Tema-8.

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Inmunología

4º Grado en Biotecnología

Facultad de Ciencias Experimentales

Universidad Pablo de Olavide

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
 Tema 8: El proceso inflamatorio

1. PASOS INICIALES DEL PROCESO INFLAMATORIO

En un proceso inflamatorio usual, la rotura de la piel por una herida u otra causa puede
provocar la entrada de patógenos, normalmente bacterias que se encuentran sobre la
piel.

1) Los tejidos dañados liberan histamina que incrementa la afluencia de sangre al

área.
2) La histamina liberada causa vasodilatación liberando fagocitos y factores de
coagulación hacia la herida.
3) Los macrófagos o fagocitos (normalmente neutrófilos) fagocitan a las bacterias,
células muertas y restos celulares.
4) Finalmente, las plaquetas migran hacia los capilares para sellar las áreas
dañadas.
De igual modo, la desintegración
de células por daño o por estrés
causa la liberación de contenidos
intracelulares al medio que
provocan el proceso
inflamatorio. Este fenómeno es
lo que se produce cuando ocurre
un trauma en los tejidos sin que
exista necesariamente una rotura
de la barrera epitelial.

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 En la extravasación
leucocitaria o linfocitaria, los
linfocitos atraviesan las
células endoteliales de los
vasos sanguíneos gracias a las
quimioquinas liberadas por

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los macrófagos del tejido
dañado. Por quimiotaxis, se
van acercando al foco de
producción, a favor de
gradiente de concentración.
Una vez alcanza la zona de
máxima concentración
intravascular aumentan la
producción de proteínas de
membrana, concretamente integrinas del tipo L-selectinas, para adherirse al endotelio
del lumen de los vasos sanguíneos. Ruedan hasta la zona con mayor concentración y
acaban atravesando el endotelio (migración), llegando hasta el foco de la inflamación.
En el caso de otros leucocitos, ocurre al revés: interacciona el ácido siálico del leucocito
con la E- o P-selectina de la célula endotelial, pero el comportamiento es el mismo.
La necrosis causa inflamación
Cuando se desencadena la liberación de
histamina por parte de los mastocitos y de
citoquinas proinflamatorias por parte de los
macrófagos durante una infección local, se
produce inflamación en la zona afectada.
En el caso de un traumatismo en los tejidos
donde no hay ruptura de la barrera epitelial,
las células que experimentan daño o estrés
(necrosis) liberan su contenido intracelular
al entorno, lo que da lugar a inflamación
local. Si este proceso ocurre en varias
partes del cuerpo de manera generalizada,
se manifiesta una inflamación general, ya
sea de forma aguda o crónica.
Cuando una célula entra en apoptosis, se fagocita antes de que pueda liberar los
contenidos proinflamatorios de su citoplasma al entorno.

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Inmunología
Banco de apuntes de la
 Fagocitosis por macrófagos
-Unión de las bacterias a la superficie
del macrófago mediante los TLRs.
- Ingestión de las bacterias, formando
un fagosoma.

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- Fusión del fagosoma con lisosomas
primarios.
- Las enzimas lisosomales, en un
ambiente óptimo, digieren el material
capturado.
- Puede haber cierta liberación de restos solubles (no está claro), agravando el proceso
inflamatorio.
Entre los factores que los macrófagos activados (que han endocitado a patógenos)
liberan al medio destacamos las interleuquinas inflamatorias IL-1 e IL-6 (promueven la
respuesta inflamatoria y la inmunidad innata).

Toll-Like Receptors (TRLs)

Los receptores tipo Toll (TLR) constituyen una diversa familia con características
similares, presentando dominios extracelulares con repeticiones ricas en leucina y
cisteína, además de dominios transmembrana y citosólico altamente conservados. Su
activación, ya sea por acción individual o mediante agregación, ocurre al interactuar con
diversas estructuras microbianas como lipopolisacáridos y glicoproteínas bacterianas.
Esta interacción desencadena la expresión de genes, incluyendo citoquinas
proinflamatorias e interferón, a través de factores de transcripción como NF-κB. Los
TLRs, presentes en células dendríticas, son componentes clave de la inmunidad innata,

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 condicionando la activación de linfocitos T en respuesta a antígenos presentados por las
células presentadoras de antígeno (APC).
Estos receptores toll-like, que son los receptores de membrana de los macrófagos,
pueden actuar de manera individual o agregarse. Existen dos tipos: los de membrana
plasmática, que se unen a estructuras extracelulares específicas de microorganismos, y
los de lisosomas, que se unen a estructuras genómicas virales. Dependiendo de cuál tipo
se active, ya sea en la membrana o en el endosoma, se desencadenará un tipo particular
de respuesta inmune, ya sea humoral, mediada por Th1, o celular, mediada por Th2.
Además, la activación de los TLR3 por dsRNA en las primeras vacunas generaba
respuestas inflamatorias significativas, lo que llevó a la optimización de las cadenas de
RNA para modular la intensidad de la respuesta.

Activación de macrófagos y el inflamasoma

En el proceso inflamatorio, las células participantes, especialmente los macrófagos, pero
no en exclusiva, activan un mecanismo que procesa (por acción de caspasa-1) las
formas inactivas de las interleuquinas pro‐ inflamatorias (pro‐IL‐1β y pro‐IL‐8) en su
formas activas para luego ser liberadas al exterior. Un primer mecanismo induce la
expresión de estas formas previas y de los propios mecanismos del inflamasoma
mientras que un segundo mecanismo activa el inflamasoma para procesar las formas
inactivas en su forma activa que influirá en la actividad de los linfocitos y en el proceso
inflamatorio en sí.

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Los inflamasomas se organizan mediante proteínas que se autoensamblan, destacando el
inflamasoma NLRP3, formado por la proteína NLRP3, proteínas de ensamblaje ASC,
proteína efectora de la familia de las caspasas y la forma inactiva de la caspasa-1
(procaspasa-1).
Hay otros inflamasomas que no presentan ASC pero la requieren para su máxima
actividad; o que tienen una proteína AIM2 con un dominio que permite reclutar la
procaspasa-1 al complejo.
El complejo proteico del inflamasoma puede ser activado por componentes derivados de
patógenos, pero también por componentes de la propia actividad celular, denominados
como activadores estériles (sin presencia de patógenos).

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El apoptosoma también conduce a la actividad de las caspasas y algunos, como el
formado por APAF-1 y CitC, presenta estructuras muy similares a inflamasomas.

Doble señal para activar el inflamasoma

La activación del inflamasoma NLRP3 también requiere una doble señalización.

▪ La primera señal (priming) está provocada por moléculas microbianas y
citoquinas endógenas, y resulta en la expresión de genes NLRP3 y pro-IL-1β.
induce la expresión de las proteínas del inflamasoma y de las procitoquinas
proinflamatorias (preparación o priming). El factor de transcripción NK-κB se
expresa constitutivamente, pero se degrada rápidamente por una proteína que lo
secuestra. Cuando se detectan señales de estrés (ej. mediadas por citoquinas que

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 informan de una infección o por el reconocimiento del propio patógeno) se
inactiva el inhibidor y se dispara la expresión de los genes asociados a dicho
factor.
▪ La segunda señal (activación) activa al propio inflamasoma NLRP3. Esta
activación puede estar inducida por toxinas formadoras de poro u otros tipos, a
través de la quinasa Syk, radicales libres o incluso RNA vírico en el citosol.
Hay microorganismos, como algunas bacterias, capaces de prevenir la activación de la
autofagia y el inflamasoma, usando el autofagosoma como un nicho para replicarse.
La autofagia consiste en secuestrar una porción de citosol, orgánulo dañado o patógeno
en un autofagosoma que se fusiona con un lisosoma para degradar el material
confinado. Este fenómeno está regulado por proteínas Atg.
Proteínas NOX o altas concentraciones de glucosa pueden inducir ROS, otro
mecanismo de inducción del inflamasoma. Esto se debe a una proteína asociada a
tiorredoxinas que deja de actuar con estas en presencia de estrés oxidativo para
interaccionar con la zona rica en leucinas de NLRP3, formándose el inflamasoma y
activándose caspasa-1.

La mitocondria puede producir radicales y activar el inflamasoma, pero también puede

inducir la producción de interleuquinas si está dañada (personas mayores, obesas,
diabéticas, deficiencia mitocondrial…). Además, el ADN liberado por ellas es “ADN
bacteriano”, por lo que también puede ser reconocido por TLRs de endosomas.
Cuando hay señales activadoras continuas como enfermedades metabólicas,
cardiovasculares, diabetes, envejecimiento… los macrófagos se hallan en un estado de
estrés casi continuo, con una liberación constante de citoquinas proinflamatorias que
resultan en un cuadro de inflamación crónica, agravando los problemas iniciales e
incluso generando nuevos (relación con el envejecimiento). Por ello, se hacen esfuerzos
por encontrar mecanismos que inactiven el inflamasoma de manera controlada.
Si una persona que tiene inflamación crónica sufre una infección, su sistema inmune
provocará una tormenta de citoquinas y la inflamación será mayor. Si esto se produce en
los pulmones o las vías respiratorias puede ser muy peligroso.

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