Daño Sub-Letal

CAMBIOS ADAPTATIVOS
daño letal reversibles

ü atrofia
ü hipertrofia
célula ü hiperplasia
normal daño sub-letal ümetaplasia
ü displasia
ü neoplasia
CAMBIOS DEGENERATIVOS
reversibles
ü degeneración hidrópica (tumefacción turbia)
ü degeneración grasa
ü acumulación de pigmentos (desgaste)
NECROSIS
irreversible
Célula tumoral. Necrosis por isquemia
picnosis
cariolisis
cariorrexis
citoplasma ruptura
nuclear ruptura
tumefacto membrana
REL celular
picnosis
núcleo
cariolisis/cariorrexis
Normal Necrosis
Autolisis o Heterolisis (leucocitos)

Necrosis de coagulación
Necrosis de caseificación
necrosis macrófagos activados
linfocitos
Necrosis de liquefacción (colicuación)

Infarto cardíaco Infarto renal
Autolisis
Heterolisis
APOPTOSIS
Kerr JFR. A histochemical study of hypertrophy and ischaemic injury of rat
liver with special reference to changes in lysosomes. J. Pathol. Bacteriol.
90: 419-435,1965. UCL, England
ü El lóbulo afectado se atrofiaba mientras que el resto del hígado sufría hiperplasia
ü En el lóbulo atrófico había necrosis
ü En la periferia a la necrosis había trozos pequeños de citoplasma que en algunos
casos contenían cromatina picnótica, shrinkage necrosis
ü Histoquímica para fosfatasa ácida mostró que en la zona de la necrosis la enzima
había sido liberada al medio, mientras que en la zona de shrinkage necrosis
estaban intactos
ü Shrinkage necrosis también ocurría en el hígado normal
* *
Fosfatasa ácida
Carcinoma basocelular
William Thomas Councilman (1854-1933), North American pathologist
Kerr JFR & Searle J. A suggested explanation for the paradoxically slow
growth rate of basal cell carcinomas that contain numerous mitotic figures.
J. Pathol. 107: 41-44, 1972
ü Shrinkage necrosis esta presente en el tejido neoplásico

ü Los pequeños trozos de citoplasma son fagocitados por células tumorales viables
ü Esto explicaría que los tumores sean pequeños a pesar de existir un alto grado de
proliferación
Glücksmann A. Cell deaths in normal vertebrate autogeny. Biol. Rev. 26:
59-86, 1951
ü Existía extensa literatura sobre muerte celular programada durante el

desarrollo embrionario normal de los mamíferos
ü Este proceso es vital para la morfogénesis del embrión
ü Era bien conocido por los investigadores de esta área de la Biología. Ej. el
nematodo Caenorhabditis elegans genera 1030 células somáticas en el
curso de su desarrollo, pero 131 de ellas muere en forma absolutamente
predecible.
ü El analisis de embriones con microscopía electrónica mostró que muerte
celular programada y shrinkage necrosis eran idénticas
APOPTOSIS
- falling off - (Kerr, Wyllie & Currie, Br J Cancer 26: 239-257, 1972)
ü Bacterias, virus
ü Radioactividad
ü UV
ü Isquemia
ü Tóxicos
Programada
ü Fármacos
Accidental
cuerpo
apoptótico
fagocitosis
Necrosis Apoptosis
APOPTOSIS
APOPTOSIS
1 2
3
Liver cells blebbing and undergoing apoptosis
Apoptosis of HeLa cell 24 h after addition of actinomycin D to culture at concentration of 15 ug/ml.
Bar: 2 um
Elmore, Toxicol Pathol 35: 495-516, 2007
Adulto Embrión
Célula en cultivo Célula endotelial Célula mamaria
APOPTOSIS
APOPTOSIS
v En el cuerpo humano se generan +100.000 células/segundo y

un número similar muere por apoptosis
v Conducto de Müller útero, eliminado en machos

Conducto de Wolff órganos masculinos, eliminado en hembras
v Prevención del cáncer: si una célula es incapaz de desencadenar

apoptosis, debido a mutaciones u otra causa, continúa dividiendose
y puede dar origen a una célula neoplásica
TNFa
FasL
VIA EXTRINSECA
RECEPTORES DE MUERTE TNFR-1
Fas (CD95)
dominio de muerte
VIA INTRINSECA Vía apoptótica FADD
pro-caspasa 8 TRAF Vía de señalización

Bcl-2 pro-caspasa 10
pro-apoptótica activada (humano) Autoactivación?
Bcl-2 anti-apoptótica
citocromo C NF-kB
IKK
pro-caspasa 9 caspasa 9
APOPTOSOMA caspasa 3
FADD, Fas-associated death domain

Apoptosis TRAF, TNF-associated factor
TRAIL, TNF-related apoptosis inducing
ligand
Familia Bcl-2 Vía intrínseca Akt/PKB
Bad
Bcl-2
Bcl-XL anti-apoptóticas
P
Presencia factores crecimiento
Bad
14-3-3
Bak Bcl-XL
Bax (Bcl2-associated X) Bad

defosforilación
Bcl-2
Bad (Bcl2 antagonist/killer) Bcl-2
pro-apoptóticas
Constitutivo
Bad
liberación de Bad
Bcl-
2
Bad
Bax
Bax
Bak
Bak constitutivo
MOMP
citocromo C
Bc
l- 2
Ba
x
Bax
Condición fisiológica
MOMP, Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization

Apaf-1: Apoptosis activator factor-1 que ACTIVA pro-caspasa 9 Cascada de caspasas
CASPASES
Cysteine-dependent aspartate-specific proteases
Iniciadoras Ejecutoras
pro-caspasas-2, -8, -9, -10 pro-caspasas-3, -6, -7
Son responsables de los cambios morfológicos típicos de las

células que sufren apoptosis
Efectos de las caspasas
ü PARP o poly (ADP-ribose) polymerase participa en la reparación del
DNA a través de la síntesis de poly (ADP-ribose) y unión a las fracturas
del DNA. Hidrolizada por caspasa-3
ü DNA topoisomerasa II es esencial para la replicación y reparación.

Inactivada por caspasas
ü Lamins son proteínas intranucleares que mantienen la forma del núcleo

y median la interacción entre la cromatina y la membrana nuclear.
Degradadas por caspasa-6 generándose condensación de la
cromatina y fragmentación nuclear
ü CAD es una DNasa activada por caspasas que posee una mayor
actividad específica que DNasa I y II y fragmenta el DNA rápidamente.
CAD (inactiva) existe acoplada a su inhibidor ICAD que es
escindido por caspasa-3 entre otras
ICAD-CAD (complejo inactivo)
Caspasas
CAD DNA
Histona
Nucleosoma
Fragmento de DNA
PARP
Caspasa-3 DNA fragmentado
Tiempo ( h )
Fragmentación DNA internucleosomal
DNA
Histona
200 pb
is
Apoptosis vs Necrosis
is
os
os
t
op
cr
Ap
Ne
Técnica deTunel DNA
Histona
5’
3’ OH
dUTP
dUTP
dUTP
Técnica de Tunel
Apoptosis
Necrosis
Anexina V-FITC
Apoptosis
Célula viva temprana
Apoptosis y
necrosis
fosfatidilserina
ioduro de propidio
anexina V-FITC
Reconocimiento para FAGOCITOSIS: Fosfatidilserina, trombospondina

Apoptosis Necrosis
Eliminación de células únicas Muerte de grupos celulares

No hay respuesta inflamatoria Existe respuesta inflamatoria
La membrana no pierde integridad Pérdida de integridad de la membrana
Lisosomas intactos Liberación del contenido enzimático de lisosomas
Formación de cuerpos apoptoticos Lisis completa de la célula
Requiere de energía Es independiente de la existencia de energía
Hay transcripción de nuevos genes No existe transcripción de nuevos genes
FRAGMENTACION DEL DNA
Kerr, Wyllie & Currie, 1972

Interés en Apoptosis
396.694 papers
1972 - 2018
Adam et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee of Cell
Death 2018. Cell Death & Differentiation 25:486-541, 2018.

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CAMBIOS ADAPTATIVOS

daño letal reversibles

Autolisis o Heterolisis (leucocitos)

necrosis macrófagos activados

Necrosis de liquefacción (colicuación)

ü Shrinkage necrosis esta presente en el tejido neoplásico

ü Existía extensa literatura sobre muerte celular programada durante el

v En el cuerpo humano se generan +100.000 células/segundo y

v Conducto de Müller útero, eliminado en machos

v Prevención del cáncer: si una célula es incapaz de desencadenar

VIA INTRINSECA Vía apoptótica FADD

pro-caspasa 8 TRAF Vía de señalización

FADD, Fas-associated death domain

Bax (Bcl2-associated X) Bad

MOMP, Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization

pro-caspasas-2, -8, -9, -10 pro-caspasas-3, -6, -7

Son responsables de los cambios morfológicos típicos de las

ü DNA topoisomerasa II es esencial para la replicación y reparación.

ü Lamins son proteínas intranucleares que mantienen la forma del núcleo

Fragmentación DNA internucleosomal

Reconocimiento para FAGOCITOSIS: Fosfatidilserina, trombospondina

Eliminación de células únicas Muerte de grupos celulares

Kerr, Wyllie & Currie, 1972

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