Clase 5. Estrogenos y Progestagenos

Tema:
RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICAS Y LA ACTIVIDAD

DE LOS ESTRÓGENOS Y PROGESTÁGENOS
Asignatura:
FARMACIA QUIMICA II
Docente:
Mg. Carlos Esteban Cacha Salazar
www.usanpedro.edu.pe
Maestría en Administración de Empresas y Negocios https://platinium.usanpedro.edu.pe
INTRODUCCION
Los estrógenos y los progestágenos son hormonas endógenas que tienen innumerables acciones fisiológicas.
En las mujeres incluyen efectos en el desarrollo, acciones neuroendocrinas que intervienen en el control de la
ovulación, la preparación cíclica del aparato reproductor para fecundación e implante y acciones importantes en
el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos. Los estrógenos también tienen importantes
acciones en los varones, incluidas las que se ejercen en huesos, espermatogenia y conducta. Se conocen en
detalle la biosíntesis, la biotransformación y la eliminación de estrógenos y progestágenos. Para cada hormona
hay dos receptores bien identificados y existen pruebas de que los receptores median las acciones biológicas
tanto en estados ligados y no ligados a hormonas esteroides.
El uso terapéutico de estrógenos y progestágenos refleja en gran medida su actividad fisiológica. Los usos más
comunes de estos fármacos incluyen hormonoterapia para menopausia y anticoncepción en mujeres, pero los
compuestos específicos y las dosis utilizadas en estos dos casos difieren de manera sustancial. También se
cuenta con antagonistas de los receptores de estrógenos y progesterona. Los principales usos de los
antiestrógenos son en el tratamiento de la infertilidad y del cáncer de mama que responde al tratamiento
hormonal. Los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM, selective estrogen receptor
modulators), que muestran actividades agonistas o antagonistas selectivas de los tejidos son útiles en la
prevención del cáncer mamario y la osteoporosis. Los antiprogestágenos se han utilizado principalmente en el
aborto médico, pero en teoría también tienen otras indicaciones.
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La producción de hormonas sexuales esta controlada por el hipotálamo y la
hipófisis
SÍNTESIS DE HORMONAS
ESTEREOIDALES
Precursor básico COLESTEROL producido por
todos los órganos con capacidad esteroidogénica,
excepto por la placenta, que emplea lipoproteínas
LDL circulantes en sangre.
Estructura básica ciclopentanoperhidrofenantreno.
Se dividen en tres grupos principales:

Nº carbonos Núcleo Hormona
21 Pregnano Corticoides
Progestágenos
19 Androstano Andrógenos
18 Estrano Estrógenos
ESTRÓGENO
Los estrógenos son hormonas sexuales de tipo femenino producidos por los ovarios y, en menores
cantidades, por las glándulas adrenales. Los estrógenos inducen fenómenos de proliferación celular sobre los
órganos, principalmente endometrio, mama y el mismo ovario. Tienen cierto efecto preventivo de la enfermedad
cardiovascular y sobre el endometrio actúan coordinadamente con los gestágenos, otra clase de hormona
sexual femenina que induce fenómenos de maduración. Los estrógenos presentan su mayor cantidad los
primeros 7 de la menstruación.
Los estrógenos actúan con diversos grupos celulares del organismo, especialmente con algunos relacionados
con la actividad sexual, pero también con el cerebro, con función endocrina pero también neurotransmisora.
En su función endocrina, los estrógenos atraviesan la membrana celular para llegar al núcleo, en el que se
encargan de activar o desactivar determinados genes, regulando la síntesis de proteínas.
Además de regular el ciclo menstrual, el estrógeno afecta el tracto reproductivo, el tracto urinario, los vasos
sanguíneos y del corazón, los huesos, los senos, la piel, el cabello, las membranas mucosas, los músculos
pélvicos y el cerebro. Las características secundarias sexuales, como los vellos púbicos y de las axilas también
comienzan a crecer cuando los niveles de estrógeno aumentan. Muchos de los sistemas orgánicos, incluyendo
los sistemas musculoesquelético y cardiovascular, y el cerebro, están afectados por el estrógeno
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Y SECRECIÓN ESTRÓGENOS
La síntesis y secreción de estrógenos es estimulada por la hormona foliculoestimulante (FSH), que a su
vez es controlada por la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
Después de que cesa la menstruación, el folículo continúa desarrollándose, secretando una cantidad
creciente de estrógeno a medida que lo hace hasta llegar a su máximo, tras el cual disminuye la
secreción hasta niveles basales hasta que pase la ovulación y el ciclo vuelva a ocurrir.
GnRH → FSH→Estrógenos
Por otro lado, una vez se ha producido la secreción de estrógenos, altos niveles de esta hormona inhiben
la liberación de GnRH.
Esto es, una regulación por retroalimentación negativa.
Durante el embarazo, los estrógenos pasan a ser producidos por la placenta y son los encargados, entre
otras cosas, de estimular el crecimiento del útero para alojar al bebé y ablandar las paredes de la vagina
y de los músculos abdominales para facilitar el nacimiento del niño por el canal del parto.
Las principales hormonas estrogénicas femeninas son la estrona, cuya función es la de preparar la
ovulación, y el estradiol, que regula el ciclo menstrual. Cuando las mujeres están embarazadas un tercer
tipo de estrógeno, el estriol, comienza a ser secretado y su volumen se eleva mil veces más en el último
trimestre de la gestación.
FUNCIONES ESTRÓGENOS
Los estrógenos inducen fenómenos de proliferación celular sobre los órganos,
principalmente endometrio, mama y el mismo ovario. Tienen cierto efecto preventivo de la enfermedad
cerebrovascular y, sobre el endometrio, actúan coordinadamente con los gestágenos, otra clase de
hormona sexual femenina que induce fenómenos de maduración. Los estrógenos presentan su mayor
concentración en los primeros 7 días del ciclo menstrual.
Los estrógenos actúan con diversos grupos celulares del organismo, especialmente con algunos
relacionados con la actividad sexual, con el cerebro, con función endocrina y también neurotransmisora.
Al regular el ciclo menstrual, los estrógenos afectan el Aparato genital, el urinario, los vasos sanguíneos y
del corazón, los huesos, las mamas, la piel, el cabello, las membranas mucosas, los músculos pélvicos y
el cerebro. Los caracteres sexuales secundarios, como el vello púbico y de las axilas también comienzan
a crecer cuando los niveles de estrógeno aumentan. Muchos de los sistemas orgánicos, incluyendo los
sistemas musculoesquelético y cardiovascular, y el cerebro, están afectados por los estrógenos.
 Influyen en el metabolismo de las grasas y el colesterol de la sangre. Gracias a la acción de los
estrógenos los niveles de colesterol se mantienen bajos e inducen la producción del "colesterol
bueno".
 Ayuda a la distribución de la grasa corporal, formando la silueta femenina con más acumulación de la
grasa en caderas y senos.
FUNCIONES ESTRÓGENOS
 Contrarrestan la acción de otras hormonas como la paratiroidea (PTH), que promueven la resorción
ósea, haciendo que el hueso se haga frágil y poroso. Actúa sobre el metabolismo del hueso,
impidiendo la pérdida de calcio del hueso y manteniendo la consistencia del esqueleto.
 El descenso de estrógenos afecta al comportamiento emocional de la mujer provocando cambios de
humor, irritabilidad, depresión.
 El aumento de estrógeno incentiva los sentimientos de poder y competencia entre las mujeres tal
como han demostrado estudios recientes, el más importante por Steven Stanton de la Universidad
de Míchigan junto con Oliver Schultheiss de la Universidad Friedrich-Alexande.
 A pesar de la idea difundida de que los estrógenos no influyen en la excitación ni en el orgasmo en
la mujer, recientes estudios han determinado que sí influyen en el apetito sexual.
 Tienen un papel importante en la formación del colágeno, uno de los principales componentes del
tejido conectivo.
 Estimulan la pigmentación de la piel sobre todo en zonas como pezones, areolas y genitales..
ESTRÓGENOS COMO NEUROTRANSMISORES
ALTERACIONES PRODUCIDAS POR Las pruebas de que ciertos estrógenos pueden actuar
como neurotransmisor y confirmarse. Estas hormonas
ESTRÓGENOS
se transforman en el cerebro, para pasar a ejercer una
•Aumento de peso nueva función.
•Crecimiento de cabello A finales de 2007 un equipo de las universidades Johns
•Crecimiento de uñas Hopkins y de Lieja publicaron un estudio en el que
•Crecimiento de los pechos explican como manipulando las concentraciones
•Desarrollo del pezón y la areola femenina. de estradiol en el cerebro de (mediante la inyección de
•Ablandamiento de huesos un compuesto que inhibe su síntesis), provocaron
•Amplitud de pelvis inmediatamente grandes cambios en la actividad sexual
•Extensión de caderas de estos animales así como en sus umbrales de dolor.
•Aumento de grasa en zona genital (monte de venus) Dado que las hormonas no pueden actuar a la velocidad
•Separación de piernas a la que lo hacen los neurotransmisores, se estaría
•Cambios en el sistema venoso. probando la teoría. mientras que en su función
•Pérdida del apetito endocrina los efectos de los estrógenos se dilatan, días,
•Vomito severo meses, años, pero el estrógeno neurotransmisor se
•Diarrea crónica acopla a la membrana externa de las células, sin tener
que penetrar hasta el núcleo, actuando directamente
sobre la comunicación sináptica..
ESTRÓGENOS
Son sustancias que inducen el estro o celo en diversidad de mamíferos
hembras. Desarrolla los caracteres sexuales secundarios propios de este
sexo.
BIOSÍNTESIS:
Proceden del colesterol; los estrógenos representan el último paso de
degradación del colesterol. En el estrógeno está intacto el esqueleto R
principal: CICLOPENTANO PERHIDROFENANTRENO.
Se biosintetizan en:
 El ovario, La corteza suprarrenal, La placenta
 Los testículos, en pequeña cantidad y en
 La corteza suprarrenal del hombre
Químicamente: comprenden un grupo de sustancias que se caracterizan
por la presencia de un anillo A aromático y un grupo hidroxilo fenólico en
posición.
CLASIFICACION:
a) Naturales
b) Semisintéticas
c) Sintéticas
TIPOS DE ESTRÓGENOS
Según su tipo de síntesis o origen, podemos hablar de tres tipos de estrógenos:

1. Estrógenos naturales
Son los segregados por el propio cuerpo. Los más importantes: el estradiol, la estrona y el estriol.
2. Estrógenos semisintéticos
Son esteroides derivados del estradiol. Existen tres diferentes:
•Etinilestradiol: de gran potencia estrogénica, es muy activo por vía bucal.
•Mestranol: se usa generalmente junto con los progestógenos.
•Quinestrol.
3. Estrógenos sintéticos no esteroideo
No son esteroides, y son activos por vía bucal. Adquieren cierta similitud química con los esteroides y son
capaces de activar los receptores estrogénicos potentes, así que son de gran utilidad teapéutica. Los
principales son tres:
•Dienestrol: se usa o se usó para tratar los síntomas de la menopausia.
•Dietiletilbestrol o etilbestrol: es el más conocido y clásico.
•Clorotrianiseno: en el organismo se transforma en un estrógeno activo de acción prolongada (proestrógeno).
ESTROGENOS
1. ESTRÓGENOS NATURALES 2. ESTRÓGENOS SINTÉTICOS O

SEMISINTÉTICOS
a) Estrona. a) Esteroides (Der. del estradiol)
• Estrógenos conjugados (Premarin). • Etinilestradiol.
• Mestranol.
b) Estriol • Quinestrol
b) No Esteroides (Der. Estilbeno)
c) Estradiol (17 – β Estradiol) • Dietilestilbestrol
• Benzoato • Dienestrol.
• Valerato • Hexestrol.
• Cipionato o • Benzestrol
• Ciclopentipropionato
• Enantato
• Hemisuccinato
ESTRUCTURA -ACTIVIDAD
• PRODUCCION NATURAL EN OVARIOS,
PLACENTA, TESTICULOS SUPRARRENALES Y • ESTRÓGENOS CONJUGADOS
TEJIDO ADIPOSO: – Orales, vaginales (gel).
– Extractos naturales purificados .Ej.: los equinos
– Estradiol (C13 Metil, C17 OH) y Estrona (C13 metil, 17 tiene eficacia dependiente de la calidad de
Ceto): materia prima y Buena Practica de
• Más activos sobre receptores pero de débiles efectos Manufactura.
uterinos. – Mezcla de metabolitos estrogénicos (mayoría
• Mayor efectos sobre SNC que esteroides sintéticos sulfatados)
• Oral (baja BD por 1er paso), vaginal, parche, tópica.
• ESTERES SINTETICOS DEL
ESTRADIOL(prodrogas):
– Estradiol ciprionato o valerato
– Administración IM aceitosa
• Acción prolongada por lenta hidrolización en músculo.
– Estradiol acetato
• Administración oral y vaginal
– Derivados estradiol (C17ά)
• Etinilestradiol (C3 OH)
– Oral (mayor BD resistencia a 1er paso)
• Mestranol (C3 metil)
– Oral Prodroga del Etinilestradiol con mayor vida media.
A) NATURALES: Derivan del ESTRANO, que es un hidrocarburo de 18 át. de C.
Unión A/B = Trans
Unión A/B =Cis
1. Naturales
Estradiol Actividad 1 Estrona 1/3
1. Naturales
La actividad estrogénica del estradiol depende del anillo A
Y también del metilo del C18, el –OH fenólico del C3, y del –OH alcohólico delC17
Cualquier modificación a ese nivel el efecto estrogénico disminuye o se anula.
La Estrona (pdto. Del metabolismo del Estradiol) es menos activo que el Estradiol y da lugar a otros
metabolitos como el Estriol, que es también menos activo(<potencia) que el Estradiol.
Estrona 1/3
Es muy débil, pero es recomendable en
Efecto <que estradiol
mujeres con riesgo de cáncer.
Las yeguas preñadas tienen
estradiol y equilina:
EPIESTRADIOL: Epímero, del

estradiol.
Es de menor potencia que el estradiol. Difiere por la disposición de la

configuración del –OH de C17. Los 17 β –OH son mas activos que los 17α –
OH.
□ El efecto de los estrógenos depende del anillo aromático A, y del –OH de C17.
□ El estradiol y la estrona generalmente están libres en el plasma.
□ El estradiol es el que está mas unido a las proteínas plasmáticas.
□ Se puede esterificar -OH de C3 y - OH de C17
POR ESTERIFICACIÓN: se obtienen sales que pueden que pueden ser solubles para la administración
por Vía Parenteral y son de acción prolongada. También se obtienen sales insolubles. Se puede esterificar
en –OH de C3 y C17.
□ Dentro de ellos tenemos:
ESTERIFICAION A NIVEL DE –OH C3 Y –OH DE C17
Finalidad: proteger grupo –OH, porque se inactivan:
A.1. Fosfato de estradiol:
 Como tal es inactivo, tiene que liberar el

fosfato para tener actividad.
 Se administra por VIM.
 Es soluble en agua.
 Son de acción prolongada
A.2. Valerato de estradiol: “ Progynon Depot” A.4. Benzoato de Estradiol: “Progynon B”

• Esterificación en C17 . • Esterificación en –OH de C3
• Es insoluble, • También de acción prolongada.
• También es de acción prolongada.
A.3. Dipropionato de estradiol: “Progynon DP”
 Esterificación en –OH de C3 y C17.
 También de acción prolongada.
B. SEMISINTETICOS:
□ Generalmente para adm. Por VO.
□ SE protege el –OH de C17 , porque éste tiende a deshidratarse.
□ Parten del estradiol, que no se puede adm. Por VO:
□ Consisten en cambiar el Hα de C17 por etinil.
B.1. Etinil estradiol:
El grupo ETINIL lo hace resistente a la de la acidez

gástrica, resistente a la acción bacteriana y hepática. Es
insoluble en agua. Es mas potente que estradiol.
Usos: Anticonceptivo potente.
□ Se toma desde el 4º o 5º día de la menstruación.
□ Adm. Por V.O.
Mecanismo de acción:
por sangre llega al hipotálamo e inhibe la liberación de FSH y nohabría maduración de Folículo. Pero si deja de
tomar: habrá maduración del folículo.
B.2. Mestranol:
- Como tal es inactivo. Se le ha enmascarado el
grupo –OH para protegerlo del metabolismo por
ESTREIFICACION o acción del Ac. Glucorónico.
- Se prefiere usar el –CH3 que al –CH2CH3 ,
porqué ?
- Es más lipofílico, y por lo tanto mayor capacidad
de penetrar en la célula, y allí libera el grupo
–CH3 y se activa: el etinil estradiol.
Mecanismo de Inactivación del Estradiol en estómago:
Mecanismo de Protección del grupo Etinil:
Se cicla y protege al grupo –OH del ataque del H+ del estómago, y se evita así su INACTIVACIÓN.
Tanto en el Mestranol como en el Moxestrol la desmetilación

es lenta. Porque¿?
Como tal es inactivo, pero en el organismo se activa, por
liberación del grupo – CH3 , quedando el –OH el cual se une
al receptor por P. de H. o enlace iónico.
Es más potente que Etinil estradiol y Mestranol.
Los 3 son anticonceptivos potentes
Quinestrol:
- También inactivo como tal. Para activarse tiene que

metabolizarse y convertirse en Etinil estradiol.
- Todos son anticonceptivos potentes que se usan por
V.O.
- también todos son de acción prolongada.
EFECTO DE LOS ESTROGENOS:

 Incrementan el glucógeno y fosfatasa alcalina a nivel del endometrio.
 a nivel de vagina
 la incorporación de aas. a nivel del útero.
 la glucólisis
 la lipogénesis uterina (retiene NaCl)
 La concentración de Triglicéridos (Colesterol) en sangre, en mujeres
después de la menopausia por eso hay problemas con colesterol.
 ni veles de colesterol en bilis
C. SINTETICOS:
C.1. Estilbeno:
- Tiene propiedades estrogénicas.
C.2. 4,4´- Dihidroxi estilbeno:

Tiene mayor actividad estrogénica
que Estilbeno, pero es TOXICO.
Pero sirvió de Prototipo para sintetizar el DES.
C3. Dietilestilbestrol: (DES)
DES Trans = Activo
DES Cis = INACTIVO
Se le llama la pastilla de día siguiente ( o de la mañana siguiente). Tiene uso restringido.

Es un anticonceptivo potente, se usa cuando las mujeres han sufrido violación.
Es 100%seguro. Estrógenico, que potencia la onda estrogénica. Este Fármaco, se da en un
lapso de 72 horas (antes que el óvulo se implante. Es el más activo y más tóxico, su uso es a
nivel de hospitales.
Es carcinógeno. El isómero Trans es el activo El Cis es inactivo.
También tiene sus sales que es el dipropionato y difosfato.
OVULO = tiene una vida de 24 horas
Espermatozoide = de 72 horas.
C.4. Dienestrol. C.5. Hexestrol.
Es menos tóxico y menos activo.
Por lo tanto es más preferible que el DES.
Es menos tóxico y menos
activo.
C.7. Clorotrianiseno. C.6. Monoestrol

Debe perder su –CH3.
Es menos toxico
Es anticonceptivo, pero se
contra la fertilidad. En mujeres
muy fértiles, Inclusive en
época de lactancia(Prolactina).
El DES es más potente porque la actividad le da el doble enlace, siempre está en TRANS.
Orden de toxicidad:
DES > MONOESTROL > DIENESTROL Y HEXESTROL.
MECANISMO DE ACCIÓN Y FUNCIONES
En el ser humano (y en todos los vertebrados), los tres estrógenos principales naturales son la estrona, el
estradiol y el estriol. De estos tres, el estradiol es el más potente, ya que tiene la mayor afinidad con los
receptores de estrógenos.
Estos tres estrógenos principales son segregados principalmente por los folículos en desarrollo en los
ovarios, el cuerpo lúteo de la placenta, córtex adrenal, cerebro, testículos, hígado y tejido adiposo.
Pero, ¿cómo operan en el organismo los estrógenos? El mecanismo de acción de los estrógenos tiene que ver
con los receptores nucleares de las células. Su función es la de regular la expresión génica, así como
promover la síntesis de mRNA específicos (ARN mensajero).
Efectos en hombres y mujeres
Los efectos de los estrógenos también son notables en el desarrollo prenatal y posnatal, en hombres y
mujeres. Así, la relación específica entre estrógeno y andrógenos (hormonas sexuales masculinas) se
necesita para la diferenciación y formación adecuada de los órganos reproductores. Si dicha relación es
perturbada, los órganos reproductores pueden desarrollarse de forma incompleta o anómala.
En mujeres, la función de estas hormonas es preparar el útero para aceptar el huevo fertilizado, así como
ayudar con el embarazo y la lactancia. Un autor, Hileman (1994), propuso que los estrógenos disminuyen el
riesgo de ataques al corazón y la osteoporosis, pero incrementan el riesgo de cáncer de mama y de útero.
En los hombres, los estrógenos regulan la espermatogénesis (síntesis de espermatozoides) en el sistema
reproductor masculino. Sin embargo, si la concentración de estrógenos en los hombres es elevada, puede
llegar a inhibir la producción del esperma.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
A nivel farmacológico, los estrógenos tienen acciones diversas. Estas acciones pueden ser específicas
(cuando actúan en lugares de acción concretos, por ejemplo en mamas, genitales, vagina, trompas,...) o no
específicas (por ejemplo en relación a la prolactina, la tiroides, la suprarrenal,...).
Vamos a ver algunos ejemplos de acciones farmacológicas no específicas de los estrógenos:
1. Prolactina
Los estrógenos aumentan la síntesis y liberación de la prolactina, una hormona que estimula la secreción
de la leche, especialmente cuando la mujer está embarazada.
2. Tiroides
La glándula tiroides es una glándula endocrina que regula el metabolismo del cuerpo y la sensibilidad del
cuerpo a otras hormonas. En este caso, los estrógenos a bajas dosis aumentan su actividad
(hipertiroidismo), y a altas dosis, la inhiben (hipotiroidismo).
3. Anabolismo proteicos
La presencia de estrógenos aumenta el anabolismo proteico, es decir, la síntesis de proteínas a partir de
aminoácidos.
4. Coagulación
Algunos de los diferentes tipos de estrógenos también favorecen la coagulación de la sangre. La coagulación
implica que la sangre se convierta en un gel para formar un coágulo.
EFECTOS ADVERSOS
1) GASTROINTESTINALES
 Diarrea, náusea, vómito, anorexia. Colelitiasis.
2) CARDIOVASCULARES (INCIDENTALES) Y VASCULARES
 Hipertensión
 Enfermedad tromboembólica, IM
 Migraña (predisposición)
 Enf. Vascular periférica (predisposición)
4) TRASTORNOS DE FLUIDOS Y ELECTROLÍTICOS:
• Aumento incidencia de edema.
5) HIPERSENSIBILIDAD MAMARIA
6) NEOPLASIAS SENSIBLES A ESTROGENOS (LARGO PLAZO):
o HIGADO: desde colestasis hasta adenomas hepáticos.
o CANCER sensible a estrógenos: endometrio, mama, adenovaginal
7) HIPERPIGMENTACIÓN EN PIEL
8) REACTIVACION – EXACERBACION DE ENDOMETRIOSIS.
9) SANGRADO UTERINO EN POSTMENOPÁUSICAS
Efectos Adversos comunes de los
estrógenos en un preparado de AO Interacciones
Asociadas a exceso: Asociadas a deficiencia: (Primer línea)
• Prolongan lactancia 1. Vaginitis atrófica • Anticoagulantes.
• Dismenorrea 2. Sequedad vaginal.
• Edema 3. Sangrado continuo, • Antibióticos.
• Migraña temprano o a mitad
• Irritabilidad del ciclo. • Inductores enzimáticos.
• Nausea y vómito 4. Hipomenorrea
5. Síntomas • Ácido Fólico.
• Ganancia de peso
(cíclica) vasomotores.
EFECTOS COLATERALES DEL ESTRÓGENO SINTÉTICO
Los anticonceptivos hormonales combinados, así como los estrógenos sintéticos, pueden tener efectos
secundarios positivos y negativos, tales como:
•Cambios en la sensibilidad en los senos y cambios quísticos. Retención de líquido/hinchazón
•Nausea . Disminución del acné . Mayor riesgo de coágulos
•Sangrados inesperados, incremento o disminución de los sangrados y trastornos en los patrones de sangrado
•Cambios en los niveles de colesterol .Mayor riesgo de enfermedad cardiovascular
•Incremento ligero en el riesgo de desarrollar cáncer de mama y cáncer de cuello uterino
•Disminución ligera del riesgo de desarrollar cáncer de endometrio y cáncer de ovario
Estos efectos secundarios, tanto positivos como negativos, pueden depender de la cantidad de estrógeno, el
tipo de progestina y factores de nivel individuales.
El estrógeno sintético usado en terapias de menopausia y perimenopausia puede tener los siguientes efectos
colaterales:
•Aumento de la densidad mineral en los huesos de las personas postmenopáusicas
•Incremento en el riesgo de cáncer de endometrio*, si no va acompañado de progestinas
•Aumento del riesgo de coágulos y derrame cerebral, aunque los métodos no orales presentan menor riesgo
•Incremento leve del riesgo de sufrir un infarto . Aumento leve del riesgo de desarrollar cáncer de mama
•Aumento leve del riesgo de padecer de cálculos biliares
*Las personas que han tenido una histerectomía solo pueden recibir medicamentos de estrógeno, pues ya no
pueden desarrollar cáncer de endometrio
HIPERESTROGENISMO
El hiperestrogenismo es una condición consistente en el aumento de la acción tisular estrogénica, derivada,
en la mayoría de casos, de un incremento de la síntesis y secreción de estrógenos. Desde el punto de vista
clínico se caracteriza por hiperplasia endometrial y menorragias. En el varón puede
producir hipoplasia gonadal, regresión de los caracteres sexuales secundarios y ginecomastia.
Según la causa de la descompensación con los niveles de progesterona, el hiperestrogenismo puede ser:
•Absoluto: por aumento de los estrógenos. Se da cuando hay una proliferación folicular excesiva, que no se
compensa en la ovulación (porque solo se secreta un óvulo), ya que las células de la granulosas son
productoras de estrógenos. En este caso, los niveles de progesterona son normales.
•Relativo: por disminución de la progesterona. Se produce cuando hay ciclos anovulatorios (no hay
ovulación), como por ejemplo ocurre en el síndrome de ovario poliquístico en ciertas situaciones. Al no haber
ovulación, no hay cuerpo lúteo, que es el responsable de la principal producción de progesterona en el
ovario. Los niveles de estrógenos son normales.
Por lo tanto, si los niveles de progesterona aumentan a la par de los de estrógenos, no se produce ningún
tipo de hiperestrogenismo.
Entre los riesgos del hiperestrogenismo se encuentran un mayor riesgo de cáncer de endometrio y de cáncer
de mama.
ANTIESTROGENOS
Acción antiestrogénica y supresión de la acción inhibitoria de la
liberación de las gonadotrofinas hipofisarias.
1. Antagonistas competitivos del receptor estrogénico, derivados del
Estilbeno con cadena amina lateral.
 CLOMIFENO:
Doble acción estrogénica y antiestrogénica que
llega a inducir ovulación por aumento de la
secrección de la gonadotropinas : FSH y LH.
─ USO: Inductor de la ovulación.
 TAMOXIFENO:
Acción antiestrogenica sobre ER en tejido mamario,
débil efecto agonista en endometrio (efecto
proliferativo), cerebro, hueso y metabolismo lipídico.
─ USO: Ca mama estrógeno dependiente (ER +),
endometriosis.
2. Inhibidores de la aromatasa:
 Anastrozol (Arimidex): Selectivo, reversible.
 Letrozol (Femara): Selectivo, reversible.
 Exemestane : selectivo, irreversible.
 Aminoglutetimida: no selectiva (todo el citocromo P450), reversible.
- USO de los IA: Anastrozol, Letrozol (3era generación): Tratamiento de 2da línea
de Ca mama avanzado en pacientes ER +, que no responden a tamoxifeno.
P-450 Aromatase
tumour
+ NADPH-cytochrome P-450 reductase
growth
(Testosterone, (Oestradiol, oestrone)

androstenedione,
16-OH-testosterone)
Aromatase Inhibitors
3. Antagonistas selectivos del receptor estrogénico
(SERMS)
– Raloxifeno (Evista):
• Efectos “estrogeno like” sobre hueso y metabolismo de lípidos,
pero no sobre endometrio (no efecto proliferativo).
• Efectos antagonistas de estrógenos sobre útero y mama.
– Toremifeno.
– USOS de SERMS:
• Prevención de osteoporosis
Raloxifene O O
S
HO
OH
Antiestrógenos
4.- INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ESTRÓGENOS
4.1.- Agonistas GnRH:
– Leuprolide, Buserelina, Nafarelina.
– Selectivos: todos previenen la síntesis de estrógenos en ovarios pero no la que se realiza en
suprarrenales y tejidos periféricos.
– USOS:
• Leuprolide: Ca Próstata por reducción de síntesis de LH y Testosterona.
4.2.- Antagonistas GnRH:
– Ganirelix, Cetrorelix
5.- OTROS
- Danazol:
 Andrógeno de efecto moderado, progestágeno débil (agonista parcial, sin afinidad estrógenica.
 Inhibidor de la síntesis de GNRH, FSH y LH que finalmente inhibe síntesis de estrógenos en el
ovario..
 USO: Endometriosis, Enf. Fibroquística, pubertad precoz.
Efectos adversos comunes de antiestrógenos
• Dependen de su condición de agonistas totales, parciales,
reversibles o irreversibles.
• Se espera una condición de deprivación en los efectos de
los estrógenos inherentes a sus efectos fisiológicos.
• Un antiestrógeno sólo produce atrofia de los tejidos
dependientes de los estrógenos:
– Suprimen menstruación.
– Inhiben ovulación.
– Causan regresión de la mucosa vaginal y endometrial.
• Aumento de peso
• Signos de virilización (hirsutismo, voz grave, acne,
seborrea).
• Cambios en líbido
PROGESTERONA
Útero estrogenizado: estimula actividad del endometrio secretor y lo vuelve
receptivo de blastocito
no estrogenizado: atrofia glandular, rechazara blastocito,
descender la progesterona, se desprende la mucosa
Aumenta la actividad
de las cel ciliadas
Útero gestante:
reduce contractilidad
Impide cornificación cel que secreción acuosa producida

provocan los estrog por estrógenos se transforma
SNC: modifica termorregulación aumento en secreción viscosa.
de temp 0,5 en la segunda parte del ciclo
PROGESTERONA
La progesterona, también conocida como P4 o pregn-4-en-3,20-diona, es una hormona esteroide C-21

involucrada en el ciclo menstrual femenino, el embarazo (promueve la gestación) y la embriogénesis, tanto en
los seres humanos como en otras especies. La progesterona pertenece a una clase de hormonas
llamadas progestágenos, y es el principal progestágeno humano de origen natural. Su fuente principal son
el ovario (cuerpo lúteo) y la placenta, aunque también puede sintetizarse en las glándulas adrenales y en
el hígado.
La progesterona es una de las hormonas sexuales que se desarrollan en la pubertad y en la adolescencia en
el sexo femenino, actúa principalmente durante la segunda parte del ciclo menstrual, parando los
cambios endometriales que inducen los estrógenos y estimulando los cambios madurativos, preparando así
al endometrio para la implantación del embrión. La progesterona también se encarga de engrosar y mantener
sujeto al endometrio en el útero: cuando disminuye su concentración el endometrio se desprende, produciendo
la menstruación. Es la hormona responsable del desarrollo de caracteres sexuales secundarios en una mujer,
y sirve para mantener el embarazo.
Además de ejercer su función en el endometrio, esta hormona actúa en otros tejidos como las mamas,
produciendo tensión mamaria. Esto se debe al aumento del tamaño de las glándulas mamarias. También actúa
a nivel digestivo, su efecto miorrelajante puede dar lugar a diarrea. Precisamente este efecto miorrelajante es
el que permite que el útero no se contraiga favoreciendo la implantación del embrión. Otra de las
consecuencias de la miorrelajación es la sensación de cansancio y somnolencia.
CLASIFICACIÓN DE LA PROGESTERONA
Las progestinas hoy día se encuentran divididas en dos grandes grupos:
las progesteronas naturales y sus derivados y la progesterona sintética y sus derivados conocidos
como progestinas, de los cuales existen los derivados de la progesterona (pregnano o no
pregnano) y los derivados de la testosterona (etinilados y no etilinados).
La progesterona natural es inactivada rápidamente cuando es administrada por vía oral por el
amplio metabolismo hepático e intestinal que presenta la molécula; motivo por el que los derivados
sintéticos fueron desarrollados para mejorar su biodisponibilidad en los tejidos.
La potencia de los diferentes progestágenos se ha estimado de forma relativa, tomando como
efecto su fuerza para provocar el cambio endometrial de proliferativo a secretor, los valores
referidos son los siguientes:
 Noretindrona: 1.
 L-norgestrel: 8.
 Medroxiprogesterona: 0.1.
 Dihidrogesterona: 0.02.
 Progesterona: 0.002.
Rápida metab hepática: no
Medroxiprogesterona:
Hormona natural:
buena biod oral afinidad por receptor gestageno similar a la
progesterona Progesterona micronizada
progesterona
pero provoca mayor actividad progesteronica,
actividad antiestrog sin actividad androg
Tibolona: efectos prog, estrog, androg
Gestodeno:
el getsageno más potente, con poca act androg, sin
act estrógeno con pequeña act
antialdosteronica ( simil progset natural)
Drosperinona: mayor act antialdosteronica
Dienogest: actividad gestagena y antoandrogenica
Norgestrel: buena act gestagena y antiestrog
pero tiene act androgenica
Desogestrel : poca act androgénica
Progestinas naturales
Progesterona :
– Precursora:
• Progestinas
• Andrógenos, estrógenos gonadales y de suprarrenales.
– PK: Alta BD por cualquier vía, T1/2: 5- 10 minutos,
rápido metabolismo hepático, acumulación en tejido
adiposo.
– Sitios de síntesis:
• Ovarios (Fase Luteal, día 14 al 28)
• Placenta
• Testículos
• Suprarrenales
– Sus derivados sintéticos:
• No son un grupo homogéneo ya que tienden a variar
estructura base de 21 carbonos.
• Vías administración disponibles: oral, vaginal,
intramuscular.
• Combinados como monofásicos, bifásicos o trifásicos
con estrógenos.
1.- Similares a progesterona (17 α hidroxiprogesterona) (Pregnanos)
2.- Similares a la 19-Nortestosterona (Estranos)
3.- Similares al norgestrel (Gonanos)
1. Similares a Progesterona
• Ejemplos:
Medroxiprogesterona acetato (Depo-Provera®), Megestrol acetato.
• PK/PD:
• Esteres (C17 acetato):
• Aumento liposolubilidad, mayor t1/2.
• Menor efecto 1er paso
• Aumento BD
• Aumento efecto progestágeno
• USOS:
• Infertilidad (fase progestacional)
• Supresión de función ovárica:
• Dismenorrea
• Endometriosis
• Sangrado Uterino disfuncional
• TRH:
• Reducir incidencia de sangrado irregular inducido por estrógenos,
• Prevención de hiperplasia uterina. Ca de endometrio.
2. Similares a Nortestosterona
• Ejemplos:
Noretindrona
• PK/PD:
– Todos son andrógenos pero su actividad primaria es progestacional.
– Carencia de C19 aumenta actividad progestágena.
– C17 etinilo:
• Aumenta liposolubilidad
• Reducen 1er paso.
• Mayor BD
• USOS:
– Supresión de función ovárica:
• Dismenorrea
• AO
3. Similares a Norgestrel
• Ejemplos:
• Noretisterona, Linoestrenol, Norgestimato, Norgestrel, Levonorgestrel (DIU, Implantes, píldora
emergencia), Desogestrel (Minulet), Norelgestromin (Evra), Gestodeno, Drospirenona
(Yasmin).
• PK/PD:
– Asocian un C18etilo y estructuras isoéricas en C17.
– C17 etinil:
• Aumenta liposolubilidad
• Reducen 1er paso.
• Mayor BD
• USOS
– Amplia utilización como AO combinados con Etinilestradiol.
– Contracepción de emergencia (Levonorgestrel 1.5 mg d.u.)
– Inhibición de lactación + estrogeno
– Supresión de función ovárica:
• Dismenorrea
• Endometriosis
• Sangrado Uterino
SÍNTESIS DE LA PROGESTERONA
La progesterona es producida por el ovario bajo la influencia de las hormonas hipotálamo-hipofisiarias
(Hormona folículo-estimulante y hormona luteinizante), principalmente por el cuerpo amarillo que
presenta durante la segunda mitad del ciclo menstrual y a partir del tercer mes del embarazo por la
placenta. La secreción de la progesterona comienza antes de la ovulación, desde el folículo destinado
a la liberación del óvulo. Cuando no se produce el embarazo, el cuerpo lúteo involuciona, disminuyen
los niveles de progesterona y comienza la menstruación. Si el óvulo es fertilizado, el trofoblasto
comienza a secretar una hormona conocida como gonadotropina coriónica humana en la circulación
materna, prolongando así la vida funcional del cuerpo lúteo. A partir de la segunda o tercera semana
del embarazo, la placenta en desarrollo secreta estrógenos y progesterona en colaboración con las
glándulas suprarrenales fetales y entonces el cuerpo lúteo ya no es esencial para que prosiga la
gestación. La placenta continúa produciendo estrógenos y progesterona en gran cantidad hasta el
momento del parto.
La síntesis de la progesterona comienza con la conversión del colesterol a pregnenolona por el
citocromo P 450. Una vez sintetizada la pregnenolola, ésta puede tomar dos rutas protagonizadas por
enzimas diferentes:
1. La 3βHSD (3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa), que la convierte en progesterona.
2. La 17α-hidroxilasa (P450c17), que la convierte en 17αhidroxi-pregnenolona.
SÍNTESIS DE LA PROGESTERONA
Tanto la 3βHSD como la 17α-hidroxilasa están en el retículo endoplásmico, por lo que la pregnenolona debe
salir de la mitocondria. La progesterona es segregada por las células de la granulosa y las luteales, por lo que la
3βHSD es la ruta dominante en estas células; en cambio, en las células de la teca interna, la ruta dominante es
la síntesis de andrógenos mediante la actividad de la 17α-hidroxilasa.
El grupo hidroxilo de la pregnenolona en posición C3 precede del colesterol. Puede ser atacado en diferentes
puntos de la síntesis de hormonas, pues la enzima que lo transforma, la 3p-hidroxiesteroide deshidrogenasa
(3pHSD), no es exigente en cuanto a sustrato. Una característica importante es que el sustrato debe salir de la
mitocondria para encontrarse con la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa en el retículo endoplásmico. Este
enzima cataliza la transformación de pregnenolona en progesterona, por deshidrogenación del grupo hidroxilo y
su conversión en grupo cetónico, e isomerización del doble enlace C5-C6 a C4-C5.
El producto resultante, la progesterona, es una potente hormona ovárica y placentaria, imprescindible para
mantener el embarazo, la cual es segregada en cantidades variables a lo largo del ciclo menstrual.
La mayor parte de la progesterona sintetizada pasa a la sangre; una pequeña parte es oxidada en C17 para
convertirse en andrógenos y estrógenos. La pregnenolona se convierte en progesterona por dos actividades de
una sola enzima, la 3βHSD: primero, se produce la oxidación del grupo hidroxilo en posición C3 de la
pregnenolona; y, segundo, como consecuencia de la oxidación, se lleva a cabo la isomerización del doble
enlace. La oxidación requiere la participación de NADH+H. Si no se produce embarazo, el cuerpo lúteo
involuciona, pero durante la lúteolisis aumenta el enzima 20aHSD, enzima que cataliza la conversión de la
progesterona a su metabolito inactivo 20a-OH Progesterona.
MECANISMO DE ACCIÓN
La progesterona es una hormona natural que se une a receptores específicos para inducir efectos
progestaciona les específicos. Como resultado de esta unión la progesterona es capaz de interferir con los
sitios de unión de otros esteroides. Por lo tanto, la hormona natural presenta actividad antiestrogénica,
antiandrogénica y también antimineralocorticoide. El mecanismo de acción es similar al de todos los esteroides
a nivel celular. Para transporte por vía sanguínea se une a una globulina transportadora (SHBG) en receptores
específicos de la célula blanco (se han descrito dos tipos de receptores: alfa y beta) y se acopla al receptor
desencadenando un estímulo en el mecanismo de cascada de la fosforilación formando un complejo hormona-
receptor (HR). Este HR activa los receptores nucleares de la adenilciclasa nuclear, produciendo una
defosforilación y traslocación a nivel nuclear, modificando las proteínas del ADN con activación de la ARN
polimerasa, lo cual inicia el fenómeno de transcripción. El ADN activado por metilación desencadena la orden
para que el ARN mensajero viaje hacia los ribosomas y produzca la respuesta deseada.
BIOSÍNTESIS PROGESTERONA
Efectos Fisiológicos
1. METABOLISMO:
 Poco efecto anabólico
 Aumento de proteínas circulantes (misma que esteroides)
 Aumenta actividad de lipoproteína lipasa que favorece depósito de grasas.
 Aumenta concentraciones basales de insulina.
 Aumenta almacenamiento de glucógeno en hígado.
2. HOMEOSTASIS RENAL:
 Antagonista de receptor mineralocorticoide de aldosterona en túbulo renal, pero puede
provocar hipersecreción compensadora de aldosterona.
3. APTO. REPRODUCTOR FEMENINO:
 MAMAS: crecimiento, estímulo de lactación.
 ENDOMETRIO : maduración y proliferación.
 OVARIO: deprimen función (75% recupera en 1er ciclo, 95% en el 3ero)
 UTERO: moco espeso y escaso.
 ANOVULATORIA: Inhibición de liberación de GnRH (retroalimentación negativa)
 EMBARAZADA:
 Inhibición de contractibilidad uterina, inhibidor de mecanismo inmunológicos vs feto.
Efectos Fisiológicos
5. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL:
 Acción termogénica: aumento de temperatura corporal
 Aumento centros respiratorios y exhalación de CO2.
6. METABOLISMO:
 Poco efecto anabólico
 Aumenta actividad de lipoproteína lipasa que favorece
depósito de grasas.
 Aumenta concentraciones basales de insulina.
 Aumenta almacenamiento de glucógeno en hígado.
 Aumento de temperatura corporal
Indicaciones/ Usos Terapeúticos
EFECTOS ADVERSOS APLICACIONES
• Acné
• Hirsutismo
• Aumento de peso
•
 Acción androgénica : Retraso menstrual
• Menor flujo menstrual
• Disminución libido
• Tendencia al sueño
• Atrofia mucosa vaginal
• candidiasis
 Retrasos menstruales/ menor flujo menstrual

 Disminución libido
 sueño
Antiprogestágenos
• Mifepristona (RU-486) (abortiva no está en Costa Rica)
– Derivado de noretisterona 5 veces más afinidad por receptor de progesterona como antagonista competitivo.
– Utilizada sola o en combinación con prostaglandinas.
• Mecanismo de acción:
• En primera fase de embarazo: necrosis temporal de endometrio e impide formación de cuerpo lúteo.
• En fase tardía de embarazo: afecta miometrio provocando contracciones uterina y expulsión de feto.
• En postmenopáusicas tienen un débil efecto progestágeno y estrogénico pero a largo plazo bloquea receptor
glucocorticoide.
• Efectos farmacológicos:
• Cambios en parte interna de útero y desprendimiento del embarazo, ablandamiento y apertura de cuello uterino,
sensibiliza útero a efectos de prostaglandinas.
• USO en dosis única: anticoncepción postcoidal, inducción de aborto, inducción de óvitos.
• EFECTOS ADVERSOS:
• Dolor pélvico, calambres. Parestesias en piernas
• Sangrado vaginal (transfusión en 1:500 casos).
• Nausea, vómitos, diarrea, escalofríos, o fiebre.
• Cansancio. Ansiedad
• Palpitaciones, depresión respiratora (sobredosis)
• Muerte (1:100,000)
• INTERACCIONES:
– Anticoagulantes, inmuomoduladores, antibióticos, antihipertensivos, antiepilépticos, antiretrovirales, ansiolíticos,
hierba de San Juan.

Clase 5. Estrogenos y Progestagenos

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RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICAS Y LA ACTIVIDAD

Mg. Carlos Esteban Cacha Salazar

Se dividen en tres grupos principales:

Según su tipo de síntesis o origen, podemos hablar de tres tipos de estrógenos:

1. ESTRÓGENOS NATURALES 2. ESTRÓGENOS SINTÉTICOS O

Unión A/B = Trans

Unión A/B =Cis

Estradiol Actividad 1 Estrona 1/3

EPIESTRADIOL: Epímero, del

Es de menor potencia que el estradiol. Difiere por la disposición de la

 Como tal es inactivo, tiene que liberar el

A.2. Valerato de estradiol: “ Progynon Depot” A.4. Benzoato de Estradiol: “Progynon B”

B.1. Etinil estradiol:

El grupo ETINIL lo hace resistente a la de la acidez

Mecanismo de Inactivación del Estradiol en estómago:

Tanto en el Mestranol como en el Moxestrol la desmetilación

- También inactivo como tal. Para activarse tiene que

EFECTO DE LOS ESTROGENOS:

C.2. 4,4´- Dihidroxi estilbeno:

Se le llama la pastilla de día siguiente ( o de la mañana siguiente). Tiene uso restringido.

C.7. Clorotrianiseno. C.6. Monoestrol

(Testosterone, (Oestradiol, oestrone)

Impide cornificación cel que secreción acuosa producida

La progesterona, también conocida como P4 o pregn-4-en-3,20-diona, es una hormona esteroide C-21

2.- Similares a la 19-Nortestosterona (Estranos)

3.- Similares al norgestrel (Gonanos)

 Retrasos menstruales/ menor flujo menstrual

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