UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

“CÁNCER GÁSTRICO”

CURSO
BASES MOLECULARES Y CELULARES DE LA MEDICINA I

PRESENTADO POR:
PILAR DEL CARMEN BERNACHEA HILARIO

DOCENTES RESPONSABLES:
FANY VERONICA TICONA PEREZ

PEDRO ANTONIO LAYZA CANDELA

CARMEN ROSA ROQUE PAREDES

RAUL CHUQUIYAURI

LIMA – PERÚ

2023
 I. MARCO TEORICO

1. CONCEPTO:

Cáncer gástrico, también llamado cáncer al estómago con el que se denomina a cualquier
tumor maligno procedente de células en una de las capas del estómago . Siendo el cuarto
cáncer más común en los hombres y el séptimo cáncer más común en las mujeres. Solo la
resección quirúrgica combinada con una linfadenectomía suficiente ofrece a los pacientes con
cáncer gástrico una posibilidad de curación. La incidencia de cáncer gástrico ha disminuido en
las últimas décadas en los Estados Unidos, aunque la incidencia de cáncer gástrico difiere
según la región geográfica (11). El cáncer gástrico es una enfermedad agresiva que sigue
teniendo un impacto significativo en la salud global (3).Es una enfermedad multifactorial, ya sea
exógena o endógena, que puede producir diferentes síntomas dispépticos provocados por la
enfermedad, por lo que la enfermedad es clínicamente sospechada y directamente observable
endoscópicamente, el diagnóstico debe confirmarse por histología (4). La detección temprana
de estas lesiones es apropiada porque el tratamiento oportuno ofrece la posibilidad de una cura
(7). Una fracción importante del cáncer gástrico se ha relacionado con una variedad de
infecciones patógenas que incluyen, entre otras, Helicobacter pylori o el virus Epstein Barr. Se
están implementando medidas de prevención del cáncer gástrico, como la eliminación de
Helicobacter pylori, ha contribuido a la prevención de una parte considerable del cáncer
gástrico. Hoy en día, los tratamientos han ayudado a controlar esta enfermedad y la
supervivencia a 5 años para los tumores en estadio IA y IB tratados con cirugía está entre el 60
y el 80 %. Sin embargo, los pacientes con tumores en etapa III que se someten a cirugía tienen
una tasa de supervivencia a 5 años deprimente, entre 18 y 50 %, según el conjunto de datos.
Estas cifras indican la necesidad de estrategias de tratamiento moleculares más eficaces. Esta
revisión analiza el perfil molecular de los tumores gástricos, el éxito y los desafíos con los
objetivos terapéuticos disponibles junto con biomarcadores más nuevos y objetivos emergentes
(1). Se utiliza en el sistema de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que profundiza en
los criterios de Lauren. Los subtipos de la OMS incluyen el papilar, tubular, en anillo de sello y
mucinoso (2). Los tratamientos actuales han ayudado a controlar esta enfermedad, y los
tumores en estadio IA y IB tratados con cirugía tienen una tasa de supervivencia a 5 años del
60% al 80%. Sin embargo, los pacientes con tumores en etapa III que se someten a cirugía
tienen una tasa de supervivencia a 5 años deprimente, entre 18 y 50 %, según el conjunto de
datos. Estas cifras demuestran la necesidad de enfoques de tratamiento molecular más
eficientes. En esta revisión se analiza la composición molecular de los tumores gástricos, junto
con las ventajas y desventajas de usar dianas terapéuticas existentes, así como biomarcadores
más nuevos y emergentes (12). Dado que los pacientes jóvenes están menos expuestos a los
carcinógenos ambientales, el cáncer gástrico de inicio temprano es un buen modelo para
estudiar los cambios genéticos relacionados con el proceso de carcinogénesis. La
carcinogénesis es un proceso patológico de múltiples etapas especificado por el desarrollo
progresivo de mutaciones y alteraciones epigenéticas en la expresión de diversos genes, que
son responsables de la aparición de la enfermedad. Según esta división, se presentan dos
subtipos de cáncer gástrico intestinal y difuso (13). Las propiedades clínicas, genéticas,
morfológicas, epidemiológicas y de expansión son solo algunas de las diversas características
que muestran. En cuanto a la variedad de resecciones de estómago, esta división también
influye en las elecciones quirúrgicas. Con varios niveles de diferenciación, el subtipo intestinal
consta de componentes tubulares y glandulares. En el subtipo difuso, no se forman glándulas,
solo células individuales débilmente cohesivas. Además, el cáncer gástrico con células en anillo
de sello es relativamente frecuente y se clasifica como un "tipo difuso" según la clasificación de
Lauren (14). En cuanto a la edad al diagnóstico, el cáncer gástrico se divide en carcinoma
gástrico de aparición temprana (45 años o menos) y cáncer gástrico convencional (mayores de
45 años) (13). Una estrategia clave para una mejor comprensión de las opciones de tratamiento
es describir el patrón de firmas para el desarrollo de cáncer gástrico. Encontrar futuras terapias
adecuadas en medicina personalizada es crucial para revelar estas firmas (13).
Figura 3: Incidencia estandarizada por edad del cáncer gástrico en hombres y mujeres en todo
el mundo2 Datos de GLOBOCAN 2020, reproducidos de la referencia 2, con autorización de la
OMS/IARC. ASR=tasa estandarizada por edad.

1.1 CLASIFICACIÓN:

Clasificación de Lauren

En la actualidad es la más utilizada, en comparación con otras clasificaciones de cáncer

gástrico disponibles (13). Durante el curso de la carcinogénesis de varios pasos en el
estómago, se acumulan diversas alteraciones genéticas y epigenéticas. De estas alteraciones,
algunas se encuentran tanto en los tipos de cáncer gástrico intestinales como difusos, mientras
que otras se encuentran en un solo histológico (13). La inestabilidad de microsatélites, el
silenciamiento de los genes, se encuentran con frecuencia en el cáncer gástrico de tipo
intestinal. Por el contrario, la amplificación de los genes FGFR y MET y la inactivación de los
genes CDH1 y RARB a través de la hipermetilación de la isla CpG se encuentran con
frecuencia en el cáncer gástrico de tipo difuso. Estas alteraciones facilitan la comprensión de la
patogenia del cáncer gástrico. En la práctica clínica, los pacientes con cáncer gástrico de tipo
intestinal pueden ser elegibles para terapia anti-HER2, y los pacientes con cáncer gástrico de
tipo difuso puede ser elegible para la terapia anti-MET. Los genes que codifican proteínas
transmembrana/secretoras y se expresan específicamente en cánceres pueden ser
biomarcadores ideales para el diagnóstico de cáncer. Si el producto del gen está implicado en
el proceso neoplásico, entonces el gen puede ser una diana terapéutica. Por lo tanto, los genes
que codifican proteínas transmembrana/secretoras se analizan preferentemente. Varias
proteínas transmembrana/secretoras se expresan específicamente en cáncer gástrico (13).

BST2 (proteína)

La proteína BST-2, también conocida como HM1.24 o CD317, está asociada con balsas
lipídicas y se sobre expresa en numerosos cánceres humanos, incluyendo cáncer de mama,
pulmón, esófago y color rectal, así como cáncer gástrico. Los anticuerpos monoclonales contra
BST-2 pueden ser un tratamiento eficaz para los cánceres que son positivos para BST-2
porque pueden causar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. La inhibición de BST2
por siRNA inhibe la proliferación, induce la apoptosis y reprime la motilidad de las células
cáncer gástrico, y estos efectos están mediados en parte por la señalización de NF-kB. Debido
a que la expresión de BST-2 se encuentra en el 35% de los casos de cáncer gástrico HER2
negativo, BST-2 puede ser un objetivo terapéutico útil para cáncer gástrico HER2 negativo (14).

PCDHB9 (proteína)

Las cadherinas son una familia de proteínas transmembrana glicosiladas que median la
adhesión célula a célula y se clasifican en cadherinas clásicas, cadherinas desmosómicas y
protocadherinas. Las protocadherinas codificadas por genes PCDH se expresan
predominantemente en el sistema nervioso y comprenden la subfamilia más grande de la
superfamilia de cadherinas de moléculas de adhesión celular. La protocadherina B9 se sobre
expresa en el 36% de las muestras de tejido de cáncer gástrico, especialmente en el cáncer
gástrico de tipo intestinal, y se correlaciona con un mal pronóstico. Los inhibidores específicos
de la protocadherina B9 también pueden ser fármacos anticancerígenos prometedores (14).

Alteraciones genéticas y epigenéticas de la metaplasia intestinal (MI)

Se cree que la condición premaligna de la mucosa gástrica conocida como metaplasia intestinal
está relacionada con un mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico. Tanto la metaplasia
intestinal como el cáncer gástrico de tipo intestinal presentan una serie de alteraciones en
común. Se han encontrado bajas frecuencias de mutaciones TP53, APC o KRAS en metaplasia
intestinal. Las metaplasias intestinales tienen cargas mutacionales bajas, según un análisis
exhaustivo reciente. Cuando se ve en conjunto, FBXW7 es esencial para el desarrollo de
cáncer gástrico por metaplasia intestinal. Se observan varias alteraciones epigenéticas algunos
muestran hipermetilación del ADN de MLH1, lo que reduce su expresión. La hipermetilación del
promotor de CDKN2A, RUNX3, MGMT y DAPK se encuentra en la metaplasia intestinal.

Clasificación del fenotipo de mucina

La inmunohistoquímica se utiliza para categorizar y analizar los diversos tipos de cáncer

gástrico en fenotipos gástricos e intestinales. Los casos de cáncer gástrico se dividen en cuatro
fenotipos según la expresión de estos marcadores: intestinal (tipo I), mixto gástrico e intestinal
(tipo GI) y ni gástrico ni intestinal (tipo N). Es importante recordar que a medida que avanza el
cáncer gástrico, su fenotipo disminuye (14). El fenotipo gástrico predomina en los casos de
cáncer gástrico en estadio temprano y, a medida que avanza el estadio tumoral, se observa
claramente un cambio fenotípico del fenotipo gástrico al intestinal. Entonces, a diferencia de la
metaplasia intestinal, el cáncer gástrico no puede surgir de las células foveolares gástricas.
Muchos cambios genéticos y epigenéticos se encuentran con frecuencia en los fenotipos
intestinales y gástricos del cáncer gástrico. La mutación de CDH1 se detecta en cáncer gástrico
de tipo diferenciado con el fenotipo gástrico. La mutación TP53 y la deleción alélica de APC se
detectan con mayor frecuencia en el fenotipo intestinal de cáncer gástrico. También se han
identificado varias alteraciones epigenéticas.

IQGAP3

Tres individuos componen la familia IQGAP: IQGAP1, IQGAP2 e IQGAP3. El nombre IQGAP
hace referencia a los múltiples dominios funcionales de estas moléculas que contienen un
dominio relacionado con RasGAP (GRD) y cuatro motivos IQ. IQGAP1 controla la migración
celular y el citoesqueleto, lo que contribuye al desarrollo del cáncer. Más bien, IQGAP2 parece
funcionar como un supresor de tumores. IQGAP3 mejora la proliferación de células epiteliales.
Como resultado, se cree que existen roles oncogénicos para IQGAP1 e IQGAP3. En el 21% de
las muestras de tejido de cáncer gástrico, se encontró sobreexpresión de IQGAP3, y este
hallazgo se observó con mayor frecuencia en cánceres gástricos con fenotipo gástrico. Un
predictor independiente del pronóstico de supervivencia es la expresión de IQGAP3. La
inhibición de la caída de IQGAP3 previene el crecimiento de células de cáncer gástrico. La
eliminación de IQGAP3 reduce significativamente tanto la cantidad como el tamaño de las
esferas creadas por las células de cáncer gástrico. Estos resultados sugieren que IQGAP3
juega un papel importante en la progresión de cáncer gástrico. Debido a que la proteína
IQGAP3 se expresa en la membrana celular, la proteína IQGAP3 podría ser un objetivo
terapéutico para cáncer gástrico(14).

Células madre cancerosas (CSC)

En la última década, el cáncer ha sido reconocido como una enfermedad de células madre.
Para comprender la patogénesis del cáncer gástrico, la identificación y caracterización de CSC
es muy importante. El perfil del gen de la expresión de la colonia esferoide que se origina en el
cáncer gástrico, esta célula también se puede analizar. KIF11, KIF15, KIF2C, KIF20A, KIF20B,
KIF20B, KIF22, KIFC1, KIF4A, incluidos KIF4A, coinciden con esferoides de poblaciones de
células MKN-45 y MKN-74. Se han informado cambios en varios tipos de cine para el cáncer
humano, incluido el cáncer gástrico. En el cáncer gástrico humano, se informa exceso de
expresión de KIFC1, KIF11, KIF2A y KIF26B, lo que muestra que la proteína de quinina juega
un papel importante en la patogénesis del cáncer gástrico (14).

KIFC1

La sobreexpresión de KIFC1 es el 37% de las muestras de tejido de cáncer de estómago. Los

casos positivos de cáncer de estómago para KIFC1 a menudo se observan en la etapa
avanzada y en el tipo intestinal de cáncer de estómago. Además, la expresión de KIFC1 se
detecta en células de cáncer de estómago positivo para CD44 y ALDH1. KIFC1 muestra una
mayor expresión en células formadoras de esferoides que en las células parentales de las
líneas de cáncer gástrico. En las células de cáncer de próstata, la inhibición de KIFC1 satisface
las líneas celulares a Dooletaxel al tratamiento de doce tratamiento. Sin embargo, la
combinación de Doctaxel y CW069 (inhibidores de KIFC1) reduce las células resistentes a las
células de la viabilidad celular, lo que indica que CW069 satisface las líneas celulares que son
resistentes al docetaxel contra el tratamiento con docetaxel. Estos resultados indican que la
combinación de CW069 y Doetaxel puede ser una estrategia potencial para superar la
resistencia al docetaxel(14).

KIF11

La proteína KIF11, que también se conoce como proteína EG5 o proteína de cine del cine, es
una proteína motora heterotramal que apunta al extremo positivo que puede moverse a lo largo
de dos microtúbulos al mismo tiempo. KIF11 se sobre expresa en el 72% de las muestras de
tejido de cáncer de estómago, y la sobreexpresión de KIF11 a menudo se observa en el
fenotipo intestinal del cáncer de colon. Tanto el número como el tamaño de las bolas formadas
por las células de cáncer de estómago se reducen por la inhibición de KIF11. Los niveles
fosforilados de ERK1/2 también se reducen por la inhibición de KIF11, lo que indica que la
proteína KIF11 podría ser un objetivo terapéutico para el cáncer de estómago. Los inhibidores
de KIF11 se han desarrollado como agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del
cáncer(14).

Clasificación molecular de cáncer gástrico

El tejido Atlas de genoma del cáncer informa que el cáncer gástrico puede clasificarse en
cuatro subtipos moleculares diferentes: cáncer gástrico positivo para el virus Epsteinbarr, El
cáncer gástrico microsatelítico es inestable, Genoma estable de cáncer de estómago, Cáncer
gástrico con inestabilidad cromosómica. El Grupo de Investigación del Cáncer Asiático ha
dividido el cáncer gástrico en cuatro grupos: Microsatélite , inestabilidad de microsatélites
estable y transición epitelial a mesenquimatismo y sin firma estable y TP53 o sin signos TP53
firmes TP53 de firma de signatura o TP53. Cáncer gástrico de la clasificación TCGA y la
clasificación MSS/EMT de la clasificación ACRG Asociado con el tipo difuso de la clasificación
de Lauren (14).

Cáncer gástrico convencional

Los carcinomas gástricos de aparición intermitente se dan mayoritariamente en la población de

más edad, a partir de los 45 años, y son los denominados “cánceres gástricos convencionales”.
Los factores genéticos que provocan el desarrollo del cáncer son menos importantes en este
tipo de cáncer, donde predominan los agentes ambientales. Los pacientes son diagnosticados
entre los 60 y 80 años de edad. Estos carcinomas gástricos afectan principalmente a hombres.
Cáncer gástrico de aparición temprana (EOGC, por sus siglas en inglés)

El EOGC se describe que ocurre a la edad de 45 años o menos. Alrededor del 10 % del cáncer
gástrico se clasifican como EOGC. Las lesiones difusas y se relacionan con el fondo de
mucosa gástrica histológicamente “normal” es más frecuente en la población joven. Los
pacientes jóvenes están menos expuestos a carcinógenos ambientales, por lo que un EOGC es
un buen modelo para estudiar alteraciones genéticas en el proceso de carcinogénesis gástrica.
H.Pylori es importante para el desarrollo de tumores en pacientes con EOGC; Sin embargo, no
hay diferencias estadísticamente significativas en la distribución de los polimorfismos de IL1β
entre pacientes jóvenes y mayores. Se observa que la infección por EBV en EOGC se reduce
significativamente o falta. Se postula que alrededor del 10% de EOGC tiene antecedentes
familiares positivos (13).

Cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH)

El CGDH es una susceptibilidad autosómica dominante, un adenocarcinoma débilmente

diferenciado que penetra en la pared del estómago y conduce al engrosamiento de la pared,
generalmente sin producir una masa explícita. La mediana de edad de inicio de CGDH es de
alrededor de 38 años, con un rango de 14 a 69 años. Debe considerarse para la detección con
varios síntomas importantes, como dos o más casos documentados de GCDH en familiares de
primer o segundo grado , con al menos uno diagnosticado antes de los 50 años, o tres o más
casos documentados de cáncer gástrico difuso (13). El grupo descubrió una variante novedosa
(N1287fs) en el gen BRCA2, que es el primer informe de la aparición de una variante BRCA2
truncada entre las familias CGDH. Por eso es importante considerar el síndrome CGDH
asociado a mutaciones en CDH1 y genes estrechamente relacionados, para luego considerar
los criterios clínicos de familias con perfiles de susceptibilidad heterogéneos (13).

Características genómicas del desarrollo del cáncer gástrico

Se han investigado ampliamente muchos estudios sobre los biomarcadores moleculares de

cáncer gástrico para revelar el amplio espectro de patrones de reconocimiento en este campo.
Las principales firmas para el desarrollo de la enfermedad de cáncer abarcan los módulos de
expresión de HER2, los factores que regulan la apoptosis, los reguladores del ciclo celular, los
factores que influyen en las propiedades de la membrana celular, las proteínas de resistencia a
múltiples fármacos y la inestabilidad de microsatélites (13).

Figura 1: Los inicios de desarrollo de cáncer gástrico están presentes en la Figura 1, donde se
muestra el porcentaje de cada carcinoma. En t. J. Mol. ciencia 2020, 21, x PARA REVISIÓN
POR PARES
 1.2 FISIOLOGÍA

Una gran mayoría de los nuevos casos de cáncer gástrico se pueden atribuir a una variedad de
infecciones patógenas que incluyen, entre otras, Helicobacter pylori (H. pylori) o el virus de
Epstein Barr (EBV)(13). Estos dos patógenos principales influyen en la progresión de la
enfermedad a través de varios mecanismos intracelulares. Se ha observado que varios factores
tienen un impacto significativo en el aumento del riesgo de desarrollar cáncer gástrico, como
los antecedentes familiares, la dieta, el consumo de alcohol, el tabaquismo que se resumen en
la Figura 2. Aunque hay una variedad de formas en las que el cáncer gástrico puede
desarrollarse, está claro que se necesita más trabajo para comprender no solo cómo tratar esta
enfermedad mortal, sino también cómo superar la resistencia a la quimioterapia, que se
observa comúnmente en la mayoría de los casos (15).

Helicobacter pylori

 Es la infección patógena más típica que provoca el crecimiento del cáncer gástrico. Se
espera que más de la mitad de la población mundial sea portadora de esta bacteria,
que recientemente fue designada carcinógeno de clase I. En un pequeño porcentaje de
la población infectada (2%), esta infección resulta en un patrón predecible de
progresión gradual de la enfermedad que, si se detecta a tiempo, puede revertirse.
 Una forma en que la infección por H. pylori puede inducir un efecto cancerígeno es a
través de islas de patogenicidad cag (conocidas como proteína CagA). Esta proteína
patógena influye en el desarrollo de úlceras pépticas, y el 100 % de los pacientes
asiáticos infectados con una cepa de H. pylori y el 70 % de los pacientes
estadounidenses infectados por una cepa de H. pylori expresan la proteína CagA, esta
se integra primero en la célula a través del sistema de secreción Tipo IV y se vuelve
patogénico al activar una cascada de señalización, ya sea SHP2, Abl o Src quinasas,
dentro de la célula de cáncer gástrico dependiendo de sus modificaciones
postraduccionales.
 Este polimorfismo de la proteína CagA influye en el desarrollo del cáncer gástrico,
especialmente con el genotipo EPIYA-ABD que se encuentra en la población de Asia
oriental, y esta puede ser una razón importante por la cual la población coreana tiene
una de las tasas de incidencia más altas de cáncer gástrico. en todo el mundo
 La erradicación de H. pylori en pacientes con úlcera gástrica puede reducir el riesgo de
desarrollar cáncer gástrico (15).

Virus de Epstein-Barr (VEP)

 Se ha demostrado que el virus, influye en la progresión del cáncer gástrico en un

subconjunto de casos (10%). El mecanismo de introducción viral y la subsiguiente
infección en una célula humana es algo elusivo, pero existen algunas hipótesis. La
principal observación es que el VEB es resistente a la infección de células que
expresan un marcador de diferenciación 21 bajo (CD21), mientras que las células
CD21 altas son vulnerables a la infección por VEB(15).
 También se ha descubierto que VEP externos recubiertos con IgA pueden unirse al
receptor celular humano IgA, lo que permite que el virus se internalice e integre en la
célula a través de la endocitosis. Otro medio de integración del EBV es a través de los
ligandos gH/gL (glucoproteína) excretados por este virus. Los ligandos gH/gL y gp42
que se encuentran dentro del virus también pueden unirse a las superficies HLA clase
II de los linfocitos B.
 Los complejos gH, gL y gB también pueden formarse y fusionarse con la membrana
epitelial causando infección. También se ha planteado la hipótesis de que las
interacciones entre la proteína EBV BMFR2 y la proteína integrina β2 del huésped
conducen a la fusión viral y la infección (15).
Factores de riesgo

Una historia familiar de cáncer gástrico es también uno de los factores de riesgo más cruciales.
Sin embargo, el cáncer gástrico es en su mayoría esporádicos, alrededor del 10% muestran
una agregación familiar. Los cánceres gástricos hereditarios con un patrón de herencia
mendeliano abarcan menos del 3% de todos los carcinomas gástricos. El riesgo de carcinoma
gástrico en pacientes con antecedentes familiares es alrededor de tres veces mayor que entre
las personas sin tales antecedentes. El número de estudios disponibles sobre la incidencia de
cáncer gástrica y la historia familiar es bastante bajo, la historia familiar de las personas que se
someten a controles de salud se ha observado en alrededor del 11%. Es de gran importancia
encontrar futuras terapias apropiadas en medicina personalizada (15).

Figura 2. Factores de riesgo para el desarrollo de CG. Diagrama 2.

Factores de riesgo para el desarrollo de CG.

 El Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer/Instituto Estadounidense para la

Investigación del Cáncer resumió que las frutas y las verduras son protectoras contra el
desarrollo de cáncer gástrico, mientras que las carnes de animales asadas y al carbón,
los alimentos conservados en sal y los alimentos ahumados probablemente mejoran la
progresión del cáncer gástrico(15).
 Se ha demostrado que el papel dietético o endógeno de las conexiones nitrosas
aumenta significativamente el riesgo de cáncer gastrointestinal, principalmente con
cáncer de estómago que no son cardíacos (13).
 Los estudios muestran que los fumadores muestran un aumento de alrededor del 80 %
en el riesgo de desarrollar cáncer gástrico entre los no bebedores. Además, los
grandes bebedores muestran un mayor riesgo de cáncer gástrico; en un grupo de
fumadores, el riesgo de cáncer gástrico se estima en un 80%.
 Se ha observado que varios factores de virulencia de H. pylori, como CagA o VacA,
aumentan el riesgo de desarrollo de cáncer gástrico. H. pylori con cagA y vacA se
relaciona con un mayor riesgo de desarrollar respuestas tisulares intensas y lesiones
premalignas y malignas en el estómago distal.
  Múltiples estudios epidemiológicos han demostrado que la infección por H. pylori es
uno de los factores de riesgo para el desarrollo de CG. El segundo factor asociado al
desarrollo de cáncer gástrico es el virus de Epstein-Barr(13).

Tabla 1. Biomarcadores moleculares en el desarrollo de cáncer

gástrico

Biomarcador Impacto en el desarrollo del cáncer gástrico Autores

molecular

HER2 Amplificación y sobreexpresión en GC, los casos [64,65]

positivos van del 6% al 30%. La amplificación del
HER2/neu es mayor en el subtipo histológico intestinal
de CG, en comparación con el subtipo difuso, y no se
asocia con el sexo y la edad, sino con la pobre
supervivencia de los pacientes con CG

p53 Las mutaciones en el gen p53 ocurren en las primeras [66 , 67]
etapas del carcinoma gástrico y su frecuencia aumenta
en las etapas avanzadas del desarrollo del cáncer
gástrico. Los pacientes positivos para TP53 también se
clasifican como uno de los subtipos de CG.

PD1 La expresión de PDL1 está ‘significativamente [68]

aumentada en casos con expresión de PCNA y C-met,
EBV-positivo y sin metástasis; un mejor resultado se
asocia con una mayor expresión de PD-L 1/PD-1.

p73 El gen p73 no es objetivo de modificación genética en [69]

la carcinogénesis gástrica, el p73 es de tipo salvaje a
menudo se expresa en gran medida en los tejidos GC
mediante la inducción transcripcional de un alelo activo
o la activación de un alelo silencioso.

mdm2 El nivel de expresión de la proteína MDM2 aumenta [70]

significativamente en la metaplasia intestinal y los
carcinomas gástricos en comparación con la metaplasia
intestinal simple y la gastritis crónica.

Bcl-2 Las metástasis en los ganglios linfáticos, la profundidad [71]

de la invasión y expresión negativa de Bcl-2 se asocian
con una mayor probabilidad de recurrencia del cáncer

Prb Cyclin D1 es un regulador positivo del proceso del ciclo [72, 73]
célula, la proteína del retinoblastoma(pRb) actúa como
CCND1 represor del ciclo celular, promueve la detención del

P16 El gen p16 juega un papel principal como gen supresor [74]
de tumores, la deleción del gen p16 está asociada con
el proceso de carcinogénesis, así como con la
progresión del carcinoma gástrico

P27kip1 El inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 18, denominado [75]

p27kip1 con baja expresión proteica en CG, se asigna a
tumores avanzados, es significativamente mayor en casos
débilmente diferenciados y se describe como un factor
pronostico negativo para la supervivencia de los pacientes.

MUC Las mucinas son un grupo de proteínas extracelulares, de gran [78 ,77 ]
peso molecular, fuertemente glicosiladas, tienen
características significativas asignadasa la señalización
celular, la creación de barreras químicas, facilidades para
crear un gel, una función importante relacionada con la
lubricación. Uno de sus roles principales es tambien como
 función inhibitoria, y la alta expresión de proteínas mucinas,
MUC1, MUC2.

Abreviaturas:

 HER2: receptor de superficie celular de tipo tirosina cinasa

 p53: proteína tumoral p53
 PD-1: muerte programada del receptor de superficie celular 1 y su ligando (PDL1)
 p73: proteína tumoral p73
 mdm2: gen 2 de doble minuto murino
 Bcl-2: linfoma de células B 2
 pRb: proteína de retinoblastoma
 CCND1: gen de ciclina D1
 p16: inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 2ª
 p27Kip1: inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 1B
 MUC: mucina
 MRP2: proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos 2
 MDR1: gen de resistencia a múltiples fármacos 1
 GST-P: glutatión S-transferasas Pi
 MSI: inestabilidad de microsatélites
 PIK3CA: fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa catalítica subunidad alfa
 EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico
 ERBB3: Erb- Receptor B2 tirosina quinasa, ERBB2: receptor Erb-B2 tirosina quinasa.

1.3 FISIOPATOLOGÍA

ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS

El adenocarcinoma abarca aproximadamente un 90% de todas las neoplasias de estómago, el

resto está conformado predominantemente por Linfoma no Hodgkin y leiomiosarcomas.

El adenocarcinoma se puede dividir en dos con la clasificación de Lauren:

 El tipo intestinal, que se caracteriza por la formación de estructuras tubulares que

asimilan una glándula intestinal y son los que están más relacionados con factores
ambientales y dietéticos, además predominan en las regiones de alta incidencia.
 El segundo tipo, el difuso, consiste únicamente en células laxas que infiltran la pared
gástrica sin formar una clara masa y sin el aspecto glandular. Este último tipo se
caracteriza por aparecer a menores edades y tener un peor pronóstico; cuando
involucra una amplia extensión del tejido gástrico se le llama linitis plástica .
 Otra clasificación utilizada consiste en su localización anatómica: proximal (unión
gastroesofágica y cardia) y distal (fondo, cuerpo y antro), los cuales interesantemente
han disminuido en paralelo a la reducción de la tasa de infección por H. Pylori.
 Existe una teoría en relación con el cáncer de tipo intestinal que postula un desarrollo
de cambios preneoplásicos que eventualmente convergen en la formación de la
neoplasia ; iniciando por la inflamación crónica, en donde la infección por H. pylori es la
causa número uno.
 Conforme avanza la inflamación, evoluciona la lesión presente a nivel gástrico
iniciando con gastritis superficial, posteriormente gastritis crónica atrófica, metaplasia
intestinal, displasia y finalmente cáncer.
HELICOBACTER PYLORI

 A pesar de que la etiología de cáncer gástrico es multifactorial, se considera su

principal causa. Este microorganismo ya ha sido catalogado como un carcinógeno
definitivo del adenocarcinoma de tipo intestinal para los humanos (15). Se trata de una
bacteria Gram-negativa, la cual se adquiere principalmente en etapas de la infancia.
 Para crear un ambiente pro-oncogénico se necesita de un huésped genéticamente
susceptible, un ambiente gástrico favorable y una cepa bacteriana virulenta, de las
cuales se ha descubierto que en las regiones de mayor endemicidad como el este de
Asia y los Andes colombianos, la mayoría de la población porta el gen asociado a
citotoxicidad cagA8(16). Otra cepa altamente virulenta es la vacA9 . A pesar de estos
descubrimientos, el factor más relevante es la respuesta inmune producida y su
respectiva inflamación crónica; hay producción de reactive oxygen species (ROS),
radicales libres, entre otros, que conllevan al daño del ADN, esto eleva la formación de
citoquinas proinflamatorias y por tanto se aumenta la velocidad del recambio celular y
se disminuye la apoptosis, incrementando así la posibilidad de reparación incompleta
del ADN.
 recalcar que a pesar de que la relación H. pylori con el cáncer gástrico es irrefutable,
usualmente cuando existe displasia o una neoplasia invasiva, la colonización
bacteriana ha disminuido francamente o en ocasiones, desaparecido por completo(16).

DIETA

Existen múltiples aspectos dentro de la alimentación diaria de una persona que pueden
favorecer la formación del cáncer gástrico. Los estudios demuestran que la probabilidad de
aparición de una neoplasia gástrica es mayor, con una tasa de hasta el doble en comparación
con dietas bajas en sal. Asociado a esto también se le ha atribuido a las comidas ahumadas
cierto grado de probabilidad de carcinogénesis por los diferentes contenidos químicos
presentes en estos alimentos. A las frutas y vegetales se les ha atribuido en varias ocasiones
una probable protección contra la aparición de cáncer gástrico; sin embargo, existen diferentes
estudios con evidencia contradictoria por lo que no se le ha dado la etiqueta de factor protector
definitivo(16).

FUMADO

Gran cantidad de estudios han demostrado una suficiente causalidad entre el cigarro y la
neoplasia gástrica, atribuyéndole hasta un riesgo aumentado del doble y que puede seguir
incrementando, dependiendo de la cantidad de cigarros fumados. Otros tipos de fumado de
tabaco como las narguiles o “hookah”, en algunos estudios han estado relacionados con un
riesgo mayor; sin embargo, por falta de evidencia suficiente en otros estudios se necesita
mayor confirmación(16).

ALCOHOL

La mayor parte de la evidencia no cataloga el consumo de alcohol como factor de riesgo para
el cáncer gástrico(16). Sin embargo, en algunos estudios se sugiere una probable asociación
de consumo elevado de cerveza con un aumento de riesgo, así como en otros se comenta que
el consumo de vino puede ejercer un factor protector.

OBESIDAD
 Se observó un claro aumento de riesgo para cáncer gástrico en poblaciones obesas,
principalmente en neoplasias de la región cardial y de la unión gastroesofágica. En estudios se
evidenció un aumento del doble en individuos con índice de masa corporal (IMC) de 30 a 35, y
en aquellos que presentan IMC mayores a 40 un aumento del riesgo de hasta 3 veces. Aun no
se ha esclarecido la fisiopatología exacta; sin embargo, dentro de las teorías que se proponen
está el aumento del reflujo gastroesofágico por el aumento de grasa abdominal. Adicionalmente
a esto, la acumulación de tejido adiposo aumenta la producción endógena de hormonas como
insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), lo cual puede alterar la
proliferación celular y la apoptosis, y por tanto favorecer estados pre neoplásicos (16).

LESIONES PREMALIGNAS:

GASTRITIS CRÓNICA ATRÓFICA

Definida como la pérdida de tejido glandular especializado en una región definida, es un cambio
morfológico que sucede previo a la formación del tejido neoplásico. Cuanto más extensa sea la
región afectada por la gastritis, mayor el riesgo de contraer cáncer. La razón por la cual esta
patología es un factor de riesgo es probablemente debido a que por la atrofia existente se
produce menos ácido y esto conlleva al sobre crecimiento bacteriano y que desata una cadena
de reacciones bioquímicas. Asociado a esto, en respuesta a la baja producción de ácido, los
niveles de gastrina aumentan, ejerciendo su función como factor de crecimiento sobre la
mucosa gástrica y aumentando el riesgo para un crecimiento anormal con potencial neoplásico.

METAPLASIA INTESTINAL Y DISPLASIA

Catalogadas como parte de la cascada pre neoplásica por Correa, consiste en el cambio de la
mucosa gástrica a un epitelio que asemeja la mucosa del intestino delgado como respuesta
adaptativa a la presencia de una noxa persistente; tales como H. Pylori, fumado o consumo
elevado de sal. Con respecto a la displasia, esta se caracteriza por presentar atipia celular.
Existen 3 tipos de metaplasia, de la I a la III, y entre más alta la clasificación, mayor riesgo de
estar asociado a cáncer (16).

PÓLIPOS GÁSTRICOS

La prevalencia de pólipos gástricos en la población puede llegar hasta un 2%, la mayoría de los
cuales son los pólipos glandulares fúndicos (PGF). Estos abarcan aproximadamente el 50%,
seguidos por los hiperplásicos (40%) y los adenomatosos (10%). Con respecto a los primeros,
usualmente tienen un curso benigno y se encuentran en hasta un 1.9% de la población general.
Los pólipos hiperplásicos se cree que están formados por proliferación excesiva de las células
epiteliales productoras de moco, sin involucrar tejidos glandulares; usualmente producen en
estados de inflamación se producen crónica como gastritis crónica atrófica, anemia perniciosa,
regiones adyacentes a úlceras o erosiones como en gastroenterotomías. Por otro lado los
pólipos adenomatosos son los que mayor riesgo de conversión a neoplasia tienen con una
probabilidad de hasta un 11%. Especialmente si se trata de un pólipo solitario se debe realizar
resección, ya que es cuando más se asocia a adenomas.

GATRECTOMÍA PREVIA

Hay estudios que catalogan la cirugía gástrica por condiciones benignas como un factor
predisponente para neoplasia gástrica. Usualmente el riesgo no es inmediato; sin embargo, en
pacientes con 15 años de la cirugía se recomienda iniciar un control endoscópico para detectar
un probable cáncer en estados iniciales, aumentando el riesgo después de los 20 años y cada
vez más conforme avanza el tiempo. Las razones no se tienen aún muy claras; sin embargo,
las teorías van desde hipoclorhidria que conlleva a sobre crecimiento bacteriano, reflujo crónico
de sales biliares y líquido pancreático o atrofia del tejido remante postquirúrgico(16).
ÚLCERA PÉPTICA

Múltiples estudios han catalogado esta patología con un aumento de hasta casi el doble de la
prevalencia del cáncer gástrico con respecto a la esperada. Cabe recalcar que el aumento de
riesgo se da en pacientes con úlcera gástrica, ya que en úlceras duodenales el efecto es el
contrario y más bien se ha evidenciado una disminución del riesgo. Existe la teoría que el
aumento del riesgo está dado principalmente por el ambiente pro inflamatorio y carcinogénico
que conlleva a la gastritis atrófica (16).

1.4 DIAGNOSTICO

Se realizan a través de una serie de pruebas y exámenes. Algunos de los diagnósticos

comunes son:

 Historia clínica: se realiza una revisión detallada de los antecedentes médicos del
paciente, incluyendo cualquier síntoma que pueda estar experimentando(25).

 Exploración física: se realiza un examen físico para detectar cualquier signo de cáncer
gástrico, como nódulos, masas o empastamiento en el abdomen, ascitis, aparición de
ganglios aumentados de tamaño o de órganos aumentados de tamaño(25).

 Análisis de sangre: se realizan análisis de sangre para detectar la presencia de

marcadores tumorales(25).

 Pruebas radiológicas: se realizan pruebas de imagen, como la tomografía axial

computarizada (TAC) y la tomografía por emisión de positrones (PET), para detectar
cualquier anomalía en el estómago(25).

 Gastroscopia: se realiza una gastroscopia para examinar el interior del estómago y

tomar biopsias de cualquier área sospechosa(25).

 Biopsia: se realiza una biopsia para examinar las células del tejido sospechoso y
determinar si son cancerosas(25).

Es importante destacar que el diagnóstico temprano del cáncer gástrico es fundamental para
mejorar la supervivencia de los pacientes. Por lo tanto, se recomienda realizar exámenes de
detección regulares en personas con factores de riesgo, como antecedentes familiares de
cáncer gástrico, infección por Helicobacter pylori y consumo de tabaco y alcohol.

1.5 TRATAMIENTO

El tratamiento del cáncer gástrico depende de varios factores, como la etapa del cáncer, el
estado general de salud del paciente y las preferencias individuales. A continuación, se
presentan algunos de los tratamientos comunes utilizados para el cáncer gástrico:

 Cirugía: La cirugía es uno de los tratamientos principales para el cáncer gástrico. El

objetivo puede ser extirpar una parte del estómago afectada por el cáncer
(gastrectomía parcial) o, en casos más avanzados, realizar una gastrectomía total para
eliminar todo el estómago. En algunos casos, también se pueden extirpar ganglios
linfáticos cercanos afectados. Después de la cirugía, a veces se realiza una
reconstrucción del sistema digestivo para restaurar la función (24).

 Quimioterapia: La quimioterapia utiliza medicamentos para destruir las células

cancerosas. Se puede administrar antes de la cirugía (quimioterapia neoadyuvante)
 para reducir el tamaño del tumor y facilitar su extirpación, o después de la cirugía
(quimioterapia adyuvante) para destruir las células cancerosas remanentes. La
quimioterapia también se puede utilizar como tratamiento principal en casos de cáncer
gástrico avanzado o metastásico (24).

 Radioterapia: La radioterapia utiliza radiación de alta energía para destruir las células
cancerosas. Puede administrarse antes de la cirugía (radioterapia neoadyuvante) para
reducir el tamaño del tumor, después de la cirugía (radioterapia adyuvante) para
destruir las células cancerosas remanentes, o como tratamiento principal en casos de
cáncer gástrico avanzado o metastásico. También se puede combinar con
quimioterapia (quimiorradioterapia) para mejorar los resultados (24).

 Terapia dirigida: La terapia dirigida utiliza medicamentos que actúan sobre

características específicas de las células cancerosas para inhibir su crecimiento y
propagación. Algunos medicamentos dirigidos pueden ser útiles en el tratamiento del
cáncer gástrico, como los inhibidores de la proteína HER2 (trastuzumab) en casos de
cáncer gástrico HER2 positivo (24).

 Inmunoterapia: La inmunoterapia es un enfoque terapéutico que estimula el sistema

inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer. Algunos medicamentos de
inmunoterapia, como los inhibidores de los puntos de control inmunitario (por ejemplo,
pembrolizumab), se están estudiando en ensayos clínicos para el tratamiento del
cáncer gástrico avanzado (24).

Es importante que los pacientes con cáncer gástrico reciban una evaluación y un plan de
tratamiento individualizados por parte de un equipo médico especializado que tenga en cuenta
la etapa y características del cáncer, así como las necesidades y preferencias del paciente.

II. ANTECEDENTES

2.1 ANTECEDENTES INTERNACIONALES

1. Pawel Petryszyn, Nicolas Chapelle, Tamara Matysiak-Budnik 2020 Feb 17.

Gastric Cancer: Where Are We Heading?

Sostiene:

Debemos avanzar hacia una mejor detección temprana del cáncer, dar mejor
seguimiento de las lesiones precancerosas gástricas, una identificación más precisa de
los pacientes susceptibles de beneficiarse de tratamientos específicos y una mejor
comprensión de la carcinogénesis gástrica para identificar nuevas terapias. objetivos
para cáncer gástrico avanzada (3).

2. Marino Venerito, Alejandro C Ford, Theodoros Rokkas, Pedro Malfertheiner 2020

Sep;25 Review: Prevention and management of gastric cáncer

Sostiene:

Aunque en un futuro próximo, la incidencia de cáncer gástrico caerá por debajo del
umbral de enfermedad rara en muchos países, a nivel mundial el número de casos de
cáncer gástrico recién diagnosticados seguirá siendo alto o aumentará aún más
debido a los cambios en el tamaño de la población y al aumento del riesgo en la
generación más joven. Suprimir al Helicobacter pylori es clave para prevenir el cáncer
de estómago. La evidencia acumulada sugiere que, en pacientes con cáncer gástrico
 alto, la quimioterapia se puede omitir. El cáncer de precisión se ha convertido en el
estándar de atención para un grupo selecto de pacientes, pero no se han logrado
avances en la terapia sistémica para la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico
avanzado en el último año y, por lo tanto, se necesitan más esfuerzos en esta área (5)
.
3. Takumi Onoyama , Shumpei Ishikawa , Hajime Isomoto / 2022 Aug /
Gastric cancer and genomics: review of literature

Sostiene:

La genómica ha revelado el subtipo de cáncer gástrico y el objetivo del tratamiento

para eso, mientras que los sistemas inmunológicos de microambiente tumoral, como
linfocitos infiltrantes de tumores y estructuras linfoides terciarias, se han enfocado
como biomarcadores para predecir el efecto antitumoral a través de inhibidores del
punto de control inmunitario. La medicina de precisión se ha utilizado clínicamente y
permite una terapia dirigida molecularmente específica para cada paciente con cáncer
gástrico para mejorar su pronóstico. Por su parte, existe heterogeneidad genómica
intratumoral del cáncer gástrico, que puede estar relacionada con la resistencia a la
terapia antitumoral.

II.2 ANTECEDENTES NACIONALES:

1. Jorge Luna-Abanto, Luis García Ruiz, Jheff Laura-Martínez and Tessy Tairo-Cerron /
Tendencias de la incidencia y mortalidad por cáncer en adultos jóvenes de Lima
Metropolitana/ 20 de abril de 2020.

Sostiene:
Este es el primer estudio que investiga las tasas de incidencia o mortalidad por cáncer
entre adultos jóvenes utilizando un registro basado en la población peruana. Los
adultos jóvenes representan un grupo particular, caracterizado por la baja sospecha
diagnóstica, distribución y agresividad de la neoplasia que se presenta en ellos. Se
encontraron cambios en la tendencia de incidencia y mortalidad para este grupo de
edad, en relación con los cambios en el estilo de vida, así como una mejor cobertura de
detección de estas neoplasias. Esperamos que este informe pueda contribuir al diseño
de nuevas estrategias que impacten en el diagnóstico temprano, tratamiento oportuno
e impacto económico del cáncer en adultos jóvenes peruanos(19).

2. Muhannad Sarem | Rodolfo Corti | Revista de Gastroenterología del Perú | 3 Lima jul-
sep 2020

Sostiene:

Resulta importante aclarar que los estudios sobre la detección de condiciones

precancerosas y lesiones precancerosas, fueron realizados por expertos, previa
preparación de limpieza del estómago, y con un estudio meticuloso de la mucosa
gástrica. Por lo tanto deberíamos ser más "científicos" a la hora de hacer las
endoscopias y tomar biopsias no dirigidas según el protocolo de Sydney y biopsias
dirigidas de lesiones visibles, de esa forma lograríamos reducir la tasa de mortalidad
por el cáncer gástrico y ahorraríamos en hacer seguimiento endoscópico a pacientes
sin riesgo de desarrollar cáncer gástrico y disminuiríamos la cantidad de endoscopias
solicitadas por "control" o "second look" que por lo general tampoco se hacen tomando
en cuenta estas cuestiones mencionadas.
 3. Gustavo A Flores-Trujillo , Milagros Abad-Licham , Sandro Casavilca-Zambrano , Hugo
Valencia-Mariñas , Juan Astigueta-Pérez , Juan Díaz Plasencia / Tumor miofibroblástico
gástrico primario en un adulto en Perú: reporte de un caso y revisión de la literatura /
2022.23 de noviembre

Sostiene:

El tumor miofibroblástico inflamatorio gástrico primario es una neoplasia rara

desarrollada a partir de células madre mesenquimales, poco discutida en la literatura
científica. El diagnóstico clínico a través de endoscopia y patología es un desafío para
el equipo médico. Presentamos el caso de una paciente con síndrome de obstrucción
gástrica por tumor de 10 cm diagnosticada de esta enfermedad por histología e
inmunohistoquímica.

III. JUSTIFICACIÓN:

3.1 ENFOQUES FISICOS

Los enfoques físicos del cáncer gástrico incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia. La
cirugía es una de las formas más comunes de tratar el cáncer gástrico y se puede curar si se
realiza temprano. La radioterapia y la quimioterapia también se utilizan para tratar el cáncer de
colon, aunque su eficacia puede ser limitada. La resección quirúrgica integral con linfadenectomía
sigue siendo una de las principales estrategias del tratamiento del cáncer de colon.

La cirugía laparoscópica de cáncer gástrico:

Inicialmente se limita a tratar el cáncer gástrico temprano distal, sin necesidad de gastrectomía total
o linfadenectomía extendida. En esta cirugía de en un procedimiento mínimamente invasiva, se
hacen varias incisiones pequeñas en el cuerpo en lugar de una incisión grande. Una pequeña
cámara e instrumentos quirúrgicos se insertan a través de estos canales. La vista muestra lo
que ve la cámara, el médico cirujano usa un monitor para dirigir los instrumentos con finalidad
de extirpar el cáncer. Las incisiones pequeñas permitirán una recuperación más rápida y
menos complicaciones después de la cirugía (8). El cáncer de estómago requiere un enfoque
multimodal donde la tomografía computarizada es el primer método
de estatificación principalmente debido a su amplia disponibilidad y precisión. Esta técnica es
ampliamente utilizada para evaluar la infiltración tumoral, le permite encontrar una diferencia
negativa en el tejido blando, se requiere contraste intravenoso y exposición a la radiación.
La tomografía computarizada generalizada ha mostrado una precisión diagnóstica del 77 % al
89 % la tomografía computarizada se usa comúnmente para detectar la presencia de
metástasis en los ganglios linfáticos en pacientes con cáncer gástrico. (8)

La resonancia magnética nuclear:

es una buena manera de revelar las diferentes capas de la pared del estómago y distinguir las
células tumorales de la fibrosis (8).

Cirugía de Mohs:

De esta forma, el tumor se elimina célula a célula. A medida que se extrae cada capa fina, se
examina bajo un microscopio para detectar signos de cáncer. Esto se repite hasta que se
extirpa todo el cáncer. La cirugía de Mohs se usa para el cáncer en áreas sensibles de la piel,
como alrededor de los ojos (9).
La radioterapia:

Es uno de los principales fármacos contra el cáncer. También es la forma de tratamiento del
cáncer más utilizada, y alrededor del 60 % de los pacientes con tumores sólidos
reciben irradiación curativa como parte de su tratamiento. La muerte celular causada por la
radiación está mediada por varios factores relacionados con los efectos moleculares
fisicoquímicos que causan el estrés celular. Según las dosis empleadas y los tiempos de luz,
los desequilibrios provocados por el estrés pueden provocar el envejecimiento o la muerte
celular (10).

3.2 JUSTIFICACIÓN DESDE ENFOQUE QUÍMICO

las perspectivas epidemiológicas, clínica y molecular. Algunos de los factores que aumentan el
riesgo de desarrollar cáncer gástrico incluyen la infección por Helicobacter pylori, los factores
dietéticos, la susceptibilidad genética y el nivel socioeconómico.

Epidemiologia

El cáncer de estómago es el quinto cáncer más común, representa 6.8% de todos los tipos de
cáncer registrados, según globocan 2012.5 China, Japón y Corea presentan 60% de los casos.
Es la tercera causa de muerte por cáncer en el mundo, 8.8% del total. La tasa de letalidad es
del 81.6% para países de bajo ingreso y 58.3% para países desarrollados. La supervivencia a
cinco años depende de la región, por ejemplo 40-60% en Japón, 27% en Estados Unidos y
22% en Europa. Se presenta con mayor frecuencia en hombres (1).

Para el cáncer gástrico pueden incluir la investigación del papel de nutrientes o

sustancias químicas específicas en el desarrollo o la prevención de la enfermedad.

Algunas sustancias químicas derivadas de fuentes naturales funcionan como agentes quimio
protectores, disminuyendo la frecuencia y complicaciones ligadas a estas patologías. Estos
incluyen vitaminas y minerales como el betacaroteno, que es un precursor de la vitamina A y
actúa como un pigmento rojo, naranja y amarillo en frutas y verduras como las zanahorias y las
papayas (18).

La vitamina E es otra sustancia quimio protectora que se puede encontrar en los aceites
vegetales de fuentes como la soja, el girasol y el olivo. También está presente en algunos
cereales, nueces y semillas. De la misma manera, el selenio se encuentra principalmente en
vegetales, nueces, pescado, mariscos, carnes rojas, granos, huevos, pollo y ajo. Los
probióticos son uno de los muchos ingredientes que funcionan para inhibir el crecimiento de
bacterias peligrosas y promover la producción de compuestos quimio protectores(18).
Nitrosaminas (NA) y riesgo de cáncer gástrico
La exposición total a las nitrosaminas (NA) en humanos puede oscilar entre el 45 y el 75 por
ciento de fuentes endógenas como la dieta, el consumo de tabaco y otros factores ambientales.
Investigaciones anteriores sugieren una relación dosis-respuesta entre el consumo de carne
roja y la AN endógena, lo que puede ayudar a explicar la asociación entre la carne y algunos
tumores gastrointestinales (17).
Existe evidencia convincente de que una variedad de NA puede causar cáncer en varias
especies animales, pero se desconoce si estos efectos se extienden a las personas. Aunque la
prevalencia del cáncer gástrico ha disminuido en los últimos 30 años, continúa clasificando
como la segunda causa de mortalidad por cáncer a nivel mundial y la cuarta causa de cáncer
en general. Nos propusimos evaluar la evidencia disponible sobre la relación entre AN y cáncer
gastrico y, por otro lado, para analizar el efecto de NA (endógeno y exógeno) y sus alimentos
fuente sobre el riesgo de cáncer gástrico en la población europea, dado el dado de la población
europea. Relevancia del tumor y la plausibilidad biológica de su relación con la exposición a
NA(17).
Estructura y características

Figura 4. Subestructura para compuestos de N-nitrosamina. / Andres trilladora Roberto

Tomás Robert Foster, David J. Ponting, Susanne A. Stalford, Rachael E. Tennant,/2020

Geuther descubrió los nitrosocompuestos (NOC) por primera vez en 1863 (Geuther, 1863), y
Freund describió sus efectos tóxicos en humanos en 1937 (Freund, 1937). Un agente
nitrosante puede reaccionar con una amina o amida secundaria para producir NOC, como
señaló Ridd en 1961. Estos compuestos se pueden categorizar como Nnitrosaminas (NA) o N-
nitrosamidas, dependiendo de si la unión se realiza con una amina o una amida. (Ridd, 1961).
Dado que las nitrosaminas han sido el tema de la mayoría de las investigaciones y son las más
frecuentes en los alimentos, ahora nos concentraremos en esta clase de sustancias químicas.
N-nitrosodimetilamina, N-nitrosodietilamina, N-nitrosopiperidina y nitrosoetilamina son algunos
de los que se han identificado como cancerígenos en estudios con animales, mientras que no
se cree que la N-nitrosoprolina tenga el potencial de ser cancerígeno(17).
Vías de exposición
El nivel de exposición individual a las nitrosaminas depende de la dieta, el estilo de vida y
ocupación de un individuo. La exposición puede darse por vía exógena, a través de la ingesta
de NA preformadas que están presentes en los alimentos, el consumo de tabaco y/o la
exposición laboral o por vía endógena, donde las NA son sintetizadas en el cuerpo a partir de
precursores provenientes de la dieta(17).
Medicamentos:

Los estudios muestran una correlación negativa entre el uso regular de aspirina y AINE y el
cáncer gástrico. En otras palabras, estos medicamentos han sido identificados como
potenciales factores protectores. Las estatinas son otro fármaco que se está investigando. El
riesgo de neoplasia esofágica ya se ha relacionado con ellos. Todavía no está claro cómo se
relaciona con el cáncer gástrico y necesita más investigación, pero algunos estudios han
encontrado que es un factor protector (16).

Tamizaje:

Se puede realizar por medios de dos métodos; tamizaje de grandes poblaciones, o dirigido
hacia las personas de mayor riesgo. Esto dependerá de la prevalencia de cáncer gástrico en la
región. Se pueden realizar utilizando marcadores de atrofia gástrica, anticuerpos de H. pylori,
con estudios de imagen o endoscopia (16).

3.3 ENFOQUE BIOLOGICO

Factores genéticos: Algunos cánceres gástricos tienen un componente genético hereditario.
Por ejemplo, ciertos cambios o mutaciones en los genes como el gen CDH1 (E-cadherina) se
han asociado con un mayor riesgo de cáncer gástrico difuso hereditario. También se han
identificado otros genes, como TP53, que pueden estar implicados en el desarrollo del cáncer
gástrico (22).

Inflamación y respuesta inmune: Explica cómo la inflamación crónica en el estómago puede

alterar la respuesta inmune local y facilitar el desarrollo del cáncer gástrico. Destaca el papel de
las células inflamatorias y los mediadores químicos en la promoción de la carcinogénesis (21).

Angiogénesis y factores de crecimiento: Puedes discutir cómo la angiogénesis, es decir, la

formación de nuevos vasos sanguíneos, y los factores de crecimiento pueden contribuir al
crecimiento tumoral y la diseminación del cáncer gástrico (22).

IV. CASO CLINICO

Resumen
Se presenta el caso clínico de un paciente masculino de 74 años quien ingresó con síntomas
de sangrado digestivo alto, se realizó una endoscopia de vías digestivas altas y se encontraron
dos lesiones en el estómago: una elevada de centro ulcerado y otra subepitelial, lo que llevó a
completar los estudios con una ecoendoscopia gástrica que mostró una lesión mucosa que
infiltraba la submucosa sugestiva de cáncer gástrico temprano y otra lesión subepitelial
dependiente de la muscular, sugestivas de un tumor gastrointestinal estromal (GIST); los
estudios de estatificación no evidenciaron compromiso metastásico, por lo que se llevó al
manejo quirúrgico con la posterior confirmación histológica de los hallazgos.

Palabras clave
Hematemesis, melenas, cáncer gástrico, tumor gastrointestinal estromal, GIST, tumor
sincrónico, ki 67, cirugía, ecoendoscopia, disección submucosa, gastrectomía.

Abstract
We present the case of a 74-year-old male patient who was admitted with symptoms of upper
digestive bleeding. Endoscopy of his upper digestive tract found an ulcerated lesion and a
subepithelial lesion in his stomach. Complete studies including gastric endoscopic ultrasound
showed a mucosal lesion infiltrating the submucosa which was suggestive of early gastric
cancer as well as a subepithelial lesion on the muscle that was suggestive of a gastrointestinal
stromal tumor (GIST). Staging showed no metastatic compromise, so surgery was performed,
and histology subsequently confirmed the findings.

Keywords
Hematemesis, manes, gastric cancer, gastrointestinal stromal tumor, GIST, synchronous tumor,
ki 67, surgery, endoscopic ultrasound, submucosal dissection, gastrectomy

INTRODUCCIÓN
El cáncer gástrico (CG) es un tumor que tiene una alta prevalencia y alta tasa de mortalidad a
nivel mundial. En el 2008 se produjeron 988 000 casos nuevos de CG en el mundo, por lo que
representa el cuarto cáncer más frecuente después del cáncer de pulmón, cáncer de seno y
cáncer de colon y recto; y se produjeron 738 000 muertes lo que constituye la segunda causa
de muerte por cáncer(1). En Colombia, es la primera causa de muerte por cáncer en hombres y
la tercera causa de muerte por cáncer en las mujeres (1). La endoscopia digestiva es el método
de diagnóstico de elección para el CG (2). La ultrasonografía endoscópica (USE) es el método
complementario de elección para determinar la profundidad del CG temprano(3). Tiene la
capacidad de visualizar los estratos del tubo digestivo con una correlación histológica
demostrada(3). Los CG tempranos están localizados en la mucosa y submucosa, con o sin
compromiso de nódulos linfáticos (4), este tipo de CG se trata endoscópicamente, mediante
mucosectomía o disección endoscópica de la submucosa, dependiendo del tamaño y las
características morfológicas,determinadas mediante la USE (5). El CG avanzado es aquel que
en profundidad invade más allá de la submucosa y que tiene compromiso metastásico regional
y a distancia(5), el manejo de este incluye la cirugía y el tratamiento oncológico con quimio y
radioterapia. Los tumores gastrointestinales estromales (GIST) son los tumores
gastrointestinales más comunes del tracto gastrointestinal (6), con una incidencia entre 10 y 15
casos por millón, usualmente su diagnóstico es incidental en estudios radiológicos o
endoscópicos y su manifestación clínica más frecuente es el sangrado gastrointestinal (5).
La localización más frecuente es el estómago (7); desde el punto de vista histológico, más del
95 % de GIST son positivos para la proteína KIT (CD117) y cerca del 90 %
presenta mutación en el gen c-KITo en el gen PDGFRA(8). En la endoscopia se puede ver
como una lesión subepitelial en ocasiones con una ulceración central (9) y en la USE se
encuentra como una lesión hipoecogénica, homogénea, dependiente de la capa muscular,
utilizándose este estudio de forma complementaria para realizar la toma de biopsias guiadas
con el fin de llegar al diagnóstico histológico (10). La tomografía axial computarizada (TAC) es
la imagen de elección para caracterizar una masa a nivel abdominal ya que evalúa su
extensión local y a distancia, debido a que el GIST puede presentar compromiso metastásico
en especial en el hígado, epiplón y cavidad peritoneal (11). El manejo depende de la extensión
y del tamaño, el tratamiento quirúrgico busca una resección con márgenes libres, la
linfadenectomía no es necesaria en vista de queel compromiso linfático es raro (11), el 40 % a
50 % de los pacientes llevados a cirugía pueden presentar recurrencia(12), por lo que los
inhibidores de la tirosina-cinasa aparecen como una excelente alternativa para el
tratamiento(13). La resección en cuña es el manejo quirúrgico de elección (14), la técnica de
laparoscopia al ser comparada con la resección abierta ha demostrado menores
complicaciones, tiempo de estancia hospitalaria y sangrado (15); el tratamiento de las lesiones
menores de 2 cm no es claro al momento de valorar la evidencia disponible, por lo que a
menos que se documente extensión a distancia, lo cual es raro, el manejo es expectante (16).
En este artículo se presenta un caso de las dos patologías expuestas previamente, con un
punto interesante, ya que ambas aparecen de forma sincrónica en el paciente.

CASO CLÍNICO
Paciente de 74 años quien ingresó por cuadro de 3 días de evolución de hematemesis y
melenas, se realizó una endoscopia de vías digestivas altas y se encontró a nivel del cuerpo
medio hacia la pared anterior una lesión elevada de 20 mm de diámetro con centro ulcerado,
también se encontró otra lesión de aspecto subepitelial de 60 mm a nivel del antro; el
diagnóstico endoscópico inicial fue elevación gástrica en estudio tipo 0-IIa/0-IIc y lesión
subepitelial en un estudio (¿GIST?) (Figura 1). Se tomaron múltiples biopsias de las lesiones.

Teniendo en cuenta los hallazgos endoscópicos, se decidió ampliar el estudio a través de una
ultrasonografía endoscópica gástrica, la cual mostró en el cuerpo una lesiónelevada de 20 mm
hipoecoica que infiltraba la mucosa y parcialmente la submucosa, en el antro hubo otra lesión
subepitelial, la cual dependía de la muscular propia de 60 mm de diámetro con espacios
quísticos en su interior (Figura 2). No se encontraron adenopatías perilesionales o en el tronco
celíaco, se realizó el diagnóstico de CG temprano y GIST en la cuarta capa. La biopsia tomada
a la lesión del cuerpo gástrico confirmó la presencia de un adenocarcinoma gástrico
moderadamente diferenciado. Se realizó un TAC abdominal contrastado y se evidenció
únicamente que en el GIST no había metástasis.Se planeó realizar una disección submucosa
del adenocarcinoma y resección quirúrgica del GIST, pero el paciente presentó un sangrado
agudo por ulceración del GIST y fue llevado a gastrectomía subtotal con resección de las dos
lesiones. La patología del espécimen quirúrgico mostró un adenocarcinoma moderadamente
diferenciado con extensión únicamente a la submucosa superficialmente (Figura 3) y lesión
antral de 7 x 7 cm a la cual se le realizó inmunohistoquímica positiva para c-kit (Figura 4), CD
34 positiva y S100 negativo, con un índice mitótico bajo <2 % y un ki 67 <2 % (Figura 5). Todos
los ganglios resultaron negativos para lesión. La evolución del paciente es muy satisfactoria
actualmente (1 año de seguimiento) y está asintomático;dado que el CG era temprano y que el
GIST era de bajo riesgo no necesitó un tratamiento complementario.

DISCUSIÓN

La ocurrencia de GIST con otras neoplasias no es frecuente,hay algunos reportes de casos así
como series de casos que han mostrado esta relación. Krame y colaboradores (17)mostraron
en una serie de casos una mayor frecuencia de diferentes tipos de tumores en pacientes que
tenían o habían padecido GIST, en 836 pacientes con GIST encontraron 31,9 % de otros tipos
de neoplasias, gastrointestinales en un 43,5 %, urogenitales y de mama en el 34,1 %,
hematológicas en 7,3 % y de piel en el 7,3 %; sin embargo, la mayoría de estas se encontró
hasta 5 años después del diagnóstico de GIST sin describir neoplasias sincrónicas. En otra
serie por Goncalves (18) de 101 pacientes se encontró un 13,8 % con otros tipos de tumores;
de estos, un 57,1 % (8 casos) con CG, ninguno de ellos sincrónico. De esta forma, siendo ya
conocida la relación del GIST con la presencia de otras neoplasias, la presentación sincrónica
es muy infrecuente, apenas encontrada en pocas series de casos, solo Wronski y
colaboradores (19) mostraron 28 casos de GIST con tumores sincrónicos y encontraron que un
57 % de estos eran CG. Aunque es importante aclarar que, teniendo en cuenta el tipo de
estudios que describen la relación GIST con CG, no se puede describir una asociación causal
ni mucho menos tomar a una u otra patología como factor de riesgo para la otra. Así mismo,
pese que hay hipótesis sobre la ocurrencia de neoplasias sincrónicas con GIST, ninguna de
ellas ha sido comprobada aún. Sería útil establecer seguimientos mayores, así como estudios
con mayor tamaño de muestra en los que la comparación con controles permitiera establecer
una asociación de riesgo entre estas patologías, pero no deja de ser de vital importancia
reportes como el que hemos presentado para ilustrar al lector sobre esta posible asociación y
de este modo refinar la búsqueda de CG temprano en pacientes con GIST o a la inversa.
Adicionalmente, en vista de la evidencia disponible y su contundencia es necesario considerar
como manejo de primera elección en el CG el manejo endoscópico, y el más efectivo es la
disección endoscópica de la submucosa(5). Por su parte, la resección en cuña por laparoscopia

es la elección más apropiada para el

manejo quirúrgico de los GIST gástricos debido a su alta efectividad y menor tasa de eventos
adversos (16). En el caso de este paciente, la decisión tomada de realizar gastrectomía
subtotal fue guiada más por la emergencia de la hemorragia severa presentada de diferentes
tipos de tumores en pacientes que tenían o habían padecido GIST, en 836 pacientes con GIST
encontraron 31,9 % de otros tipos de neoplasias, gastrointestinales en un 43,5 %, urogenitales
y de mama en el 34,1 %,hematológicas en 7,3 % y de piel en el 7,3 %; sin embargo, la mayoría
de estas se encontró hasta 5 años después del diagnóstico de GIST sin describir neoplasias
sincrónicas. En otra serie por Goncalves (18) de 101 pacientes se encontró un 13,8 % con
otros tipos de tumores; de estos, un 57,1 % (8 casos) con CG, ninguno de ellos sincrónico. De
esta forma, siendo ya conocida la relación del GIST con la presencia de otras neoplasias, la
presentación sincrónica es muy infrecuente, apenas encontrada en pocas series de casos, solo
Wronski y colaboradores (19) mostraron 28 casos de GIST con tumores sincrónicos y
encontraron que un 57 % de estos eran CG. Aunque es importante aclarar que, teniendo en
cuenta el tipo de estudios que describen la relación GIST con CG, no se puede describir una
asociación causal ni mucho menos tomar a una u otra patología como factor de riesgo para la
otra. Así mismo, pese que hay hipótesis sobre la ocurrencia de neoplasias sincrónicas con
GIST, ninguna de ellas ha sido comprobada aún. Sería útil establecer seguimientos mayores,
así como estudios con mayor tamaño de muestra en los que la comparación con controles
permitiera establecer una asociación de riesgo entre estas patologías, pero no deja de ser de
vital importancia reportes como el que hemos presentado para ilustrar al lector sobre esta
posible asociación y de este modo refinar la búsqueda de CG temprano en pacientes con GIST
o a la inversa. Adicionalmente, en vista de la evidencia disponible y su contundencia es
necesario considerar como manejo de primera elección en el CG el manejo endoscópico, y el
más efectivo es la disección endoscópica de la submucosa (5). Por su parte, la resección en
cuña por laparoscopia es la elección más apropiada para el manejo quirúrgico de los GIST
gástricos debido a su alta efectividad y menor tasa de eventos adversos (16). En el caso de
este paciente, la decisión tomada de realizar gastrectomía subtotal fue guiada más por la
emergencia de la hemorragia severa presentada.23

CONLUSIONES PERSONALES

El cáncer gástrico es una enfermedad agresiva con un impacto significativo en la salud global.
Aunque se han logrado avances en el tratamiento y control de la enfermedad, aún existen
desafíos en términos de detección temprana y tratamiento eficaz, especialmente para los
pacientes en etapas avanzadas. La comprensión de los subtipos moleculares y el desarrollo de
terapias dirigidas son áreas de investigación en curso para mejorar los resultados en pacientes
con cáncer gástrico. Es importante tener en cuenta los factores de riesgo, realizar exámenes de
detección regulares y buscar atención médica temprana si se experimentan síntomas
relacionados con el cáncer gástrico.

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Figura 1: Los inicios de desarrollo de cáncer gástrico están presentes en la Figura 1, donde se muestra
el porcentaje de cada carcinoma. En t. J. Mol. ciencia 2020, 21, x PARA REVISIÓN POR PARES

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Figura 2: Factores de riesgo para el desarrollo de CG. Diagrama 2. Factores de riesgo para el
desarrollo de CG

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