Sntesis orgnica Capitulo 11. Grupo Nitro en sntesis orgnica 11.1. Introduccin. 11.2. Nitracin de compuestos aromticos 11.3.

El empleo de nitrocompuestos en sntesis. 11.3.1. Reaccin de Henry 11.3.2. Reaccin de Nef 11.3.3. Reaccin tipo Diels-alder con nitrocompuestos 11.4 Problemas

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11.1. Introduccin. Desde principios de la dcada de los 50 y hasta finales de los 60 el grupo nitro se empleo fundamentalmente el la exploracin de nuevos explosivos y colorantes. Recientemente, la bsqueda de este tipo de compuestos se ha enfocado en la obtencin de intermedios sintticos, dada la fcil transformacin a otros grupos funcionales, por lo que hoy en da es comn encontrar en la sntesis de molculas complejas, intermedios que emplean el grupo nitro. La preparacin y reaccin de nitrocompuestos se resumen en las tablas 1 y 2.

Tabla No 1. Preparacin de nitrocompuestos.

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adicin Michael ciclo adicin R-NH2 Ar-NH2

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R-NO2 reaccion nitro-aldlica Ar-NO2

R-H

R-Nu, alquenos R'CHO

R'CNO R'CO2H

Tabla No 2. Reaccin de nitrocompuestos. Aunque histricamente, la sntesis de nitrocompuestos se ha visto como un proceso no-selectivo y peligroso, en la actualidad se han desarrollado mtodos que la convierten en una sntesis limpia (green chemistry)1, que emplea agua como solvente o incluso sin solventes, generando reacciones altamente selectivas y con un mnimo de desechos, lo que la hace en una herramienta sinttica sumamente atractiva 2,3.

11.2. Compuestos aromticos. La nitracin de compuestos aromticos es un proceso de enorme importancia industrial, pues se obtienen explosivos, colorantes, farmacuticos, perfumes y plsticos, por lo tanto es una de las reacciones orgnicas mas estudiadas4. El mtodo clsico emplea un exceso de acido ntrico mezclado con un acido fuerte como el acido sulfrico concentrado. Sin embargo este mtodo, aunque sigue siendo popular, es un proceso notoriamente contaminante, pues se generan xidos de nitrgeno (NOx) y grandes cantidades de desechos de cidos, por lo que existe una apremiante necesidad para desarrollar nuevas y mejores tcnicas de nitracin de compuestos aromaticos4, algunas de ellas son las siguientes: a) HNO3 + catalizador acido (H2SO4, H2PO4, cido polifosfrico, HClO4, HF, BF3, CH3SO3H, FSO3H, Nafion-H, Ac2O); b) RONO2 + catalizador cido (H2SO4, AlCl3, SnCl4, BF3 ); c) RCO2NO2; d) NO2Cl + catalizador cido (AlCl3, TiCl4); e) N2O5 o N2O4 + catalizador cido (H2SO4, HNO3, AlCl3); f) NO2+BF4-, NO2+PF6-; g) sales de N-nitropiridina. El empleo de catalizadores slidos (zeolita , K-10, Yb(TfO)3, VO(NO3)3) ha ganado notaria importancia, debido a que son fciles de remover, reciclar y presentan altas selectividades. Los captulos precedentes dedicaron buena parte de su contenido a la formacin de enoles y enolatos, dada la relativa acidez del protn al carbonilo.

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Estos enoles y enolatos actan como nuclefilos en reacciones aldlicas y adicin conjugada (Michael 1,4). Los protones al grupo nitro se caracterizan por ser particularmente cidos, por ejemplo, el nitrometano, con un pKa 10.3, es ms cido que el agua y que los alcoholes, como el metanol y etanol (pKa ~ 16), incluso es ms cido que el malonato de dietilo (pKa ~ 13). Por lo tanto, es claro que el efecto inductivo que ejerce el grupo nitro sobre estos protones es claramente mucho ms fuerte que el que ejerce dos carbonilos en posicin relativa 1,3, por lo tanto, bases como los hidrxidos (Na, K) y los alcxidos son capaces de abstraer completamente este protn. La elevada acidez del nitrometano se explica por la eficaz deslocalizacin de la carga negativa debida al efecto inductivo y resonante electrn-atrayente que posee el grupo nitro. El nitrometano se disuelve en una disolucin acuosa de NaOH porque se transforma completamente en su base conjugada.

11.3.1. Reaccin de Henry. Los aniones de los nitrocompuestos se pueden utilizar en una adicin directa (1,2) con carbonilos para generar un nitro-alcohol, conocida como reaccin de Henry:

El mecanismo es el siguiente:

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El producto de reaccin depende del tipo y la cantidad de base que se emplee. Bases como los alcxidos, aminas terciarias y el DBU (1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) generan nitroalcoholes, mientras que bases como los hidrxidos generan productos de deshidratacin para dar el nitroestireno. Veamos los siguientes ejemplos:

Los nitroalquenos (producto de deshidratacin) tiene la posibilidad de reaccionar de manera conjugada 1,4 con diferentes nuclefilos:
O O N Me O HS CO2Me O S CO2Me O2N Me

Ph HO

ONa NO2 HO

Ph

O NO2

HO

HO

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Otra posibilidad frecuentemente utilizada, es que el anin del nitroalcano reaccione de manera conjugada a un carbonilo ,-insaturado:

En este caso, el enolato formado de la adicin conjugada es capaz de capturar el protn de otro nitroalcano, por lo que se requieren cantidades catalticas de base. Veamos otro ejemplo:

La retrosntesis del siguiente compuesto implica la adicin conjugada del anin del nitrometano, y una sustitucin nucleoflica para generar un anillo de seis miembros:

Sntesis:
NO2 I CH3 O OMe Cs2CO3, DMF 20 oC I O NO2 OMe O NO2 OMe

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11.3.2. Reaccin de Nef. Realmente la mayor utilidad de los nitrocompuestos es que pueden ser convertidos a cetonas o aminas, esta ultima conocida como reaccin de Nef.

Este es un buen mtodo para las desconexiones 1,4, el cual trabajaremos en el capitulo 13. A continuacin, se indica la retrosntesis de una lactama empleando, entre otras, una desconexin basada en la adicin conjugada de aniones de nitroalcano.

La retrosntesis se inicia con la desconexin del enlace C-N de la funcin lactama. Esto lleva a una aminoster acclico que mediante una interconversin de grupo funcional proporciona un nitroster. Este compuesto se puede desconectar a un sintn catinico, cuyo equivalente sinttico es el acrilato de etilo y a un sintn aninico cuyo equivalente sinttico se obtiene por reaccin del propio nitrocompuesto con una base adecuada. La sntesis se podra plantear del siguiente modo:

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La retrosntesis de la siguiente molcula, se basa, entre otras, en dos adiciones conjugadas y una reaccin de Nef:

Sntesis:

11.3.3. Reacciones tipo Diels-Alder con nitrocompuestos. Los nitro-alcanos pueden ser empleados de manera eficiente en la reaccin Diels-Alder. El siguiente esquema nos muestra las diferentes alternativas que se tienen una vez se ha efectuado la reaccin:

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Veamos la siguiente retrosntesis:

La retrosntesis se puede iniciar mediante la adicin de un grupo funcional, concretamente de un doble enlace, en al anillo ciclohexnico del sistema bicclico. Esto lleva a un compuesto insaturado que se puede desconectar, mediante una reaccin retro-Diels-Alder, al ciclopentadieno (el dieno) y a una amina insaturada (el dienfilo). El problema de esta retrosntesis es que conduce a un mal dienfilo, que seguramente no funcionar en la reaccin de Diles-Alder, por lo tanto se deben utilizar dienfilos que contengan grupos electrn-atrayentes unidos al doble enlace. El grupo amino no es un grupo electrn-.atrayente sino todo lo contrario, un grupo electrn-dador (efecto resonante). Este problema se resuelve sustituyendo el grupo amino por un grupo nitro. Como el grupo nitro es fuertemente electrnatrayente proporcionar un excelente dienfilo para la reaccin de Diels-Alder. Adems el nitrocompuesto ,-insaturado se podr obtener fcilmente mediante una reaccin de tipo nitroaldlico: Retrosntesis del dienfilo:

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La reaccin nitroaldlica entre el benzaldehdo y el anin del nitrometano proporciona el nitrocompuesto insaturado de configuracin E. Esta configuracin es necesaria ya que la reaccin Diels-Alder es estereoespecfica y la molcula objetivo presenta los grupos fenilo y amino en posicin relativa trans. La reaccin de hidrogenacin cataltica de este compuesto convierte el grupo nitro en amino y al mismo tiempo hidrogena el doble enlace para dar el producto deseado.

Ahora bien, una vez obtenido el nitrocompuesto a travs de la reaccin de Diels-Alder, este se puede transformar en otros dos compuestos diferentes: el primero implica la transformacin del grupo nitro a una cetona mediante la reaccin de Nef y posterior reduccin (H2, Pd/C) y el segundo compuesto se obtendra mediante la eliminacin del grupo nitro con hidruro de tributil estao (Bu3SnH) en AIBN (azobisisobutilo nitrilo, CN-C-(CH3)2N=N-C-(CH3)2-CN) y reduccin con hidrogeno. En ambos casos, el orden de los eventos es clave, ya que si se reduce primero el nitro-compuesto es muy posible que tambin se obtenga la amina, lo que imposibilitara la obtencin del par de compuestos anteriormente sealados:

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Problema 11.1. El supresor del apetito, clorfentermina (7) se sintetiza a partir del nitro compuesto (8). La mejor desconexin es a travs de un haluro de bencilo (9) y 2-nitropropano (10). Anlisis retrosinttico:

Sntesis:

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Problema 11.2. La diamina (13) fue necesaria, como monmero, para la sntesis de poliamida (nylon). La desconexin comienza con la cadena ms corta, para generar el amino-aldehdo (14). El otro grupo -NH2 puede interconvertir a un grupo ciano o nitrilo, haciendo posible una desconexin 1,5. Anlisis retrosinttico:
IGF NH2 (13) reduccion

H2N

H2N

NO2

H2N (14)

IGF CHO + NO2 reduccion NC (15) CHO

1,5-dICO NC + CHO

Sntesis:
NC CHO NaOH NC (15) 67% 80% CHO MeNO2 Et3N NC OH NO2

P2O5 NC NO2

H2 Co, Ni

H2N (13) T.M

NH2

O HO2C(CH2)nCO2H H2N N H nylon

(CH2)n

OH x

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Problema 11.3. El siguiente compuesto resulta imposible desconectarlo mediante una retro Diels-Alder, sin embargo una simple interconversin de la cetona por el grupo nitro resuelve el problema. Anlisis retrosinttico:

Sntesis:
Al2O3 O2N

NO2

+ HCHO

Diels-Alder NO2

i. MeONa ii. O3, MeOH O

11.4. Bibliografa.
1. a). Horvath. I. T., and Anastas, P. T., Chem Rev., Vol 107, No 6 (2007). b). 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

ibid, ,107, 2169-2173 (2007). Houben-Weyl: Methoden der Organische chemie, edited by E. Muller and George Thieme Verlag, Stuttgardt, vol 10/1 (1971) and vol E16D/1 (1992). Barret, A. G. M., and G. G. Graboski. Chem. Rev., 86, 751 (1986). Olah, G. A., R. Malhotra, and S. C. Narang. Nitration: Methods and mechanism, VCH, New York, 1989. Olah, G. A., P. Ramaish, C. B. Rao, G. Sandfold, R. Golam, N.J. trivedi, and A. Olah. J. Am. Chem. Soc., 115, 7246 (1993). Millar, R. W. and Philbin, S. P., Tetrahedron, Vol 53, 4371-4386 (1997). Ischia, M. Tetrahedron Lett., 37, 5773 (1996). McMurray, J. E., J. H. Musser, I. Fleming, J. Fortunak and C. Nubling. Org. Synth. Coll. 6, 799 (1988).

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