1 LOS RADIONUCLEIDOS

Y
LA MEDICINA NUCLEAR

MN
CONTENIDOS

▪ Definir Medicina Nuclear y Radiofármaco (RF)

▪ Características ideales RFs
▪ Producción radionucleidos (Reactor, ciclotrón, generador)
▪ Controles de Calidad de Radiofármacos
▪ Mecanismos de localización de Radiofármacos
▪ Modelos experimentales de la distribución biológica
de Radiofármacos

2
 Medicina Nuclear

Radiofármacos

http://www.semnim.es

(Wagner) 3
¿Qué es un radiofármaco?

4
Radiofármaco

Tejido diana
Radionúclido Vehículo

VECTOR VECTOR
DE INFORMACIÓN SELECTIVO
(Radionúclido) (Molécula Soporte)
DETECCIÓN () RUTA
(Valoración
METABÓLICA
cuali/cuantitativa)

Radiotherapy and Oncology (2003) Vol 66, Issue 2: 107-117 5

Tipos de Radiofármacos

Emisores positrones (β+)

(F-18, C-11, N-13, Ga-68)

6
 Tipos de Radiofármacos
FINALIDAD

Efecto biológico debido

Terapéutico • Representa sólo un 5% a la radiación

EN FUNCIÓN
DEL TIPO DE
RADIACION • In vitro/in vivo
• Imagen planar y SPECT Imagen
Diagnóstico • PET
(No efecto
farmacológico)

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 Radiofármacos Terapéuticos

Emisores Alta frecuencia

Elevada de roturas del Efecto
α o β-
energía lineal ADN de doble citotóxico
(relación N/P de cadena en las sobre células
núcleo transferencia células diana
elevada) tumorales

8
 Radiofármacos Terapéuticos α
• Partícula alfa con energía = núcleo átomo de helio
• Interaccionan fuertemente debido a su gran masa y carga eléctrica
• En una zona pequeña se deposita gran cantidad de energía

Radio-223 (11,4 días)

• Dicloruro Ra-223 (Xofigo):

cáncer de próstata Cancer Management and Research (2013), 5: 1-14

resistente a castración
9
 Radiofármacos Terapéuticos β-

o Se debe a la interacción nuclear débil en la que un neutrón se convierte en un

protón, un electrón y un antineutrino electrónico.

Yodo-131 (8 días) Itrio-90 (2,7 días)

• Ión yoduro-131: • 90Y-Zevalin
(anticuerpo):
Hipertiroidismo, cáncer linfoma no Hodgkin
• 131I-MIBG: neuroblastoma, • 90Y-microesferas:
TNE metástasis hepáticas

10
Radiofármacos diagnósticos

Elevada
Localización,
Emisores capacidad de
participación en Imagen
penetración,
γ o β+ procesos funcional
baja transmisión
fisiológicos
energía

11
 Radiofármacos emisores γ

• Imagen planar y SPECT (single-photon emission computed tomography)

• Detección de emisión de un fotón
• In-111, Ga-67, I-123, Tc-99m
99mTc 99Tc + g (140 KeV)

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 Radiofármacos emisores β+

• Imagen PET
• Detección coincidencia de dos fotones aniquilación
• F-18, C-11, Ga-68, N-13

18F 18O + positrón (e+) con energía + neutrino

9p+9n 8p+10n

13
Radionucleido Ideal para Diagnóstico

Energía gamma Facilidad para

unirse a Tiempo de duración
50-300KeV del estudio
aprox. moléculas Periodo de
semidesintegración

Emisor gamma Periodo •Similar a la duración del estudio

puro/positrón Semidesintegración
RADIONUCLEIDO
adecuado
IDEAL

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 Radionucleido Ideal para Diagnóstico

• Periodo semidesintegración óptimo que permita realizar el estudio y adecuado para

visualizar el proceso biológico (segundos, minutos, horas, días)
– Permite minimizar dosis radiactiva que recibe paciente.

• Emisión gamma adecuada 50-300 KeV en SPECT.

– Equipos están optimizados para uso con 99mTc (140KeV)
– 2 fotones de 511KeV siempre en PET

• Alta captación específica en diana/órgano de interés con captación de fondo que no interfiera
en resultados. Influye en procedimiento de obtención imágenes. Preferible que sea lo más
rápido posible
– Estudio con 99mTcO4 (pertecnetato) empieza 20 min después de administración
– Estudio con 18F-[FDG] empieza 1 hora después de administración

• Excreción trazador: renal más rápido, hepatobiliar más lento

• Disponibilidad, precio, efectividad

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 Producción de Radionucleidos
• La producción de radionucleidos se suele describir mediante reacciones
nucleares de la siguiente manera:

Elemento diana (partícula incidente, partícula emitida) Elemento producido

• Ejemplos:

– 112Cd(p,2n)111In
– 98Mo(n, g)99Mo

16
 Producción de Radionucleidos

•Los radionucleidos son producidos mayoritariamente de forma ARTIFICIAL

Separación isotópica de los productos resultantes de la fisión

REACTOR NUCLEAR
del uranio
Bombardeo de nucleidos mediante partículas eléctricamente
REACTOR NUCLEAR
neutras (neutrones)
Bombardeo de nucleidos mediante partículas cargadas
ACELERADORES
eléctricamente (protones, deuterones, partículas alfa)

REACTOR NUCLEAR/ACELERADORES Generadores de radionucleidos

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 Reactor nuclear: Activación Neutrónica

• Activación neutrónica:
REACCION (n,g)

98Mo(n, γ)99Mo
(1-2 %, China-India)
98Mo es caro

Baja actividad específica del 99Mo (Radiactividad/masa isótopos molibdeno).

50Cr(n, γ)51Cr

REACCION (n,p)

14N(n, p)14C
3He(n, p)3H

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 Reactor nuclear: Fisión
• Se aislan químicamente a partir de fragmentos de fisión de un elemento
pesado (Z>92) utilizado en el reactor como combustible o como target.
235U (neutrón, fisión) Radionúclidos hijos

235U(n,f)131I

235U(n,f)99Mo

1gr 235U = >100Ci 99Mo

19
Reactor nuclear: Fisión

99Mo
(6,1 % rendimiento fisión)

20
 Reactor nuclear: Fisión
• Ventajas Mo-99 producido por fisión:
– Elevada actividad específica, permite columna pequeña y menor cantidad de
alúmina
– Permite menor volumen de elución y mayor concentración radiactiva
– Más fácil de blindar, menor peso, facilidad transporte.

• Desventajas Mo-99 producido por fisión:

– Coste 235U (0.72 % uranio)
– Problemas de logística y seguridad en el uso de 235U
– Residuos generados altamente radiactivos
21
Ciclotrón (Acelerador de partículas)

Elementos que forman un ciclotrón:

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 Ciclotrón (Acelerador de partículas)
• El campo eléctrico acelera partículas cargadas cada vez que pasan entre las dos cámaras D
• El campo magnético constante perpendicular al plano del acelerador obliga a las partículas a
moverse en espiral hasta que adquieren suficiente energía para salir del acelerador.

23
Ciclotrón (Acelerador de partículas)

Ciclotrón UMA (General Electric PETtrace) 16.5 MeV H-. 8.4 MeV D- 24
 Dianas del ciclotrón

Diana (target) líquida de 18O-agua para producción de flúor-18

Componentes de la diana y lámina (foil) de Havar

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Diana (target) gaseosa de nitrógeno/oxígeno para producción de 11C-CO2
Isótopos producidos en ciclotrones

▪ Emisores b+:
11C, 13N, 15O, 18F, 64Cu, 124I, etc.

▪ Emisores g:
67Ga, 111In, 123I, 201Tl, etc.

26
 Generadores

Sistema que contiene un radionucleido “padre” de t1/2 largo que decae

espontáneamente a un radionucleido “hijo” de t1/2 más corto con el
que se preparará el radiofármaco.

Procesos de separación entre radionúclido hijo y padre

Precipitación, destilación, sublimación, extracción líquido-líquido, intercambio iónico

27
Generadores

28
 Equilibrio
λ1 λ2
A B C
Radionucleido Padre Radionucleido Hijo Radionucleido Estable

• t1/2 del padre MAYOR que el del hijo (λ1 < λ2):
100 – 1000 veces > 10 – 100 veces >
Equilibrio Secular

99Mo (66 h) – 99mTc (6 h)

68Ge (280 días) – 68Ga (68 min) 29
 Generadores
CARACTERÍSTICAS IDEALES DE UN GENERADOR

1 Eluido estéril y apirógeno

2 Eluyentes salinos (administración en humanos)

3 Condiciones químicas no violentas

4 Almacenamiento a temperatura ambiente y atmósfera normal

5 Radionucleido hijo con características radionucleido ideal

6 Eficacia de separación elevada (ausencia de radionucleido padre en el eluido)

7 Periodo de semidesintegración del padre suficientemente corto para facilitar la regeneración del hijo y suficientemente largo para
que el generador tenga una duración adecuada.

8 Propiedades químicas del radionucleido hijo compatibles con preparación de kits.

9 Desintegración del hijo, radionucleidos de periodo de semidesintegración muy largo o nucleidos estables

10 Protección radiológica del sistema padre-hijo no complicada.

11 Procedimiento de separación sin gran intervención del operador, evitando exposiciones innecesarias
30
12 Sistemas fácilmente recargables
Generador cromatográfico

VENTAJAS
1. Gran selectividad en separación padre-hijo
2. Radionucleido obtenido como producto inyectable
3. Facilidad de utilización
4. Disponible medio hospitalario

INCONVENIENTES
1. Padre con elevada actividad específica para minimizar
tamaño columna
2. Riesgo radiólisis cuando el padre tiene periodo largo
y/o emisión β- o α muy energética

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Tipos de Generadores Cromatográficos

32
 Esquema de desintegración del
Molibdeno-99
• Formación del 99mTc y del 99Tc a partir del 99Mo

• 2,75 días actividad a la

mitad.
• 5,5 días un cuarto de la
actividad inicial.
• Vida útil generador 2
semanas aprox.

33
 Generador 99Mo – 99mTc

• El generador más usado es el cromatográfico con relleno de óxido de

aluminio (alúmina)
• Se desarrolló en 1957 por Margaret Greene y Walter Tucker en EEUU.

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 Generador 99Mo - 99mTc
• El Molibdeno-‐99 se ajusta a pH ácido (5-‐6)
– especies aniónicas: 99Mo-‐molibdato (99MoO42-‐) y 99Mo-‐ paramolibdato (99Mo7O276-‐)

• Se deposita el 99Mo en la parte superior de una columna de vidrio o plástico que

contiene alúmina (óxido de aluminio, Al2O3). Previamente lavada con una solución a
pH=5 para que esté cargada positivamente (+)

• Después se esteriliza el conjunto en un autoclave y se ensambla en condiciones asépticas

• Al hacer pasar suero (agua estéril con un 0,9 % de cloruro de sodio, ”sal común”) por el
generador, el cloruro (Cl-)desplaza al 99mTcO4- que está unido a la alúmina y el tecnecio‐99m
sale del generador.

Afinidad de aniones por la alúmina:

35
Generador 99Mo – 99mTc

36
Generador 99Mo – 99mTc

37
Generador 99Mo – 99mTc

38
Generador 99Mo – 99mTc

39
Control de Calidad del 99mTc‐pertecnetato de sodio
(Na[99mTc]TcO4) obtenido del Generador

• Real Farmacopea Española

40
 Control de Calidad del 99mTc‐pertecnetato de sodio
(Na[99mTc]TcO4) obtenido del Generador

1. Aspecto de la disolución: incolora, libre de partículas

2. pH: 4.0-‐8.0 (mediante pHmetro o tiras indicadoras)
3. Eficiencia/Rendimiento de la elución:
• Fracción de 99mTc obtenida respecto a la acAvidad teórica esperada en el
momento de la elución
▪ Se mide 1 ml del eluido y se calcula la actividad total obtenida.
▪ Se calcula % respecto a la actividad teórica.

• Generalmente, entre 80‐100%.

• Se realiza al recibir un nuevo generador

41
 Control de Calidad del 99mTc‐pertecnetato de sodio
(Na[99mTc]TcO4) obtenido del Generador

• Pureza radionucleídica:
– Porcentaje de actividad del radionucleido deseado (99mTc) respecto a todos
los radioisótopos presentes
– La impureza más importante es 99Mo
• Deficiente calidad de imágenes
• Altas dosis de irradiación extra (740 KeV, 778 KeV)
– Se detectan los fotones de 740 KeV y 778 KeV en un activímetro o detector
de centelleo NaI(Tl) conectado a un analizador multicanal
– Blindaje de 6 mm de plomo:
• Frena fotones de 140 KeV
• Detecta fotones de 740 KeV y 778 KeV

Límite máximo de 99Mo en disolución de 99mTc según

Farmacopea Europea es 0,1% radiactividad total 42
Control de Calidad del Eluido del Generador

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Control de Calidad del Eluido del Generador

44
Control de Calidad del Eluido del Generador

45
Preparación de Radiofármacos con 99mTc

46
Propiedades del precursor no radiactivo
(vector selectivo)

47
Preparación de radiofármacos PET

48
Preparación de radiofármacos PET

49
Preparación de radiofármacos PET

50
 Control de Calidad de Radiofármacos

• Las especificaciones y los procedimientos de los ensayos de la mayoría de

los radiofármacos se encuentran descritos en la Farmacopea Europea o en
su autorización de comercialización.

• La calidad del lote entero se garantiza por la reproducibilidad del método

de producción.

• Debido a su corto periodo de validez, pueden liberarse al mercado y

administrarse antes de completar ciertos ensayos de control de calidad
(esterilidad y ausencia de pirógenos).

51
 Control de Calidad de Radiofármacos
1. Identificación del isótopo radiactivo
• Tipo de decaimiento Radiactivo
• Determinación Periodo Semidesintegración
• Determinación naturaleza y energía de la radiación
2. Medida de la Actividad
3. Pureza Radionucleídica
4. Pureza Química (disolventes residuales, cantidad de precursor y otros reactivos
empleados en la síntesis)
5. Pureza Radioquímica: radiactividad total en la forma radioquímica deseada
6. Pureza Enantiomérica, cuando aplique
7. Apirogenicidad: detección endotoxinas
8. Esterilidad
9. pH adecuado para inyección
52
Mecanismos de Localización de
Radiofármacos

53
 Localización Compartimental

Distribución uniforme del radiofármaco en cierto volumen homogéneo del

cuerpo llamado compartimento: vasculatura, vías aéreas, fluido
cerebroespinal, cavidad peritoneal, tracto gastrointestinal, tracto urinario, Figura 1
canales linfáticos.

Ejemplos de dispersión uniforme en sangre:

125I-‐albúmina sérica permite determinación volumen plasma y sangre
51Cr‐hemapes para determinación volumen glóbulos rojos

Diagnóstico de ciertas patologías si distribución no es uniforme en

compartimento:
-‐Captación elevada de 99mTc-hemapes en hemangioma (proliferación Figura 2
anormal de vasos sanguíneos) Figura 1
-‐Captación reducida de 133Xe en vías aéreas (obstrucción) Figura 2 54
Bloqueo Capilar

55
Quimioabsorción

56
Secuestro Celular

57
 Fagocitosis

• En este proceso la célula engulle una parpcula y la internaliza. Ejemplo: Fagocitosis de

99mTc‐sulfuro coloidal (0,1–1,0 μm) por células de Kupffer del hígado.

– Coloide sale de la circulación por capilares hacia hígado, bazo y médula ósea.
– Macrófagos fagocitan parpculas
– Útil en detección de tumores hepáticos, daños por radiación en médula o
hígado, cirrosis, hepatitis.

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 Transporte de membrana
DIFUSIÓN SIMPLE (pasiva)
• Análogo a lo que le ocurre a una bolsa de té en agua (el té sería el radiofármaco)
• Paso a favor de gradiente, depende de solubilidad del radiofármaco en agua, pH y de su tamaño
molecular. No es selectiva ni saturable.
• Tasa inicial de difusión directamente proporcional a concentración del radiofármaco
hasta alcanzar equilibrio.
• Ej. 99mTc-ECD para examinar perfusión cerebral: atraviesa Barrera Hematoencefálica (liposolubilidad) y
luego sufre metabolismo intracelular (y si no atraviesa la barrera hay un problema!)

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 Transporte de membrana

DIFUSIÓN FACILITADA
• Paso selectivo de moléculas a través de membrana mediante
proteínas transportadoras.
Ej. Glucosa entra en células con la ayuda de transportadores de
glucosa (GLUT) y luego sufre metabolismo. 18F‐Fluorodesoxiglucosa
(18F-‐FDG) es un análogo de la glucosa que utiliza los mismos
transportadores. Es fosforilada dentro de la célula por Hexoquinasa a
18F-FDG-6-fosfato y no se metaboliza más, quedando atrapada en las
células. Hay sobreexpresión de GLUT en varios tipos de
cáncer.
• Altos niveles de glucosa en sangre disminuyen captación 18F-‐FDG
en tejidos (competición).
60
 Transporte de membrana

TRANSPORTE ACTIVO
• Paso de una molécula a través de membrana en contra de
gradiente mediante transportadores. Selectivo y saturable.
• Implica gasto energía (consumo de ATP):

– Ej: 131I/123I‐Yoduro, 99mTc-pertecnectato en gammagrafía

tiroidea
– Ej: 201Tl‐Cloruro de Talio, para gammagraqa de
perfusión miocárdica. (Tl(OH)2+) actúa como análogo
de K+ y se intercambia en el tejido miocárdico
(bomba Na+/K+ ATPasa)
61
Modelos experimentales en
animales

62
Modelos experimentales en
animales

63