Patogenia de la infección por SARS-CoV-2

Nicolás Faúndes G.(1), Karen Genskowsky V.(2), Rocío Tordecilla F.(1)

(1)
Sección de Inmunología, Alergias y VIH, Departamento de Medicina, HCUCH
(2)
Estudiante de Medicina, Universidad de Valparaíso

SUMMARY Covid-19 is an infectious disease whose etiological agent called SARS-CoV-2. It has a high
contagion rate, high morbidity and mortality, and potential multi-organ compromise. Its main
route of infection is by droplets, however, the infection can be acquired by other routes such
as aerosols, fecal-oral and contact with fomites. Although the immune response is essential
for defense against any infection, in severe Covid-19 infection, a dysregulation of the immune
system occurs, which leads to marked increases of cytokines and the consequent systemic
inflammatory state. Inflammation, infection, and viral shedding can compromise the lungs,
blood vessels, brain, gastrointestinal (GI) tract, kidneys, heart, and liver, ultimately leading to
multiple organ dysfunction and failure.

INTRODUCCIÓN
ORIGEN

L os coronavirus están involucrados en enferme-

dades de humanos y vertebrados. El Covid-19
corresponde a una enfermedad infectocontagiosa
Se han planteado diversos reservorios y portadores
intermedios desde los cuales la infección se podría
cuyo agente etiológico ha sido denominado SARS- haber propagado a los humanos(4-8). Los análisis de
CoV-2 que pertenece al género Beta-coronavirus. la secuencia genómica de Covid-19 han demostra-
Presentó una propagación acelerada, alcanzando do un 88% de similitud con dos coronavirus simi-
proporciones epidémicas en China y posterior- lares al síndrome respiratorio agudo severo (SARS)
mente, pandémicas con amplia distribución mun- derivados de murciélagos, lo que indica que los
dial, representando actualmente un importante mamíferos son el vínculo más probable entre Co-
problema de salud pública(1-3). vid-19 y los humanos(6,9-11).

En comparación a otras infecciones relacionadas, TRANSMISIÓN

tales como SARS y MERS, posee tasas de conta-
gio mucho más elevadas, mayor morbimortalidad Su principal vía de contagio es por gotitas; sin em-
y puede evolucionar a una enfermedad letal carac- bargo, puede adquirirse la infección por otras vías
terizada por una respuesta inflamatoria sistémica y tales como aerosoles, fecal-oral y contacto con fó-
disfunción respiratoria(3). mites.

Rev Hosp Clín Univ Chile 2021; 32: 107 - 17 107

Las vías de transmisión descritas se detallan en la evidencia de infección intrauterina causada por
Tabla 1. transmisión vertical en mujeres que desarrollan
neumonía Covid-19 al final del embarazo(12).
1. Conceptos epidemiológicos: número R0
Otro estudio incluyó información sobre el modo
El número de reproducción básico R0 se puede de parto y el estado de infección del lactante en
definir como el número medio de infecciones se- 655 mujeres y 666 recién nacidos. Este estudio
cundarias producidas por una persona. En general, concluyó que la infección neonatal por Covid‐19
se plantea que si R0 es >1, el número de casos in- es poco común, rara vez es sintomática y la tasa
fectados aumentará exponencialmente y provocará de infección no es mayor cuando el bebé nace por
una epidemia o incluso una pandemia. Las esti- vía vaginal, se amamanta o permanece con la ma-
maciones del R0 de SARS-CoV-2 oscilan entre 1,4 dre(13).
y 6,49, con una media de 3.28, que es más alto que
el del SARS-CoV (R0 de 2 ~ 5)(4). 3. Infancia

2. Embarazo Ha sido de gran interés comprender el papel de

los niños en la transmisión del SARS-CoV-2 dadas
Diversos estudios han tenido como objetivo eva- sus implicaciones socio-económicas en relación
luar las características clínicas de Covid-19 en el con la reapertura de escuelas y los contactos in-
embarazo y el potencial de transmisión vertical tergeneracionales(14). Sin embargo, los niños tienen
intrauterina de la infección. Un análisis retros- menos probabilidades de desarrollar una enferme-
pectivo de 9 pacientes embarazadas e infectadas dad grave en comparación con los adultos, aunque
por SARS-CoV-2 sugirió que actualmente no hay las razones de esto siguen sin estar claras(15).

Tabla 1. Resumen de las vías de transmisión de SARS-CoV2(4,11)

VÍAS DE TRANSMISIÓN CARACTERÍSTICAS

Gotitas • Constituye la principal vía de transmisión.

• Son secretadas por el sistema respiratorio mediante el estornudo, tos o hablar.
Aerosoles • Corresponden a partículas de menor tamaño en suspensión.
• Pueden permanecer en el aire por una mayor cantidad de tiempo.
• Se pueden producir tras procedimientos médicos: intubación, endoscopías, etc.
Fecal-Oral • Se encuentra descrita en la literatura
• Según pautas recientes de FDA la considera fuente de transmisión de SARS-CoV2
• No está claro la relevancia y viabilidad de las partículas virales
• Posiblemente sería una vía relevante en niños/as.
Contacto Indirecto • Ocurre por medio de superficies y objetos contaminados.
(Fómites) • La estabilidad del SARS-CoV2 es variable dependiendo de la superficie: Plástico y acero inoxidable
72h, cobre 4h, cartón 24h
• No está claro la capacidad infectiva de las partículas en las superficies.
• Requiere el contacto con la superficie contaminada y posteriormente con alguna superficie corporal:
boca, ojos o nariz.

108 Revista Hospital Clínico Universidad de Chile

Existe evidencia muy limitada sobre casos pediá- PATOGÉNESIS
tricos que actúan como fuente de infección. Los
resultados preliminares de grandes estudios de El SARS-CoV-2 es un virus de ARN pleomórfi-
población sugieren que los niños pueden tener co, envuelto, de sentido positivo y monocatenario
menos probabilidades de infectarse o infectar a con un tamaño de genoma que varía de 26 a 32
otros; sin embargo, los niños muestran una ma- kilobases. El tamaño de su virión es de aproxima-
yor carga viral y una eliminación fecal más pro- damente 80 a 120 nm de diámetro. Posee cuatro
longada en comparación con los adultos (en al- proteínas estructurales: proteína spike (S), proteí-
gunos casos hasta más de cuatro semanas). A su na de nucleocápside (N), proteína de “matriz” de
vez, existe una proporción importante de niños membrana (M) y proteínas de envoltura (E)(19,20).
asintomáticos, lo que genera la dificultad para
poder identificar a los pacientes pediátricos in- CICLO DE REPLICACIÓN
fectados. Por su parte, la transmisión fecal-oral
parece presentar un mayor riesgo de transmisión El ciclo de replicación de la infección por el virus
progresiva en los niños infectados en compara- del SARS-CoV-2 en la célula huésped se puede di-
ción con los adultos, dado el mayor tiempo de ex- vidir en varios pasos clave: (a) Adhesión y entrada
creción fecal observado en varios estudios. Esto celular, (b) Transcripción de la replicasa viral, (c)
puede tener implicancias sustanciales para la Transcripción y replicación genómica, (d) Traduc-
propagación comunitaria en guarderías y escue- ción de proteínas estructurales y (e) Ensamblaje y
las(14,16-18). liberación de viriones(21) (ver figura 1).

Figura 1. Ciclo de replicación viral SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 Ensamblaje y entrada del virus a

1 través de la membrana celular

TMPRSS2 ACE2

5.A. Exocitosis y
liberación del virión

1.A. Liberación del

genoma viral

Ensamblaje de proteínas S, M
5 y E junto con nucleocápside

Ribosoma +
genoma RNA

Complejo de Traducción de la proteína

transcripción 2 polimerasa viral y proteólisis
- replicación Proteína N en el
citoplasma
Traducción de proteínas
4 estructurales virales
Proteína S (Spike)
Proteína S, M y Proteína E
E en membrana
RNA RNA genómico y del RE Proteína M
genómico subgenómico
Proteína N
3.A. Replicación del 3.B. Transcripción
RNA viral subgenómica

3 Transcripción y replicación genómica

Adaptado Kursat A et al. Created in Biorender.

www.redclinica.cl 109
 1. Adhesión y Entrada: SARS‐CoV. Por otra parte, en algunas células sin
un nivel de expresión detectable de ACE2, como
La proteína S del SARS-CoV-2 y en particular, la los hepatocitos, también podrían infectarse por el
región RBD, es el principal determinante del tro- SARS‐CoV(26,27).
pismo del huésped al mediar la entrada celular a
través de la unión a receptores celulares. Esta inte- 2. Transcripción de la replicasa viral:
racción inicia la fusión y, por lo tanto, la infección
de la célula huésped. La proteína S actúa como Una vez que el virus entra a la célula y se libera
ligando de ACE-2 por la cual tiene una alta afini- la nucleocápside de su envoltura, el ARN genó-
dad. Esta proteína mantiene escondido el dominio mico (RNAg), particularmente el gen ORF1a, es
de fusión que se expone tras la acción proteolíti- transcrito y posteriormente traducido en una po-
ca producida por la enzima serina 2 de proteasa liproteína denominada pp1a. A continuación, los
transmembrana (TMPRSS-2)(21,22). ribosomas continúan la traducción continua en
ORF1b y produce una poliproteína pp1ab más lar-
El dominio de fusión posee aminoácidos hidrófo- ga. La escisión proteolítica de pp1a y pp1ab genera
bos que permiten su inserción en la bicapa lipí- de 15 a 16 proteínas no estructurales (NSPs) que
dica de la célula hospedadora. Esto conduce a la poseen funciones específicas. Se ha descrito que la
entrada del virión en la célula con la consiguiente NSP3, NSP4 y NSP6 inducen el reordenamiento
entrega de la nucleocápside al citosol(23,24). de la membrana celular para formar vesículas de
doble membrana (DMV), donde se ensambla el
Diversos estudios han dado cuenta que la proteína complejo de transcripción-replicación del corona-
S del SARS-CoV-2 con el SARS-CoV comparten virus (RTC), el cual también se encuentra consti-
un 76.5% de concordancia(1); sin embargo, existe tuido por otros NSPs(3,21).
diferencia en la composición de seis aminoácidos
En la formación de DMV y el ensamblaje de RTC,
críticos dentro del dominio de unión de ACE-2.
también participan factores del huésped dentro de
Esta diferencia determina que SARS-CoV-2 tenga
los que se encuentra el factor GBF1 y el ARF1(21).
mayor afinidad por su receptor. Por otra parte, el
Por último, otros genes en el tercio medio del
SARS-CoV-2 posee un sitio de escisión polibásico
genoma, son traducidos a RNA subgenómicos
en la región crítica para la activación del péptido de
(RNAsg) que codifican proteínas estructurales ta-
fusión, lo que permite el clivaje por diferentes pro-
les como S, M, E y N(3,28).
teasas celulares adicionales (cisteínas endosómicas
como la catepsina B, catepsina L, entre otras)(25). Por 3. Transcripción y replicación genómica:
otra parte, se han descrito otros receptores como la
lectina de tipo C CD209L (L-SIGN) y DC-SIGN El genoma de ARN de SARS-CoV-2 funciona
que permiten el ingreso a la célula por el virus(24). como plantilla para que la replicasa sintetice el ge-
noma antisentido de longitud completa (RNAsg
No obstante, es importante destacar que la sola de sentido negativo), funcionando este último
presencia de ACE2 no es suficiente para hacer que como plantilla para la síntesis de nuevo ARNsg de
las células huésped sean susceptibles a la infec- sentido positivo(21,29).
ción. Se ha demostrado que algunas células endo-
teliales y líneas celulares intestinales humanas que La proteína de nucleopcápside (N) sirve como
expresan ACE2 no pudieron ser infectadas por el chaperona de ARN y ayuda a controlar la lectura

110 Revista Hospital Clínico Universidad de Chile

de la plantilla de ARN. Las proteínas N de las ce- la proteína de membrana (M). Las proteínas M di-
pas de coronavirus del SARS-CoV son fosforiladas rigen la interacción proteína-proteína, facilitando
por la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3). Esta el reclutamiento de componentes estructurales al
fosforilación facilita la síntesis de ARN genómi- sitio de ensamblaje. Posteriormente, las partículas
co (RNAg) y RNAsg de longitud completa. Otra de coronavirus ensambladas correctamente bro-
proteína de unión a ARN, la ribonucleoproteína tan desde el ERGIC y se transportan, utilizando
nuclear heterogénea A1 (hnRNPA1), también vesículas. Todo esto culmina en el tráfico a través
podría unirse estrechamente a la proteína N del de la vía secretora y, finalmente, su liberación por
SARS-CoV y regular la síntesis de ARN viral(21,29). exocitosis(21,31).

Por otra parte, las proteínas de unión al ARN del Existen intrincadas interacciones entre el citoes-
huésped, se unen directamente a las regiones no queleto y las proteínas estructurales. Las tubulinas
traducidas (UTR) del genoma del coronavirus y y el dominio citosólico de la proteína S conducen
de esta forma, regulan la replicación y la transcrip- al ensamblaje y liberación exitosa de partículas
ción(21). virales. Además, las interacciones entre diferen-
tes proteínas que forman parte del citoesqueleto
4. Traducción de proteínas estructurales:
facilitan el montaje y liberación de las partículas
Las proteínas S, M y E se traducen en el retículo virales(21,31).
endoplásmico (RE); sin embargo, la proteína N es
AFECTACIÓN DE ÓRGANOS BLANCOS
traducida por los ribosomas citosólicos. Estas pro-
teínas una vez traducidas están sujetas a modifica- 1. Pulmón
ciones postraduccionales que finalmente las hacen
completamente funcionales(20). El pulmón corresponde a uno de los órganos
principalmente afectados por esta infección. Una
Tanto la proteína S como las M se modifican por razón es que la vasta superficie del pulmón hace
glicosilación, lo que influye en la unión al receptor que sea muy susceptible a los virus inhalados, pero
ACE-2, anclaje de viriones mediado por lectina y también se ha demostrado que el 83% de las célu-
posiblemente en la neutralización por anticuerpos
las que expresan ACE2 son células epiteliales al-
que los reconocen(1,24).
veolares de tipo II (AECII), lo que sugiere su rol
como reservorio para la invasión viral. Además, se
El plegamiento y la maduración de la proteína S
comprobó que las AECII que expresan ACE2 tie-
ocurre en el RE modulado por chaperonas como
nen altos niveles de múltiples genes relacionados
la calnexina. El procesamiento de poliproteínas
traducidas del ARN viral es esencial y lo lleva a con procesos virales, incluidos genes reguladores
cabo la proteasa principal (M pro, también llama- de procesos virales, ciclo de vida viral, ensamblaje
da 3CL pro)(30). y replicación del genoma. Todo esto facilita la re-
plicación del coronavirus en el pulmón(1).
5. Ensamblaje y liberación del virión:
La infección por SARS-CoV-2 en el pulmón da
El ensamblaje de las partículas del virión del como resultado la acumulación de líquido dentro
SARS-CoV-2 tiene lugar en el compartimento in- de los bronquiolos, alterando los recubrimientos
termedio ER-Golgi (ERGIC) y está mediado por protectores de surfactante que suelen producir los

www.redclinica.cl 111
 Figura 2. Mecanismos de daño alveolar desencadenado por infección por SARS-CoV-2

Alveolo dañado por SARS-CoV-2 SARS-CoV-2

Desprendimiento de
epitelio bronquial dañado
Edema rico
en proteínas
Surfactante
Intersticio TNF-a inactivado
endematoso
ensanchado Disrupción del
Il-6, 8 epitelio

ROS
Proteasas
Neumocito Fibrina
Tipo II

LT CD8+
Restos
celulares Monocito
Neutrófilo
activado

Neutrófilo en
migración
Neutrófilo
Inflamación
endotelial

Adaptado Machhi J et al. Created in Biorender.

neumocitos de tipo II. Esto provoca inestabilidad 2. Sistema nervioso central

alveolar y desprendimiento de células endotelia-
les(21). El cerebro expresa ACE2, detectados en células
gliales y neuronas, lo que las convierte en un obje-
El SDRA provoca una respuesta inmunitaria hi- tivo potencial de Covid-19(32). Las muestras de au-
peractiva que localiza los neutrófilos y aumenta topsia de pacientes con Covid-19 han mostrado que
la liberación de citoquinas, conduciendo a la acu- el tejido cerebral secundario a la infección es hipe-
mulación y producción de especies reactivas de rémico, edematoso y que la muerte neuronal estaba
oxígeno, restos celulares y proteasas. El edema es acompañada de partículas virales detectables(21,33,34).
el resultado de la acumulación de proteínas en el
espacio intersticial y la vasoconstricción a través Estudios previos han evidenciado que los corona-
de la activación plaquetaria, lo que disminuye aún virus humanos ingresan al cerebro a partir de la
más la capacidad de intercambio de oxígeno(21) (ver circulación sistémica o mediante conexiones si-
Figura 2). nápticas y diseminación neuronal retrógrada. Esta
última vía implicaría el ingreso del SARS-CoV-2
Estudios histopatológicos han demostrado la for- por la nariz a través del epitelio olfativo, condu-
mación de membrana hialina con descamación de ciendo a la propagación transneuronal a las distin-
los neumocitos en la superficie alveolar y también tas áreas cerebrales conectadas(26).
infiltración intersticial de células mononucleares
con la consiguiente formación de células gigantes El SARS-CoV-2 presente en la circulación sistémi-
multinucleadas(4). ca puede entrar en la circulación cerebral a través

112 Revista Hospital Clínico Universidad de Chile

de la microvasculatura. Esto facilita las interaccio- significativamente con una mayor mortalidad por
nes de la proteína S del SARS-CoV-2 con el ACE2 Covid-19. Por su parte, el shock cardiogénico sigue
presente en el endotelio capilar. La interacción de siendo una complicación clave que acompaña a
la proteína S y el ACE-2 permite que las partícu- la insuficiencia respiratoria relacionada con la hi-
las del virión pasen a través del revestimiento en- poxia(40).
dotelial meníngeo para ingresar al cerebro. En el
4. Vasos sanguíneos
cerebro, las partículas del virión interactúan con
ACE-2 que expresan las células de la neuroglia y
Recientes hallazgos sugieren el riesgo potencial de
neuronas para iniciar el ciclo de diseminación viral
coagulopatía en pacientes que debutan con cuadros
que causa daño neuronal(32,35).
severos, más aún en aquellos que presentan comor-
bilidad como hipertensión, obesidad, cáncer, insu-
Después de la infección por SARS-CoV-2, los lin-
ficiencia cardíaca congestiva, cáncer, etc.(41).
focitos T CD4 + activados pueden secretar un fac-
tor estimulante de colonias de granulocitos y ma-
Se han informado varias complicaciones trombóticas
crófagos (GM-SCF) que induce a los macrófagos a
que incluyen trombosis venosa profunda, accidente
secretar citocinas proinflamatorias, perpetuando el
cerebrovascular de grandes vasos, embolia pulmo-
círculo vicioso de la tormenta de citocinas tanto en
nar, tromboembolismo arterial y venoso sistémico, y
la periferia como en el SNC. Esta respuesta infla-
coagulación intravascular diseminada(41,42).
matoria da como resultado la ruptura de la barrera
hematoencefálica (BHE), facilitando el ingreso de Se ha postulado que la tormenta de citoquinas y
más partículas virales en el SNC. Por lo tanto, el los niveles elevados de dímero D son los principa-
SARS-CoV-2 puede inducir anomalías neurológi- les agentes asociados al desarrollo de la coagulopa-
cas por invasión directa del SNC o por una res- tía en los pacientes con Covid-19(21,41).
puesta inflamatoria sistémica intensa indirecta que
conduce a una tormenta de citoquinas(36-38). 5. Hígado y tracto gastrointestinal

3. Corazón Numerosos datos apoyan la idea de que la infec-

ción por SARS-CoV-2 comúnmente afecta tanto
Las complicaciones cardiovasculares, como arrit- al tracto gastrointestinal como al hígado. Es im-
mias, infarto de miocardio y lesión de miocardio en portante destacar que la ACE2 se expresa en gran
pacientes con Covid-19, son los principales contri- medida en la superficie luminal de las células epi-
buyentes a la mortalidad(39). Varios biomarcadores teliales intestinales y funciona como un correcep-
se alteran en aquellos pacientes que experimentan tor para la absorción de nutrientes, en particular
una lesión miocárdica causada por Covid-19. La para la absorción de aminoácido. Por lo tanto, el
troponina plasmática y el péptido natriurético cere- intestino también podría ser un sitio de entrada
bral aumentan progresivamente entre los pacientes importante para el SARS-CoV-2 y tener impor-
terminales con Covid-19. La troponina elevada ten- tantes implicancias para la transmisión fecal-oral y
dría valor pronóstico para predecir arritmias malig- la contención de la propagación viral(1,4,21,43).
nas y requerimiento de ventilación mecánica(21).
Existen reportes donde se ha podido identificar
La hipertensión y la enfermedad de las arterias SARS-CoV-2 en las heces de pacientes con Co-
coronarias son dos factores de riesgo asociados vid-19; sin embargo, se necesitan más estudios para

www.redclinica.cl 113
aclarar la utilidad de la detección del SARS-CoV-2 CONCLUSIONES
en las heces y su impacto potencial en la transmi-
sión o el manejo clínico de estos pacientes(43,44). Si bien la respuesta inmune es fundamental para
la defensa frente a cualquier infección, en los casos
6. Riñón graves de Covid-19 se liberan cantidades excesivas
de citoquinas que aumentan el reclutamiento de
La infección del riñón y la disfunción renal pue- leucocitos a múltiples órganos del cuerpo, sobre
de ocurrir con mayor frecuencia en pacientes que todo en los pulmones, conduciendo al síndrome
presentan fallas multiorgánicas. La expresión de de dificultad respiratoria aguda (SDRA)(21).
ACE2 en los podocitos convierte al glomérulo
en un objetivo directo de la infección por SARS- La infección y la diseminación viral están aso-
CoV-2, lo que lleva a la vacuolización de los podo- ciadas con enfermedades que afectan a distintos
citos, el borramiento de sus proyecciones y el des- órganos diana, tales como pulmón, vasos sanguí-
prendimiento de células. La ocupación de ACE2 neos, cerebro, tracto gastrointestinal (TGI), riño-
por el SARS-CoV-2 podría disminuir el aclara- nes, corazón e hígado. Esto último ha ampliado
miento de angiotensina II, lo que contribuye aún los criterios diagnósticos y los tratamientos para
más a la disfunción(21,44,45). los pacientes con Covid-19(21).

La ECA2 en las células epiteliales del túbulo con- Se ha planteado que tras la infección ocurre una
torneado proximal también las convierte en un ob- reducción en la expresión de ACE2 y esto podría
jetivo directo de la infección por SARS-CoV-2 y promover desregulación del sistema renina-angio-
las lesiones relacionadas con el virus. Este proceso tensina, inflamación y posterior tormenta de cito-
podría verse agravado por una respuesta inflama- quinas que se presenta en muchos pacientes(25).
toria sistémica descontrolada (tormenta de citoqui-
nas) e inflamación local(44-46).

114 Revista Hospital Clínico Universidad de Chile

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8. CORRESPONDENCIA
Dr. Nicolás Faúndes Gandolfo
Sección de Inmunología, Alergias y VIH
Departamento de Medicina
Hospital Clínico Universidad de Chile
Dr. Carlos Lorca Tobar 999
Independencia, Santiago
E-mail: [email protected]
Fono: 562 2978 8567

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