NEOPLASIAS I

Neoplasia. Griego - plasma : Neoformación. Nuevo crecimiento. Crecimiento autónomo de tejido. Es una colección de
células y estromas que componen los nuevos crecimientos.
Tumor: Aumento de volumen.
Neoplasia sólida: Tumor

El cáncer no es una enfermedad, sino muchos trastornos que comparten una alteración profunda de la regulación del
crecimiento. Existen cánceres curables como el linfoma de Hodgkin, mientras que otros como el adenocarcinoma
pancreático, tienen una elevada mortalidad. La única esperanza para controlar el cáncer se encuentra en aprender
más acerca de su patogenia y sus causas. Se han hecho grandes avances en el entendimiento de su base molecular.
En la etapa moderna una neoplasia es un trastorno genético del crecimiento celular que se desencadena por
mutaciones adquiridas o, con menos frecuencia heredadas que afectan a una sola célula y a su descendencia clonal.
Oncología. Griego - onkos : Tumor. Es el estudio de los tumores o neoplasias.

Neoplasia, era pre molecular: Es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y está descoordinado con el de
los tejidos normales y persiste de la misma forma excesiva después de cesar los estímulos que desencadenaron el
cambio. La persistencia de los tumores incluso después de pasar el estímulo incitante, se debe a unas alteraciones
genéticas que se transmiten a la progenie de las células tumorales. Estos cambios genéticos permiten una proliferación
excesiva y no regulada que llega a hacerse autónoma (independiente de los estímulos de crecimiento fisiológicos). Toda
población de células neoplásicas en un tumor individual se origina de una única célula que ha sufrido un cambio
genético y, por tanto, se dice que los tumores son clonales.

Derivados de las capas germinativas: Ectodermo, mesodermo, endodermo.

Tejidos básicos: Epitelial (epitelial); conectivo, muscular, nervioso (mesenquimal).

El epitelio es el tejido (a veces llamado tejido epitelial) formado por una o varias capas de células unidas
entre sí, que puestas recubren todas las superficies libres del organismo, y constituyen el revestimiento interno
de las cavidades, órganos huecos, conductos del cuerpo, así como forman las mucosas y las glándulas. Los
epitelios también forman el parénquima de muchos órganos, como el hígado. Ciertos tipos de células
epiteliales tienen vellos diminutos denominados cilios, los cuales ayudan a eliminar sustancias extrañas, por
ejemplo, de las vías respiratorias. El tejido epitelial deriva de las tres capas germinativas: ectodermo,
endodermo y mesodermo.
Del ectodermo proviene la mayor parte de la piel y revestimiento de las cavidades naturales (ano, boca, fosas
nasales, poros de la piel).
Del endodermo el epitelio de casi todo el tubo digestivo y el árbol respiratorio, también el hígado y páncreas.
Del mesodermo todo el epitelio restante como el de los riñones y órganos reproductores.

El tejido mesenquimal (también "mesenquimático"), genéricamente denominado mesénquima es el tejido del

organismo embrionario, de conjuntivo laxo: con una abundante matriz extracelular, compuesta por fibras delgadas y
relativamente pocas células (aunque la celularidad es muy variable). El mesénquima en conjunto es un tipo de tejido
conectivo laxo, de consistencia viscosa, rica en colágeno y fibroblastos. De igual manera, está compuesto por una
sustancia fundamental muy tenue, con apenas fibras y fibroblastos activados. El mesénquima hace referencia también
a los tejidos de sostén o de relleno que conforman los órganos, en contraposición al parénquima o tejido principal de
un órgano.

Todos los tumores benignos y malignos tienen 2 componentes básicos:

Células neoplásicas clonales que constituyen su parénquima.
Estroma reactivo formado por tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y células del sistema inmunitario adaptativo
o innato.
Aunque las células neoplásicas determinan en gran medida el comportamiento y las consecuencias patológicas del
tumor, su crecimiento y evolución depende de forma critica de su estroma. Una irrigación sanguínea estromal
adecuada es un requisito para que las células vivan y se dividan y el tejido conjuntivo del estroma proporciona el
armazón estructural esencial para las células en crecimiento.

Tumores benignos
Un tumor es benigno cuando: Tiene características microscópicas y macroscópicas se consideran relativamente
inocentes, se mantiene localizado, no se disemina otras localizaciones, es susceptible de extirpación quirúrgica local, el
paciente suele sobrevivir.
Nomenclatura
Se designan añadiendo el sufijo - oma a la célula de origen. Ejemplo:
Tumor originado en el tejido fibroso: fibroma.
Tumor cartilaginoso: condroma
En tumores mesenquimales: Fibroma, condroma, osteoma, lipoma.

La nomenclatura de los tumores epiteliales benignos es más compleja. Se clasifican de forma variable, algunos se
basan en sus células de origen, otros en el patrón microscópico y otros en la arquitectura macroscópica.
Regla: Célula de origen más sufijo - oma, más patrón de crecimiento macroscópico, más arquitectura macroscópica.
Ejemplo
En tumores epiteliales:
Adenoma: Neoplasia epitelial benigna derivada de las glándulas
Papiloma: Producen proyecciones digitiformes o verrugosas desde las superficies epiteliales.
Póliṕo
Cistoadenoma: Formas grandes neoplasias quísticas como el ovario.
Cistoadenoma papilar.

Tumores malignos
Los tumores malignos se denominan cánceres, derivado de la palabra en latín que significa cangrejo, porque se
adhieren a cualquier parte. La lesión puede invadir y destruir estructuras adyacentes y diseminarse a localizaciones
distantes (metastatizar) para causar la muerte.

Nomenclatura: Los que se originan del tejido mesenquimatoso sólido generalmente se llaman sarcomas del
griego sar: carnoso. La nomenclatura es: célula de origen, más - sar (sarcoma como sufijo) Ejemplo:
Fibrosarcoma
Liposarcoma
Osteosarcoma
Leiomiosarcoma

Las neoplasias de origen epitelial son llamadas carcinomas. Es una neoplasia maligna originada en células
epiteliales, derivadas de cualquier capa germinativa. En la nomenclatura se debe agregar el órgano de origen.
Carcinoma epidermoide o carcinoma de células escamosas: Las células epiteliales se asemejan al
epitelio escamoso estratificado. Es un tumor infiltrante de la piel u otros órganos tapizados por epitelio
escamoso (esófago, cérvix, bronquio, donde el cáncer surge en el epitelio metaplásico).
Adenocarcinoma: las células epiteliales neoplásicas crecen en un patrón glandular. En ocasiones el
tejido u órgano se puede identificar y se añade como descriptor, como el adenocarcinoma de células
renales.

Los tumores del sistema hematopoyético constituyen un caso especial en el que la relación con la sangre está
indicada con el sufijo “emia”. Ej: leucemia indica proliferación maligna de los leucocitos.
En algunos tumores el estroma de soporte es escaso y por ello la neoplasia es blanda y carnosa.

Un 2 % de los casos, los tumores malignos están compuestos por células de origen desconocido y deben designarse
simplemente como tumores malignos indiferenciados. Un tumor se expresa en diversos grados de diferenciación, desde
estructuras maduras, que parecen tejidos normales, hasta una colección de células primitivas que no se pueda
identificar la célula de origen.

Tumores mixtos
En la mayoría de las neoplasias, todas las células parenquimatosas se parecen mucho entre sí, pero, en algunos tipos
de tumores, es evidente más de una línea de diferenciación, lo que crea distintas subpoblaciones de células. Un ejemplo
es el tumor mixto de glándula salival, este contiene componentes epiteliales dispersos dentro de un estroma mixoide
puede contener islas de cartílago y hueso. Todos estos elementos surgen de un solo clon neoplásico capaz de producir
células tanto epiteliales como mesenquimatosas que se designa adenoma pleomorfo.
La gran mayoría de las neoplasias, incluidos los tumores mixtos, están compuestas por células de una sola capa
germinal ( mesodermo, endodermo y ectodermo). Una excepción es un tumor llamado teratoma, contiene células o
tejidos maduros o inmaduros representativos de más de una capa celular germinal y, en ocasiones de las tres a la vez.

Teratoma: Diferentes tipos de células de más de una capa germinal. Se originan de células germinativas
totipotenciales, como las que están presentes de forma normal en el ovario y el testículo y en ocasiones
anormalmente presentes en restos embrionarios secuestrados en la línea media. Estas células tienen la
capacidad de diferenciarse a cualquiera de los tipos celulares que se encuentran en el cuerpo adulto, da lugar
a neoplasias que imitan, trozos de hueso, epitelio, músculo, grasa, nervio y otros tejidos.
Cuando todas las partes componentes están bien diferenciadas, es un teratoma benigno (madura), cuando
están menos diferenciadas, es un teratoma inmaduro es potencialmente maligno.

Hamartoma: Masa desorganizada compuesta por células autóctonas del tejido afectado. La mayoría tienen
aberraciones cromosómicas clonales que se adquieren a través de una mutación somática y con este
fundamento , ahora se consideran neoplasias benignas. La diferenciación desordenada y localizada durante el
desarrollo embrionario produce hamartoma, que es una lesión en que los componentes tisulares están
desorganizados. Contienen combinaciones variables de cartílago, conductos o bronquios, tejido conjuntivo,
vasos sanguíneos y tejido linfoide.

Coristoma: Son un resto de células heterotópicas ( fuera del lugar). Pequeño nódulo pancreático bien
desarrollado y normalmente bien desarrollado en la submucosa del estómago o del intestino delgado. Sugiere
una neoplasia, confiere una gravedad a estas lesiones que excede con creces su importancia real.

La persistencia de determinados términos históricos añade cierta confusión: hepatoma, melanoma, mesotelioma,
seminoma y linfoma, son tumores de gran malignidad.
Términos inapropiados consagrados por el uso:
Melanoma
Seminoma
Linfoma
Hepatoma
Mesotelioma
 NEOPLASIAS II
Diferenciación: El grado en el que las células parenquimatosas neoplásicas se asemejan a las células
parenquimatosas normales correspondientes, tanto morfológica como funcionalmente.
Anaplasia: Ausencia de diferenciación.
Los tumores benignos están bien diferenciados. Las mitosis son escasas en número y tienen una configuración normal.
Las células neoplásicas de un lipoma, una proliferación benigna de adipocitos, pueden parecerse tanto a los adipocitos
normales que resultan irreconocibles como tumorales en la exploración microscópica. Solo el crecimiento de estas
células en una masa discreta revela su naturaleza neoplásica.
Al contrario, la mayor parte de las neoplasias malignas presentan alteraciones morfológicas que delatan su
posibilidad de comportamiento agresivo. En los tumores bien diferenciados, estas características pueden ser bastante
sutiles. Los adenocarcinomas de tiroides bien diferenciados, por ejemplo, forman folículos de aspecto normal, y
algunos carcinomas epidermoides contienen células que parecen idénticas a las células epiteliales escamosas normales.
Las neoplasias malignas se caracterizan por amplias variaciones en la diferenciación celular parenquimatosa, que va
desde células bien diferenciadas hasta otras completamente indiferenciadas. La naturaleza maligna de estos tumores
se revela por la infiltración de tejidos adyacentes y por su capacidad de metastatizar. En el otro extremo del espectro
se encuentran los tumores muy anaplásicos y poco diferenciados, que muestran poca o ninguna evidencia de
diferenciación, una apariencia morfológica que es altamente predictiva de comportamiento maligno. Las que están
entre los dos extremos son los moderadamente diferenciadas.
Las células malignas que están compuestas por células poco diferenciadas se dice que son anaplásicas. La ausencia
de diferenciación o anaplasia se considera un marcador de malignidad. Anaplasia significa literalmente “ formar hacia
atrás” lo que implica una inversión de la diferenciación hacia un nivel más primitivo. En los tumores bien diferenciados
las células hijas derivadas de estas células madre cancerosas conservan la capacidad de diferenciación, mientras que
en los tumores poco diferenciados esa capacidad se pierde.
Además de la anaplasia, las células tumorales malignas a menudo presentan otros cambios morfológicos reveladores:
Pleomorfismo
Morfología nuclear anormal
Mitosis
Pérdida de la polaridad
Formación de células tumorales gigantes
Pleomorfismo: Variación en el tamaño y la forma de las células y los núcleos. Las células de un mismo tumor no son
uniformes, si no que varían desde células pequeñas y de aspecto primitivas, hasta células tumorales gigantes mucho
más grandes que sus vecinas. Algunas células gigantes tumorales tienen un único núcleo polimórfico enorme, mientras
que otras pueden tener dos o más núcleos hipercromáticos grandes. Estas células gigantes no deben confundirse con
las células de Langhans inflamatorias o con células gigantes por cuerpo extraño, que proceden de macrófagos y
contienen muchos núcleos pequeños de aspecto normal.
Morfología nuclear anormal: Característicamente los núcleos son variables e irregulares, cromatina gruesamente
agrupada y distribuida a lo largo de la membrana nuclear y teñida más oscura de lo normal (hipercromáticos). Los
núcleos son desproporcionadamente grandes para la célula y la relación núcleo citoplasma puede aproximarse a 1:1 en
lugar de lo normal de 1:4 o 1:6. La forma nuclear es variable e irregular, la cromatina está agrupada de manera
grosera y distribuida a lo largo de la membrana nuclear. En estos núcleos se reconocen los nucléolos grandes.
Mitosis: Los tumores indiferenciados poseen gran número de mitosis, lo que refleja mayor actividad proliferativa de las
células parenquimatosas. La presencia de mitosis no equivale a malignidad. Ésta está presente en tejidos normales con
recambio rápido: revestimiento epitelial del intestino y también en proliferaciones no neoplásicas como hiperplasias.
Más importantes como característica morfológica de malignidad son las figuras mitóticas anómalas y atípicas
anormales que ocasionan husos tripolares, cuadripolares o multipolares.
Pérdida de la polaridad: La orientación de las células anaplásicas entre sí o con las estructuras de soporte como las
membranas basales está marcadamente alterada ( es decir pierde la polaridad). Las capas de células o las grandes
masas de células tumorales crecen de forma anárquica desordenada.
Otros cambios: Aunque las células multi tumorales en crecimiento deben tener irrigación sanguínea, el estroma
vascular a menudo es insuficiente , como resultado muchos tumores malignos de rápido crecimiento desarrollan áreas
de necrosis isquémica.
Como se podría suponer, las células transformadas bien diferenciadas tienen mayor probabilidad de conservar las
capacidades funcionales de sus homólogas normales. Los tumores benignos casi siempre están bien diferenciados y a
menudo conservan funciones normales, al igual que muchos tumores malignos bien diferenciados. Por lo tanto, los
tumores bien diferenciados de las glándulas endocrinas secretan con frecuencia hormonas características de su origen
hacia la sangre, donde pueden detectarse y cuantificarse para diagnosticar y seguir la respuesta de dichos tumores al
tratamiento. De manera similar, los carcinomas epidermoides bien diferenciados sintetizan queratina y los carcinomas
hepatocelulares bien diferenciados sintetizan bilis.
Por el contrario, los tumores indiferenciados altamente anaplásicos suelen perder las actividades funcionales
especializadas de su tejido de origen, pero a veces adquieren funciones nuevas e imprevistas. Por tanto, algunos
tumores malignos expresan proteínas fetales que no son sintetizadas por sus células homólogas adultas normales,
mientras que otros expresan proteínas que normalmente solo se encuentran en otros tipos de células. Por ejemplo, los
carcinomas broncógenos pueden sintetizar corticotropina, hormona paratiroidea, insulina, glucagón y otras hormonas, y
dar lugar a síndromes paraneoplásicos.

Metaplasia, displasia y carcinoma in situ

Estos términos describen cambios morfológicamente reconocibles en la diferenciación que representan de diversas
formas: Adaptación a una lesión crónica: (metaplasia) - Cambio premaligno (displasia) Tumor maligno que todavía
no ha infiltrado (carcinoma in situ)
Metaplasia: Es el reemplazo de un tipo de célula por otro tipo. Casi siempre se encuentra en asociación con
lesión, reparación y regeneración tisular. A menudo el tipo celular sustituido es más susceptible a un cambio en
el entorno. Ejemplo: esófago de Barrett: El reflujo gastroesofágico lesiona el epitelio escamoso del esófago,
conduciendo a su sustitución por epitelio glandular ( gástrico o intestinal) más adaptado al entorno ácido.
Desafortunadamente el epitelio metaplásico es más propenso a una transformación maligna. aligna. También
la metaplasia escamosa del epitelio bronquial en fumadores crónicos, a menudo un preludio del desarrollo del
cáncer de pulmón.
Displasia: Se encuentra principalmente en los epitelios y se caracteriza por una constelación de cambios que
incluyen una pérdida de uniformidad de las células individuales, así como una pérdida de su orientación
arquitectural. Por ejemplo en el epitelio escamoso, la maduración progresiva habitual de las células altas de la
capa basal hasta las escamas aplanadas de la superficie puede perderse y ser reemplazada por células
oscuras de aspecto basal desordenadas por todo el espesor del epitelio.
Carcinoma in situ: El carcinoma în situ se observa a menudo en pie, mama, vejiga, cérvix, etc. Los cánceres in
situ muestran todas las características citológicas de malignidad y, a menos que se trate, tienen una alta
probabilidad de progresión a tumores malignos invasivos.
Los cambios displásicos se encuentran a menudo junto a focos de carcinoma infiltrantes y, en algunas situaciones,
como en el cérvix, la displasia epitelial grave o el carcinoma in situ con frecuencia anteceden a la aparición del tumor
maligno. Además, algunas mutaciones asociadas a tumores malignos francos pueden estar presentes incluso en
displasias «leves». Sin embargo, aunque la displasia puede ser un precursor de la transformación maligna, no siempre
progresa a un tumor maligno. Con la eliminación de las causas desencadenantes, incluso las displasias moderadas
pueden ser completamente reversibles. Incluso el carcinoma in situ puede persistir durante años antes de adquirir
capacidad de infiltrar. Los tumores malignos aparecen por la acumulación de mutaciones, y el intervalo de tiempo para
la evolución a tumores malignos manifiestos a partir de lesiones in situ se relaciona más probablemente con el tiempo
requerido para la acumulación de todas las mutaciones necesarias para inducir un fenotipo completamente maligno.
Finalmente, debe tenerse en cuenta que, aunque la displasia a menudo ocurre en el epitelio metaplásico, no todo
epitelio metaplásico es displásico.

Velocidades de crecimiento
¿Cuánto tiempo tarda en producirse una masa tumoral clínicamente manifiesta? La célula transformada original
(aproximadamente 10μm de diámetro) debe sufrir al menos 30 duplicaciones de la población para producir 10⁹ células
( que pesan aproximadamente 1 g) que es la masa más pequeña clínicamente detectable.
En cambio se requieren 10 ciclos de duplicación adicionales para producir un tumor un tumor que contenga 10 ¹²
células (peso 1 Kg). Que es el tamaño máximo compatible con la vida.
 Neoplasias III
Invasión local: El crecimiento de los tumores malignos va acompañado de infiltración progresiva, destrucción del tejido
circundante y finalmente diseminación sistémica. Casi todos los tumores benignos crecen como masas expansivas
cohesivas que permanecen localizadas en su lugar de origen y no tienen la capacidad de infiltrar, invadir o
metastatizar a localizaciones distantes, como hacen los tumores malignos. Puesto que crecen y se expanden lentamente
, generalmente desarrollan un margen de tejido conjuntivo comprimido, en ocasiones denominado cápsula fibrosa.

La cápsula tumoral consta de matriz extracelular depositada por células del estroma, como los fibroblastos, que se
activan por el daño hipóxico resultante de la presión del tumor en expansión. Esta encapsulación no impide el
crecimiento del tumor, pero mantiene la neoplasia benigna como una masa delimitada, fácilmente palpable y móvil
que puede enuclearse (como extirparse) quirúrgicamente.

Excepciones
Hemangiomas (neoplasias benignas compuestas por vasos sanguíneos enmarañados) a menudo no están
encapsulados e infiltran el sitio en el que surgen (por ejemplo dermis de la piel y el hígado), cuando son
extensas pueden ser irresecables.

El crecimiento de los cánceres se acompaña de infiltración, invasión y destrucción progresiva del tejido circundante. En
general, los tumores malignos están poco delimitados del tejido normal circundante, y está ausente un plano de
separación bien definido. El examen histológico de estas masas seudo encapsuladas casi siempre muestra hileras de
células que penetran en el borde e infiltran las estructuras adyacentes, un patrón de crecimiento similar a un cangrejo
que constituye la imagen popular del cáncer.

Después del desarrollo de metástasis, la invasividad es la característica más fiable que diferencia los tumores malignos
de los benignos.

Metástasis:
Son implantes tumorales sin continuidad con el tumor primario. Marcan de forma inequívoca un tumor como maligno.
La invasividad de los cánceres los permite penetrar en los vasos sanguíneos y linfáticos y las cavidades corporales,
dando la oportunidad para la diseminación. Todas las neoplasias malignas pueden metastatizar excepto: gliomas del
sistema nervioso central y carcinoma de células basales de la piel. En general, cuanto más agresiva, de más rápido
crecimiento y más grande sea la neoplasia primaria, mayor es la probabilidad de que haya metastatizado. La
diseminación metastásica reduce en gran medida la posibilidad de curación.
Los tumores malignos de la sangre (leucemias y linfomas) son un caso especial. Estos tumores proceden de células que
normalmente tienen la capacidad de entrar en el torrente sanguíneo y viajar a sitios distantes. Resultados ya
diseminados en el momento del Dx.

En general, la probabilidad de metástasis de un tumor sólido se correlaciona con otras características de malignidad ,
como la falta de diferenciación, la invasión local agresiva, el crecimiento rápido y el gran tamaño. Excepciones:
Lesiones pequeñas. Bien diferenciadas y de crecimiento lento, a veces se metastatizan ampliamente.
Lesiones grandes de crecimiento rápido, permanecen localizadas durante años.

Las metástasis es un proceso complejo e impredecible que involucra muchos factores relacionados tanto con el invasor
como con el huésped.

Vías de diseminación
Los tumores malignos se diseminan por 3 vías: 1. siembra directa de las cavidades o superficies corporales. 2.
Diseminación linfática 3. Diseminación hematógena.
Siembra de las cavidades y superficies corporales: Puede ocurrir siempre que una neoplasia maligna penetre
en un campo abierto natural. La más frecuente afectada es la cavidad peritoneal, y pueden afectar otras como
 la pleural, pericárdica, subaracnoidea y espacio articular. Esta siembra es característica de los carcinomas que
se originan en los ovarios, que a menudo se diseminan hacia la superficie del peritoneo y producen un
revestimiento canceroso lento.
Los carcinomas apendiculares secretores de moco llenan la cavidad de una masa neoplásica gelatinosa que se conoce
como pseudomixoma peritoneal.
Diseminación linfática: El transporte a través de los linfáticos es la vía más frecuente para la diseminación
inicial de los carcinomas y los sarcomas también pueden usar esta ruta. Los tumores no contienen linfáticos
funcionales, pero los vasos linfáticos localizados en los márgenes del tumor son aparentemente suficientes para
la diseminación linfática de las células tumorales. El patrón de afectación del ganglio linfático sigue las rutas
naturales del drenaje linfático.
Los cánceres de los cuadrantes internos drenan a los ganglios a lo largo de las arterias mamarias internas. Por ello,
pueden llegar a afectarse los ganglios infraclaviculares y supraclaviculares. Los carcinomas de pulmón que se originan
en las vías respiratorias principales metastatizan primero a los ganglios traqueobronquiales perihiliares y mediastínicos.
Los ganglios linfáticos locales pueden ser salteados ( denominado metástasis saltorias) porque no se detectan
metástasis microscópicas o debido a variaciones en los patrones normales de drenaje linfático.
En el cáncer de mama es muy importante determinar la afectación de los ganglios linfáticos axilares para valorar la
evolución futura (pronóstico) de la enfermedad y para seleccionar estrategias terapéuticas apropiadas. Para evitar la
morbilidad quirúrgica asociada con una disección completa de los ganglios linfáticos axilares a menudo se usa la
biopsia de los ganglios centinela para evaluar la presencia o ausencia de lesiones metastásicas. El ganglio “centinela”:
es el primer ganglio de un colector linfático regional que recibe el flujo linfático del tumor primario. El examen del
ganglio centinela también se ha utilizado para evaluar la diseminación de los melanomas, cánceres de colon y otros
tumores.

En muchos casos, los ganglios regionales sirven como barreras eficaces contra una mayor diseminación del tumor, o al
menos durante un tiempo. Posiblemente cuando quedan retenidas dentro del ganglio, las células pueden ser destruidas
por una respuesta inmunitaria específica frente al tumor.
El aumento de tamaño de los ganglios puede estar causado por:
1) la diseminación y crecimiento de las células cancerosas
2) hiperplasia reactiva ( la respuesta inmunitaria a las células tumorales o a los antígeno en los
ganglios linfáticos que los drenan).

Diseminación hematógena:
Es típica de los sarcomas, pero también se observa en los carcinomas. El hígado y los pulmones son los más afectados
, porque todo el drenaje del área porta fluye hacia el hígado y todos los vasos cavos lo hacen hacia los pulmones. Con
la invasión venosa, las células que porta la sangre siguen el flujo venoso que drena la localización de la neoplasia y las
células tumorales a menudo terminan reposando en el primer lecho capilar que encuentran. Comprensiblemente, el
hígado y los pulmones son los más frecuentemente afectados en esta diseminación hematógena, porque todo el
drenaje del área porta fluye hacia el hígado y todos los vasos cavos lo hacen hacia los pulmones. Los cánceres que se
originan en cercana proximidad a la columna vertebral a menudo embolizan a través del plexo paravertebral, y esta
vía está implicada en las frecuentes metástasis vertebrales de los carcinomas de tiroides y próstata.

Neoplasias IV
Epidemiología de los tumores malignos
El estudio de los tumores malignos en poblaciones definidas ha contribuido sustancialmente al conocimiento sobre sus
orígenes. Los estudios epidemiológicos han establecido el vínculo causal entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón. En
diferentes regiones del mundo se ha relacionado con dietas ricas en grasas y pobres en fibra con el cáncer de colon. Se
espera se tengan conocimientos adicionales sobre las causas de los tumores malignos mediante estudios que relacionan
determinadas influencias ambientales, raciales (posiblemente hereditarias) y culturales con neoplasias específicas.

Impacto global de los tumores malignos

En el 2018 se calculó que los tumores malignos fueron responsables de más de 9.5 millones de fallecimientos en todo el
mundo. 1 de cada 6 fallecimientos totales. En 2030 los casos de tumores malignos aumentarán 21, 4 millones y las
muertes relacionadas aumentarán a 13,2 millones.
Por ejemplo, la tasa de mortalidad para el carcinoma de estómago tanto en hombres como en mujeres es siete a ocho
veces más alta en Japón que en EE. UU. En cambio, la tasa de mortalidad para el carcinoma de pulmón es
ligeramente más del doble en EE. UU. que en Japón.

Factores medioambientales
Aunque los desencadenantes genéticos y ambientales tienen una función en la patogenia del cáncer, se piensa que los
factores ambientales son los que contribuyen más significativamente en los cánceres esporádicos más frecuentes.
Aunque no pueden excluirse las predisposiciones raciales, generalmente se cree que la mayoría de estas diferencias
geográficas son consecuencia de influencias ambientales. Ejemplos: se encuentran el seguimiento estricto de la
incidencia de cáncer de pulmón con los cambios en los hábitos de fumar a lo largo del tiempo; la fuerte caída en la
incidencia de cáncer de estómago. Entre los factores medioambientales mejor establecidos que afectan al riesgo de
tumores malignos se encuentra los siguientes:
Microorganismos infecciosos: Aproximadamente el 15% de los tumores son por microorganismos infecciosos El
virus del papiloma humano ( VPH), transmitido por contacto sexual, está en la mayoría de los carcinomas de
cérvix, y un porcentaje cada vez mayor en los tumores de cabeza y cuello.
Tabaquismo: Factor ambiental más importante que contribuye a la muerte prematura. Fumar principalmente
cigarrillos está involucrado en cáncer de boca, faringe, laringe, esófago, páncreas, vejiga y en el 90% de los
cánceres de pulmón.
Consumo de alcohol: Aumenta el riesgo de carcinoma de orofaringe, laringe y esófago y debido al desarrollo
de cirrosis alcohólica, de carcinoma hepatocelular. Sinergia con el tabaquismo para tumores malignos de vías
respiratorias y aparato digestivo.
Dieta: La amplia variación geográfica en las incidencias de carcinoma colorrectal, carcinoma de próstata y
carcinoma de mama se ha atribuido a diferencias en la dieta.
Obesidad: Está asociada a mayor riesgo de tumores malignos.
Antecedentes reproductivos: Exposición acumulada a lo largo de la vida a la estimulación de estrógenos sin
oposición de la progesterona, aumenta el riesgo de cáncer de mama, endometrio y tejidos que responden a
hormonas. Influencia en el momento y número de embarazos.
Carcinógenos ambientales: Los individuos pueden estar expuestos a factores cancerígenos cuando salen al
exterior (rayos ultravioleta [UV], niebla tóxica), cuando toman su medicación (metotrexato), en el trabajo
(asbestos, cloruro de vinilo), o en hogar (dieta rica en grasas, alcohol). Some carcinogens are: arsénico,
asbestos, benceno, berilio, cadmio, cromo, níquel, radón, cloruro de vinilo.

Edad
Tiene una influencia importante en el riesgo de cáncer. La mayoría de los carcinomas se presentan en adultos mayores
de 55 años. La incidencia creciente de tumores malignos con la edad probablemente se explica por la acumulación de
mutaciones somáticas que acompañan al envejecimiento de las células. La disminución de la capacidad inmunitaria en
personas de edad avanzada también puede influir. En los niños los tumores malignos pediátricos son causados por
mutaciones hereditarias ( genes supresores de tumores) y es mucho menos probable que se relacionen a carcinógenos
ambientales (p. ej. Tabaquismo). Es por ello que los carcinomas que con frecuencia son causados por carcinógenos y
son el tipo más común de tumores de los adultos, es raro en niños. Es más probable que los tumores malignos
pediátricos sean causados por mutaciones hereditarias. La leucemia aguda y las neoplasias específicas del SNC
causan aproximadamente el 60% de las muertes infantiles por tumores malignos. Entre las neoplasias comunes de la
infancia se encuentra los llamados tumores de células azules redondas pequeñas como:
Neuroblastoma
Tumor de Wilms
Retinoblastoma
 Leucemia linfoblástica aguda
Rabdomiosarcoma

Afecciones predisponentes adquiridas

Las afecciones adquiridas que predisponen a tumores malignos se pueden dividir en trastornos inflamatorios crónicos,
lesiones precursoras, estados de inmunodeficiencia.
Los trastornos inflamatorios crónicos y las lesiones precursoras comprenden una gama diversa de alteraciones,
asociadas todas ellas a una mayor replicación celular que, al parecer, crea un terreno «fértil» para los tumores
malignos. De hecho, se precisan rondas repetidas de división celular para la transformación neoplásica; las células en
fase de proliferación corren más riesgo de acumular lesiones genéticas que propician la carcinogenia. Las lesiones
precursoras se pueden definir como alteraciones morfológicas localizadas asociadas con un alto riesgo de cáncer.
Prácticamente todas las lesiones precursoras provienen de la superficie epitelial y se acompañan de un mayor riesgo de
diferentes carcinomas.

Inflamación crónica:
Virchow propuso, por vez primera, una relación de causa-efecto entre la inflamación crónica y el cáncer en 1863, y hoy
se sabe que las personas con diversas enfermedades inflamatorias crónicas, incluidas las de etiología infecciosa o no,
presentan un mayor riesgo de desarrollar un cáncer. Los tumores que surgen en el seno de una inflamación crónica son,
en su mayoría, carcinomas, pero también mesoteliomas y diversos tipos de linfomas.

Los estados de inmunodeficiencia predisponen a los cánceres inducidos por virus.

Como ocurre con cualquier lesión tisular, cada uno de estos trastornos se acompaña de una proliferación
compensatoria de células para reparar el daño. En ocasiones, la inflamación crónica incrementa las reservas de células
madre tisulares, especialmente sensibles a la transformación. Además, las células inmunitarias activadas producen
especies reactivas del oxígeno, que ocasionan genotoxicidad directa, y también mediadores inflamatorios que fomentan
la supervivencia de las células vecinas, incluso ante un daño genómico.

La lesión epitelial crónica conlleva, a menudo, metaplasia, es decir el reemplazo de un tipo celular por otro mejor
adaptado para la supervivencia frente a la agresión continuada. Estos cambios pueden facilitar la adaptación a corto
plazo, pero el organismo ha de sobrevivir y termina reparando o eliminando las células dañadas.

Sin embargo, con el tiempo (años o décadas), este tipo de alteraciones puede hacer que sobrevivan células con
mutaciones potencialmente oncogénicas y que estas finalmente ocasionen un cáncer. Sea cual sea el mecanismo exacto,
el vínculo entre inflamación crónica y cáncer tiene implicaciones prácticas. Así, el diagnóstico y el tratamiento eficaz de
la gastritis por Helicobacter pylori con antibióticos puede controlar un trastorno inflamatorio crónico que, de otra
manera, facilita el cáncer gástrico.

Lesiones precursoras:
Son cambios morfológicos localizados que identifican un campo de epitelio con mayor riesgo de transformación
maligna. Estos cambios pueden adoptar formas de hiperplasia, metaplasia o displasia. Algunos ejemplos son: La
metaplasia escamosa de la mucosa bronquial (en respuesta al tabaco). La mucosa vesical (en respuesta a la
esquistosomiasis). La metaplasia de células colónicas en el estómago (en el seno de una anemia perniciosa con
gastritis crónica atrófica).

Carcinoma endometrial: Uno de los precursores más comunes de este tipo es la hiperplasia endometrial, que está
causada por estimulación estrogénica sostenida del endometrio.

Otras lesiones de riesgo son las neoplasias benignas. Una lesión clásica de este tipo es el adenoma velloso de colon,
que progresa a cáncer en un 50 % de los casos si no se trata. Hay que recordar, no obstante, que la mayor parte de los
tumores benignos rara vez se transforman (p. ej., leiomiomas uterinos, adenomas pleomorfos) y que algunos (p. ej.,
lipomas) jamás lo hacen. No se ha aclarado por qué muchos tumores benignos se asocian a un riesgo inapreciable de
transformación maligna; cabe la posibilidad de que tumores benignos con alto riesgo de transformación maligna
presenten inestabilidad genómica, una característica facilitadora del cáncer, mientras que los tumores auténticamente
benignos no tengan dicha propiedad.

Inmunodeficiencia y tumores malignos:

Los pacientes con inmunodeficiencia, sobre todo con una deficiencia en la inmunidad de los linfocitos T, corren más
riesgo de cáncer, sobre todo de cáncer causado por virus oncógenos, presumiblemente porque tienen una incidencia
mayor de la normal de infección crónica por virus. Estos tumores asociados a virus comprenden, básicamente: Linfomas,
ciertos carcinomas, algunos sarcomas y proliferaciones seudosarcomatosas. (linfoma de hodgkin o sarcoma de kaposi)

Predisposición genética e interacciones entre los factores ambientales y hereditarios

En algunas familias, el cáncer es un rasgo hereditario que suele obedecer a mutaciones de la línea germinal de un gen
supresor de tumores. ¿Qué puede decirse, entonces, sobre la influencia de la herencia en las neoplasias malignas
esporádicas, que representan cerca del 95% de los cánceres en EE. UU?. Si bien la evidencia revela que estos cánceres
son atribuibles, en gran parte, a factores ambientales o trastornos predisponentes adquiridos, la ausencia de
antecedentes familiares no excluye un componente hereditario.
Habitualmente cuesta desglosar las aportaciones hereditarias y no hereditarias, porque, a menudo, estos factores
interaccionan entre sí. La interacción entre los factores genéticos y no genéticos resulta especialmente compleja si la
génesis del tumor depende de la acción de varios genes contribuyentes.
Incluso cuando se trata de tumores con un componente hereditario bien delimitado, el riesgo del citado tumor depende
sobremanera de factores no genéticos. Por ejemplo, el riesgo de cáncer de mama de mujeres que heredan copias
mutadas de los genes supresores de tumores BRCA1 o BRCA2 (expuestos más adelante) casi triplica el de las mujeres
nacidas después de 1940 con relación a las que nacieron antes de ese año, probablemente por cambios en la historia
reproductiva.

Es más, los factores genéticos pueden modificar en grado significativo la probabilidad de cáncer inducido por
elementos ambientales. Las variaciones hereditarias (polimorfismos) de las enzimas que metabolizan los
procarcinógenos a carcinógenos activos influyen en la sensibilidad al cáncer. En este sentido, cabe citar los genes que
codifican las enzimas del citocromo P-450. El polimorfismo de uno de estos loci P-450 confiere a los fumadores de
cigarrillos una tendencia hereditaria al cáncer de pulmón. Es probable que se detecten más asociaciones de esta
naturaleza.

Base molecular de los tumores malignos: función de las alteraciones genéticas y epigenéticas
Las pruebas sobre los orígenes del cáncer se han ido acumulando durante décadas. Sin embargo, solo ahora se tiene
una visión completa de la magnitud de estas aberraciones genéticas, gracias a los avances tecnológicos en la
secuenciación del ADN y otros métodos que facilitan el análisis genómico de las células tumorales. La complejidad de
estos datos resulta estremecedora, y los mensajes que ocultan todavía no se han descifrado por completo, pero han
aparecido algunos «temas genómicos» que, con toda probabilidad, revisten interés en todos los cánceres.

El daño genético no letal es un elemento esencial de la carcinogenia: El daño (o mutación) inicial puede estar
causado por exposiciones ambientales, heredarse en la línea germinal o resultar espontáneo y aleatorio, es decir,
encajar en la categoría de la «mala suerte». El término ambiental, usado en este contexto, se refiere a cualquier
mutación adquirida causada por agentes exógenos, como virus o sustancias químicas ambientales, o por productos
endógenos del metabolismo celular que pueden dañar el ADN ( EOR) o alterar la expresión génica a través de
mecanismos epigenéticos (oncometabolitos).

El tumor se forma por la expansión clonal de una sola célula precursora que ha sufrido daño genético (es decir,
los tumores son clonales): Las alteraciones del ADN se heredan y se transmiten a las células hijas, por lo que todas
las células dentro de un mismo tumor comparten el mismo conjunto de mutaciones presente en el momento de la
transformación. Estas mutaciones específicas del tumor se identifican casi siempre mediante secuenciación del ADN (p.
ej., mutaciones puntuales) o análisis cromosómicos (p. ej., translocaciones cromosómicas y cambios en el número de
copias.

Los objetivos principales de las mutaciones causantes de cáncer son cuatro categorías de genes reguladores
normales:
Protooncogenes (que promueven el crecimiento)
Genes supresores de tumores ( inhiben el crecimiento)
Genes que regulan la muerte celular programada o apoptosis
Genes responsables de la reparación del ADN
Estos genes son los PRINCIPALES OBJETIVOS DE LAS MUTACIONES QUE CAUSAN LOS TUMORES MALIGNOS.

Las mutaciones que activan los protooncogenes suelen producir un aumento exagerado de una o más de las funciones
normales del producto codificado en el gen o, en ocasiones, imparten una función totalmente nueva al producto génico
afectado que resulta oncógena. Como estas mutaciones generan una «ganancia de función», pueden transformar las
células, aunque exista una copia normal del mismo gen. Así pues, en el léxico genético, los oncogenes dominan sobre
los genes normales.
Las mutaciones de los genes supresores de tumores suelen ocasionar una «pérdida de función» y, en la mayoría de
los casos, para la transformación se precisa el daño de los dos alelos. Por esta razón, los genes supresores de tumores
mutados suelen comportarse de manera recesiva.
Los genes reguladores de la apoptosis pueden presentar anomalías que determinan menos muerte y, en
consecuencia, una mayor supervivencia celular. Se trata de anomalías del tipo de mutaciones con ganancia de la
función de genes, cuyos productos suprimen la apoptosis, y mutaciones con pérdida de la función de genes, cuyos
productos fomentan la muerte celular.
Las mutaciones con pérdida de la función de los genes reparadores del ADN contribuyen de manera indirecta a la
carcinogenia, al alterar la capacidad de la célula para reconocer y reparar el daño genético no letal de otros genes. El
resultado es que las células afectadas adquieren mutaciones con una velocidad acelerada, estado denominado como
fenotipo mutador y caracterizado por la inestabilidad genómica.
La carcinogenia se debe a la acumulación de mutaciones complementarias de manera escalonada en el tiempo.

Las neoplasias malignas muestran algunos atributos fenotípicos, denominados rasgos característicos del cáncer, como:
Crecimiento excesivo
Capacidad de invasión local
Capacidad para producir metástasis a distancia
Derivan de alteraciones genómicas, las cuales modifican la expresión y la función de genes esenciales e imparten, así,
un fenotipo maligno.
Las mutaciones que contribuyen al fenotipo maligno se denominan mutaciones conductoras. La primera mutación
conductora que inicia una célula al camino de la malignidad es la mutación iniciadora, que, generalmente se mantiene
en todas las células del cáncer subsiguiente. No obstante, como ninguna mutación aislada parece producir una
transformación completa, para que surja el cáncer es necesario que la célula «iniciada» adquiera una serie de
mutaciones conductoras adicionales, cada una de las cuales contribuye, a su vez, a la génesis del cáncer.

No se conoce cuánto tiempo necesitan para ello la mayoría de los cánceres, aunque el período parece largo; incluso
los tumores agresivos que surgen, en clínica, «de manera repentina», como la leucemia linfoblástica aguda de la
infancia, presentan células portadoras de mutaciones iniciadoras en muestras de sangre que se tomaron hasta una
década antes del diagnóstico. Esta tendencia nociva de los tumores a adquirir una conducta cada vez más
agresiva se conoce como progresión tumoral.

La selección de las células más dotadas explica no sólo la evolución natural del cáncer, sino también los cambios del
comportamiento tumoral después del tratamiento. La persistencia de estas células iniciadas durante este pródromo
preclínico tan largo es compatible con la idea de que el cáncer se origina en células con propiedades afines a las de
las células madre, las denominadas células madre cancerosas, dotadas de la capacidad de autorreplicación y
persistencia a largo plazo.

Las mutaciones con pérdida de la función de genes que mantienen la integridad genómica parecen constituir una
etapa temprana y común de la ruta hacia la malignidad, sobre todo en los tumores sólidos.

Las mutaciones que generan inestabilidad genómica no solo aumentan la probabilidad de contraer mutaciones
conductoras, sino también, y en gran manera, la frecuencia de las mutaciones sin relevancia fenotípica, las
denominadas mutaciones pasajeras, mucho más comunes que las mutaciones conductoras. El resultado es que,
cuando una célula adquiere todas las mutaciones conductoras que necesita para un comportamiento maligno, puede
portar centenares o incluso miles de mutaciones pasajeras.

Una vez establecido, el tumor evoluciona genéticamente durante su crecimiento y progresión bajo la presión de la
selección darwiniana (supervivencia del más dotado). Desde el principio, todas las células del tumor son genéticamente
idénticas y descienden de una única célula fundadora transformada.

Sin embargo, cuando el tumor llama la atención clínica (de ordinario, tras alcanzar una masa aproximada de 1 g o
unas 109 células), ha pasado, como mínimo, por 30 duplicaciones de células. Es muy probable que se trate de una
subestimación importante, porque una fracción de las células de casi todos los tumores muere por apoptosis y, en
ocasiones, estas células son numerosas. Durante este proceso se entabla una competición entre las células tumorales
por el acceso a los nutrientes y nichos microambientales; aquellos subclones con capacidad para derrotar a los
predecesores suelen «ganar» esta lucha darwiniana y dominan en la masa tumoral para acabar siendo reemplazados
por otros subclones, también malignos.