Es incuestionable que existen indicaciones para la exodoncia a nivel de los dientes temporales y permanentes.

Todos los autores coinciden en que

los motivos más frecuentes de extracción dentaria son la caries y la enfermedad periodontal. Se deben considerar además otras causas, como son:
dientes retenidos, supernumerarios, anomalías de posición y situación, dientes temporales, dientes relacionados con quistes y tumores. Las
indicaciones de la exodoncia serán, por tanto, las siguientes:

Caries dental: son afecciones dentarias como consecuencia de la caries cuyo amplio proceso destructivo impide un tratamiento conservador.
Otras veces son alteraciones periodontales por la evolución progresiva de la caries connecrosis pulpar y periodontitis, que provoca un absceso
periapical, osteítis, celulitis o sinusitis no solucionables mediante tratamiento endodóncico (conductos inaccesibles) o quirúrgico conservador
(legrado apical oapiceptomía). Estas periodontitis pueden obedecer a causas independientes de la caries, traumáticas o fisicoquímicas. Los
fracasos repetidos de tratamientos endodóncicos, quirúrgicos conservadores y la persistencia de trayectos fistulosos condicionan igualmente
la extracción.

Enfermedad periodontal: la enfermedad periodontal avanzada con acusada movilidad dentaria y presencia de abscesos periodontales, que
imposibilitan el tratamiento conservador, es una indicación frecuente de extracción. Una vez convencidos de esta necesidad es más oportuno
realizar las extracciones inmediatamente que esperar a que la enfermedad produzca una mayor reabsorción ósea de la cresta alveolar.

Dientes retenidos: pueden ser incluidos o enclavados. Los más frecuentes son los terceros molares inferiores, los superiores, los caninos
superiores, premolares inferiores e incisivos superiores. Estos dientes en su inclusión o en los intentos de erupción producen una serie de
accidentes de tipo infeccioso, mecánico, reflejo y tumoral que aconsejan su extracción; otras veces la exodoncia practicada en una fase precoz
previene la aparición de esta fenomenología.

Solo se aconseja una actitud expectante cuando la cuidadosa evaluación, clínica y radiográfica, permiten aventurar una situación normal en las
arcadas. En otras ocasiones, un tratamiento combinado quirúrgico-ortodóncico, permitirá conducir al diente a su alojamiento definitivo.

Dientes supernumerarios: los más frecuentes son a nivel incisivo superior, con la presencia de dos supernumerarios o uno situado en la línea
media (mesiodens) por distal del tercer molar o a nivel de los caninos superiores. Estos dientes constituyen una aberración embriológica de la
lámina dentaria en la formación de los folículos dentarios y deben ser diagnosticados precozmente para realizar su extracción y así evitar
problemas de retraso en la erupción de los dientes permanentes.

Dientes erupcionados con anomalías de posición y de situación: son dientes en mesio, disto, vestíbulo, linguo o giroversión, situados en su
lugar habitual o ectópicamente a nivel vestibular, palatino o lingual. Los dientes más afectados por estas causas son los caninos y los
premolares superiores e inferiores. La extracción, en estos casos, obedece a razones estéticas, ortodóncicas o protésicas.

Dientes temporales: las mismas consecuencias destructivas e infecciosas de la caries pueden exigir la extracción de dientes temporales antes
de su exfoliación fisiológica para evitar la alteración de los dientes adyacentes.

En ocasiones, se trata de un retraso en el recambio dentario y existen signos suficientes para proceder a la extracción: proceso de erupción y edad
cronológica del paciente, estudio del mismo diente contralateral, nivel del plano oclusal más bajo y formación de al menos dos tercios de la raíz del
diente permanente subyacente comprobable por radiografía. Respecto a este punto, cuando hay un retraso en la exfoliación del diente deciduo, es
importante realizar una exploración radiológica para detectar una posible agenesia del diente de recambio. En este caso, el diente temporal debe
mantenerse en la arcada. Cuando la extracción es necesaria y sucede a una edad precoz, se precisa de la colocación de un mantenedor que
conserve el espacio para la erupción y alojamiento del diente permanente.

Dientes relacionados con quistes: los dientes causantes de quistes inflamatorios, radiculares, pueden ser tratados conservadoramente
realizando un tratamiento endodóncico correcto, previo a la enucleación de la cápsula quística. Sin embargo, cuando el tejido
óseo, periodontal o radicular está muy afectado por el proceso quístico, el diente o dientes involucrados deben ser extraídos. En los quistes
disembrioplásticos, como son los foliculares o dentígeros, se suelen eliminar, en el mismo tratamiento, la cápsula quística y el diente causante.
Cuando se trata de individuos jóvenes, el diente puede evolucionar espontáneamente o ayudado por una tracción ortodóncica.

Dientes relacionados con tumores: con gran frecuencia aquellos dientes implicados en una patología tumoral, sea ésta benigna o maligna,
deben ser extraídos junto con la extirpación del proceso tumoral vecino. Estos tumores son de origen y pronóstico diverso. Así, tumoraciones
de los tejidos blandos de origen hiperplásico inflamatorio, como por ejemplo los epúlides, exigen la extracción del o de los dientes
responsables para evitar la recidiva tumoral. Tumores de origen óseo, fibromas, mixomas, osteomas y osteoclastomas, de naturaleza benigna,
engloban dientes en su crecimiento que precisarán una extracción. Tumores malignos, epiteliales o conjuntivos, a nivel de los maxilares o de
las mucosas que los recubren, en general, carcinomas, sarcomas, mielomas o linfomas, serán tratados con cirugía radical incluyendo los
dientes implicados en el proceso tumoral, y en el margen de seguridad exigido en este tipo de intervenciones.

Dientes en áreas a irradiar: en los tumores malignos que incluyen en su protocolo radioterapia es posible la aparición de
una osteorradionecrosis, como complicación postirradiación; esta lesión es más frecuente a nivel mandibular. Para evitar la infección añadida
de este hueso necrosado se recomienda extraer previamente los dientes infectados, desvitalizados e incluso sanos, que se encuentran en el
campo a irradiar.

Dientes en focos de fracturas: una cuestión muy debatida ha sido la de qué hacer con los dientes implicados en un trayecto fracturario tras un
traumatismo maxilofacial. Clásicamente estos dientes se incluían como indicación absoluta de extracción para no alterar los mecanismos
 fisiológicos de reparación ósea. Hoy en día, con las posibilidades de prevención de la infección, y siempre bajo criterios personalizados, se
permite la conservación de un diente siempre que éste no esté infectado y sea utilizable para una correcta  oclusión del segmento óseo
posterior.

Dientes como focos de infección: el problema de la infección focal es tan antiguo que ya Rush, en 1819, llamó la atención sobre el mismo. Sin
embargo fue a comienzos de siglo cuando en América comenzó la llamada Fiebre de la Infección Focal y la relación, por tanto, de procesos
dentarios con diversas alteraciones a distancia. Estas deuteropatías: endocarditis, glomerulonefronitis, oftalmopatía, dermatosis, fueron
directamente relacionadas con la existencia de un granuloma dentario. Sin embargo, al margen de la presencia bacteriana, en los
considerados focos infecciosos dentarios, no debe olvidarse la existencia de vasos sanguíneos que, a la vez que producen bacteriemias, dan
paso a toxinas y al desencadenamiento de procesos alérgicos o de auto-nocividad y, por último, la presencia de nervios sensitivos y
vegetativos dentro del granuloma que dan lugar a fenómenos reflejos, alteraciones vegetativas y tróficas como son las placas de  alopecia o las
zonas hiperestéticas.

De todas estas consideraciones surgió una actitud drásticamente extraccionista. Todo diente con lesión periapical, granuloma, desvitalizado
correcta o incorrectamente era extraído. Actualmente esta actitud está muy cuestionada: es muy difícil relacionar un determinado tipo de lesión
con el proceso general. Otras alteraciones pueden intervenir: dientes incluidos, áreas de condensación ósea…pero por otra parte, es más difícil
todavía para el odontólogo precisar si esta lesión actúa como foco dentario. Solo la prueba de desaparición de la fenomenología general tras la
extracción, confirmaría el diagnóstico. Ante estos pacientes se debe mantener una actitud prudente. Hay que utilizar todos los medios posibles de
diagnóstico, clínico y radiológico, realizar técnicas conservadoras que eliminen los factores de riesgo en los dientes normalmente implantados,
extraer los dientes retenidos y, en los casos de duda y ante la gravedad del proceso general, proceder a la extracción del diente implicado. En este
último caso, es obligatoria una protección antibiótica adecuada que prevenga la exacerbación de una afección cardíaca, renal o reumática en
general.

Indicaciones protésicas: cuando se realiza el diseño de una prótesis, ciertos dientes en situaciones o posiciones incorrectas, con acusadas
extrusiones por falta de antagonismo, aislados…deben ser eliminados para conseguir una buena oclusión, la estabilidad necesaria o una mejor
estética. Así, a nivel mandibular, se sigue un criterio más conservador dada la dificultad de estabilidad de las prótesis. En el maxilar superior,
ésta es más fácil de conseguir y prima la estética. Puede ser aconsejable, por tanto, extraer algún diente aislado a nivel anterior y construir una
prótesis completa.

Indicaciones ortodóncicas: el ortodoncista utiliza con frecuencia el recurso de la extracción dentaria para prevenir o corregir la maloclusión.
Esta actitud puede comprender la exodoncia de dientes temporales, supernumerarios o permanentes: incluidos, enclavados o normalmente
erupcionados; bien alineados o en una mala posición. Es habitual la extracción de los cuatro primeros premolares para crear espacio que
permita el movimiento ortodóncico de los dientes. También son realizadas las exodoncias de determinados dientes para conseguir el
camuflaje ortodoncico de discrepancias esqueléticas de leves a moderadas. Otros utilizan la exodoncia de los primeros molares, o bien de los
segundos cuando están cariados e intentan prevenir la retención de los terceros molares. La extracción de los terceros molares retenidos,
incluso en fase de germen, es una práctica muy solicitada por el ortodoncista para evitar recidivas de un tratamiento ya efectuado.

En relación directa con la Ortodoncia, se encuentra la extracción seriada o guía de la erupción, descrita a finales de la década de los cuarenta y
empleada en España a partir de los sesenta. Comprende la extracción de los caninos temporales para proporcionar sitio a los incisivos laterales;
después de los primeros molares temporales y, en el mismo acto, se acelera la extracción del primer premolar eliminando su saco pericoronario o
extrayendo directamente desde su inclusión fisiológica. Con esta técnica se intenta conseguir espacio para el alineamiento dentario.

Indicaciones estéticas: existen casos de malposiciones o de dientes que interfieren con una prótesis y que puede estar indicada su extracción
por razones estéticas. No debe olvidarse que existen pacientes que no permiten un tratamiento ortodóncico o que anteponen lo estético a lo
funcional.

Indicaciones sociales: aunque parece injustificable, es incuestionable la existencia de ciertos condicionantes económicos que pueden obligar a
la extracción. Por supuesto, serán dientes cariados o infectados susceptibles de tratamientos conservadores, restauradores o endodóncicos
que permitan su mantenimiento en el proceso alveolar. Existen, en estos casos, enfermos que no pueden soportar la carga económica que
estos tratamientos representan y que, por otra parte, no se contemplan en las prestaciones actuales de la Seguridad Social.

Contraindicaciones locales. La mayoría son de origen infeccioso, están referidas al propio diente a extraer o a los tejidos. Dentro de las infecciones
odontógenas se engloban los procesos de periodontitis, abscesos y celulitis, de presentación aguda y de causa dentaria. Con la protección
antibiótica adecuada y las técnicas de anestesia tronculares, alejadas del proceso infeccioso, hoy se pueden practicar las extracciones sin necesidad
de diferirlas. Sin embargo, el estado psicofísico del enfermo, la falta de control del proceso infeccioso, el peligro de difusión y aumento de la
toxemia y la dificultad de la técnica quirúrgica, pueden aconsejar postergar la exodoncia hasta que las condiciones sean las adecuadas. Las
infecciones también pueden ser producidas por el tercer molar o de la mucosa bucal. En aquellos casos de dientes implicados en procesos
tumorales malignos está contraindicada la extracción aislada del diente, debido a los peligros de hemorragia, mala cicatrización, crecimiento y
difusión del tumor. En estos casos, la extracción siempre se hará en el bloque de la masa tumoral con los márgenes de seguridad recomendados.

Contraindicaciones generales. Son o alteraciones a nivel sistémico que obligan a un control por parte del médico internista y a demorar la
intervención por peligro de descompensación o aparición de complicaciones que agravan el cuadro general. En este sentido es de vital importancia
tener en cuenta: la diabetes mellitus descompensada, a los enfermos cardíacos e hipertensos, hepáticos, renales, hipertiroideos, epilépticos, con
insuficiencia suprarrenal, la diátesis hemorrágica, hemofilia, leucosis, agranulocitosis, la fiebre de origen desconocido, psicosis y neurosis, a los
enfermos psíquicamente disminuidos, a las mujeres embarazadas o con la menstruación, y a los enfermos seniles.

Instrumental utilizado en la exodoncia. En la extracción dentaria intervienen: el diente y los tejidos que le rodean, un instrumental genérico para
cirugía bucal, uno específico y una técnica reglada. Las extracciones denominadas simples, cerradas o técnicas de fórceps, requieren solamente de
tres elementos: sindesmotomos, fórceps y elevadores. Las llamadas extracciones quirúrgicas, complicadas o abiertas, precisan, además de este
instrumental, aquel necesario para la práctica de un acto quirúrgico en la boca, y que comprende las fases de incisión, levantamiento del colgajo,
ostectomía, odontosección y sutura.

Pierre Fauchard (1678 – 22 de marzo, 1761) fue un destacado médico francés, a quien se lo reconoce como el "padre de la odontología moderna".
Es muy conocido gracias a su libro, Le chirurgien dentiste, "El dentista cirujano" 1728,1 donde describe la anatomía y funciones orales básicas,
signos y síntomas de la patología bucal, métodos operativos para extraer dientes con caries y reparar dientes, enfermedades periodontales
(piorrea), ortodoncia, reemplazo de dientes faltantes, y trasplante de dientes. Se dice que su libro fue el primero en brindar una descripción
completa científica de la odontología. La obra de Fauchard fue continuada por otros que expandieron el conocimiento de la profesión a través de
Europa. Fauchard nació en un hogar modesto en Saint-Denis-de-Gastines. En 1693, a los 15 años ingresa a la Marina Real Francesa, a pesar de las
protestas de su familia, y establece contacto con Alexander Poteleret, un cirujano mayor, quien había estudiado durante mucho tiempo a las
enfermedades de los dientes y la boca.

Durante este tiempo, Fauchard aprende que los marinos que realizaban viajes largos sufrían de importantes problemas dentarios, en especial
escorbuto. El Major Poteleret lo inspira y alienta a que lea e investigue con cuidado las enseñanzas y descubrimientos de sus sucesores en las artes
de curar. Poteleret indica que desea diseminar el conocimiento que ha adquirido en el mar basado en la práctica. Esta idea prende en Fauchard
quien expresa que quiere formarse como protégé de Poteleret para ser un médico de combate. Una vez que Fauchard deja la Marina, durante
algunos años se establece en Angers, donde practica la medicina en el hospital de la Universidad de Angers. En Angers, Fauchard comienza gran
parte del trabajo revolucionario por el cual es reconocido en la actualidad, siendo un pionero de la cirugía oral y maxilofacial científica. A menudo
Fauchard se describe a si mismo como un "Dentista cirujano" un término muy raro en esa época ya que los dentistas en el siglo XVII por lo general
extraían los dientes podridos en vez de tratarlos.

A pesar de las limitaciones que representan los instrumentos de cirugía primitivos de fines del siglo XVII y comienzos del siglo XVIII, Fauchard era
considerado un cirujano muy hábil por muchos de sus colegas en el Hospital de la Universidad de Angers. Fauchard realizó sorprendentes
desarrollos de instrumentos odontológicos, a menudo adaptando herramientas de los relojeros, joyeros y hasta barberos, para utilizarlas en la
odontología. Fauchard inventó el empaste dental como un tratamiento para las caries. Afirmó que los ácidos derivados del azúcar como por
ejemplo el ácido tartárico son los responsables de las caries, y también sugirió que los tumores que rodean a los dientes en la encía, pueden
aparecer en las etapas finales de la podredumbre de los dientes.

Fauchard fue el pionero de las prostodoncia dental, y descubrió numerosos métodos para reemplazar dientes faltantes. Sugirió que podría ser
posible fabricar substitutos tallando bloques de marfil o hueso y que estas piezas dentarias artificiales serían tan útiles como las naturales. Uno de
sus métodos afirmaba que los dientes artificiales serían fijados atándolos a los dientes existentes mediante palancas, utilizando hilos engrasados o
alambre de oro. Pierre también inventó los aparatos dentales, inicialmente fabricados de oro, descubrió que la posición del diente podía ser
corregida ya que el diente se ajustaría al patrón que determinaran los alambres. Hilos de lino encerado o de seda fueron empleados para fijar los
aparatos. Entre 1716 a 1718, el prestigio de Fauchard fue en aumento. Durante esta época pasa largas temporadas lejos de su hogar estudiando y
compartiendo sus conocimientos con otros cirujanos por toda Francia. En 1718, Fauchard se muda a París. Durante su estancia en París, Pierre nota
que muchas bibliotecas médicas no tenían buenos libros de texto sobre odontología y que era preciso disponer de un libro de enseñanza
enciclopédico sobre la cirugía bucal, por lo cual decidió escribir un tratado odontológico profesional basado en su experiencia.

Durante muchos meses Fauchard juntó tantos libros sobre medicina como le fue posible, entrevistó a los muchos dentistas que había conocido, y
revisó sus diarios personales de sus años en Angers para escribir su manual. Finalmente en 1723, a la edad de 45 años, finalizó el manuscrito de "Le
Chirurgien Dentiste" (en español "El dentista cirujano"). El manuscrito fue editado con gran meticulosidad y fue publicado en 1728 en dos
volúmenes. El libro fue bien recibido por la comunidad médica de Europa, en 1746 se publicó una edición revisada en francés y fue traducido al
alemán en 1773.

 ASEPSIA: Es la ausencia total de microorganismos patógenos y no patógenos.

 ANTISEPSIA: Es el procedimiento por el que se destruyen los microorganismos patógenos de superficies animadas.
 ANTISÉPTICO: Sustancia química empleada para prevenir o inhibir el crecimiento de los microorganismos por lo general se usa en los
tejidos vivos.
 DESINFECCIÓN: Proceso por el cual se destruyen la mayoría de microorganismos patógenos que se encuentran en objetos inanimados.
 DESCONTAMINACIÓN: Proceso para lograr que una persona, objeto o entorno, esté libre de microorganismos, radioactividad u otros
contaminantes.
 ESTERILIZACIÓN: Es la destrucción o eliminación total de microorganismos, incluyendo las esporas, de las superficies de objetos
inanimados.
 Agentes inflamatorios. Agentes biológicos: bacterias, virus, parásitos, hongos; las células de mamíferos disponen de receptores que
captan la presencia de microbios; entre los receptores más importantes están los receptores de tipo Toll, que detectan la presencia de
bacterias, virus y hongos, y desencadenan vías de señalización que estimulan la producción de diferentes mediadores;
  Agentes o condiciones que producen necrosis de los tejidos afectados: las células necróticas liberan moléculas que activan la respuesta
inflamatoria, como ácido úrico, ADP o incluso ADN; entre estos agentes tenemos:
 Agentes físicos: radiaciones, frío, calor, rayos UV.
 Agentes químicos: venenos, toxinas.
 Traumatismos y cuerpos extraños, que inducen inflamación porque dañan los tejidos (necrosis) o aportan microbios, los cuales están en
el aire con los cuales pueden causar enfermenades.
 Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia;
 Alteraciones inmunitarias: como por ejemplo las respuestas de hipersensibilidad o las autoinmunes; en estos casos es la propia respuesta
inmunitaria la que induce la inflamación, que es la causa principal del daño tisular.
 Evolución histórica[editar]
 En las primeras civilizaciones existen testimonios de su conocimiento y su curación, los primeros escritos aparecían en papiros egipcios
que datan del 3000 a.de C.
 En Grecia y Roma existen escritos de Celso, que identificaban 4 signos cardinales de la inflamación. Posteriormente Virchow añadió el
quinto signo.2
 Actualmente se pueden reconocer sus 5 signos cardinales, que son:
 Tumefacción. Aumento del líquido intersticial y formación de edema.
 Rubor. Enrojecimiento, debido principalmente a los fenómenos de aumento de presión por vasodilatación.
 Calor. Aumento de la temperatura de la zona inflamada. Se debe a la vasodilatación y al incremento del consumo local de oxígeno.
 Dolor. El dolor aparece como consecuencia de la liberación de sustancias capaces de provocar la activación de los nociceptores, tales
como las prostaglandinas. Constituye el 1.er signo de la tétrada de Celsius. (Los 4 signos → Tétrada de Celsius)
 Pérdida o disminución de la función. Llamado 5º signo de Virchow (función laesa).

En 1793, el cirujano escocés Hunter destacó algo que en la actualidad es considerado obvio: "La inflamación no es una enfermedad, sino una
respuesta inespecífica que produce un efecto saludable en el organismo en que tiene lugar". El patólogo Julius Cohnheim fue el primer investigador
que utilizó el microscopio para observar vasos sanguíneos inflamados en membranas finas y translúcidas, como el mesenterio y la lengua de la
rana. Tras la observación de las alteraciones iniciales del flujo sanguíneo, el edema posterior al incremento de la permeabilidad vascular, la
migración leucocitaria. En 1867 demostró que la emigración de los glóbulos blancos es el origen de la pus.3 La contribución de Cohnheim fue
fundamental para entender todo el proceso inflamatorio. El biólogo ruso Metchnikoff descubrió el proceso de la fagocitosis al observar la ingestión
de espinas de rosal por los amebocitos de las larvas de estrellas de mar, y de bacterias por leucocitos de mamífero (1882); la conclusión de este
investigador fue que el objeto de la inflamación era el de hacer llegar las células con capacidad fagocitaria a la zona de lesión para que fagocitaran a
los agentes infecciosos. No obstante, al poco tiempo quedó claro que tanto los factores celulares (fagocitos) como los factores séricos (anticuerpos)
eran imprescindibles para la defensa frente a microorganismos, y como reconocimiento por ello Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich (quién desarrolló la
teoría humoral) compartieron el premio Nobel de Medicína en 1908. A estos nombres se debe añadir el de Sir Thomas Lewis quien, mediante
experimentos sencillos sobre la respuesta inflamatoria de la piel, estableció el concepto de que diversas substancias químicas inducidas localmente
por el estímulo de una lesión, como la histamina, son factores mediadores de las alteraciones vasculares de la inflamación. Este concepto
fundamental constituye la base de los importantes descubrimientos de los mediadores químicos de la inflamación y de la posibilidad de utilizar
fármacos antiinflamatorios. Lewis llamó a los mediadores químicos de la inflamación "H1", y definió la triple respuesta ante la agresión que
consistía en: Eritema central Hinchazón Eritema periférico

Inflamación aguda. sinónimo de reacción inmune innata. En la inflamación aguda distinguimos tres puntos clave: cambios hemodinámicos,
alteración de la permeabilidad vascular y modificaciones leucocitarias.

Cambios hemodinámicos en el calibre y en el flujo Después de un periodo inconstante y transitorio de vasoconstricción arteriolar, se produce
vasodilatación e hiperemia activa (aumento de flujo sanguíneo en la zona de la lesión), que causa enrojecimiento y aumento de la temperatura.
Después se produce un periodo de hiperemia pasiva en la que disminuye el flujo por un aumento de la permeabilidad microvascular con
extravasación de líquido y aumento de la viscosidad sanguínea en los vasos de menor calibre, que es lo que se denomina estasis (parálisis total del
flujo). A medida que evoluciona la estasis se produce la orientación periférica (marginación) de los leucocitos, que se adhieren al endotelio,
atraviesan la pared vascular y se dirigen al intersticio. Paso por paso (solo de manera didáctica, ya que estos eventos ocurren superponiéndose).

 Vasodilatacion arteriolar y capilar, que provoca la apertura de capilares y venulas; inducida por la acción de diferentes mediadores sobre
el músculo liso vascular, principalmente histamina y óxido nítrico;
 Aumento de la velocidad del flujo sanguíneo (hiperemia) por las arteriolas, que es la causa de la aparición de eritema (rojez) en el sitio de
la inflamación;
 Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: salida de un exudado inflamatorio hacia los tejidos extravasculares y aparición de
edema inflamatorio;
 Acumulación anormal y excesiva de sangre: la salida de líquido provoca un aumento de la viscosidad de la sangre, lo cual aumenta la
concentración de los glóbulos rojos (congestión venosa);
 Disminución de la velocidad de la sangre en pequeños vasos (estasis sanguínea);
 Acumulación periférica de los leucocitos: marginación y pavimentación leucocitaria;
 Al mismo tiempo, las células endoteliales son activadas por los mediadores de la inflamación, expresando moléculas en sus membranas
que favorecen la adhesión de los leucocitos, fundamentalmente los polimorfonucleares neutrófilos (PMN);
  Paso de leucocitos (PMN en primer lugar, seguidos por los macrófagos) desde los vasos al intersticio: migración celular, con formación del
infiltrado inflamatorio. Se denomina Diapédesis.
 Asimismo, durante la fase de reparación que sigue a la inflamación aguda y durante la inflamación crónica se produce un fenómeno de
proliferación de vasos sanguíneos denominado angiogénesis.

Alteración de la permeabilidad vascular. En condiciones normales el endotelio no permite la salida de proteínas y el intercambio se produce por
pinocitosis. Durante la inflamación, se alteran las bases morfológicas del endotelio por acción de los mediadores químicos, produciéndose una
alteración de las uniones celulares y las cargas negativas de la membrana basal: Majno y Palade vieron aperturas entre las células que no se
encontraban rotas. Generalmente, este efecto se produce en las vénulas, pero si es muy intenso se alcanza a los capilares y se produce
extravasación por rotura.La salida de líquidos, proteínas y células a partir de la sangre se denomina exudación. Es importante distinguir

 un exudado es un líquido extracelular que contiene alta concentración de proteínas y restos celulares, muy denso; su presencia implica
una reacción inflamatoria;
 un transudado, sin embargo, es un fluido con bajo contenido en proteínas (contiene sobre todo albúmina); es un ultrafiltrado del plasma
debido a la existencia de una diferencia de presión osmótica o hidrostática a través de la pared de un vaso, sin aumento de la
permeabilidad vascular ni proceso inflamatorio;
 un edema es un exceso de líquido en el tejido intersticial, que puede ser un exudado o un transudado;
 el pus es un exudado purulento, un exudado inflamatorio rico en leucocitos (sobre todo PMN), restos de células muertas y, en muchos
casos, microbios.
 El aumento de la permeabilidad vascular se genera por varios mecanismos, que pueden producirse simultáneamente:4

Contracción de las células endoteliales. Es el mecanismo más común, desencadenado por diferentes mediadores, como la histamina, la
bradiquinina, los leucotrienos y la sustancia P, entre otros. Estas sustancias provocan la contracción brusca, por fosforilacion oxidativa, de los
filamentos de actina y miosina de las células endoteliales que se retraen, de forma que los espacios interendoteliales aumentan. Después el
citoesqueleto se reorganiza para mantener la contracción durante más tiempo. Las sustancias inflamatorias deben disolver la membrana basal de
estas aperturas.

Daño endotelial. La necrosis de las células endoteliales provoca su separación de la pared del vaso, creando de esta forma una apertura en el
mismo. Puede producirse en heridas severas, como quemaduras, o por la acción tóxica de microbios que afectan directamente el endotelio. Los
PMN que se adhieren a las células endoteliales también pueden dañarlas. En este caso, la pérdida de líquido continúa hasta que se forma un
trombo o se repara el daño.

Aumento de la transcitosis. El transporte de fluidos y proteínas a través de las propias células endoteliales (y no entre ellas) puede realizarse
mediante canales que se forman a partir de vacuolas y vesículas no recubiertas interconectadas (denominado orgánulo vesiculovacuolar). Parece
que VEGF estimula el número y el tamaño de estos canales.

Respuestas de los vasos linfáticos. En condiciones normales, el sistema linfático filtra y controla las pequeñas cantidades de líquido extravascular
que se ha perdido en los capilares. Durante la inflamación, la cantidad de líquido extracelular aumenta, y el sistema linfático participa en la
eliminación del edema. Asimismo, en este caso una mayor cantidad de leucocitos, restos celulares y microbios pasa a la linfa. Como ocurre con los
vasos sanguíneos, los linfáticos también proliferan en los procesos inflamatorios, para atender al incremento de la demanda. Puede ocurrir que los
vasos linfáticos se inflamen de forma secundaria (linfangitis), o que se inflamen los ganglios (linfadenitis), a causa de la hiperplasia de los folículos
linfoides y al mayor número de linfocitos y macrófagos.

Modificaciones leucocitarias. Los leucocitos fagocitan a los patógenos, destruyen a las bacterias y a los microorganismos, y degradan el tejido
necrótico, pero también pueden prolongar la lesión tisular al liberar enzimas, mediadores químicos y especies reactivas del oxígeno (ERO, o
también ROS, por sus siglas en inglés; también denominados radicales libres de oxígeno, RLO). Los dos grupos de leucocitos más importantes en un
proceso de inflamación son los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y los macrófagos.

El tejido conjuntivo contiene macrófagos y mastocitos, que son células centinelas capaces de reconocer la presencia de microbios, células muertas
o cuerpos extraños. Los macrófagos son los elementos principales en el inicio del proceso de inflamación, ya que poseen receptores específicos
capaces de reconocer microbios y células muertas. Cuando reconocen estos elementos, los macrófagos producen las citoquinas IL-1 y TNF-α, que
desecadenan la inflamación propiamente dicha actuando sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos cercanos (sobre todo las vénulas
post-capilares), para permitir la migración transendotelial de los leucocitos. Los mastocitos reaccionan al estrés físico que se detecta en los tejidos
(calor, frío, presión) y producen los mediadores serotonina e histamina, que son potentes agentes vasoactivos que actúan sobre la contracción y la
permeabilidad de los vasos, tanto arteriales como venosos.

Como consecuencia de la activación de macrófagos y mastocitos, se produce la liberación de los mediadores químicos de la inflamación. Estos
mediadores inducen vasodilatación en la zona afectada, lo que provoca la salida de líquido de la sangre hacia los tejidos, generando un edema. Por
esta razón, la viscosidad de la sangre aumenta, debido al aumento de concentración de los glóbulos rojos, lo que provoca un descenso en el flujo
sanguíneo (estasis). En estas condiciones hemodinámicas, los leucocitos se redistribuyen en posición periférica, un fenómeno denominado
marginación. A continuación, los leucocitos ruedan sobre la superficie del endotelio, estableciendo contactos transitorios con las células
endoteliales, soltándose y volviéndose a unir. Finalmente, los leucocitos se adhieren firmemente al endotelio, antes de iniciar la migración a través
de los capilares (ver el apartado "Diapédesis" de los neutrófilos para un detalle molecular completo).
Los leucocitos que han atravesado los capilares se dirigen hacia la zona afectada por un proceso de quimiotaxis. Una vez allí, fagocitan los microbios
y los destruyen, generando la producción de pus. El pus será eliminado hacia el exterior si la lesión está en contacto con el exterior, o generará un
absceso si la zona donde se ha formado el pus está en el interior de un órgano. Una vez eliminado el pus (bien de manera natural o por
intervención quirúrgica en caso de absceso), los macrófagos y los linfocitos proceden a la reparación del tejido dañado por la inflamación aguda. El
daño tisular está producido generalmente por los PMN, que son muy numerosos y liberan enzimas hidrolíticas y radicales libres que dañan los
tejidos. La reparación se produce gracias a los macrófagos, que estimulan a los fibroblastos a sintetizar colágeno y a las células endoteliales a
generar nuevos vasos, mediante la secreción de factores de crecimiento. Sin embargo, la reparación es siempre incompleta, ya que no se recupera
la estructura original: las glándulas y los pelos de la zona no se regeneran.

La naturaleza de los leucocitos infiltrados varia según el momento de la respuesta inflamatoria y el tipo de estímulo. En la mayor parte de los casos
de inflamación aguda, los neutrófilos (PMN) predominan durante las primeras 6-24h, y luego son reemplazados por monocitos en 24-48h. La rápida
aparición de los PMN se debe a que son más abundantes en la sangre, responden más rápido a las quimioquinas y se adhieren más fuertemente a
las moléculas de adhesión que aparecen en las células endoteliales activadas, como las selectinas E y P. Sin embargo, después de entrar en los
tejidos, los PMN tienen una vida media corta: sufren apoptosis y desaparecen después de 24-48h. Los monocitos responden más despacio, pero no
solo sobreviven en los tejidos, sino que además proliferan y dan lugar a los macrófagos, de manera que se convierten en la población dominante en
las reacciones inflamatorias crónicas. Sin embargo, en algunos casos las poblaciones de leucocitos pueden variar: en infecciones por Pseudomonas,
los neutrófilos se reclutan de forma continua durante varios días, y en infecciones virales, los linfocitos son los primeros en llegar, por ejemplo.

Mediadores de la inflamación. Estos mediadores son pequeñas moléculas que consisten en lípidos (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxano),
aminoácidos modificados (histamina, serotonina) y pequeñas proteínas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas...) que representan
información específica destinada a las células capaces de utilizar esta información gracias a la presencia de receptores específicos en su membrana
plasmática. Los mediadores de la inflamación son de origen plasmático (sintetizados por el hígado) o celular.

Metabolitos del ácido araquidónico. El ácido araquidónico (AA) es un derivado del ácido graso esencial ácido linoleico, con muchos enlaces dobles,
que se encuentra normalmente esterificado en forma de fosfolípido en las membranas celulares. El AA se libera por acción de las fosfolipasas
celulares, a partir de cualquier célula activada (plaquetas), estresada o a punto de morir por necrosis. Una vez liberado, el AA puede metabolizarse
por dos vías:

las ciclooxigenasas (la forma constitutiva COX-1 y la inducible COX-2) generan intermediarios que, después de ser procesados por enzimas
específicas, producen las prostaglandinas (PGD2 producido por mastocitos, PGE2 por macrófagos y células endoteliales, entre otros) y los
tromboxanos (TXA2, el principal metabolito del AA generado por las plaquetas); el endotelio vascular carece de tromboxano sintetasa, pero posee
una prostaciclina sintetasa, y por tanto genera prostaciclina (PGI2); las lipooxigenasas generan intermediarios de los leucotrienos y las lipoxinas.

Los derivados del ácido araquidónico (también denominados eicosanoides) sirven como señales intra o extracelulares en una gran variedad de
procesos biológicos, entre ellos la inflamación y la hemostasis. Sus efectos principales son:

 prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatación, dolor y fiebre;

 prostaciclinas (PGI2): vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria;
 tromboxanos (TXA2): vasoconstricción y activación de la agregación plaquetaria;
 leucotrienos: LTB4 es quimiotáctico y activador de los neutrófilos; los otros leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el
broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular (mucho más potentes que la histamina);

lipoxinas: vasodilatación, inhibición de la adhesión de los PMN; estos metabolitos del AA producen una disminución de la inflamación, por lo que
intervienen en la detención de la inflamación; a diferencia del resto de los derivados del AA, necesitan de dos tipos celulares para ser sintetizados:
los neutrófilos producen intermediarios de la síntesis, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas al interaccionar con los neutrófilos.

Aminas vasoactivas: histamina y serotonina. Histamina y serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas así por su importante
acción sobre los vasos. Se almacenan ya preformados en gránulos, dentro de las células que los producen, por lo que son mediadores precoces de
la inflamación. El principal productor de histamina son los mastocitos, aunque también se produce por los basófilos y las plaquetas. En el caso de
los mastocitos, la histamina se libera cuando estas células producen desgranulación, en respuesta a diferentes tipos de estímulos:

 daño físico, como traumatismo, frío o calor; unión de anticuerpos a los mastocitos, que es la base de las reacciones alérgicas;
 unión de elementos del sistema del complemento denominados anafilotoxinas (sobre todo C3a, C5a);
 proteínas que inducen la liberación de histamina derivadas de leucocitos; neuropéptidos (por ejemplo, la sustancia P);
 citoquinas (IL-1, IL-8).

La histamina dilata las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas. Es el principal mediador del aumento transitorio inmediato de la
permeabilidad vascular, produciendo espacios interendoteliales en las vénulas que favorecen la salida del exudado plasmático. Este efecto se
realiza a través de receptores H1 presentes en las células endoteliales.
La serotonina es otro mediador preformado que produce efectos similares. Está presente en las plaquetas y en ciertas células neuroendocrinas, por
ejemplo en el tracto gastrointestinal. La liberación de serotonina (e histamina) se activa cuando las plaquetas se agregan en contacto con el
colágeno, la trombina, ADP y complejos antígeno-anticuerpo (ver Hemostasis para un mayor detalle sobre este proceso).

Citoquinas. Las citoquinas son pequeñas proteínas (entre 5 y 20 kD) que permiten el intercambio de información entre las diferentes células
durante el proceso de inflamación, la hematopoyesis y las respuestas inmunes. Los factores de crecimiento que utilizan las células epiteliales para
estimular su renovación son asimismo citoquinas. En general, las citoquinas se pueden considerar como hormonas con un radio de acción limitado,
a excepción de IL-1 y TNF-α, que funcionan como verdaderas hormonas, transmitiendo información a través de todo el organismo. Las citoquinas
liberadas por los macrófagos durante la inflamación van a afectar a las células endoteliales, los PMN (durante la fase aguda) y después los
fibroblastos y de nuevo las células endoteliales durante la fase de reparación. La información emitida por una citoquina solo será recibida por
aquellas células que presenten receptores específicos para esa citoquina. Los mensajes de las citoquinas son múltiples; los principales son:

la proliferación (factores de crecimiento); la diferenciación; la migración (quimioquinas); la apoptosis (familia TNF); acción pro-inflamatoria (IL-1 y
TNF-α); Algunos mensajes muy importantes, como la estimulación de los linfocitos T, son emitidos por muchas citoquinas. Esta redundancia
asegura la transmisión de la información.

Factor Activador de las Plaquetas. es otro mediador derivado de fosfolípidos. Se encuentra en plaquetas, mastocitos, basófilos, PMN, monocitos,
macrófagos y células endoteliales. Sus acciones principales son: agregación de las plaquetas; vasoconstricción y broncoconstricción; adhesión
leucocitaria al endotelio; quimiotaxis; degranulación y estallido oxidativo; activación de la síntesis de eicosanoides.

Óxido nítrico[editar] es un gas producido en algunas neuronas del cerebro, macrófagos y células endoteliales. Actúa de forma paracrina (acción y
local) sobre las células diana, a través de la inducción de GMPc, que inicia una serie de sucesos intracelulares que provocan la relajación del
músculo liso (vasodilatación). La vida media in vivo del NO es muy corta, por lo que solo actúa sobre las células muy próximas al lugar de
producción. Se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO-sintasa (NOS). Hay tres tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e
inducible (iNOS). Las dos primeras son constitutivas, se expresan a niveles bajos y pueden activarse rápidamente aumentando los niveles de calcio
intracelular. Sin embargo, la iNOS se activa solamente cuando los macrófagos y otras células son activados por citoquinas (como IFN-γ ) o productos
microbianos.

Radicales Libres de Oxígeno (RLO) son un tipo de especies reactivas del oxígeno (ERO, o también ROS, por sus siglas en inglés). Estos radicales
pueden liberarse al medio extracelular por los leucocitos después de que hayan sido activados por la presencia de microbios, quimioquinas,
complejos inmunes, o después de la fagocitosis. Su producción depende de la activación del sistema NADPH oxidasa. Las principales especies
producidas intracelularmente son el anión superóxido (O2~), el peróxido de hidrógeno H2O2 y el radical hidroxilo (*OH). El anión superóxido puede
combinarse con el óxido nítrico para formar especies reactivas del nitrógeno. Estas sustancias atacan todos los materiales biológicos (ADN,
proteínas, lípidos...), bien arrancando electrones, arrancando átomos de hidrógeno o adicionándose sobre los enlaces dobles: reaccionan como
potentes oxidantes. La consecuencia es, por tanto, la alteración y la posterior pérdida de función de las moléculas afectadas. La liberación
extracelular de éstas potentes sustancias a bajas concentraciones activan quimiocinas, citoquinas y moléculas de adhesión leucocitaria endotelial,
amplificando la respuesta inflamatoria. Están implicados en las siguientes respuestas inflamatorias:

daño de las células endoteliales, que consecuentemente produce un aumento de la permeabilidad vascular; cuando los PMN se adhieren al
endotelio, si se activan, pueden no solo liberar estos productos, sino inducir la producción de ERO en el endotelio; daño a otras células, como
glóbulos rojos o células del parénquima; inactivación de antiproteasas, como la α1-antitripsina, lo cual provoca un incremento de la destrucción
tisular; esto ocurre, por ejemplo, en el enfisema pulmonar; El plasma, los fluidos tisulares y las células poseen mecanismos antioxidantes para
protegerse de los radicales libres de oxígeno. Entre estos se encuentran: la enzima superóxido dismutasa, que convierte el anión superóxido en
peróxido de hidrógeno; la enzima catalasa, que detoxifica el peróxido de hidrógeno; la glutatión peroxidasa, otro potente detoxificador del H2O2;

el ácido úrico,5 un potente antioxidante presente en el plasma en una concentración mucho mayor que el ascorbato (vitamina C); la proteína
ceruloplasmina, la principal transportadora de cobre en el suero; la fracción plasmática libre de hierro de la proteína transferrina. Además existen
compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que también intervienen en la neutralización de ERO: el α-tocoferol (vitamina E),
liposoluble, con capacidad de protección de las membranas celulares; los carotenoides (como el β-caroteno) y los polifenoles (como el ácido
cafeico y la quercetina); el ascorbato (vitamina C), hidrosoluble, capaz de regenerar los demás antioxidantes, como el glutatión o el α-tocoferol.

Por ello, el efecto negativo de los ERO se observa si se produce un desequilibrio debido a una producción exagerada de estas sustancias o por una
disminución de los sistemas de defensa, enzimáticos y no enzimáticos.

Constituyentes de los lisosomas de los leucocitos[editar] Los neutrófilos y los monocitos contienen gránulos lisosomiales necesarios para la
digestión de los materiales fagocitados. Si estos compuestos se vierten al exterior, pueden amplificar la respuesta inflamatoria, ya que tienen un
efecto destructor sobre los tejidos (elastasas, colagenasas, proteasas...). Para contrarrestar su efecto, existen antiproteasas en el suero,
fundamentalmente la α1-antitripsina, que es el principal inhibidor de la elastasa. Otra antiproteasa importante es la α2-macroglobulina.

Neuropéptidos. son sustancias segregadas por los nervios sensoriales y varios tipos de leucocitos, y juegan un papel en la propagación de la
respuesta inflamatoria. Entre ellos se encuentran la sustancia P y la neurocinina A, pertenecientes a la familia de los taquininos y producidos en el
SNC y periférico. Los pulmones y el tracto gastrointestinal son ricos en fibras que contienen sustancia P. Esta tiene muchas funciones: transmisión
de las señales dolorosas, regulación de la presión sanguínea, estimulación de la secreción de las células endocrinas y aumento de la permeabilidad
vascular.
Mediadores derivados de proteínas plasmáticas. la respuesta inflamatoria está mediada por proteínas plasmáticas que pertenecen a tres sistemas:

el sistema del complemento: las proteínas de este sistema están presentes en el plasma en forma inactiva, y cuando se activan se convierten en
enzimas proteolíticas que degradan otras proteínas del complemento, formando una cascada; los elementos que participan en el proceso
inflamatorio son C3a, C5a y en menor medida C4a, denominadas anafilotoxinas, que estimulan la liberación de histamina por los mastocitos, y por
lo tanto producen vasodilatación; C5a además tiene capacidad quimiotáctica y activa la lipooxigenasa, generando leucotrienos;

la coagulación; la inflamación aumenta la producción de algunos factores de la coagulación y convierte al endotelio en trombogénico; en
contrapartida, la trombina promueve la inflamación mediante la activación de receptores denominados PAR (protease-activated receptors), que
activan diferentes respuestas: movilización de selectina-P, producción de quimioquinas y citoquinas, expresión de receptores para integrinas en el
endotelio, inducción de la COX-2 y producción de prostaglandinas, producción de NO y PAF, y cambios en la forma endotelial. Como la coagulación
y la inflamación pueden iniciar un círculo vicioso de amplificación, la interferencia con la coagulación puede ser una estrategia terapéutica en
algunas patologías para reducir la inflamación;

las quininas son péptidos vasoactivos derivados de proteínas plasmáticas, denominadas quininógenos, por la acción de enzimas específicas
denominadas calicreínas; el sistema de quininas está íntimamente ligado a la coagulación: la forma activa del factor XII, FXIIa, convierte la
precalicreína del plasma en calicreína, que corta una proteína del plasma de alto peso molecular para generar bradiquinina. La bradiquinina
aumenta la permeabilidad vascular y causa contracción del músculo liso, dilatación de los vasos y dolor, efectos similares a los de la histamina. Por
otro lado, la calicreína tiene efecto quimiotáctico, convierte C5 del sistema del complemento en C5a (también quimiotáctico) y convierte el
plasminógeno en plasmina para degradar el coágulo secundario. De estos tres sistemas, probablemente los mediadores de la inflamación más
importantes in vivo son bradiquinina, C3a, C5a y trombina.

Papel en la inflamación Mediadores

 Prostaglandinas

Vasodilatación  Óxido nítrico

 Histamina

 Histamina y Serotonina

 C3a y C5a (mediado por vasoaminas)

 Bradiquinina
Aumento de la permeabilidad vascular
 Leucotrienos C4, D4, E4

 Factor activador de las plaquetas (PAF)

 Sustancia P

 TNF, IL-1

 Quimioquinas

Quimiotaxis, reclutamiento de leucocitos y activación  C3a, C5a

 Leucotrieno B4

 Productos bacterianos, como péptidos N-formilmetil

 TNF, IL-1
Fiebre
 Prostaglandinas

 Prostaglandinas

Dolor  Bradiquinina

 Sustancia P

Daño tisular  Enzimas lisosomiales de los leucocitos

 Especies reactivas del oxígeno

  Óxido nítrico

Efectos generales de la inflamación. Las citoquinas IL-1 y TNF-α producidas por los macrófagos funcionan como "hormonas" de la inflamación, y
actúan sobre el conjunto del organismo para movilizar todos los recursos disponibles para luchar contra el agente infeccioso. En particular, su
acción sobre el centro de la fiebre permite elevar la temperatura, lo que compromete la supervivencia bacteriana. Su acción sobre el hígado
permite aumentar la síntesis de las proteínas de fase aguda, que son también antibacterianas (sistema del complemento, proteína C reactiva). La
movilización de los PMN a partir de la médula ósea y su activación son efectos decisivos, así como la activación de los fibroblastos durante la fase
reparadora.

Detención de la respuesta inflamatoria aguda. Puesto que este potente proceso de defensa puede producir daños importantes en los tejidos del
huésped, es importante mantenerlo bajo un estricto control. En parte, la inflamación desaparece simplemente porque los mediadores se producen
en estallidos rápidos, solo mientras persiste el estímulo, tienen vidas medias cortas, y son degradados tras su liberación. Los neutrófilos también
tienen una vida media corta y mueren por apoptosis unas pocas horas después de dejar la sangre. Además, durante el desarrollo del proceso
inflamatorio se disparan unas serie de señales de STOP que sirven para terminar la reacción de forma activa: cambio en el tipo de metabolitos
producidos a partir del ácido araquidónico, cambiando los leucotrienos pro-inflamatorios por las lipoxinas antiinflamatorias; los macrófagos y otras
células liberan citoquinas antiinflamatorias, como TGF-β e IL-10; producción de mediadores lípidicos antiinflamatorios (como resolvinas y
protectinas), derivados de ácidos grasos poliinsaturados; generación de impulsos nerviosos (descargas colinérgicas) que inhiben la producción de
TFN por los macrófagos.

Inflamación crónica. en la que coexisten el daño tisular y los intentos de reparación, en diversas combinaciones.4 Puede producirse por
mantenimiento de la inflamación aguda (si no se resuelve la causa), o bien empezar de manera progresiva y poco evidente, sin las manifestaciones
de la inflamación aguda. Este segundo caso es el responsable del daño tisular de algunas de las enfermedades humanas más invalidantes, como la
artritis reumatoide, la aterosclerosis, la tuberculosis o la fibrosis pulmonar. Además, es importante en el desarrollo del cáncer y en enfermedades
que anteriormente se consideraban exclusivamente degenerativas, como el Alzheimer. En caso de no resolución se drenan también las bacterias y
se extiende la infección por vía linfática: linfangitis (inflamación de los vasos linfáticos) y linfadenitis (inflamación de los ganglios linfáticos).

Entre las causas de la inflamación crónica se pueden distinguir: Infecciones persistentes En el caso de microbios difíciles de erradicar, como
micobacterias, ciertos hongos, virus y parásitos. Pueden dar lugar a la formación de granulomas. Enfermedades mediadas por el sistema inmune.
En algunas enfermedades en las que la respuesta inmunitaria se produce de manera exagerada o inapropiada en relación al agente
desencadenante, la inflamación crónica juega un papel importante en el aspecto patológico de las mismas. En estos casos, como la respuesta
inmune está sobredimensionada, no produce beneficio, sino daño. Por ejemplo: en las enfermedades autoinmunes, el sistema inmune de un
individuo produce anticuerpos contra sus propios tejidos, provocando una reacción inmune continua que resulta en inflamación crónica y daño de
los tejidos; es el caso de la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple; en otros casos, se produce una respuesta inmune exagerada frente a
microbios, como en la enfermedad de Crohn, en la que se produce una reacción frente a las bacterias intestinales; en las reacciones alérgicas, se
produce una respuesta desproporcionada a agentes ambientales comunes, como en el asma bronquial. En este tipo de enfermedades, se suelen
producir brotes repetidos de inflamación, por lo que se pueden observar características mixtas de la inflamación aguda y crónica.

Exposición prolongada a agentes tóxicos: exógenos, como el polvo de sílice, un material inerte y no degradable, que inhalado por periodos
prolongados puede producir la enfermedad inflamatoria de los pulmones conocida como silicosis; endógenos: la acumulación de lípidos endógenos
tóxicos (véase también LDL) en los vasos sanguíneos produce una inflamación crónica de los mismos, causando aterosclerosis.

Características. Mientras que la inflamación aguda se caracteriza por la aparición de cambios vasculares, edema e infiltración de neutrófilos, la
inflamación crónica presenta las siguientes características distintivas: infiltración con células mononucleares: macrófagos, linfocitos y células
plasmáticas; destrucción de tejidos, debido a la persistencia del agente o de las células inflamatorias; intentos de reconstrucción, reemplazando el
tejido dañado con tejido conectivo, con proliferación de vasos (angiogénesis) y, sobre todo, fibrosis. Además de los infiltrados celulares, en la
inflamación crónica es muy importante el crecimiento de vasos sanguíneos (angiogénesis) y linfáticos, estimulado por factores de crecimiento
como VEGF, producidos por macrófagos y células endoteliales.

Células implicadas en la inflamación crónica Macrófagos Los macrófagos son el tipo celular dominante en la inflamación crónica. Son uno de los
componentes del sistema fagocítico mononuclear, también denominado sistema retículo-endotelial, que está formado por células originadas en la
médula ósea. Los macrófagos son células residentes en los tejidos, que se originan a partir de los monocitos del plasma. Sin embargo, mientras que
los monocitos tienen una vida media corta (1 día), los macrófagos tisulares sobreviven durante meses o años. Según el tejido en el que se
encuentran, los macrófagos tisulares reciben nombres diferentes: por ejemplo, los histiocitos del tejido conjuntivo, las células de Kupffer del
hígado, las células de Langerhans de la epidermis, los osteoclastos del tejido óseo, la microglía del SNC o los macrófagos alveolares del pulmón. Los
macrófagos tisulares son células centinela, conjuntamente con los mastocitos, ya que presentan receptores específicos capaces de detectar
agentes infecciosos, como los receptores de tipo Toll. La unión de estos receptores a sus ligandos produce la activación de los macrófagos, proceso
que puede inducirse además por la presencia de citoquinas como el interferón-γ (IFN-γ), una molécula segregada por los linfocitos T activados y por
las células NK. Los productos de los macrófagos activados eliminan microbios e inician el proceso de reparación tisular, y son los responsables de la
mayor parte de los daños tisulares en la inflamación crónica. Entre estos productos, podemos destacar las especies reactivas del oxígeno (ERO) y
del nitrógeno, así como las enzimas lisosomales, citoquinas, factores de crecimiento y otros mediadores de la inflamación. Algunos de estos
productos, como los radicales libres, son tóxicos y destruyen tanto los microbios como los tejidos; otros atraen otros tipos celulares o inducen la
producción de colágeno por parte de los fibroblastos o la angiogénesis. De hecho, podrían existir dos poblaciones diferentes de macrófagos
activados, en función del tipo de activación que hayan sufrido: activación por microbios o IFN-γ: producción de sustancias inflamatorias, dañinas
para los tejidos (ROS y RNS, proteasas, citoquinas, factores de coagulación, metabolitos del ácido araquidónico); activación por IL-4 y otras
citoquinas: producción de sustancias mediadoras de la reparación tisular (factores de crecimiento, citoquinas fibrogénicas, factores angiogénicos
como FGF...). La artillería destructiva a disposición de los macrófagos les convierte en unos eficaces combatientes en la lucha contra la invasión por
agentes patógenos, pero se convierte en un arma temible de doble filo cuando se dirige hacia los propios tejidos. Por ello, la destrucción de tejidos
es un elemento característico de la inflamación crónica, ya que a diferencia de la inflamación aguda, en la que los macrófagos desaparecen cuando
se elimina la causa (mueren o entran en las vías linfáticas), en la inflamación crónica los macrófagos se acumulan, aumentando los daños
colaterales.

 Linfocitos Los linfocitos son células que se movilizan en la respuesta específica del sistema inmune, activándose con el objetivo de
producir anticuerpos y células capaces de identificar y destruir el microbio patógeno. Los macrófagos segregan citoquinas (sobre todo
TNF e IL-1) y quimioquinas capaces de reclutar leucocitos a partir de la sangre y movilizarlos hacia la zona afectada. Las interacciones
entre linfocitos y macrófagos son bidireccionales, ya que los macrófagos reclutan y activan linfocitos, y estos a su vez segregan citoquinas
(sobre todo IFN-γ) con una potente capacidad de activar macrófagos. De manera que una vez que los linfocitos entran en acción, la
inflamación tiende a agravarse, convirtiéndose en crónica y severa.
 Células plasmáticas. Las células plasmáticas se diferencian a partir de los linfocitos B activados. Su función consiste en la producción de
grandes cantidades de anticuerpos dirigidos contra el microbio patógeno, o en ocasiones contra antígenos endógenos (en las
enfermedades autoinmunes). En algunos pacientes con inflamación crónica (como la artritis reumatoide), las células plasmáticas,
linfocitos y células presentadoras de antígenos se acumulan en nódulos similares a los ganglios linfáticos, que contienen incluso centros
germinales bien definidos. Estos nódulos se denominan órganos linfoides terciarios.
 Eosinófilos Los eosinófilos son abundantes en reacciones inflamatorias mediadas por IgE y en infecciones por parásitos. Estos leucocitos
tienen gránulos que contienen la proteína básica principal, una proteína catiónica muy básica que es tóxica tanto para los parásitos como
para los tejidos. Tienen por ello un papel importante en la destrucción de tejidos en reacciones inmunes, como las alergias.
 Mastocitos Los mastocitos, como los macrófagos, son células centinelas ampliamente distribuidas por los tejidos, que reaccionan al estrés
físico (calor, frío, presión), y participan tanto en la inflamación aguda como en la crónica. En sus membranas tienen receptores para IgE,
que en reacciones de hipersensibilidad inmediata, estimulan la degranulación, liberando mediadores como histamina y prostaglandinas.
Este tipo de reacción ocurre en las reacciones alérgicas, pudiendo llegar a producir un choque anafiláctico. En la inflamación crónica,
como presentan una gran variedad de mediadores, pueden promover o limitar la inflamación, en función de las circunstancias.
 Neutrófilos Aunque los neutrófilos (PMN) son característicos de la inflamación aguda, en muchos casos de inflamación crónica puede
detectarse la presencia de PMN durante meses, bien debido a la persistencia de la infección o de mediadores producidos por los
linfocitos. Esto ocurre por ejemplo en la osteomielitis (infección bacteriana crónica del hueso) o en el daño crónico de los pulmones
inducido por el humo del tabaco y otros irritantes.

Inflamación granulomatosa. Es un patrón característico de inflamación crónica que solo se encuentra en algunos casos bien definidos de
inflamación crónica. Un granuloma es un intento celular de aislar un cuerpo extraño que no puede ser fagocitado. Normalmente se produce una
fuerte activación de linfocitos T, que induce a su vez la activación intensa de los macrófagos. Como resultado de esta activación, se producen los
granulomas, que son focos de inflamación crónica, en los que el agente patógeno está en el centro, rodeado por macrófagos transformados en
células pseudo-epiteliales, rodeados por leucocitos mononucleares, sobre todo linfocitos y en ocasiones células plasmáticas. El prototipo de
enfermedad granulomatosa es la tuberculosis, pero los granulomas pueden identificarse en otras enfermedades, como la sífilis, vasculitis,
sarcoidosis, lepra o la enfermedad de Crohn. Se pueden detectar dos tipos fundamentales de granulomas:

Por cuerpo extraño: generados por materiales externos relativamene inertes, como el talco (asociado con el abuso intravenoso de drogas), suturas
u otros materiales que no se fagocitan fácilmente; frecuentemente debido al uso de prótesis, material quirúrgico, sílice, berilio... Inmunitario:
inducido por una variedad de agentes capaces de inducir una respuesta inmune mediada por células, cuando el agente es difícilmente degradable.

El granuloma puede ir asociado a: Necrosis. Caseosa: producida por micobacterias. Abscesificada: en la enfermedad por arañazo de gato,
infecciones por bartonella... Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma como ocurre en la sarcoidosis. Linfocitos y células plasmáticas:
rodeándolo. Otros granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o brucelosis). Cuando existe mucha fibrosis se diferencia
perfectamente el granuloma y se denomina sarcoidosis: enfermedad que afecta principalmente al pulmón, ganglios linfáticos, piel, conjuntiva,
riñón... Otras veces se puede formar un espacio con gas; también pueden aparecer cristales de ácido úrico, que se depositan formando el
granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se caracteriza por necrosis caseosa central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo diferencia de
la sarcoidosis. Sin embargo, hay tantas presentaciones atípicas de granulomas que siempre es necesario identificar el agente patógeno por otros
métodos: tinciones específicas, cultivos celulares, técnicas moleculares (como la técnica de Reacción en cadena de la polimerasa o PCR) o estudios
serológicos.

La cicatrización es un proceso biológico mediante el cual los tejidos vivos reparan sus heridas dejando -para el caso de las heridas cutáneas- una
cicatriz que puede ser estética o inestética. Cuando una persona sufre una herida en el proceso de reparación se llevan a cabo una serie de
complejas reacciones bioquímicas que suceden para reparar el daño. Estos fenómenos ocurren con cierto solapamiento temporal y pueden ser
divididos para su estudio en las siguientes fases: inflamatoria, proliferativa, y de remodelación (algunos autores consideran que la cicatrización
ocurre en cuatro o más etapas, si se subdividen las fases inflamatoria o de proliferación en pasos intermedios).2 3 4 3
Fases de la cicatrización. En la fase inflamatoria, se fagocitan y eliminan las bacterias la suciedad, y se liberan factores que producen la migración y
división de las células que toman parte en la fase proliferativa. La fase proliferativa se caracteriza por la angiogénesis, el aumento de colágeno, la
formación de tejido granular, la epitelialización, y la contracción de la herida.5 En la angiogénesis, crecen nuevos vasos sanguíneos a partir de
células endoteliales.6 En la fibroplasia y formación de tejido granular, los fibroblastos crecen y forman una nueva matriz extracelular provisoria
(ECM, por las siglas en inglés: ExtraCellular Matrix) mediante la secreción de colágeno y fibronectina.5 En la epitelialización, las células epiteliales se
desplazan sobre la herida cubriéndola.7 En la contracción, los miofibroblastos ayudan a reducir el tamaño la herida; ellos se adhieren de los bordes
de la herida y se contraen utilizando un mecanismo similar al que tienen las células de los músculos lisos. Cuando las células han cumplido con su
cometido, las células no utilizadas sufren una apoptosis. En la fase de maduración y remodelado, el colágeno es remodelado y realineado a lo largo
de las líneas de tensión y las células que ya no se precisan son eliminadas mediante una apoptosis. Sin embargo, este proceso no solo es complejo
sino que es frágil y es susceptible de ser interrumpido o fallar, lo que conduce a la formación de heridas crónicas con problemas de cicatrización.
Algunos factores que pueden contribuir a este problema son la diabetes, enfermedades de las venas o arterias, edad avanzada, e infecciones.8

 Fase inflamatoria. Durante la fase inflamatoria, ocurre un proceso de coagulación que detiene la pérdida de sangre (hemostasia), además
se liberan varios factores para atraer células que fagociten; residuos, bacterias, tejido dañado y liberen factores que inicien la fase
proliferativa de cicatrización de la herida.
 Cascada de coagulación. Cuando un tejido biológico es herido, la sangre toma contacto con el colágeno, lo que provoca que las plaquetas
de la sangre comiencen a secretar factores inflamatorios.9 Las plaquetas también producen glicoproteínas en sus membranas celulares
que les permiten adherirse unas a otras, formando una masa. La fibrina y la fibronectina se enlazan y forman una red o tapón que atrapa
proteínas y partículas evitando de esta manera que continúe la pérdida de sangre10 Este tapón de fibrina-fibronectina se constituye
también en el principal soporte estructural de la herida hasta tanto se deposite el colágeno.5 Las células migratorias utilizan este tapón
como una matriz que les ayuda a desplazarse, las plaquetas se adhieren a la misma y secretan diversos factores.5 El coágulo es
eventualmente degradado por lisinas y reemplazado por tejido granular y posteriormente por colágeno.
 Plaquetas.Las plaquetas son fragmentos de células (megacariocitos) que intervienen en el proceso de coagulación, confluyen en mayor
número al producirse una herida y liberan una serie de sustancias en la sangre, incluidas proteínas ECM, citoquinas, y factores de
crecimiento.9 Los factores de crecimiento estimulan a las células para que aumenten su velocidad de división. Las plaquetas también
liberan otros factores que favorecen la inflamación tales como son la serotonina, bradiquinina, prostaglandinas, prostaciclinas,
tromboxano, e histamina; que aumentan la velocidad y migración de células hacia la zona, favorecen a los vasos sanguíneos en el proceso
de dilatación y aumento de porosidad.2

Vasoconstricción y vasodilatación. Inmediatamente después de que resulte dañado un vaso sanguíneo, las membranas celulares dañadas liberan
factores inflamatorios tales como tromboxanos y prostaglandinas, éstos hacen que el vaso se contraiga minimizando la pérdida de sangre y
ayudando a que se aglutinen en el área las células inflamatorias y los factores inflamatorios.2 Esta vasoconstricción dura de cinco a diez minutos y
es seguida por una etapa de vasodilatación, en la cual se expanden los vasos sanguíneos, fenómeno que alcanza su máximo unos veinte minutos
después de haberse producido la herida.2 La vasodilatación es producida por varios factores liberados por las plaquetas y otras células. El principal
factor que desencadena la vasodilatación es la histamina.2 9 La histamina también hace que los vasos sanguíneos se tornen porosos, lo que
permite que el tejido se vuelva edematoso a causa de las proteínas que aporta el torrente sanguíneo al espacio extravascular, lo cual aumenta la
carga osmolar y aporta agua a la zona.2 El incremento de la porosidad en los vasos sanguíneos también facilita la entrada de células inflamatorias,
tales como leucocitos, en la zona de la herida desde el torrente sanguíneo.

Leucocitos polimorfonucleares. Al cabo de una hora de haberse producido la herida, los leucocitos polimorfonucleares o granulocitos llegan a esta
y se convierten en las células más abundantes en la zona de la herida durante los próximos tres días. Es particularmente elevada su cantidad
durante el segundo día.13 La fibronectina, los factores de crecimiento, y substancias tales como neuropéptidos y quininas son los que los atraen a
la herida. Los granulocitos fagocitan los residuos y bacterias, aunque también matan a las bacterias mediante la liberación de radicales libres en un
proceso denominado 'respiratory burst'.14 15 También limpian la herida mediante la secreción de proteasas que rompen el tejido dañado. Una vez
que han completado su tarea los granulocitos sufren un proceso de apóptosis y son devorados, degradados por los macrófagos. Otros leucocitos
que se encuentran en la zona son células T ayudantes, que secretan citoquinas para inducir la subdivisión de las células T, aumentar la inflamación,
mejorar la vasodilatación y permeabilidad de los vasos.11 17 Las células T también aumentan la actividad de los macrófagos.

Macrófagos. Los macrófagos son células que tienen función fagocitaria, por lo tanto son esenciales para la cicatrización de una herida.13 Después
de transcurridos dos días de producida la herida, los macrófagos son las células más abundantes en la zona de la herida.18 Los monocitos del
torrente sanguíneo son atraídos a la zona de la herida por los factores de crecimiento liberados por las plaquetas y otras células, los monocitos
penetran la zona de la herida atravesando las paredes de los vasos sanguíneos.19 La presencia de monocitos en la herida alcanza su máxima
proporción después de 24 a 36 horas de haberse producido la herida.17 Una vez que se encuentran en la zona de la herida, los monocitos maduran
y se transforman en macrófagos, que es la principal célula responsable de limpiar la zona de bacterias y residuos. El principal rol de los macrófagos
es fagocitar bacterias y al tejido dañado, también el último mediante la liberación de proteasas.20 Los macrófagos secretan ciertos factores tales
como factores de crecimientos y otras citoquinas, especialmente unos tres a cuatro días luego de producida la herida. Dichos factores atraen al
área a células que participan en la etapa de proliferación de cicatrización de la herida.9 El bajo contenido de oxígeno en la zona estimula a los
macrófagos, a producir factores que inducen e incrementan la velocidad de angiogénesis.14 y también estimulan a las células a producir la
reepitelización de la herida, crear tejido granular, y formar una nueva matriz extracelular.21 22 La capacidad de los macrófagos para secretar estos
factores, los convierte en elementos vitales para promover que el proceso de cicatrización de la herida evolucione a la fase siguiente. Al ir
desapareciendo la inflamación, se reduce la secreción de factores de inflamación, los factores existentes son eliminados y disminuye la presencia
de neutrófilos y macrófagos en la zona de la herida.13 Estos cambios dan indicio de la finalización de la fase de inflamación y el comienzo de la fase
proliferativa.13

Fase proliferativa. Después de transcurridos dos a tres días desde la ocurrencia de la herida, comienza la afluencia de fibroblastos en la cicatriz,
marcando el comienzo de la fase proliferativa aún antes que la fase inflamatoria haya concluido.23 Al igual que las otras fases de la cicatrización,
los pasos en la fase proliferativa no tienen lugar de forma sucesiva sino que los mismos ocurren simultáneamente. Angiogénesis. El proceso de
angiogénesis (también llamado neovascularización) tiene lugar simultáneamente con la proliferación de fibroblastos, cuando las células
endoteliales migran hacia la zona de la herida. La angiogénesis es imprescindible para otras etapas del proceso de cicatrización, tales como la
migración epidérmica y de fibroblastos, aportando el oxígeno que precisan los últimos y células epiteliales para desarrollar sus funciones. El tejido
en que se desarrolla la angiogénesis posee un color rojo (es eritematoso) producto de la presencia de capilares sanguíneos. Para poder generar
nuevos vasos sanguíneos y alimentar con oxígeno y nutrientes al tejido las células madres llamadas células endoteliales provenientes de vasos
sanguíneos no dañados desarrollan pseudópodos y se desplazan a través del ECM hacia la zona de la herida.25 Al realizar esta actividad, ellas
generan nuevos vasos sanguíneos. Para migrar, las células endoteliales necesitan colagenasas y activadores plasminogénicos para disolver el
coágulo y parte del ECM2 13 metaloproteinasas basadas en zinc digieren la membrana basal y el ECM para permitir la proliferación de células y la
angiogénesis. Las células endoteliales también son atraídas hacia la zona de la herida por la fibronectina que se encuentra en el scab de fibrina y
por factores de crecimiento secretados por otras células.25 El crecimiento endotelial y la proliferación son también estimulados por la hipoxia y
presencia de ácido láctico en la herida.23 En un medio ambiente con bajo contenido de oxígeno, los macrófagos y plaquetas producen factores
angiogénicos que atraen la células endoteliales mediante quimiotaxis. Cuando el medio en que se encuentran los macrófagos y otros células
productoras de factores de crecimiento deja de ser hipóxico y de estar saturado de ácido láctico, dejan de producir factores angiogénicos.14 Por lo
tanto, cuando el tejido es perfundido en forma adecuada, se reduce la migración y proliferación de células endoteliales. Eventualmente aquellos
vasos sanguíneos que ya no se precisan mueren mediante apoptosis.

Fibroplasia y formación de tejido granular. De forma simultánea con la angiogénesis comienza la acumulación de fibroblastos en la zona de la
herida. Los fibroblastos comienzan a aparecer dos a cinco días después de producida la herida. Cuando la fase inflamatoria está finalizando su
número alcanza un máximo entre una a dos semanas después de producida la herida.13 Hacia el final de la primera semana los fibroblastos son las
células que se presentan con mayor abundancia en la citatriz.2 La fibroplasia finaliza después de unas dos a cuatro semanas de ocurrida esta.
Durante los primeros dos a tres días después de producida la herida, los fibroblastos proliferan y migran, mientras que posteriormente ellos son las
principales células responsables de generar la matriz de colágeno en la cicatriz.2 Los fibroblastos que se encuentran en el tejido normal migran
hacia la zona de la herida desde sus márgenes. Inicialmente los fibroblastos utilizan el fibrina scab formado en la fase inflamatoria para migrar,
adhiriéndose a la fibronectina.25 Los fibroblastos depositan inicialmente sustancia basal en la base de la herida y posteriormente colágeno, al cual
se pueden adherir para migrar.

El tejido granular es necesario para rellenar el agujero que ha dejado una herida que atraviesa la membrana basal. Comienza a hacer su aparición
en la cicatriz durante la fase inflamatoria, unos dos a cinco días después de ocurrida la herida, y continúa creciendo hasta que se cubre la base de
esta. El tejido granular se compone de nuevos vasos sanguíneos; fibroblastos, células inflamatorias, células endoteliales, miofibroblastos y los
componentes de un nuevo ECM provisorio. La composición del ECM provisorio es diferente de la composición del ECM en el tejido normal e incluye
fibronectina, colágeno, glicosaminoglicanos, y proteoglicanos.25 Sus principales componentes son fibronectina y hialuronano, los cuales crean una
matriz altamente hidratada que facilita la migración de las células.19 Posteriormente esta matriz provisoria es reemplazada por un ECM que posee
mayores similitudes que aquella que se encuentra en tejidos sin heridas. Los fibroblastos depositan moléculas ECM como ser glicoproteínas,
glicosaminoglicanos (GAGs), proteoglicanos, elastina, y fibronectina, que después utilizan para migrar a través de la herida . Los factores de
crecimiento (PDGF, TGF-β) y la fibronectina promueven la proliferación y la migración hacia la base de la herida y la producción de moléculas ECM
por los fibroblastos. Los fibroblastos también secretan factores de crecimiento que atraen células epiteliales hacia la cicatriz. La hipoxia también
contribuye a la proliferación de los fibroblastos y la producción de factores de crecimiento, si bien una baja concentración de oxígeno inhibirá su
crecimiento y la deposición de componentes ECM y puede producir una cicatriz excesivamente fibrosa.

Disposición de colágeno. Una de las tareas más importantes de los fibroblastos es la producción de colágeno.24 Los fibroblastos comienzan a
secretar una cantidad importante de éste dos a tres días después de producida la herida, y su disposición alcanza su máximo de una a tres semanas
después.25 21 La producción de colágeno continúa a buen ritmo durante dos a cuatro semanas, después de lo cual el ritmo de destrucción
equipara el ritmo de producción y por lo tanto su abundancia alcanza una meseta. La disposición de colágeno es importante porque el mismo
aumenta la resistencia de la herida. En ausencia de colágeno lo único que mantiene a la herida cerrada es el coágulo de fibrina-fibronectina, que no
provee demasiada resistencia frente a heridas traumáticas.14 Además las células responsables de la inflamación, la angiogénesis y la construcción
del tejido conectivo se adhieren, crecen y diferencian sobre la matriz de colágeno colocada por los fibroblastos. Aun cuando los fibroblastos
producen nuevo colágeno, las colagenasas y otros factores lo degradan. Esta homeostasis marca el comienzo de la fase de maduración.
Gradualmente termina la granulación y la cantidad de fibroblastos en la herida disminuye una vez que han cumplido con su misión.28 Al final de la
fase granular los fibroblastos comienzan a sufrir apoptosis, con lo que el tejido granular se transforma de un medio que es rico en células a uno que
se compone principalmente de colágeno.2

Epitelialización. La creación de tejido granular en una herida abierta permite que se desarrolle la fase de reepitelialización, durante la cual las
células epiteliales migran a través del nuevo tejido para crear una barrera entre la herida y el medio ambiente.25 Queratinocitos basales
provenientes de los márgenes de la herida y apéndices dérmicos tales como folículos pilosos, glándulas sudoríparas y glándulas sebáceas son las
principales células responsables de la fase de epitelialización de la cicatrización de la herida.28 Las mismas avanzan formando una cubierta sobre el
sitio de la herida y se desplazan desde los bordes hacia el centro de la herida. Los queratinocitos migran primero para después proliferar.29 La
migración puede comenzar unos pocas horas luego de producida la herida. Sin embargo, las células epiteliales necesitan de un tejido viable para
poder migrar a través del mismo, por lo que si la herida es profunda primero debe ser rellenada con tejido granular.30 Por ello el tiempo para que
comience la migración es variable y la migración puede recién comenzar un día después de producida la herida.31 Las células de los márgenes de la
herida proliferan durante el segundo a tercer día de producida la herida; esta es una manera de aumentar las células disponibles para la migración.
Si la membrana basal no ha sido dañada, las células epiteliales son renovadas al cabo de tres días mediante división y migración hacia la superficie
de células desde la capa basal de forma similar a lo que sucede en zonas de la piel que no han sufrido daño.25 Sin embargo, si la membrana basal
está dañada en la zona de la herida, la reepitelización solo se produce desde los márgenes de la herida y desde apéndices de la piel tales como
folículos pilosos y glándulas sebáceas y sudoríparas que penetran la dermis y que poseen queratinocitos viables.21 Si la herida es demasiado
profunda los apéndices de la piel pueden también estar dañados y la migración desde los laterales de la herida se ve impedida. La migración de
queratinocitos sobre la zona de la herida es estimulada por la ausencia de inhibición de contacto y por eleméntos químicos tales como el óxido
nítrico.32 Antes de comenzar a migrar las células deben disolver sus desmosomas y hemidesmosomas, los cuales normalmente anclan las células
mediante filamentos intermedios de su citoesqueleto a otras células y al ECM.17 Las proteínas receptoras de transmembrana llamadas integrinas,
que están basadas en glicoproteínas y normalmente anclan las células a la membrana basal mediante su citoesqueleto, son liberadas de los
filamentos intermedios de las células y se reconfiguran en filamentos de actina que sirven como vínculos a la ECM mediante pseudópodos durante
la migración.17 Por lo tanto los queratinocitos se desprenden de la membrana basal y pueden penetrar en la base de la herida. Antes de comenzar
su migración los queratinocitos modifican su forma, tornándose más alargados y planos y extendiendo procesos celulares como los lamelipodia y
otros procesos amplios que parecen ruffles.19 Los filamentos de actina y pseudópodos form.23 Durante la migración, las integrinas en el
pseudópodo se toman de la ECM, y los filamentos de actina que se proyectan arrastran a la célula.17 La interacción con las moléculas en el ECM
mediante las integrinas promueve la formación de los filamentos de actina, lamelipodia y filopodia. Las células epiteliales se montan unas sobre
otras para migrar.28 Esta capa de células epiteliales que crece, a menudo es llamada la lengua epitelial.29 Las primeras células que se adhieren a la
membrana basal forman la capa basal. Estas células basales continúan su migración a través de la herida, y otras células epiteliales se deslizan
sobre ellas.29 Cuanto más rápido se produzca esta migración, tanto menor será la cicatriz que quede. La fibrina, el colágeno y la fibronectina que se
encuentran en el ECM pueden inducir a las células a dividirse y a migrar. En la misma forma que los fibroblastos, los queratinocitos que migran
utilizan la fibronectina entrelazada con fibrina que fue depositada en la inflamación como un sitio para sujetarse para poder reptar.

En la medida que los queratinocitos migran se desplazan sobre el tejido granular pero por debajo de la costra (si es que se formó una), separándola
del tejido en su base.28 31 Las células epiteliales poseen la habilidad de fagocitar residuos tales como tejido muerto y material bacteriano que si no
obstruirían su paso. Debido a que deben disolver toda costra que se forme, la migración de queratinocitos es promovida por un medio húmedo,
dado que un medio seco induce la formación de una costra más grande y más dura.20 25 28 34 Para poder desplazarse a través del tejido, los
queratinocitos deben disolver el coágulo, los residuos y partes del ECM para poder proseguir su viaje.31 35 Ellos secretan un activador
plasminogénico, el cual activa la plasmina para poder disolver el scab. Las células solo pueden migrar sobre tejido vivo por lo que deben secretar
colagenasas y proteasas tales como metaloproteinasas matriciales (MMPs) para disolver las zonas dañadas del ECM que se encuentran en su
camino, particularmente en la zona del frente de la placa migratoria.28 31 Los queratinocitos también disuelven la membrana basal utilizano el
nuevo ECM depositado por los fibroblastos para desplazarse. Mientras que los queratinocitos continúan migrando, se deben crear nuevas células
epiteliales en los bordes de la herida para reemplazarlos y proveer más células a la capa que avanza.20 La proliferación por detrás de los
queratinocitos en migración por lo general comienza unos pocos días después de producida la herida30 y tiene lugar a una velocidad que es 17
veces mayor en esta etapa de epitelialización que en tejidos normales.20 Hasta que toda la zona de la herida es recubierta las únicas células
epiteliales que proliferan son las de los bordes de la herida.

Los factores de crecimiento estimulados por las integrinas y los MMPs, hacen que las células proliferen en los bordes de la herida. Los propios
queratinocitos también producen y secretan factores, incluidos factores de crecimiento y proteínas de la membrana basal que ayudan tanto en la
epitelialización como en otras fases del curado. Los queratinocitos continúan migrando a través de la herida hasta que la placa de células que
avanza desde cada borde de la herida se encuentran en el centro, momento en el cual la inhibición por contacto hace que cese su migración.19 Al
terminar su migración, los queratinocitos secretan las proteínas que forman la nueva membrana basal.19 Las células revierten los cambios
morfológicos que sufrieron para comenzar su migración; restablecen sus desmosomas y hemidesmosomas y se fijan nuevamente a la membrana
basal.17 Las células basales comienzan a dividirse y diferenciarse de la misma manera en que lo hacen en la piel normal para restablecer la capa
que normalmente se encuentra en la piel re-epitelializada.

Contracción. Aproximadamente una semana luego de producida la herida, los fibroblastos se han diferenciado en miofibroblastos y la herida
comienza a contraerse37 En heridas profundas, la contracción alcanza su máximo de 5 a 15 días luego de producida la herida.25 La contracción
puede durar varias semanas y continúa aún después que la herida se ha reepitelializado por completo.30 2 Si la contracción continúa por
demasiado tiempo, puede producir desfiguración y pérdida de función. La finalidad de la contracción es disminuir el tamaño de la herida. Una
herida grande puede reducir su tamaño entre un 40% a un 80% luego de la contracción.19 28 Las heridas pueden contraerse a una velocidad de
0.75 mm por día, dependiendo de cuán flojo se encuentre el tejido.25 La contracción por lo general no se produce de manera simétrica; la mayoría
de las heridas poseen un 'eje de contracción' que posibilita una mejor organización y alineación de las células con el colágeno. Inicialmente, la
contracción tiene lugar sin participación de los miofibroblastos.39 Posteriormente, los fibroblastos, que han sido estimulados por factores de
crecimiento, se diferencian en miofibroblastos. Los miofibroblastos, que son similares a las células de los músculos lisos, son los que realizan la
contracción.39 Los miofibroblastos contienen el mismo tipo de actina que existe en las células de los músculos lisos.

Los miofibroblastos son atraídos por la fibronectina y factores de crecimiento y se desplazan mediante la fibronectina conectada a la fibrina en la
ECM provisoria de manera de alcanzar los bordes de la herida.20 Ellos establecen conexiones al ECM en los bordes de la herida, y se conectan unos
con otros y a los bordes de la herida mediante desmosomas. También, mediante un enganche llamado fibronexus, la actina en los miofibroblastos
es interconectada a través de la membrana de las células a moléculas como la fibronectina y el colágeno en la matriz extracelular.39 Los
miofibroblastos tienen numerosos enganches o adhesiones, que les permiten tirar de la ECM al contraerse, y reducir el tamaño de la herida.38 En
esta etapa de la contracción, el cierre de la herida ocurre más rápidamente que en la primera que no era producida por los miofibroblastos. Al
contraerse la actina en los miofibroblastos, los bordes de la herida son juntados. Los fibroblastos depositan colágeno para reforzar la herida al
contraerse los miofibroblastos2 la etapa de contracción de la proliferación finaliza cuando los miofibroblastos detienen su contracción y se produce
apoptosis.38 La ruptura de la matriz provisoria conduce a una disminución en la concentración del ácido hialurónico y un incremento del sulfato de
condroitina, que gradualmente conduce a los fibroblastos a detener su migración y proliferación.13 Estos eventos marcan el comienzo de la etapa
de maduración en la cicatrización de la herida.

Fase de maduración y remodelación Cuando se igualan los niveles de producción y degradación de colágeno, se dice que ha comenzado la fase de
reparación del tejido.14 La fase de maduración puede durar un año o más, dependiendo del tamaño de la herida y si inicialmente se la cerró o se la
dejó abierta.21 Durante la maduración, se degrada el colágeno de tipo III, que era el que prevalecía durante la proliferación, y en su lugar se
deposita el colágeno de tipo I que es más resistente.11 Las fibras de colágeno que inicialmente se encuentran desorganizadas son interconectadas,
ordenadas y alineadas a lo largo de líneas de tensión.19 En la medida que la fase progresa, se incrementa la resistencia a la tracción de la herida, la
resistencia alcanza un valor del 50% del de un tejido normal unos tres meses luego de ocurrida la herida y eventualmente alcanzando un 80% de la
resistencia del tejido normal.21 Dado que se reduce la actividad en la zona de la herida, la cicatriz pierde su apariencia eritematosa ya que los vasos
sanguíneos que dejan de ser necesarios son eliminados mediante apoptosis. Las fases de cicatrización de una herida progresan normalmente en
una forma predecible en el tiempo; si así no lo hicieran, el proceso de cicatrización puede evolucionar en forma indebida a una herida crónica tales
como una úlcera venosa o una cicatriz patológica como por ejemplo una lesión queloide.5 40 41

Coagulación. Cuando una lesión afecta la integridad de las paredes de los vasos sanguíneos, se ponen en marcha una serie de mecanismos que
tienden a limitar la pérdida de sangre. Estos mecanismos llamados de "hemostasia" comprenden la vasoconstricción local del vaso, el depósito y
agregación de plaquetas y la coagulación de la sangre. Este proceso es debido, en última instancia, a que una proteína soluble que normalmente se
encuentra en la sangre, el fibrinógeno, experimenta un cambio químico que la convierte en insoluble y con la capacidad de entrelazarse con otras
moléculas iguales, para formar enormes agregados macromoleculares en forma de una red tridimensional. El fibrinógeno, una vez transformado,
recibe el nombre de fibrina. La coagulación es por lo tanto, el proceso enzimático por el cual el fibrinógeno soluble se convierte en fibrina insoluble,
capaz de polimerizar y entrecruzarse. Un coágulo es, por lo tanto, una red tridimensional de fibrina que eventualmente ha atrapado entre sus fibras
a otras proteínas, agua, sales y hasta células sanguíneas. Por una convención se denomina "trombo" a un coágulo formado en el interior de un vaso
sanguíneo.

Factores de coagulación. Siete de los factores de coagulación (preacelerina —factor V—, protrombina —Factor II—, proconvertina —factor VII—,
factor antihemofílico beta —IX—, factor Stuart —X—, tromboplastina plasmática —XI— y factor Hageman —XII—) son zimógenos sintetizados en el
hígado, esto es, proenzimas que normalmente no tienen una actividad catalítica importante, pero que pueden convertirse en enzimas activas
cuando se hidrolizan determinadas uniones peptídicas de sus moléculas. Estas proenzimas, una vez recortadas, se convierten en proteasas de la
familia de las serina proteasas; capaces de activar a las siguientes enzimas de la cascada. Una enzima activa "recorta" una porción de la siguiente
proteína inactiva de la cascada, activándola. Algunos factores de coagulación requieren vitamina K para activarse y funcionar, entre ellos los
factores II (protrombina), VII (proconvertina), IX (antihemofílico beta) y X (Stuart).

Nivel en
Masa
Factor Nombre plasma Función
(KDa)
(mg/dl)

Se convierte en fibrina por acción de la trombina. La fibrina

I Fibrinógeno 340 250-400
constituye la red que forma el coágulo.

Se convierte en trombina por la acción del factor X a. La

II Protrombina 72 10-14 trombina cataliza la formación de fibrina a partir de
fibrinógeno.

III Factor tisular de tromboplastina Se libera con el daño celular; participa junto con el factor
VIIaen la activación del factor X por la vía extrínseca.
 Median la unión de los factores IX, X, VII y II a fosfolípidos de
IV Ion Calcio 40 Da 4-5
membrana.

V proacelerina (leiden) 350 1 Potencia la acción de Xa sobre la protrombina

VI Variante activada del factor V -- -- --

Participa en la vía extrínseca, forma un complejo con los

VII Proconvertina 45-54 0.05
factores III y Ca2+ que activa al factor X.

Indispensable para la acción del factor X (junto con el IX a). Su

VIII:C Factor antihemofílico 285 0.1-0.2
ausencia provoca hemofilia A.

Media la unión del factor VIII:C a plaquetas. Su ausencia

VIII R:Ag Factor Von Willebrand >10000
causa la Enfermedad de Von Willebrand.

Convertido en IXa por el XIa. El complejo IXa-VIII-Ca2+ activa al

IX Factor Christmas 57 0.3
factor X. Su ausencia es la causa de la hemofilia B.

Activado por el complejo IX a-VIII-Ca2+ en la vía intrinseca o por

X Factor Stuart-Prower 59 1 VII-III-Ca2+ en la extrínseca, es responsable de la hidrólisis de
protrombina para formar trombina.

Tromboplastina plasmática o
Convertido en la proteasa XIa por acción del factor XIIa;
XI antecedente trombo plastínico de 160 0.5
XIaactiva al factor IX. Su ausencia es la causa de la hemofilia C.
plasma

Se activa en contacto con superficies extrañas por medio de

XII Factor Hageman 76 -- calicreína asociada a cininógeno de alto peso
molecular(CAMP); convierte al factor XI en XIa.

Pretransglutaminidasa o factor Activado a XIIIa, también llamado transglutaminidasa, por la

XIII 320 1-2
Laili-Lorand acción de la trombina. Forma enlaces cruzados entre restos
de lisina y glutamina contiguos de los filamentos de fibrina,
 estabilizándolos.

Activada a calicreína, juntamente con el Cininógeno de alto

Precalicreína Factor Fletcher -- --
peso molecular (CAMP) convierte al factor XII en XII a.

quininógeno de
Factor Fitzgerald-Flaujeac-
alto peso -- -- Coayuda con la calicreína en la activación del factor XII.
Williams
molecular

Etapas de la cascada de coagulación. La cascada de coagulación se divide para su estudio, clásicamente en tres vías: La vía intrínseca, la vía
extrínseca y la vía común. Las vías intrínseca y extrínseca son las vías de iniciación de la cascada, mientras que la vía común es hacia donde
confluyen las otras dos desembocando en la conversión de fibrinógeno en fibrina. Esta división es un tanto arbitraria y tiene más que ver con las
deficiencias de las técnicas que en su momento se utilizaron para desentrañar los mecanismos implicados, que con lo que ocurre realmente en una
lesión vascular; ya que en este último caso se establecen varias interrelacciones entre las vías de iniciación.

Mecanismo básico. Cada reacción de estas vías da como resultado el ensamblado de un complejo compuesto por una enzima (factor de
coagulación activado), un sustrato (proenzima de un factor de coagulación) y un cofactor que actúa posibilitando la reacción. Estos componentes se
ensamblan en general sobre una superficie fosfolipídica y se mantienen unidos por medio de puentes formados por iones Ca2+. Por lo tanto la
reacción en cascada tiende a producirse en un sitio donde este ensamblaje puede ocurrir; por ejemplo sobre la superficie de plaquetas activadas.
Tanto la vía intrínseca como la vía extrínseca desembocan en la conversión del factor X en Xa (la letra "a" como subíndice "a" significa "activado")
punto en el que se inicia la vía común.

Vía intrínseca. Recibe este nombre debido a que antiguamente se pensaba que la sangre era capaz de coagular "intrínsecamente" por esta vía sin
necesidad de contar con la ayuda de factores externos. Actualmente se sabe que esto no es exactamente así. De hecho la vía extrínseca es la que
realmente inicia el proceso y la vía intrínseca sirve de amplificación y seguridad del proceso hemostático. El proceso de coagulación en esta vía se
desencadena cuando la sangre entra en contacto con una superficie "extraña", es decir, diferente al endotelio vascular. En el caso de una lesión
vascular, la membrana basal del endotelio o las fibras colágenas del tejido conectivo, proporcionan el punto de iniciación. En general las superficies
polianiónicas (cargadas negativamente) pueden cumplir el mismo papel, tanto materiales orgánicos como la celulosa, o no orgánicos como el
vidrio, el caolín o algunas resinas pueden actuar como desencadenantes de la reacción.A esta vía es posible subdividirla en tres pasos:

Formación del factor XIa. En esta etapa participan cuatro proteínas: Precalicreína, Quininógeno de alto peso molecular (HMWK) y los factores XII y
XI. Esta etapa no requiere de iones calcio. Estos cuatro factores se adsorben sobre la superficie cargada negativamente, formando el complejo
cebador o de iniciación. De estos factores el XII funciona como verdadero iniciador, ya que si bien es una proenzima, posee una pequeña actividad
catalítica que alcanza para activar a la precalicreína convirtiéndola en calicreína. En segunda instancia la calicreína actúa catalíticamente sobre el
factor XII para convertirlo en XIIa, una enzima muchísimo más activa. La actividad catalítica de la calicreína se ve potenciada por el HMWK.Por
último la proteasa XIIa actúa sobre el factor XI para liberar XIa.

Formación del factor IXa.El factor IX se encuentra en el plasma como una proenzima. En presencia de iones Ca2+ el factor XIa cataliza la ruptura de
una unión peptídica en la molécula del factor IX para formar un glucopéptido de 10 KDa y liberar por otro lado al factor IXa. El factor IX se
encuentra ausente en personas con hemofilia tipo B.

Formación del factor Xa. Sobre la membrana de las plaquetas se forma un complejo constituido por los factores IXa, X y VIII. Los residuos gamma-
carboxiglutamato de los factores IXa y X actúan como quelantes del ion Ca2+, permitiendo que estos componentes formen un complejo unido por
medio de puentes de iones calcio y ayudando a que el complejo se ancle a los fosfolípidos de membrana. Primero se unen los factores X y IXa a la
membrana y luego se une el VIII. El factor VIII es en realidad un heterodímero, formado por cuatro cadenas proteicas, cada una codificada por un
gen diferente (VIII:C y VIII:R). El componente VIII:C es conocido como "componente antihemofílico" y actúa como cofactor del IXa en la activación
del factor X, el componente VIII:R es el que permite la unión del factor VIII al complejo. La ausencia del componente antihemofílico causa hemofilia
A.

El complejo formado por los factores IXa-X-VIII-Fosfolípidos y Ca2+ actúa sobre el factor X para convertirlo en Xa. En este punto concluye la vía.

Vía extrínseca. Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos de tejidos, se genera muy rápidamente factor
Xa. En este caso la activación de la proenzima X es mediada por un complejo formado por factor VII, Ca2+ y factor tisular (factor III) unido a
fosfolípidos provenientes de las membranas celulares rotas y de las plaquetas (antiguamente este complejo factor tisular-fosfolípidos era conocido
como tromboplastina). El factor tisular es una lipoproteína sintetizada en el endotelio de los vasos sanguíneos de todos los tejidos, aunque es
especialmente abundante en pulmón, cerebro y placenta. El factor tisular se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las células
endoteliales y es secretado en respuesta a una lesión, o bajo el efecto de algunas citoquinas tales como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF),
InterLeucina 1 (IL-1); o por endotoxinas bacterianas. La vía extrínseca es muy rápida, se cumple en apenas unos segundos y comprende dos pasos;
mientras que la intrínseca insume varios minutos. Formación del factor VIIa. En primera instancia el factor VII se une a la porción fosfolipídica del
factor tisular gracias a sus residuos gamma-carboxiglutamato, utilizando iones Ca2+ como puentes. Este complejo provoca la activación del factor
VIIa. Formación del factor Xa. El complejo VIIa-III-Ca2+ actúa sobre el factor X convirtiéndolo en la proteasa activa Xa. En este punto termina la vía
extrínseca y se inicia la vía común

Vía común. (Llegando al punto en que se activa el factor X.) La vía común termina con la conversión de fibrinógeno en fibrina, y el posterior
entrecruzamiento de la misma estabilizando el coágulo. implica tres etapas:

Formación de trombina. La trombina (también llamada factor II a) es una proteasa generada por la ruptura de la cadena proteica de la proenzima
protrombina (factor II), una glicoproteína constituida por 582 aminoácidos y con 12 puentes disulfuro intracatenarios. La trombina se activa luego
de que la proteasa Xa hidroliza dos uniones peptídicas de la protrombina. La Xa produce en primer término la escisión de un fragmento de 32 KDa
de la región N-terminal de la cadena, cortándola sobre una unión arginina-treonina. En segundo término produce la ruptura de un enlace entre una
arginina y una isoleucina; sin embargo estos dos últimos fragmentos permanecen unidos por un puente disulfuro. La trombina es una serina-
proteasa similar a la tripsina, pero mucho más selectiva. Ataca casi de manera exclusiva las uniones arginina con un aminoácido cargado
positivamente en sus sustratos. La conversión de protrombina a trombina debida al factor Xa se acelera notablemente por la formación de un
complejo con el factor Va y Ca2+ sobre la superficie de las membranas plaquetarias (fosfolípidos de membrana). El factor Xa y la protrombina se
adsorben sobre la membrana utilizando iones Ca2+ como puentes. El factor Va se une a la protrombina acelerando la reacción. El factor Va se
produce por la acción de la trombina sobre el factor V en un claro ejemplo de una reacción que va acelerándose a medida que progresa (reacción
autoacelerada).

Formación de fibrina. El fibrinógeno (factor I) es una glicoproteína compuesta por seis cadenas polipeptídicas: dos A-alfa, dos B-beta y dos gamma;
unidas entre sí por puentes disulfuro. Se trata de una molécula alargada y simétrica formada por tres dominios globulares conectados por
segmentos fibrilares. Cada mitad de la molécula se encuentra formada por tres cadenas (A-alfa, B-beta y gamma) que se enrollan en una triple
hélice muy compacta en los sectores fibrilares. Los extremos amino de las seis cadenas se reúnen en el dominio globular central. En un hecho que
parecería muy curioso, los extremos N-terminales de las cadenas A-alfa y B-beta emergen como cabos libres del dominio globular central. Estas
cadenas son muy ricas en aspartato y glutamato, además las cadenas B-beta poseeen en esta región residuos tirosina-O-sulfato formados
postraduccionalmente. Estos residuos con una alta tendencia a adquirir carga negativa contribuyen a formar una región central con una muy alta
densidad de carga. Esta región electronegativa central es la responsable de la repulsión entre moléculas de fibrina que las mantiene en solución. La
trombina ataca los enlaces arginina-glicina presentes en estos "cabos libres", separando cuatro péptidos; dos segmentos A de 18 aminoácidos cada
uno (provenientes de las cadenas A-alfa), y dos segmentos B de 20 aminoácidos (provenientes de las cadenas B-beta). A estos péptidos se los suele
denominar "fibrinopéptidos". El resto que queda de la molécula es un monómero de fibrina de composición alfa2beta2gamma2. Al eliminarse los
fibrinopéptidos desaparecen las fuerzas de repulsión intermoleculares con lo que los monómeros de fibrina tienden a agruparse espontáneamente
formando asociaciones altamente ordenadas. Los monómeros se disponen uno a continuación del otro, cabeza con cabeza en forma de largas
hebras. Estas hebras a su vez forman manojos, emparejándose con otras hebras de tal manera que la región central de los monómeros de fibrina
de una se encuentra rodeada por las cabezas de los monómeros de fibrina de las otras. Este emparejamiento se hace posible gracias a interaciones
de tipo electrostático y puente hidrógeno entre las regiones centrales de los monómeros de una y las cabezas globulares de otras.

Entrecruzamiento de la fibrina. Los haces paralelos de fibrina polimerizada forman una asociación laxa, que se encuentra en equilibrio con la forma
monomérica de la molécula; por lo que sería imposible que cumplieran su papel de formar un coágulo estable sin reforzar esta estructura por
medio de enlaces covalentes entre hebras vecinas. La formación de estos "puentes" covalentes intercatenarios es catalizada por la enzima
transglutaminasa (conocida también como factor XIIIa). La transglutaminidasa cataliza la formación de enlaces amida entre restos glutamina y lisina
de hebras próximas entre sí. En la reacción se libera amoníaco en forma de ion amonio (NH4+). Esta enzima se forma a partir del factor XIII por
acción de la trombina.

 Regulación y modulación de la cascada.

 El flujo sanguíneo normal, arrastra a los factores activados, diluyendo su acción e impidiéndoles acelerarse. Esta es una de las razones por
las cuales cuando existe estasis del flujo sanguíneo se favorece la formación de trombos.
 El hígado actúa como un filtro quitando de la sangre en circulación los factores activados e inactivándolos.
 Existen además algunas proteasas que degradan específicamente a ciertos factores activados, y otras que ejercen acciones inhibitorias
sobre factores activos.

Proteína C. es una proenzima que se encuentra normalmente en el plasma, y cuya síntesis en el hígado es dependiente de la vitamina K. Esta
proteína es convertida en una proteasa activa por la acción de la trombina. La proteína Ca actúa específicamente degradando a los factores Va y
VIIIa, con lo que limita la proyección de la cascada. Es interesante notar el triple papel que desempeña la trombina: cataliza la formación de fibrina,
activa a la enzima responsable de su entrecruzamiento, y una vez que el proceso de coagulación y estabilización del coágulo está en marcha; ejerce
acciones tendientes a limitarlo.
Antitrombina III La antitrombina III es una glicoproteína de 60 kDa sintetizada en el hígado sin depender de la vitamina K, es considerada la
principal inhibidora de la coagulación. Esta proteína actúa inhibiendo irreversiblemente a varios factores procoagulantes activos, el principal de los
cuales es la trombina; aunque también actúa sobre la calicreína y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La acción de la antitrombina es notablemente
aumentada por el heteropolisacárido heparina. La heparina se encuentra en el endotelio de los vasos sanguíneos y en los gránulos de las células
cebadas, tiene una poderosa acción anticoagulante ya que facilita la unión de la antitrombina III con los factores procoagulantes activos. Existen
otras anti-proteasas sanguíneas que también ejercen acción anticoagulante aunque menos potente tales como la alfa2 macroglobulina y la alfa1
antitripsina.

Anticoagulantes. Existen dos tipos principales, los anticoagulantes para uso "In Vitro" y los que tienen empleo "In Vivo", entre estos últimos se
encuentran los medicamentos. los anticoagulantes para uso In Vitro actúan como quelantes del ion Ca2+, de manera tal que este no puede
participar en la formación de los complejos que activan al factor X, y por lo tanto se interrumpe la cascada de coagulación casi en su inicio. Los
anticoagulantes para uso In Vivo actúan de maneras un poco más complicadas. La adición de algunos agentes quelantes tales como el EDTA
entrañan un grave riesgo para la salud del individuo sometido a tratamiento, ya que estos agentes son capaces de acomplejar gran cantidad de
iones con alta afinidad, algunos de los cuales desempeñan importantes funciones en el organismo tales como el Cu2+, Fe3+, Zn2+, etc; mientras
que otros agentes acomplejantes del calcio tales como el citrato, no tienen gran utilidad ya que son rápidamente metabolizados perdiendo su
capacidad anticoagulante. Entre los de uso in vivo encontramos sustancias como la heparina o los anticoagulantes dicumarínicos.

Para uso In Vitro[editar]

 EDTA (C10H16N2O8) o sal disódica, dipotásica o tripotásica del ácido etilendiaminotetraacético. 8 Esta sustancia actúa mediante un
efecto quelante sobre el ion calcio (Ca2+), lo que impide la formación de los complejos procoagulantes en los que este ion participa. Este
anticoagulante se utiliza fundamentalmente para la realización de recuentos celulares, sobre todo en autoanalizador. Tiene la ventaja de
permitir la realización del hematocrito y de frotis sanguíneo hasta dos horas después de la extracción de la muestra. También impide la
aglutinación de las plaquetas.
 Heparina Sódica. Heparina de Litio, es un anticoagulante fisiológico que actúa impidiendo que la protrombina se transforme en trombina.
Estructuralmente es un mucopolisacárido ácido que posee grupos sulfato. Esta última característica no la hace adecuada para muestras
que van a ser examinadas al microscopio luego de tinción, ya que altera notablemente las coloraciones obtenidas.
 Citrato Trisódico (C6H5O7Na3) actúa impidiendo que el calcio se ionice, evitando así la coagulación. Se utiliza principalmente para realizar
pruebas de hemostasia; así como también para medir la velocidad de eritrosedimentación.
 ACD, es un anticoagulante formado por una mezcla de compuestos (Ácido citrico Citrato y Dextrosa en una proporción de 0.9, 2 y 2 g
respectivamente en 120 ml de agua destilada) se emplea fundamentalmente en bancos de sangre para conservar las unidades de sangre
y para realizar estudios metabólicos eritrocitarios ya que permite una buena conservación de los hematíes.

Anticoagulantes para uso In Vivo (medicamentos anticoagulantes). Este tipo de medicamentos tienen utilidad en aquellas patologas causadas por
un trombo sanguíneo, ya sea para facilitar su disolución (trombolisis) o bien para prevenir que los trombos se repitan.

 La heparina alarga el tiempo de coagulación, se administra generalmente mediante inyección subcutánea o endovenosa.
 Ya que es un compuesto fisiológico presente en gran cantidad en los mamíferos, comúnmente se utiliza heparina obtenida de pulmón de
vaca o de mucosa intestinal de cerdo convenientemente purificada. La potencia difiere según el origen, pero hoy en día vienen
estandarizadas en UI, por lo que se pueden comparar solo con este índice.
 Comercialmente se obtiene en forma de dos sales (cálcica y sódica) que no guardan demasiada diferencia en su actividad. Las cálcicas se
usan preferentemente por vía subcutánea, ya que resultan menos dolorosas, pero por vía endovenosa pueden utilizarse ambas. La
heparina NUNCA se administra vía intramuscular.
 La Heparina se utiliza cuando se precisa de acción anticoagulante rápida y por poco tiempo. En la prevención de trombosis venosas de
cirugía se utiliza a bajas dosis, 5.000UI, dos horas antes de la intervención y después cada 12 horas hasta el alta del paciente.

Anticoagulantes dicumarínicos. Reciben este nombre genérico un grupo de compuestos derivados del Dicumarol (un compuesto extraído del trébol
dulce) entre los que se encuentran el Acenocumarol (el de uso más frecuente en España, bajo el popular nombre de Sintrom) y la Warfarina. Estos
medicamentos presentan la ventaja de poder ser administrados por vía oral y de poseer un efecto prolongado en el tiempo, con gran variabilidad
interindividual, por ello necesitan controles periódicos para su ajuste terapéutico. Todos ellos son inhibidores de la vitamina K (aVK). Debido a que
la vitamina K interviene como cofactor enzimático en la síntesis de los factores II,VII,IX y X (concretamente en la gamma-carboxilación de estos); el
resultado es que provoca la aparición en sangre, de unas formas inactivas de los mismos denominadas PIVKAs (“Proteins Induced by Vitamin K
Antagonists”). Dada la diferente vida media que presentan los factores de coagulación (el tiempo que permanecen en sangre antes de ser
degradados), por ejemplo el VII comienza a descender en 6 horas pero el II tarda cerca de 70, no se consigue una anticoagulación efectiva hasta el
3º-4º día de tratamiento y el efecto no se estabiliza hasta después de una semana. Curioso es que la activación de dos inhibidores fisiológicos de la
coagulación como son las Proteínas C y S de importancia fundamental (inhiben a los Factores V y VIII activados), también depende de la Vit. K, por
lo que los cumarínicos originan una “paradoja bioquímica” anticoagulante-procoagulante. No obstante, su efecto anticoagulante supera
ampliamente al procoagulante, por lo que solo puede tener consecuencias clínicamente significativas en raros casos (Déficits congénitos de
Proteína C o S) y de forma transitoria al inicio del tratamiento.

Fibrinólisis Después de que el coágulo se ha establecido, comienza la reparación de los tejidos afectados con el proceso de cicatrización. Para hacer
posible esto el coágulo es colonizado por células que formarán nuevos tejidos y en el proceso va siendo degradado. La degradación de la fibrina
(fibrinólisis), componente mayoritaria del coágulo, es catalizada por la enzima plasmina, una serina proteasa que ataca las uniones peptídicas en la
región triple hélice de los monómeros de fibrina. La plasmina se genera a partir del plasminógeno, un precursor inactivo; activándose tanto por la
acción de factores intrínsecos (propios de la cascada de coagulación) como extrínsecos, el más importante de los cuales es producido por el
endotelio vascular. Se le denomina "activador tisular del plasminógeno" (t-PA). Este factor suele utilizarse en clínica para favorecer la disolución de
trombos.

La

plasmina en su forma activa es la encargada de la degradación de las

redes de fibrina, que pasarán a ser fibrinopéptidos solubles tras la
fibrinolisis. Estos productos de degradación de la fibrina (PDF), como el
Dímero-D, son eliminados normalmente por proteasas en los macrófagos
del hígado y el riñón. La activación de plasmina a partir de plasminógeno
ocurre a través de dos vías, la extrínseca y la intrínseca: En la vía
extrínseca, que es estimulada por situaciones como el descenso de la presión parcial de oxígeno en sangre o las infecciones bacterianas, se produce
una segregación de diversas sustancias que posibilitarán la activación del plasminógeno para convertirse en plasmina. Dichas sustancias,
segregadas por el endotelio, son la uroquinasa y el activador tisular del plasminógeno o tPA. En la vía intrínseca es la calicreína (KK) la encargada de
mediar la activación del plasminógeno. La fibrinolisis se encuentra regulada por dos factores inhibidores principales: la alfa 2-antiplasmina, que
imposibilita la formación de plasmina inhibiendo la activación del plasminógeno, y el inhibidor de tPA, que actúa en la vía extrínseca evitando que
el tPA posibilite la activación del plasminógeno. Evita la formación de trombos. La hemorragia primaria se produce de manera inmediata a la acción
del agente lesivo que la provoca. La hemorragia secundaria es la que se produce horas o incluso días después de la acción del agente traumático,
independientemente de que haya existido o no una hemorragia primaria. Puede aparecer por diferentes motivos como lesión vascular por la
necrosis postraumática, tratamiento defectuoso de una hemorragia primaria, infección de la herida con destrucción del coágulo decúbito por
cuerpos extraños, etc. La hemorragia recidivante es la que aparece antes de que el organismo se haya podido recuperar de la perdida de sangre
ocurrida en una anterior hemorragia. Se estima que la regeneración globular es de 120 días, por lo que se considera recividante una nueva
hemorragia que aparezca antes de este periodo de tiempo. Una hemorragia es la salida de sangre desde el aparato circulatorio, provocada por la
ruptura de vasos sanguíneos como venas, arterias o capilares. Es una lesión que desencadena una pérdida de sangre, de carácter interno o externo,
y dependiendo de su volumen puede originar diversas complicaciones (anemia, choque hipovolémico, etc.).

Según su origen

 Hemorragia interna: Es la ruptura de algún vaso sanguíneo en el interior del cuerpo.

 Hemorragia externa: Es la hemorragia producida por ruptura de vasos sanguíneos a través de la piel, este tipo de hemorragias es
producida frecuentemente por heridas abiertas.
 Hemorragia exteriorizada: a través de orificios naturales del cuerpo, como el recto (rectorragia), la boca vomitando (hematemesis) o
tosiendo (hemoptisis), la nariz (epistaxis), la vagina (metrorragia), la uretra (hematuria), el oído (otorragia), y el ojo (hiposfagma).

Según su etiología.

 rexis: solución de continuidad o rotura de un vaso (lesión por arma blanca por ejemplo, se refiere a daño intencionado).
 diéresis: lesión por incisión quirúrgica o accidental.
 diabrosis: corrosión de la pared vascular con bordes mal definidos.
 diapédesis: aumento de la permeabilidad de los vasos sin perder su integridad anatómica con la consiguiente salida de elementos formes.

Hemostasis es el conjunto de mecanismos aptos para detener los procesos hemorrágicos; en otras palabras, es la capacidad que tiene un
organismo de hacer que la sangre en estado líquido permanezca en los vasos sanguíneos. La hemostasia permite que la sangre circule libremente
por los vasos y cuando una de estas estructuras se ve dañada, permite la formación de coágulos para detener la hemorragia, posteriormente
reparar el daño y finalmente disolver el coágulo. En condiciones normales, los vasos sanos están recubiertos internamente por una capa de células
endoteliales]], que forman el endotelio. Protege de la activación de las plaquetas, sintetizando prostaciclina (PGI2) y monóxido de nitrógeno (NO);
estos dos mediadores son potentes vasodilatadores, e inhibidores de la agregación plaquetaria, cuya síntesis se estimula durante el proceso de
coagulación por mediadores como la trombina y citocinas; Regula negativamente la coagulación, sintetizando trombomodulina, heparina e
inhibidores de la vía del factor tisular entre otras moléculas, cuya función es inactivar la trombina y los factores de coagulación; Regula la
fibrinolisis, sintetizando moléculas del sistema fibrinolítico, como t-PA, una proteasa que corta el plasminógeno para producir plasmina, que a su
vez corta la fibrina, disolviendo así el trombo .

Externamente al endotelio se encuentra el subendotelio (el tejido conectivo subendotelial), que es un tejido trombogénico: es el lugar de adhesión
de las plaquetas y de activación de la coagulación. Ello se debe a que este tejido está compuesto de macromoléculas (sobre todo colágeno y
miofibrillas) que pueden desencadenar la activación del proceso de hemostasis. En tejidos sanos, el subendotelio está revestido por el endotelio, y
por tanto fuera del alcance de las plaquetas. El actor principal de la hemostasis son las plaquetas, los elementos más pequeños que circulan en la
sangre (2 a 5 μm), de forma discoide, anucleados, con una vida media de 10 días y en una concentración plasmática de 150 a 400×10^9/L. Las
plaquetas se originan a partir del citoplasma de los megacariocitos y presentan todos los orgánulos de una célula normal (retículo endoplásmico,
lisosomas, mitocondrias, microtúbulos, etc) a excepción del núcleo celular. En su membrana plasmática presentan varios tipos de glicoproteínas,
como por ejemplo GPIa-IIa, GPIbα, GPIIb-IIIa, GPIb-IX-V, CD9, etc. Otra característica importante de las plaquetas es la presencia de dos tipos de
gránulos en su citoplasma: Gránulos α, que contienen: Factor 4 plaquetario (una quimioquina que se une al heparan), factor de von Willebrand,
fibrinógeno, fibronectina, factor V, factor VIII, PDGF y TGF-beta; Granulos densos o δ: contienen calcio, ADP, ATP, serotonina, histamina y
adrenalina.

Fases de la hemostasia

Vasoconstricción refleja Respuesta transitoria inmediata (producida por el SN simpático ) a un daño del vaso sanguíneo, desencadenando un
espasmo vascular que disminuye el diámetro del vaso y retrasa la hemorragia. Asimismo la vasoconstricción favorece la marginación de las células
sanguíneas, acercándolas al sitio de la lesión, de manera que se facilitan las interacciones entre las plaquetas y el subendotelio.

Hemostasia primaria. Es el proceso de formación del "tapón hemostático primario" o "tapón plaquetario", iniciado segundos después del
traumatismo vascular. El tapón se forma porque los trombocitos se adhieren fuertemente al colágeno libre del vaso sanguíneo dañado, esto
desencadena la liberación de múltiples sustancias químicas, como el ADP, el que aumenta la agregación de las plaquetas permitiendo una mayor
unión entre estos elementos figurados, al cabo del proceso el tapón, ya está formado.

Adhesión de las plaquetas. La glicoproteína GPIb de las plaquetas se fija al colágeno del subendotelio a través del vWF (por von Willebrand factor),
mientras que la glicoproteína GPIa-IIa se fija directamente al colágeno.
Activación y secreción de las plaquetas. degranulación de los gránulos α y δ, con liberación de su contenido en el plasma sanguíneo, cambio de
forma de las plaquetas, activación de la glicoproteína de membrana GPIIb-IIIa: cambio de conformación, liberación de tromboxano (TxA2), flip-flop
de los fosfolípidos de la membrana, con exposición de cargas negativas hacia el exterior

Agregación de las plaquetas El fibrinógeno plasmático (producido por el hígado) se asocia a la glicoproteína GPIIb-IIIa activada; como una molécula
de fibrinógeno es un dímero simétrico, puede unirse simultáneamente a dos ligandos situados en dos plaquetas diferentes, lo que provoca la
formación de una red de fibrinógeno y plaquetas que es lo que constituye el coágulo primario, que es soluble y reversible.para evitar la hemorragia
el derramamiento de sangre.

Fibrinólisis. Produce la desintegración del coágulo sanguíneo. Después de que el coágulo se ha establecido, comienza la reparación de los tejidos
afectados con el proceso de cicatrización. Para hacer posible esto el coágulo es colonizado por células que formarán nuevos tejidos y en el proceso
va siendo degradado. La degradación de la fibrina (fibrinólisis), componente mayoritaria del coágulo, es catalizada por la enzima plasmina, una
serina proteasa que ataca las uniones peptídicas en la región triple hélice de los monómeros de fibrina. La plasmina se genera a partir del
plasminógeno, un precursor inactivo; activándose tanto por la acción de factores intrínsecos (propios de la cascada de coagulación) como
extrínsecos, el más importante de los cuales es producido por el endotelio vascular. Se le denomina "activador tisular del plasminógeno" (t-PA).

 AGENTES HEMOSTÁTICOS: los hay de tres tipos que son: químicos, mecánicos y térmicos LOS QUÍMICOS
 COLÁGENO ABSORBIBLE: Es un material estéril, y absorbible fabricado con colágeno obtenido de piel bovina, purificado y convertido en
una lámina flexible y manejable, manteniendo la estructura helicoidal del colágeno nativo que es la responsable de su actividad
hemostática. Actúa proporcionando una matriz para la adherencia plaquetaria y formación del coágulo. Al ser una lámina flexible se
puede cortar en el tamaño deseado y aplicar directamente sobre la superficie sangrante con presión. Puede emplearse seco o mojado
con suero salino estéril manteniendo su integridad. El tiempo medio de hemostasia es de3 minutos en caso de hemorragia media a
moderada. No puede usarse en presencia de infección.
 AVITENE O COLÁGENO MICRO FIBRILAR: Es un agente hemostático tópico absorbible está compuesto de sal de colágeno de corion bovino
purificado se aplica seco y acciona atreves de adherencia de plaquetas se aplica directamente en las superficies abiertas
 SURGICEL. Es una sustancia químicamente estéril, preparada por la oxidación de la alfa-celulosa (oxicelulosa). El elemento básico es el
ácido polianhidroglucurónico. Posee un pH entre 3 y 4 y su modo de acción es principalmente físico, ya que no promueve la formación del
coágulo a través de la adhesión o agregación plaquetaria, como los productos colágenos. insoluble en agua, pero soluble en soluciones
alcalinas. Inicialmente, actúa como una barrera para la sangre, y luego como una masa pegajosa que funciona como un tapón o coágulo
artificial. Histológicamente, la cicatrización es retardada por el material, y hasta los 120 días logran observarse los primeros indicios de
reabsorción del Surgicel. La naturaleza del material, así como su pH ácido, provoca una reacción a cuerpo extraño e inhibe la función de la
fosfatasa alcalina en la formación del nuevo hueso. La aplicación de Surgicel en defectos óseos, no se recomienda por la posibilidad de
interferir con la formación de un callo óseo y la posible formación de un quiste.
 NITRATO DE PLATA: Los cristales de nitrato de plata se pueden utilizar por vía tópica, se aplican para sellar superficies de incisiones
quirúrgicas previas que no terminan de curar.
 EPINEFRINA Esta es quizás la técnica más efectiva y económica para el control de la hemostasia. La epinefrina provoca vasoconstricción
local al actuar sobre los receptores alfa 1 en las membranas de los vasos sanguíneos, y la presión al aplicarla aumenta el potencial
hemostático. Viene en presentación de motas de algodón conteniendo diferentes cantidades de epinefrina (Racellets), este debe ser
eliminado antes del lavado final y se la sutura del área quirúrgica.
 SULFATO FÉRRICO Agente necrosante con un pH extremadamente ácido (0.8 – 1.6). Produce coagulación sanguínea por aglutinación de
las proteínas de la sangre, al reaccionar con los iones sulfato y férrico en un medio ácido. Esta aglutinación ocluye los orificios capilares.
Siempre el área quirúrgica debe ser cureteada y lavada con abundante solución salina para eliminar los restos del agente hemostático,
previo a la suturar del colgajo. La eliminación incompleta del sulfato férrico reduce grandemente la cicatrización y se ha relacionado con
la formación de abscesos.
 PEPTO BISMOL: El subgalato de bismuto es un compuesto insoluble utilizado con fines como los son: espolvorearlo en heridas abiertas,
tratamiento de angina de Vincent sífilis, y para el control del mal olor en las colostomías. El subgalato y subsalicilato de bismuto son
sustancias que se han utilizado como agentes hemostáticos ya que activan el factor XII de la coagulación. La estructura del subgalato de
bismuto guarda relación con el ácido ellágico. El ácido ellágico es un agente promovedor de la formación del coágulo que inicia la
formación de trombina vía cascada intrínseca a través de una acción ejercida sobre el factor de Hageman (Factor XII). Ningún daño tóxico
se ha reportado con el uso específico del subgalato de bismuto como agente hemostático.
 MECÁNICOS
 CERA DE HUESO Es un producto no absorbible compuesto en un 88% de cera de abejas y un 12% de isopropil palmitato, con un alto
efecto hemostático, el cual no interfiere en el mecanismo de la coagulación. Se ha comprobado que la reparación se ve limitada en
presencia de este material, ya que la cera causa predisposición a la infección al producir inflamación crónica por reacción a un cuerpo
extraño. Estudios en animales han demostrado que inhibe la osteogénesis. Por esta razón, se advierte que el producto no debe ser
utilizado cuando se desea una rápida regeneración ósea. No se ha encontrado evidencia de que la cera de hueso sea capaz de alterar el
pH de la sangre, aunque sí puede tener efecto sobre suero y plasma, reduciendo levemente su pH.
 CLIPS DE LIGADURA: Es la herramienta que se coloca sobre el vaso sanguíneo y se cierran pellizcando de esta manera ocluyen la luz y para
el sangrado, estos son pequeños trozos de alambre delgados doblados por el centro y en un Angulo oblicuo, estos suelen utilizarse en
vasos grandes y lugares difíciles de ligar por otro medio
  GELFOAM: Es una esponja gelatinosa insoluble en agua y biológicamente reabsorbible. Este ejerce su mecanismo de acción al estimular la
coagulación por desintegración plaquetaria y la subsecuente liberación de tromboplastina y trombina. Inicialmente, produce un
considerable infiltrado inflamatorio, una marcada reducción en el crecimiento óseo y una reacción a cuerpo extraño a los 8 días. Se ha
observado inflamación crónica sobre el hueso de la cresta hasta 60 días después de la cirugía. Sin embargo, a los 90 días, ya no se
observan alteraciones en los tejidos.
 SULFATO CÁLCICO Bloquea de forma mecánica los vasos abiertos. Es reabsorbido por el cuerpo luego de 2 a 3 semanas. Viene en
presentación de polvo y líquido, los cuales al mezclarse, forman una masa, la cual es condensada dentro de la cavidad ósea.
 LIGADURAS: Se denomina punto de sutura. Es una hebra que se adapta alrededor d un vaso sanguíneo para ocluir su luz y evitar el
sangrado.
 COMPRESAS: Se utilizan para hacer presión sobre heridas, habitualmente se usan humedecidos con líquido frio, aunque muchas veces se
usan húmedos en solución salina fisiológica caliente que favorece la hemostasia al acelerar el mecanismo de coagulación.
 PINZAS HEMOSTÁTICAS: Dentro de nuestro numeroso instrumental tenemos una variedad de pinzas hemostáticas como son: Mosquito:
para vasos pequeños. Kelly: para vasos medianos Kelly axón: para vasos mediano profundos Rochester: vasos grandes
 MÉTODOS TÉRMICOS. BISTURÍ HEMOSTÁTICO.

Con  Andres Vesalio (1514-1565) fue que se describió gráficamente por primera vez la verdadera anatomía humana. Estudió la patología producida
por el tercer molar y propone la intervención quirúrgica con ostectomía para conseguir su exodoncia. Vesalio describió el diente y la cámara pulpar
y discrepó del concepto aristotélico de que la mujer tenía menos dientes que el hombre.

En Roma, en el siglo I Cornelio Celso en su tratado “De arte médica” hace amplias referencias a la cirugía bucal, y describe por primera vez la
importancia de practicar la sindesmotomía y de la dirección de los movimientos de tracción para evitar la fractura del hueso. Para extraer las raíces
utilizaba un instrumento llamado “rizagra”. Estudió la anatomía de la mandíbula y su fractura, describió por primera vez los síntomas clásicos de la
inflamación, aún válidos. También habló de las luxaciones. Empleó instrumentos como el cauterio, estilete o sonda, el fórceps y el “vuscella o
vossela”, actual pinza de algodón.

Celso Cornelio, de igual manera en el cual describía úlceras de la boca, que los griegos llamaban aftas: pequeños tumores de la encía llamados
parulides por los griegos; un método para extraer dientes con fórceps; tratamientos para el dolor de muela; incisiones y drenajes de los abscesos y
la reducción de fracturas de las arcadas con un método muy semejante al de los egipcios.

 Sinónimo: fenómeno de Lewis. Absorción de gotitas de líquido por los macrófagos. Triple Respuesta de Lewis

 Al aplicar localmente histamina (en la piel) podemos observar una triple respuesta caracterizada por los siguientes fenómenos
consecutivos:
o Incialmente se produce un rubor localizado que dura máximo 1 minuto y se debe a la vasodilatación que produce el autacoide.
o En segundo lugar se produce la reacción en llama o llamarada que consiste en un eritema mas extenso y difuminado que se
produce por la acción de la histamina sobre las terminaciones axónicas (este fenómeno produce vasodilatación y dolor).
o Por último se produce una pápula o roncha en el centro de la zona eritematosa, en el sitio de la punción, por extravasación de
líquido del espacio intravascular al extracelular.

consolidación ósea Existen dos tipos de consolidación que dependen de la distancia entre los extremos de las fracturas.

Teóricamente, la consolidación primaria es la sanación del hueso sin formación de callo. No obstante, al someter la fractura a compresión (por
medio de una placa, por ejemplo) siempre se forma una cantidad pequeña de callo que no es visible radiológicamente. La
sanación sin callo es posible únicamente si los extremos de las fracturas están en estrecho contacto, lo que se consigue
mediante una fijación rígida. En este caso, se produce una remodelación inmediata de los sistemas de Havers. Las osteonas
avanzan longitudinalmente en la cortical, atravesando la línea de fractura. Esta remodelación se produce con una velocidad de
70 a 100 micras al día, así que a las 8 semanas desde el traumatismo el 60% de las osteonas ya han cruzado la línea de fractura.
Pero aunque radiológicamente se pueda ver una unión ósea, el hueso todavía necesita varios meses hasta conseguir la rigidez
suficiente.

Consolidación secundaria La consolidación secundaria ocurre en el caso de que la fractura sea inmovilizada pero tenga todavía un poco de libertad
de movimiento, como es el caso en la inmovilización con yeso. Es caracterizada por la formación de un callo óse que engloba los
dos extremos de hueso fracturado. Se compone de tres fases que se superponen unas a otras:

 1Fase inflamatoria o de hematoma Se produce un hematoma en el sitio de la fractura por rotura de los vasos sanguíneos de la médula
ósea, el periostio y el endostio. Este hematoma sirve como matriz para el proceso de sanación y la angiogénesis. La formación del
hematoma y la presencia de hueso necrótico originan una respuesta inflamatoria. Esta inflamación implica tanto a la médula ósea como
los tejidos blandos perifracturarios. trombocitos activados liberan factores de crecimiento y citoquinas que atraen a leucocitos.
Monocitos y neutrófilos invaden el sitio de inflamación; los monocitos se diferencian en macrófagos, remueven el tejido necrosado
juntamente con los neutrófilos y liberan más factores de crecimiento. Están acompañados por los osteoclastos recientemente formados
que eliminan fragmentos de hueso. (Los osteoclastos son células multinucleares que se forman a través de la fusión de células madre
hematopoyéticas.) Las células endoteliales, estimuladas por las factores de crecimiento se vuelven angioblastos y, invadiendo el
hematoma, forman capilares nuevos. Junto con los fibroblastos forman un tejido de granulación que se llama también callo blando. Este
 callo sirve para la inmovilización relativa de la fractura, y la cantidad de callo producido es directamente proporcional a la libertad de
movimiento de los extremos de las fracturas. La fase inflamatoria tarda las primeras 3 a 4 semanas.
 2. Fase de reparación Esta fase inicia alrededor de una semana después de la fractura y tarda unos meses. Células madre mesenquimales
de la médula ósea y células osteoprogenitoras del periostio invaden el tejido de granulación, proliferan y diferencian en osteoblastos.
Producen la matriz extracelular específica del hueso que consiste mayormente de colágeno tipo 1. Al mineralizarse este tejido se forma
hueso primario, lo que se llama callo duro. Se forma dentro de la línea de fractura así como en el endostio y periostio. Para este proceso
se necesita la inmovilización suficiente de la fractura; en el caso opuesto se formaría una pseudoartrosis.
 3. Fase de remodelación La remodelación es un proceso que ocurre normalmente en un porcentaje pequeños de todo el tejido óseo en el
cuerpo. En el caso de una fractura, empieza al mes desde la fractura y puede tardar hasta 2 años. El tejido óseo primario es reemplazado
por tejido trabecular a través de la colaboración por parte de los osteoclastos y osteoblastos. Los osteoclastos resorben el hueso,
labrando una cavidad tuneliforme en el hueso cortical (cono de apertura) o lacunar en el trabecular (laguna de Howship). Los osteoclastos
son seguidos por los osteoblastos que inicialmente forman la matriz orgánica que compone el hueso (llamado osteoide) que mineraliza
dentro de unos 15 días para formar hueso maduro.

Sistema de Havers
Sistema de Havers es la unidad anatómica y funcional del tejido óseo. Está constituido por un canal de Havers, alrededor del cual se agrupan
laminillas con lágunas conteniendo células óseas, ya sean osteocitos u osteoblastos. Este sistema es característico del hueso compacto.
El epónimo proviene del anatomista Clopton Havers.
Constituye a la capa exterior de la masa sólida (un hueso compacto) de los huesos ya maduros. Estas unidades estructurales también se
denominan Osteonas. Las osteonas mejor configuradas son las que se encuentran en la diáfisisde los huesos largos, donde forman cilindros que
recorren la longitud de la misma (de arriba a abajo). Cada osteona consta de 4 a 20 laminillas concéntricas dispuestas alrededor de un grupo
de vasos sanguíneos, albergados en el interior de un canal central llamado Conducto de Havers, con su eje longitudinal paralelo al eje longitudinal
del hueso. En el interior de este conducto existen además terminaciones nerviosas amielínicas. Los conductos de Havers se comunican entre sí, con
el periosteo y también con la cavidad medular.
La matriz ósea calcificada está organizada en laminillas. En cada laminilla hay fibras de colágeno y osteocitos en lagunas dispuestas regularmente.
Las fibras de colágeno están muy ordenadas. A pesar de que cada laminilla tiene todas sus fibras colágenas paralelas, su orientación cambia de una
laminilla a la siguiente. La refringencia de las laminillas de la osteona, observada al microscopio óptico, se debe no solo a los cambios de
orientación de las fibras de colágeno, sino también a que se alternan laminillas muy ricas en colágeno con otras más pobres. A su vez, las laminillas
están unidas entre sí por fibras colágenas.
En el tejido óseo los nutrientes no se pueden difundir por la matriz calcificada porque esta es totalmente impermeable, así que el acceso a los
nutrientes, procedentes de los vasos sanguíneos, por parte de las células tiene que tener lugar a través de unos canalículos
denominados Canalículos Calcóforos, que parten radialmente, en todas direcciones, de las lagunas excavadas en la matriz y que permiten que los
osteocitos estén en contacto unos con otros. Los osteocitos introducen por ellos sus prolongaciones citoplasmáticas que contactan con las de
osteocitos vecinos. Las lagunas más próximas a los Conductos de Havers tienen canalículos a otras lagunas y al Conducto de Havers. No obstante,
este sistema de nutrición no puede cubrir toda la extensión del hueso. Un osteocito no puede vivir a más de 200 μm de un vaso sanguíneo. De ahí
la disposición de las laminillas alrededor de los vasos. En las lagunas más alejadas, los canalículos regresan a la misma laguna,
denominándose Canalículos Recurrentes.

Conductos de Volkmann[editar]
En general, las osteonas son cilindros rectos aunque presentan algunas ramificaciones intercomunicantes con osteonas vecinas. Cada una de estas
ramificaciones (túneles) se llaman Canal de Volkmann o Conducto de Volkmann, y atraviesan totalmente las osteonas poniendo en contacto los
Conductos de Havers entre sí. No están rodeados por laminillas. Por ellos penetran los vasos del periostio y del canal medular conectándolos con
las osteonas. Estos canales tienen un máximo diámetro de 100 um a 200 um.

Sistema de Havers y remodelación ósea[editar]

En las osteonas jóvenes, el Canal de Havers es mucho más grande que en las osteonas maduras. Esto se debe al proceso de remodelación del
hueso: los osteoclastos degradan la matriz ósea de las osteonas maduras, desapareciendo así las laminillas que luego van volviendo a ser
sintetizadas constituyendo las osteonas jóvenes. Los osteocitos presentes en las laminillas destruidas no mueren sino que pasan nuevamente a
osteoblastos, que sintetizan activamente los nuevos componentes de la matriz (es como si se diese un retroceso en la diferenciación).

 Cada CARTUCHO DENTAL contiene:
 Clorhidrato de lidocaína.................................................... 36 mg
 Epinefrina 1 x 200,000................................................. 0.018 mg
 Vehículo, c.b.p. 1.8 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: LIDOCAÍNA CON EPINEFRINA es un anestésico local por infiltración.

CONTRAINDICACIONES: LIDOCAÍNA está contraindicada en todos aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida a los anestésicos locales del
tipo de las amidas, así como en estado de shock o bloqueo cardiaco. LIDOCAÍNA también está contraindicada en casos 
de isquemia regional. Tampoco deberá aplicarse cuando exista inflamación en la zona donde se va a infiltrar para obtener anestesia local.
LIDOCAÍNA CON EPINEFRINA no deberá emplearse en áreas con compromiso vascular como orejas, dedos, pene, etc., ni en forma simultánea con
agentes que aumenten la excitabilidad cardiaca. LIDOCAÍNA CON EPINEFRINA nunca deberá ser administrada por vía intravenosa.

PRECAUCIONES GENERALES: La seguridad y eficacia dependerán del uso de la dosis apropiada, de la técnica correcta de aplicación y de las
precauciones que se tomen para tratar alguna emergencia que se pudiera presentar secundaria a la administración. no deberá emplearse en áreas
con compromiso vascular ni en forma simultánea con agentes que aumenten la excitabilidad del miocardio. El uso de LIDOCAÍNA en infantes es
muy limitado.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: SI atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien
controlados en humanos. Sin embargo, los estudios en ratas con dosis de hasta 6.6 veces la dosis máxima no han mostrado que produzca efectos
adversos en el feto. No se recomienda el empleo de LIDOCAÍNA durante el primer trimestre del embarazo. No se han descrito problemas en
madres que amamanten.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Pueden presentarse reacciones secundarias resultantes de altos niveles plasmáticos de LIDOCAÍNA
debidas a una rápida absorción, a una inyección intravascular inadvertida o a un exceso en la dosis usada. Otras causas de estas reacciones son la
hipersensibilidad al medicamento, idiosincrasia o disminución de la tolerancia. Las reacciones alérgicas se caracterizan por lesiones cutáneas de
inicio tardío, urticaria y otras manifestaciones de hipersensibilidad. El tratamiento de pacientes con manifestaciones tóxicas consiste en mantener
una vía aérea permeable y ventilación asistida utilizando oxígeno, si se requiere. aplicada en sitios con compromiso vascular puede causar isquemia
y necrosis de la zona por disminución de la irrigación sanguínea.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Con antiarrítmicos puede producir efectos cardiacos aditivos. Con anticonvulsivos del
grupo de la hidantoína tiene efectos depresivos sobre el corazón y LIDOCAÍNA se metaboliza más rápidamente. Con los bloqueadores beta-
adrenérgicos puede aumentar la toxicidad de LIDOCAÍNA. Con la cimetidina puede ocasionar aumento de LIDOCAÍNA en sangre. Los bloqueadores
neuromusculares pueden ver potenciado su efecto con el uso simultáneo de LIDOCAÍNA. EPINEFRINA puede potencializar el efecto de los
medicamentos que aumentan la excitabilidad cardiaca. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos; sin embargo, hasta
la fecha no se han reportado efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis ni alteraciones en la fertilidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis inicial de clorhidrato de LIDOCAÍNA en un adulto no deberá exceder de 6 mg por kg de peso corporal. Es
recomendable el uso de concentraciones al 0.5% o al 1% de clorhidrato de LIDOCAÍNA en infantes, para minimizar la posibilidad de reacciones
tóxicas; la dosis total deberá ser reducida en proporción al peso corporal o al área que se va a anestesiar. La solución únicamente se indica para
anestesia local o regional y nunca deberá emplearse como antiarrítmico; es decir, se evitará su uso por vía intravenosa.

MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN: Las reacciones debidas a una sobredosificación son sistémicas e involucran al sistema nervioso central y al
sistema cardiovascular. Las primeras se caracterizan por excitación y/o depresión, nerviosismo, vértigos, visión borrosa, temblor, convulsiones,
pérdida de la conciencia y puede llegar al paro respiratorio. Las segundas, incluyen depresión del miocardio, hipotensión, bradicardia y hasta paro
cardiaco. Con concentraciones séricas de LIDOCAÍNA de 6 a 8 mg/ml: visión borrosa o doble, náuseas, vómitos, tinnitus y temblores o contracciones
musculares. Con concentraciones séricas de LIDOCAÍNA mayores de 8 mcg/ml: dificultad para respirar, mareos intensos, pérdida del conocimiento,
crisis convulsivas, lentitud en la transmisión eléctrica cardiaca. El tratamiento de pacientes con manifestaciones tóxicas consiste en mantener una
vía aérea permeable y ventilación asistida utilizando oxígeno, si se requiere.

Administración regional:

 Adultos: 1,8 ml de una solución al 3% (54 mg). La infiltración se debe realizar lentamente con aspiraciones frecuentes. En los adultos, 9 ml
(270 mg) de la solución 3% es generalmente adecuada para proporcionar anestesia local para toda la cavidad oral. La dosis total no debe
exceder los 400 mg. Dosis incrementales no se deben administrar con mayor frecuencia que cada 90 minutos.
 Niños: 1,8 ml de una solución al 3% (54 mg). La infiltración se debe realizar lentamente con aspiraciones frecuentes. La dosis máxima no
debe exceder de 9 ml (270 mg) de la solución de 3%. La dosis máxima se puede calcular utilizando la siguiente fórmula basada en la regla
de Clark: Dosis máxima (mg) = peso (en libras) / 150 x 400 mg.

 DESCRIPCION

 La mepivacaína es un anestésico local de tipo amida con una duración de acción intermedia. La mepivacaína se utiliza por infiltración para
la anestesia transtraqueal periférica, (método de Bier) y para los bloqueos nerviosos simpáticos, regionales y epidurales en los
procedimientos quirúrgicos y dentales. No se recomienda para uso subaracnoideo. Está disponible con y sin epinefrina. En comparación
con la lidocaína, mepivacaína produce menos vasodilatación y tiene un inicio más rápido y una mayor duración de acción

 Mecanismo de acción: al igual que todos los anestésicos locales, la mepivacaína causa un bloqueo reversible de la conducción nerviosa
por la disminución permeabilidad de la membrana de los nervios al sodio. Esto disminuye la velocidad de despolarización de la
membrana, aumentando así el umbral de excitabilidad eléctrica. El bloqueo afecta a todas las fibras nerviosas en la siguiente secuencia:
autonómica, sensorial, y el motor, con efectos decrecientes en el orden inverso. Clínicamente, la pérdida de la función nerviosa sigue el
orden siguiente: el dolor, temperatura, tacto, propiocepción, y tono del músculo esquelético. Para que la anestesia sea eficaz es necesaria
 la penetración directa en la membrana del nervio lo que se logra mediante la inyección de la solución anestésica local por vía subcutánea,
por vía intradérmica, o por vía submucosa alrededor de los troncos de los nervios o los ganglios de suministro de la zona a ser
anestesiados. Para la mepivacaína, el grado de bloqueo motor es dependiente de la concentración y se puede resumir de la siguiente
manera: 0,5% es efectiva para el bloqueo de nervios pequeños, superficiales; 1% se bloquear la conducción sensoriales y simpáticas, sin
efecto sobre la función motora; 1,5% proporcionará bloqueo motor extensa ya menudo completa, y 2% proporcionarán bloqueo motor
completo de cualquier grupo de nervios.

 Farmacocinética: la absorción sistémica de mepivacaína depende de la dosis, la concentración, la vía de administración, la vascularización
del tejido, y el grado de vasodilatación. El uso de mezclas que contienen vasoconstrictores contrarrestará la vasodilatación producida por
la mepivacaína. Con ello se reduce la velocidad de absorción, se prolonga la duración de la acción y se mantiene la hemostasis. Para la
anestesia dental, el inicio de acción para el maxilar superior e inferior se produce en 0,5 a 2 minutos y 1-4 minutos, respectivamente. La
anestesia pulpar se mantiene durante 10 a 17 minutos, y la anestesia de los tejidos blandos dura alrededor de 60 a 100 minutos despues
de dosis de adulto. Cuando se utiliza periduralmente, la mepivacaína tiene un inicio de acción de 7-15 minutos y una duración de
aproximadamente 115-150 minutos.

 La mepivacaína atraviesa la placenta por difusión pasiva y se distribuye a todos los tejidos, con altas concentraciones en órganos bien
perfundidos, tales como el hígado, pulmón, corazón, y cerebro. La mepivacaína sufre un metabolismo hepático rápido y desactivación a
través de la hidroxilación y N-desmetilación. Se han identificado tres metabolitos inactivos en los adultos: dos son fenoles, que son
excretados como conjugados glucurónidos, y uno es 2 ', 6'-pipcoloxylidida. Aproximadamente el 50% de mepivacaína se excreta en la bilis
en forma de metabolitos que se entrab en la circulación enterohepática y son posteriormente eminados. Sólo el 5-10% de mepivacaína se
excreta sin cambios por la orina. Puede ocurrir algún metabolismo en los pulmones.

 Los recién nacidos pueden tener una capacidad limitada para metabolizar mepivacaína, pero que son capaces de eliminar el fármaco no
modificado. La vida media de 1.9 a 3.2 horas mepivacaína es en adultos y 8,7-9 horas en neonatos.

 Límites de dosis máximas:

 NOTA: La dosis de anestésicos locales difieren con el procedimiento anestésico, el área a anestesiar, la vascularización de los tejidos, y el
número de segmentos neuronales para ser bloqueados, la intensidad de la cuadra, el grado de relajación muscular requerida ; la duración
de la anestesia se desea; tolerancia individual, y la condición física del paciente.

 • Adultos: 400 mg en una dosis única regional que no exceda de 1.000 mg/24 horas. Dosis de hasta 7 mg / kg (550 mg) se les ha dado, sin
efectos adversos, pero estas dosis no se recomienda excepto en circunstancias inusuales y no debe ser repetida a intervalos <1,5 horas.
Durante los procedimientos dentales, la dosis total no debe exceder los 400 mg.

 • Niños: 5-6 mg / kg. Para los niños menores de 3 años o que pesen menos de 13,6 kg, utilizar soluciones mepivaine <2%. La dosis máxima
para el procedimiento dental puede ser calculada utilizando la siguiente fórmula basada en la regla de Clark: Dosis máxima (mg) = peso
(en libras) / 150 x 400 mg.

 Pacientes con insuficiencia renal: no están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis en insuficiencia renal, parece que
no se necesiten ajustes de dosis.

 Pacientes con insuficiencia hepática: La mepivacaína se metaboliza ampliamente en el hígado. Las dosis más bajas de mepivacaína
pueden ser necesarios en pacientes con disfunción hepática debido a los efectos prolongados y acumulación sistémica. Directrices
específicas de dosificación no están disponibles.

 CONTRAINDICACIONES

 Los anestésicos locales sólo deben ser administrados por un médico capacitado en el diagnóstico y tratamiento de la toxicidad
relacionada con el fármaco y otras emergencias graves que pudieran surgir de la administración de un bloqueo anestésico regional. Debe
estar garantizada la inmediata disponibilidad de oxígeno, equipo de reanimación cardiopulmonar y las drogas y el personal de apoyo
adecuados para el tratamiento de las reacciones tóxicas o emergencias. Cualquier retraso en la gestión apropiada puede conducir al
desarrollo de acidosis, paro cardíaco y posiblemente la muerte.

 Ee deben evitar la administración intravenosa, la administración intraarterial, o administración intratecal de mepivacaína. La

administración intravenosa o intraarterial involuntaria puede ocasionar un paro cardíaco y puede requerir reanimación prolongada. Para
evitar la administración intravascular de mepivacaína durante los procedimientos anestésicos locales, debe realizarse una aspiración
antes de que se inyecte el anestésico local y después de la reposición de la aguja. Durante la administración epidural, se debe administrar
inicialmente una dosis de prueba y el paciente debe ser monitorizado para los sistemas CNS y toxicidad cardiovascular, así como signos
de la administración intratecal inadvertid.
 Los médicos deben ser conscientes de que la falta de retorno de la sangre no garantiza que la inyección intravascular se ha evitado.
Durante a anestesia de la cabeza y el cuello, incluyendo la anestesia dental y oftalmológica, pequeñas dosis de anestésicos locales pueden
producir reacciones adversas similares a la toxicidad sistémica observada con inyecciones intravasculares accidentales de dosis mayores

 Los pacientes que reciben estos bloqueos deben tener su sistema ventilatorio y circulatorio estrechamente monitorizados y as dosis
recomendadas no deben ser superadas en estos pacientes.

 Cuando se utilizan anestésicos locales para bloqueo retrobulbar en la cirugía ocular, la falta de sensibilidad de la córnea no debe ser
tomado como base para determinar si el paciente está listo para la cirugía. La falta de sensibilidad de la córnea suele preceder a la
acinesia del músculo ocular externo clínicamente aceptable.

 Las inyecciones de anestesia epidural y nerviosas de mepivacaína están contraindicados en pacientes con las siguientes características:
infección o inflamación en el sitio de inyección, bacteriemia, anormalidades plaquetarias, trombocitopenia <100,000 / mm3, aumento del
tiempo de coagulación, coagulopatía no controlada, y terapia anticoagulante. La anestesia lumbar y la anestesia caudal deben utilizarse
con extrema precaución en pacientes con enfermedades neurológicas, deformidades de la columna, la sepsis o hipertensión grave.

 Los anestésicos locales se deben utilizar con precaución en pacientes con hipotensión, hipovolemia o deshidratación, miastenia grave,
shock, o enfermedad cardíaca. Los pacientes con función cardiaca deteriorada, en particular el bloqueo AV, pueden ser menos capaces de
compensar los cambios funcionales asociados con la conducción AV prolongada ( prolongación del intervalo QT) causada por los
anestésicos locales

 La mepivacaína está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los anestésicos locales tipo amida. Los pacientes de
edad avanzada, especialmente aquellos que reciben tratamiento para la hipertensión, pueden estar en mayor riesgo de los efectos
hipotensores de mepivacaína.

 Debido al extenso metabolismo hepático de mepivacaína, pueden ser necesarios ajustes de dosis en pacientes con enfermedad hepática.
Los pacientes con enfermedad hepática pueden ser más susceptibles a los efectos tóxicos potenciales de la mepivacaína. Pueden ser
necesarios ajustes de la dosis o la extensión del intervalo de dosificación.

 La mepivacaína se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el mbarazo. No se han realizado estudios en animales a largo plazo para
evaluar el potencial carcinogénico y mutagénico en la fertilidad. No existe evidencia a partir de datos humanos que sugieran que la
mepivacaína es mutagénico o carcinogénico.

 La mepivacaína atraviesa rápidamente la placenta y cuando se usa como en la anestesia de bloqueo nervioso epidural, paracervical,
caudal, o pudendal para el parto puede causar toxicidad materna, fetal o neonatal.

 La colocación correcta del paciente ayudará a disminuir la hipotensión materna. La inyección de la anestesia local se debe realizar con el
paciente en la posición de decúbito lateral izquierdo para desplazar el útero grávido, minimizando de este modo la compresión aorto-
cava. El bloqueo epidural del nervio caudal, paracervical o pudendo puede alterar la fuerza del parto.

 El uso de la anestesia obstétrica puede alterar la duración de las distintas fases del parto y aumentar la necesidad de asistencia con
fórceps. Este bloqueo se debe utilizar con extrema precaución en pacientes con embarazos complicados por la prematuridad fetal,
posmadurez fetal, eclampsia, sufrimiento fetal, o sepsis materna o fetal. Es muy recomendable la monitorización fetal electrónica para
detectar signos de sufrimiento fetal.

 Los médicos deben sopesar los posibles riesgos y beneficios al considerar el bloqueo obstétrico del nervio paracervical en situaciones de
prematuridad fetal, toxemia del embarazo, y sufrimiento fetal. La adhesión a la dosis recomendada es crítica durante el bloqueo
paracervical obstétrica. Si no se consigue una analgesia adecuada con las dosis recomendadas se deberían despertar sospechas de una
inyección intravascular intracraneal o fetal.

 El uso del bloqueo paracervical en el embarazo temprano (es decir, la anestesia para el aborto electivo) puede dar lugar a una rápida
absorción sistémica y puede resultar en convulsiones maternas o colapso cardiovascular. La dosis recomendada de la anestesia local no
debe ser excedida. Las inyecciones deben administrarse lentamente con aspiraciones frecuentes. Dejar un intervalo de 5 minutos entre la
administración de cada lado.

 La mepivacaina se debe utilizar con precaución en mujeres en periodo de lactancia, ya que no se sabe si la mepivacaína se excreta en la
leche.
INTERACCIONES Los anestésicos locales pueden antagonizar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa mediante la inhibición de
la transmisión neuronal en el músculo esquelético, especialmente si se utilizan grandes dosis. Puede ser necesario el ajuste de la dosis del
inhibidor de la colinesterasa para controlar los síntomas de la miastenia gravis. Los pacientes que reciben inhibidores de la MAO
 (incluyendo linezolid) y anestésicos locales pueden tener un mayor riesgo de hipotensión. Es recomendable suspender los IMAO 10 días
antes de la cirugía que requiere un bloqueo subaracnoideo. Las dosis elevadas de anestésicos locales pueden prolongar y mejorar los efectos
de los bloqueantes neuromusculares por un mecanismo desconocido. El uso concomitante de anestésicos locales en dosis bajas (0,125 a
0,25%) y de agonistas opiáceos epidurales (por ejemplo, de alfentanilo, fentanilo, morfina, y sufentanilo), puede aumentar la analgesia y
disminuir los requerimientos de dosis de opiáceos. Los efectos vagales y la depresión respiratoria inducida por los agonistas de opiáceos se
pueden ser aumentados por los anestésicos locales. Los pacientes tratados con antihipertensivos pueden experimentar efectos aditivos de
hipotensión durante la administración epidural de anesthestics locales debido a la pérdida del tono simpático en algunos casos. El uso de
anestésicos locales con vasodilatadores de inicio rápido, como los nitratos, puede dar lugar a hipotensión.

REACCIONES ADVERSAS Como todos los anestésicos locales, la mepivacaína puede producir una toxicidadsignificativa sobre SNC y cardiovascular,
especialmente cuando se alcanzan altas concentraciones de suero. La toxicidad en el SNC se produce con las dosis más bajas y a concentraciones
plasmáticas más bajas que las asociadas con toxicidad cardiaca. La toxicidad inducida sobre SNC se suele presentar con síntomas de estimulación
tales como ansiedad, aprensión, inquietud, nerviosismo, desorientación, confusión, mareos, visión borrosa, náuseas / vómitos, temblores,
temblores y convulsiones. Posteriormente, los síntomas depresivos pueden ocurrir incluyendo somnolencia, inconsciencia y depresión respiratoria
(que puede dar lugar a un paro respiratorio). En algunos pacientes, los síntomas de toxicidad del SNC pueden ser leves y transitorios. Las
convulsiones pueden ser tratados con IV benzodiazepinas intravenosas, aunque esto debe hacerse con precaución debido a que estos agentes
también son depresores del SNC. Los efectos cardíacos de los anestésicos locales son debido a la interferencia de la conducción dentro del
miocardio. Los efectos cardíacos son vistos en dosis muy altas y por lo general se producen después de la aparición de la toxicidad en el SNC. Los
efectos cardiovasculares adversos inducidos por la mepivacaína incluyen depresión del miocardio, bloqueo AV, prolongación del PR, prolongación
del intervalo QT, fibrilación auricular, bradicardia sinusal, arritmias cardíacas, hipotensión, colapso cardiovascular y paro cardíaco.

Pueden ocurrir convulsiones maternas y colapso cardiovascular después de bloqueo paracervical en el embarazo temprano (es decir, en la
anestesia para el aborto electivo), debido a la rápida absorción sistémica. Los efectos secundarios cardiovasculares derivadas de la administración
mepivacaína deben ser tratados con medidas fisiológicas generales de apoyo, tales como oxígeno, ventilación asistida, y líquidos por vía
intravenosa. Puede ocurir una sensación de ardor en el sitio de inyección. Una inflamación o infección preeexistentes aumenta el riesgo de
desarrollar efectos secundarios graves de la piel. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar una reacción en el lugar de la inyección. Las
reacciones alérgicas se caracterizan por erupción cutánea, urticaria, edema, prurito y reacciones anafilácticas (no especificadas). Las reacciones
alérgicas pueden ocurrir como resultado de la sensibilidad a la anestesia local o la methyparaben utilizado como conservante en algunas
formulaciones. Durante bloqueo epidural caudal o lumbar, se puede producir la penetración accidental del espacio subaracnoideo. Los efectos
adversos dependen de la cantidad subdural de fármaco dado y pueden incluir bloqueo espinal de magnitud variable, hipotensión secundaria a
bloqueo espinal, incontinencia fecal o urinaria, y pérdida de la sensación perineal y la función sexual. Se ha comunicado raramente un déficit de los
segmentos espinales inferiores con una recuperación lenta (varios meses) o incompleta. El dolor de espalda y dolor de cabeza se han reportado
después de estos procedimientos. Durante el parto obstétrico, los anestésicos locales pueden causar diversos grados de toxicidad materna, fetal y
neonatal. El potencial de toxicidad está relacionada con el procedimiento realizado, el tipo y la cantidad de droga que se usa, y la técnica de
administración. La frecuencia cardíaca fetal se vigilará continuamente porque puede ocurrir bradicardia fetal en pacientes que reciben anestesia
con mepivacaína y puede estar asociada con acidosis fetal. La hipotensión materna puede ser resultado de la anestesia regional, pudiendo aliviar
este problema.la posición del paciente La inyección se debe realizar con el paciente en la posición de decúbito lateral izquierdo para desplazar el
útero grávido, minimizando de este modo la compresión aorto-cava.