MONOGRAFÍA

Dr. Carlos Amábile Cuevas

• Maestría en Ciencias (esp. Farmacología), Departamento de Farmacología y Toxicología, CINVESTAV-IPN.
• Doctorado en Ciencias (esp. Toxicología), Departamento de Farmacología y Toxicología, CINVESTAV-IPN.
• Miembro de la Academia de Ciencias de NY, de la Alianza para el Uso Prudente de los Antibióticos, de la Sociedad Americana de Microbiología.
• Socio Fundador y Director, Fundación LUSARA para la Investigación Científica, A.C.

Dr. Ulises Soto Reyna

• Especialidad en Anestesiología en la Fundación Clínica Médica Sur A.C. en CDMX.
• Subespecialidad en Anestesiología Pediátrica en el Instituto Nacional de Pediatría (INP) de la SSA y en Algología Pediátrica y Cuidados Paliativos Pediátricos en la
misma Institución.
• Práctica clínica privada en el Hospital Médica Sur y en el Centro Médico Dalinde.
• Co-autor e investigador en diversos trabajos científicos sobre temas relacionados con dolor, así como Profesor y Ponente en diversos Foros Académicos y Científicos.
CONTENIDO
I. Introducción
a. Dolor, inflamación, fiebre y prostaglandinas 05
b. AINEs con ácido propiónico 06

II. LOXONIN®. Propiedades Farmacológicas

a. Loxoprofeno como pro-fármaco 08
b. Selectividad COX-2/COX-1 09
c. Potencia analgésica 12
d. AINEs típicos, loxoprofeno y efectos gástricos adversos 13
e. Conclusiones 15

III. LOXONIN®. Evidencia Clínica

a. Clasificación de los AINEs 19
b. Eficacia terapéutica en estudios clínicos comparativos y no comparativos 22
1. Lumbalgia 22
2. Dolor postquirúrgico 25
3. Osteoartritis 28
4. Hombro congelado 29
5. Gonartrosis 31
6. Infección de vías respiratorias superiores 31
c. Conclusiones 33

IV. LOXONIN®. Seguridad y Tolerabilidad

a. Seguridad en pacientes de la tercera edad 35
b. Conclusiones 37

V. LOXONIN®. Información para Prescribir 38

VI. Referencias 38

4 | Contenido
INTRODUCCIÓN
Los denominados “anti-inflamatorios no esteroideos”, o AINEs (aunque pluralizar
abreviaturas no se considere correcto en español), son moléculas con un
mecanismo de acción en común: la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. En
ese sentido, el grupo incluye, farmacológicamente hablando, a medicamentos no
anti-inflamatorios, como el paracetamol y el metamizol, aunque resulte paradójico.
Existen sutiles diferencias en el mecanismo molecular de la inhibición de la
prostaglandina-endoperóxido sintasa, coloquialmente conocida como ciclooxigenasa
(COX), por algunos AINEs: el ácido acetilsalicílico, por ejemplo, es el
único inhibidor irreversible; y el metamizol no ocupa el sitio activo de la enzima,
sino que se une a su grupo hemo. Por otro lado, hay importantes diferencias en
selectividad hacia las COX, farmacocinética, metabolismo y distribución, que hay
que conocer para seleccionar el AINE adecuado para cada indicación, así como
para evitar efectos adversos e interacciones medicamentosas. En los párrafos
siguientes se resumirán los aspectos relevantes de la síntesis de prostaglandinas
y su relevancia como “blanco” terapéutico de los AINEs. En secciones
subsecuentes se revisarán los aspectos farmacológicos relativos al loxoprofeno,
haciendo las comparaciones pertinentes con otros AINEs.

5 | Introducción
Dolor, inflamación, fiebre y prostaglandinas
Un mediador común del dolor, la inflamación y, en algunos casos, la fiebre, es la
prostaglandina E2 (PGE2). Ésta deriva de la PGH2; la sintasa de PGE es la
responsable de la conversión. Típicamente, cuando ocurre una lesión celular o
tisular, se activa la fosfolipasa C, que separa resíduos de ácido araquidónico de
los fosfolípidos de las membranas celulares; el ácido araquidónico es entonces
tomado por la ciclo-oxigenasa 2 (COX-2), cuya expresión se induce como
resultado de la misma lesión, y lo convierte en PGH2, mediante la actividad
pareada de ciclo-oxigenasa y peroxidasa de la enzima. La PGH2 es convertida en
PGE2, que es una señal pro-inflamatoria, además de hipersensibilizar las
terminales de dolor, lo que conduce a hiperalgesia (Figura 1).

Figura 1

Figura 1. Cascada del ácido araquidónico. Las membranas biológicas (la celular o el retículo endoplásmico;
arriba) son bicapas de fosfolípidos. Cuando ocurre una lesión celular, una enzima fosfolipasa C (representada
por unas tijeras; las enzimas están enlistadas en cursivas) corta uno de los dos ácidos grasos de uno de los
fosfolípidos de membrana: un ácido araquidónico, "doblando" el ácido araquidónico (donde lo señala la flecha
azul) se introduce al sitio activo de una ciclo-oxigenasa, para dar lugar a la prostaglandina H2 (PGH2). Ésta, por
la acción de la PGE2- sintasa, se convierte en PGE2, que propicia inflamación, hiperalgesia y fiebre. Como parte
de esta "cascada", sin embargo, hay muchas otras señales químicas que pueden producirse: los leucotrienos
(directamente del ácido araquidónico), y la prostaciclina y el tromboxano (derivados de PGH2). La "cascada" es,
de hecho, más amplia y compleja; aquí se resumen los aspectos relevantes para esta monografía.

6 | Introducción
 Del párrafo anterior se deduce que la inhibición de la COX-2 puede tener
efecto anti-inflamatorio y anti-hiperalgésico (aunque, probablemente por
simplificar, se habla comúnmente de “analgesia”). En efecto, los AINEs, que tienen
precisamente esa habilidad, resultan medicamentos útiles como anti-inflamatorios,
anti-hiperalgésicos y anti-piréticos, aunque con muy diferentes potencias relativas
entre sí. Desafortunadamente, las prostaglandinas tienen muchas otras funciones
fisiológicas, de modo que el uso de AINEs puede acompañarse de transtornos
gástricos (usualmente atribuidos a las funciones “gastroprotectoras” de las
prostaglandinas), cardiovasculares (por el papel de algunas prostaglandinas en la
regulación de la agregación plaquetaria y la vasoconstricción) y renales (por el
efecto de las prostaglandinas en la regulación del flujo sanguíneo renal), entre
otros. Buena parte de esos efectos se debe a la actividad de la ciclo-oxigenasa 1
(COX-1), cuya expresión, a diferencia de la COX-2, es constitutiva, de modo que
su inhibición, por AINEs no selectivos, afecta la síntesis basal de prostaglandinas.
Aunque algunos AINEs son selectivos para COX-2, como se revisará más
adelante, esa inhibición selectiva no va desprovista de riesgos, especialmente
cardiovasculares.

AINEs con ácido propiónico

El loxoprofeno es un AINE que se agrupa dentro de los que contienen ácido
propiónico (o propionic acid derivatives), junto con otras moléculas con el sufijo -
profeno (ibuprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno) y el naproxeno (Figura 2). Todos
son inhibidores competitivos, reversibles, de la COX, con actividad tanto contra la
COX-1 como contra la COX-2, aunque los cocientes de esa actividad, medida
como concentración inhibitoria al 50% (IC50) son distintos. Ésto se discutirá más
adelante.

Figura 2. Estructura de los AINEs con

ácido propiónico. Se ilustran en orden
de aparición (con el año de la primera
patente registrada); en azul, el ácido
propiónico.

7 | Introducción
PROPIEDADES
FARMACOLÓGICAS
Loxoprofeno como pro-fármaco
Una característica peculiar del loxoprofeno, que le distingue de los demás AINEs
orales en el mercado, es su naturaleza de pro-fármaco: el loxoprofeno como tal
no es activo, y sólo sus metabolitos lo son. El metabolismo del loxoprofeno es
complejo, con ocho metabolitos detectados en ensayos con microsomas de hígado
humano (Figura 3). Las enzimas carbonil-reductasa, las isoformas 3A4/5 del
citocromo P450, y la UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) 2B7 son las
responsables de las modificaciones químicas al loxoprofeno.1
Se reconoce como el metabolito con mayor actividad a un alcohol trans
2S,1’R,2’S (formalmente, ácido (trans-OH),2-(4-((trans-2-hidroxiciclopentil)-metil)-
fenil)propiónico), que es producto de las carbonil-reductasas. De ese modo, la
actividad y otros aspectos farmacológicos del loxoprofeno que se revisarán aquí,
son referidas a ese metabolito activo, salvo que se indique lo contrario. En lo
sucesivo, a ese metabolito se le referirá como trans-OH.

Figura 3. Metabolitos del loxoprofeno.

La acción de las carbonil-reductasas
convierten al loxoprofeno en alcoholes
cis y trans, de los que existen varias
isoformas. El alcohol trans 2S,1’R,2’S
(abajo derecha) es el activo.

8 | Propiedades farmacológicas
 Los parámetros farmacocinéticos del loxoprofeno y del metabolito trans-OH, a una
dosis oral de 60 mg, están en la Tabla 1.

Tabla 1. Parámetros farmaco-

cinéticos del loxoprofeno y su
metabolito activo
(trans-OH).

Selectividad COX-2/COX-1
La selectividad de los AINEs por las dos diferentes formas de COX ha sido un
tema contencioso desde que se descubrió, alrededor de los 1990’s. Como se
revisará más adelante, se asume que es preferible un fármaco que sea selectivo
para COX-2, dado que ésta es la enzima responsable de iniciar la cascada de
síntesis de prostaglandinas pro-inflamatorias; mientras que la COX-1 tiene
funciones que es conveniente conservar, especialmente la síntesis de
“prostaglandinas gastroprotectoras”. Revisemos rápidamente las bases
moleculares de la selectividad, y cómo se le determina en el laboratorio.

En el humano, las dos COX, 1 y 2, son proteínas muy similares, con un 60% de
identidad en sus secuencias de aminoácidos. Una diferencia importante, y
afortunada desde el punto de vista farmacológico, reside en el sitio activo de la
enzima. En particular, el aminoácido en la posición 523, que es una isoleucina en
la COX-1, es en cambio una valina en la COX-2. Esa sutil diferencia deja
expuesto, en la segunda, un “hueco” en el que pueden acomodarse algunos
AINEs (especialmente el grupo sulfonamida de los - coxibs), que no cabe en el sitio
activo de la COX-1 (Figura 4). Así, esos fármacos “abultados”, pueden inhibir la
COX-2 competitivamente, pero requieren concentraciones sustancialmente
mayores para inhibir la COX-1.

9 | Loxoprofeno, farmacológicamente
 Figura 4. COX-1 y COX-2. Las dos
formas de ciclo-oxigenasa son muy
similares: son dímeros instalados en el
retículo endoplásmico, de modo que
tienen dos sitios activos (las "cavidades"
en color más intenso), y dos grupos
hemo, responsables de catalizar la
reacción enzimática. Sin embargo, al
fondo de cada sitio activo, hay
diferencias sutiles: en el de la COX-2 hay
un "hueco" (señalado con una flecha
azul) que no se encuentra en el de la
COX-1. Ese "hueco" permite el acomodo
del grupo sulfonamido de los -coxibs (la
estructura del valdecoxib, a modo de
ejemplo, se ha añadido a la figura), que
no podrá entrar en el sitio activo de la
COX-1; de ese modo, el fármaco sólo
puede inhibir a la COX-2. (Esta es una
caricaturización.)

Las IC50 de loxoprofeno y sus metabolitos, sobre COX-1 y -2 se muestran en la

Tabla 2. Como puede verse, el loxoprofeno base no tiene actividad inhibitoria, y es
sólo uno de los alcoholes trans el que inhibe, a concentraciones muy similares, a
ambas COX. La actividad es levemente mayor (28%) sobre la COX-2.3
Las IC50 del metabolito activo, expresadas en microgramos por mililitro,
son de 0.096 µg/mL para COX-2, y de 0.123 µg/mL para COX-1. De ese modo, la
Cmax del metabolito trans-OH, de 8.3 µg/mL, es 86 veces superior a la IC50 de
COX-2.

Tabla 2. Actividad inhibitoria del

loxoprofeno y sus metabolitos sobre
COX-1 y -2 recombinantes humanas.

10 | Loxoprofeno, farmacológicamente
 La selectividad relativa del metabolito trans-OH del loxoprofeno, comparada con
otros AINEs, se describe en la Figura 5.

Figura 5. Representación gráfica de la

selectividad COX de AINEs selecciona-
dos. Se ilustra el cociente de IC50
COX-2/COX-1, para los que inhiben más
a COX-1; y COX-1/COX-2, para los que
inhiben más a COX-2. Los valores de
IC50 varían de ensayo a ensayo, de
modo que cada reporte contiene datos
diferentes. Aquí se usaron los de Brune
y Patrignani, 2015 4, para los demás
AINEs, y los de Riendeau et al., 2004
para el loxoprofeno.3

Mientras que una actividad mayor sobre COX-1 que sobre COX-2 se ha asociado
a mayor riesgo de daño gástrico —algo que se discutirá más adelante; una
desproporcionada mayor actividad sobre COX-2 que sobre COX-1, que debiera
disminuir ese riesgo, parece ir de la mano con un mayor riesgo cardiovascular.
La historia del rofecoxib ha resultado emblemática, y las causas de esta
proclividad aun son controversiales. Un argumento inicial sugería que fármacos
que inhibieran por igual a COX-1 y -2 disminuirían lo mismo la prostaciclina
(vaso-relajante e inhibidora de la agregación plaquetaria) que el tromboxano
(vaso-constrictor y promotor de la agregación plaquetaria), con lo que ambos
efectos se cancelarían entre si; pero un fármaco muy selectivo para COX-2
disminuiría prostaciclina sin disminuir tromboxano, lo que llevaría a efectos
cardiovasculares adversos. Aunque la explicación no parece ser tan simple, por
cuanto no hay relación directamente proporcional selectividad-riesgo, parece claro
que los AINEs no selectivos tienen riesgos cardiovasculares mínimos (e.g., 1.07
para ibuprofeno, 0.97 para naproxeno; 1.06 para celecoxib, 2.19 para rofecoxib).39

11 | Loxoprofeno, farmacológicamente
LOXOPROFENO
POTENCIA
Potencia analgésica
La medición de los efectos de los AINEs enfrenta varias dificultades técnicas. En
animales es posible causar lesiones estandarizadas que conducen a inflamación
medible y, con ello, se puede determinar la actividad anti-inflamatoria. Existen
también diversos modelos animales estandarizados para medir la analgesia.

Algunos resultados de estos estudios, con loxoprofeno, ilustran su potencia

analgésica relativa:
a) Una dosis efectiva 50 (ED50) de 0.13 mg/kg en un ensayo de analgesia en ratas,
lo ubica como 10-20 veces más potente que el ketoprofeno, naproxeno e
indometacina;
b) Una ID50 de 0.76 mg/kg en un ensayo de dolor e inflamación por calor en ratas,
lo ubica como 3 a más de 5 veces veces más potente que el ketoprofeno y la
indometacina, y equipotente con el naproxeno; y
c) Una ED50 de 0.53 mg/kg en una prueba de dolor por artritis crónica en ratas, lo
ubica como 4-6 veces más potente que la indometacina, el ketoprofeno y el
naproxeno.5

En el humano, la percepción del dolor, por su parte, es muy subjetiva y está

influenciada por la edad, el sexo, y hasta el nivel socioeconómico. Una escala
comparativa basada en el número necesario de pacientes a tratar (NNT) para
lograr una disminución de al menos 50% del dolor, la tabla de la Liga Oxford, se
ilustra en la Figura 6. No se han reportado NNT para el loxoprofeno, pero pueden
hacerse las comparaciones necesarias con los datos reportados atrás para el
naproxeno (NNT 2.7-3.4).

Figura 6. Representación gráfica de la

potencia analgésica de AINEs y opioides.
(2.9)
Se ilustran las potencias analgésicas,
como número necesario de pacientes a
tratar (NNT) para obtener una
disminución de al menos 50% en la
intensidad del dolor, de opioides (arriba)
y AINEs (abajo). A menor número, mayor
potencia. No hay datos publicados del
loxoprofeno, pero existen reportes de
una actividad superior a la del
naproxeno (ver texto). Con datos de Ong
et al., 2007.6

12 | Loxoprofeno, potencia
AINEs típicos, loxoprofeno, y efectos gástricos adversos
Como se mencionó en la introducción de esta sección, los efectos gástricos de los
AINEs, especialmente los no-selectivos para COX-2, se han atribuido a la
inhibición de la COX-1, responsable de la síntesis de “prostaglandinas
gastroprotectoras”. Aunque esta noción ha enfrentado objeciones importantes,
como lo es el que los -coxibs conservan algo de gastrotoxicidad, pese a no ser
activos contra COX-1, el concepto se ha repetido tantas veces que se asume
como válido. Sin embargo, hay evidencia de que el daño a la mucosa gástrica por
AINEs no deriva exclusivamente de la inhibición de las COX: el descenso en
niveles de prostaglandinas, y la aparición del daño, no ocurren en paralelo, y sólo
dosis de AINE mayores a las necesarias para inhibir a la COX-1 son capaces de
causar lesiones gástricas.7

La evidencia reciente apunta a que los AINEs ejercen un efecto citotóxico directo
en la mucosa gástrica. Diversos AINEs (tanto no-selectivos, como el ibuprofeno y
ketoprofeno, como COX-2-selectivos, como celecoxib y nimesulide)
permeabilizan la membrana celular al calcio, y el incremento consecuente en
las concentraciones intracelulares de este catión conduce a necrosis o
apoptosis. El incremento en el Ca++ intracelular también propicia el mal
funcionamiento mitocondrial, que contribuye a la muerte celular (Mizushima,
2012). Otra evidencia apunta a las alteraciones en el flujo sanguíneo de la
mucosa gástrica cuando se le expone a AINEs: un descenso significativo en el
volumen de sangre y en la saturación de oxígeno de la hemoglobina local.8 Estas
alteraciones en la microcirculación pueden contribuir al daño en la mucosa gástrica.

El loxoprofeno, siendo un pro-fármaco, es inactivo en su paso por el estómago;

sólo su metabolito trans-OH, generado hepáticamente y llegando a las células de
la mucosa gástrica por el lado basolateral, tendrá un efecto farmacológico tardío sobre
éstas, y en una exposición mucho menor que la causada por la exposición
directa a las formulaciones farmacéuticas de otros AINEs. En efecto, la exposición
al loxoprofeno no causa alteraciones significativas en la viabilidad celular, la
liberación de calceina (un indicador de la entrada de Ca++) ni en la hemólisis. Muy
importantemente, el metabolito trans-OH, si bien induce una modesta caida en la
viabilidad celular, y causa hemólisis, lo hace a concentraciones muy superiores a
las que el celecoxib y la indometacina (Figura 7). Las concentraciones para
inducir apoptosis en un par de modelos celulares, son de 0.05-0.06 mM para

13 | Loxoprofeno, potencia
celecoxib, 0.40-0-42 mM para indometacina, pero de 4.3-19.1 mM para el
metabolito trans-OH, y de 11.8->20 mM para loxoprofeno base.19
Tampoco altera el volumen de sangre de la mucosa gástrica ni la
oxigenación de la hemoglobina (Figura 8).8

Figura 7. Efecto de AINEs sobre

viabilidad, permeabilidad de calcio y
hemólisis. Se ilustran los efectos a
diferentes concentraciones de
celecoxib, indometacina, loxoprofeno y
su metabolito trans-OH (nótese que las
escalas de concentración de los gráficos
central y derecho son logarítmicas).
Modificado de Yamakawa et al., 2010.19

Figura 8. Efecto de loxoprofeno o

indometacina sobre la microcircu-
lación gástrica. Aplicando directamente
un aerosol de uno de los dos AINEs sobre
la mucosa de voluntarios sanos, con una
sonda, se determinó el índice de
contenido de hemoglobina de la zona
afectada (arriba), así como la saturación
de oxígeno de esa misma hemoglobina
(abajo). * p<0.05 vs. loxoprofeno; †
p<0.05 vs. basal. Modificado de Kawano
et al., 1995.8

14 | Loxoprofeno, potencia
CONCLUSIONES
1. El loxoprofeno es un AINE pro-fármaco; el metabolito activo, un trans-alcohol,
alcanza concentraciones plasmáticas muy por arriba de la IC50 de la COX-2, con
una vida media de más de 6 horas.

2. La potencia analgésica del loxoprofeno, en modelos animales, es de 3 hasta 20

veces superior al de indometacina, ketoprofeno y naproxeno.

3. El trans-alcohol de loxoprofeno es marginalmente selectivo para COX-2

(cociente de IC50 COX-1/COX-2 de 1.3), lo que le ubica entre AINEs con bajo
riesgo de efectos adversos gastrointestinales y cardiovasculares.

4. Siendo pro-fármaco, atraviesa el estómago en forma inactiva, reduciendo la

exposición de la mucosa gástrica. A diferencia de otros AINEs, incluyendo varios
selectivos para COX-2, el loxoprofeno no causa alteraciones en la permeabilidad
de membranas ni en la viabilidad celular, ni en la microcirculación de la mucosa
gástrica.

15 | Conclusiones
LOXONIN®
EVIDENCIA CLÍNICA
El dolor es un enorme problema de salud global, se estima que 1 de cada 5 adultos
sufre de dolor y de estos, 1 de cada 10 son diagnosticados con dolor de tipo crónico
cada año. Mientras el dolor afecta a toda la población mundial, no importando la
edad, sexo, etnia o localización geográfica, esto no se distribuye de manera
homogénea por todo el planeta. De la población que experimenta dolor, este puede
ser agudo, crónico, intermitente o una combinación de los tres. Existen 4 causas
mayormente relacionadas con el dolor, siendo estas cáncer, osteomuscular-artritis
reumatoide, cirugías-lesiones y problemas de columna, haciendo que su etiología
sea compleja, por lo cual requiere atención transdisciplinaria. El dolor tiene múlti-
ples y serias consecuencias incluyendo, pero no de manera absoluta: depresión,
inhabilitación para trabajar, disrupción en las relaciones sociales, pensamientos
suicidas, etc.9

La definición de dolor que actualmente sigue vigente, establecida por la Asociación

Internacional Para el Estudio del Dolor (IASP, por sus siglas en inglés) desde 1979, lo
define como “experiencia displacentera sensorial y emocional asociada con un
daño tisular real o potencial o descrito en términos de dicho daño”.10
Bajo condiciones normales, la inflamación aguda es esencial para la protección de
nuestro cuerpo contra la invasión de patógenos, promoviendo remodelación y
reparación tisular. En cambio, la inflamación crónica, la cual se considera aquella
con una duración de seis semanas o más, no condiciona ningún beneficio, resultan-
do en tejido dañado y dolor. Mediadores proinflamatorios tales como prostaglandi-
nas, citocinas, quimiocinas, proteasas, neuropéptidos y factores de crecimiento,
son lanzados a los sitios de inflamación y producen dolor por sensibilización
periférica (Figura 9).11, 12

16 | LOXONIN®, evidencia clínica

Tres sistemas son particularmente sensibles para el desarrollo del dolor inflamatorio: piel
(dermatitis atípica), articulaciones (artritis) e intestino (enfermedad inflamatoria intesti-
nal).12

Terminal nerviosa libre

SP TNFR
VIP ST2
NK1 H1 PAR TLR4 IL-6R
VPAC1 PGE2R IL-1BR
TRPV1

Na+ Ca2+
TNF-a

Histamina
IL-33
IL-6

Proteasa
de Serina
Capsaicina Mastocito
IL-1B
Aceite de Mostaza
Formalina PGE2
H+ Leucocito

Carrageenan
LPS
Leucocito

Figura 9. Un esquema que ilustra la sensibilización periférica de una terminación nerviosa libre por varios
mediadores inflamatorios y sustancias irritantes. La capsaicina, el aceite de mostaza, el ácido y la formalina
aumentan la sensibilidad de las neuronas mediante la apertura de canales iónicos receptores de potencial
transitorio tipo vaniloides 1 (TRPV1), lo que conduce a la liberación de neuropéptidos como la sustancia P (SP) y
el péptido intestinal vasoactivo (PIV). La SP liberada localmente se une a los receptores de neuroquinina 1
(NK1) y PIV se une a los receptores VPAC1. La histamina liberada de los mastocitos actúa sobre los receptores
neuronales H1. Los leucocitos y los mastocitos liberan proteasas de serina que escinden varios receptores
activados por proteinasa (RAP) que conducen a la modulación a la baja del nociceptor. El receptor tipo Toll 4
(TLR4) es activado por sustancias exógenas como la carragenina y lipopolisacáridos (LPS), mientras que las
citoquinas derivadas de leucocitos como el factor de necrosis tumoral- α (TNF-α), interleucina-1β (IL-1β),
interleucina-6 (IL-6), y la interleucina-17 (IL-17) se unen a sus respectivos receptores para mejorar la
transmisión del dolor. La Prostaglandina E2 (PGE2) activa principalmente al receptor PGE2 y sensibiliza las
neuronas sensoriales a los estímulos ambientales.

Tomado de M. M. Muley et al. Neuroscience & Therapeutics 22(2016) 88–101.12

17 | LOXONIN®, evidencia clínica

Los Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) se encuentran entre los medicamen-
tos más usados en el mundo, constituyendo cerca del 5% de todas las prescrip-
ciones en general.13

Los AINEs inhiben la actividad de la enzima Ciclooxigenasa (COX), mecanismo

responsable de sus efectos antiinflamatorios, ya que esta enzima es esencial para la
síntesis de prostaglandinas tal como la PGE2, la cual tiene una fuerte capacidad de
inducción de inflamación (Figura 10).14

Fosfolípido de Membrana

Fosfolipasa A2
5-LO
LTEs Ácido Araquidónico

PGHS-1
Actividad de la Ciclooxigenasa AINE
PGHS-2

AINE PGG2
PGHS-1
Actividad de la Perioxidasa
PGHS PGHS-2

PGH2
Prostanoide Prostanoides

PGE2 PGF2a PGI2 PGD2 TxA2

receptor receptor receptor receptor receptor

PGE2 PGF2a PGI2 PGDE2 TxA2

Receptores prostanoides

Figura 10. Eje AINE-PGHS-prostanoide. La isoenzima PGHS-1/2 mediada por biosíntesis prostanoide del
ácido araquidónico. El ácido araquidónico se produce a partir de fosfolípidos de la membrana plasmática
bajo la acción de la fosfolipasa A2. Además de la formación de la prostaglandina (PG) y del tromboxano
(Tx) por las isoformas de PGHS de una manera célula y tejido-específica, los leucotrienos (LTEs) son
otros mediadores inmunes que son producidos por la lipooxigenasa-5 (LO-5). Cada prostanoide
interactúa con su receptor específico como se indica en la figura.

Tomado de S. Bindu, et al. Pharmacology 180 (2020) 114147.14

En 1991, los dos subtipos de la COX (COX-1 y COX-2) fueron identificados como los
mayormente responsables de la actividad de la mucosa gastrointestinal y del
proceso de inflamación de los tejidos, respectivamente.15,16

18 | LOXONIN®, evidencia clínica

Clasificación de los AINE
Basado en su estructura química, los AINE pueden ser, en general, clasificados
dentro de los siguientes grupos: salicilatos, derivados del ácido aril y heteroari-
lacético, derivados del ácido indene/indole acético, antracitas y oxicams (ácido
enólico) (Figura 11).17

Figura 11. Clasificación de los fármacos

antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
según la estructura.

Adaptado de S. Bindu, et al. Biochemical Pharmacology 180 (2020) 114147.14

Por sus propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas, los AINEs son

aliados en procesos que cursan con dolor e inflamación, pero también puede
condicionar resultados perjudiciales, por sus efectos citotóxicos no específicos,
produciendo múltiples patologías.

19 | Clasificación de los AINE

En la siguiente imagen (Figura 12) se muestra el impacto de los AINEs sobre los 6
órganos principales, los cuales se encuentran coordinados para el mantenimiento
de la vida.18

Selectividad COX-2/COX-1

Figura 12. Efecto de los AINEs en diferentes órganos diana. La acción de los AINEs en los órganos
principales, incluyendo el estómago, intestino delgado, corazón, hígado, riñón, vías respiratorias y
cerebro está mediada principalmente a través de la modulación prostanoide dependiente de PGHS y la
alteración de la integridad funcional mitocondrial que conduce a la generación de estrés oxidativo
mitocondrial (EOM), la despolarización del potencial transmembrana mitocondrial (∆Ψm) y la
consiguiente muerte celular. Sin embargo, en el corazón, la aspirina en dosis bajas realmente ofrece
cardioprotección a través del efecto antitrombótico. Las flechas hacia arriba indican regulación a la
alza/elevación; las flechas hacia abajo indican la regulación a la baja/agotamiento.

Tomado de S. Bindu, et al. Biochemical Pharmacology 180 (2020) 114147.14

LOXONIN® ha sido empleado clínicamente durante muchos años como un AINE

estándar o promedio en Japón. Ha sido utilizado en la clínica por largo tiempo en
este país, y esto con base en que múltiples estudios han sugerido que es más
seguro que los AINEs convencionales, como la indometacina.2, 20

El interés de mostrar la farmacología y la clínica de este medicamento tiene como

objetivo conocer que se cuenta con una herramienta terapéutica más para
disminuir el dolor y que este se utilizará de acuerdo al paciente y escenario clínico.

20 | Clasificación de los AINE

El Loxoprofeno es un profármaco, el cual es convertido a su metabolito activo (en su
forma trans-OH) por la enzima aromatasa aldehído cetona reductora, solo después
LOXONIN® es un AINE tipo
de ser absorbido en el tracto gastrointestinal (Figura 13).19
profármaco desarrollado en Japón y
disponible ahí desde 1986, siendo
actualmente el AINE más empleado
en ese país

Figura 13. Estructura de loxoprofeno sódico y sus derivados.

Tomado de N. Yamakawa et al. / Bioorg. Med. Chem. 19 (2011) 3299–3311.36

El loxoprofeno es un AINE no selectivo, se trata de un profármaco que se desarrolló

en Japón y que ha estado disponible en este país desde 1986, siendo el AINE más
ampliamente usado en la práctica clínica en Japón20. En México, LOXONIN® ha LOXONIN® se ha usado como
estado disponible desde 2001 para el manejo de la artritis reumatoide, la osteoartri- antiinflamatorio, analgésico y
antipirético en la práctica clínica en
tis, procesos inflamatorios osteomusculares del cuello, hombro, brazo y lumbalgias,
México desde 2001, para el manejo de
también en el manejo del dolor y la inflamación asociados con la cirugía, el trauma- una gran variedad de procesos
tismo o la extracción dental, y el dolor y la fiebre causados por la inflamación aguda inflamatorios osteomusculares
del tracto respiratorio superior.20, 40 agudos y crónicos, postraumáticos,
odontológicos, y asociados a
infecciones respiratorias superiores
La eficacia del loxoprofeno oral en el dolor y la inflamación se ha investigado en
múltiples ensayos clínicos de dosis múltiples. Ensayos aleatorizados controlados
con comparador activo han evaluado la eficacia de 60 mg de loxoprofeno oral tres
veces al día en pacientes con dolor posoperatorio, osteoartritis de rodilla, dolor
lumbar no quirúrgico, hombro congelado, etc. En un ensayo multicéntrico no
comparativo se investigó el uso de 60 mg de loxoprofeno oral tres veces al día en
pacientes de edad avanzada (65 años de edad) con dolor lumbar.20

21 | Clasificación de los AINE

EFICACIA TERAPÉUTICA EN ESTUDIOS CLÍNICOS
COMPARATIVOS Y
NO COMPARATIVOS
Siempre que se investiga sobre un AINE en particular, es imposible no realizar
comparaciones con el resto de los AINEs, ya que, si bien comparten cualidades
semejantes, no es adecuado su uso combinado entre ellos por los eventos adversos
que conlleva la mezcla de los mismos, por lo cual siempre se busca el “mejor” AINE,
aunque esto siempre dependerá del tipo de paciente a tratar y del escenario clínico
que se trate.

Lumbalgia
La lumbalgia es uno de los problemas más frecuentes en el mundo, más del 80% de
la población mundial ha experimentado lumbalgia en algún momento de su vida.
Esto de manera aguda o crónica (mayor a 12 semanas), sin alguna causa definida.
Alrededor del 95% de los pacientes con lumbalgia aguda disminuye la
sintomatología debido al tratamiento médico oportuno, evitando su cronicidad.21

Como se refiere con anterioridad, los AINEs y el paracetamol son la primera línea de
tratamiento en dolor agudo.

Se estudió la efectividad del uso de paracetamol vs. loxoprofeno, en total participa-

ron 127 pacientes con lumbalgia crónica, los cuales se distribuyeron en dos grupos:
el grupo de paracetamol que recibió 600 mg 4 veces al día, y el grupo de loxoprofe-
no que recibió 60 mg 3 veces al día, ambos grupos durante 4 semanas, no
observándose una diferencia significativa en cuanto a su función analgésica a las
dosis administradas; sin embargo, ambos medicamentos se pueden utilizar de
manera conjunta para tratar este padecimiento, con bajos efectos gastrointestina-
les perjudiciales.21

En este sentido, en un ensayo clínico aleatorizado, comparativo, se investigó la

eficacia clínica y los efectos adversos del loxoprofeno 180 mg/día (n=37) en
comparación con naproxeno 750 mg/día (n=35) administrados durante 6 semanas,
en casos no quirúrgicos de lumbalgia que incluyeron síndrome de disco, enferme-
dades degenerativas y síndrome de uso excesivo, todos problemas comunes en el
entorno clínico. Los criterios utilizados para la evaluación clínica fueron los Criterios
de Juicio para Resultados Terapéuticos en Lumbago (1984) de la Sociedad Académi-
ca Ortopédica Japonesa, e incluyeron la evaluación de signos y síntomas subjetivos,
signos y síntomas objetivos y actividades de la vida diaria. La puntuación basal de
los pacientes de cada grupo, según los criterios de valoración, fue similar.

22 | Eficacia terapéutica en estudios clínicos

Ambos grupos demostraron una mejora significativa en las puntuaciones después del
ensayo; sin embargo, no hubo diferencia entre los grupos. Loxoprofeno demostró buenos
resultados en el tratamiento de pacientes con lumbalgia no quirúrgica, comparables a los
del naproxeno.22

En otro estudio multicéntrico (5 centros), aleatorizado y doble ciego, se compararon la

eficacia clínica y la seguridad del loxoprofeno sódico vs diclofenaco en el tratamiento del
dolor lumbar. Se admitieron 94 pacientes con lumbalgia aguda; de los cuales, 46 fueron
tratados con loxoprofeno 60 mg 3 veces al día. (LOX) y 48 con diclofenaco 50 mg 3 veces
al día (DIC), ambos grupos durante 2 semanas, con evaluaciones semanales (en la basal
[T0], a la semana 1 [T1] y a la semana 2 [T2]). La valoración global del dolor, es decir, la
media de las puntuaciones de todos los parámetros de dolor evaluados mediante la
escala visual análoga en cada visita, mostró una mejor evolución en el grupo tratado con
loxoprofeno, aunque sin diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de
tratamiento (Figura 14 y 15).23

Figura 14. Evolución de la intensidad de los síntomas.

Figura 15. Evolución de la valoración global del dolor.

23 | Eficacia terapéutica en estudios clínicos

 Considerando la evolución de los síntomas clínicos, la evaluación global final de los
LOXONIN® tiene una eficacia médicos mostró cierto grado de mejoría en el 90% de los pacientes en ambos
comparable a diclofenaco en el grupos. El 83% de los casos de LOX y el 67% de los casos de DIC presentaron una
tratamiento del dolor lumbar, con gran mejoría. Los autores concluyeron que el loxoprofeno mostró buenos resultados
menores efectos adversos
en el tratamiento del dolor lumbar agudo, comparable al del diclofenaco, con un
menor número de pacientes que presentaron efectos secundarios.23

Otro ensayo clínico prospectivo, multicéntrico (3 centros), doble ciego, aleatorizado,

controlado, comparó la eficacia y seguridad de loxoprofeno sódico 60 mg 3 veces al
día (n=54) vs. diclofenaco sódico 50 mg 3 veces al día (n=51) administrados durante
4 semanas en el manejo del dolor lumbar. La severidad de los síntomas disminuyó
significativamente (p<0.05) en los pacientes con loxoprofeno. Este estudio propor-
cionó información valiosa sobre la eficacia y seguridad de loxoprofeno sódico en el
dolor lumbar vs. un comparador bien establecido, demostrando, de igual forma, su
superioridad.24

Se llevó a cabo un ensayo colaborativo, abierto, no controlado, con Loxoprofeno

sódico con el objetivo de investigar su tolerabilidad, seguridad y eficacia en la
práctica diaria. Se enrolaron 2,254 pacientes de 833 centros, siendo 917 hombres y
1,322 mujeres, con edad promedio de 42.9 ± 13.8 años, que presentaban enferme-
dades inflamatorias agudas, principalmente lumbalgia y periartropatías traumáticas
(tendinitis, tenosinovitis, epicondilitis, bursitis, contusión, distensiones, esguinces,
etc.). Se administró un comprimido de loxoprofeno 60 mg tres veces al día durante
dos semanas. Los pacientes fueron evaluados semanalmente, a través de una
escala visual análoga (EVA) para el dolor. La lumbalgia fue el diagnóstico más
prevalente (26,8%), seguido de la tendinitis (16%). En el 95% de los casos (2,142
pacientes) se observó un diagnóstico único, mientras que 212 (5%) mostraron dos o
más diagnósticos. La duración media de la enfermedad fue de 114.5 ± 492.8 días y la
duración media del tratamiento fue de 9.6 ± 4.0 días. La evaluación pre y postrata-
miento de la gravedad de los síntomas mostró una excelente evolución clínica; se
observó una reducción en las puntuaciones de dolor (en reposo, en movimiento
activo y a la presión) en la primera semana de tratamiento y se mantuvo durante la
terapia. Los índices objetivos evaluados en la lumbalgia tuvieron una evolución
significativa con la terapia. La evaluación final del investigador y del paciente mostró
una mejoría en >94% de los casos. Los resultados de este estudio confirmaron que
el Loxoprofeno es eficaz y presenta una excelente tolerabilidad, cuando se utiliza en
las condiciones de la práctica diaria.25

24 | Eficacia terapéutica en estudios clínicos

Dolor Postquirúrgico
El manejo del dolor agudo postquirúrgico tiene como objetivo, además de disminuir
la propia sintomatología, acelerar la recuperación y satisfacción de los pacientes, LOXONIN®, en la práctica clínica, es
evitando complicaciones clínicas y mejorando su calidad de vida. Aunado a esto, un tratamiento eficaz y con excelente
perfil de tolerabilidad
también tiene como objetivo disminuir la probabilidad de cronificación del dolor y
estrés psicológico. Se tiene conocimiento que, posterior a un procedimiento
quirúrgico ortopédico, los pacientes pueden presentar dolor de alta intensidad, esto
directamente proporcional al tipo de procedimiento (menor o mayor).26

Un estudio clínico triple ciego, aleatorizado, tuvo como objetivo comparar la eficacia
de loxoprofeno sódico y de diclofenaco potásico en el alivio del dolor post-ex-
tracción dental entre pacientes masculinos y femeninos en casos de extracción
dental simple y quirúrgica; participaron 100 pacientes que estaban programados
para diferentes procedimientos de extracción dental, entre 18 y 70 años de edad. Se
demostró que ambos analgésicos distribuidos aleatoriamente: loxoprofeno sódico
(n=50) diclofenaco potásico (n=50) reducen significativamente el dolor posoperato-
rio, independientemente del género o del tipo de extracción dental.37

En un ensayo clínico controlado, aleatorizado, de un solo centro se evaluaron

pacientes sometidos a una cirugía artroscópica de rodilla quienes fueron aleatoriza-
dos a uno de los siguientes 3 grupos, administrados desde 3 horas después de la
cirugía hasta el día 2 postoperatorio:
Grupo A (n=53): Celecoxib 400 mg primera dosis y luego 200 mg cada 12 horas.
Grupo B (n=53): Loxoprofeno 60 mg cada 8 horas.
Grupo C (n=54): Paracetamol 600 mg cada 8 horas.

En este ensayo, los resultados primarios fueron las puntuaciones de la EVA (0-100
mm;) para el dolor de rodilla en reposo o en movimiento. Para la evaluación del dolor
postoperatorio se utilizó la escala de EVA (Escala Visual Análoga) de 0 a 100 mm (las
puntuaciones más altas indican un aumento de la gravedad), evaluada 20 minutos
antes de la cirugía (preoperatorio) y a las 3, 6, 24 y 48 horas postoperatorio. Como se
observa en las Tablas 3 y 4, los resultados del estudio mostraron una reducción de la
EVA con el tiempo, tanto en reposo como en movimiento, con Celecoxib y Loxopro-
feno (más en el periodo de reposo) que con el uso de Paracetamol. Se concluyó que
las observaciones mostraron cambios significativos en los efectos terapéuticos
para el dolor agudo posoperatorio secundario a cirugías artroscópicas de rodilla;
tanto el Celecoxib (200 mg) como Loxoprofeno (60 mg) redujeron significativa-
mente la EVA en comparación con el Paracetamol (600 mg).26

25 | Dolor postquirúrgico
Tabla 3. Efectos de cada tratamiento sobre la EVA en reposo.

Tabla 4. Efectos de cada tratamiento sobre la EVA en movimiento.

En otro ensayo clínico, 141 pacientes (edad media 62.2 años) fueron asignados
aleatoriamente a dos grupos antes de cirugía de columna: un grupo de Loxoprofe-
no (n=73) 180 mg/día y un grupo de Celecoxib (n=68) 200 mg/día; ambos adminis-
trados desde el día 1 hasta el día 7 después de la cirugía. Se utilizó la escala de
calificación numérica (NRS, por sus siglas en inglés) de 11 puntos para evaluar el
efecto analgésico para el dolor posoperatorio en nueve momentos predefinidos
todos los días y los hallazgos se compararon entre los dos grupos; también se
registraron datos de laboratorio y eventos adversos. No hubo diferencias significati-
vas en las puntuaciones NRS máxima y media en cada uno de los 7 días posteriores
a la cirugía de columna entre Loxoprofeno y Celecoxib, lo que sugiere un efecto
analgésico comparable para estos dos AINEs (Figura 16). Sin embargo, se obtuvo
una mayor mejora con Loxoprofeno en la puntuación NRS entre la preadminis-
tración (valor inicial) y 30 min o 2 h después de su administración; esta tendencia

26 | Dolor postquirúrgico
se mostró tanto para el dolor leve (puntuación NRS <5 al inicio del estudio) como
para el dolor intenso (puntuación NRS ≥5 al inicio del estudio) (Figura 17). En este
estudio se concluyó que tanto Loxoprofeno como Celecoxib fueron bien tolerados
para el alivio del dolor posoperatorio agudo después de cirugía de columna;
adicionalmente, una sola administración de Loxoprofeno mostró una rápida y
superior eficacia en comparación con Celecoxib para el dolor posoperatorio leve y
severo.27

Figura 16. Comparación de la NRS máxima (A) y media (A) de los días 1 a 7 del postoperatorio.

Figura 17. Cambios en la NRS 30 min y 2 h después de la administración única en pacientes con
NRS ≥5 (A) y <5 (B)

En un estudio diseñado para evaluar la eficacia analgésica y la seguridad de

Etoricoxib perioperatorio o Loxoprofeno, sobre el dolor y la satisfacción postopera-
torios. Sesenta pacientes ASA I-II que dieron su consentimiento y que se some-
tieron a cirugía urológica endoscópica utilizando una técnica de anestesia espinal
estandarizada se dividieron al azar en tres tratamientos perioperatorios orales, una
hora antes y después de la cirugía durante 2 días (n=20/cada uno):
Grupo P: tableta de placebo
Grupo E: comprimido de 120 mg de Etoricoxib
Grupo L: comprimido de 120 mg de Loxoprofeno

27 | Dolor postquirúrgico
 Se estableció analgesia complementaria a pedido, en forma de petidina intramuscu-
lar 1 mg/kg. Las náuseas y los vómitos se trataron con metoclopramida si era
necesario. Se registraron las puntuaciones de dolor, la analgesia suplementaria, la
satisfacción del paciente y los efectos secundarios. Además, se investigaron los
niveles de hemoglobina preoperatorios y postoperatorios y las variables hemostáti-
cas (tiempo de hemorragia, tiempo de protrombina y la razón internacional normali-
zada). El dolor postoperatorio y el consumo de petidina postoperatorio se redujeron
significativamente durante las 48 horas en el Grupo E y L (p<0.05). No se observó
diferencia significativa entre los grupos en cuanto a la cantidad de tejido resecado,
tiempo operatorio, niveles de hemoglobina preoperatorio-postoperatorio y variables
hemostáticas. Ningún paciente requirió transfusión de sangre en el postoperatorio.

La hemodinámica, la frecuencia respiratoria y los efectos secundarios no difirieron

entre los grupos de tratamiento. La administración perioperatoria de Etoricoxib o
Loxoprofeno mejoró de forma segura y significativa la analgesia postoperatoria y la
satisfacción del paciente sin efectos secundarios significativos después de la
cirugía urológica endoscópica.28

Osteoartritis
En un ensayo clínico aleatorizado, abierto, controlado, se evaluó la eficacia y
LOXONIN® tiene una eficacia seguridad del Loxoprofeno sódico (n=20) 60 mg 2 veces al día comparado con
similar a ibuprofeno en el Ibuprofeno de liberación sostenida (n=20) 300 mg 2 veces al día en el tratamiento de
tratamiento de la osteoartritis, pacientes con osteoartritis (OA) (según los criterios del American College of
con menores efectos adversos
Rheumatology). Después de 4 semanas de tratamiento la eficacia general, definida
como el porcentaje de pacientes con una mejoría clínica de 30% después del
tratamiento, no difirió significativamente entre los grupos de Loxoprofeno e
Ibuprofeno (80% frente a 75%). Tanto Loxoprofeno como Ibuprofeno se asociaron
con mejoras clínicas significativas (p<0.05) en pacientes con OA de rodilla con
respecto a todos los parámetros evaluados, incluido el dolor activo de rodilla
(basado en puntuaciones EVA de 10 cm), tiempo de caminata de 15 metros, sensibili-
dad articular, actividades de la vida diaria y autoevaluación del paciente. En
conclusión, Loxoprofeno es tan eficaz como Ibuprofeno en el tratamiento de
pacientes con OA, con efectos secundarios más leves.20, 29

28 | Osteoartritis
La eficacia y seguridad de Loxoprofeno en el tratamiento de pacientes con OA también se
examinó en 4 ensayos clínicos conducidos en Japón, incluido un ensayo doble ciego, en LOXONIN® es comparable a
949 pacientes con OA para comparar la eficacia y seguridad del tratamiento de 4 sema- celecoxib en el alivio sintomático
de la osteoartritis
nas con Loxoprofeno (60 mg tres veces al día), con las de Celecoxib (100 mg dos veces al
día) o placebo. En el ensayo doble ciego, el nivel de mejoría en los pacientes del grupo de
Celecoxib fue significativamente mayor que en los pacientes del grupo de placebo y fue
comparable al de los pacientes del grupo de Loxoprofeno sódico (Figura 18). Además de
la evaluación del dolor mediante EVA, los pacientes fueron evaluados mediante el índice
compuesto de OA (dolor, rigidez y función física) desarrollado por las Western Ontario
McMaster Universities (WOMAC) (criterio de valoración secundario). Las puntuaciones
revelaron que el nivel de mejoría en los pacientes del grupo de Celecoxib fue significati-
vamente mayor que el de los pacientes del grupo de placebo y fue comparable al de los
pacientes del grupo de Loxoprofeno sódico. Estos resultados indicaron que en pacientes
con OA, Celecoxib puede aliviar los síntomas en un grado comparable al logrado con
Loxoprofeno sódico.30

Figura 18. Eficacias de loxoprofeno sódico y celecoxib en pacientes con OA en un ensayo clínico realizado en
Japón. Los valores entre paréntesis representan la suma de los casos notable y moderadamente mejor. *p
<0.05 [prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (nivel de significación = 5%, de dos colas) frente al grupo de
placebo].

Hombro Congelado

En un estudio aleatorizado, comparativo de la eficacia de Loxoprofeno y Celecoxib en

pacientes con hombro congelado (periartritis escápulo-humeral), los participantes se

29 | Hombro congelado
aleatorizaron a uno de dos grupos: un grupo de tratamiento con Loxoprofeno (60
mg/dosis, 3 veces al día; n=33) y un grupo de tratamiento con Celecoxib (100
mg/dosis, dos veces al día; n=37). La medicación se continuó durante 1 a 2 semanas
en cada grupo.31

Se pidió a cada paciente que calificara el dolor en una escala visual análoga (EVA,
puntuación de 0 a 5). Esta puntuación mejoró significativamente (p<0.0001, lo que
indica un marcado alivio del dolor) tanto en el grupo de loxoprofeno (de 3.73 ± 0.67
antes del tratamiento a 2.76 ± 0.96 después del tratamiento) como en el grupo de
Celecoxib (de 3.41 ± 0.86 antes del tratamiento a 2.30 ± 1.02 después del tratamiento)
(Figura 19). Hubo mejoras significativas (p<0.001) en el rango de movimiento general
del hombro en ambos grupos, según lo determinado por el rango de movimiento
para elevación/abducción y puntuaciones para rotación interna/externa (con el brazo
hacia abajo), aunque las diferencias entre grupo no fueron significativas para
ninguno de estos parámetros. Los resultados confirman que Loxoprofeno es
comparable a Celecoxib, en términos de eficacia analgésica, en pacientes con
hombro congelado.31

Figura 19. Actividad analgésica (EVA antes y después del tratamiento). Escala visual análoga EVA, pre
antes del tratamiento, post después del tratamiento. *Comparación antes del tratamiento. Los valores
de p fueron <0.0001 según la prueba de rango con signo de Wilcoxon comparando el grupo de celecoxib
y el grupo de loxoprofeno. El valor de p fue 0.508 según la prueba U de Mann-Whitney.

30 | Hombro congelado
Gonartrosis
Un ensayo doble ciego, aleatorizado, paralelo y controlado comparó la eficacia y
seguridad del Loxoprofeno con la de Diclofenaco en el tratamiento de la gonartrosis.
Se admitieron pacientes ambulatorios con gonartrosis grado 2 o 3 de la clasificación
de Kellgren y Lawrence, siendo asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de
tratamiento: Loxoprofeno 60 mg 3 veces a día o Diclofenaco 50 mg 3 veces al día. La
duración del tratamiento fue de cuatro semanas, y los pacientes fueron evaluados
antes del tratamiento y cada dos semanas durante la terapia para: gravedad general
de los síntomas; dolor en reposo, a la presión, al movimiento y nocturno a través de
una escala visual análoga (EVA); hinchazón de la rodilla; discapacidad funcional;
mejora global; efectos secundarios. Se trató a un total de 60 pacientes (30 para el
grupo de Loxoprofeno y 30 para el de Diclofenaco); todos los parámetros evaluados
mostraron mejoras estadísticamente significativas en comparación con la basal
(p<0.0001 - Chi cuadrada) con ambos tratamientos; no hubo diferencias estadística-
mente significativas entre los grupos de tratamiento.32

Las evaluaciones de tolerabilidad se clasificaron como muy buenas y buenas en el

96.7% en Loxoprofeno y en el 79% en Diclofenaco (p<0.05). El investigador clasificó el
80% de la evaluación general como muy buena o buena en el grupo de Loxoprofeno y
el 70% en el grupo de Diclofenaco (n.s.). Loxoprofeno 60 mg 3 veces al día mostró
una buena eficacia acompañada de una excelente tolerabilidad y seguridad en la
gonartrosis, que fue superior a la de un AINE establecido, Diclofenaco 50 mg 3 veces
al día.32

Infección de Vías Respiratorias Superiores

Se realizó un ensayo colaborativo abierto, no controlado para evaluar la tolerabili-
dad, seguridad y eficacia de Loxoprofeno sódico, un profármaco exento virtual-
mente de una acción adversa directa en el tracto gastrointestinal. En este estudio,
se inscribieron 664 pacientes (298 hombres y 366 mujeres) con una edad media de
34 ± 12 años (de 14 a 76 años), que presentaban infección de vías respiratorias altas
(IVRA) aguda. Se administró un comprimido de Loxoprofeno 60 mg tres veces al día
durante al menos dos semanas. Los pacientes fueron evaluados semanalmente, a
través de una Escala Visual Análoga (EVA) para el dolor espontáneo y odinofagia y la
Escala de Schachtel para el resto de síntomas. La duración media de la enfermedad
fue de 3.6 ± 4.5 días (variando de 0.5 a 60 días) y la duración media del tratamiento
fue de 7.9 ± 2.1 días. La terapia con antibióticos fue el tratamiento más prescrito
conjuntamente.33

31 | Gonartrosis / Infección de vías respiratorias superiores

La evaluación de la gravedad de los síntomas y los periodos pre y postratamiento
demostraron una excelente evolución clínica, observándose una reducción
significativa en las puntuaciones de dolor (espontáneo y odinofagia) en la primera
semana de tratamiento y se mantuvo durante la terapia (Figura 20). Lo mismo se
observó con los síntomas de la escala de Schachtel (temperatura corporal, color de
la orofaringe, enantemas, presencia y dureza de adenopatías). La evaluación de la
intensidad de los síntomas, según una escala de tres puntos (leve, moderada,
intensa), se realizó antes y después de cada período de tratamiento (pretratamien-
to y visitas 1 y 2) y demostró una excelente evolución del cuadro clínico (Figura 21).
Los resultados de este estudio confirman que el Loxoprofeno es eficaz y presenta
una excelente tolerabilidad como tratamiento complementario de IVRA, cuando se
utiliza en las condiciones de la práctica clínica diaria.33

Figura 20. Evaluación de la sintomatología dolorosa, a través de la Escala Visual Análoga (EVA)

Figura 21. Evaluación de la intensidad de los síntomas

32 | Infección de vías respiratorias superiores

CONCLUSIONES
• LOXONIN® es una herramienta terapéutica importante en el arsenal de
analgésicos para los pacientes con presencia de dolor agudo y crónico, con
adecuada eficacia, inicio de acción y potencia analgésica.

• LOXONIN® presenta, de acuerdo a muchos estudios clínicos, una potencia

analgésica y una farmacodinamia muy similar a los AINEs del grupo de los
Inhibidores Selectivos de la COX-2, así como un perfil de seguridad semejante.

• LOXONIN® presenta mucho potencial para continuar con la investigación clínica

en diferentes escenarios clínicos, tomando en consideración que muchos
pacientes no siempre responden de manera adecuada a las opciones de AINEs
más prescritas, dada su variabilidad biológica; por tanto, este medicamento
representa una buena opción terapéutica en el manejo del dolor, la fiebre y la
inflamación.

33 | LOXONIN®. Seguridad y Tolerabilidad

 LOXONIN®
SEGURIDAD Y
TOLERABILIDAD
Loxoprofeno fue generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos discutidos. Los
LOXONIN® tiene una mayor eventos adversos (EA) con loxoprofeno oral incluyen trastornos gastrointestinales
seguridad gástrica, en compara- (malestar gástrico, dolor abdominal, náuseas, vómitos o pérdida del apetito), hiper-
ción con otros AINEs, gracias a sus sensibilidad (edema, erupción cutánea, urticaria, prurito y fiebre) y somnolencia.
propiedades farmacológicas

Se ha reportado que Loxoprofeno tiene una baja permeabilidad de membrana, esto

aunado a una mayor especificidad por COX-2 con respecto a otros AINEs, le confiere
una mayor seguridad gástrica.2,30,34,38

En los ensayos clínicos no se produjeron EA en pacientes que recibieron terapia oral

con Loxoprofeno o Celecoxib durante 2 días para el dolor posoperatorio después de
una cirugía artroscópica de rodilla.26 En pacientes que recibieron Loxoprofeno o
Celecoxib para el dolor posoperatorio después de una cirugía de columna durante 1
semana, un paciente (1.4%) interrumpió el tratamiento con Loxoprofeno 4 días
después de la cirugía debido a una disfunción renal relacionada con el tratamiento,
que posteriormente se resolvió sin más tratamiento; no hubo otros EA relacionados
con el tratamiento en este ensayo.27

La incidencia general de EA fue significativamente menor (p<0.01) con Loxoprofeno

LOXONIN® ha demostrado, en que con Ibuprofeno (5% vs. 20%) durante 4 semanas en pacientes con osteoartritis
estudios clínicos, tener una
de rodilla, con una reacción gastrointestinal leve en un paciente de Loxoprofeno, y
menor incidencia de efectos
adversos con su uso continuo
con dolor abdominal superior y pérdida del apetito cada uno ocurrido en dos pacien-
hasta 4 semanas, en compara- tes de Ibuprofeno.20, 29
ción con ibuprofeno
Durante 6 semanas de tratamiento en pacientes con dolor lumbar, se notificó
irritación gastrointestinal leve en 4 de 37 pacientes (10.8%) de Loxoprofeno y 3 de 35
receptores de Naproxeno (8.6%), y un paciente del grupo de Naproxeno informó dolor
de cabeza.22 En este ensayo, se produjo una irritación gastrointestinal significativa
que provocó la interrupción del tratamiento en dos pacientes de cada grupo.22
Durante 1 a 2 semanas de tratamiento en pacientes con hombro congelado, se
produjeron EA en 6 de 33 pacientes de Loxoprofeno (dos casos de anorexia y un caso
de dolor gástrico, estreñimiento, diarrea y vómitos) y 2 de 37 pacientes de Celecoxib
(un caso cada uno) de evacuaciones intestinales frecuentes y estreñimiento).31
En cuanto al riesgo cardiovascular (CV), los resultados obtenidos recientemente
sugieren que Celecoxib es el AINE que está asociado con las tasas más bajas de
eventos CV. En un análisis combinado de los datos de 2,410 pacientes tratados con
Celecoxib y 1,190 pacientes tratados con Loxoprofeno de 12 estudios clínicos realiza-
dos en Japón, la incidencia de episodios CV graves (0.1%) en 2,398 sujetos tratados

34 | LOXONIN®. Seguridad y Tolerabilidad

con Celecoxib 25-400 mg dos veces al día no difirió significativamente de la
incidencia en 1,190 sujetos tratados con Loxoprofeno sódico 60 mg tres veces al día
(0.3%; p=0.3404) o placebo (0.2%), como se muestra en la Tabla 5. En este análisis se
observó que la tasa de aparición de eventos CV es comparable entre los pacientes
tratados con Celecoxib, con Loxoprofeno y con placebo.30

Tabla 5. Comparación de la incidencia de eventos CV graves causados por Celecoxib con los causados
por Loxoprofeno sódico.

Seguridad en Pacientes de la Tercera Edad

En un ensayo no comparativo en pacientes ancianos con dolor lumbar asociado con
espondilartritis, enfermedad del disco lumbar y espondilólisis (n=4,024), se
administró inicialmente Loxoprofeno durante 4 semanas, con una extensión a 8
semanas o más cuando fue posible. El hallazgo más importante de este estudio fue
la excelente tolerabilidad de Loxoprofeno. La incidencia de eventos adversos fue
extremadamente baja (afectando solo al 2.2% de los pacientes), considerando el
gran número de pacientes enrolados en este ensayo (4,024) y la edad de los
pacientes involucrados (al menos 65 años, edad promedio 72.5 años). Loxoprofeno
se consideró seguro en 3,751 de 4,014 pacientes (93.4%). Se observó una reacción
adversa leve en 215 pacientes (5.4%). Se observaron eventos adversos que requirie-
ron una reducción de la dosis en 29 pacientes (0.7%) y solo 19 pacientes (0.5%)
interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos (Figura 22). Por tanto, el
Loxoprofeno es un AINE bien tolerado en el tratamiento del dolor lumbar en
pacientes de edad avanzada.35

35 | LOXONIN®. Seguridad y Tolerabilidad

Figura 22. Calificación de seguridad general en 4,014 pacientes. El número (y porcentaje) de pacientes se
muestra debajo de cada barra relevante.

36 | LOXONIN®. Seguridad y Tolerabilidad

 CONCLUSIONES
• LOXONIN® se distingue del resto de los AINEs, principalmente, por su farmacocinéti-
ca, la cual le proporciona ventajas en términos de seguridad, al disminuir los efectos
adversos que frecuentemente se presentan con los demás AINEs, particularmente a
nivel gastrointestinal.

• Adicionalmente, aunque no hay suficientes datos sobre su efecto sobre la función

renal, no existen estudios que refieran un daño directo real o potencial; tampoco
existen estudios que refieran alteraciones cardiovasculares o hemostáticas
producidas por Loxoprofeno.
LOXONIN®
IPP
1. DENOMINACIÓN DISTINTIVA
LOXONIN®

2. DENOMINACIÓN GENERICA
Loxoprofeno.

3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Tableta.
Cada tableta contiene:
Loxoprofeno sódico equivalente a……….60 mg
de Loxoprofeno
Excipientes cbp……………………………1 tableta

4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS
LOXONIN® está indicado como antiinflamatorio y analgésico en el tratamiento de:
Artritis Reumatoide, Osteoartritis, periartritis escápulo-humeral, procesos inflamatorios
osteomusculares del cuello, hombro, brazo y lumbalgias.
Como analgésico y antiinflamatorio en periodos pos-quirúrgicos, pos-traumatismos y
pos-exodoncia; como analgésico, antiinflamatorio y antipirético en procesos inflamato-
rios agudos del tracto respiratorio superior (acompañados o no de bronquitis aguda).

5. CONTRAINDICACIONES
Loxoprofeno está contraindicado en:
• Menores de 12 años de edad.
• Gestantes en el último trimestre del embarazo y durante el periodo de lactancia
• Pacientes que presentaron reacciones de hipersensibilidad al Loxoprofeno.
• Pacientes con úlceras gastroduodenal o antecedentes de úlcera o sangrado del tubo
digestivo; con trastornos hematológicos graves, con trastornos hepáticos graves,
con insuficiencia renal grave, insuficiencia cardiaca grave y/o alto riesgo
cardiovascular.
• Pacientes con asma inducida por AINES.

6. PRECAUCIONES GENERALES.
Administrar Loxoprofeno con precaución en:
• Pacientes con úlcera péptica asociada con el uso crónico de AINEs o antecedente de
úlceras en tracto digestivo, cuya condición clínica requiera de la administración a
largo plazo de Loxoprofeno y que actualmente también se encuentren bajo terapia
con Misoprostol (se debe administrar de forma cuidadosa y monitorear a los
pacientes que reciben de forma continua el tratamiento por la posibilidad de úlcera
péptica refractaria).
• Pacientes con Asma (por posible exacerbación de la enfermedad).
• Pacientes con insuficiencia cardiaca o factores de alto riesgo cardiovascular para
eventos trombóticos.
• Pacientes con antecedentes de trastornos sanguíneos (anemia hemolítica es una
reacción advera común)
• Pacientes con antecedentes de trastornos de la función hepática.
• Pacientes con antecedentes de insuficiencia renal (edema, proteinuria, elevación de
la creatinina sérica o hipercalemia, son reacciones adversas raras con el uso de
AINEs).
• Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad.
• Pacientes con colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn.
 • Pacientes de edad avanzada, se debe administrar la dosis efectiva mínima individual, por el
menor tiempo posible.
No se administre con el estómago vacío. Debe monitorear la condición clínica del paciente para
vigilar la presencia de posibles reacciones adversas graves, así mismo, debe tener especial
atención en adultos mayores pues los síntomas y signos suelen ser poco evidentes. Evite el uso
concomitante de otros agentes AINEs. No se ha establecido la seguridad de Loxoprofeno en
neonatos, lactantes, niños ni adolescentes. El uso prolongado de AINEs en mujeres, pueden
asociarse con dificultad para concebir el embarazo.
No se utilice este medicamento por más de 10 días.

7. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: Loxoprofeno solamente se deberá administrar a mujeres embarazadas si los
beneficios terapéuticos justifican los riesgos potenciales. Como el resto de medicamentos de
esta categoría y familia de AINEs, el Loxoprofeno también puede producir retrasos en el parto en
animales y también afecta al sistema cardiovascular del feto en humanos (cierre del conducto
arterioso). Su uso durante el embarazo requiere la valoración cuidadosa de los posibles
beneficios frente a los riesgos potenciales en la madre y en el feto. No debe administrarse
durante el primer ni tercer trimestres del embarazo.
Lactancia: No se debe administrar en mujeres que estén lactando, o evitar la lactancia.

8. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Se presentan organizadas por Aparatos y Sistemas (MedDRA-HLGT) y clasificada por frecuencia
(CIOMS), y las definiciones utilizadas son: Muy Frecuente ( 1/10), Frecuente ( 1/100, < 1/10), Poco
Frecuente ( 1/1,000, <1/100), Raro ( 1/10,000, <1/1,000); Muy Raro (<1/10,000), Caso Aislado (< 3
casos) o Frecuencia Desconocida: no puede calcularse con los datos disponibles:
9. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
• Anticoagulantes derivados de la Cumarina (p. ej. Warfarina): Loxoprofeno puede
intensificar el efecto de anticoagulantes cumarínicos del tipo de la Warfarina, (su efecto
puede llevar a la inhibición de la agregación plaquetaria y a la hipo-coagulación)
• Inhibidores de factor Xa: Puede incrementar el riesgo de hemorragia (el efecto antitrom-
bótico aumenta debido a la coadministración con Loxoprofeno)
• Agentes hipoglucemiantes tipo sulfonilurea (p. ej. Tolbutamida): El Loxoprofeno puede
potenciar el efecto de los hipoglucemiantes (el índice de unión • a proteínas es del 97 % y
98 % del Loxoprofeno y de su forma activa (trans-OH), respectivamente, por lo que
aumenta los niveles plasmáticos del hipoglucemiante), en estos casos debe valorarse la
posibilidad de reducir la dosis del hipoglucemiante como sea necesario.
• Nuevos agentes antimicrobianos tipo Quinolona (p. ej. Levofloxacino): Loxoprofeno puede
incrementar el efecto convulsivante de estos fármacos (la coadministración de Loxopro-
feno incrementa los efectos inhibitorios de estos antimicrobianos ya que estos inhiben la
unión al receptor GABA).
• Metotrexato: La coadministración con Loxoprofeno puede aumentar la concentración
sanguínea de Metotrexato, llevando al aumento de sus efectos de este último (el
Loxoprofeno disminuye la excreción del Metotrexato por vía renal con un aumento
plasmático por la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas a nivel renal).
• Sales de litio (p. ej. carbonato de litio): El Loxoprofeno puede aumentar la concentración
plasmática de litio y causar intoxicación (el Loxoprofeno disminuye la excreción del litio
por vía renal con un aumento plasmático por la inhibición de la biosíntesis de prostaglan-
dinas a nivel renal).
• Diuréticos tipo Tiazidas (p. ej. Hidroclorotiazida): El Loxoprofeno puede reducir sus
efectos antihipertensivos y diuréticos (el efecto inhibitorio en la biosíntesis renal de
prostaglandinas produce una reducción en la excreción de agua y sodio).
• Fármacos antihipertensivos (p. ej. Los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II)):
El Loxoprofeno disminuye el efecto antihipertensivo y puede deteriorar la función renal
(el efecto inhibitorio en la biosíntesis de prostaglandinas reduce el efecto antihiperten-
sivo y la disminución del flujo sanguíneo renal).

10. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Es posible observar en pruebas de laboratorio, un aumento transitorio de las transami-
nasas hepáticas, hematuria y proteinuria, lo cual cede con la descontinuación del uso
de Loxoprofeno.

11. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Vía de administración: Oral.
LOXONIN® se debe administrar 1 tableta de 60 mg, 3 veces por día, vía oral.
Se recomienda la posología de 1 a 2 tabletas (60-120 mg) dosis única, si los síntomas
son muy intensos; ajuste la dosis de acuerdo con la edad, los síntomas, grado de dolor,
fiebre e inflamación.
Se debe utilizar la dosis eficaz más baja durante el tiempo necesario para aliviar los
síntomas.
No utilizar por más de 10 días. No exceda la dosis de 180 mg por día. En el caso de
pacientes que reciben tratamiento a largo plazo (Artritis reumatoide), será siempre que
los beneficios superen a los riesgos y se sugiere un seguimiento con exámenes de
laboratorio periódicos (p. ej. uroanálisis, exámenes hematológicos y de la función
hepática), así como una estimulación del riesgo cardiovascular una vez al año, para
normar una conducta en caso de alteraciones en los resultados de dichos estudios.

12. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

No hay casos reportados por sobredosis con Loxoprofeno aunque en caso de
ocurrencia de ingestión accidental se recomienda proceder al vaciamiento gástrico,
administración de carbón activado para disminuir su absorción y tratamiento de apoyo,
con control de las funciones vitales y asistencia de ventilación si es necesario. No se
conoce antídoto específico para el Loxoprofeno sódico.

13. PRESENTACIONES
Caja con 3, 10 o 20 tabletas de 60 mg con instructivo impreso o anexo.

14. LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos.
No se use en el embarazo y la lactancia.
Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30 °C.
Este medicamento contiene lactosa, que puede producir reacciones de hipersensibili-
dad (alergia).
No se administre este medicamento si usted es hipersensible (alérgico) a loxoprofeno.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use en niños ni adolescentes.
Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:
[email protected]
[email protected]
o al teléfono 800-800-22-55.
15. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO
SIEGFRIED RHEIN, S.A. DE C.V.
Calle 2 No. 30, Fracc. Ind. Benito Juárez,
C.P.76120, Querétaro, Querétaro, México.

16. NÚMERO DE REGISTRO SANITARIO

Reg. No.194M2001 SSA IV.
® Marca Registrada.
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