Ensayos no-éticos de tratamientos para reducir la transmisión vertical del virus HIV en países

en desarrollo

Peter Lurie & Sidney M. Wolfe

Han pasado casi tres años desde que el Journal (1) publicó los resultados del AIDS Clinical
Trials Group (ACTG) Study 076, el primer ensayo randomizado controlado [con placebo] en el cual
se encontró un tratamiento capaz de reducir la incidencia de la infección con el virus de
inmunodeficiencia adquirida (HIV). En Estado Unidos y Francia se probó que la droga
antirretroviral zidovudina administrada oralmente a mujeres embarazadas HIV-positivas, luego
intravenosamente durante el parto y, a la vez, suministrada a los niños recién nacidos, reducía la
incidencia de la infección con HIV en dos tercios (2). Este tratamiento puede salvar la vida de uno
de cada siete niños nacidos de mujeres infectadas con HIV.
A raíz de estos descubrimientos, el ensayo se terminó en la primera etapa de análisis y dos
meses luego de que los resultados fueran anunciados, el Servicio de Salud Pública organizó una
reunión y concluyó que el tratamiento ACTG 076 debía ser recomendado para todas las mujeres
embarazadas HIV-positivas sin exposición previa sustancial a la zidovudina y debía ser considerado
para otras mujeres embarazadas HIV-positivas en base a un análisis caso por caso (3).
En Estados Unidos, tres estudios clínicos recientes reportaron que el uso del tratamiento
ACTG 076 está asociado con la reducción del 50 % o más de la transmisión vertical de HIV (4, 5,
6). Sin embargo, en los países en desarrollo, especialmente en Asia y en África Sub-sahariana, donde
se prevé que para el año 2000 6 millones de mujeres embarazadas estarán infectadas con HIV (7), el
beneficio de este tratamiento ACTG 076 no se ha concretado, principalmente debido al costo
exorbitante de las drogas en la mayor parte de los países.
Claramente, un tratamiento que sea menos caro pero igual de efectivo es deseable tanto para
los países desarrollados como para los países en desarrollo. Pero no se ha sabido qué diseño utilizar
en la búsqueda de un tratamiento más económico. En junio de 1994 la Organización Mundial de la
Salud (OMS) convocó a un grupo en Ginebra para evaluar la agenda de investigación en la
transmisión vertical del HIV a raíz del descubrimiento del tratamiento ACTG 076. El grupo, que no
incluía eticistas, concluyó: “Los ensayos controlados con placebo constituyen la mejor opción para
una evaluación rápida y científicamente válida de tratamientos alternativos con drogas
antirretrovirales para la prevenir la transmisión vertical del HIV” (8). Este documento, que no fue
publicado, ha sido ampliamente citado como justificación para otros ensayos en países en desarrollo.
De acuerdo con nuestra opinión, la mayor parte de esos ensayos no son éticos y provocarán la
infección de cientos niños con HIV, lo cual podría prevenirse.
Principalmente sobre la base de documentos obtenidos del Centers of Disease Control and
Prevention (CDC), hemos identificado 18 ensayos randomizados controlados con placebo de
tratamientos para prevenir la transmisión vertical de HIV, que o bien comenzaron a reclutar
pacientes luego de que el estudio ACTG 076 hubiera finalizado o que no había empezado aún a
enrolar pacientes. Los estudios están diseñados para evaluar una variedad de tratamientos: drogas
antirretrovirales como la zidovudina (generalmente en tratamientos que son menos caros o
complejos que el ACTG 076), vitamina A y sus derivados, lavado vaginal durante el parto y HIV
inmunoglobulina, una forma de inmunoterapia. Estos ensayos involucran un total de más de 17.000
mujeres.
En dos de estos estudios realizados en Estados Unidos, los pacientes de todos los grupos
tienen acceso irrestricto a la zidovudina o a otras drogas antirretrovirales. Sin embargo, en 15 de los
16 ensayos realizados en países en desarrollo sólo algunos o bien ninguno de los pacientes recibe
éstas drogas. Nueve (9) de 15 ensayos realizados fuera de Estadios Unidos son financiados por el
gobierno de Estados Unidos a través del CDC o del National Institutes of Health (NIH), 5 son
financiados por otros gobiernos y 1 por United Nations AIDS Program. Los ensayos se llevan a cabo
en Costa de Marfil, Uganda, Tanzania, Sudáfrica, Malawi, Tailandia, Etiopía, Burkina Faso,
Zimbawe, Kenia y la República Dominicana. Estos 15 ensayos violan claramente las guías diseñadas
específicamente para regular los aspectos éticos de los ensayos realizados en los países en desarrollo.
De acuerdo con estas guías: “Los estándares éticos utilizados no deben ser menos exigentes de lo
que habrían sido en el caso en que la investigación se llevara a cabo en el país que financia la
investigación” (9). A su vez, las regulaciones de Estados Unidos sobre investigaciones realizadas
con fondos federales, en el país o en el exterior, establecen que los procedimientos utilizados “no
deben exponer a riesgos innecesarios a los sujetos de investigación” (10).
El 16to. estudio es digno de atención como modelo de ensayo conducido éticamente, que
intenta identificar tratamientos antirretrovirales más económicos y , a la vez, como ejemplo de lo
fuerte que es la ortodoxia del ensayo controlado con placebo. En 1994, Marc Lallemant, un
investigador del Harvard School of Public Health solicitó financiamiento al NIH para realizar un
estudio de equivalencia en Tailandia en el cual tres tratamientos breves con zidovudina se
compararían con un tratamiento similar al utilizado en el estudio ACTG 076. Un estudio de
equivalencia normalmente se realiza cuando un tratamiento determinado ha resultado efectivo y se
quiere probar si un segundo tratamiento es igual de efectivo pero menos tóxico o más económico
(11). El NIH presionó en varias oportunidades a Lallemant y a la Harvard School of Public Health
para que realizara el ensayo con placebo, propiciando al director del comité de sujetos de
investigación de Harvard a responder: “La conducción de un ensayo de zidovudina controlado con
placebo en mujeres embarazadas en Tailandia no sería ético ni aceptable en la medida en que se
podría realizar un ensayo con control activo” (12). Finalmente el NIH cedió y el estudio se está
realizando actualmente. Dado que los nueve estudios con drogas antirretrovirales atrajeron la
atención en mayor medida, nos centraremos en ellos en este trabajo.

Haciendo la pregunta equivocada

Hay numerosos puntos de acuerdo entre quienes conducen o defienden los ensayos
controlados con placebo en los países en desarrollo y quienes se oponen a ellos. Ambas partes
concuerdan con que la transmisión vertical del HIV constituye un grave problema que merece la
atención internacional; que el ensayo ACTG 076 es el mayor avance en la prevención de la
transmisión vertical de HIV; que se debe hacer investigación sobre este tema en países en desarrollo;
que identificar tratamientos más económicos e igualmente efectivos significaría un enorme
beneficio, dados los recursos limitados para el cuidado de la salud en la mayor parte de los países en
desarrollo; y que los estudios randomizados pueden ayudar a descubrir tales tratamientos.
El único punto de desacuerdo se relaciona con el mejor comparador que se debe utilizar para
evaluar la efectividad de un tratamiento más económico una vez que un tratamiento efectivo ha sido
identificado. Los investigadores que conducen ensayos controlados con placebo consideran que este
tipo de ensayos representa el único diseño apropiado porque con ello responden a la pregunta: ¿es el
tratamiento breve mejor que nada? Nosotros adoptamos la posición más optimista según la cual,
dados los hallazgos del ensayo ACTG 076 y cierta información clínica ya obtenida, los
investigadores están en condiciones de diseñar un tratamiento antirretroviral más breve tan efectivo
como el tratamiento ACTG 076. La propuesta para el estudio de Harvard en Tailandia plantea la
pregunta claramente: “¿Podemos reducir la duración del tratamiento profiláctico [con zidovudina]
sin incrementar el riesgo de transmisión vertical de HIV, esto es sin comprometer la eficacia
demostrada del estándar de tratamiento ACTG 076?” (13). Creemos que estos estudios de
equivalencia de tratamientos antirretrovirales alternativos proveerán incluso mejores resultados que
los ensayos controlados con placebo, sin provocar la muerte de cientos de recién nacidos, lo cual
sería inevitable si se utilizara placebo.
En una reciente conferencia sobre ética de la investigación, se le pregunto a Harold Varmus,
director del NIH, cómo era posible que el Department of Health Human Services financiara a la vez
un ensayo controlado con placebo (a través del CDC) y un estudio de equivalencia sin placebo (a
través del NIH) en Tailandia. El Dr. Varmus sostuvo que los ensayos controlados con placebo “no
constituyen la única forma de alcanzar resultados” (14). Si la investigación se puede conducir
satisfactoriamente en más de una forma, ¿por qué no elegir aquella que minimiza la pérdida de
vidas?

Análisis inadecuado de la información en el estudio ACTG 076 y otras fuentes

El NIH, CDC y WHO y los investigadores que conducen los ensayos que consideramos no-
éticos sostienen que las diferencias en la duración y la vía de administración de los agentes
antirretrovirales de los tratamientos breves, como en el caso del tratamiento con ACTG 076,
justifican el uso de grupo control con placebo (15, 16, 17, 18). Dado que el ACTG 076 fue un
ensayo controlado con placebo randomizado exitoso, resulta inquietante que la valiosa información
obtenida en dicho estudio no haya sido utilizada adecuadamente por el grupo de la WHO en junio
1994, que recomendó ensayos con placebo luego del estudio ACTG 076, o por los investigadores de
los 15 estudios que consideramos no-éticos.
De hecho, los investigadores del ACTG 076 hicieron un análisis con subgrupos para
identificar el período de tiempo apropiado para la administración de zidovudina antes del parto. La
duración media aproximada del tratamiento pre-parto era de 12 semanas. En la comparación del
tratamiento de 12 semanas o menos (promedio 7) con el tratamiento de más de 12 semanas
(promedio 17), no hubo asociación entre la duración del tratamiento y su efectividad para reducir la
transmisión vertical (P ═ 0.99) (Comunicación personal con Gelber R). Este análisis está de algún
modo limitado por el número de niños infectados y su estado posterior. Sin embargo, en
combinación con información acerca del hecho de que en poblaciones que no se alimentan con
leche materna, el 65 % de los casos de infección por transmisión vertical se transmite durante el
parto y el 95 % de los casos restantes se transmite en los dos primeros meses de vida (19), el análisis
sugiere que el tratamiento breve es igualmente efectivo. Este descubrimiento debería haber sido
explorado en los últimos estudios asignando mujeres randomizadamente a tratamientos largos o
breves.
¿Qué decir acerca del argumento de que el uso de la vía oral para la administración intraparto
de la zidovudina en los presentes ensayos (en oposición a la vía intravenosa en el ACTG 076)
justifican el uso de placebo? En los protocolos de los dos estudios de Tailandia y Costa de Marfil, la
CDC tuvo conocimiento de que “la información del modelo farmacocinético sugiere que los niveles
séricos de [zidovudina] obtenidos con la dosis oral son similares a los niveles obtenidos con la
administración intravenosa” (20).
Por lo tanto, en base a la información del ACTG 076, el conocimiento sobre los tiempos de la
transmisión vertical y la información farmacocinética, los investigadores deberían haber tenido todas
las razones para creer que tratamientos breves bien diseñados serían más efectivos que el placebo.
Estos hallazgos afectan seriamente el equilibrio [equipoise] (falta de certeza acerca de los resultados
del estudio) necesario para justificar un control con placebo con fundamentos éticos (21).

El placebo como estándar de cuidado en los países en desarrollo

Algunos funcionarios e investigadores que defienden el uso de ensayos controlados con

placebo en los países en desarrollo argumentan que los sujetos de investigación son tratados, al
menos, de acuerdo con el estándar de cuidado de esos países, que consiste en tratamientos no
probados o ningún tratamiento en absoluto. Esta afirmación revela un equívoco fundamental con
respecto al concepto de estándar de cuidado. En los países en desarrollo, el estándar de cuidado (en
este caso, no proveer zidovudina a mujeres embarazadas HIV-positivo) no se basa en la
consideración de tratamientos alternativos o datos clínicos previos sino de una política determinada
por factores económicos, debido a que el estado no pueden afrontar el precio establecido por las
compañías farmacéuticas. Concordamos con el Consejo de Organizaciones Internacionales de las
Ciencias Médicas (CIOMS) en que los investigadores que trabajan en países en desarrollo tienen la
responsabilidad ética de proveer el tratamiento que equivale al estándar de cuidado en el país
sponsor, siempre que sea posible (9). Un estándar de cuidado que requiriera un gasto exorbitante -
como el costo de construir una unidad coronaria- sería una excepción. Pero, en la medida en que la
zidovudina es provista gratuitamente por los productores para su uso en ensayos clínicos, el costo
excesivo no es un factor que incida en este caso. La aceptación de un estándar de cuidado que no
concuerda con el del país sponsor genera un doble estándar en investigación. Este doble estándar,
que permite realizar investigaciones según diseños que no son aceptados en el país sponsor,
constituye un incentivo para utilizar como sujetos de investigación a aquellas personas que no tienen
acceso a un servicio de salud adecuado.
¿Cuáles son las potenciales implicancias de aceptar el doble estándar? Los investigadores
pueden inyectar parásitos de malaria vivos en sujetos de investigación HIV-positivos en China para
estudiar el efecto en la progresión de la infección con HIV, aunque el protocolo del estudio haya sido
rechazado en EE.UU. y México. O bien, los investigadores pueden asignar al azar campesinos
malnutridos para recibir pan fortificado con vitaminas o pan común. Incluso se podría justificar la
realización de ensayos de vacunas para el HIV, en los cuales los sujetos no recibieran condones o
asesoramiento sobre sexo seguro, argumentando que no es usual que se los provea en los países en
desarrollo. No se trata de casos hipotéticos que reflejen el peor escenario posible; los dos primeros
estudios se han realizado (22, 23) y el tercero se ha propuesto y ha sido criticado (24).
Annas y Grodin han comentado lo siguiente sobre la caracterización y justificación del
placebo como estándar de cuidado: “Nada es una descripción de lo que ocurre; el ‘estándar de
cuidado’ es un estándar normativo de tratamiento médico efectivo sea o no provisto en una
comunidad particular” (25).

Justificación de los ensayos controlados con placebo en base a su mayor rapidez

Los investigadores también han buscado justificar los ensayos controlados con placebo
argumentando que requieren menos sujetos de investigación que los estudios de equivalencia y
pueden, por lo tanto, realizarse más rápidamente. Como los estudios de equivalencia simplemente se
ocupan de excluir tratamientos alternativos que no cumplen con un nivel preestablecido de eficacia
(en lugar de establecer qué intervención es superior), es común realizar un testeo estadístico
unilateral en estos estudios (11). El número de mujeres que se requiere para un ensayo controlado
con placebo y un estudio de equivalencia es similar (26). En un ensayo controlado con placebo de
un tratamiento breve de zidovudina con tasa de transmisión vertical del HIV de 25 % en el grupo
placebo y 15 % en el grupo de zidovudina, un nivel alfa de 0, 005 [two sided] y un nivel beta de 0, 2,
se requerirían 500 sujetos. En un estudio de equivalencia con tasa de transmisión del 10 % en el
grupo que recibe ACTG 076, una diferencia en eficacia del 6 % (en el caso anterior el 10 %), un
nivel alfa de 0, 05 y un nivel beta de 0, 2, requeriría 620 sujetos (McCarthy W: comunicación
personal).

Hacia un único estándar internacional en ética de la investigación

Los investigadores asumen grandes responsabilidades éticas cuando reclutan sujetos para
estudios clínicos, éste es un precepto evidentemente conocido por Varmus quien sostuvo que todos
los sujetos de investigación en un estudio de intercambio de agujas financiado por el NIH debían
recibir la vacuna de la Hepatitis B (27). Residentes de países empobrecidos, postcoloniales, la mayor
parte de los cuales son personas de color, deben ser protegidos de la explotación en investigación.
De lo contrario, el terrible estado del sistema salud en esos países puede ser utilizado para justificar
la realización de ensayos que nunca cumplirían los requisitos éticos del país sponsor.
Debido a la creciente globalización del mercado, la escasez de recursos estatales para
investigación y la importancia que ha cobrado el riesgo de las “infecciones emergentes” para los
residentes de los países industrializados, es factible que los estudios de los países en desarrollo
aumenten. Es hora de desarrollar estándares de investigación que impidan el doble estándar evidente
en estos ensayos. En una editorial publicada hace nueve años en el Journal, Marcia Angell sostuvo:
“Los sujetos de investigación en cualquier parte del mundo deben ser protegidos a través de una
irreductible serie de estándares éticos” (28). Lamentablemente para los cientos de niños que se han
infectado con HIV en los estudios de transmisión vertical que acaban de realizarse, cualquier
protección de ese tipo habrá llegado demasiado tarde.

Peter Lurie, M.D., M.P.H.

Sidney M. Wolfe, M.D.

Public Citizen's Health Research Group
Washington, DC 20009
Notas

1. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, et al. Reduction of maternal-infant transmission of

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15. Draft talking points: responding to Public Citizen press conference. Press release of the
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