INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN

VALCOTE® 250 MG TABLETAS CON CUBIERTA ENTÉRICA. INVIMA

2020M-007747-R4. Indicacion: Monoterapia Y Como Terapia Coadyuvante, En El Trata-
miento De Pacientes Con Crisis Complejas Parciales Que Se Producen En Forma Aislada O
En Asociación Con Otros Tipos De Crisis. Terapia Coadyuvante Y Única En El Tratamiento
De Las Crisis De Ausencia Simples Y Complejos Y Complementariamente En Los Pacientes
Con Múltiples Tipos De Crisis Que Incluyen Las Crisis De Ausencia. Tratamiento De Epi-
sodios Maníacos Asociados Con El Trastorno Bipolar. Profilaxis De Cefaleas Del Tipo Mi-
graña. Contraindicaciones Divalproato sódico/Valproato no se debe administrar a pacientes
con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa. Divalproato sódico/Valproato
está contraindicado en pacientes con trastornos mitocondriales conocidos causados por
mutaciones en la polimerasagamma del ADN mitocondrial (POLG; por ejemplo, síndrome de
Alpers-Huttenlocher) y en niños menores de dos años de edad de quienes se sospecha tienen
el desorden relacionado con POLG. Divalproato sódico/Valproato está contraindicado en
pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento. Divalproato sódico/Valproato
está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea. Divalproato
sódico/Valproato está contraindicado en las siguientes situaciones: Tratamiento de la epilep-
sia y trastorno bipolar: Durante el embarazo, se recomienda utilizarlo solamente si el médico
considera que el medicamento es esencial para el control de la patología y donde otras alter-
nativas terapéuticas son inefectivas o están contraindicadas (clasificación D). En mujeres en
edad fértil a menos que tomen las medidas de prevención del embarazo mencionadas en las
secciones 4.4 y 4.6. Tratamiento de la profilaxis de los ataques de migraña: Durante el em-
barazo (clasificación X). Durante la lactancia. En mujeres en edad fértil a menos que tomen
las medidas de prevención del embarazo mencionadas en las secciones 4.4 y 4.6. Divalproato
sódico/Valproato está contraindicado en pacientes con porfiria 4.4 Advertencias y Precau-
ciones Especiales de Utilización Hepatotoxicidad/Disfunción hepática Condiciones de ocur-
rencia: la falla hepática que conlleva a mortalidad se ha presentado en pacientes que estaban
recibiendo ácido valproico. Estos incidentes usualmente ocurrieron durante los primeros
seis meses de tratamiento. Se debe tener precaución cuando se administren productos de
Divalproato sódico/valproato/ácido valproico a pacientes con antecedentes previos de enfer-
medad hepática. Los pacientes bajo tratamiento con múltiples anticonvulsivos, con trastor-
nos metabólicos congénitos, con trastornos de crisis epilépticas graves acompañados con
retardo mental y con enfermedad orgánica cerebral pueden estar en riesgo específico. La
experiencia ha indicado que los niños menores de 2 años están considerablemente en mayor
riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes
mencionadas. Cuando Divalproato sódico/valproato/ácido valproico se utiliza en este grupo
de pacientes, se debe utilizar con extrema precaución y como monoterapia. Los beneficios de
la terapia (control de las crisis epilépticas) se deben evaluar con respecto a los riesgos. Por
encima de este grupo etario, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de
hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente
mayores. Signos sugestivos: la hepatotoxicidad seria o fatal puede estar precedida por sínto-
mas no específicos tales como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y
vómito. En los pacientes con epilepsia, puede también presentarse la pérdida del control de
las crisis epilépticas. Los pacientes deben controlarse estrictamente con relación a la apa-
rición de estos síntomas. Detección: deben realizarse exámenes de la función hepática antes
de la terapia y a intervalos frecuentes de ahí en adelante, especialmente durante los primeros
seis meses. Sin embargo, los médicos no deben apoyarse totalmente en la bioquímica sérica ya
que estos exámenes podrían no presentar resultados anormales en todos los casos, sino que
deben también considerar los resultados de una anamnesis médica cuidadosa provisional y el
examen físico. El medicamento debe interrumpirse inmediatamente si se presenta disfunción
hepática significativa, sospecha o aparición de la misma. En algunos casos, la disfunción
hepática ha progresado a pesar de la interrupción del medicamento. Pacientes con sospecha o
confirmación de enfermedad mitocondrial Se ha reportado falla hepática aguda inducida por
valproato y muertes relacionadas con causas hepáticas en pacientes con síndromes neurome-
tabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen de la polimerasa γ (POLG) del ADN
mitocondrial (por ejemplo, síndrome de AlpersHuttenlocher) a frecuencias mayores a las
observadas sin estos síndromes. Se deben sospechar trastornos relacionados con POLG en
pacientes con antecedentes familiares o síntomas que sugieran trastorno relacionado con
POLG incluidos, entre otros, encefalopatía sin explicación, epilepsia refractaria (focal, mio-
clónica), estados epilépticos al momento de la presentación, retrasos en el desarrollo,
regresión psicomotora, neuropatía sensoriomotora axonal, ataxia cerebral miopática, oftal-
moplejía, o complicación de la migraña con aurea occipital. Se deben realizar ensayos de
mutación de POLG de acuerdo con la práctica clínica vigente para la evaluación diagnóstica
de dichos trastornos. En pacientes mayores de dos años de edad para los que se sospecha
clínicamente tienen enfermedad mitocondrial hereditaria, Divalproato sódico debe única-
mente utilizarse después de que otros anticonvulsivos hayan fracasado. Este grupo de más
edad de pacientes debe controlarse estrictamente durante el tratamiento de Divalproato
sódico con relación al desarrollo de lesión hepática aguda con evaluaciones clínicas regulares
y control con exámenes de la función hepática. Pancreatitis Se han reportado casos de pan-
creatitis potencialmente mortal tanto en niños como en adultos que están recibiendo Dival-
proato sódico. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con progresión rápida
desde los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido rápidamente
después de la utilización inicial, así como después de varios años de utilización. La tasa
basada en los casos reportados supera la esperada en la población en general y existen casos
en los que la pancreatitis recurrió después de la reexposición al valproato. Debe advertirse a
los pacientes y sus cuidadores que el dolor abdominal, las náuseas, el vómito o la anorexia
podrían ser síntomas de pancreatitis que requiere evaluación médica inmediata. Si se diag-
nostica pancreatitis, normalmente el valproato debe interrumpirse. El tratamiento alternativo
de la condición médica subyacente debe iniciarse en la forma clínicamente indicada. Conduc-
ta e Ideas Suicidas Se ha reportado aumento en el riesgo de ideas o conductas suicidas en
pacientes que están tomado MAE para alguna indicación. El aumento del riesgo de ideas o
conductas suicidas con MAE se observó desde la primera semana de iniciada la farmacotera-
pia con MAE y persistió durante el periodo de tratamiento evaluado. El riesgo relativo de ideas
o conductas suicidas fue mayor en los ensayos clínicos de epilepsia que en los ensayos clínicos
para condiciones psiquiátricas y otras condiciones, pero las diferencias de riesgo absoluto
fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas. Los prescriptores de Dival-
proato sódico o cualquier otro MAE deben evaluar el riesgo de ideas o conductas suicidas con el
riesgo de no tratar la enfermedad. La epilepsia y muchas otras enfermedades para los que los
MAE se prescriben están por si mismos asociados con morbilidad y un aumento del riesgo de
ideas y conductas suicidas. Si las ideas y conductas suicidas aparecen durante el tratamiento, el
prescriptor debe considerar si la aparición de estos síntomas en un determinado paciente puede
estar relacionada con la enfermedad que se está tratando. Los pacientes (y cuidadores de los
pacientes) deben ser informados de que los MAE aumentan el riesgo de ideas y conductas suici-
das y se les debe recomendar que es necesario estar alerta con relación a la aparición o empeo-
ramiento de signos o síntomas de depresión, cambios inusuales en el estado de ánimo o la con-
ducta, o la aparición de ideas, conductas suicidas o pensamientos sobre autoinfligirse daño. Las
conductas preocupantes deben reportarse inmediatamente al médico. Trastornos de la den-
sidad mineral ósea Riesgo de trastornos de la densidad mineral ósea con el uso a largo plazo,
que puede conducir el desarrollo de osteopenia, osteoporosis y fracturas. Durante el tratamien-
to a largo plazo se recomienda monitorear la densidad mineral ósea del paciente. Interacción
con Antibióticos Carbapenémicos No se recomienda el uso concomitante de DCI y medicamen-
tos carbapenémicos (ver sección 4.5- Antibióticos Carbapenémicos). Trombocitopenia – (ver
sección 4.4 – Generalidades) Niñas/Mujeres Adolescentes/Mujeres Fértiles/Mujeres Embaraz-
adas: El Divalproato sódico tiene un alto potencial teratogénico y los niños expuestos en el
útero a Divalproato sódico están en alto riesgo de malformaciones congénitas y trastornos del
neurodesarrollo (ver sección 4.6). Divalproato sódico/Valproato/ Ácido valproico está contrain-
dicado en las siguientes situaciones: Tratamiento de la epilepsia y trastorno bipolar: • Durante
el embarazo, se recomienda utilizarlo solamente si el médico considera que el medicamento es
esencial para el control de la patología y donde otras alternativas terapéuticas son inefectivas o
están contraindicadas (Clasificación D). • En mujeres en edad fértil a menos que tomen las
medidas de prevención del embarazo mencionadas a continuación y en las secciones 4.3 y 4.6.
Tratamiento de la profilaxis de los ataques de migraña • Durante el embarazo (Clasificación X).
Durante la Lactancia • En mujeres en edad fértil a menos que tomen las medidas de prevención
del embarazo mencionadas a continuación y en las secciones 4.3 y 4.6. El médico tratante debe
asegurarse de que: • Se evalúen las circunstancias específicas en cada caso, involucrando al
paciente en la discusión para obtener su compromiso, se analicen las opciones terapéuticas
asegurando su comprensión de los riesgos y las medidas necesarias para minimizarlos. • Se
evalúe la posibilidad de embarazo para todas las pacientes. • El paciente ha entendido y recono-
cido los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del neurodesarrollo, incluida la
magnitud de estos riesgos para los niños expuestos en el útero a Divalproato sódico. • La paci-
ente comprende la necesidad de someterse a pruebas de embarazo antes del inicio del trata-
miento y durante el tratamiento, según sea necesario. • Se asesore a la paciente sobre la anticon-
cepción y de que la paciente esté en capacidad de utilizar anticonceptivos efectivos (para det-
alles adicionales, consultar la subsección anticoncepción de este recuadro de advertencia) sin
interrupción durante la duración del tratamiento con Divalproato sódico. • El paciente com-
prende la necesidad de una revisión periódica (al menos anual) del tratamiento por parte del
médico tratante, preferiblemente por un especialista con experiencia en el tratamiento de la
epilepsia, la manía o la profilaxis de la migraña. • La paciente entiende la necesidad de con-
sultar a su médico tan pronto como planee un embarazo para garantizar una discusión opor-
tuna y cambiar a opciones de tratamiento alternativas antes de la concepción y antes de que
se interrumpa la anticoncepción. • El paciente comprende los peligros y las precauciones
necesarias asociados con la utilización de Divalproato sódico y la necesidad de consultar
urgentemente a su médico en caso de embarazo. • El paciente ha recibido la guía. Estas
condiciones también conciernen a las mujeres que no son sexualmente activas a menos que
el médico tratante considere que existen razones convincentes que indiquen que no existe
riesgo de embarazo. Niñas • El médico tratante debe asegurarse de que los
padres/cuidadores de las niñas comprendan la necesidad de contactar al especialista una vez
que la niña que utiliza Divalproato sódico experimente la menarquia. El médico tratante
debe asegurarse de que los padres/cuidadores de las niñas que han experimentado la
menarquia reciban una amplia información sobre los riesgos de malformaciones congénitas
y trastornos del neurodesarrollo, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños expues-
tos en el útero a Divalproato sódico. En las pacientes que experimentaron la menarquia, el
especialista prescriptor debe reevaluar anualmente la necesidad de Divalproato sódico y
considerar opciones de tratamiento alternativas. Si Divalproato sódico es el único tratamien-
to adecuado, se debe analizar la necesidad de utilizar anticonceptivos efectivos y todas las
demás medidas descritas en las secciones 4.3, 4.4 y 4.6. El especialista debe hacer todos los
esfuerzos posibles para cambiar a las niñas a un tratamiento alternativo antes de que alca-
ncen el potencial de fertilidad. Se debe descartar el embarazo antes de iniciar el tratamiento
con Divalproato sódico. Anticoncepción Las mujeres en edad fértil que se les prescribió
Divalproato sódico deben utilizar un método anticonceptivo efectivo, sin interrupción,
durante todo el tratamiento con Divalproato sódico. A estas pacientes se les debe proporcio-
nar amplia información sobre la prevención del embarazo y se les debe remitir a asesoría
sobre planificación si no están utilizando anticoncepción efectiva. Se debe utilizar al menos
un método anticonceptivo efectivo (preferiblemente una forma independiente del usuario
como un dispositivo intrauterino o un implante) o dos formas complementarias de anticon-
cepción, incluido un método de barrera. Deberán evaluarse las circunstancias específicas en
cada caso y cuando se seleccione el método anticonceptivo se debe involucrar a la paciente
en la discusión para lograr su compromiso y cumplimiento de las medidas seleccionadas.
Incluso si la paciente tiene amenorrea deberá seguir todas las recomendaciones sobre anti-
concepción efectiva. Revisiones anuales del tratamiento preferiblemente por un especialista
El médico tratante debe revisar al menos anualmente si Divalproato sódico es el tratamiento
más adecuado para el paciente. El médico tratante debe asegurarse de que el paciente ha
comprendido y conoce los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del neurode-
sarrollo, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos en el útero a Dival-
proato sódico. Planeación de embarazo Para la indicación de epilepsia, si una mujer está
planeando quedar embarazada, un especialista con experiencia en el tratamiento de la epi-
lepsia debe volver a evaluar la necesidad de Divalproato sódico y considerar opciones de
tratamiento alternativas. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alter-
nativo apropiado antes de la concepción y antes de interrumpir la anticoncepción (ver sec-
ción 4.6). Si el cambio no es posible, la mujer debe recibir una asesoría adicional sobre los
riesgos para el feto por la utilización de Divalproato sódico para apoyar su decisión informada
con respecto a la planificación familiar. Para las indicaciones de manía y profilaxis de la migraña,
si una mujer planea quedar embarazada, debe consultar un especialista con experiencia en el
manejo de la manía y la profilaxis de la migraña y debe suspenderse el tratamiento con Divalpro-
ato sódico y si es necesario cambiar a un tratamiento alternativo antes de la concepción y antes de
que se interrumpa la anticoncepción. En caso de embarazo En caso de embarazo, la paciente
debe comunicarse inmediatamente con un especialista/médico para reevaluación del tratamiento
y consideración de opciones alternativas. El farmacéutico debe asegurarse de que: • Se
recomiende a las pacientes no suspender la utilización de Divalproato sódico y que se comuni-
quen inmediatamente con un especialista en caso de que planeen un embarazo o sospechen estar
embarazadas. Materiales educativos Para ayudar a los profesionales de la salud y a los pacientes a
evitar la exposición durante el embarazo al Divalproato sódico, el titular de la autorización de
comercialización ha proporcionado materiales educativos como una guía para el médico que
refuerza las advertencias y proporciona orientación sobre la utilización de Divalproato sódico en
mujeres en edad fértil y los detalles del programa de prevención del embarazo. Debe proporcio-
narse a todas las mujeres en edad fértil que utilicen Divalproato sódico una guía para pacientes.
Recordatorio Visual sobre el empaque externo Con el fin de informar y recordar a los pacientes
evitar la exposición a Divalproato sódico durante el embarazo, el Titular de la Autorización de
Comercialización ha agregado un pictograma y una advertencia en el empaque exterior. Hipera-
monemia Se ha reportado hiperamonemia asociada con la terapia con Divalproato sódico y puede
estar presente a pesar de que los exámenes de la función hepática sean normales. En pacientes
que desarrollan letargia no explicada y vómito o cambios en el estado mental, se debe considerar
la encefalopatía hiperamonémica y la medición del nivel de amoníaco. La hiperamonemia debe
también considerarse en pacientes que presenten hipotermia. Si el amoníaco aumenta, la terapia
con Divalproato sódico debe interrumpirse. Deben realizarse las intervenciones apropiadas para
el tratamiento de la hiperamonemia, y dichos pacientes deben someterse a investigación para
trastornos del ciclo de la urea subyacentes. Las elevaciones asintomáticas del amoníaco son más
frecuentes y, cuando están presentes, requieren el monitoreo estricto de los niveles plasmáticos
de amoníaco. Si la elevación persiste, debe considerarse la interrupción de la terapia con Dival-
proato sódico. Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU): la encefalopatía hiperamonémica, algunas
veces fatal, se ha reportado después del inicio de la terapia con valproato en pacientes con tras-
tornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco frecuentes, específicamente
deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes del inicio de la terapia con valproato, se debe
considerar la evaluación para TCU en los siguientes pacientes: 1) los que tienen antecedentes de
encefalopatía o coma inexplicable, encefalopatía asociada con carga de proteínas, encefalopatía
relacionada con embarazo o posparto, retardo mental no explicado o antecedentes de elevación
de amoníaco o glutamina en plasma; 2) que tienen vómito y letargia cíclicos, irritabilidad episódi-
ca extrema, ataxia, BUN bajo, evitación de proteínas; 3) con antecedentes familiares de TCU o
antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas, especialmente en hombres; 4) con
otros signos o síntomas de TCU. Los pacientes que desarrollaron síntomas de encefalopatía hip-
eramonémica no explicada mientras estaban recibiendo terapia con valproato deben recibir
tratamiento inmediato (incluida la interrupción de la terapia de valproato) y evaluarse con
relación a trastornos del ciclo de la urea subyacentes. Hiperamonemia y Encefalopatía Asociada
con la Utilización Concomitante de Topiramato Los síntomas clínicos de encefalopatía hipera-
monémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cogniti-
va con letargia o vómito. La hipotermia puede ser también una manifestación de la hipera-
monemia. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos desaparecen con la interrupción de
cualquiera de los medicamentos. Este evento adverso no se debe a una interacción farmaco-
cinética. Se desconoce si la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Los
pacientes con problemas congénitos del metabolismo o reducida actividad mitocondrial hepáti-
ca pueden estar en mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha
estudiado, una interacción del topiramato y el ácido valproico puede exacerbar los defectos
existentes o las deficiencias enmascaradas en personas susceptibles. Hipotermia La hipotermia
definida como la caída no intencional en la temperatura interna del cuerpo a <35 °C (95 °F), se
ha reportado asociada con la terapia con Divalproato sódico con y sin hiperamonemia. Esta
reacción adversa puede también ocurrir en pacientes que utilizan topiramato concomitante con
valproato después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis
diaria de topiramato. Se debe considerar la interrupción del valproato en pacientes que desar-
rollan hipotermia que puede manifestarse por una variedad de anomalías clínicas, incluida
letargia, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas orgánicos mayores tales
como los sistemas cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y la evaluación deben incluir
exámenes de los niveles de amoníaco en sangre. Atrofia Cerebral Se han presentado informes
poscomercialización de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irreversible temporalmente
asociada con la utilización de productos de valproato; en algunos casos, los pacientes se recu-
peraron con secuelas permanentes (ver sección 4.8). Las funciones motoras y cognitivas de los
pacientes bajo tratamiento con valproato deben monitorearse rutinariamente y el medicamento
debe interrumpirse en presencia de signos de sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral.
Se ha reportado también atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluidos
retrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor en niños que fueron expuestos en útero a pro-
ductos de valproato (ver sección 4.6). Generalidades Exámenes de laboratorio: Debido a los
informes de trombocitopenia (ver 4.4- Trombocitopenia), la inhibición de la fase secundaria de
la agregación plaquetaria, y parámetros anormales de coagulación (por ejemplo, fibrinógeno
bajo), se recomiendan recuentos de plaquetas y pruebas de coagulación antes del inicio de la
terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda controlar a los pacientes que estén recibiendo
Divalproato sódico con relación al recuento de plaquetas y parámetros de coagulación antes de
cirugías planeadas. La evidencia de hemorragia, hematomas u otros trastornos de la hemosta-
sia/coagulación es una indicación para la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.
Como Divalproato sódico/valproato puede interactuar con medicamentos que provocan la
inducción de enzimas administrados concurrentemente, se recomienda realizar determina-
ciones de las concentraciones plasmáticas de forma periódica de valproato y los medicamentos
concomitantes durante el inicio de la terapia. Divalproato sódico se elimina parcialmente en la
orina como cetometabolito que puede llevar a falsa interpretación de la prueba de cetona en
orina. Existen informes de alteración de las pruebas de la función tiroidea asociada con valpro-
ato. Se desconoce la significancia clínica de esto. Recomendaciones: La presencia de hemorra-
gia, hematomas u otros trastornos de la hemostasia/coagulación es una indicación para la
reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Como Divalproato sódico/valproato
puede interactuar con medicamentos que provocan la inducción de enzimas administrados
concurrentemente, se recomienda realizar determinaciones de las concentraciones plasmáticas
de forma periódica de valproato y los medicamentos concomitantes durante el inicio de la
terapia. Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los
virus del VIH y CMV bajo algunas condiciones experimentales. La consecuencia clínica, si
la hay, se desconoce. Adicionalmente, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta
para los pacientes que están recibiendo terapia antirretroviral máximamente supresora. No
obstante, estos datos deben tenerse en cuenta cuando se interpretan los resultados de con-
trol regular de la carga viral en pacientes infectados con el VIH que están recibiendo val-
proato o cuando se realiza el seguimiento clínico de pacientes infectados con el CMV. Se
debe advertir a los pacientes con deficiencia subyacente de carnitina palmitoiltransferasa
(CPT) tipo II del aumento del riesgo de rabdomiólisis cuando se toma valproato. La
frecuencia de los eventos adversos (específicamente la elevación de las enzimas hepáticas y
la trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. El beneficio terapéutico con dosis
mayores debe por tanto evaluarse con respecto a la posibilidad de aumento de la incidencia
de efectos adversos. Parece prudente no utilizar valproato en pacientes con traumatismo
craneal agudo para profilaxis de las crisis epilépticas postraumáticas hasta que esté dis-
ponible información adicional. Reacciones Multiorgánicas de Hipersensibilidad La Reac-
ción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS), también conocida
como reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, se ha reportado raramente en asocia-
ción temporal estrecha después del inicio de la terapia con valproato en adultos y pacientes
pediátricos (mediana del tiempo hasta la detección: 21 días; rango: 1 a 40). Aunque existe un
número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización y se ha
reportado al menos una muerte. Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin
embargo, los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y erup-
ción asociada con el compromiso de otro sistema orgánico. Otras manifestaciones asociadas
pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anomalías en las pruebas de la función hepática,
anomalías hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito,
nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a que la expresión del
trastorno es variable, pueden presentarse síntomas y signos en otros sistemas orgánicos no
mencionados aquí. Si se sospecha esta reacción, se debe interrumpir valproato e iniciarse
un tratamiento alternativo. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otros medica-
mentos que producen este síndrome no es clara, la experiencia entre medicamentos asocia-
dos con hipersensibilidad multiorgánica podría indicar esta posibilidad. Información para
las Pacientes Como Divalproato sódico se ha asociado con algunos tipos de defectos con-
génitos y riesgos para el desarrollo, se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre los
riesgos asociados con la utilización de Divalproato sódico durante el embarazo. Única-
mente para las formulaciones con Divalproato sódico: Residuos del medicamento en las
heces Se han presentado reportes raros de residuos de medicamento en las heces, algunos
de ellos ocurridos en pacientes con trastornos anatómicos (incluido ileostomía o colos-
tomía) o trastornos gastrointestinales funcionales con disminución de los tiempos de tránsi-
to GI. En algunos informes se han presentado residuos del medicamento en el contexto de
la diarrea. Se recomienda que los niveles plasmáticos de valproato sean controlados en
pacientes que experimentan residuos del medicamento en las heces y la condición clínica
del paciente debe controlarse. Si se considera clínicamente indicado, deberán buscarse
tratamientos alternativos. Uso Pediátrico La experiencia con valproato oral indica que los
niños menores de dos años de edad están considerablemente en mayor riesgo de desarrollar
hepatotoxicidad fatal, especialmente los que presentan las condiciones antes mencionadas.
Cuando Divalproato sódico inyectable se utiliza en este grupo de pacientes, debe tenerse
extrema precaución y debe emplearse como monoterapia. Los beneficios de la terapia deben
evaluarse con respecto a los riesgos. Por encima de los dos años de edad, la experiencia en
epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerable-
mente en grupos de pacientes progresivamente mayores. En niños más jóvenes, especial-
mente los que están recibiendo medicamentos inductores de enzimas, requerirán dosis de
mantenimiento mayores para obtener las concentraciones buscadas de ácido valproico totales
y no unidas. La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica del control de las
concentraciones totales de ácido valproico sérico. La interpretación de las concentraciones de
ácido valproico en niños debe incluir la consideración de los factores que afectan el metabo-
lismo hepático y la unión a proteínas. En pacientes mayores de dos años de edad para los que
se sospecha clínicamente tienen enfermedad mitocondrial hereditaria, Divalproato sódico
debe únicamente utilizarse después de que otros anticonvulsivos hayan fracasado. Este grupo
de más edad de pacientes debe controlarse estrictamente durante el tratamiento de Divalpro-
ato sódico con relación al desarrollo de lesión hepática aguda con evaluaciones clínicas regu-
lares y control con exámenes de la función hepática. La toxicología básica y las manifesta-
ciones patológicas del valproato en ratas neonatas (4 días de edad) y jóvenes (14 días de edad)
son similares a las observadas en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, no se han reportado
hallazgos adicionales, incluidas alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y
displasia retiniana en ratas neonatales. Estos hallazgos ocurrieron en 240 mg/kg/día, una
dosis aproximadamente equivalente a la dosis diaria máxima recomendada para los humanos
en mg/m2 y no se observaron a 90 mg/kg, o 40% de la dosis diaria máxima para los humanos
en mg/m2 . Divalproato sódico tabletas con recubrimiento entérico La seguridad y eficacia de
Divalproato sódico en tabletas con recubrimiento entérico para el tratamiento de la manía
aguda no se han estudiado en personas menores de 18 años de edad. La seguridad y la eficacia
de Divalproato sódico tabletas con recubrimiento entérico para profilaxis de la migraña no se
han estudiado en personas menores de 16 años de edad. Uso Geriátrico Ningún paciente
mayor de 65 años de edad fue incluido en los ensayos clínicos prospectivos, doble ciegos de
manía asociados con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión de casos de 583 pacientes,
72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años de edad. Un porcentaje mayor de pacientes may-
ores de 65 años de edad reportó lesión accidental, infección, dolor, somnolencia y temblor. La
interrupción del valproato estuvo ocasionalmente asociada con los últimos dos eventos. No es
claro si estos eventos indican riesgo adicional o si resultan de enfermedades médicas preexis-
tentes y del uso de medicamentos concomitantes entre estos pacientes. Somnolencia en el
adulto mayor: un estudio de pacientes adultos mayores con demencia reveló somnolencia
relacionada con el medicamento e interrupción debido a somnolencia. La dosis inicial debe
reducirse en estos pacientes y las reducciones o interrupción de la dosis debe considerarse en
pacientes con excesiva somnolencia. En pacientes adultos mayores, la dosis debe aumentarse
más lentamente y con control regular del consumo de líquidos y alimentos, deshidratación,
somnolencia y otros eventos adversos. La reducción o interrupción de la dosis de valproato
debe considerarse en pacientes con disminución en el consumo de alimentos y líquidos y en
pacientes con excesiva somnolencia. Divalproato sódico tabletas EC y tabletas ER No existe
información suficiente para establecer la seguridad y eficacia de Divalproato sódico para la
profilaxis de migrañas en pacientes mayores de 65 años de edad. Agravamiento de las Con-
vulsiones Como ocurre con otros medicamentos antiepilépticos, algunos pacientes pueden
experimentar, en lugar de una mejora, un empeoramiento reversible de la frecuencia y
gravedad de las convulsiones (incluido el estado epiléptico), o el inicio de nuevos tipos de
convulsiones con valproato. En caso de agravamiento de las convulsiones, se debe aconsejar
a los pacientes consultar a su médico inmediatamente.
VALCOTE ® 500 MG TABLETAS DE LIBERACION RETARDADA. INVIMA
2016M-007660-R3. Indicaciones: monoterapia y como terapia coadyuvante, en el trata-
miento de pacientes con crisis complejas parciales que se producen en forma aislada o en
asociación con otros tipos de crisis. Terapia coadyuvante y única en el tratamiento de las
crisis de ausencia simples y complejos y complementariamente en los pacientes con múlti-
ples tipos de crisis que incluyen las crisis de ausencia. Tratamiento de episodios maníacos
asociados con el trastorno bipolar. Profilaxis de cefaleas del tipo migraña. Contraindica-
ciones Divalproato sódico/Valproato no se debe administrar a pacientes con enfermedad
hepática o disfunción hepática significativa. Divalproato sódico/Valproato está contraindi-
cado en pacientes con trastornos mitocondriales conocidos causados por mutaciones en la
polimerasagamma del ADN mitocondrial (POLG; por ejemplo, síndrome de Alpers-Hutten-
locher) y en niños menores de dos años de edad de quienes se sospecha tienen el desorden
relacionado con POLG. Divalproato sódico/Valproato está contraindicado en pacientes con
hipersensibilidad conocida al medicamento. Divalproato sódico/Valproato está contraindi-
cado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea. Divalproato sódico/Valpro-
ato está contraindicado en las siguientes situaciones: Tratamiento de la epilepsia y trastor-
no bipolar: Durante el embarazo, se recomienda utilizarlo solamente si el médico considera
que el medicamento es esencial para el control de la patología y donde otras alternativas
terapéuticas son inefectivas o están contraindicadas (clasificación D). En mujeres en edad
fértil a menos que tomen las medidas de prevención del embarazo mencionadas en las
secciones 4.4 y 4.6. Tratamiento de la profilaxis de los ataques de migraña: Durante el em-
barazo (clasificación X). Durante la lactancia. En mujeres en edad fértil a menos que tomen
las medidas de prevención del embarazo mencionadas en las secciones 4.4 y 4.6. Divalpro-
ato sódico/Valproato está contraindicado en pacientes con porfiria 4.4 Advertencias y Pre-
cauciones Especiales de Utilización Hepatotoxicidad/Disfunción hepática Condiciones de
ocurrencia: la falla hepática que conlleva a mortalidad se ha presentado en pacientes que
estaban recibiendo ácido valproico. Estos incidentes usualmente ocurrieron durante los
primeros seis meses de tratamiento. Se debe tener precaución cuando se administren pro-
ductos de Divalproato sódico/valproato/ácido valproico a pacientes con antecedentes pre-
vios de enfermedad hepática. Los pacientes bajo tratamiento con múltiples anticonvulsivos,
con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos de crisis epilépticas graves acom-
pañados con retardo mental y con enfermedad orgánica cerebral pueden estar en riesgo
específico. La experiencia ha indicado que los niños menores de 2 años están considerable-
mente en mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las
condiciones antes mencionadas. Cuando Divalproato sódico/valproato/ácido valproico se
utiliza en este grupo de pacientes, se debe utilizar con extrema precaución y como
monoterapia. Los beneficios de la terapia (control de las crisis epilépticas) se deben evaluar
con respecto a los riesgos. Por encima de este grupo etario, la experiencia en epilepsia ha indica-
do que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de paci-
entes progresivamente mayores. Signos sugestivos: la hepatotoxicidad seria o fatal puede estar
precedida por síntomas no específicos tales como malestar general, debilidad, letargia, edema
facial, anorexia y vómito. En los pacientes con epilepsia, puede también presentarse la pérdida
del control de las crisis epilépticas. Los pacientes deben controlarse estrictamente con relación
a la aparición de estos síntomas. Detección: deben realizarse exámenes de la función hepática
antes de la terapia y a intervalos frecuentes de ahí en adelante, especialmente durante los prim-
eros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben apoyarse totalmente en la bioquímica sérica
ya que estos exámenes podrían no presentar resultados anormales en todos los casos, sino que
deben también considerar los resultados de una anamnesis médica cuidadosa provisional y el
examen físico. El medicamento debe interrumpirse inmediatamente si se presenta disfunción
hepática significativa, sospecha o aparición de la misma. En algunos casos, la disfunción hepáti-
ca ha progresado a pesar de la interrupción del medicamento. Pacientes con sospecha o confir-
mación de enfermedad mitocondrial Se ha reportado falla hepática aguda inducida por valpro-
ato y muertes relacionadas con causas hepáticas en pacientes con síndromes neurometabólicos
hereditarios causados por mutaciones en el gen de la polimerasa γ (POLG) del ADN mitocondri-
al (por ejemplo, síndrome de AlpersHuttenlocher) a frecuencias mayores a las observadas sin
estos síndromes. Se deben sospechar trastornos relacionados con POLG en pacientes con
antecedentes familiares o síntomas que sugieran trastorno relacionado con POLG incluidos,
entre otros, encefalopatía sin explicación, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estados
epilépticos al momento de la presentación, retrasos en el desarrollo, regresión psicomotora,
neuropatía sensoriomotora axonal, ataxia cerebral miopática, oftalmoplejía, o complicación de
la migraña con aurea occipital. Se deben realizar ensayos de mutación de POLG de acuerdo con
la práctica clínica vigente para la evaluación diagnóstica de dichos trastornos. En pacientes
mayores de dos años de edad para los que se sospecha clínicamente tienen enfermedad mito-
condrial hereditaria, Divalproato sódico debe únicamente utilizarse después de que otros anti-
convulsivos hayan fracasado. Este grupo de más edad de pacientes debe controlarse estricta-
mente durante el tratamiento de Divalproato sódico con relación al desarrollo de lesión hepáti-
ca aguda con evaluaciones clínicas regulares y control con exámenes de la función hepática.
Pancreatitis Se han reportado casos de pancreatitis potencialmente mortal tanto en niños como
en adultos que están recibiendo Divalproato sódico. Algunos de los casos se han descrito como
hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos
han ocurrido rápidamente después de la utilización inicial, así como después de varios años de
utilización. La tasa basada en los casos reportados supera la esperada en la población en general
y existen casos en los que la pancreatitis recurrió después de la reexposición al valproato. Debe
advertirse a los pacientes y sus cuidadores que el dolor abdominal, las náuseas, el vómito o la
anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis que requiere evaluación médica inmediata. Si se
diagnostica pancreatitis, normalmente el valproato debe interrumpirse. El tratamiento alterna-
tivo de la condición médica subyacente debe iniciarse en la forma clínicamente indicada. Con-
ducta e Ideas Suicidas Se ha reportado aumento en el riesgo de ideas o conductas suicidas en
pacientes que están tomado MAE para alguna indicación. El aumento del riesgo de ideas o con-
ductas suicidas con MAE se observó desde la primera semana de iniciada la farmacoterapia con
MAE y persistió durante el periodo de tratamiento evaluado. El riesgo relativo de ideas o con-
ductas suicidas fue mayor en los ensayos clínicos de epilepsia que en los ensayos clínicos para
condiciones psiquiátricas y otras condiciones, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron
similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas. Los prescriptores de Divalproato
sódico o cualquier otro MAE deben evaluar el riesgo de ideas o conductas suicidas con el riesgo
de no tratar la enfermedad. La epilepsia y muchas otras enfermedades para los que los MAE se
prescriben están por si mismos asociados con morbilidad y un aumento del riesgo de ideas y
conductas suicidas. Si las ideas y conductas suicidas aparecen durante el tratamiento, el pre-
scriptor debe considerar si la aparición de estos síntomas en un determinado paciente puede
estar relacionada con la enfermedad que se está tratando. Los pacientes (y cuidadores de los
pacientes) deben ser informados de que los MAE aumentan el riesgo de ideas y conductas suici-
das y se les debe recomendar que es necesario estar alerta con relación a la aparición o empeo-
ramiento de signos o síntomas de depresión, cambios inusuales en el estado de ánimo o la con-
ducta, o la aparición de ideas, conductas suicidas o pensamientos sobre autoinfligirse daño. Las
conductas preocupantes deben reportarse inmediatamente al médico. Trastornos de la densidad
mineral ósea Riesgo de trastornos de la densidad mineral ósea con el uso a largo plazo, que
puede conducir el desarrollo de osteopenia, osteoporosis y fracturas. Durante el tratamiento a
largo plazo se recomienda monitorear la densidad mineral ósea del paciente. Interacción con
Antibióticos Carbapenémicos No se recomienda el uso concomitante de DCI y medicamentos
carbapenémicos (ver sección 4.5- Antibióticos Carbapenémicos). Trombocitopenia – (ver sec-
ción 4.4 – Generalidades) Niñas/Mujeres Adolescentes/Mujeres Fértiles/Mujeres Embaraza-
das: El Divalproato sódico tiene un alto potencial teratogénico y los niños expuestos en el útero
a Divalproato sódico están en alto riesgo de malformaciones congénitas y trastornos del neu-
rodesarrollo (ver sección 4.6). Divalproato sódico/Valproato/ Ácido valproico está contraindica-
do en las siguientes situaciones: Tratamiento de la epilepsia y trastorno bipolar: • Durante el
embarazo, se recomienda utilizarlo solamente si el médico considera que el medicamento es
esencial para el control de la patología y donde otras alternativas terapéuticas son inefectivas o
están contraindicadas (Clasificación D). • En mujeres en edad fértil a menos que tomen las
medidas de prevención del embarazo mencionadas a continuación y en las secciones 4.3 y 4.6.
Tratamiento de la profilaxis de los ataques de migraña • Durante el embarazo (Clasificación X).
Durante la Lactancia • En mujeres en edad fértil a menos que tomen las medidas de prevención
del embarazo mencionadas a continuación y en las secciones 4.3 y 4.6. El médico tratante debe
asegurarse de que: • Se evalúen las circunstancias específicas en cada caso, involucrando al
paciente en la discusión para obtener su compromiso, se analicen las opciones terapéuticas
asegurando su comprensión de los riesgos y las medidas necesarias para minimizarlos. • Se
evalúe la posibilidad de embarazo para todas las pacientes. • El paciente ha entendido y recono-
cido los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del neurodesarrollo, incluida la
magnitud de estos riesgos para los niños expuestos en el útero a Divalproato sódico. • La paci-
ente comprende la necesidad de someterse a pruebas de embarazo antes del inicio del trata-
miento y durante el tratamiento, según sea necesario. • Se asesore a la paciente sobre la anticon-
cepción y de que la paciente esté en capacidad de utilizar anticonceptivos efectivos (para det-
alles adicionales, consultar la subsección anticoncepción de este recuadro de advertencia) sin
interrupción durante la duración del tratamiento con Divalproato sódico. • El paciente com-
prende la necesidad de una revisión periódica (al menos anual) del tratamiento por parte del
médico tratante, preferiblemente por un especialista con experiencia en el tratamiento de la
epilepsia, la manía o la profilaxis de la migraña. • La paciente entiende la necesidad de consultar
a su médico tan pronto como planee un embarazo para garantizar una discusión oportuna y
cambiar a opciones de tratamiento alternativas antes de la concepción y antes de que se inter-
rumpa la anticoncepción. • El paciente comprende los peligros y las precauciones necesarias
asociados con la utilización de Divalproato sódico y la necesidad de consultar urgentemente a su
médico en caso de embarazo. • El paciente ha recibido la guía. Estas condiciones también con-
ciernen a las mujeres que no son sexualmente activas a menos que el médico tratante considere
que existen razones convincentes que indiquen que no existe riesgo de embarazo. Niñas • El
médico tratante debe asegurarse de que los padres/cuidadores de las niñas comprendan la
necesidad de contactar al especialista una vez que la niña que utiliza Divalproato sódico experi-
mente la menarquia. El médico tratante debe asegurarse de que los padres/cuidadores de las
niñas que han experimentado la menarquia reciban una amplia información sobre los riesgos de
malformaciones congénitas y trastornos del neurodesarrollo, incluida la magnitud de estos
riesgos para los niños expuestos en el útero a Divalproato sódico. En las pacientes que experi-
mentaron la menarquia, el especialista prescriptor debe reevaluar anualmente la necesidad de
Divalproato sódico y considerar opciones de tratamiento alternativas. Si Divalproato sódico es el
único tratamiento adecuado, se debe analizar la necesidad de utilizar anticonceptivos efectivos y
todas las demás medidas descritas en las secciones 4.3, 4.4 y 4.6. El especialista debe hacer todos
los esfuerzos posibles para cambiar a las niñas a un tratamiento alternativo antes de que alca-
ncen el potencial de fertilidad. Se debe descartar el embarazo antes de iniciar el tratamiento con
Divalproato sódico. Anticoncepción Las mujeres en edad fértil que se les prescribió Divalproato
sódico deben utilizar un método anticonceptivo efectivo, sin interrupción, durante todo el trata-
miento con Divalproato sódico. A estas pacientes se les debe proporcionar amplia información
sobre la prevención del embarazo y se les debe remitir a asesoría sobre planificación si no están
utilizando anticoncepción efectiva. Se debe utilizar al menos un método anticonceptivo efectivo
(preferiblemente una forma independiente del usuario como un dispositivo intrauterino o un
implante) o dos formas complementarias de anticoncepción, incluido un método de barrera.
Deberán evaluarse las circunstancias específicas en cada caso y cuando se seleccione el método
anticonceptivo se debe involucrar a la paciente en la discusión para lograr su compromiso y
cumplimiento de las medidas seleccionadas. Incluso si la paciente tiene amenorrea deberá
seguir todas las recomendaciones sobre anticoncepción efectiva. Revisiones anuales del trata-
miento preferiblemente por un especialista El médico tratante debe revisar al menos anual-
mente si Divalproato sódico es el tratamiento más adecuado para el paciente. El médico tratante
debe asegurarse de que el paciente ha comprendido y conoce los riesgos de malformaciones
congénitas y trastornos del neurodesarrollo, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños
expuestos en el útero a Divalproato sódico. Planeación de embarazo Para la indicación de epi-
lepsia, si una mujer está planeando quedar embarazada, un especialista con experiencia en el
tratamiento de la epilepsia debe volver a evaluar la necesidad de Divalproato sódico y considerar
opciones de tratamiento alternativas. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamien-
to alternativo apropiado antes de la concepción y antes de interrumpir la anticoncepción (ver
sección 4.6). Si el cambio no es posible, la mujer debe recibir una asesoría adicional sobre los
riesgos para el feto por la utilización de Divalproato sódico para apoyar su decisión informada
con respecto a la planificación familiar. Para las indicaciones de manía y profilaxis de la migraña,
si una mujer planea quedar embarazada, debe consultar un especialista con experiencia en el
manejo de la manía y la profilaxis de la migraña y debe suspenderse el tratamiento con Dival-
proato sódico y si es necesario cambiar a un tratamiento alternativo antes de la concepción y
antes de que se interrumpa la anticoncepción. En caso de embarazo En caso de embarazo, la
paciente debe comunicarse inmediatamente con un especialista/médico para reevaluación del
tratamiento y consideración de opciones alternativas. El farmacéutico debe asegurarse de que:
• Se recomiende a las pacientes no suspender la utilización de Divalproato sódico y que se
comuniquen inmediatamente con un especialista en caso de que planeen un embarazo o
sospechen estar embarazadas. Materiales educativos Para ayudar a los profesionales de la salud
y a los pacientes a evitar la exposición durante el embarazo al Divalproato sódico, el titular de
la autorización de comercialización ha proporcionado materiales educativos como una guía
para el médico que refuerza las advertencias y proporciona orientación sobre la utilización de
Divalproato sódico en mujeres en edad fértil y los detalles del programa de prevención del
embarazo. Debe proporcionarse a todas las mujeres en edad fértil que utilicen Divalproato
sódico una guía para pacientes. Recordatorio Visual sobre el empaque externo Con el fin de
informar y recordar a los pacientes evitar la exposición a Divalproato sódico durante el em-
barazo, el Titular de la Autorización de Comercialización ha agregado un pictograma y una
advertencia en el empaque exterior. Hiperamonemia Se ha reportado hiperamonemia asociada
con la terapia con Divalproato sódico y puede estar presente a pesar de que los exámenes de la
función hepática sean normales. En pacientes que desarrollan letargia no explicada y vómito o
cambios en el estado mental, se debe considerar la encefalopatía hiperamonémica y la
medición del nivel de amoníaco. La hiperamonemia debe también considerarse en pacientes
que presenten hipotermia. Si el amoníaco aumenta, la terapia con Divalproato sódico debe
interrumpirse. Deben realizarse las intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hipera-
monemia, y dichos pacientes deben someterse a investigación para trastornos del ciclo de la
urea subyacentes. Las elevaciones asintomáticas del amoníaco son más frecuentes y, cuando
están presentes, requieren el monitoreo estricto de los niveles plasmáticos de amoníaco. Si la
elevación persiste, debe considerarse la interrupción de la terapia con Divalproato sódico.
Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU): la encefalopatía hiperamonémica, algunas veces fatal, se
ha reportado después del inicio de la terapia con valproato en pacientes con trastornos del ciclo
de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco frecuentes, específicamente deficiencia de la
ornitina transcarbamilasa. Antes del inicio de la terapia con valproato, se debe considerar la
evaluación para TCU en los siguientes pacientes: 1) los que tienen antecedentes de encefalopa-
tía o coma inexplicable, encefalopatía asociada con carga de proteínas, encefalopatía relaciona-
da con embarazo o posparto, retardo mental no explicado o antecedentes de elevación de
amoníaco o glutamina en plasma; 2) que tienen vómito y letargia cíclicos, irritabilidad episódi-
ca extrema, ataxia, BUN bajo, evitación de proteínas; 3) con antecedentes familiares de TCU o
antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas, especialmente en hombres; 4) con
otros signos o síntomas de TCU. Los pacientes que desarrollaron síntomas de encefalopatía
hiperamonémica no explicada mientras estaban recibiendo terapia con valproato deben recibir
tratamiento inmediato (incluida la interrupción de la terapia de valproato) y evaluarse con
relación a trastornos del ciclo de la urea subyacentes. Hiperamonemia y Encefalopatía Asocia-
da con la Utilización Concomitante de Topiramato Los síntomas clínicos de encefalopatía
hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función
cognitiva con letargia o vómito. La hipotermia puede ser también una manifestación de la
hiperamonemia. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos desaparecen con la interrup-
ción de cualquiera de los medicamentos. Este evento adverso no se debe a una interacción
farmacocinética. Se desconoce si la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia.
Los pacientes con problemas congénitos del metabolismo o reducida actividad mitocondrial
hepática pueden estar en mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se
ha estudiado, una interacción del topiramato y el ácido valproico puede exacerbar los defectos
existentes o las deficiencias enmascaradas en personas susceptibles. Hipotermia La hipotermia
definida como la caída no intencional en la temperatura interna del cuerpo a <35 °C (95 °F), se
ha reportado asociada con la terapia con Divalproato sódico con y sin hiperamonemia. Esta
reacción adversa puede también ocurrir en pacientes que utilizan topiramato concomitante con
valproato después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis
diaria de topiramato. Se debe considerar la interrupción del valproato en pacientes que desar-
rollan hipotermia que puede manifestarse por una variedad de anomalías clínicas, incluida
letargia, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas orgánicos mayores tales
como los sistemas cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y la evaluación deben incluir
exámenes de los niveles de amoníaco en sangre. Atrofia Cerebral Se han presentado informes
poscomercialización de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irreversible temporalmente
asociada con la utilización de productos de valproato; en algunos casos, los pacientes se recu-
peraron con secuelas permanentes (ver sección 4.8). Las funciones motoras y cognitivas de los
pacientes bajo tratamiento con valproato deben monitorearse rutinariamente y el medicamento
debe interrumpirse en presencia de signos de sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Se
ha reportado también atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluidos
retrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor en niños que fueron expuestos en útero a pro-
ductos de valproato (ver sección 4.6). Generalidades Exámenes de laboratorio: Debido a los
informes de trombocitopenia (ver 4.4- Trombocitopenia), la inhibición de la fase secundaria de
la agregación plaquetaria, y parámetros anormales de coagulación (por ejemplo, fibrinógeno
bajo), se recomiendan recuentos de plaquetas y pruebas de coagulación antes del inicio de la
terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda controlar a los pacientes que estén recibiendo
Divalproato sódico con relación al recuento de plaquetas y parámetros de coagulación antes de
cirugías planeadas. La evidencia de hemorragia, hematomas u otros trastornos de la hemosta-
sia/coagulación es una indicación para la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.
Como Divalproato sódico/valproato puede interactuar con medicamentos que provocan la
inducción de enzimas administrados concurrentemente, se recomienda realizar determina-
ciones de las concentraciones plasmáticas de forma periódica de valproato y los medicamentos
concomitantes durante el inicio de la terapia. Divalproato sódico se elimina parcialmente en la
orina como cetometabolito que puede llevar a falsa interpretación de la prueba de cetona en
orina. Existen informes de alteración de las pruebas de la función tiroidea asociada con valpro-
ato. Se desconoce la significancia clínica de esto. Recomendaciones: La presencia de hemorra-
gia, hematomas u otros trastornos de la hemostasia/coagulación es una indicación para la reduc-
ción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Como Divalproato sódico/valproato puede
interactuar con medicamentos que provocan la inducción de enzimas administrados concurren-
temente, se recomienda realizar determinaciones de las concentraciones plasmáticas de forma
periódica de valproato y los medicamentos concomitantes durante el inicio de la terapia. Exis-
ten estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus del VIH y
CMV bajo algunas condiciones experimentales. La consecuencia clínica, si la hay, se desconoce.
Adicionalmente, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que están
recibiendo terapia antirretroviral máximamente supresora. No obstante, estos datos deben ten-
erse en cuenta cuando se interpretan los resultados de control regular de la carga viral en paci-
entes infectados con el VIH que están recibiendo valproato o cuando se realiza el seguimiento
clínico de pacientes infectados con el CMV. Se debe advertir a los pacientes con deficiencia
subyacente de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) tipo II del aumento del riesgo de rabdomióli-
sis cuando se toma valproato. La frecuencia de los eventos adversos (específicamente la
elevación de las enzimas hepáticas y la trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. El
beneficio terapéutico con dosis mayores debe por tanto evaluarse con respecto a la posibilidad
de aumento de la incidencia de efectos adversos. Parece prudente no utilizar valproato en paci-
entes con traumatismo craneal agudo para profilaxis de las crisis epilépticas postraumáticas
hasta que esté disponible información adicional. Reacciones Multiorgánicas de Hipersensibili-
dad La Reacción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS), también cono-
cida como reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, se ha reportado raramente en asocia-
ción temporal estrecha después del inicio de la terapia con valproato en adultos y pacientes
pediátricos (mediana del tiempo hasta la detección: 21 días; rango: 1 a 40). Aunque existe un
número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización y se ha repor-
tado al menos una muerte. Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo,
los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y erupción asociada
con el compromiso de otro sistema orgánico. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir
linfadenopatía, hepatitis, anomalías en las pruebas de la función hepática, anomalías hema-
tológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria,
síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a que la expresión del trastorno es variable,
pueden presentarse síntomas y signos en otros sistemas orgánicos no mencionados aquí. Si se
sospecha esta reacción, se debe interrumpir valproato e iniciarse un tratamiento alternativo.
Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otros medicamentos que producen este sín-
drome no es clara, la experiencia entre medicamentos asociados con hipersensibilidad multi-
orgánica podría indicar esta posibilidad. Información para las Pacientes Como Divalproato
sódico se ha asociado con algunos tipos de defectos congénitos y riesgos para el desarrollo, se
debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre los riesgos asociados con la utilización de Dival-
proato sódico durante el embarazo. Únicamente para las formulaciones con Divalproato sódico:
Residuos del medicamento en las heces Se han presentado reportes raros de residuos de medica-
mento en las heces, algunos de ellos ocurridos en pacientes con trastornos anatómicos (incluido
ileostomía o colostomía) o trastornos gastrointestinales funcionales con disminución de los
tiempos de tránsito GI. En algunos informes se han presentado residuos del medicamento en el
contexto de la diarrea. Se recomienda que los niveles plasmáticos de valproato sean controlados
en pacientes que experimentan residuos del medicamento en las heces y la condición clínica del
paciente debe controlarse. Si se considera clínicamente indicado, deberán buscarse tratamientos
alternativos. Uso Pediátrico La experiencia con valproato oral indica que los niños menores de
dos años de edad están considerablemente en mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal,
especialmente los que presentan las condiciones antes mencionadas. Cuando Divalproato sódico
inyectable se utiliza en este grupo de pacientes, debe tenerse extrema precaución y debe em-
plearse como monoterapia. Los beneficios de la terapia deben evaluarse con respecto a los ries-
gos. Por encima de los dos años de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la inciden-
cia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresiva-
mente mayores. En niños más jóvenes, especialmente los que están recibiendo medicamentos
inductores de enzimas, requerirán dosis de mantenimiento mayores para obtener las concen-
traciones buscadas de ácido valproico totales y no unidas. La variabilidad en la fracción libre
limita la utilidad clínica del control de las concentraciones totales de ácido valproico sérico. La
interpretación de las concentraciones de ácido valproico en niños debe incluir la consideración
de los factores que afectan el metabolismo hepático y la unión a proteínas. En pacientes may-
ores de dos años de edad para los que se sospecha clínicamente tienen enfermedad mitocondri-
al hereditaria, Divalproato sódico debe únicamente utilizarse después de que otros anticonvul-
sivos hayan fracasado. Este grupo de más edad de pacientes debe controlarse estrictamente
durante el tratamiento de Divalproato sódico con relación al desarrollo de lesión hepática
aguda con evaluaciones clínicas regulares y control con exámenes de la función hepática. La
toxicología básica y las manifestaciones patológicas del valproato en ratas neonatas (4 días de
edad) y jóvenes (14 días de edad) son similares a las observadas en ratas adultas jóvenes. Sin
embargo, no se han reportado hallazgos adicionales, incluidas alteraciones renales en ratas
jóvenes y alteraciones renales y displasia retiniana en ratas neonatales. Estos hallazgos ocurri-
eron en 240 mg/kg/día, una dosis aproximadamente equivalente a la dosis diaria máxima
recomendada para los humanos en mg/m2 y no se observaron a 90 mg/kg, o 40% de la dosis
diaria máxima para los humanos en mg/m2 . Divalproato sódico tabletas con recubrimiento
entérico La seguridad y eficacia de Divalproato sódico en tabletas con recubrimiento entérico
para el tratamiento de la manía aguda no se han estudiado en personas menores de 18 años de
edad. La seguridad y la eficacia de Divalproato sódico tabletas con recubrimiento entérico para
profilaxis de la migraña no se han estudiado en personas menores de 16 años de edad. Uso
Geriátrico Ningún paciente mayor de 65 años de edad fue incluido en los ensayos clínicos pro-
spectivos, doble ciegos de manía asociados con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión
de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años de edad. Un porcentaje
mayor de pacientes mayores de 65 años de edad reportó lesión accidental, infección, dolor,
somnolencia y temblor. La interrupción del valproato estuvo ocasionalmente asociada con los
últimos dos eventos. No es claro si estos eventos indican riesgo adicional o si resultan de enfer-
medades médicas preexistentes y del uso de medicamentos concomitantes entre estos pacien-
tes. Somnolencia en el adulto mayor: un estudio de pacientes adultos mayores con demencia
reveló somnolencia relacionada con el medicamento e interrupción debido a somnolencia. La
dosis inicial debe reducirse en estos pacientes y las reducciones o interrupción de la dosis debe
considerarse en pacientes con excesiva somnolencia. En pacientes adultos mayores, la dosis
debe aumentarse más lentamente y con control regular del consumo de líquidos y alimentos,
deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. La reducción o interrupción de la dosis
de valproato debe considerarse en pacientes con disminución en el consumo de alimentos y
líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. Divalproato sódico tabletas EC y tabletas ER
No existe información suficiente para establecer la seguridad y eficacia de Divalproato sódico
para la profilaxis de migrañas en pacientes mayores de 65 años de edad. Agravamiento de las
Convulsiones Como ocurre con otros medicamentos antiepilépticos, algunos pacientes pueden
experimentar, en lugar de una mejora, un empeoramiento reversible de la frecuencia y grave-
dad de las convulsiones (incluido el estado epiléptico), o el inicio de nuevos tipos de convul-
siones con valproato. En caso de agravamiento de las convulsiones, se debe aconsejar a los
pacientes consultar a su médico inmediatamente.
VALCOTE® ER 250 MG: INVIMA 2014M-0003327-R1. Indicaciones: tratamiento de episodios
agudos maníacos o mixtos, asociados con trastorno bipolar, con o sin características psicóticas. ·
monoterapia y como terapia complementaria, en el tratamiento de adultos y niños de 10 años
de edad o mayores, con crisis complejas parciales que se producen en forma aislada o en asocia-
ción con otros tipos de crisis.· terapia coadyuvante y única, en el tratamiento de crisis de ausen-
cia simples y complejas, en adultos y niños de 10 años de edad o mayores y adicionalmente en
adultos y niños de 10 años de edad o mayores, con múltiples tipos de crisis, que incluyen crisis
de ausencia · profilaxis de cefaleas del tipo migraña en adultos. Contraindicaciones Divalproato
sódico/Valproato sódico no se debe administrar a pacientes con enfermedad hepática o dis-
función hepática significativa. Divalproato sódico/Valproato sódico está contraindicado en
pacientes con trastornos mitocondriales conocidos causados por mutaciones en la polimerasa
gamma del ADN mitocondrial (POLG; por ejemplo, síndrome de Alpers Huttenlocher) y en
niños menores de dos años de edad de quienes se sospecha tienen el desorden relacionado con
POLG. Divalproato sódico/Valproato sódico está contraindicado en pacientes con hipersensibi-
lidad conocida al medicamento. Divalproato sódico/Valproato sódico está contraindicado en
pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea. Divalproato sódico/Valproato sódico
está contraindicado en las siguientes situaciones: Tratamiento de la epilepsia y trastorno bipo-
lar : Durante el embarazo, se recomienda utilizarlo solamente si el médico considera que el
medicamento es esencial para el control de la patología y donde otras alternativas terapéuticas
son inefectivas o están contraindicadas (clasificación D). En mujeres en edad fértil a menos que
tomen las medidas de prevención del embarazo mencionadas en las secciones 4.4 y 4.6. Trata-
miento de la profilaxis de los ataques de migraña: Durante el embarazo (clasificación X). Du-
rante la lactancia . En mujeres en edad fértil a menos que tomen las medidas de prevención del
embarazo mencionadas en las secciones 4.4 y 4.6. Divalproato sódico/Valproato sódico está
contraindicado en pacientes con porfiria 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Uti-
lización Hepatotoxicidad/Disfunción hepática Condiciones de ocurrencia: la falla hepática que
conlleva a mortalidad se ha presentado en pacientes que estaban recibiendo ácido valproico.
Estos incidentes usualmente ocurrieron durante los primeros seis meses de tratamiento. Se
debe tener precaución cuando se administren productos de divalproex sódico/valproato/ácido
valproico a pacientes con antecedentes previos de enfermedad hepática. Los pacientes bajo
tratamiento con múltiples anticonvulsivos, con trastornos metabólicos congénitos, con trastor-
nos de crisis epilépticas graves acompañados con retardo mental y con enfermedad orgánica
cerebral pueden estar en riesgo específico. La experiencia ha indicado que los niños menores
de 2 años están considerablemente en mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, espe-
cialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. Cuando divalproex sódico/valpro-
ato/ácido valproico se utiliza en este grupo de pacientes, se debe utilizar con extrema precau-
ción y como monoterapia. Los beneficios de la terapia (control de las crisis epilépticas) se
deben evaluar con respecto a los riesgos. Por encima de este grupo etario, la experiencia en
epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente
en grupos de pacientes progresivamente mayores. Signos sugestivos: la hepatotoxicidad seria o
fatal puede estar precedida por síntomas no específicos tales como malestar general, debilidad,
letargia, edema facial, anorexia y vómito. En los pacientes con epilepsia, puede también pre-
sentarse la pérdida del control de las crisis epilépticas. Los pacientes deben controlarse
estrictamente con relación a la aparición de estos síntomas. Detección: deben realizarse
exámenes de la función hepática antes de la terapia y a intervalos frecuentes de ahí en adelan-
te, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben apoy-
arse totalmente en la bioquímica sérica ya que estos exámenes podrían no presentar resulta-
dos anormales en todos los casos, sino que deben también considerar los resultados de una
anamnesis médica cuidadosa provisional y el examen físico. El medicamento debe interrum-
pirse inmediatamente si se presenta disfunción hepática significativa, sospecha o aparición de
la misma. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la interrupción
del medicamento. Pacientes con sospecha o confirmación de enfermedad mitocondrial Se ha
reportado falla hepática aguda inducida por valproato y muertes relacionadas con causas
hepáticas en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por muta-
ciones en el gen de la polimerasa γ (POLG) del ADN mitocondrial (por ejemplo, síndrome de
Alpers- Huttenlocher) a frecuencias mayores a las observadas sin estos síndromes (ver sección
4.3). Se deben sospechar trastornos relacionados con POLG en pacientes con antecedentes
familiares o síntomas que sugieran trastorno relacionado con POLG incluidos, entre otros,
encefalopatía sin explicación, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estados epilépticos al
momento de la presentación, retrasos en el desarrollo, regresión psicomotora, neuropatía
sensoriomotora axonal, ataxia cerebral miopática, oftalmoplejía, o complicación de la migraña
con aurea occipital. Se deben realizar ensayos de mutación de POLG de acuerdo con la prácti-
ca clínica vigente para la evaluación diagnóstica de dichos trastornos. En pacientes mayores de
dos años de edad para los que se sospecha clínicamente tienen enfermedad mitocondrial
hereditaria, Divalproato sódicodebe únicamente utilizarse después de que otros anticonvul-
sivos hayan fracasado. Este grupo de más edad de pacientes debe controlarse estrictamente
durante el tratamiento de Divalproato sódico con relación al desarrollo de lesión hepática
aguda con evaluaciones clínicas regulares y control con exámenes de la función hepática.
Pancreatitis Se han reportado casos de pancreatitis potencialmente mortal tanto en niños
como en adultos que están recibiendo Divalproato sódico. Algunos de los casos se han descrito
como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales hasta la muerte.
Algunos casos han ocurrido rápidamente después de la utilización inicial, así como después de
varios años de utilización. La tasa basada en los casos reportados supera la esperada en la
población en general y existen casos en los que la pancreatitis recurrió después de la reex-
posición al valproato. Debe advertirse a los pacientes y sus cuidadores que el dolor abdominal,
las náuseas, el vómito o la anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis que requiere evalu-
ación médica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, normalmente el valproato debe inter-
rumpirse. El tratamiento alternativo de la condición médica subyacente debe iniciarse en la
forma clínicamente indicada. Conducta e Ideas Suicidas Se ha reportado aumento en el riesgo
de ideas o conductas suicidas en pacientes que están tomado MAE para alguna indicación. El
aumento del riesgo de ideas o conductas suicidas con MAE se observó desde la primera
semana de iniciada la farmacoterapia con MAE y persistió durante el periodo de tratamiento
evaluado. El riesgo relativo de ideas o conductas suicidas fue mayor en los ensayos clínicos de
epilepsia que en los ensayos clínicos para condiciones psiquiátricas y otras condiciones, pero
las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátri-
cas. Los prescriptores de Divalproato sódico o cualquier otro MAE deben evaluar el riesgo de
ideas o conductas suicidas con el riesgo de no tratar la enfermedad. La epilepsia y muchas otras
enfermedades para los que los MAE se prescriben están por si mismos asociados con morbilidad y
un aumento del riesgo de ideas y conductas suicidas. Si las ideas y conductas suicidas aparecen
durante el tratamiento, el prescriptor debe considerar si la aparición de estos síntomas en un
determinado paciente puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando. Los paci-
entes (y cuidadores de los pacientes) deben ser informados de que los MAE aumentan el riesgo de
ideas y conductas suicidas y se les debe recomendar que es necesario estar alerta con relación a la
aparición o empeoramiento de signos o síntomas de depresión, cambios inusuales en el estado de
ánimo o la conducta, o la aparición de ideas, conductas suicidas o pensamientos sobre autoinfli-
girse daño. Las conductas preocupantes deben reportarse inmediatamente al médico. Trastornos
de la densidad mineral ósea Riesgo de trastornos de la densidad mineral ósea con el uso a largo
plazo, que puede conducir el desarrollo de osteopenia, osteoporosis y fracturas. Durante el trata-
miento a largo plazo se recomienda monitorear la densidad mineral ósea del paciente Interacción
con Antibióticos Carbapenémicos No se recomienda el uso concomitante de DCI y medicamentos
carbapenémicos. Trombocitopenia – Niñas/Mujeres Adolescentes/Mujeres Fértiles/Mujeres
Embarazadas: El Divalproato sódico tiene un alto potencial teratogénico y los niños expuestos en
el útero a Divalproato sódico están en alto riesgo de malformaciones congénitas y trastornos del
neurodesarrollo. Divalproex sódico/Valproato sódico/ Ácido valproico está contraindicado en las
siguientes situaciones: Tratamiento de la epilepsia • Durante el embarazo, se recomienda
utilizarlo solamente si el médico considera que el medicamento es esencial para el control de la
patología y donde otras alternativas terapéuticas son inefectivas o están contraindicadas (clasifi-
cación D). • En mujeres en edad fértil a menos que tomen las medidas de prevención del embara-
zo mencionadas en las secciones 4.3 y 4.6. Tratamiento de la profilaxis de los ataques de migraña •
Durante el embarazo (clasificación X). Durante la Lactancia • En mujeres en edad fértil a menos
que tomen las medidas de prevención del embarazo mencionadas en las secciones 4.3 y 4.6. El
médico tratante debe asegurarse de que: • Se evalúen las circunstancias específicas en cada caso,
involucrando al paciente en la discusión para obtener su compromiso, se analicen las opciones
terapéuticas asegurando su comprensión de los riesgos y las medidas necesarias para minimi-
zarlos. • Se evalúe la posibilidad de embarazo para todas las pacientes. El paciente ha entendido y
reconocido los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del neurodesarrollo, incluida la
magnitud de estos riesgos para los niños expuestos en el útero a Divalproato sódico. • La paciente
comprende la necesidad de someterse a pruebas de embarazo antes del inicio del tratamiento y
durante el tratamiento, según sea necesario. • Se asesore a la paciente sobre la anticoncepción y
de que la paciente esté en capacidad de utilizar anticonceptivos efectivos (para detalles adiciona-
les, consultar la subsección anticoncepción de este recuadro de advertencia) sin interrupción
durante la duración del tratamiento con Divalproato sódico. • El paciente comprende la necesidad
de una revisión periódica (al menos anual) del tratamiento por parte del médico tratante,
preferiblemente por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia, la manía o la
profilaxis de la migraña. • La paciente entiende la necesidad de consultar a su médico tan pronto
como planee un embarazo para garantizar una discusión oportuna y cambiar a opciones de trata-
miento alternativas antes de la concepción y antes de que se interrumpa la anticoncepción. • El
paciente comprende los peligros y las precauciones necesarias asociados con la utilización de
Divalproato sódico y la necesidad de consultar urgentemente a su médico en caso de embarazo.
• El paciente ha recibido la guía. Estas condiciones también conciernen a las mujeres que no son
sexualmente activas a menos que el médico tratante considere que existen razones convin-
centes que indiquen que no existe riesgo de embarazo. Niñas • El médico tratante debe asegu-
rarse de que los padres/cuidadores de las niñas comprendan la necesidad de contactar al espe-
cialista una vez que la niña que utiliza Divalproato sódico experimente la menarquia. El médico
tratante debe asegurarse de que los padres/cuidadores de las niñas que han experimentado la
menarquia reciban una amplia información sobre los riesgos de malformaciones congénitas y
trastornos del neurodesarrollo, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos en
el útero a Divalproato sódico. En las pacientes que experimentaron la menarquia, el especialista
prescriptor debe reevaluar anualmente la necesidad de Divalproato sódico y considerar
opciones de tratamiento alternativas. Si Divalproato sódico es el único tratamiento adecuado, se
debe analizar la necesidad de utilizar anticonceptivos efectivos y todas las demás medidas
descritas en las secciones 4.3, 4.4 y 4.6. El especialista debe hacer todos los esfuerzos posibles
para cambiar a las niñas a un tratamiento alternativo antes de que alcancen el potencial de ferti-
lidad. Se debe descartar el embarazo antes de iniciar el tratamiento con Divalproato sódico.
Anticoncepción Las mujeres en edad fértil que se les prescribió Divalproato sódico deben
utilizar un método anticonceptivo efectivo, sin interrupción, durante todo el tratamiento con
Divalproato sódico. A estas pacientes se les debe proporcionar amplia información sobre la
prevención del embarazo y se les debe remitir a asesoría sobre planificación si no están utilizan-
do anticoncepción efectiva. Se debe utilizar al menos un método anticonceptivo efectivo
(preferiblemente una forma independiente del usuario como un dispositivo intrauterino o un
implante) o dos formas complementarias de anticoncepción, incluido un método de barrera.
Deberán evaluarse las circunstancias específicas en cada caso y cuando se seleccione el método
anticonceptivo se debe involucrar a la paciente en la discusión para lograr su compromiso y
cumplimiento de las medidas seleccionadas. Incluso si la paciente tiene amenorrea deberá
seguir todas las recomendaciones sobre anticoncepción efectiva. Revisiones anuales del trata-
miento preferiblemente por un especialista El médico tratante debe revisar al menos anual-
mente si Divalproato sódico es el tratamiento más adecuado para el paciente. El médico tratante
debe asegurarse de que el paciente ha comprendido y conoce los riesgos de malformaciones
congénitas y trastornos del neurodesarrollo, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños
expuestos en el útero a Divalproato sódico. Planeación de embarazo Para la indicación de epi-
lepsia, si una mujer está planeando quedar embarazada, un especialista con experiencia en el
tratamiento de la epilepsia debe volver a evaluar la necesidad de Divalproato sódico y consider-
ar opciones de tratamiento alternativas. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a un trata-
miento alternativo apropiado antes de la concepción y antes de interrumpir la anticoncepción.
Si el cambio no es posible, la mujer debe recibir una asesoría adicional sobre los riesgos para el
feto por la utilización de Divalproato sódico para apoyar su decisión informada con respecto a la
planificación familiar. Para las indicaciones de manía y profilaxis de la migraña, si una mujer
planea quedar embarazada, debe consultar un especialista con experiencia en el manejo de la
manía y la profilaxis de la migraña y debe suspenderse el tratamiento con Divalproato sódico y
si es necesario cambiar a un tratamiento alternativo antes de la concepción y antes de que se
interrumpa la anticoncepción. En caso de embarazo En caso de embarazo, la paciente debe
comunicarse inmediatamente con un especialista/médico para reevaluación del tratamiento y
consideración de opciones alternativas. El farmacéutico debe asegurarse de que: • Se
recomiende a las pacientes no suspender la utilización de Divalproato sódico y que se comuni-
quen inmediatamente con un especialista en caso de que planeen un embarazo o sospechen
estar embarazadas. Materiales educativos Para ayudar a los profesionales de la salud y a los
pacientes a evitar la exposición durante el embarazo al Divalproato sódico, el titular de la autor-
ización de comercialización ha proporcionado materiales educativos como una guía para el
médico que refuerza las advertencias y proporciona orientación sobre la utilización de Dival-
proato sódico en mujeres en edad fértil y los detalles del programa de prevención del embarazo.
Debe proporcionarse a todas las mujeres en edad fértil que utilicen Divalproato sódico una guía
para pacientes. Recordatorio Visual sobre el empaque externo Con el fin de informar y recordar
a los pacientes evitar la exposición a Divalproato sódico durante el embarazo, el Titular de la
Autorización de Comercialización ha agregado un pictograma y una advertencia en el empaque
exterior. Hiperamonemia Se ha reportado hiperamonemia asociada con la terapia con Dival-
proato sódico y puede estar presente a pesar de que los exámenes de la función hepática sean
normales. En pacientes que desarrollan letargia no explicada y vómito o cambios en el estado
mental, se debe considerar la encefalopatía hiperamonémica y la medición del nivel de amonía-
co. La hiperamonemia debe también considerarse en pacientes que presenten hipotermia. Si el
amoníaco aumenta, la terapia con Divalproato sódico debe interrumpirse. Deben realizarse las
intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamonemia, y dichos pacientes deben
someterse a investigación para trastornos del ciclo de la urea subyacentes. Las elevaciones
asintomáticas del amoníaco son más frecuentes y, cuando están presentes, requieren el moni-
toreo estricto de los niveles plasmáticos de amoníaco. Si la elevación persiste, debe considerarse
la interrupción de la terapia con Divalproato sódico. Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU): la
encefalopatía hiperamonémica, algunas veces fatal, se ha reportado después del inicio de la
terapia con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías
genéticas poco frecuentes, específicamente deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes
del inicio de la terapia con valproato, se debe considerar la evaluación para TCU en los siguien-
tes pacientes: 1) los que tienen antecedentes de encefalopatía o coma inexplicable, encefalopa-
tía asociada con carga de proteínas, encefalopatía relacionada con embarazo o posparto, retardo
mental no explicado o antecedentes de elevación de amoníaco o glutamina en plasma; 2) que
tienen vómito y letargia cíclicos, irritabilidad episódica extrema, ataxia, BUN bajo, evitación de
proteínas; 3) con antecedentes familiares de TCU o antecedentes familiares de muertes infan-
tiles inexplicadas, especialmente en hombres; 4) con otros signos o síntomas de TCU. Los paci-
entes que desarrollaron síntomas de encefalopatía hiperamonémica no explicada mientras
estaban recibiendo terapia con valproato deben recibir tratamiento inmediato (incluida la
interrupción de la terapia de valproato) y evaluarse con relación a trastornos del ciclo de la urea
subyacentes (ver secciones 4.3 y 4.4- Hiperamonemia y Encefalopatía Asociada con la Uti-
lización Concomitante de Topiramato). Hiperamonemia y Encefalopatía Asociada con la Uti-
lización Concomitante de Topiramato Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica
a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognitiva con
letargia o vómito. La hipotermia puede ser también una manifestación de la hiperamonemia
(ver sección 4.4– Hipotermia). En la mayoría de los casos, los síntomas y signos desaparecen
con la interrupción de cualquiera de los medicamentos. Este evento adverso no se debe a una
interacción farmacocinética. Se desconoce si la monoterapia con topiramato se asocia con
hiperamonemia. Los pacientes con problemas congénitos del metabolismo o reducida activ-
idad mitocondrial hepática pueden estar en mayor riesgo de hiperamonemia con o sin ence-
falopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción del topiramato y el ácido valproico
puede exacerbar los defectos existentes o las deficiencias enmascaradas en personas suscep-
tibles (ver sección 4.3 y 4.4). Hipotermia La hipotermia definida como la caída no intencion-
al en la temperatura interna del cuerpo a <35 °C (95 °F), se ha reportado asociada con la
terapia con Divalproato sódico con y sin hiperamonemia. Esta reacción adversa puede tam-
bién ocurrir en pacientes que utilizan topiramato concomitante con valproato después de
iniciar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato
(ver sección 4.5- Topiramato y 4.4- Hiperamonemia y Encefalopatía Asociada con la Uti-
lización Concomitante de Topiramato e Hiperamonemia). Se debe considerar la interrup-
ción del valproato en pacientes que desarrollan hipotermia que puede manifestarse por una
variedad de anomalías clínicas, incluida letargia, confusión, coma y alteraciones significati-
vas en otros sistemas orgánicos mayores tales como los sistemas cardiovascular y respirato-
rio. El manejo clínico y la evaluación deben incluir exámenes de los niveles de amoníaco en
sangre. Atrofia Cerebral Se han presentado informes poscomercialización de atrofia cerebral
y cerebelosa reversible e irreversible temporalmente asociada con la utilización de produc-
tos de valproato; en algunos casos, los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes
(ver sección 4.8). Las funciones motoras y cognitivas de los pacientes bajo tratamiento con
valproato deben monitorearse rutinariamente y el medicamento debe interrumpirse en
presencia de signos de sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Se ha reportado
también atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluidos retrasos en
el desarrollo y deterioro psicomotor en niños que fueron expuestos en útero a productos de
valproato (ver sección 4.6). Generalidades Exámenes de laboratorio: Debido a los informes
de trombocitopenia (ver 4.4- Trombocitopenia), la inhibición de la fase secundaria de la
agregación plaquetaria, y parámetros anormales de coagulación (por ejemplo, fibrinógeno
bajo), se recomiendan recuentos de plaquetas y pruebas de coagulación antes del inicio de la
terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda controlar a los pacientes que estén recibien-
do Divalproato sódico con relación al recuento de plaquetas y parámetros de coagulación
antes de cirugías planeadas. La evidencia de hemorragia, hematomas u otros trastornos de la
hemostasia/coagulación es una indicación para la reducción de la dosis o la suspensión del
tratamiento. Como divalproex sódico/valproato sódico puede interactuar con medicamen-
tos que provocan la inducción de enzimas administrados concurrentemente, se recomienda
realizar determinaciones de las concentraciones plasmáticas de forma periódica de valpro-
ato y los medicamentos concomitantes durante el inicio de la terapia (ver sección 4.5).
Divalproato sódico se elimina parcialmente en la orina como cetometabolito que puede
llevar a falsa interpretación de la prueba de cetona en orina. Existen informes de alteración
de las pruebas de la función tiroidea asociada con valproato. Se desconoce la significancia
clínica de esto. Recomendaciones: La presencia de hemorragia, hematomas u otros trastor-
nos de la hemostasia/coagulación es una indicación para la reducción de la dosis o la sus-
pensión del tratamiento. Como divalproex sódico/valproato sódico puede interactuar con
medicamentos que provocan la inducción de enzimas administrados concurrentemente, se
recomienda realizar determinaciones de las concentraciones plasmáticas de forma periódi-
ca de valproato y los medicamentos concomitantes durante el inicio de la terapia (ver sec-
ción 4.5). Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de
los virus del VIH y CMV bajo algunas condiciones experimentales. La consecuencia clínica,
si la hay, se desconoce. Adicionalmente, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta
para los pacientes que están recibiendo terapia antirretroviral máximamente supresora. No
obstante, estos datos deben tenerse en cuenta cuando se interpretan los resultados de con-
trol regular de la carga viral en pacientes infectados con el VIH que están recibiendo valpro-
ato o cuando se realiza el seguimiento clínico de pacientes infectados con el CMV. Se debe
advertir a los pacientes con deficiencia subyacente de carnitina palmitoiltransferasa (CPT)
tipo II del aumento del riesgo de rabdomiólisis cuando se toma valproato. La frecuencia de
los eventos adversos (específicamente la elevación de las enzimas hepáticas y la tromboci-
topenia) puede estar relacionada con la dosis. El beneficio terapéutico con dosis mayores
debe por tanto evaluarse con respecto a la posibilidad de aumento de la incidencia de efec-
tos adversos. Parece prudente no utilizar valproato sódico en pacientes con traumatismo
craneal agudo para profilaxis de las crisis epilépticas postraumáticas hasta que esté dis-
ponible información adicional. Reacciones Multiorgánicas de Hipersensibilidad La Reac-
ción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS), también conocida
como reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, se ha reportado raramente en asocia-
ción temporal estrecha después del inicio de la terapia con valproato en adultos y pacientes
pediátricos (mediana del tiempo hasta la detección: 21 días; rango: 1 a 40). Aunque existe un
número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización y se ha
reportado al menos una muerte. Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin
embargo, los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y erup-
ción asociada con el compromiso de otro sistema orgánico. Otras manifestaciones asociadas
pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anomalías en las pruebas de la función hepática,
anomalías hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito,
nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a que la expresión del
trastorno es variable, pueden presentarse síntomas y signos en otros sistemas orgánicos no
mencionados aquí. Si se sospecha esta reacción, se debe interrumpir valproato e iniciarse un
tratamiento alternativo. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otros medicamen-
tos que producen este síndrome no es clara, la experiencia entre medicamentos asociados
con hipersensibilidad multiorgánica podría indicar esta posibilidad. Información para las
Pacientes Como Divalproato sódico se ha asociado con algunos tipos de defectos congénitos
y riesgos para el desarrollo, se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre los riesgos
asociados con la utilización de Divalproato sódico durante el embarazo (ver sección 4.4).
Únicamente para las formulaciones con Divalproex Sódico: Residuos del medicamento en
las heces Se han presentado reportes raros de residuos de medicamento en las heces,
algunos de ellos ocurridos en pacientes con trastornos anatómicos (incluido ileostomía o
colostomía) o trastornos gastrointestinales funcionales con disminución de los tiempos de
tránsito GI. En algunos informes se han presentado residuos del medicamento en el contex-
to de la diarrea. Se recomienda que los niveles plasmáticos de valproato sean controlados en
pacientes que experimentan residuos del medicamento en las heces y la condición clínica
del paciente debe controlarse. Si se considera clínicamente indicado, deberán buscarse
tratamientos alternativos. Uso Pediátrico La experiencia con valproato oral indica que los
niños menores de dos años de edad están considerablemente en mayor riesgo de desarrollar
hepatotoxicidad fatal, especialmente los que presentan las condiciones antes mencionadas
(ver sección 4.4- Hepatotoxicidad). Cuando Divalproato sódico inyectable se utiliza en este
grupo de pacientes, debe tenerse extrema precaución y debe emplearse como monoterapia.
Los beneficios de la terapia deben evaluarse con respecto a los riesgos. Por encima de los dos
años de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad
fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. En
niños más jóvenes, especialmente los que están recibiendo medicamentos inductores de
enzimas, requerirán dosis de mantenimiento mayores para obtener las concentraciones bus-
cadas de ácido valproico totales y no unidas. La variabilidad en la fracción libre limita la utili-
dad clínica del control de las concentraciones totales de ácido valproico sérico. La inter-
pretación de las concentraciones de ácido valproico en niños debe incluir la consideración de
los factores que afectan el metabolismo hepático y la unión a proteínas. En pacientes mayores
de dos años de edad para los que se sospecha clínicamente tienen enfermedad mitocondrial
hereditaria, Divalproato sódico debe únicamente utilizarse después de que otros anticonvul-
sivos hayan fracasado. Este grupo de más edad de pacientes debe controlarse estrictamente
durante el tratamiento de Divalproato sódico con relación al desarrollo de lesión hepática
aguda con evaluaciones clínicas regulares y control con exámenes de la función hepática. La
toxicología básica y las manifestaciones patológicas del valproato sódico en ratas neonatas (4
días de edad) y jóvenes (14 días de edad) son similares a las observadas en ratas adultas
jóvenes. Sin embargo, no se han reportado hallazgos adicionales, incluidas alteraciones renal-
es en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia retiniana en ratas neonatales. Estos
hallazgos ocurrieron en 240 mg/kg/día, una dosis aproximadamente equivalente a la dosis
diaria máxima recomendada para los humanos en mg/m2 y no se observaron a 90 mg/kg, o
40% de la dosis diaria máxima para los humanos en mg/m2 . Divalproato sódicotabletas de
liberación extendida La seguridad y eficacia de Divalproato sódicotabletas de liberación
extendida para profilaxis de la migraña no se han establecido en pacientes menores de 18
años de edad. La seguridad y eficacia de Divalproato sódicotabletas de liberación extendida
para el tratamiento de crisis parciales complejas, crisis epilépticas de ausencia simples y
complejas y múltiples tipos de crisis epilépticas que incluyen crisis de ausencia no se han
establecido en pacientes pediátricos menores de diez años de edad. El uso en niños de Dival-
proato sódicode liberación extendida no se recomienda para la profilaxis de la migraña. Uso
Geriátrico Ningún paciente mayor de 65 años de edad fue incluido en los ensayos clínicos
prospectivos, doble ciegos de manía asociados con enfermedad bipolar. En un estudio de
revisión de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años de edad. Un
porcentaje mayor de pacientes mayores de 65 años de edad reportó lesión accidental, infec-
ción, dolor, somnolencia y temblor. La interrupción del valproato estuvo ocasionalmente
asociada con los últimos dos eventos. No es claro si estos eventos indican riesgo adicional o si
resultan de enfermedades médicas preexistentes y del uso de medicamentos concomitantes
entre estos pacientes. Somnolencia en el adulto mayor: un estudio de pacientes adultos may-
ores con demencia reveló somnolencia relacionada con el medicamento e interrupción
debido a somnolencia. La dosis inicial debe reducirse en estos pacientes y las reducciones o
interrupción de la dosis debe considerarse en pacientes con excesiva somnolencia (ver sec-
ción 4.2). En pacientes adultos mayores, la dosis debe aumentarse más lentamente y con
control regular del consumo de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros
eventos adversos. La reducción o interrupción de la dosis de valproato debe considerarse en
pacientes con disminución en el consumo de alimentos y líquidos y en pacientes con excesiva
somnolencia (ver sección 4.2). Divalproato sódicotabletas ER No existe información sufici-
ente para establecer la seguridad y eficacia de Divalproato sódicopara la profilaxis de
migrañas en pacientes mayores de 65 años de edad. Agravamiento de las Convulsiones Como
ocurre con otros medicamentos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar, en
lugar de una mejora, un empeoramiento reversible de la frecuencia y gravedad de las convul-
siones (incluido el estado epiléptico), o el inicio de nuevos tipos de convulsiones con valpro-
ato. En caso de agravamiento de las convulsiones, se debe aconsejar a los pacientes consultar
a su médico inmediatamente. Información relacionada con los excipientes Divalproato sódi-
co250 y 500 mg Tabletas de Liberación Extendida: Este medicamento contiene lactosa. Los
pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de
lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
VALCOTE® ER 500 MG: INVIMA 2018M-0018046. Indicaciones: tratamiento de episodios
agudos maníacos o mixtos, asociados con trastorno bipolar, con o sin características psicóti-
cas. Monoterapia y como terapia complementaria, en el tratamiento de adultos y niños de 10
años de edad o mayores, con crisis complejas parciales que se producen en forma aislada o en
asociación con otros tipos de crisis. Terapia coadyuvante y única, en el tratamiento de crisis
de ausencia simples y complejas, en adultos y niños de 10 años de edad o mayores y adiciona-
lmente en adultos y niños de 10 años de edad o mayores, con múltiples tipos de crisis, que
incluyen crisis de ausencia. Profilaxis de cefaleas del tipo migraña en adultos. Contraindica-
ciones Divalproato sódico/Valproato sódico no se debe administrar a pacientes con enferme-
dad hepática o disfunción hepática significativa. Divalproato sódico/Valproato sódico está
contraindicado en pacientes con trastornos mitocondriales conocidos causados por muta-
ciones en la polimerasa gamma del ADN mitocondrial (POLG; por ejemplo, síndrome de
Alpers Huttenlocher) y en niños menores de dos años de edad de quienes se sospecha tienen
el desorden relacionado con POLG. Divalproato sódico/Valproato sódico está contraindicado
en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento. Divalproato sódico/Valproato
sódico está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea. Dival-
proato sódico/Valproato sódico está contraindicado en las siguientes situaciones: Tratamien-
to de la epilepsia y trastorno bipolar : Durante el embarazo, se recomienda utilizarlo sola-
mente si el médico considera que el medicamento es esencial para el control de la patología y
donde otras alternativas terapéuticas son inefectivas o están contraindicadas (clasificación
D). En mujeres en edad fértil a menos que tomen las medidas de prevención del embarazo
mencionadas en las secciones 4.4 y 4.6. Tratamiento de la profilaxis de los ataques de
migraña: Durante el embarazo (clasificación X). Durante la lactancia . En mujeres en edad
fértil a menos que tomen las medidas de prevención del embarazo mencionadas en las sec-
ciones 4.4 y 4.6. Divalproato sódico/Valproato sódico está contraindicado en pacientes con
porfiria 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Utilización Hepatotoxicidad/Dis-
función hepática Condiciones de ocurrencia: la falla hepática que conlleva a mortalidad se ha
presentado en pacientes que estaban recibiendo ácido valproico. Estos incidentes usual-
mente ocurrieron durante los primeros seis meses de tratamiento. Se debe tener precaución
cuando se administren productos de divalproex sódico/valproato/ácido valproico a pacien-
tes con antecedentes previos de enfermedad hepática. Los pacientes bajo tratamiento con
múltiples anticonvulsivos, con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos de crisis
epilépticas graves acompañados con retardo mental y con enfermedad orgánica cerebral
pueden estar en riesgo específico. La experiencia ha indicado que los niños menores de 2
años están considerablemente en mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, espe-
cialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. Cuando divalproex sódico/val-
proato/ácido valproico se utiliza en este grupo de pacientes, se debe utilizar con extrema
precaución y como monoterapia. Los beneficios de la terapia (control de las crisis epilépti-
cas) se deben evaluar con respecto a los riesgos. Por encima de este grupo etario, la experien-
cia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye consider-
ablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. Signos sugestivos: la hepato-
toxicidad seria o fatal puede estar precedida por síntomas no específicos tales como malestar
general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómito. En los pacientes con epilepsia,
puede también presentarse la pérdida del control de las crisis epilépticas. Los pacientes
deben controlarse estrictamente con relación a la aparición de estos síntomas. Detección:
deben realizarse exámenes de la función hepática antes de la terapia y a intervalos
frecuentes de ahí en adelante, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo,
los médicos no deben apoyarse totalmente en la bioquímica sérica ya que estos exámenes
podrían no presentar resultados anormales en todos los casos, sino que deben también con-
siderar los resultados de una anamnesis médica cuidadosa provisional y el examen físico. El
medicamento debe interrumpirse inmediatamente si se presenta disfunción hepática signifi-
cativa, sospecha o aparición de la misma. En algunos casos, la disfunción hepática ha progre-
sado a pesar de la interrupción del medicamento. Pacientes con sospecha o confirmación de
enfermedad mitocondrial Se ha reportado falla hepática aguda inducida por valproato y
muertes relacionadas con causas hepáticas en pacientes con síndromes neurometabólicos
hereditarios causados por mutaciones en el gen de la polimerasa γ (POLG) del ADN mito-
condrial (por ejemplo, síndrome de Alpers- Huttenlocher) a frecuencias mayores a las obser-
vadas sin estos síndromes (ver sección 4.3). Se deben sospechar trastornos relacionados con
POLG en pacientes con antecedentes familiares o síntomas que sugieran trastorno relaciona-
do con POLG incluidos, entre otros, encefalopatía sin explicación, epilepsia refractaria
(focal, mioclónica), estados epilépticos al momento de la presentación, retrasos en el desar-
rollo, regresión psicomotora, neuropatía sensoriomotora axonal, ataxia cerebral miopática,
oftalmoplejía, o complicación de la migraña con aurea occipital. Se deben realizar ensayos de
mutación de POLG de acuerdo con la práctica clínica vigente para la evaluación diagnóstica
de dichos trastornos. En pacientes mayores de dos años de edad para los que se sospecha
clínicamente tienen enfermedad mitocondrial hereditaria, Divalproato sódicodebe única-
mente utilizarse después de que otros anticonvulsivos hayan fracasado. Este grupo de más
edad de pacientes debe controlarse estrictamente durante el tratamiento de Divalproato
sódico con relación al desarrollo de lesión hepática aguda con evaluaciones clínicas regu-
lares y control con exámenes de la función hepática. Pancreatitis Se han reportado casos de
pancreatitis potencialmente mortal tanto en niños como en adultos que están recibiendo
Divalproato sódico. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con progresión
rápida desde los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido rápidamente
después de la utilización inicial, así como después de varios años de utilización. La tasa basada
en los casos reportados supera la esperada en la población en general y existen casos en los que
la pancreatitis recurrió después de la reexposición al valproato. Debe advertirse a los pacientes
y sus cuidadores que el dolor abdominal, las náuseas, el vómito o la anorexia podrían ser sínto-
mas de pancreatitis que requiere evaluación médica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis,
normalmente el valproato debe interrumpirse. El tratamiento alternativo de la condición
médica subyacente debe iniciarse en la forma clínicamente indicada. Conducta e Ideas Suici-
das Se ha reportado aumento en el riesgo de ideas o conductas suicidas en pacientes que están
tomado MAE para alguna indicación. El aumento del riesgo de ideas o conductas suicidas con
MAE se observó desde la primera semana de iniciada la farmacoterapia con MAE y persistió
durante el periodo de tratamiento evaluado. El riesgo relativo de ideas o conductas suicidas fue
mayor en los ensayos clínicos de epilepsia que en los ensayos clínicos para condiciones
psiquiátricas y otras condiciones, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para
la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas. Los prescriptores de Divalproato sódico o cualqui-
er otro MAE deben evaluar el riesgo de ideas o conductas suicidas con el riesgo de no tratar la
enfermedad. La epilepsia y muchas otras enfermedades para los que los MAE se prescriben
están por si mismos asociados con morbilidad y un aumento del riesgo de ideas y conductas
suicidas. Si las ideas y conductas suicidas aparecen durante el tratamiento, el prescriptor debe
considerar si la aparición de estos síntomas en un determinado paciente puede estar relaciona-
da con la enfermedad que se está tratando. Los pacientes (y cuidadores de los pacientes) deben
ser informados de que los MAE aumentan el riesgo de ideas y conductas suicidas y se les debe
recomendar que es necesario estar alerta con relación a la aparición o empeoramiento de
signos o síntomas de depresión, cambios inusuales en el estado de ánimo o la conducta, o la
aparición de ideas, conductas suicidas o pensamientos sobre autoinfligirse daño. Las conduc-
tas preocupantes deben reportarse inmediatamente al médico. Trastornos de la densidad min-
eral ósea Riesgo de trastornos de la densidad mineral ósea con el uso a largo plazo, que puede
conducir el desarrollo de osteopenia, osteoporosis y fracturas. Durante el tratamiento a largo
plazo se recomienda monitorear la densidad mineral ósea del paciente Interacción con An-
tibióticos Carbapenémicos No se recomienda el uso concomitante de DCI y medicamentos
carbapenémicos. Trombocitopenia – Niñas/Mujeres Adolescentes/Mujeres Fértiles/Mujeres
Embarazadas: El Divalproato sódico tiene un alto potencial teratogénico y los niños expuestos
en el útero a Divalproato sódico están en alto riesgo de malformaciones congénitas y trastor-
nos del neurodesarrollo. Divalproex sódico/Valproato sódico/ Ácido valproico está contraindi-
cado en las siguientes situaciones: Tratamiento de la epilepsia • Durante el embarazo, se
recomienda utilizarlo solamente si el médico considera que el medicamento es esencial para el
control de la patología y donde otras alternativas terapéuticas son inefectivas o están contrain-
dicadas (clasificación D). • En mujeres en edad fértil a menos que tomen las medidas de pre-
vención del embarazo mencionadas en las secciones 4.3 y 4.6. Tratamiento de la profilaxis de
los ataques de migraña • Durante el embarazo (clasificación X). Durante la Lactancia • En
mujeres en edad fértil a menos que tomen las medidas de prevención del embarazo menciona-
das en las secciones 4.3 y 4.6. El médico tratante debe asegurarse de que: • Se evalúen las
circunstancias específicas en cada caso, involucrando al paciente en la discusión para obtener
su compromiso, se analicen las opciones terapéuticas asegurando su comprensión de los riesgos
y las medidas necesarias para minimizarlos. • Se evalúe la posibilidad de embarazo para todas
las pacientes. El paciente ha entendido y reconocido los riesgos de malformaciones congénitas
y trastornos del neurodesarrollo, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos
en el útero a Divalproato sódico. • La paciente comprende la necesidad de someterse a pruebas
de embarazo antes del inicio del tratamiento y durante el tratamiento, según sea necesario. • Se
asesore a la paciente sobre la anticoncepción y de que la paciente esté en capacidad de utilizar
anticonceptivos efectivos (para detalles adicionales, consultar la subsección anticoncepción de
este recuadro de advertencia) sin interrupción durante la duración del tratamiento con Dival-
proato sódico. • El paciente comprende la necesidad de una revisión periódica (al menos anual)
del tratamiento por parte del médico tratante, preferiblemente por un especialista con experi-
encia en el tratamiento de la epilepsia, la manía o la profilaxis de la migraña. • La paciente
entiende la necesidad de consultar a su médico tan pronto como planee un embarazo para
garantizar una discusión oportuna y cambiar a opciones de tratamiento alternativas antes de la
concepción y antes de que se interrumpa la anticoncepción. • El paciente comprende los
peligros y las precauciones necesarias asociados con la utilización de Divalproato sódico y la
necesidad de consultar urgentemente a su médico en caso de embarazo. • El paciente ha recibi-
do la guía. Estas condiciones también conciernen a las mujeres que no son sexualmente activas
a menos que el médico tratante considere que existen razones convincentes que indiquen que
no existe riesgo de embarazo. Niñas • El médico tratante debe asegurarse de que los
padres/cuidadores de las niñas comprendan la necesidad de contactar al especialista una vez
que la niña que utiliza Divalproato sódico experimente la menarquia. El médico tratante debe
asegurarse de que los padres/cuidadores de las niñas que han experimentado la menarquia
reciban una amplia información sobre los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos
del neurodesarrollo, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos en el útero a
Divalproato sódico. En las pacientes que experimentaron la menarquia, el especialista prescrip-
tor debe reevaluar anualmente la necesidad de Divalproato sódico y considerar opciones de
tratamiento alternativas. Si Divalproato sódico es el único tratamiento adecuado, se debe anali-
zar la necesidad de utilizar anticonceptivos efectivos y todas las demás medidas descritas en las
secciones 4.3, 4.4 y 4.6. El especialista debe hacer todos los esfuerzos posibles para cambiar a
las niñas a un tratamiento alternativo antes de que alcancen el potencial de fertilidad. Se debe
descartar el embarazo antes de iniciar el tratamiento con Divalproato sódico. Anticoncepción
Las mujeres en edad fértil que se les prescribió Divalproato sódico deben utilizar un método
anticonceptivo efectivo, sin interrupción, durante todo el tratamiento con Divalproato sódico. A
estas pacientes se les debe proporcionar amplia información sobre la prevención del embarazo
y se les debe remitir a asesoría sobre planificación si no están utilizando anticoncepción efecti-
va. Se debe utilizar al menos un método anticonceptivo efectivo (preferiblemente una forma
independiente del usuario como un dispositivo intrauterino o un implante) o dos formas com-
plementarias de anticoncepción, incluido un método de barrera. Deberán evaluarse las circun-
stancias específicas en cada caso y cuando se seleccione el método anticonceptivo se debe
involucrar a la paciente en la discusión para lograr su compromiso y cumplimiento de las
medidas seleccionadas. Incluso si la paciente tiene amenorrea deberá seguir todas las
recomendaciones sobre anticoncepción efectiva. Revisiones anuales del tratamiento
preferiblemente por un especialista El médico tratante debe revisar al menos anualmente si
Divalproato sódico es el tratamiento más adecuado para el paciente. El médico tratante debe
asegurarse de que el paciente ha comprendido y conoce los riesgos de malformaciones congé-
nitas y trastornos del neurodesarrollo, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños
expuestos en el útero a Divalproato sódico. Planeación de embarazo Para la indicación de
epilepsia, si una mujer está planeando quedar embarazada, un especialista con experiencia en
el tratamiento de la epilepsia debe volver a evaluar la necesidad de Divalproato sódico y con-
siderar opciones de tratamiento alternativas. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a un
tratamiento alternativo apropiado antes de la concepción y antes de interrumpir la anticon-
cepción. Si el cambio no es posible, la mujer debe recibir una asesoría adicional sobre los
riesgos para el feto por la utilización de Divalproato sódico para apoyar su decisión informada
con respecto a la planificación familiar. Para las indicaciones de manía y profilaxis de la
migraña, si una mujer planea quedar embarazada, debe consultar un especialista con experi-
encia en el manejo de la manía y la profilaxis de la migraña y debe suspenderse el tratamiento
con Divalproato sódico y si es necesario cambiar a un tratamiento alternativo antes de la
concepción y antes de que se interrumpa la anticoncepción. En caso de embarazo En caso de
embarazo, la paciente debe comunicarse inmediatamente con un especialista/médico para
reevaluación del tratamiento y consideración de opciones alternativas. El farmacéutico debe
asegurarse de que: • Se recomiende a las pacientes no suspender la utilización de Divalproato
sódico y que se comuniquen inmediatamente con un especialista en caso de que planeen un
embarazo o sospechen estar embarazadas. Materiales educativos Para ayudar a los profesio-
nales de la salud y a los pacientes a evitar la exposición durante el embarazo al Divalproato
sódico, el titular de la autorización de comercialización ha proporcionado materiales educati-
vos como una guía para el médico que refuerza las advertencias y proporciona orientación
sobre la utilización de Divalproato sódico en mujeres en edad fértil y los detalles del pro-
grama de prevención del embarazo. Debe proporcionarse a todas las mujeres en edad fértil
que utilicen Divalproato sódico una guía para pacientes. Recordatorio Visual sobre el em-
paque externo Con el fin de informar y recordar a los pacientes evitar la exposición a Dival-
proato sódico durante el embarazo, el Titular de la Autorización de Comercialización ha
agregado un pictograma y una advertencia en el empaque exterior. Hiperamonemia Se ha
reportado hiperamonemia asociada con la terapia con Divalproato sódico y puede estar pre-
sente a pesar de que los exámenes de la función hepática sean normales. En pacientes que
desarrollan letargia no explicada y vómito o cambios en el estado mental, se debe considerar
la encefalopatía hiperamonémica y la medición del nivel de amoníaco. La hiperamonemia
debe también considerarse en pacientes que presenten hipotermia. Si el amoníaco aumenta,
la terapia con Divalproato sódico debe interrumpirse. Deben realizarse las intervenciones
apropiadas para el tratamiento de la hiperamonemia, y dichos pacientes deben someterse a
investigación para trastornos del ciclo de la urea subyacentes. Las elevaciones asintomáticas
del amoníaco son más frecuentes y, cuando están presentes, requieren el monitoreo estricto
de los niveles plasmáticos de amoníaco. Si la elevación persiste, debe considerarse la inter-
rupción de la terapia con Divalproato sódico. Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU): la
encefalopatía hiperamonémica, algunas veces fatal, se ha reportado después del inicio de la
terapia con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anom-
alías genéticas poco frecuentes, específicamente deficiencia de la ornitina transcarbamilasa.
Antes del inicio de la terapia con valproato, se debe considerar la evaluación para TCU en
los siguientes pacientes: 1) los que tienen antecedentes de encefalopatía o coma inexplica-
ble, encefalopatía asociada con carga de proteínas, encefalopatía relacionada con embarazo
o posparto, retardo mental no explicado o antecedentes de elevación de amoníaco o glutam-
ina en plasma; 2) que tienen vómito y letargia cíclicos, irritabilidad episódica extrema,
ataxia, BUN bajo, evitación de proteínas; 3) con antecedentes familiares de TCU o anteced-
entes familiares de muertes infantiles inexplicadas, especialmente en hombres; 4) con otros
signos o síntomas de TCU. Los pacientes que desarrollaron síntomas de encefalopatía hip-
eramonémica no explicada mientras estaban recibiendo terapia con valproato deben recibir
tratamiento inmediato (incluida la interrupción de la terapia de valproato) y evaluarse con
relación a trastornos del ciclo de la urea subyacentes (ver secciones 4.3 y 4.4- Hipera-
monemia y Encefalopatía Asociada con la Utilización Concomitante de Topiramato). Hiper-
amonemia y Encefalopatía Asociada con la Utilización Concomitante de Topiramato Los
síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas
en el nivel de conciencia y/o función cognitiva con letargia o vómito. La hipotermia puede
ser también una manifestación de la hiperamonemia (ver sección 4.4– Hipotermia). En la
mayoría de los casos, los síntomas y signos desaparecen con la interrupción de cualquiera
de los medicamentos. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética. Se
desconoce si la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Los pacientes
con problemas congénitos del metabolismo o reducida actividad mitocondrial hepática
pueden estar en mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha
estudiado, una interacción del topiramato y el ácido valproico puede exacerbar los defectos
existentes o las deficiencias enmascaradas en personas susceptibles (ver sección 4.3 y 4.4).
Hipotermia La hipotermia definida como la caída no intencional en la temperatura interna
del cuerpo a <35 °C (95 °F), se ha reportado asociada con la terapia con Divalproato sódico
con y sin hiperamonemia. Esta reacción adversa puede también ocurrir en pacientes que
utilizan topiramato concomitante con valproato después de iniciar el tratamiento con topi-
ramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato (ver sección 4.5- Topiramato y
4.4- Hiperamonemia y Encefalopatía Asociada con la Utilización Concomitante de Topira-
mato e Hiperamonemia). Se debe considerar la interrupción del valproato en pacientes que
desarrollan hipotermia que puede manifestarse por una variedad de anomalías clínicas,
incluida letargia, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas orgánicos
mayores tales como los sistemas cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y la evalu-
ación deben incluir exámenes de los niveles de amoníaco en sangre. Atrofia Cerebral Se han
presentado informes poscomercialización de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irre-
versible temporalmente asociada con la utilización de productos de valproato; en algunos
casos, los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes (ver sección 4.8). Las fun-
ciones motoras y cognitivas de los pacientes bajo tratamiento con valproato deben monito-
rearse rutinariamente y el medicamento debe interrumpirse en presencia de signos de
sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Se ha reportado también atrofia cerebral con
varias formas de problemas neurológicos incluidos retrasos en el desarrollo y deterioro psico-
motor en niños que fueron expuestos en útero a productos de valproato (ver sección 4.6).
Generalidades Exámenes de laboratorio: Debido a los informes de trombocitopenia (ver 4.4-
Trombocitopenia), la inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, y parámet-
ros anormales de coagulación (por ejemplo, fibrinógeno bajo), se recomiendan recuentos de
plaquetas y pruebas de coagulación antes del inicio de la terapia y a intervalos periódicos. Se
recomienda controlar a los pacientes que estén recibiendo Divalproato sódico con relación al
recuento de plaquetas y parámetros de coagulación antes de cirugías planeadas. La evidencia
de hemorragia, hematomas u otros trastornos de la hemostasia/coagulación es una indicación
para la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Como divalproex sódico/valpro-
ato sódico puede interactuar con medicamentos que provocan la inducción de enzimas
administrados concurrentemente, se recomienda realizar determinaciones de las concentra-
ciones plasmáticas de forma periódica de valproato y los medicamentos concomitantes duran-
te el inicio de la terapia (ver sección 4.5). Divalproato sódico se elimina parcialmente en la
orina como cetometabolito que puede llevar a falsa interpretación de la prueba de cetona en
orina. Existen informes de alteración de las pruebas de la función tiroidea asociada con val-
proato. Se desconoce la significancia clínica de esto. Recomendaciones: La presencia de hem-
orragia, hematomas u otros trastornos de la hemostasia/coagulación es una indicación para la
reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Como divalproex sódico/valproato
sódico puede interactuar con medicamentos que provocan la inducción de enzimas adminis-
trados concurrentemente, se recomienda realizar determinaciones de las concentraciones
plasmáticas de forma periódica de valproato y los medicamentos concomitantes durante el
inicio de la terapia (ver sección 4.5). Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato
estimula la replicación de los virus del VIH y CMV bajo algunas condiciones experimentales.
La consecuencia clínica, si la hay, se desconoce. Adicionalmente, la relevancia de estos
hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que están recibiendo terapia antirretroviral
máximamente supresora. No obstante, estos datos deben tenerse en cuenta cuando se inter-
pretan los resultados de control regular de la carga viral en pacientes infectados con el VIH
que están recibiendo valproato o cuando se realiza el seguimiento clínico de pacientes infecta-
dos con el CMV. Se debe advertir a los pacientes con deficiencia subyacente de carnitina pal-
mitoiltransferasa (CPT) tipo II del aumento del riesgo de rabdomiólisis cuando se toma val-
proato. La frecuencia de los eventos adversos (específicamente la elevación de las enzimas
hepáticas y la trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. El beneficio terapéutico
con dosis mayores debe por tanto evaluarse con respecto a la posibilidad de aumento de la
incidencia de efectos adversos. Parece prudente no utilizar valproato sódico en pacientes con
traumatismo craneal agudo para profilaxis de las crisis epilépticas postraumáticas hasta que
esté disponible información adicional. Reacciones Multiorgánicas de Hipersensibilidad La
Reacción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS), también conocida
como reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, se ha reportado raramente en asociación
temporal estrecha después del inicio de la terapia con valproato en adultos y pacientes
pediátricos (mediana del tiempo hasta la detección: 21 días; rango: 1 a 40). Aunque existe un
número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización y se ha
reportado al menos una muerte. Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin
embargo, los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y erupción
asociada con el compromiso de otro sistema orgánico. Otras manifestaciones asociadas
pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anomalías en las pruebas de la función hepática,
anomalías hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito,
nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a que la expresión del
trastorno es variable, pueden presentarse síntomas y signos en otros sistemas orgánicos no
mencionados aquí. Si se sospecha esta reacción, se debe interrumpir valproato e iniciarse un
tratamiento alternativo. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otros medicamentos
que producen este síndrome no es clara, la experiencia entre medicamentos asociados con
hipersensibilidad multiorgánica podría indicar esta posibilidad. Información para las Pacien-
tes Como Divalproato sódico se ha asociado con algunos tipos de defectos congénitos y riesgos
para el desarrollo, se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre los riesgos asociados con
la utilización de Divalproato sódico durante el embarazo (ver sección 4.4). Únicamente para
las formulaciones con Divalproex Sódico: Residuos del medicamento en las heces Se han
presentado reportes raros de residuos de medicamento en las heces, algunos de ellos ocurri-
dos en pacientes con trastornos anatómicos (incluido ileostomía o colostomía) o trastornos
gastrointestinales funcionales con disminución de los tiempos de tránsito GI. En algunos
informes se han presentado residuos del medicamento en el contexto de la diarrea. Se
recomienda que los niveles plasmáticos de valproato sean controlados en pacientes que exper-
imentan residuos del medicamento en las heces y la condición clínica del paciente debe con-
trolarse. Si se considera clínicamente indicado, deberán buscarse tratamientos alternativos.
Uso Pediátrico La experiencia con valproato oral indica que los niños menores de dos años de
edad están considerablemente en mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especial-
mente los que presentan las condiciones antes mencionadas (ver sección 4.4- Hepatotoxici-
dad). Cuando Divalproato sódico inyectable se utiliza en este grupo de pacientes, debe tenerse
extrema precaución y debe emplearse como monoterapia. Los beneficios de la terapia deben
evaluarse con respecto a los riesgos. Por encima de los dos años de edad, la experiencia en
epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente
en grupos de pacientes progresivamente mayores. En niños más jóvenes, especialmente los
que están recibiendo medicamentos inductores de enzimas, requerirán dosis de mantenimien-
to mayores para obtener las concentraciones buscadas de ácido valproico totales y no unidas.
La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica del control de las concentraciones
totales de ácido valproico sérico. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico
en niños debe incluir la consideración de los factores que afectan el metabolismo hepático y la
unión a proteínas. En pacientes mayores de dos años de edad para los que se sospecha clínica-
mente tienen enfermedad mitocondrial hereditaria, Divalproato sódico debe únicamente
utilizarse después de que otros anticonvulsivos hayan fracasado. Este grupo de más edad de
pacientes debe controlarse estrictamente durante el tratamiento de Divalproato sódico con
relación al desarrollo de lesión hepática aguda con evaluaciones clínicas regulares y control
con exámenes de la función hepática. La toxicología básica y las manifestaciones patológicas
del valproato sódico en ratas neonatas (4 días de edad) y jóvenes (14 días de edad) son simi-
lares a las observadas en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, no se han reportado hallazgos
adicionales, incluidas alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia
retiniana en ratas neonatales. Estos hallazgos ocurrieron en 240 mg/kg/día, una dosis aproxi-
madamente equivalente a la dosis diaria máxima recomendada para los humanos en mg/m2 y
no se observaron a 90 mg/kg, o 40% de la dosis diaria máxima para los humanos en mg/m2 .
Divalproato sódicotabletas de liberación extendida La seguridad y eficacia de Divalproato
sódicotabletas de liberación extendida para profilaxis de la migraña no se han establecido en
pacientes menores de 18 años de edad. La seguridad y eficacia de Divalproato sódicotabletas
de liberación extendida para el tratamiento de crisis parciales complejas, crisis epilépticas de
ausencia simples y complejas y múltiples tipos de crisis epilépticas que incluyen crisis de
ausencia no se han establecido en pacientes pediátricos menores de diez años de edad. El uso
en niños de Divalproato sódicode liberación extendida no se recomienda para la profilaxis de
la migraña. Uso Geriátrico Ningún paciente mayor de 65 años de edad fue incluido en los
ensayos clínicos prospectivos, doble ciegos de manía asociados con enfermedad bipolar. En un
estudio de revisión de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años de
edad. Un porcentaje mayor de pacientes mayores de 65 años de edad reportó lesión accidental,
infección, dolor, somnolencia y temblor. La interrupción del valproato estuvo ocasionalmente
asociada con los últimos dos eventos. No es claro si estos eventos indican riesgo adicional o si
resultan de enfermedades médicas preexistentes y del uso de medicamentos concomitantes
entre estos pacientes. Somnolencia en el adulto mayor: un estudio de pacientes adultos may-
ores con demencia reveló somnolencia relacionada con el medicamento e interrupción debido
a somnolencia. La dosis inicial debe reducirse en estos pacientes y las reducciones o interrup-
ción de la dosis debe considerarse en pacientes con excesiva somnolencia (ver sección 4.2). En
pacientes adultos mayores, la dosis debe aumentarse más lentamente y con control regular del
consumo de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. La
reducción o interrupción de la dosis de valproato debe considerarse en pacientes con dis-
minución en el consumo de alimentos y líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia (ver
sección 4.2). Divalproato sódicotabletas ER No existe información suficiente para establecer la
seguridad y eficacia de Divalproato sódicopara la profilaxis de migrañas en pacientes mayores
de 65 años de edad. Agravamiento de las Convulsiones Como ocurre con otros medicamentos
antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar, en lugar de una mejora, un empeora-
miento reversible de la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluido el estado epilépti-
co), o el inicio de nuevos tipos de convulsiones con valproato. En caso de agravamiento de las
convulsiones, se debe aconsejar a los pacientes consultar a su médico inmediatamente. Infor-
mación relacionada con los excipientes Divalproato sódico250 y 500 mg Tabletas de Lib-
eración Extendida: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas heredi-
tarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de
glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.