Introducción a la médula suprarrenal

Las glándulas adrenales son estructuras bilaterales inmediatamente por encima de los riñones, en el polo
superior (ad=cerca de; renal). Presentan cierto parecido con la hipófisis al estar formadas por tejido neuronal
y epitelial (o pseudoepitelial). La estructura de la glándula suprarrenal consiste en una corteza externa y una
médula central:
a) La porción externa de esta glándula se denomina corteza suprarrenal y se desarrolla a partir de las
células mesodérmicas, localizadas en la vecindad del polo superior del riñón en desarrollo. Estas
células forman cordones celulares de células endocrinas epiteliales (temas anteriores)
b) La médula adrenal se forma poco después de la formación de la corteza por unas células derivadas
de la cresta neural y asociadas a los ganglios simpáticos. Estas células se llaman células cromafines
y presentan la capacidad de convertirse en neuronas simpáticas posganglionares. Se inervan por
neuronas simpáticas preganglionares de naturaleza colinérgica. Las células cromafines sintetizan las
catecolaminas.

Introducción a las catecolaminas

Las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) son un grupo de hormonas producidas en las
glándulas suprarrenales. Estas moléculas pueden actuar como neurotransmisores (NT), normalmente
activadores, fundamentales en el sistema de alerta (lucha o huida). Ciertas sustancias estimulantes, como la
cafeína, activan la recaptación de las catecolaminas para ejercer su efecto.
Su acción como NT se da sobre todo en el SNC, pero también existe en el SNA, tanto simpático como
parasimpático. Destacamos su acción en el sistema de alerta del sistema nervioso simpático (SNS). La cadena
ganglionar simpática se inicia en la médula espinal, formada por neuronas preganglionares que llegan al
ganglio simpático donde ejerce sinapsis con las neuronas postsinápticas que inervan los distintos órganos.
Las fibras preganglionares liberan la acetilcolina en su sinapsis con dos tipos de células:
 a) Neuronas del ganglio simpático, que ejercen su acción sobre los elementos efectores con la liberación
de noradrenalina como NT
b) Células de la médula adrenal, que actúa como un ganglio simpático.
En respuesta a estímulos vegetativos sintetiza las catecolaminas y las liberan a la sangre. A diferencia
de las neuronas postganglionares, la liberación de catecolaminas por la médula es del 80% de
adrenalina y del 20% de adrenalina. La síntesis de un compuesto u otro depende la de la irrigación
que reciba la médula a partir de la arteria capsular: si proviene de los capilares corticales y contienen
glucocorticoides se sintetiza adrenalina; si por el contrario proviene de las arterias perforantes que
irrigan de forma directa a la médula, se sintetiza noradrenalina.

Estructura
Todas las catecolaminas presentan un grupo catecol, un anillo aromático con 2 grupos hidroxilos asociados;
y un grupo amino. De esta estructura común, y por la existencia de variaciones, se forman las 3
catecolaminas: adrenalina, noradrenalina y dopamina. Esta última es la base para la formación de las otras 2.
Biosíntesis
La dopamina, la noradrenalina y la adrenalina se sintetizan a partir del aminoácido tirosina
1. Formación de la tirosina:
La fenilalanina tomada en la dieta se hidroxila, dando lugar a tirosina, que es captada por las células de
SNC, SNS y de la médula adrenal.

2. Hidroxilación de la tirosina:
La actividad de la primera enzima de la vía, la tirosina hidroxilasa, que convierte la tirosina en L-dopa,
por la adición de un grupo hidroxilo en el anillo fenólico (reacción de hidroxilación del anillo de la
tirosina). El anillo fenilo con dos grupos hidroxilos adyacentes es un catecol. Esta enzima limita la
velocidad de la síntesis global y se encuentra modulada por la estimulación simpática.
 Esta enzima se localiza en el citosol de las células de la médula suprarrenal, así como en los terminales
nerviosos simpáticos y en células específicas del SNC; y emplea como cofactor la tetrahidrobiopterina
(BH4)

3. Descarboxilación de L- DOPA:
La enzima citosólica aminoácido descarboxilasa (no específica, también llamada LAAD/L-aa
descarboxilasa) convierte la L-dopa en dopamina en muchos tejidos, entre ellos la médula suprarrenal.
Se produce por la pérdida del grupo carboxilo del segundo carbono del etilo, empleando como cofactor a
la vitamina B6 (piridoxina)

Las neuronas dopaminérgicas detienen la síntesis en este punto porque estas neuronas no sintetizan las
enzimas requeridas para los pasos subsiguientes. No es un paso regulado.

4. Entrada de la dopamina en los gránulos de secreción:

Un intercambiador de catecolaminas-H+ (VMAT2 o transportador vesicular de monoaminas tipo 2)
traslada la dopamina al interior de unas vesículas membranosas de núcleo denso llamadas gránulos
cromafines y, a cambio, en un sistema de antiporte, traslada al exterior 1 H.

5. Hidroxilación de la dopamina para dar noradrenalina:

La dopamina β -hidroxilasa convierte la dopamina en noradrenalina al hidroxilar el carbono β. Al igual
que la tirosina hidroxilasa, es una oxidasa de función mixta que requiere un donador de electrones. En
este caso, el donador es el ácido ascórbico (vitamina C), que se oxida en la reacción. Por su parte, el
cobre (Cu2+) es un cofactor obligatorio necesario para la transferencia de electrones.

Esta β-hidroxilasa se localiza en la cara interna de la membrana de los gránulos contenidos en la médula
suprarrenal y los nervios simpáticos. En los terminales nerviosos de las neuronas simpáticas
posganglionares, la síntesis termina en esta etapa, y los gránulos almacenan la noradrenalina para su
posterior secreción. Sin embargo, las células de la médula suprarrenal convierten la noradrenalina en
adrenalina en las tres últimas etapas.

Se trata de un paso modulado por la estimulación simpática.

6. La noradrenalina formada en los gránulos secretores sale hacia el citosol.

7. Metilación de la noradrenalina para dar adrenalina:

La enzima citosólica feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) transfiere un grupo metilo de la S-
adenosilmetionina (SAM) a la noradrenalina, creando así la adrenalina. Por tanto, la síntesis de la
adrenalina depende de la presencia de cantidades adecuadas de vitamina B12 y folato a fin de producir
SAM.

El único lugar donde existe una cantidad importante de esta enzima es el citosol de las células cromafines
suprarrenales.

8. Entrada de la adrenalina en los gránulos secretores:

Los gránulos secretores de la médula suprarrenal absorben la adrenalina recién sintetizada. Se piensa que
es el VMAT2, el mismo intercambiador de catecolaminas-H+ que aparece en la etapa 3, el mediador de
esta captación de adrenalina.
Almacenamiento y liberación de las catecolaminas
Por lo general hay bajas concentraciones de catecolaminas libre en el
citosol, ya que la mayoría están almacenados en las vesículas. La
conversión de tirosina a L-DOPA y de DOPA a dopamina, como
hemos visto, ocurre en el citosol. Esta dopamina se transfiere a las
vesículas, lugar de conversión a noradrenalina.
Los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT2)
presentan 12 STM y son homólogos de la familia de transportadores
bacterianos resistentes a fármacos, incluida la P-glucoproteína.
El mecanismo es dependiente de ATP acoplado al bombeo de
protones, un transporte activo secundario que implica a la ATPasa
vesicular.
Después de la entrada de H a la célula, esto se intercambian por catecolaminas de carga positiva (NT+) por
medio de VMAT2.
En el interior de las vesículas, las catecolaminas existen en un complejo con ATP, unas proteínas ácidas
conocidas como cromograninas y DBH (dopamina--hidroxilasa). Las catecolaminas, por su unión a las
cromograninas, no poseen actividad osmótica cuando se encuentran en el interior de las vesículas de
almacenamiento.
Cromograninas
Las cromograninas o secretograninas son una familia de proteínas secretoras acídicas extensamente
distribuidas por todo el sistema neuroendocrino y localizadas en los gránulos secretores, donde son
almacenadas y secretadas junto con las hormonas peptídicas, aminas y neurotransmisores peptídicos. Estas
proteínas son las responsables de la densidad del núcleo denso de las vesículas y son necesarias para la
biogénesis de las vesículas.
El grupo de cromograninas incluyen a las cromograninas A, B y secretogranina II (SgII). En los seres
humanos predomina la cromogranina B.
La cromogranina A es una proteína de 439 aminoácidos y un peso molecular de 48 kDa, codificada por un
gen localizado en el cromosoma 14. Esta proteína ejerce una retroalimentación negativa sobre receptores
de ACh (nicotínico).
Funciones de la cromogranina A:
1. Precursora de péptidos funcionales. Cuando las
cromograninas se liberan de las vesículas, pueden cortarse para
formar péptidos más pequeños como el parastatin, con efectos
contrarreguladores sobre la insulina y moduladores sobre el
calcio; y vasostatin, con actividad vasodilatadora y
antimicrobiana.

2. Almacén de catecolaminas. Las CgA participa en el

almacenamiento de las hormonas en las vesículas.
3. La CgA tiene un papel importante en la biogénesis de
gránulos secretores.
La Cg A es un biomarcador de tumores neuroendocrinos como
las feocromocitomas, los neuroblastomas, tumores carcinoides
y carcinoma de tiroides. También puede estar aumentada en
otros tumores no endocrinos como de próstata y pulmón.

Función del almacenamiento en vesículas

La función de las vesículas es doble:
(1) Mantenimiento del abastecimiento de catecolaminas en la terminación nerviosa
(2) Intervención en el proceso de liberación de las catecolaminas: para ello, una estimulación
colinérgica causa la despolarización de la célula cromafín, lo que abre los canales de Ca
dependientes de voltaje. La entrada de calcio en la célula causa la fusión de las vesículas que
descargan sus contenidos solubles como neurotransmisores, cromograninas y DBH dentro del espacio
 extra neuronal. Además, el calcio puede regular a la tirosina hidroxilasa, primero aumentando su
expresión y luego aumentando su afinidad por la tirosina.

Regulación
La secreción de la médula suprarrenal se estimula por múltiples factores que incluyen aquellos relacionados
con el estrés, la hipoglucemia, hipovolemia, hipotensión y el ejercicio.
La síntesis de adrenalina está controlada por el eje CRH-ACTH-cortisol a dos niveles:
a) En primer lugar, la ACTH estimula la síntesis de L-dopa y noradrenalina.
b) En segundo lugar, el cortisol transportado desde la corteza suprarrenal mediante la circulación portal
hasta la médula regula al alza la PNMT (feniletanolamina-N-metiltransferasa) contenida en las
células cromafines, favoreciendo la conversión de la NA en adrenalina.
El resultado es la sinergia entre el eje CRH-ACTH-cortisol y el eje simpático-adrenalina. De este modo,
el factor estresante detectado y propagado por el eje CRH-ACTH-cortisol prolonga la respuesta de la
adrenalina.
A diferencia de lo que sucede en otros tejidos glandulares, no existe un circuito endocrino de
retroalimentación que dirija la secreción de hormonas por la médula suprarrenal. El control de la secreción
de catecolaminas reside en el SNC. Este principio queda demostrado por los cambios en la secreción de
adrenalina producidos incluso por una leve hipoglucemia:
1) El SNC detecta un descenso en la concentración plasmática de glucosa por debajo de ∼3,5 mM
(concentración normal, ∼5,5 mM), lo que desencadena una respuesta simpática central que aumenta
la descarga de las fibras preganglionares del plexo celíaco.
2) Este flujo simpático de salida suprime la secreción de insulina endógena mediante el mecanismo α-
adrenérgico, favoreciendo el aumento de la concentración plasmática de glucosa.
3) Este flujo simpático de salida hacia la médula suprarrenal también desencadena una liberación
considerable de adrenalina que, mediante los adrenorreceptores β del hígado, estimula la
glucogenólisis hepática.
4) Esta respuesta contribuye a que la concentración plasmática de glucosa vuelva a sus niveles normales.
Al recuperarse la normoglucemia, se reduce el flujo simpático central de salida hacia la médula
suprarrenal
Tirosina hidroxilasa
Enzima que cataliza la transición de tirosina a L-DOPA y regulador principal de la vía. Supone la diana de
la inhibición alostérica por parte de las catecolaminas en un proceso de retroalimentación negativa
coordinada con la despolarización de la terminación nerviosa. La tirosina hidroxilasa se inhibe por
catecolaminas citosólicas libres que compiten en el sitio de unión en la enzima por el cofactor biopterina
(BH4).
La despolarización de la terminación nerviosa activa a la tirosina hidroxilasa. También activan a varias
proteínas cinasas incluidas PKC, PKA y cinasas CAM (dependientes de calmodulina), las cuales se encargan
de fosforilar a la tirosina hidroxilasa. Estas acciones resultan en la unión más estrecho de BH4 que hacen a
la enzima menos sensible a la inhibición por producto final.
Los procesos a largo plazo se relacionan con la transcripción del enzima, que aumenta justo con la beta-
hidroxilasas. La transcripción genética puede ser el resultado de la fosforilación de CREB por la PKA u otras
cinasas.
Mecanismo de acción
Adrenorreceptores
Las catecolaminas se unen a los adrenorreceptores α (1 y 2) y β (1 y 2) de la superficie celular y actúan
mediante proteínas G heterotriméricas.
Muchas de las hormonas ya estudiadas tienen un receptor exclusivo en la superficie celular (p. ej., insulina,
hormona paratiroidea, hormona del crecimiento, hormona estimulante de la tiroides) o en el interior de la
célula (p. ej., hormonas tiroideas, cortisol). Otras hormonas (p. ej., ADH) y neurotransmisores (p. ej., ACh y
glutamato) pueden unirse a más de un tipo de receptor, cada uno de los cuales actúa mediante distintos
procesos de transducción de señales.
En el caso de las catecolaminas, la situación es aún más compleja. La adrenalina y la noradrenalina pueden
unirse a más de un tipo de receptor adrenérgico, o adrenorreceptor, todos los cuales son GPCR (receptores
acoplados a las proteínas G). A la inversa, cada adrenorreceptor por lo general puede unirse tanto a la
adrenalina como a la noradrenalina, aunque con distinta afinidad.
A finales de la década de 1940, Raymond Ahlquist descubrió que la adrenalina y los análogos de la adrenalina
podían tener efectos tanto excitadores como inhibidores, dependiendo del tejido. Esta propiedad dio lugar
a la denominación de receptores α-adrenérgicos (asociados principalmente con la estimulación) y
receptores β-adrenérgicos (asociados principalmente con la inhibición).
Además, ciertos fármacos eran capaces de bloquear de forma selectiva los efectos α y β.
La respuesta de un tejido a las catecolaminas está determinada por el subtipo de receptor α o β predominante.
Ahora se sabe que existen al menos tres tipos de receptores β y dos tipos de receptores α, así como varios
subtipos dentro de estas clases principales. Estos receptores difieren en su estructura primaria y en los tipos
de proteínas G que se asocian al receptor.
▪ Los distintos receptores β se acoplan a proteínas G heterotriméricas estimuladoras (Gs) que
estimulan la adenilato-ciclasa, aumentando los niveles de AMPc, el principal mediador intracelular
de la activación β. La adrenalina puede unirse tanto a los alfa como a los beta pero presenta mayor
afinidad por estos últimos.
o Beta-1 – en miocardio
o Beta-2 – en bronquios (el ventolín es agonista de beta 2)
o Beta-3 – en tejido adiposo, con efecto lipolítico

▪ Los adrenorreceptores α2 se asocian a otras proteínas G (Gi) que inhiben la adenilato-ciclasa,

inhibiendo la concentración intracelular de AMPc en los tejidos diana. Su función es generar el
mecanismo de retroalimentación negativa a nivel de los receptores presinápticos e inhiben la
secreción de las vesículas cuando las catecolaminas en la hendidura sináptica aumentan. Al descender
los niveles de AMPc, la despolarización requerida para el proceso de exocitosis es mayor. Este
mecanismo es el empleado por la clonidina (agente hipertensivo muy potente)

▪ Los receptores α1 se acoplan a otra proteína G heterotrimérica (Gq) que activa la PLC y de este
modo aumenta la concentración intracelular de IP3 y Ca2+ en los tejidos diana.
La noradrenalina se une de forma predominante a los receptores alfa.
 La identificación de los diversos subtipos de adrenorreceptores
ha originado un despliegue de agentes farmacológicos que
bloquean o estimulan alguno de estos subtipos de receptores.
Algunos fármacos son inespecíficos y afectan a varios subtipos
de receptores; otros bloquean de forma específica un único
subtipo. La importancia clínica de un fármaco dependerá del
espectro de su actividad.

Acciones biológicas
Las catecolaminas son importantes mediadores en la movilización rápida de sustratos energéticos,
especialmente durante las situaciones de estrés. La mediación rápida se debe a la inervación directa de la
médula suprarrenal por parte de fibras del sistema nervioso autónomo (SNA). Además, como participan
varios centros del SNC (destacando la corteza cerebral), las respuestas de la médula suprarrenal pueden
anteceder al desarrollo del estrés real.
Eje SNC-adrenalina
El eje SNC-adrenalina controla múltiples funciones de manera integrada.
Efecto 1: aumento del aporte de oxígeno al músculo
En respuesta al estrés por el simple ejercicio aumenta el flujo de sangre que llega al músculo; se cree que la
adrenalina circulante tiene una gran importancia en esta respuesta. La adrenalina circulante también relaja
el músculo liso bronquial para satisfacer la demanda de una mayor ventilación y, al combinarse con el
aumento del flujo de sangre, incrementa el aporte de oxígeno al músculo que realiza el ejercicio.
Esta respuesta simpaticosuprarrenal al ejercicio se parece a la respuesta de lucha o huida, pero presenta un
mayor grado de participación de la médula suprarrenal (adrenalina) frente a la nerviosa simpática
(noradrenalina)
Efecto 2: aumento del aporte de glucosa al músculo
De forma parecida, para mantener la actividad muscular, sobre todo al comienzo del ejercicio, la adrenalina
que actúa mediante el adrenorreceptor β activa la degradación de glucógeno muscular para disponer de una
fuente inmediata de combustible para la contracción muscular.
Efecto 3: lipólisis
La adrenalina también activa la lipólisis en el tejido adiposo para proporcionar ácidos grasos en caso de que
se requiera una actividad muscular más prolongada. La inducción de la lipólisis se coordina con un aumento
inducido por la adrenalina de la cetogénesis hepática.
Efecto 3: gluconeogénesis
Las acciones descritas aumentan las concentraciones circulantes del lactato y el glicerol, que pueden ser
empleados por el hígado como sustratos para la gluconeogénesis. En el hígado, como en el músculo, la
adrenalina activa la glucogenólisis, de forma que se mantenga el aporte de glucosa a la sangre.
Efecto 4: Insulina y glucagón
Además de mejorar el flujo de sangre y la ventilación, la respuesta integrada al ejercicio aumenta la
disponibilidad de combustible al reducir los niveles de insulina. En concreto, los receptores 2 inhibe la
secreción de insulina. La adrenalina circulante, al actuar a través del adrenorreceptor β2, estimula la secreción
de glucagón.
Efecto 5: ahorro de energía en el músculo liso
Las catecolaminas también reducen las demandas de energía en el músculo liso visceral ya que la respuesta
simpaticosuprarrenal reduce la motilidad general del músculo liso digestivo y urinario, lo que conserva la
energía cuando no se necesita.
Resumen
Los efectos netos son favorecer la glucogenólisis y permitir que el músculo aumente su trabajo, al tiempo
que se mantiene la glucemia para no comprometer el funcionamiento del cerebro. Así, como el aumento de
los ácidos grasos y cetoácidos en circulación.

Receptor beta Receptor alfa

Metabólicas
Aumento de: Aumento de la gluconeogénesis (alfa 1)
Glucogenólisis
Utilización de la glucosa
Lipólisis y cetosis (beta1)
Génesis de calorías (beta1)
Secreción de insulina (beta2) Disminución secreción de insulina (alfa 2)
Secreción de glucagón (beta2)
Captación muscular de K (beta2)
Cardiovasculares
Aumento de:
Contractilidad cardiaca (beta 1)
Frecuencia cardiaca (beta 1)
Velocidad de conducción (beta 1) Aumento de la vasoconstricción arteriolar (alfa 1)
Dilatación arteriolas (beta 2, en el músculo) (esplácnica, cutánea, genital, renal)
Aumento de la presión arterial
Viscerales
Aumento de la relajación muscular (beta 2) Aumento de la contracción de esfínteres (alfa2)
 Gastrointestinal Gastrointestinal
Urinario Urinarios
Bronquial
Otras
Sudoración (adrenérgico)
Dilatación pupilar
Agregación plaquetaria (alfa 2)

Receptores dopaminérgicos
▪ D1 – Gs (aumento de AMPc)
▪ D2 – disminuye AMPc y abre canales de K.
Degradación
Las catecolaminas secretadas se unen a la albúmina sérica y actúan muy rápido una vez llegan a sus tejidos
diana. Las acciones biológicas de las catecolaminas son muy breves; en el caso de la adrenalina, su duración
es de apenas 10 segundos.
La acción de las catecolaminas termina a través de su recaptura dentro del terminal presináptico y la difusión
lejos de la sinapsis. Las enzimas de degradación están presentes en el terminal presináptico y en las células
adyacentes, incluidas las células gliales y endoteliales.
Catecol-O-metiltransferasa (COMT)
Las catecolaminas circulantes son degradadas en primer lugar por la catecol-O-metiltransferasa (COMT),
que se encuentra abundantemente en las células endoteliales y en el corazón, el hígado y los riñones.
La COMT convierte la adrenalina en metanefrina y la noradrenalina en normetanefrina por una metilación
en el anillo catecol. Esta metilación requiere de la acción de SAM, que dependen directamente de vitamina
B12 y folato. Los metabolitos resultantes son inactivos pues no se pueden unir a los receptores.
Monoaminooxidasa (MAO)
Una segunda enzima, la monoaminooxidasa (MAO), convierte estos metabolitos (metanefrina y
normetanefrina) en ácido vanililmandélico (AVM). Esta enzima está presente en la membrana mitocondrial
externa de muchas células y oxida el carbono que contiene el grupo amino en un aldehído con lo cual libera
ion amonio.
En el terminal sináptico la MAO va a inactivar a todas aquellas catecolaminas que no estén protegidas en las
vesículas de almacenamiento. De este modo, los fármacos que vacían las vesículas de almacenamiento
indirectamente incrementan la degradación de las catecolaminas.
Existen dos isoformas de MAO con diferente especificidad de acción:
a) MAO-A: desaminación preferencial de noradrenalina y serotonina
b) MAO-B: actuación en un amplio espectro de feniletilaminas (feniletil = grupo -CH2- unido a anillo
fenilo)
En el hígado y otros tejidos, la MAO protege contra la ingestión de aminas biogénicas de la dieta como la
tiramina encontrada en muchos quesos.
La tiramina es producto de la degradación de la tirosina y puede provocar (en altas concentraciones) cefalea,
palpitaciones, náusea y vómitos y presión arterial elevada. Este compuesto causa la liberación de la
noradrenalina y se inactiva por la MAO-A (la medicación con inhibidores de la MAO implica evitar alimentos
ricos en tiramina)
Degradación posterior
Posteriormente, el hígado y el intestino conjugan estos compuestos a sulfato o glucuronato para formar
derivados que el riñón excreta en la orina. La determinación de la concentración de catecolaminas,
metanefrina y AVM (ácido valinmandélico) en la orina sirve para calcular la producción total de
catecolaminas, tanto en la médula suprarrenal como en el sistema simpático. Estos parámetros se halan
elevados en la feocromatina.
Hay que destacar que el orden de acción de las enzimas es indiferente.
Con respecto a la dopamina también actúan MAO y COMT, obteniendo ácido homovanílico. El ácido
homovalilmandélico del líquido cefalorraquídeo (HVA) es un indicador de la degradación de la dopamina.
Su concentración decrece en el cerebro de los pacientes con la enfermedad de Parkinson.