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Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e

CAPÍTULO 20: Fiebre de origen desconocido

Chantal P. Bleeker­Rovers; Catharina M. Mulders­Manders; Jos W. M. van der Meer

INTRODUCCIÓN
DEFINICIÓN

Los médicos se refieren a menudo a cualquier enfermedad febril sin una causa evidente inicial como fiebre de origen desconocido (FUO, fever of
unknown origin). La mayoría de las enfermedades febriles se resuelve antes de hacer el diagnóstico o desarrollan características distintivas que
conducen a un diagnóstico. El término FUO debe reservarse para enfermedades febriles prolongadas sin una etiología establecida pese a la valoración
intensiva y pruebas diagnósticas. Este capítulo se enfoca en la FUO típica del paciente adulto.

Al inicio, la FUO fue definida por Petersdorf y Beeson en 1961 como una enfermedad con duración > 3 semanas con fiebre ≥ 38.3 °C en dos ocasiones y
diagnóstico incierto a pesar de una semana de valoración intrahospitalaria. Hoy en día, la mayoría de los pacientes con FUO se hospitaliza si sus
condiciones clínicas lo ameritan, pero no sólo para estudio diagnóstico; así, la necesidad de la valoración intrahospitalaria se eliminó de la definición.
Otra modificación a la definición fue la exclusión de pacientes inmunodeprimidos cuyo estudio amerita una estrategia diagnóstica y terapéutica
diferente. Para la comparación óptima de pacientes con FUO en distintas áreas geográficas, se propuso cambiar el criterio cuantitativo (diagnóstico
desconocido después de una semana de valoración) a un criterio cualitativo que requiere la realización de una lista específica de investigaciones. Por
tanto, la FUO se define como:

1. Fiebre > 38.3 °C al menos en dos ocasiones

2. Duración ≥ 3 semanas de la enfermedad

3. Sin compromiso inmunitario conocido

4. Diagnóstico que sigue siendo dudoso después de realizar la anamnesis y la exploración física minuciosas, así como los estudios obligados
siguientes: tasa de eritrosedimentación (ESR; erythrocyte sedimentation rate) y las concentraciones de proteína C­reactiva (CRP, C­reactive
proteín); recuento de plaquetas, leucocitos y recuento diferencial; medición de las concentraciones de hemoglobina, electrólitos, creatinina,
proteínas totales, fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, creatina cinasa, ferritina, anticuerpos antinucleares y
factor reumatoide; electroforesis de proteínas; análisis de orina; cultivo de sangre; (n = 3); cultivos de orina; radiografías de tórax, ecografía de
abdomen, así como prueba cutánea de tuberculina (TST, tuberculin skin test); o cuantificación de la liberación de interferón γ (IGRA, interferon γ
release assay).

La inflamación de origen desconocido (IUO, inflammation of unknown origin) está muy relacionada con la FUO, y comparte la misma definición, salvo
por el criterio de temperatura corporal: la IUO se define como la presencia de parámetros inflamatorios elevados (CRP o ESR) en múltiples ocasiones
por un periodo de al menos tres semanas en un paciente inmunocompetente con temperatura corporal normal, para la cual no existe una explicación
definitiva a pesar de la anamnesis, la exploración física y las pruebas obligatorias listadas antes. Está demostrado que las causas y estudio para la IUO
son las mismas que para la FUO. Por lo tanto, por conveniencia, el término FUO se referirá tanto a la FUO como a la IUO en el resto de este capítulo.

ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA

El cuadro 20–1 resume los hallazgos de estudios grandes sobre FUO realizados en los últimos 20 años.

CUADRO 20–1
Etiología de la FUO: resultados combinados de grandes estudios publicados en los últimos 20 años (1999–2019)

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CAPÍTULO 20: Fiebre de origen desconocido, Chantal P. Bleeker­Rovers; Catharina M. Mulders­Manders; Jos W. M. van der Meer Page 1 / 13
ENFERMEDADES
NÚM.
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Rights NEOPLASIA NÚM. DE
INFECCIONES, INFLAMATORIAS NO DIVERSAS,
ZONA COHORTES NÚM. DE MALIGNA, DIAGNÓSTICOS,
MEDIANA % INFECCIOSAS, MEDIANA %
GEOGRÁFICA (PERIODO DE PACIENTES MEDIANA % MEDIANA %
son las mismas que para la FUO. Por lo tanto, por conveniencia, el término FUO se referirá tanto a la FUO como a la IUO en el resto de este capítulo.
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ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA Access Provided by:

El cuadro 20–1 resume los hallazgos de estudios grandes sobre FUO realizados en los últimos 20 años.

CUADRO 20–1
Etiología de la FUO: resultados combinados de grandes estudios publicados en los últimos 20 años (1999–2019)

ENFERMEDADES
NÚM. DE NEOPLASIA NÚM. DE
INFECCIONES, INFLAMATORIAS NO DIVERSAS,
ZONA COHORTES NÚM. DE MALIGNA, DIAGNÓSTICOS,
MEDIANA % INFECCIOSAS, MEDIANA %
GEOGRÁFICA (PERIODO DE PACIENTES MEDIANA % MEDIANA %
(INTERVALO) MEDIANA % (INTERVALO)
INCLUSIÓN) (INTERVALO) (INTERVALO)
(INTERVALO)

Europa 10 1820 17 25 10 10 37
Occidental (1990–2014) (11–32) (12–32) (3–20) (0–15) (26–51)

Otros países 13 1316 38 25 14 6 16

europeos y (1984–2015) (26–59) (15–38) (5–19) (2–18) (4–35)
Turquía

Oriente Medio 3 1235 66 15 7 1 8

2009–2010 y ?a (42–79) (7–17) (1–30) (0–12) (2–12)

Asia 20 3802 42 20 13 9 18
(1994–2017) (11–58) (7–57) (6–22) (0–15) (0–36)

aUn estudio (publicado en 2015) no informó el periodo de inclusión.

NIID, enfermedad inflamatoria no infecciosa.

Para conocer las referencias, véase el material complementario en www.accessmedicine.com/harrisons.

La variedad de causas de la FUO ha evolucionado con el tiempo como resultado de cambios en el espectro de enfermedades que causan FUO, el uso
diseminado de antibióticos y la disponibilidad de nuevas técnicas diagnósticas. Por ejemplo, el porcentaje de casos originados por abscesos
intraabdominales y tumores ha disminuido por la detección oportuna con tomografía computarizada (CT, computed tomography) y ecografía.
Además, la endocarditis infecciosa es una causa menos frecuente por la mejora en técnicas de hemocultivo y ecocardiografía. En cambio, algunos
diagnósticos, como la infección aguda por VIH, se desconocían hace 40 años.

Semejante a lo que ocurría hace 60 años, en las cohortes no occidentales las infecciones persisten como la causa más frecuente de FUO. Hasta el 50%
de los casos causados por infecciones en pacientes con FUO fuera de países occidentales es por Mycobacterium tuberculosis, que es una causa menos
frecuente en Estados Unidos y Europa Occidental. Sin embargo, no se han publicado datos recientes de esta última. En las cohortes occidentales, las
enfermedades inflamatorias no infecciosas (NIID, non infectious inflamatory disease), que incluyen síndromes de vasculitis, trastornos
granulomatosos y síndromes autoinflamatorios y autoinmunitarios, son las causas más frecuentes de FUO. Más de 33% de los pacientes occidentales
con FUO tiene un diagnóstico que cae en la categoría de las NIID. Es probable que el número de pacientes con FUO diagnosticados con NIID no
disminuya en el futuro próximo, ya que en estas enfermedades la fiebre puede preceder por meses a las manifestaciones más típicas o la evidencia
serológica. Además, muchas NIID sólo pueden diagnosticarse después de observación prolongada y exclusión de otras enfermedades.

En países occidentales, la FUO permanece sin explicación en más de un tercio de los pacientes. Esto es mucho más alto que hace 60 años. Esta
diferencia puede explicarse por el hecho de que en pacientes con fiebre, el diagnóstico se establece antes de tres semanas, ya que los individuos con
fiebre tienden a buscar atención médica pronto y se dispone de mejores técnicas diagnósticas, como tomografías computarizadas (CT, computed
tomography) e imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) y tomografía por emisión de positrones (PET, positron
emission tomography)/CT. Por tanto, sólo los casos más difíciles de diagnosticar cumplen todavía los criterios de FUO. Además, hoy en día la mayoría
de los pacientes con FUO sin diagnóstico evolucionan bien, por lo que puede usarse una estrategia menos agresiva en pacientes con condiciones
clínicas estables una vez que se descartan en medida razonable las enfermedades con consecuencias terapéuticas o diagnósticas inmediatas. Este
factor puede ser
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
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hoy en día la mayoría
de los pacientes con FUO sin diagnóstico evolucionan bien, por lo que puede usarse una estrategia menos agresiva en pacientes con condiciones
clínicas estables una vez que se descartan en medida razonable las enfermedades con consecuencias terapéuticas o diagnósticas inmediatas. Este
factor puede ser muy relevante para personas con fiebre recurrente que permanecen asintomáticas entre los episodios febriles. En sujetos con fiebre
recurrente (episodios repetidos de fiebre intercalados con intervalos afebriles de al menos dos semanas y remisión aparente de la enfermedad
subyacente), la probabilidad de llegar a un diagnóstico causal es < 50%.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial de la FUO es amplio, pero es importante recordar que casi siempre la FUO representa un cuadro atípico de una enfermedad
bastante frecuente, y no una muy rara. En el cuadro 20–2 se presentan las generalidades de las causas posibles de FUO. Los diagnósticos de
enfermedades infecciosas más frecuentes son formas atípicas de endocarditis, diverticulitis, osteomielitis vertebral y tuberculosis extrapulmonar. La
fiebre Q y la enfermedad de Whipple (infección por Tropheryma whipplei) son muy poco comunes, pero siempre deben tenerse en mente como causa
de FUO, ya que los síntomas iniciales pueden ser inespecíficos. La prueba serológica para fiebre Q, causada por exposición a animales o productos
animales, se realiza por ensayo de inmunofluorescencia (IFA, immunofluorescence assay) en pacientes que viven en un área rural o tienen
antecedente de valvulopatía cardiaca, aneurisma aórtico o prótesis vascular. En pacientes con síntomas inexplicables referidos al sistema nervioso
central (SNC), tubo digestivo o articulaciones, debe realizarse la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) para
Tropheryma whipplei. El viaje o residencia previa en países tropicales o en el suroeste americano obligan a considerar enfermedades infecciosas
como paludismo, leishmaniosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis. La fiebre con signos de endocarditis y hemocultivos negativos representa un
problema particular. La endocarditis con hemocultivo negativo (cap. 128) puede deberse a bacterias difíciles de cultivar, como las bacterias con
variantes nutricionales, organismos HACEK (Haemophilus parainfluenzae, H. paraphrophilus, Aggregatibacter sp. [actinomycetemcomitans,
aphrophilus], Cardiobacterium sp. [hominis, valvarum], Eikenella corrodens y Kingella kingae, revisadas más adelante), Coxiella burnetii, T. whipplei y
Bartonella sp. La endocarditis caquéctica es una enfermedad trombótica estéril que ocurre como fenómeno paraneoplásico, sobre todo en presencia
de adenocarcinomas. La endocarditis estéril también se observa en el contexto del lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolípidos.

CUADRO 20–2

Todas las causas publicadas de FUOa

Infecciones

Bacterianas, Absceso abdominal, anexitis, granuloma apical, apendicitis, colangitis, colecistitis, diverticulitis, endocarditis, endometritis, absceso
inespecíficas epidural, catéter vascular infectado, prótesis articular infectada, artritis infecciosa, mionecrosis infecciosa, absceso intracraneal,
absceso hepático, absceso pulmonar, malacoplaquia, mastoiditis, mediastinitis, aneurisma micótico, osteomielitis, enfermedad
pélvica inflamatoria, prostatitis, pielonefritis, pileflebitis, absceso renal, flebitis séptica, sinusitis, espondilodiscitis, infección urinaria
xantogranulomatosa.

Bacterianas, Actinomicosis, infección micobacteriana atípica, bartonelosis, brucelosis, infección por Campylobacter, infección por Chlamydia
específicas pneumoniae, meningococcemia crónica, ehrliquiosis, gonococcemia, legionelosis, leptospirosis, listeriosis, fiebre recurrente
transmitida por piojos (Borrelia recurrentis), enfermedad de Lyme, meleioidosis (Pseudomonas pseudomallei), infección por
Mycoplasma, nocardiosis, psitacosis, fiebre Q (Coxiella burnetii), rickettsiosis, infección por Spirillum minor, o infección por
Streptobacillus moniliformis, sífilis, fiebre recurrente transmitida por garrapata (Borrelia duttonii), tuberculosis, tularemia, fiebre
tifoidea y otras salmonelosis, enfermedad de Whipple (Tropheryma whipplei), yersiniosis.

Micóticas Aspergilosis, blastomicosis, candidosis, coccidioidomicosis, criptococosis, histoplasmosis, infección por Malassezia furfur,
paracoccidioidomicosis, neumonía por Pneumocystis jirovecii, esporotricosis, cigomicosis.

Parasitarias Amibiasis, babesiosis, equinococosis, fasciolosis, paludismo, esquistosomosis, estrongiloidosis, toxocariosis, toxoplasmosis,
triquinelosis, tripanosomosis, leishmaniosis visceral.

Virales Fiebre por garrapata de Colorado, infección por coxsackievirus, infección por citomegalovirus, dengue, infección por virus Epstein­
Barr, infección por hantavirus, hepatitis (A, B, C, D, E), herpes simple, infección por VIH, infección por virus herpes humano 6, infección
por parvovirus, infección por virus de Nilo occidental.

Enfermedades inflamatorias no infecciosas

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CAPÍTULO 20: Fiebre de origen desconocido, Chantal P. Bleeker­Rovers; Catharina M. Mulders­Manders; Jos W. M. van der Meer Page 3 / 13
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reumáticas y Behçet, crioglobulinemia, dermatomiositis, síndrome de Felty, gota, enfermedad mixta del tejido conectivo, polimiositis, pseudogota,
autoinmunitarias artritis reactiva, policondritis recidivante, fiebre reumática, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico,
 Virales Universidad
Fiebre por garrapata de Colorado, infección por coxsackievirus, infección por citomegalovirus, dengue, Evangelica
infección por del Salvador
virus Epstein­
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Barr, infección por hantavirus, hepatitis (A, B, C, D, E), herpes simple, infección por VIH, infección por virus herpes humano 6, infección
por parvovirus, infección por virus de Nilo occidental.

Enfermedades inflamatorias no infecciosas

Enfermedades Espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolípidos, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de
reumáticas y Behçet, crioglobulinemia, dermatomiositis, síndrome de Felty, gota, enfermedad mixta del tejido conectivo, polimiositis, pseudogota,
autoinmunitarias artritis reactiva, policondritis recidivante, fiebre reumática, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico,
sistémicas síndrome de Vogt­Koyanagi­Harada.

Vasculitis Vasculitis alérgica, síndrome de Churg­Strauss, vasculitis de células gigantes/polimialgia reumática, granulomatosis con poliangitis,
vasculitis por hipersensibilidad, enfermedad de Kawasaki, poliarteritis nodosa, arteritis de Takayasu, vasculitis urticarial.

Enfermedades Hepatitis granulomatosa idiopática, sarcoidosis.

granulomatosas

Síndromes Enfermedad de Still con inicio en el adulto, síndrome de Blau, CAPSb (síndromes periódicos relacionados con criopirina), enfermedad
autoinflamatorios de Crohn, DIRA (deficiencia del antagonista del receptor para IL­1), fiebre mediterránea familiar, síndrome hemofagocítico, síndrome
por hiper­IgD (HIDS, también conocido como deficiencia de mevalonato cinasa), artritis idiopática juvenil, síndrome PAPA (artritis
estéril piógena, piodermia gangrenosa y acné), síndrome PFAPA (fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis, adenitis), pericarditis
idiopática recurrente, SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis, osteomielitis), síndrome de Schnitzler, TRAPS (síndrome
periódico relacionado con el receptor para factor de necrosis tumoral).

Neoplasias

Neoplasias Amiloidosis, linfoma angioinmunoblástico, enfermedad de Castleman, enfermedad de Hodgkin, síndrome hipereosinofílico, leucemia,
malignas granulomatosis linfomatoide, histiocitosis maligna, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, mielofibrosis, linfoma no Hodgkin,
hematológicas plasmacitoma, mastocitosis sistémica, crisis oclusiva vascular en la drepanocitosis.

Tumores sólidos La mayoría de los tumores sólidos y metástasis pueden causar fiebre. Los causantes de FUO más frecuentes son los carcinomas
mamario, colónico, hepatocelular, pulmonar, pancreático y de células renales.

Tumores Angiomiolipoma, hemangioma cavernoso del hígado, craneofaringioma, necrosis de tumor dermoide en síndrome de Gardner.
benignos

Diversas

ADEM (encefalomielitis diseminada aguda), insuficiencia suprarrenal, aneurismas, conducto torácico anómalo, disección aórtica,
fístula aórtico­enteral, meningitis aséptica (síndrome de Mollaret), mixoma auricular, ingestión de levadura de cerveza, enfermedad
de Caroli, embolia de colesterol, cirrosis, estado epiléptico parcial complejo, neutropenia cíclica, fiebre farmacológica, enfermedad de
Erdheim­Chester, alveolitis alérgica extrínseca, enfermedad de Fabry, enfermedad facticia, pulmón de tragafuego, fiebre fraudulenta,
enfermedad de Gaucher, síndrome de Hamman­Rich (neumonía intersticial aguda), encefalopatía de Hashimoto, hematoma,
neumonitis por hipersensibilidad, hipertrigliceridemia, hipopituitarismo hipotalámico, hidrocefalia idiopática con presión normal,
pseudotumor inflamatorio, enfermedad de Kikuchi, dermatosis lineal por IgA, fibromatosis mesentérica, fiebre por vapores
metálicos, alergia a la proteína de leche, distrofia miotónica, osteítis no bacteriana, síndrome tóxico por polvo orgánico, paniculitis,
POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal, cambios cutáneos), fiebre por vapores de polímero,
síndrome posterior a lesión cardiaca, cirrosis biliar primaria, hiperparatiroidismo primario, embolia pulmonar, piodermia gangrenosa,
fibrosis retroperitoneal, enfermedad de Rosai­Dorfman, mesenteritis esclerosante, embolización de silicona, tiroiditis subaguda (de
de Quervain), síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda), trombosis, nefritis tubulointersticial y síndrome de uveítis
(TINU), colitis ulcerativa.

Trastornos en la termorregulación

Central Tumor cerebral, apoplejía, encefalitis, disfunción hipotalámica.

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CAPÍTULO 20: Fiebre deDisplasia
Periférico origen desconocido, Chantal P.
ectodérmica anhidrótica, Bleeker­Rovers;
hipertermia Catharina
inducida por M.hipertiroidismo,
el ejercicio, Mulders­Manders; Jos W. M. van der Meer
feocromocitoma. Page 4 / 13
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a Este cuadro incluye todas las causas de FUO descritas en la bibliografía. b CAPS incluye el síndrome cutáneo y articular neurológico infantil crónico (CINCA,
 (TINU), colitis ulcerativa.
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Trastornos en la termorregulación

Central Tumor cerebral, apoplejía, encefalitis, disfunción hipotalámica.

Periférico Displasia ectodérmica anhidrótica, hipertermia inducida por el ejercicio, hipertiroidismo, feocromocitoma.

a Este cuadro incluye todas las causas de FUO descritas en la bibliografía. b CAPS incluye el síndrome cutáneo y articular neurológico infantil crónico (CINCA,

también conocido como enfermedad inflamatoria multiorgánica que inicia en la fase neonatal o NOMID), síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS) y
síndrome de Muckle­Wells.

De las NIID, la vasculitis de vasos grandes, polimialgia reumática, sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) y
enfermedad de Still con inicio en el adulto son diagnósticos muy comunes en pacientes con FUO. Los síndromes autoinflamatorios hereditarios son
muy raros (con la excepción de la fiebre familiar del Mediterráneo en regiones geográficas específicas) y casi siempre se observan en pacientes
jóvenes. El síndrome de Schnitzler, que puede desarrollarse a cualquier edad, es infrecuente, pero a menudo puede diagnosticarse con facilidad en un
paciente con FUO que presenta urticaria, dolor óseo y gammapatía monoclonal.

Aunque la mayoría de los tumores se manifiesta con fiebre, el linfoma maligno es por mucho el diagnóstico neoplásico más frecuente de FUO. La
fiebre puede preceder a la linfadenopatía detectable en la exploración física.

Además de la fiebre causada por fármacos y la hipertermia inducida por el ejercicio, ninguna de las causas diversas de fiebre es muy frecuente en los
pacientes con FUO. Todos los fármacos pueden causar fiebre, incluso después del uso prolongado. La fiebre inducida por fármacos, incluida la
reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas generales (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; fig. A1–48), a menudo
se acompaña de eosinofilia y linfadenopatía, que puede ser extensa. Los fármacos que causan fiebre con mayor frecuencia son: alopurinol,
carbamazepina, lamotrigina, difenilhidantoinato, sulfasalazina, furosemida, antimicrobianos (en particular sulfonamidas, minociclina, vancomicina, β
lactámicos e isoniazida), algunos fármacos cardiovasculares (p. ej., quinidina) y algunos antirretrovirales (p. ej., nevirapina). La hipertermia inducida
por ejercicio (caps. 18 y 465) se caracteriza por aumento de la temperatura corporal relacionada con el ejercicio moderado a extenuante de 30 min a
varias horas de duración, sin incremento en la concentración de CRP o ESR; por lo general, estos pacientes sudan durante el aumento de temperatura.
La fiebre simulada (fiebre causada de manera artificial por el paciente, p. ej., por inyección IV de agua contaminada) se considera en todos los casos,
pero es más frecuente entre mujeres jóvenes que trabajan en la atención a la salud. En la fiebre fraudulenta, el sujeto está normotérmico, pero
manipula el termómetro. Las mediciones simultáneas en distintos sitios del cuerpo (recto, oído, boca) permiten detectar con facilidad este
diagnóstico; otro dato es la disociación entre la frecuencia del pulso y la temperatura.

Estudios previos sobre FUO mostraron que un diagnóstico es más probable en ancianos que en personas más jóvenes. En muchos casos, la FUO en
ancianos es una manifestación atípica de una enfermedad frecuente, y entre las más frecuentes están la arteritis de células gigantes y la polimialgia
reumática. La tuberculosis es la enfermedad infecciosa más frecuente en pacientes geriátricos con FUO, ocurre mucho más a menudo que en
enfermos más jóvenes. Como muchas de estas enfermedades son tratables, vale la pena buscar la causa de la fiebre en pacientes ancianos.

ESTUDIO DEL PACIENTE

Fiebre de origen desconocido

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS DE PRIMERA ETAPA

En la figura 20–1 se muestra un algoritmo para los pacientes con FUO. El paso más importante en el estudio diagnóstico es buscar indicios con
potencial diagnóstico (PDC, potentially diagnostic clues) mediante anamnesis completa y repetida, exploración física y las investigaciones obligadas
mencionadas antes. Los PDC se definen como signos y síntomas de localización y anomalías que pueden señalar un diagnóstico. Aunque los PDC a
menudo son engañosos, sólo con su ayuda puede hacerse una lista concisa de diagnósticos probables. La anamnesis debe incluir información
sobre el patrón de la fiebre (continua o recurrente) y su duración, antecedentes médicos, consumo presente y reciente de fármacos, antecedentes
familiares, antecedentes sexuales, país de origen, viajes recientes y remotos, exposiciones ambientales inusuales vinculadas con viajes o
pasatiempos y contacto con animales. Se realiza una exploración física completa, con atención especial a ojos, ganglios linfáticos, arterias
temporales, hígado, bazo, sitios de cirugía previa, superficie cutánea completa y mucosas. Antes de iniciar más pruebas diagnósticas, debe
suspenderse el tratamiento antibiótico y glucocorticoide, que puede ocultar muchas enfermedades. Por ejemplo, los hemocultivos y otros tipos de
cultivos no son confiables cuando las muestras se obtienen durante el tratamiento antibiótico, y el tamaño de los ganglios linfáticos crecidos casi
siempre se reduce durante el tratamiento glucocorticoide, sin importar la causa de la linfadenopatía. A pesar del alto número de ecografías
positivas falsas
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2023­2­12 10:17 P relativamente baja de las radiografías torácicas, la práctica de estas pruebas sencillas y económicas se mantiene
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CAPÍTULO en todos
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costo, falta de exposición a la radiación y ausencia de
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 pasatiempos y contacto con animales. Se realiza una exploración física completa, con atención especial a ojos, ganglios linfáticos, arterias
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diagnósticas, debedel Salvador
suspenderse el tratamiento antibiótico y glucocorticoide, que puede ocultar muchas enfermedades. Por ejemplo, losProvided
Access hemocultivos
by: y otros tipos de
cultivos no son confiables cuando las muestras se obtienen durante el tratamiento antibiótico, y el tamaño de los ganglios linfáticos crecidos casi
siempre se reduce durante el tratamiento glucocorticoide, sin importar la causa de la linfadenopatía. A pesar del alto número de ecografías
positivas falsas y la sensibilidad relativamente baja de las radiografías torácicas, la práctica de estas pruebas sencillas y económicas se mantiene
como obligatoria en todos los pacientes con FUO para separar los casos causados por enfermedades de fácil diagnóstico de las que no lo son. Es
preferible la ecografía abdominal a la CT abdominal, como prueba obligada, por su bajo costo, falta de exposición a la radiación y ausencia de
efectos secundarios.

Es poco frecuente que las pruebas bioquímicas (aparte de los análisis obligados necesarios para clasificar la fiebre del paciente como FUO)
conduzcan a un diagnóstico definitivo en ausencia de PDC. El rendimiento diagnóstico de la serología inmunitaria, aparte de la incluida en las
pruebas obligatorias, es relativamente bajo. Lo más frecuente es que estos análisis tengan resultados positivos falsos, en lugar de positivos
verdaderos y tienen poca utilidad sin PDC que apunten a trastornos inmunitarios específicos. Los estudios de crioglobulinas parecen ser una
herramienta de detección valiosa en pacientes con FUO, por la ausencia de síntomas específicos en muchos pacientes y el costo relativamente bajo
de la prueba.

Se cultivan múltiples muestras sanguíneas en el laboratorio por el tiempo suficiente para permitir el crecimiento de organismos de cultivo difícil,
como los del grupo HACEK. Se debe informar al laboratorio sobre la intención de buscar microorganismos inusuales. Deben usarse medios
especializados cuando la anamnesis sugiera organismos infrecuentes, como Histoplasma o Legionella. La realización de ≥3 hemocultivos de un
urocultivo es inútil en pacientes con FUO si no existen PDC (p. ej., sospecha elevada de endocarditis). La repetición de los cultivos de sangre u orina
sólo es útil cuando las muestras previas se obtuvieron durante el tratamiento antibiótico o en la semana siguiente a su suspensión. La FUO con
cefalea obliga al examen microbiológico del líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar microorganismos, incluidos el virus herpes simple (HSV, en
particular HSV­2), Cryptococcus neoformans y Mycobacterium tuberculosis. En la tuberculosis del SNC, el LCR casi siempre tiene concentraciones
altas de proteína y bajas de glucosa, con pleocitosis mononuclear. La concentración de proteína en LCR varía de 100 a 500 mg/100 mL en la mayoría
de los pacientes, la de glucosa es <45 mg/100 mL en 80% de los casos y el recuento celular usual en el LCR está entre 100 y 500 células/μL.

La serología microbiológica no debe incluirse en el estudio diagnóstico de pacientes sin PDC para infecciones específicas. Se incluye una prueba de
la tuberculina (TST, tuberculin skin test) o una prueba por liberación de interferón γ (IGRA, interferon gamma release assay, QuantiFERON) en las
pruebas obligatorias, pero puede tener resultados negativos falsos en pacientes con tuberculosis miliar, desnutrición o inmunodepresión. Aunque
la prueba de liberación de interferón γ se modifica menos con la vacunación previa con bacilo de Calmette­Guérin o por infección con
micobacterias no tuberculosas, su sensibilidad es similar a la de la TST; un resultado negativo en la TST o en la prueba de liberación de interferón γ
no descarta el diagnóstico de tuberculosis. La tuberculosis miliar es muy difícil de diagnosticar. La enfermedad granulomatosa en el hígado o las
muestras de biopsia de médula ósea siempre deben llevar a considerar (o reconsiderar) este diagnóstico. Si se sospecha tuberculosis miliar, la
biopsia hepática para frotis acidorresistente, cultivo y PCR quizá tenga todavía el mejor rendimiento diagnóstico. Sin embargo, pueden
considerarse las biopsias de médula ósea, ganglios linfáticos u otros órganos afectados.

El rendimiento diagnóstico de la ecocardiografía, radiografía sinusal, examen radiográfico o endoscópico del tubo digestivo y broncoscopia es muy
bajo en ausencia de PDC. Por tanto, estas pruebas no deben usarse como procedimientos de detección.

Después de identificar todos los PDC recuperados de la anamnesis, la exploración física y las pruebas obligatorias, debe hacerse una lista limitada
de los diagnósticos más probables. Como la mayoría de las investigaciones sólo son útiles en pacientes con PDC para los diagnósticos que se
buscan, los procedimientos diagnósticos adicionales deben limitarse a investigaciones específicas enfocadas en confirmar o descartar
enfermedades de la lista. En la FUO hay diversos indicadores diagnósticos, pero pueden pasar inadvertidos en la exploración inicial, a menudo sólo
se detectan después de un examen muy cuidadoso realizado más tarde. En ausencia de PDC, la anamnesis y la exploración física deben repetirse
con regularidad. Uno de los primeros pasos debe ser descartar la fiebre simulada y la fraudulenta, sobre todo en pacientes sin signos de
inflamación en las pruebas de laboratorio. Todos los fármacos, incluidos los que no requieren prescripción y los suplementos dietéticos, deben
suspenderse al principio de la valoración para descartar la fiebre farmacológica. Si la fiebre persiste > 72 h luego de suspender el fármaco
sospechoso, es improbable que sea la causa. En pacientes sin PDC o sólo con PDC engañosos, la fundoscopia por un oftalmólogo, puede ser útil en
la etapa inicial del estudio diagnóstico para descartar la vasculitis retiniana. Cuando las pruebas diagnósticas de la primera etapa no conducen a un
diagnóstico, debe realizarse una tomografía por emisión de positrones con 18F­fluorodesoxiglucosa (18F­FDG) combinada con PET/CT o, si no se
dispone de la primera, gammagrama con leucocitos marcado radiactivamente, sobre todo si la ESR o la CRP están elevadas.

Fiebre recurrente

En estos pacientes, el estudio diagnóstico debe consistir en anamnesis minuciosa, exploración física y pruebas obligatorias. La búsqueda de PDC
debe dirigirse a indicios que concuerden con síndromes recurrentes conocidos (cuadro 20–3). Se solicita al paciente que regrese durante un
episodio febril para repetir la anamnesis, la exploración física y las pruebas de laboratorio durante la fase sintomática. Las pruebas diagnósticas
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tumor maligno. Deben considerarse pruebas diagnósticas adicionales relacionadas con éstos sólo cuando haya PDC de infecciones, síndromes por
vasculitis o neoplasias malignas, o cuando se deteriore la condición clínica del paciente.
 dispone de la primera, gammagrama con leucocitos marcado radiactivamente, sobre todo si la ESR o la CRP están elevadas.
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Fiebre recurrente Access Provided by:

En estos pacientes, el estudio diagnóstico debe consistir en anamnesis minuciosa, exploración física y pruebas obligatorias. La búsqueda de PDC
debe dirigirse a indicios que concuerden con síndromes recurrentes conocidos (cuadro 20–3). Se solicita al paciente que regrese durante un
episodio febril para repetir la anamnesis, la exploración física y las pruebas de laboratorio durante la fase sintomática. Las pruebas diagnósticas
adicionales, como la PET/CT o la gammagrafía (véase adelante), sólo deben realizarse durante un episodio febril porque es probable que las
anomalías no existan entre los episodios. En pacientes con fiebre recurrente > 2 años, es muy improbable que la fiebre se deba a una infección o
tumor maligno. Deben considerarse pruebas diagnósticas adicionales relacionadas con éstos sólo cuando haya PDC de infecciones, síndromes por
vasculitis o neoplasias malignas, o cuando se deteriore la condición clínica del paciente.

Tomografía por emisión de positrones de fluorodesoxiglucosa

La PET (positron emission tomography)/CT con 18F­fluorodesoxiglucosa (FDG) es ahora un procedimiento imagenológico establecido en la FUO. La
FDG se acumula en tejidos con una tasa elevada de glucólisis, lo que no sólo ocurre en células malignas, sino también en leucocitos activados, lo
que permite obtener imágenes de procesos inflamatorios agudos y crónicos. En comparación con la gammagrafía convencional (véase más
adelante), la FDG­PET/CT ofrece las ventajas de mayor resolución, mejor sensibilidad en infecciones leves crónicas y un alto grado de exactitud en el
esqueleto central. Además, la captación vascular de FDG aumenta en pacientes con vasculitis (fig. 20–2). Los mecanismos que inducen la captación
de FDG no permiten distinguir entre la infección, inflamación estéril y neoplasia maligna. Sin embargo, como todos estos trastornos son causa de
FUO, la FDG­PET/CT puede usarse para guiar las pruebas diagnósticas adicionales (p. ej., biopsias dirigidas) que podrían conducir al diagnóstico
final. Es importante reconocer que la captación fisiológica de FDG puede ocultar focos patológicos en el cerebro, corazón, intestino, riñones y
vejiga. Es posible evitar la captación de FDG en el corazón, que “disimula” la endocarditis, con el consumo de una dieta con pocos carbohidratos
antes de emprender PET. En pacientes con fiebre, la captación en la médula ósea a menudo aumenta de manera inespecífica por la activación de
citocinas, que incrementan los transportadores de glucosa en las células de la mádula ósea.

En años recientes, muchos estudios de cohortes y algunos metaanálisis se han centrado en el índice de confirmación diagnóstica de PET y PET/CT
en casos de FUO. Tales estudios muestran gran variabilidad en cuanto a la selección y vigilancia de los pacientes, el seguimiento, así como la
selección de un punto de referencia estándar “normativo”. Las comparaciones indirectas del rendimiento de la prueba sugirieron que FDG­PET/CT
rebasaron a los de FDG­PET solos, gammagrama de galio y el gammagrama de leucocitos. En forma similar, las comparaciones indirectas del índice
de confirmación diagnóstica sugirieron que hubo mayor posibilidad de que FDG­PET/CT, en comparación con estudios alternativos, que
identificaran en forma exacta el origen de FUO. Metaanálisis señalan un índice alto de confirmación diagnóstica de PET y PET/CT en la investigación
de pacientes de FUO, con cifras combinadas de sensibilidad y especificidad (aproximadamente) del 85 y el 50%, respectivamente, y un índice de
confirmación diagnóstica total cercana al 50% en el caso de PET/CT y 40%, en promedio, respecto a PET.

Como muchos pacientes con FUO se presentan con fiebre periódica, la realización de la PET/CT en el momento correcto aumenta su valor
diagnóstico. Se han realizado pocos estudios sobre el uso de biomarcadores, como la CRP o ESR elevadas, para el resultado contribuyente de la
PET/CT. Cuando tanto la CRP como la ESR son normales al momento de la FDG­PET/CT, el resultado sólo puede contribuir cuando un paciente tiene
fiebre al momento del estudio.

Aunque las PET/CT y otras técnicas gammagráficas no aportan de manera directa un diagnóstico definitivo (excepto p. ej., en algunos pacientes con
vasculitis de grandes vasos), a menudo identifican la localización anatómica de un proceso metabólico particular y con la ayuda de otras técnicas,
como la biopsia o el cultivo, facilitan el diagnóstico y tratamiento oportunos. La captación patológica de FDG se erradica en poco tiempo con
glucocorticoides en muchas enfermedades, como la vasculitis y el linfoma; por tanto, el uso de glucocorticoides debe suspenderse o posponerse
hasta después de la FDG­PET/CT.

La FDG­PET/CT es un procedimiento relativamente costoso con disponibilidad limitada todavía, en comparación con la CT o la gammagrafía
convencional. No obstante, la FDG­PET/CT puede ser rentable en el estudio diagnóstico de la FUO si se usa en una etapa inicial, ayuda a establecer
un diagnóstico oportuno, lo que reduce días de hospitalización con fines diagnósticos y elimina pruebas innecesarias e inútiles. Cuando la FDG­
PET/CT se realizó en las condiciones apropiadas (es decir, cuando la CRP o ESR están elevadas, o hay fiebre durante el estudio), pero no ha
contribuido al diagnóstico final, es probable que la repetición de la PET/CT tenga poco valor, a menos que aparezcan nuevos signos o síntomas.

Imágenes gammagráficas convencionales distintas a la PET/CT

Las técnicas de gammagrafía convencionales usados en la práctica clínica son el gammagrama con citrato de 67Ga y el gammagrama con leucocitos
marcados con 111In o con 99mTc. La sensibilidad y especificidad de los estudios gammagráficos convencionales son menores que las de la PET/CT: el
rendimiento diagnóstico del gammagrama con galio varía de 21% a 54% y en promedio, se localiza en forma correcta la fuente de la fiebre en casi
33% de los pacientes. El valor diagnóstico de la gammagrafía leucocítica varía de 8% a 31%, y en general, permite identificar de manera correcta la
causa de la FUO en 20% de los pacientes. Cuando no se dispone de PET/CT, estas técnicas son las únicas alternativas.
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PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN UNA ETAPA MÁS AVANZADA
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Las anomalías • Accessibility
detectadas con la gammagrafía a menudo deben confirmarse con
examen patológico y cultivo de muestras de biopsia o ambos métodos. Si se identifica alguna linfadenopatía, se necesita obtener material del
ganglio linfático para biopsia incluso si los ganglios afectados difícilmente son asequibles o si las biopsias previas no arrojaron resultados
 Las técnicas de gammagrafía convencionales usados en la práctica clínica son el gammagrama con citrato de 67Ga
Universidad Evangelica
y el gammagrama del Salvador
con leucocitos
marcados con 111In o con 99mTc. La sensibilidad y especificidad de los estudios gammagráficos convencionales son menores
Access Provided by:que las de la PET/CT: el

rendimiento diagnóstico del gammagrama con galio varía de 21% a 54% y en promedio, se localiza en forma correcta la fuente de la fiebre en casi
33% de los pacientes. El valor diagnóstico de la gammagrafía leucocítica varía de 8% a 31%, y en general, permite identificar de manera correcta la
causa de la FUO en 20% de los pacientes. Cuando no se dispone de PET/CT, estas técnicas son las únicas alternativas.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN UNA ETAPA MÁS AVANZADA

En algunos casos es adecuado hacer pruebas más invasivas. Las anomalías detectadas con la gammagrafía a menudo deben confirmarse con
examen patológico y cultivo de muestras de biopsia o ambos métodos. Si se identifica alguna linfadenopatía, se necesita obtener material del
ganglio linfático para biopsia incluso si los ganglios afectados difícilmente son asequibles o si las biopsias previas no arrojaron resultados
concluyentes. En caso de lesiones cutáneas, debe realizarse una biopsia de piel.

Si no se establece un diagnóstico a pesar de la PET/CT y los exámenes histológicos o cultivos indicados por los PDC, deben considerarse las pruebas
diagnósticas de detección de segunda etapa (fig. 20–1). En tres estudios, el rendimiento diagnóstico de la CT torácica y abdominal de detección en
pacientes con FUO fue ~20%. La especificidad de la CT torácica fue de casi 80%, pero la de la CT abdominal varió entre 63 y 80%. A pesar de la
especificidad relativamente baja de la CT abdominal y el escaso valor adicional probable de la CT torácica después de una FDG­PET normal, las CT
torácica y abdominal pueden usarse como procedimientos de detección en una etapa ulterior del protocolo diagnóstico por su naturaleza no
invasiva y su elevada sensibilidad. La aspiración de médula ósea pocas veces es útil en ausencia de PDC para trastornos medulares. Con la adición
de FDG­PET/CT, que es muy sensible para detectar el linfoma, s carcinoma y osteomielitis, el valor de la biopsia de la médula ósea como
procedimiento de detección se reduce aún más. Varios estudios mostraron una elevada prevalencia de arteritis de células gigantes entre los
pacientes con FUO, con tasas de hasta 17% entre los ancianos. La arteritis de células gigantes a menudo afecta arterias grandes y casi siempre
puede diagnosticarse con FDG­PET/CT. Sin embargo, todavía se recomienda la biopsia de la arteria temporal para pacientes ≥ 55 años de edad en
una etapa avanzada del protocolo diagnóstico: la FDG­PET/CT no será útil en la vasculitis limitada a las arterias temporales por el diámetro pequeño
de estos vasos y los altos niveles de captación de FDG en el cerebro que los cubre. Antes, a menudo se practicaban biopsias hepáticas como
procedimiento de detección en pacientes con FUO. En dos estudios recientes, la biopsia hepática como parte de un protocolo diagnóstico en una
etapa avanzada sólo tuvo utilidad en un paciente. Además, los resultados anormales de las pruebas de función hepática no son predictivos de una
biopsia hepática diagnóstica en la FUO. La biopsia hepática es un procedimiento invasivo que conlleva la posibilidad de complicaciones, incluso la
muerte. En consecuencia, será mejor no utilizarla para la detección sistemática en sujetos con FUO, salvo en aquellos con PDC de hepatopatía o
tuberculosis miliar.

En pacientes con fiebre inexplicable después de todos los procedimientos mencionados, el último paso del estudio diagnóstico, que sólo tiene un
rendimiento diagnóstico marginal, es muy caro y molesto para el paciente. Se recomienda repetir la anamnesis y exploración física minuciosas, y la
revisión de los resultados de laboratorio e imágenes (incluidas las de otros hospitales). El retraso diagnóstico a menudo se debe a la falta de
identificación de los PDC en la información disponible. En estos pacientes con FUO persistente, es probable que sea mejor esperar el desarrollo de
nuevos PDC que solicitar más estudios de detección. Sólo si la condición del paciente se deteriora sin proporcionar PDC nuevos, se realiza un
estudio diagnóstico adicional.

SEGUNDA OPINIÓN EN UN CENTRO EXPERTO

Cuando a pesar del estudio descrito, no se encuentra una explicación para la FUO, debe considerarse una segunda opinión en un centro experto en
FUO. El único estudio sobre el valor de la segunda opinión en la FUO informó que en 57.3% de los pacientes con FUO sin explicación, se encontró un
diagnóstico en un centro experto. Además, de todos los pacientes que permanecieron sin diagnóstico, incluso después de la segunda opinión,
10.9% quedó libre de fiebre con tratamiento empírico, lo que lleva a un resultado beneficioso en 68.2% de los pacientes.

FIGURA 20–1

Valoración estructurada de pacientes con FUO. ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; CRP, proteína C reactiva; ESR,
velocidad de eritrosedimentación; FDG­PET/CT, tomografía por emisión de positrones de 18F­fluorodesoxiglucosa combinada con CT de dosis baja;
IGRA, cuantificación de la liberación de interferón γ; LDH, deshidrogenasa láctica; NSAID, fármacos antinflamatorios no esteroideos; PDC, indicios con
potencial diagnóstico (todos los signos, síntomas y anomalías localizados que pueden señalar a un diagnóstico).

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Valoración estructurada de pacientes con FUO. ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; CRP, proteína C reactiva; ESR,
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velocidad de eritrosedimentación; FDG­PET/CT, tomografía por emisión de positrones de 18F­fluorodesoxiglucosa combinada con CT de dosis baja;
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IGRA, cuantificación de la liberación de interferón γ; LDH, deshidrogenasa láctica; NSAID, fármacos antinflamatorios no esteroideos; PDC, indicios con
potencial diagnóstico (todos los signos, síntomas y anomalías localizados que pueden señalar a un diagnóstico).

FIGURA 20–2

FDG­PET/CT en un paciente de FUO. Mujer de 72 años que acudió por primera vez con febrícula y fatiga intensa que había durado casi tres meses.
Se hizo una anamnesis extensa, pero la paciente no señaló manifestaciones específicas ni había hecho viajes recientemente. Sus antecedentes fueron
poco interesantes y no consumió fármaco alguno. En la exploración física, que incluyó la palpación de las arterias temporales, los resultados fueron
normales. En los estudios de laboratorio se detectaron anemia normocítica, nivel de proteína C reactiva de 43 mg/L, velocidad de eritrosedimentación
de 87 mm/h e hipoalbuminemia leve. Los resultados de estos estudios obligatorios fueron normales. Desde esa fecha no hubo “pistas” que pudieran
confirmar el diagnóstico. Se practicaron FDG­PET/CT y dichos estudios mejoraron la captación de FDG en todas las grandes arterias (carótidas,
yugulares y subclavias; aorta torácica y abdominal; iliacas, femoral y poplíteas) y en partes blandas de hombros caderas y rodillas, hallazgos
compatibles de inflamación de grandes vasos y polimialgia reumática. En término de una semana de haber comenzado la administración de 60 mg de
prednisona una vez al día hubo recuperación completa. Después de un mes de administración la dosis de corticoesteroide se disminuyó en forma
gradual.

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yugulares y subclavias; aorta torácica y abdominal; iliacas, femoral y poplíteas) y en partes blandas de hombros caderas y rodillas, hallazgos
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compatibles de inflamación de grandes vasos y polimialgia reumática. En término de una semana de haber comenzado la administración de 60 mg de
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prednisona una vez al día hubo recuperación completa. Después de un mes de administración la dosis de corticoesteroide se disminuyó en forma
gradual.

CUADRO 20–3

Todas las causas publicadas de fiebre recurrentea

Infecciones

Bacterianas, Granuloma apical, diverticulitis, prostatitis, bacteriemia recurrente causada por neoplasia colónica o infección focal persistente,
inespecíficas celulitis recurrente, colangitis o colecistitis recurrente, neumonía recurrente, sinusitis recurrente, infección urinaria recurrente.

Bacterianas, Bartonelosis, brucelosis, gonococcemia crónica, meningococcemia crónica, fiebre recurrente transmitida por piojos (Borrelia
específicas recurrentis), melioidosis (Pseudomonas pseudomallei), fiebre Q (Coxiella burnetii), salmonelosis, infección por Spirillum minor,
infección por Streptobacillu moniliformis, sífilis, fiebre recurrente transmitida por garrapatas (Borrelia duttoni), tularemia,
enfermedad de Whipple (Tropheryma whipplei), yersiniosis

Micóticas Coccidioidomicosis, histoplasmosis, paracoccidioidomicosis

Parasitarias Babesiosis, paludismo, toxoplasmosis, tripanosomosis, leishmaniosis visceral.

Virales Infección por citomegalovirus, infección por virus de Epstein­Barr, herpes simple

Enfermedades inflamatorias no infecciosas

Enfermedades Espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolípidos, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de
reumáticas y Behçet, crioglobulinemia, gota, polimiositis, pseudogota, artritis reactiva, policondritis recidivante, lupus eritematoso sistémico
autoinmunitarias
sistémicas

Vasculitis Síndrome de Churg­Strauss, vasculitis de células gigantes/polimialgia reumática, vasculitis por hipersensibilidad, poliarteritis nodosa,
vasculitis urticarial

Enfermedades Hepatitis granulomatosa idiopática, sarcoidosis

granulomatosas

Síndromes Enfermedad de Still con inicio en el adulto, síndrome de Blau, CANDLE (síndrome de dermatitis neutrofílica atípica crónica con
autoinflamatorios lipodistrofia y aumento de la temperatura), CAPSb (síndromes periódicos relacionados con criopirina), CRMO (osteomielitis multifocal
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recurrente IP isenfermedad
crónica), 190.62.14.102
de Crohn, DIRA (deficiencia del antagonista del receptor para interleucina­1), fiebre mediterránea
CAPÍTULO 20: Fiebre defamiliar,
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síndrome por hiper­IgDCatharina M. Mulders­Manders;
(HIDS, también Jos W.
conocido como deficiencia deM. van der Meer
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cinasa), artritis
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idiopática juvenil, mutaciones activadoras de NLRC4, síndrome PAPA (artritis estéril piógena, piodermia gangrenosa y acné), síndrome
PFAPA (fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis, adenitis), pericarditis idiopática recurrente, SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis,
 Enfermedades Hepatitis granulomatosa idiopática, sarcoidosis
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granulomatosas
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Síndromes Enfermedad de Still con inicio en el adulto, síndrome de Blau, CANDLE (síndrome de dermatitis neutrofílica atípica crónica con
autoinflamatorios lipodistrofia y aumento de la temperatura), CAPSb (síndromes periódicos relacionados con criopirina), CRMO (osteomielitis multifocal
recurrente crónica), enfermedad de Crohn, DIRA (deficiencia del antagonista del receptor para interleucina­1), fiebre mediterránea
familiar, síndrome hemofagocítico, síndrome por hiper­IgD (HIDS, también conocido como deficiencia de mevalonato cinasa), artritis
idiopática juvenil, mutaciones activadoras de NLRC4, síndrome PAPA (artritis estéril piógena, piodermia gangrenosa y acné), síndrome
PFAPA (fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis, adenitis), pericarditis idiopática recurrente, SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis,
hiperostosis, osteomielitis), SAVI (vasculopatía relacionada con estimulador de genes del interferón [STING] con inicio en la lactancia),
síndrome de Schnitzler, TRAPS (síndrome periódico relacionado con el receptor para factor de necrosis tumoral)

Neoplasias

Linfoma angioinmunoblástico, enfermedad de Castleman, carcinoma colónico, craneofaringioma, enfermedad de Hodgkin, linfoma
no Hodgkin, histiocitosis maligna, mesotelioma

Diversas

Insuficiencia suprarrenal, fístula aórtica­enteral, meningitis aséptica (síndrome de Mollaret), mixoma auricular, ingestión de levadura
de cerveza, embolia de colesterol, neutropenia cíclica, fiebre farmacológica, alveolitis alérgica extrínseca, enfermedad de Fabry,
enfermedad facticia, fiebre fraudulenta, enfermedad de Gaucher, neumonitis por hipersensibilidad, hipertrigliceridemia,
hipopituitarismo hipotalámico, pseudotumor inflamatorio, fiebre por vapores metálicos, alergia a la proteína de leche, fiebre por
vapores de polímero, embolia pulmonar, mesenteritis esclerosante

Trastornos en la termorregulación

Central Disfunción hipotalámica

Periférico Displasia ectodérmica anhidrótica, hipertermia inducida por el ejercicio, feocromocitoma

a Este cuadro incluye todas las causas de fiebre recurrente descritas en la bibliografía. b CAPS incluye el síndrome cutáneo y articular neurológico infantil crónico

(CINCA, también conocido como enfermedad inflamatoria multiorgánica que inicia en la fase neonatal o NOMID), síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS)
y síndrome de Muckle­Wells.

TRATAMIENTO

Fiebre de origen desconocido

Las pruebas terapéuticas empíricas con antibióticos, glucocorticoides o fármacos antituberculosos deben evitarse en la FUO, salvo cuando el
paciente se deteriora con rapidez después que las pruebas diagnósticas mencionadas no aportaron un diagnóstico definitivo.

TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO Y ANTITUBERCULOSO

El tratamiento antibiótico o antituberculoso puede disminuir de manera irrevocable la capacidad para cultivar bacterias o micobacterias de difícil
cultivo. Sin embargo, la inestabilidad hemodinámica o la neutropenia son buenos indicadores para la antibioticoterapia empírica. Si TST o IGRA
arroja resultados positivos o parece poco probable que exista enfermedad granulomatosa con anergia y sarcoidosis, se inicia un lapso de prueba
con el tratamiento de la tuberculosis. Puede ser muy difícil obtener un diagnóstico rápido, sobre todo en la tuberculosis miliar. Si la fiebre no
responde después de seis semanas de tratamiento antituberculoso empírico, se considera otro diagnóstico.

COLQUICINA, ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Y GLUCOCORTICOIDES

La colquicina es muy eficaz para evitar ataques de fiebre mediterránea familiar, pero no siempre es efectiva cuando un ataque está en proceso. Si se
sospecha fiebre mediterránea familiar, la respuesta a la colquicina no es una herramienta diagnóstica del todo confiable en la fase aguda, pero la
mayoría de los pacientes tiene mejorías notables con la colquicina en la frecuencia y la gravedad de los episodios febriles subsiguientes en semanas
o meses. Por tanto, cabe probar la colquicina en personas con signos compatibles de poliserositis familiar recurrente, en particular en pacientes
que provienen de una región con prevalencia alta.
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CAPÍTULO 20: Fiebre
Si la fiebre persiste y elde origen
origen desconocido,
aún Chantal
se desconoce P.de
después Bleeker­Rovers; Catharina M. Mulders­Manders;
completar las investigaciones Jos
de la fase avanzada, elW. M. van der
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antinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti­inflammatory drugs) puede ser útil. La respuesta de la enfermedad de Still del adulto a
los NSAID es drástica en algunos casos.
 a Este cuadro incluye todas las causas de fiebre recurrente descritas en la bibliografía. b CAPS incluye el síndrome cutáneo y articular neurológico infantil crónico
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(CINCA, también conocido como enfermedad inflamatoria multiorgánica que inicia en la fase neonatal o NOMID), síndrome autoinflamatorio
Access Provided by: familiar por frío (FCAS)
y síndrome de Muckle­Wells.

TRATAMIENTO

Fiebre de origen desconocido

Las pruebas terapéuticas empíricas con antibióticos, glucocorticoides o fármacos antituberculosos deben evitarse en la FUO, salvo cuando el
paciente se deteriora con rapidez después que las pruebas diagnósticas mencionadas no aportaron un diagnóstico definitivo.

TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO Y ANTITUBERCULOSO

El tratamiento antibiótico o antituberculoso puede disminuir de manera irrevocable la capacidad para cultivar bacterias o micobacterias de difícil
cultivo. Sin embargo, la inestabilidad hemodinámica o la neutropenia son buenos indicadores para la antibioticoterapia empírica. Si TST o IGRA
arroja resultados positivos o parece poco probable que exista enfermedad granulomatosa con anergia y sarcoidosis, se inicia un lapso de prueba
con el tratamiento de la tuberculosis. Puede ser muy difícil obtener un diagnóstico rápido, sobre todo en la tuberculosis miliar. Si la fiebre no
responde después de seis semanas de tratamiento antituberculoso empírico, se considera otro diagnóstico.

COLQUICINA, ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Y GLUCOCORTICOIDES

La colquicina es muy eficaz para evitar ataques de fiebre mediterránea familiar, pero no siempre es efectiva cuando un ataque está en proceso. Si se
sospecha fiebre mediterránea familiar, la respuesta a la colquicina no es una herramienta diagnóstica del todo confiable en la fase aguda, pero la
mayoría de los pacientes tiene mejorías notables con la colquicina en la frecuencia y la gravedad de los episodios febriles subsiguientes en semanas
o meses. Por tanto, cabe probar la colquicina en personas con signos compatibles de poliserositis familiar recurrente, en particular en pacientes
que provienen de una región con prevalencia alta.

Si la fiebre persiste y el origen aún se desconoce después de completar las investigaciones de la fase avanzada, el tratamiento de apoyo con
antinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti­inflammatory drugs) puede ser útil. La respuesta de la enfermedad de Still del adulto a
los NSAID es drástica en algunos casos.

Los efectos de los glucocorticoides en la arteritis de células gigantes y la polimialgia reumática también son impresionantes. Sin embargo, las
pruebas terapéuticas empíricas iniciales con glucocorticoides disminuyen la probabilidad de llegar a un diagnóstico para el cual podría haber un
tratamiento más específico y que puede salvar la vida, como el linfoma maligno. La capacidad de los NSAID y los glucocorticoides para ocultar la
fiebre al tiempo que permiten la diseminación infecciosa dicta que su uso debe evitarse, a menos que se descarten enfermedades infecciosas y
linfoma maligno, y que la enfermedad inflamatoria sea probable, con capacidad para debilitar o poner en peligro al paciente.

INHIBICIÓN DE LA INTERLEUCINA 1

La interleucina (IL) 1 es una citocina clave en la inflamación local y sistémica, así como en la respuesta febril. La disponibilidad de compuestos
específicos dirigidos contra IL­1 reveló la función fisiopatológica de la inflamación mediada por IL­1 en una lista cada vez mayor de enfermedades.
La anakinra, una forma recombinante del antagonista natural del receptor para IL­1 (IL­1Ra), bloquea la actividad de IL­1α e IL­1β. La anakinra es
muy eficaz para tratar muchos síndromes autoinflamatorios como la poliserositis familiar recurrente, el síndrome periódico por criopirina, el
síndrome periódico por los receptores del factor de necrosis tumoral, la deficiencia de la mevalonato cinasa (síndrome de hiper IgD), el síndrome
de Schnitzler y la enfermedad de Still de inicio en el adulto. Hay una lista creciente de trastornos inflamatorios crónicos en los que la disminución de
la actividad de IL­1 puede ser muy efectiva. Puede considerarse una prueba terapéutica con anakinra en pacientes con FUO sin diagnóstico después
de las pruebas diagnósticas de etapa avanzada. Aunque la mayoría de los trastornos inflamatorios crónicos sin una causa conocida puede
controlarse con glucocorticoides, la monoterapia con bloqueador de IL­1 permite un mejor control sin los efectos secundarios metabólicos,
inmunitarios y gastrointestinales de los glucocorticoides.

PRONÓSTICO

En pacientes en quienes la FUO permanece sin explicación, el pronóstico es favorable. Se han realizado dos grandes estudios sobre la mortalidad en
estos pacientes. El primero incluyó 436 individuos, 168 de los cuales permaneció sin un diagnóstico. De estos, cuatro (2.4%) murieron durante el
seguimiento. Estos pacientes murieron durante la hospitalización inicial, y en dos de ellos se hizo un diagnóstico en la necropsia (uno tenía linfoma
intravascular y el otro, neumonía bilateral). El segundo estudio incluyó 131 pacientes con FUO sin explicación. De estos, nueve (6.9%) murieron
durante una mediana de seguimiento de cinco años. En seis de estos pacientes, se desconocía la causa de muerte; en cinco de ellos, la muerte se
consideró no relacionada con la enfermedad febril. En general, las tasas de mortalidad relacionadas con FUO han ido en descenso continuo en las
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décadas recientes. La mayoría de los episodios febriles se debe a enfermedades tratables y, por supuesto, el riesgo de muerte relacionado con FUO
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depende de la enfermedad
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LECTURAS ADICIONALES
En pacientes en quienes la FUO permanece sin explicación, el pronóstico es favorable. Se han realizado dos grandes estudios sobre la mortalidad en
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estos pacientes. El primero incluyó 436 individuos, 168 de los cuales permaneció sin un diagnóstico. De estos, cuatro Evangelica
(2.4%) murieron del Salvador
durante el
seguimiento. Estos pacientes murieron durante la hospitalización inicial, y en dos de ellos se hizo un diagnóstico en la necropsia (uno tenía linfoma
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intravascular y el otro, neumonía bilateral). El segundo estudio incluyó 131 pacientes con FUO sin explicación. De estos, nueve (6.9%) murieron
durante una mediana de seguimiento de cinco años. En seis de estos pacientes, se desconocía la causa de muerte; en cinco de ellos, la muerte se
consideró no relacionada con la enfermedad febril. En general, las tasas de mortalidad relacionadas con FUO han ido en descenso continuo en las
décadas recientes. La mayoría de los episodios febriles se debe a enfermedades tratables y, por supuesto, el riesgo de muerte relacionado con FUO
depende de la enfermedad subyacente.

LECTURAS ADICIONALES

BLEEKER­ROVERS CP et al: A prospective multicenter study on fever of unknown origin: The yield of a structured diagnostic protocol. Medicine
(Baltimore) 86:26, 2007. [PubMed: 17220753]

KOUIJZER IJE et al: Fever of unknown origin: The value of FDG­PET/CT. Semin Nucl Med 48:100, 2018. [PubMed: 29452615]

MULDERS­MANDERS C et al: Fever of unknown origin. Clin Med 15:280, 2015.

MULDERS­MANDERS C et al: Long­term prognosis, treatment, and outcome of patients with fever of unknown origin in whom no diagnosis was made
despite extensive investigation: A questionnaire based study. Medicine (Baltimore) 97:e11241, 2018. [PubMed: 29924054]

VANDERSCHUEREN S et al: Inflammation of unknown origin versus fever of unknown origin: Two of a kind. Eur J Intern Med 20:4, 2009.

VANDERSCHUEREN S et al: Mortality in patients presenting with fever of unknown origin. Acta Clin Belg 69:12, 2014. [PubMed: 24635393]

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