Guía de actualización Glitazonas

en el tratamiento E. JUNCÀ Y W. RICART

de la diabetes tipo 2 Servicio de Endocrinología, Diabetes y Nutrición. Hospital
y sus complicaciones Universitari de Girona Dr. Josep Trueta. Girona. España.

GLITAZONES Las tiazolidinadionas son fármacos que actúan como agonistas de los
receptores proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR-γ), que se
Glitazones are peroxisome proliferator- localizan mayoritariamente en el tejido adiposo. Modulan la expresión de
activated receptor-gamma (PPAR-gamma) genes que regulan el equilibrio glucémico, lipídico, y el estado
agonists, which are predominantly proinflamatorio, por lo que consiguen disminuir la resistencia a la
expressed in adipose tissue. PPAR-gamma insulina e, indirectamente, mejorar la secreción de insulina. A pesar de
activation leads to enhanced expression que, en monoterapia, disminuyen en ensayos clínicos controlados un 1%
of different genes controlling glycemic, la hemoglobina glucosilada, las glitazonas están indicadas para el
lipidic and inflammatory homeostasis, tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en combinación con otros
thus reducing insulin resistance and, hipoglucemiantes orales. La combinación de glitazonas e insulina supone
indirectly, improving insulin secretion. un riesgo potencial de insuficiencia cardíaca como consecuencia de la
Although controlled clinical trials have retención hídrica, en pacientes predispuestos, a la que contribuyen
shown that glitazone monotherapy reduces ambos fármacos. A pesar de ello, la EMEA ha aprobado la combinación
glycosylated hemoglobin by 1%, these drugs de insulina con pioglitazona, y esta combinación aparece también en el
are indicated for the treatment of type 2 algoritmo de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, resultante del
diabetes in combination with other oral último consenso de la EASD y de la ADA. Se ha demostrado que las
hypoglycemic agents. The combination of glitazonas mejoran la preservación de la función de la célula beta
glitazones and insulin carries a potential risk pancreática y podrían ser en el futuro una indicación terapéutica en el
of heart failure as a result of water retention estado de prediabetes. Algunas entidades clínicas en las que la
in predisposed individuals, as both drugs resistencia a la insulina ejerce un papel fisiopatológico, como por ejemplo
can produce this adverse effect. la esteatohepatitis no alcohólica, las tiazolidinadionas han mostrado
Nevertheless, the European Agency for the resultados favorables, aunque todavía su indicación no está aprobada.
Evaluation of Medicinal Products has
approved the combination of insulin and
pioglitazone, which is also included in the Palabras clave: Diabetes mellitus tipo 2. Tiazolidinadionas. Glitazonas. Resistencia a
la insulina. Receptores proliferadores de peroxisomas gamma.
algorithm for the treatment of type 2
diabetes mellitus produced in the last
consensus of the European Association for
the Study of Diabetes and the American
Diabetes Association. Glitazones have been
INTRODUCCIÓN
demonstrated to improve beta-cell function
and may therefore constitute a therapeutic La incidencia de diabetes tipo 2 (DM2), que actualmente afecta a más
agent in prediabetic states. Some clinical de 170 millones de personas en el mundo, crece rápidamente y se ha con-
entities in which insulin resistance plays a vertido en uno de los mayores problemas sanitarios del siglo XXI. La obe-
pathophysiologic role, such a non-alcoholic sidad, considerada como una entidad epidémica en muchos países, es su
steatohepatitis, may benefit from glitazone mayor factor de riesgo. Actualmente, se acepta que la disminución de la
therapy, although this indication secreción de insulina en el contexto de resistencia a la insulina es la base
is not currently approved. fisiopatológica de la DM2. El déficit funcional de la célula beta pancreá-
tica para mantener el equilibrio insulínico-glucémico define la transición
entre el estadio de prediabetes a DM2. Esta evidencia ha creado la nece-
Key words: Type 2 diabetes mellitus. Thiazolidine- sidad de desarrollar nuevas herramientas terapéuticas que incidan en el
diones. Glitazones. Insulin resistance. Peroxisome lecho gestacional de la DM2. Las tiazolidinadionas o las glitazonas, ac-
proliferator-activated receptor-gamma. tualmente comercializadas como hipoglucemiantes estimuladores de la
sensibilidad a la insulina, son ligandos sintéticos agonistas del receptor
activador-proliferador de peroxisomas-γ (PPAR-γ). Los PPAR-γ se ex-
presan mayoritariamente en el tejido adiposo, donde ejercen de modula-
dores de la homeostasis de la glucosa, de los lípidos y del estado proinfla-
matorio. En este sentido, las glitazonas ofrecen el perfil de fármaco
hipoglucemiante que actúa en la génesis de la enfermedad y suponen un
avance y un complemento terapéutico al tratamiento clásico.

Correspondencia: Dra. E. Juncà Creus.

Servicio de Endocrinología, Diabetes y Nutrición.
Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta.
Avda. França, s/n. 17007 Girona. España.
Correo electrónico: [email protected]

34 Endocrinol Nutr. 2008;55(Supl 2):34-8

 Juncá E et al. Glitazonas

HISTORIA que las tiazolidinadionas estimulan la captación y el alma-

cenamiento de los ácidos grasos en el tejido adiposo, el
Entre la familia de las tiazolidinadionas, la primera que se
músculo esquelético, el hígado y, probablemente, las células
describió fue la ciglitazona, en 19821, que no llegó a comer-
beta pancreáticas7,8. En consecuencia, la concentración de
cializarse por su eficacia insuficiente y su bajo perfil de se-
triglicéridos y ácidos grasos hepáticos y plasmáticos dismi-
guridad. En 1996, la troglitazona (Rezulin®, Parke-Davis/
nuye2.
Warmer-Lambert) fue aprobada por la Food and Drug Ad-
La evidencia acumulada apunta que el proceso arterios-
ministration (FDA) y fue la primera en salir al mercado
clerótico está regulado por mecanismos inflamatorios y que
como agente terapéutico sensibilizador de la insulina indi-
la resistencia a la insulina desempeña un papel clave en esta
cado para la DM2. Sin embargo, tuvo que retirarse en mar-
entidad9. Estudios experimentales han demostrado que los
zo de 2000, por haber producido hepatotoxicidad, como
ligandos de los PPAR-γ atenúan la expresión genética
efecto adverso muy grave. En 1999 se aprobaron 2 glitazo-
proinflamatoria y estimulan la de mediadores antiinflamato-
nas, que se encuentran en el mercado: la rosiglitazona
rios en cultivos de células vasculares2. El tratamiento con
(Avandia® GlaxoSmithkline) y la pioglitazona (Actos®; Ta-
glitazonas disminuye las concentraciones plasmáticas de la
keda Chemical Industries-Lilly).
proteína C reactiva (PCR) en el 30%, en pacientes con en-
fermedad arteriosclerótica de base, con o sin DM2. La con-
FARMACOCINÉTICA centración de PCR se correlaciona positivamente con el
riesgo de presentar un episodio cardiovascular y se conside-
Las tiazolidinadionas presentan una gran biodisponibili-
ra un predictor potente de esta enfermedad. La adiponectina
dad, con una absorción por vía oral altamente eficaz. En el
es un mediador antiinflamatorio natural y se le atribuyen
torrente plasmático se unen en más del 99% a proteínas
efectos protectores arterioscleróticos por haber demostrado,
transportadoras. Entre las 2 glitazonas comercializadas en
entre otras acciones, descender la expresión de moléculas
la actualidad existen más similitudes que diferencias. La
de adhesión y de varios factores proinflamatorios como el
rosiglitazona se administra en dosis de 4 mg al día, que
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), y estimular la pro-
puede aumentarse hasta 8 mg (en este caso, fraccionando la
ducción de óxido nítrico y de las moléculas protectoras de
dosis en 2 tomas al día). En cambio, la pioglitazona se ad-
la apoptosis celular. Las concentraciones de adiponectina se
ministra en dosis de 30 mg (que equivale a 6 mg de rosigli-
encuentran disminuidas en pacientes obesos, en DM2 y
tazona) o 45 mg una sola vez al día. Ambos fármacos son
también en pacientes con lipodistrofia. Estudios in vivo han
metabolizados por vía hepática, mayoritariamente por el
demostrado que el tratamiento con glitazonas produce un
CYP2C8, y un pequeño porcentaje por el CYP2C9. Con
incremento de la concentración de adiponectina circulante9.
una función hepática normal la vida media de eliminación de
Todos estos datos evidencian el papel de las glitazonas
la pioglitazona y la rosiglitazona varía entre 5-6 h y 3-4 h,
como moduladores de la inflamación de bajo grado, obser-
respectivamente.
vado en la obesidad, la DM2 y la arterioesclerosis.

FARMACODINAMIA EFICACIA CLÍNICA DE LAS GLITAZONAS EN

HUMANOS. EFECTOS EN EL CONTROL GLUCÉMICO
Las glitazonas ejercen de ligando agonista de los PPAR,
de los cuales, hasta el momento, se han descrito 3 tipos: Tanto la rosiglitazona como la pioglitazona están actual-
alfa, beta y gamma (llamado delta en los roedores). En la mente aceptadas en la mayoría de países como tratamiento
transactivación, que es dependiente del ligando, los PPAR hipoglucemiante en pacientes con DM2, sobre todo cuando
regulan la transcripción de genes específicos mediante la se asocia a sobrepeso y/u obesidad, tanto en monoterapia
heterodimerización con el receptor del ácido retinoico como en combinación con otros fármacos hipoglucemian-
(RXR) y la posterior unión a elementos de respuesta en la tes: secretagogos (sulfonilureas), otros sensibilizadores a la
zona de ADN, donde se encuentran las zonas promotoras de insulina (metformina) o insulina. La combinación de insuli-
los genes diana de estos receptores2-4. En ausencia de ligan- na con pioglitazona está actualmente aceptada en Estados
do, el complejo PPAR/RXR puede reemprender la trans- Unidos y en Europa. Los ensayos clínicos muestran que las
cripción genética uniéndose a moléculas llamadas correpre- tiazolidinadionas en monoterapia a dosis máximas producen
sores, que fueron disociadas durante la transactivación. una disminución de la hemoglobina glucosilada entre el 0,5
Además, los PPAR pueden actuar en la expresión genética y el 1,4%5,10. Comparativamente con otros hipoglucemian-
por una vía ADN independiente, antagonizando la acción de tes tienen más potencia que las glinidas y los inhibidores de
otros factores de transcripción. En humanos, los receptores la alfaglucosidasa, y similar a la metformina y sulfonilureas,
PPAR-γ se expresan sobre todo en el tejido adiposo, y es pero menor que éstas a dosis máximas1,2,11. Recientemente,
allí donde actúan principalmente las glitazonas. Asimismo, se ha demostrado que el fallo terapéutico en forma de mo-
se encuentran en las células beta pancreáticas, el endotelio noterapia durante un plazo de 5 años es del 15% en el trata-
vascular y los macrófagos. miento con las glitazonas, del 21% con metformina y del
34% si se utilizan sulfonilureas12. La mejor evolución de los
pacientes tratados con glitazonas se atribuye a una mejor
MECANISMOS DE ACCIÓN
preservación de la célula beta pancreática, al sumarse al
DE LAS TIAZOLIDINADIONAS
efecto insulinosensibilizador e hipoglucemiante (disminu-
Diferentes ensayos clínicos han demostrado que las glita- ción de la glucotoxicidad), y la disminución de la lipotoxici-
zonas incrementan la sensibilidad a la insulina, disminuyen dad y del estado proinflamatorio.
las concentraciones de glucemia y las de los ácidos grasos En la prediabetes ya existen anomalías del metabolismo
libres1,5,6. La activación de los receptores PPAR-γ es esen- glucémico, que se identifican como la alteración de la tole-
cial para la diferenciación y la proliferación de los adipoci- rancia a la glucosa y/o la alteración de la glucosa en ayunas.
tos, así como para la recaptación y el almacenamiento de Se trata de un estado de baja tolerancia a la glucosa que,
ácidos grasos. En estudios en animales el tratamiento con según datos de la International Diabetes Federation (IDF),
glitazonas aumenta el número de adipocitos en el tejido evolucionará a diabetes en el 40-50% de los casos en un
subcutáneo2,5,6. De acuerdo con estos datos, se hipotetiza período de 10 años. Se estima que el 8% de la población ge-

Endocrinol Nutr. 2008;55(Supl 2):34-8 35

Juncá E et al. Glitazonas

neral actual presenta esta entidad. Las glitazonas se han de- glitazonas no afectan a la secreción insulínica, el tratamiento
mostrado eficaces en la prevención de la evolución de la en monoterapia no es causa de hipoglucemia. Sin embargo, en
prediabetes a diabetes mellitus. En un estudio reciente reali- el tratamiento combinado, al potenciar el efecto hipogluce-
zado en sujetos en quienes se introdujeron modificaciones miante es obligado inicialmente ajustar a la baja el trata-
del estilo de vida, se comparó el tratamiento con rosiglita- miento secretagogo o con insulina.
zona con placebo. El grupo tratado farmacológicamente
mostró una reducción de la evolución de prediabetes a dia-
Hepatotoxicidad
betes mellitus del 25% respecto al 62% observado en el gru-
po placebo12. Fue el efecto secundario por el cual la troglitazona se re-
Previamente se había demostrado en mujeres hispanas tiró del mercado. No obstante, estudios retrospectivos de 2
con antecedentes de diabetes gestacional que las glitazonas años de duración muestran que el uso de pioglitazona y ro-
disminuían la progresión hacia DM2, mediante una mejor siglitazona no se asocia con mayor hepatotoxicidad respecto
preservación de la función de la célula beta pancreática13. a los hipoglucemiantes clásicos19,20. A pesar de estos datos,
se han descrito alteraciones graves de la función hepática
con estos 2 agentes21-23, algunos de ellos irreversibles y con
EFECTOS EN EL PERFIL LIPÍDICO
desenlace fatal. Por ello, es obligado un control de la fun-
La pioglitazona y la rosiglitazona tienen un efecto dife- ción hepática antes de su prescripción y durante el segui-
rente en el perfil lipídico. La pioglitazona disminuye la con- miento del paciente, al igual que con otros agentes hipoglu-
centración plasmática de los triglicéridos, aumenta la del cemiantes.
colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad
(cHDL), sin modificar los valores del colesterol total y del
Aumento de peso
colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL)14.
Sin embargo, la rosiglitazona incrementa la concentración Es el efecto secundario más frecuente tras el uso de tiazo-
plasmática del colesterol total, LDL y HDL, con un efecto lidinadionas. Se debe a la retención hídrica y al aumento del
neutro en la concentración de los triglicéridos2. En los estu- tejido adiposo subcutáneo. La ganancia media es de 1,6 kg
dios publicados en pacientes tratados con pioglitazona las en pacientes no diabéticos tratados durante 16 semanas, y
LDL tienden a ser menos aterogénicas respecto a la rosigli- entre 4 y 5 kg en pacientes diabéticos tratados concomitan-
tazona15. A pesar de estos resultados, los efectos cuantitati- temente con sulfonilureas o insulina (ya de por sí favorece-
vos de las glitazonas en el perfil lipídico en la clínica son li- dores del aumento de la masa grasa corporal y de la reten-
mitados, y es importante señalar que en ningún caso son ción de líquidos). Sin embargo, los datos de la literatura
una alternativa a los fármacos hipolipemiantes. médica muestran que el 75% del peso ganado corresponde a
ganancia de líquido y no a la ganancia de la masa grasa5.

EFECTOS EN EL SISTEMA VASCULAR Retención hídrica

En varios estudios clínicos se ha objetivado que las tiazo- La patogenia de este efecto secundario es todavía descono-
lidinadionas disminuyen la presión arterial. En pacientes hi- cida, pero parece ser de causa multifactorial. Puede, incluso,
pertensos, el uso de la rosiglitazona mejora la sensibilidad a conducir a edema importante y hasta desencadenar insufi-
la insulina, reduce la presión arterial e induce cambios favo- ciencia cardíaca, sobre todo en pacientes tratados concomi-
rables en los factores de riesgo cardiovascular16. La declina- tantemente con insulina y con cardiopatía de base. A pesar
ción de la presión arterial se correlaciona positivamente con de ello, la Agencia Europea de Evaluación de los Medica-
el aumento del dintel de la sensibilidad a la insulina17. Asi- mentos (EMEA) ha aprobado la combinación de insulina
mismo, la pioglitazona produjo un descenso significativo de con pioglitazona. En un consenso reciente desarrollado en-
la presión arterial diastólica en pacientes no diabéticos hi- tre la American Diabetes Association (ADA) y la European
pertensos18. El mecanismo fisiopatológico de este efecto pa- Association for the Study of Diabetes (EASD) se reconoce
rece ser la vasodilatación mediada por la insulina. Paralela- esta combinación cuando el control metabólico es insufi-
mente, también estudios clínicos realizados con sonografía ciente en un tercer nivel de actuación.
en modo B, antes y después de tratar con glitazonas, mues-
tran una acción antiproliferativa de estos fármacos en el Aumento del tejido adiposo
músculo liso intravascular, lo que supone una actuación an-
El aumento del tejido adiposo se observa especialmente
tiarteriosclerótica relevante.
en el tejido celular subcutáneo. La cantidad de masa grasa
En estudios experimentales realizados con cultivos de cé-
visceral y ectópica (hepática y muscular) no aumenta con el
lulas endoteliales se demostró que las tiazolidinadionas in-
uso de las glitazonas. Puede, incluso, llegar en algunos ca-
hiben la excreción de endotelina, un potente agente vaso-
sos a disminuir, lo que reduce el riesgo cardiovascular, ya
constrictor17.
que la hipertrofia del tejido adiposo visceral se considera un
factor de riesgo por sí mismo, por lo que se considera un
EFECTOS SECUNDARIOS componente del síndrome metabólico.
DE LAS TIAZOLIDINADIONAS
Las tiazolidinadionas son un grupo de fármacos en gene- Riesgo cardiovascular
ral bien tolerados y seguros. Poseen escasos efectos secun-
El riesgo cardiovascular secundario al tratamiento con
darios, pero es importante conocerlos, ya que en algún caso
glitazonas alarmó al colectivo médico a raíz de un metaaná-
podría llegar a comprometer la vida del paciente.
lisis24 publicado en el segundo cuadrante de 2007, donde se
agruparon 42 estudios (con un total de 27.847 pacientes), en
Hipoglucemia
el que se observó que los pacientes diabéticos tratados con
La hipoglucemia es el efecto secundario más frecuente de rosiglitazona presentaban un aumento significativo del ries-
la mayoría de los agentes terapéuticos utilizados en la dia- go de IAM y no significativo de la muerte de origen cardio-
betes mellitus (secretagogos, insulina). Pero dado que las vascular. Algunas de las debilidades de este estudio son la

36 Endocrinol Nutr. 2008;55(Supl 2):34-8

 Juncá E et al. Glitazonas

presencia de pocos episodios (158 IAM y 61 muertes car- SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO
diovasculares) y que el reporte de datos surge de los estu-
Afecta al 4% de la población femenina en edad fértil y se
dios publicados y no del seguimiento de los pacientes. Den-
relaciona habitualmente con la resistencia a la insulina y con
tro de las fortalezas se rescata el intento de incluir estudios
un incremento del riesgo de la DM21. La hiperinsulinemia se-
no publicados, el esfuerzo de analizar puntos finales duros,
cundaria a la resistencia a la insulina conduce al hiperandro-
como IAM y muerte cardiovascular, y la inclusión de estu-
genismo en las pacientes afectadas. Los receptores PPAR-γ se
dios que hubieran comparado el fármaco frente al placebo25.
expresan en diferentes órganos del sistema reproductivo, es-
El PROactive26 es un estudio prospectivo, doble ciego,
pecialmente en el ovario. En estudios in vivo se ha demostra-
controlado y aleatorizado, diseñado con el objetivo de eva-
do que el tratamiento con tiazolidinadionas modula la prolife-
luar el rol de la pioglitazona en la prevención secundaria de
ración de la granulosa y la esteroidogénesis. A pesar de estos
enfermedad macrovascular en pacientes diabéticos tipo 2. En
resultados, por el momento, las glitazonas no están aprobadas
el resultado final se observó una disminución no significati-
en el síndrome del ovario poliquístico.
va de mortalidad por todas las causas cardiovasculares; sin
embargo, la pioglitazona se asoció con un aumento absoluto
del 3% de la incidencia de insuficiencia cardíaca y de un au- LIPODISTROFIAS
mento del 2% de la incidencia de hospitalizaciones por insu-
Actualmente, la causa más frecuente de lipodistrofia es el
ficiencia cardíaca, comparado con el del grupo placebo.
tratamiento antirretroviral en pacientes con el sida, que se
No obstante, se asoció a una reducción significativa del
acompaña invariablemente de resistencia a la insulina. Las
16% en el combinado de muerte, infarto e ictus y no se ob-
tiazolidinadionas, a priori, parecen un fármaco de elección
servó aumento de mortalidad por insuficiencia cardíaca.
para tratar esta enfermedad, ya que aumentan la sensibilidad
En mayo de 2007, la Food and Drug Administration
a la insulina y la cantidad de tejido adiposo subcutáneo. Sin
(FDA) emitió una alerta sobre el posible aumento de IAM y
embargo, por el momento existe sólo un trabajo en el que se
de muerte cardiovascular27 entre los pacientes tratados con
compara a pacientes tratados con dosis máximas de rosigli-
rosiglitazona y, posteriormente, solicitó a los productores de
tazona con placebo, en el que no se obtuvo una evidencia de
rosiglitazona y de pioglitazona que incluyeran una advertencia
aumento de la masa grasa ni del peso2.
en la caja de los fármacos para indicar el riesgo de insuficien-
cia cardíaca congestiva en los pacientes tratados con éstos.
Actualmente hay 2 estudios en curso, RECORD y BARI-
POSICIÓN DE LAS GLITAZONAS EN LA ESCALERA
2D, que están a punto de terminarse y que pueden proveer
TERAPÉUTICA DE LA DIABETES MELLITUS
información muy útil para establecer el punto de riesgo-be-
neficio cardiovascular de las glitazonas. Monoterapia
Las modificaciones del estilo de vida se consideran el pri-
EMBARAZO Y LACTANCIA mer escalón terapéutico en la DM2, según la amplia eviden-
cia de beneficios a largo y corto plazo, y al balance positivo
Las tiazolidinadionas están contraindicadas durante el em-
de coste-efectividad11. Sin embargo, la experiencia clínica
barazo y la lactancia (son considerados fármacos de clase C).
recoge que con poca frecuencia se alcanza y/o se mantiene
el objetivo terapéutico sin la asociación de tratamiento far-
OTRAS LINEAS DE INVESTIGACIÓN macológico. La metformina es el fármaco de primera elec-
CON LAS GLITAZONAS ción en pacientes con DM2 siempre que no se encuentren
en un estado catabólico extremo ni en situación de hiperglu-
Hasta el momento, la DM2 es la única indicación para el
cemia hiperosmolar, ni de insuficiencia renal. Los resulta-
tratamiento con tiazolidinadionas. No obstante, se han utili-
dos del UKPDS demostraron que disminuía conjuntamente
zado de forma experimental con resultados variables, pero
las complicaciones tanto micro como macrovasculares, jun-
en general prometedores, en procesos patológicos relaciona-
to con la mortalidad29. La guía más actual, consensuada por
dos con la resistencia a la insulina.
la ADA y la EASD, considera que la metformina a dosis ba-
jas debe iniciarse en el momento del diagnóstico, conjunta-
ESTEATOSIS HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA mente con las modificaciones del estilo de vida11. Por tanto,
actualmente en nuestro medio las glitazonas en monoterapia
Se trata de una entidad que comprende un amplio espec-
no se consideran como primera opción terapéutica, en el tra-
tro de realidades clínicas que van desde la esteatosis benig-
tamiento de la DM2. Es posible que en el futuro, tal y como
na hasta la cirrosis hepática fatal, muy frecuente en el sín-
se ha comentado previamente, se aconseje su uso en situa-
drome metabólico, y que probablemente es una de las
ción de prediabetes (p. ej., síndrome metabólico con disglu-
causas de cirrosis considerada como de origen desconocido.
cemia) o en las entidades clínicas relacionadas con la resis-
La inflamación hepática definida por la presencia de con-
tencia a la insulina.
centraciones elevadas de alanina aminotransferasa predice
la DM2, de manera independiente de la obesidad. Asimis-
Terapia combinada
mo, se correlaciona con los requerimientos insulínicos en
pacientes con DM2 sin reserva funcional pancreática. Estu- Cuando las modificaciones del estilo de vida y la metfor-
dios clínicos han demostrado que después del tratamiento mina a dosis máxima no son suficientes para alcanzar los
con glitazonas se normalizan las concentraciones de enzi- objetivos terapéuticos, o la metformina está contraindicada
mas hepáticas en el 72% de los casos. Es muy importante o es intolerada, hecho que ocurre en el 15-20% de los pa-
destacar que en estudios histológicos también se ha objeti- cientes, las guías recomiendan añadir o escoger un segundo
vado una importante regresión de la esteatosis, la inflama- fármaco hipoglucemiante: la insulina, las glitazonas o los
ción del parénquima, la necrosis por balonización y la fibro- secretagogos sulfonilureas. Al tratarse la DM2 de una enfer-
sis del parénquima hepático28. Si todas estas experiencias se medad crónica y progresiva, ascender desde la monoterapia
confirman en el futuro, es probable que las tiazolidinadionas a la terapia combinada con 2 fármacos o más es un ejercicio
lleguen a formar parte del arsenal terapéutico de esta en- que deberá realizarse en la mayoría de los pacientes. En ge-
fermedad. neral, la combinación de fármacos hipoglucemiantes con di-

Endocrinol Nutr. 2008;55(Supl 2):34-8 37

Juncá E et al. Glitazonas

ferentes mecanismos de acción ofrece mayor sinergia; por 7. Suter SL, Nolan JJ, Wallace P, Gumbiner B, Olefsky JM. Metabolic ef-
fects of new oral hypoglycemic agent CS-045 in NIDDM subjects. Dia-
este motivo, las asociaciones entre insulina y metformina o betes Care. 1992;15:193-203.
insulina y glitazona son especialmente efectivas en la dismi- 8. Fernández-Real JM, Ricart W. Insulin resistance and chronic vascular
nución de la glucemia. inflamatory disease. Endocrine Rev. 2003;24:278-301
La elección debe realizarse en función del valor de la he- 9. Matsuda M, Shimomura I, Sata M, Arita Y, Nishida N, Maeda N, et al.
Role of adiponectin in preventing vascular stenosis: the missing link of
moglobina glucosilada (HbA1c), los factores de riesgo con- adipo-vascular axis. J Biol Chem. 2002;277:37487-91.
comitantes, los efectos secundarios y el coste económico. 10. Khan MA, Peter ST, Xue JL. A prospective,randomized comparasion
Cuando los valores de HbA1c se sitúen entre el 7 y el 8,5%, of the metabolic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients
with type 2 diabetes who where previously treated with glitazone. Dia-
las tiazolidinadionas deben considerarse antes que las sulfo- betes Care. 2002;25:708-11.
nilureas en pacientes con entidades clínicas en las que la re- 11. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Robert J, Heine Rury R, Robert
sistencia a la insulina sea un elemento importante en su fi- S, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes. Consensus
siopatología. algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus sta-
tement from the American Diabetes Association and European Associa-
La clínica hiperglucémica intensa o valores de HbA1c su- tion for the study of Diabetes. Diabetes Care. 2006;29:1963-71.
periores al 8,5% indican la necesidad de insulinización ba- 12. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones
sal11,30. La combinación de glitazonas e insulina supone un NP, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformine or glyburide
monoterapy. N Engl J Med. 2006;355:2427-43.
riesgo potencial de insuficiencia cardíaca como consecuen- 13. Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, Marroquin A, Goico J, Ochoa C, et al.
cia de la retención hídrica, en pacientes predispuestos, a la Effect of pioglitazone on pancreatic beta-cell function and diabetes risk
que contribuyen ambos fármacos. A pesar de ello, y como in Hispanic women with prior gestacional diabetes. Diabetes. 2006;55:
ya hemos comentado, la EMEA acepta la combinación de 517-22.
14. Miyazaki Y, Glass L, Triplitt C, Matsuda M, Cusi K, Mahankali A, et
insulina con pioglitazona en aquellos pacientes en los que, al. Effect of rosiglitazone on glucose and non-esterified fatty acid meta-
por su deficiente control metabólico, sea necesaria la insuli- bolism in type 2 diabetic patients. Diabetologia. 2001;44:2210-9.
nización. Asimismo, se aconseja prescripción por parte del 15. Goldberg R, Kendall DM, Deeg MA, Buse JB, Zagar AJ, Pinaire JA, et
al. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosi-
especialista. glitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes
Care. 2005;28:1547-54.
16. DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglita-
CONCLUSIONES zone Medication) Study. Prevention of type 2 diabetes with ramipril
and/or rosiglitazone in persons with disglycaemia but no cardiovascular
El tratamiento con tiazolidinadionas es claramente atrac- disease. Lancet. 2006;61:728-32.
tivo, innovador en su mecanismo de acción y ha aportado 17. Panuti B, Fonseca V. Effects of PPAR gamma agonists on cardiovascu-
un avance en la terapia convencional de la DM2. Se trata de lar function in obese non-diabetic patients. Vasc Pharmacol. 2006;45:
29-35.
un fármaco seguro y con efectividad demostrada en mejorar 18. Freemantle N. How well does the evidence on pioglitazone back up re-
la sensibilidad a la insulina, motivo por el cual mejora el searchers claims for a reduction in macrovascular events? BMJ. 2005;
control glucémico. Asimismo, ejerce una acción de modela- 331:836-8.
ción positiva en los factores de riesgo cardiovascular rela- 19. Chan KA, Truman A, Gurwitz JH, Hurley JS, Martison B, Prat R, et al.
A cohort study of the incidence of serious acute liver injury in diabetic
cionados con el síndrome de resistencia a la insulina. En la patients treated with hypoglycemic agents. Arch Intern Med. 2003;163:
actualidad, las glitazonas deben considerarse exclusivamen- 728-34.
te como fármacos hipoglucemiantes, y están indicadas en 20. Rajagopalan R, Iyer S, Pérez A. Comparison of pioglitazone with other
antidiabetic drugs for associated incidence of liver failure: no evidence
pacientes con DM2 cuando las medidas de cambio de estilo of increased risk of liver failure with pioglitazone. Diabetes Obes Me-
de vida y la metformina no son suficientes para alcanzar ob- tab. 2005;7:161.
jetivos terapéuticos12. El avance en la investigación clínica 21. Hussein Z, Wentworth JM, Nankervis AJ, Proieto J, Colman PG. Effec-
seguramente responderá algunas de las preguntas acerca del tiveness and side effects of thiazolidinediones for type 2 diabetes: real-
life experience from a tertiary hospital. Med J Aust. 2004;181:536-9.
potencial papel de las tiazolidinadionas en la prevención 22. Marcy TR, Britton ML, Blevins SM. Second-generation thiazolidine-
primaria de la diabetes mellitus. Asimismo, es de esperar diones and hepatotoxicity. Ann Pharmacother. 2004;38:1419-23.
que en un futuro próximo se consolide su uso en las enfer- 23. Farley-Hills E, Sivasankar R, Martin M. Fatal liver failure associated
with pioglitazone. BMJ. 2004;329:429.
medades relacionadas con la resistencia a la insulina. 24. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial
infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;
356:2457-71.
BIBLIOGRAFÍA 25. Psaty BM, Furberg CD. Rosiglitazone and cardiovascular risk. N Engl J
Med. 2007;356:2522-4.
1. Tack CJJ, Smits P. Thiazolidinedione derivates in type 2 diabetes melli- 26. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedet-
tus. J Med. 2006;64:166-74. ti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events
2. Yki-Järvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med. 2004;351: 1106-18. in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective
3. Chawla A, Repa JJ. Nuclear receptors and lipid physiology: opening pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised
the X-files. Science. 2001;294:1866-70. controlled trial. Lancet. 2005;366:1279-89.
4. Nolan JJ, Ludvik B. Improvement in glucose tolerance and insulin re- 27. Von Eschenbach AC, Commissioner of Food and Drugs. Statement be-
sistance in obese subjects treated with troglitazone. N Engl J Med. 1994; fore the Committee on Oversight and Government Reform. United Sta-
331:1188-93. tes House of Representatives. Avandia. 2007.
5. Basu A, Jensen MD, McCann F, Mukhopadyay D, Joyner MZ, Rizza 28. Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies, et al. A
RA. Effects of pioglitazone versus glipizide on body fat distribution, placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic
bodywater content, and hemodynamics in type diabetes. Diabetes Care. steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355:2297-307.
2006;9:510-14. 29. The UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with
6. Nolan JJ, Ludvik B, Beerdsen P, Joyce M, Olefsky J. Improvement in metformine on the complications of diabetes. Lancet. 1998;352:854-65.
glucose tolerance and insulin resistance in obese subjects treated with 30. Hirsh IB. A real-word approach to insulin therapy in primary care prac-
troglitazone. N Engl J Med. 1994;331:1188-93. tise. Clin Diabetes. 2005;23:78-86.

38 Endocrinol Nutr. 2008;55(Supl 2):34-8