Neurología 37 (2022) 390—402

NEUROLOGÍA
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REVISIÓN

CGRP en migraña: de la fisiopatología a la terapéutica

S. Santos-Lasaosa a,b, , R. Belvís c , M.L. Cuadrado d,e , S. Díaz-Insa f , A. Gago-Veiga g ,
A.L. Guerrero-Peral h,i , M. Huerta j , P. Irimia k , J.M. Láinez l , G. Latorre m , R. Leira n ,
J. Pascual o , J. Porta-Etessam d,e , M. Sánchez del Río p , J. Viguera q y P. Pozo-Rosich r,s

a
Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
b
Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud, Zaragoza, España
c
Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España
d
Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Instituto de Investigación Sanitaria San Carlos, Hospital Clínico San Carlos, Madrid,
España
e
Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España
f
Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Universitario La Fe, Valencia, España
g
Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Universitario La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria Princesa,
Madrid, España
h
Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, España
i
Instituto de Investigación de Salamanca (IBSAL), España
j
Sección de Neurología, Hospital de Viladecans, Barcelona, España
k
Departamento de Neurología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España
l
Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario de Valencia. Universidad Católica de Valencia, Valencia, España
m
Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Universitario de Fuenlabrada. Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, España
n
Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Coruña, España
o
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla e IDIVAL, Santander, España
p
Departamento de Neurología, Clínica Universidad de Navarra, Madrid, España
q
Consulta de Cefalea, Unidad de Gestión Clínica de Neurociencias, Servicio de Neurología, Hospital Universitario Virgen
Macarena, Sevilla, España
r
Unidad de Cefalea, Servicio de Neurología, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
s
Grupo de Investigación en Cefalea; VHIR; Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España

Recibido el 20 de diciembre de 2018; aceptado el 7 de marzo de 2019

Accesible en línea el 17 julio 2019

PALABRAS CLAVE Resumen

Anticuerpos Introducción: En los últimos años se ha observado que moléculas como el péptido relacionado
monoclonales; con el gen de la calcitonina (CGRP) y, en menor grado, el péptido activador de la adenilato-
CGRP; ciclasa pituitaria estaban elevadas durante los ataques de migraña y en la migraña crónica
Gepantes; tanto en líquido cefalorraquídeo como en suero y que su reducción farmacológica tenía una
Migraña; significación clínica con una mejoría en la migraña de los pacientes. Es lógico por tanto que
Migraña crónica una de las principales líneas de investigación en migraña se base en el papel del CGRP en la
fisiopatología de esta entidad.

Autora para correspondencia.

Correo electrónico: [email protected] (S. Santos-Lasaosa).

https://doi.org/10.1016/j.nrl.2019.03.013
0213-4853/© 2019 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia
CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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Desarrollo: Desde el Grupo de Estudio de Cefaleas de la Sociedad Española de Neurología nos

planteamos la redacción de este documento, cuyo objetivo es abordar, basándonos en la evi-
dencia publicada, cuestiones tan importantes como el papel del CGRP en la fisiopatología de la
migraña, el mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales y de los gepantes, el aná-
lisis crítico de los resultados de los diferentes estudios, el perfil del paciente que podría ser
candidato al tratamiento con anticuerpos monoclonales y su impacto en términos de farmacoe-
conomía.
Conclusiones: El desarrollo clínico de los gepantes, antagonistas del CGRP, para el tratamiento
agudo del ataque de migraña y de los anticuerpos monoclonales contra ligando y contra el
receptor del CGRP ofrecen resultados esperanzadores para nuestros pacientes.
© 2019 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un
artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-
nc-nd/4.0/).

KEYWORDS Calcitonin gene—related peptide in migraine: from pathophysiology to treatment

Monoclonal
antibodies; Abstract
CGRP; Introduction: It has been observed in recent years that levels of such molecules as cal-
Gepants; citonin gene—related peptide (CGRP) and, to a lesser extent, the pituitary adenylate
Migraine; cyclase—activating peptide are elevated during migraine attacks and in chronic migraine, both
Chronic migraine in the cerebrospinal fluid and in the serum. Pharmacological reduction of these proteins is
clinically significant, with an improvement in patients’ migraines. It therefore seems logical
that one of the main lines of migraine research should be based on the role of CGRP in the
pathophysiology of this entity.
Development: The Spanish Society of Neurology’s Headache Study Group decided to draft this
document in order to address the evidence on such important issues as the role of CGRP in the
pathophysiology of migraine and the mechanism of action of monoclonal antibodies and gepants;
and to critically analyse the results of different studies and the profile of patients eligible for
treatment with monoclonal antibodies, and the impact in terms of pharmacoeconomics.
Conclusions: The clinical development of gepants, which are CGRP antagonists, for the acute
treatment of migraine attacks, and CGRP ligand and receptor monoclonal antibodies offer
promising results for these patients.
© 2019 Sociedad Española de Neurologı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open
access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/
4.0/).

Introducción riormente, se desarrollaron anticuerpos monoclonales (AMC)

contra ligando y contra el receptor del CGRP, sin interacción
En los últimos años, una de las principales líneas de inves- con las enzimas hepáticas, de gran tamaño (se evita así el
tigación en migraña se ha centrado en la búsqueda de paso a través de la barrera hematoencefálica [BHE]) y con
marcadores biológicos que nos ayuden a entender mejor elevada especificidad. Los ensayos clínicos con AMC contra el
la fisiopatología de esta entidad y a diseñar nuevas opcio- CGRP en migraña episódica (ME) y crónica y con los gepantes
nes terapéuticas, inaugurando lo que se ha denominado en el tratamiento del ataque han finalizado recientemente y
«medicina de precisión en migraña». Moléculas como el pép- ofrecen resultados esperanzadores para nuestros pacientes.
tido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y, en Desde el Grupo de Estudio de Cefaleas de la Socie-
menor grado, el péptido activador de la adenilato-ciclasa dad Española de Neurología (GECSEN) nos planteamos la
pituitaria (PACAP) se había observado que estaban elevadas redacción de este documento, cuyo objetivo es abordar,
durante los ataques de migraña1 y en la migraña crónica (MC) basándonos en la evidencia publicada, cuestiones tan impor-
tanto en líquido cefalorraquídeo2 como en suero3 y que su tantes como el papel del CGRP en la fisiopatología de la
reducción farmacológica tenía una significación clínica con migraña, el mecanismo de acción de los AMC y de los gepan-
una mejoría en la migraña de los pacientes4,5 . El desarro- tes, el análisis crítico de los resultados de los diferentes
llo clínico de los gepantes, antagonistas del CGRP, para el estudios, el perfil del paciente que podría ser candidato al
tratamiento de los ataques de migraña se vio interrumpido tratamiento con AMC y su impacto en términos de farma-
temporalmente debido a una transaminitis6 , si bien en el coeconomía.
momento actual los resultados son prometedores7 . Poste-

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 S. Santos-Lasaosa, R. Belvís, M.L. Cuadrado et al.

Metodología excitatorios como glutamato y óxido nítrico entre otros).

Durante este proceso se producen también cambios cortica-
Se creó un comité de expertos compuesto por 16 miembros les como liberación de adenosín-trifosfato y glutamato por
del GECSEN que emitió de forma independiente sus reco- parte de la neurona y glía, así como activación de metalo-
mendaciones para una serie de cuestiones, planteadas en proteasas que rompen la BHE y permiten que los mediadores
formato pregunta-respuesta, de elevado interés en relación químicos activen las terminales del trigémino que rodean los
con los nuevos tratamientos que actúan sobre el CGRP. Estas vasos meníngeos8 .
recomendaciones se basan en la evidencia disponible y en la Los núcleos del troncoencéfalo, locus coeruleus y núcleo
experiencia clínica. El método Delphi se utilizó para llegar dorsal del rafe, actuarían como generadores del dolor. Esta
a un consenso. teoría se fundamenta en estudios de neuroimagen que han
Siguiendo esta metodología se desglosaron los temas de demostrado que estas estructuras se activan en esta fase
mayor relevancia clínica a partir de las siguientes preguntas: de la migraña, si bien también lo hacen aquellas que inte-
gran el sistema límbico (córtex prefrontal, cíngulo, ínsula,
1. ¿Cuál es el papel del CGRP en la fisiopatología de la tálamo). Además, estos núcleos, sobre todo la sustancia gris
migraña? periacueductal, forman parte del sistema de control anti-
2. CGRP: ¿biomarcador de la migraña? nociceptivo descendente y, por lo tanto, pueden modular la
3. Los gepantes en el tratamiento sintomático de la migraña señal de dolor. Su activación se traduce en una disfunción y
4. ¿Qué anticuerpos monoclonales disponen de ensayos clí- crearía un ambiente permisivo para la entrada de aferencias
nicos en migraña? ¿Cuáles son los datos de eficacia y nociceptivas9 .
seguridad? En ambos casos, la activación del STV es el resultado
5. ¿Qué aportan los anticuerpos monoclonales frente a los final. Se produce de forma bidireccional y tiene 2 con-
tratamientos actuales en migraña episódica y crónica? secuencias: una conducción ortodrómica, que transmite
6. ¿Cuál sería el perfil del paciente respondedor a los anti- información nociceptiva hacia el núcleo caudal del trigé-
cuerpos monoclonales contra el péptido relacionado con mino, tálamo y córtex somatosensitiva, y una conducción
el gen de la calcitonina? antidrómica que genera una inflamación meníngea estéril,
7. ¿Cuándo se considera que la migraña es resistente al tra- a partir de la liberación de neuropéptidos vasoactivos (sus-
tamiento? tancia P, CGRP, VIP, endotelina-3, PACAP, neuropéptido Y,
8. En términos de farmacoeconomía, ¿qué aportarán los péptido histidina metionina y neuroquinina A).
anticuerpos monoclonales en el tratamiento de los El CGRP es la molécula que se ha implicado con mayor
pacientes con migraña? consistencia en la activación del STV. Es uno de los 6 pépti-
dos de la familia de las calcitoninas que en su subforma ␣ es
muy abundante en los vasos pericerebrales y en el ganglio
de Gasser. Tiene una potente acción vasodilatadora y faci-
¿Cuál es el papel del CGRP en la fisiopatología litadora de la nocicepción. Sabemos además que el CGRP y
de la migraña? su receptor se expresan en neuronas distintas del ganglio de
Gasser, como las terminaciones aferentes del núcleo caudal
En la última década, a raíz de los avances en investigación del trigémino (por lo que también interviene en el fenó-
básica y de los diferentes estudios con neuroimagen funcio- meno de sensibilización central), el cerebelo, la duramadre,
nal, conocemos más detalles acerca de la fisiopatología de sustancia gris periacueductal, tálamo, hipotálamo, sistema
una entidad tan compleja como es la migraña. límbico y córtex. Existe además una amplia evidencia sobre
El protagonista principal en la génesis del dolor en el ata- su implicación en el fenómeno de sensibilización central
que de migraña es el sistema trigeminovascular (STV). Está y, por ello, en la alodinia e hiperalgesia que experimen-
constituido por los vasos meníngeos (durales y piales) y los tan algunos pacientes durante el ataque de migraña10—14 .
aferentes sensitivos procedentes de la rama oftálmica del Finalmente, se ha descrito el papel del CGRP en la hipersen-
nervio trigémino que rodean dichos vasos (fibras nocicepto- sibilidad a la luz, uno de los síntomas más característicos,
ras polimodales A␦ y C). Estas fibras transmiten información junto con el dolor, del ataque de migraña.
nociceptiva al núcleo caudado del trigémino, donde forma
parte del complejo trigeminocervical y recibe aferentes de
las primeras raíces cervicales.
Existen 2 teorías no necesariamente excluyentes entre sí
que explican por qué se activa el STV durante el ataque de CGRP: ¿biomarcador de la migraña?
migraña. La depresión cortical propagada, sustrato fisiopa-
tológico del aura, es una onda de despolarización neuronal y Tal vez deberíamos comenzar preguntándonos si necesita-
glial que progresa lentamente a lo largo de la corteza cere- mos un biomarcador para una entidad como la migraña,
bral a una velocidad de 2,5-5 mm/seg y se sigue de una de diagnóstico clínico aparentemente sencillo. La respuesta
supresión sostenida de la actividad neuronal espontánea. a esta pregunta es definitivamente sí, y para ello dare-
Se acompaña de cambios en el calibre vascular y el flujo mos 2 posibles argumentos. En primer lugar, sabemos que
sanguíneo (una fase inicial de hiperemia cortical de pocos existen errores diagnósticos, sobre todo en pacientes con
minutos de duración seguida de una fase de hipoperfusión MC15 . En segundo lugar, el disponer de un biomarcador fiable
más prolongada) y cambios en el metabolismo energético nos permitiría evaluar la respuesta al tratamiento de forma
que implican la liberación de mediadores químicos al espacio objetiva. Además, en la migraña, aparentemente invisible,
extra- y perivascular (prostaglandinas y neurotransmisores le da entidad biológica, algo que ayuda a reducir el estigma.

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El dolor en un ataque de migraña se produce por la acti- la fase interictal de la MC. Este es un punto crucial porque
vación del STV, compuesto por un brazo aferente a cargo indicaría que para algunos pacientes con migraña el CGRP no
del nervio trigémino y un brazo eferente a cargo de la sería el mediador más importante. De hecho, y ya lo vieron
porción parasimpática del nervio facial. Parecería lógico Edvinsson y Goadsby1 , sabemos que también determinados
buscar como potencial biomarcador de la migraña a alguno péptidos parasimpáticos como el VIP están elevados en la
de los más de 10 neuropéptidos involucrados en la activa- crisis de migraña y en la MC22 . Esto explicaría por qué los
ción de dicho sistema, a nivel trigeminal (CGRP, sustancia P, resultados de los gepantes para la fase aguda o de los anti-
neuroquinina A, amilina, colecistoquinina-8, S100B) y en el cuerpos frente al CGRP para el tratamiento sintomático no
sistema parasimpático (VIP, PACAP, heliodermina, helospec- han sido tan espectaculares como uno esperaría si el CGRP
tina i y ii, péptido histidina-metionina, óxido nítrico). fuera la única molécula implicada. Por otra parte, y aun-
En 1994, Lars Edvinsson y Peter Goadsby1 fueron capa- que algunos datos experimentales lo apoyan23 , una duda no
ces de medir varios de estos péptidos en muestras de sangre resuelta es si el CGRP que se mide en la vena cubital pro-
obtenidas en la vena yugular externa, ipsilateral al dolor, cede realmente de la activación trigeminal. Otro problema
en el seno de una crisis de migraña. El único péptido que importante es la reproducibilidad y fiabilidad de los test de
estaba elevado de forma consistente fue el CGRP. Aún más, ELISA existentes en el mercado. Por último, desconocemos
el CGRP se normalizaba tras realizar un tratamiento ade- la influencia de la corta vida media de estos péptidos en los
cuado con sumatriptán16 o, como más recientemente se resultados obtenidos en los diferentes laboratorios.
ha demostrado, tras tratar la crisis con rizatriptán17 . Sin En síntesis, es cierto que necesitamos un biomarcador
embargo, los niveles de sustancia P, que entonces se pen- para la migraña accesible en sangre periférica y que el CGRP
saba era crucial, no se incrementaron y el VIP solo se elevó es el mejor posicionado. Sin embargo, estamos lejos de
en algunos pacientes con síntomas autonómicos parasimpá- poder afirmar que el CGRP sea un marcador fiable y repro-
ticos. El problema para la reproducibilidad de estos trabajos ducible de migraña en nuestra práctica clínica asistencial.
era que se necesitaba hacer las mediciones en sangre yugu-
lar. Sin embargo, en el año 2012, Rodríguez-Osorio et al.
demostraron, mediante técnicas de ELISA, que el CGRP tam-
bién se elevaba en sangre periférica durante los ataques de Los gepantes en el tratamiento sintomático de
migraña18 . La importancia del CGRP quedó nuevamente de la migraña
manifiesto cuando, en estudios experimentales, la inyección
intravenosa de este neuropéptido fue capaz de inducir una Los gepantes, antagonistas del CGRP, constituyen una nueva
cefalea tardía con características migrañosas solo a aquellos clase terapéutica para el tratamiento sintomático de la
que tenían un diagnóstico de migraña19 . Estos datos con- migraña, y una alternativa a los triptanes, agonistas de los
firman al CGRP como un potencial biomarcador de la fase receptores 5HT1B/1D 24,25 . En estudios aleatorizados, doble
aguda de la migraña. ciego y controlados con placebo, han demostrado ser más
Posteriormente se demostró, en modelos animales, que eficaces que placebo en la disminución de la intensidad del
el CGRP no solo estaba implicado en la fase de dolor agudo dolor, de forma similar a los triptanes, pero con un mejor
de la migraña, sino que también desempeñaba un papel rele- perfil de seguridad.
vante en el fenómeno de sensibilización y en la cronificación Olcegepant (BIBN 4096BS) fue el primer gepante que
de la migraña20 . No es sorprendente, por ello, que los nive- demostró su eficacia frente a placebo en la disminución de
les de CGRP se encuentren elevados en sangre periférica la intensidad del dolor, con resultados prometedores en la
de pacientes con MC entre los ataques de migraña3 . Otros tasa de recurrencia a las 2 h, en la respuesta mantenida en
estudios han demostrado que los niveles de CGRP están tam- las siguientes 24 h y en la mejoría de síntomas asociados
bién aumentados en saliva o líquido cefalorraquídeo en el como las náuseas, fotofobia y sonofobia. El efecto adverso
seno de una crisis de migraña en la ME, así como en la fase más frecuente fueron las parestesias26,27 . Se administraba
interictal de la MC2 . No obstante, estos resultados han sido de forma de intravenosa, algo que no lo hacía práctico.
criticados por problemas metodológicos en el procesado de El desarrollo de telcagepant (MK-0974) se vio interrum-
las muestras. pido, a pesar de sus buenos resultados frente a rizatriptán
Un biomarcador debería ser capaz de predecir la res- 10 mg en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y con-
puesta al tratamiento específico y normalizarse con el trolado con placebo28 . La razón fue que, en un estudio
tratamiento (piénsese en la glucemia para la diabetes). posterior, que valoraba la administración diaria de telca-
Ambos requisitos han sido demostrados razonablemente gepant frente a placebo durante 3 meses como tratamiento
bien para el caso del CGRP y la MC: se ha comprobado que los preventivo en migraña, se describieron varios casos de toxi-
niveles altos de este péptido pueden servir para predecir una cidad hepática6 . Rimegepant (BMS-927711) ha demostrado
buena respuesta terapéutica a la onabotulinumtoxinA (Ona- ser eficaz frente a placebo en parámetros como ausencia de
botA) y que el CGRP desciende tras realizar un tratamiento dolor a las 2 h en un ensayo fase 2, con cifras comparables
adecuado con esta toxina pericranealmente4,5,21 . a las de sumatriptán 100 mg. Actualmente se está llevando
Con este cúmulo de datos podría pensarse que el CGRP a cabo un ensayo fase 3 (NCT03235479)29 .
en sangre periférica es el primer biomarcador de la migraña, Finalmente, ubrogepant (MK-1602) en ensayos fase 2 ha
tanto para la fase aguda como para su cronificación. Por demostrado ser también más eficaz que placebo con una
desgracia, estamos aún lejos de poder afirmarlo categóri- baja tasa de efectos adversos. Han finalizado recientemente
camente. Aproximadamente un tercio de los pacientes con 2 ensayos en fase 3 (NCT02828020 y NCT02867709) y per-
migraña tienen niveles de CGRP similares a los de sujetos sin manece activa la fase de extensión abierta para valorar la
cefalea, tanto si lo determinamos en la fase aguda como en tolerabilidad y seguridad del fármaco (NCT02873221)7 .

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 S. Santos-Lasaosa, R. Belvís, M.L. Cuadrado et al.

La eficacia de los gepantes parece ser similar a la de los Migraine Disability Assessment (MIDAS) de forma significa-
triptanes más potentes. Sus ventajas residen en la mayor tiva frente a placebo32 . Se permitió la inclusión de pacientes
duración de su efecto (que se traduciría en una ventaja con tratamiento preventivo oral en monoterapia a dosis
farmacoeconómica al necesitar menos dosis), su mejor tole- estable.
rabilidad, y, en concreto, la previsible ausencia de efectos
secundarios cardiovasculares. Su principal desventaja frente
alguno de los triptanes sería el paso de la BHE, generando Galcanezumab
algunos efectos adversos centrales (somnolencia). Ensayo EVOLVE1 (NCT02614183) y EVOLVE2 (NCT02614196).
Incluyeron respectivamente a 858 y a 915 pacientes trata-
dos durante 6 meses distribuidos en 3 brazos: galcanezumab
120 mg, galcanezumab 240 mg y placebo. Ambas dosis de gal-
¿Qué anticuerpos monoclonales disponen de canezumab fueron superiores frente a placebo en la variable
ensayos clínicos en migraña? ¿Cuáles son los primaria y en escalas de calidad de vida33,34 .
datos de eficacia y seguridad?

Los AMC en fase de desarrollo clínico son 4 en la actualidad: Eptinezumab

erenumab, fremanezumab, galcanezumab y eptinezumab. Ensayo NCT02974153 (PROMISE1). Incluyó a 888 pacientes
Sus principales características se resumen en la tabla 1. en 4 brazos tratados con 300, 100, 30 mg de eptinezumab y
Hasta la fecha, se han publicado 8 ensayos clínicos en fase placebo. Las 3 dosis de eptinezumab disminuyeron de forma
3 en ME y MC (ver tabla 2 2), pero hay más ensayos en curso significativa frente a placebo el número días de migraña al
cuyos resultados conoceremos próximamente. mes y consiguieron una mayor proporción de pacientes con
reducción del número de crisis ( ≥ 50%)35 .
Eficacia en migraña episódica
Eficacia en migraña crónica
En ME el diseño de los ensayos fase 3 con los diferentes AMC
es similar: multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, contro- Actualmente, solo fremanezumab y galcanezumab han
lado con placebo y 3 brazos, 2 de ellos con dosis diferente publicado resultados en ensayos fase 3. No se dispone de
del fármaco. La variable principal es el número de días de información sobre el ensayo NCT02559895 (PROMISE2) de
migraña al mes y se considera que el paciente es respon- eptinezumab. Erenumab ha demostrado ser eficaz en ensa-
dedor si esta cifra se reduce como mínimo un 50% tras 12 yos fase 2 y tiene estudios abiertos de seguimiento pero no
semanas de terapia. La media de días de migraña/mes fue ha realizado ensayos fase 3 en MC.
de 8,3-9,1 en el período basal en los diferentes ensayos. Ensayo NCT02614261 (REGAIN)36 . Este estudio con gal-
Todos los AMC han demostrado ser eficaces frente a placebo canezumab demostró una reducción media de los días de
en la prevención de la migraña. A continuación enumeramos migraña al mes de 4,3 días con la dosis de 120 mg (n = 226) y
los ensayos fase 3 finalizados con resultados comunicados: de 4,6 días con la de 240 mg (n = 220) frente al grupo placebo
(n = 450).
Erenumab Ensayo NCT02621931. Incluyó a 1.130 pacientes distribui-
Ensayo STRIVE (NCT02456740). Incluyó a 955 pacientes dis- dos en 3 brazos con un seguimiento de 16 semanas: 675 mg
tribuidos en 3 brazos tratados durante 24 semanas: 317 de fremanezumab (376 pacientes), 225 mg (379 pacientes)
(70 mg/mes de erenumab), 319 (140 mg/mes de erenumab) y 375 pacientes tratados con placebo. La disminución en el
y 319 pacientes tratados con placebo. Ambas dosis de ere- número de días de cefalea al mes fue superior para frema-
numab fueron superiores frente al placebo en la disminución nezumab así como la respuesta de las variables secundarias
del número de días de migraña y en las variables secunda- (días de migraña al mes y puntuación en la escala Headache
rias: días de migraña con necesidad de tratamiento agudo, Impact Test (HIT-6])37 . Se permitió la inclusión de pacien-
escalas de discapacidad y escalas de actividades de la vida tes con tratamiento preventivo oral en monoterapia a dosis
diaria30 . Se permitió la inclusión de pacientes con trata- estable.
miento preventivo oral en monoterapia a dosis estable.
Ensayo ARISE (NCT02483585). Incluyó a 577 pacientes
que recibieron 70 mg/mes de erenumab (282 pacientes) ver- Eficacia en migraña refractaria
sus placebo (288 pacientes) durante 12 semanas. Erenumab
logró una reducción superior al placebo en días de migraña Se han planteado estudios en pacientes con migraña
al mes y en las variables secundarias (las mismas del ensayo que no han respondido a 2-4 clases de tratamientos
STRIVE)31 . con fremanezumab (FOCUS), erenumab (LIBERTY) y gal-
canezumab (CONQUER). Hasta ahora se han publicado
Fremanezumab resultados con erenumab en pacientes con ME (estudio
Ensayo NCT02629861. Incluyó a 875 pacientes en 3 bra- LIBERTY—NCT03096834) donde erenumab 140 mg (n = 121)
zos: 290 pacientes (225 mg de fremanezumab mensual), consiguió una reducción del 50% o más de los días mensua-
291 pacientes (675 mg de fremanezumab trimestral) y 294 les de migraña en un 30% de los pacientes frente a un 14%
pacientes (placebo). Fremanezumab redujo el número de en el grupo placebo (n = 125)38 y un subanálisis de pacientes
días de migraña/mes, el número de días de migraña con con erenumab en MC39 que fallaron a ≥ 1 o ≥ 2 tratamientos
necesidad de tratamiento agudo y la puntuación en la escala previos.

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Tabla 1 Características de los anticuerpos monoclonales

EPTINEZUMAB ERENUMAB FREMANEZUMAB GALCANEZUMAB
(ALD403) (AMG334) (TEV-48125; (LY2951742)
LBR-101)
Diana CGRP Receptor CGRP CGRP CGRP
Molécula AC humanizado AC humano AC humanizado AC humanizado
IgG1 IgG2 IgG2 IgG4
Vida media 32 días 28 días 30 días 27 días
Dosificación Trimestral Mensual Mensual/Trimestral Mensual
Vía de Endovenosa Subcutánea Subcutánea Subcutánea
administración
Anticuerpos 14% 6,3% (70 mg) 2%* 12,5%*
antifármaco
2,6% (140 mg)
•Mareo •Dolor en PI •Dolor en PI •Dolor en PI
•Infección •Estreñimiento •Eritema •Prurito
respiratoria •Prurito •Prurito •Vertigo
Efectos adversos •Infección urinaria •Espasmos •Estreñimiento
más frecuentes •Fatiga
•Náuseas
•Sinusitis
Interacción con No
enzimas hepáticas
No la atraviesan (gran tamaño: >150 KD) Sin efectos centrales
Barrera
hematoencefálica
Todos la atraviesan
Placenta
Alta
Especificidad
* A un año.

AC: anticuerpo; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; Ig: inmunoglobulina; KD: kilodalton; PI: punto de inyección

Datos de seguridad cifras registradas para los TPO40 . Sin embargo, dado que no
podemos descartar EA a largo plazo, deberán garantizarse
A diferencia de lo que ocurre con los gepantes, el metabo- registros en este sentido para la obtención de más datos de
lismo de los AMC no es hepático, y, dado que no atraviesan seguridad.
la BHE, no se esperan efectos adversos a nivel del sistema
nervioso central, salvo en aquellas estructuras no protegidas
por esta barrera, como la glándula hipofisaria. Sin embargo,
se ha planteado que el bloqueo mantenido del CGRP pueda ¿Qué aportan los anticuerpos monoclonales
suponer un riesgo a diferentes niveles en los que el papel frente a los tratamientos actuales en migraña
de este neuropéptido, en animales de experimentación es episódica y crónica?
clave: piel (cicatrización de las heridas), sistema gastroin-
testinal (protector mucoso y de motilidad) y cardiovascular En términos comparativos con las opciones de tratamiento
(protector de la isquemia cardiaca y cerebral y frente a la disponibles para la prevención de la migraña en el momento
hipertensión), metabolismo óseo y filtrado glomerular actual, los AMC suponen un hito, ya que, hasta la fecha,
Hasta ahora la tasa de EA en los grupos activos y pla- todas las herramientas terapéuticas eran heredadas de otras
cebo es muy similar y no se han detectado EA graves, si ramas del conocimiento médico (antihipertensivos, antide-
bien la duración de los ensayos es relativamente corta para presivos, neuromoduladores entre otros). Los nuevos AMC
una patología crónica como la migraña. Cabe destacar de han tenido un desarrollo clínico similar al de otros anticuer-
forma global el dolor en el punto de inyección, con dife- pos para otras patologías y las evidencias actuales indican
rencias escasas o ausentes frente a placebo, la induración o un efecto potencialmente beneficioso tanto en ME como en
eritema con fremanezumab y de prurito o reacción local con MC.
galcanezumab. La frecuencia de infección respiratoria, uri- Se considera que todos los pacientes con MC y hasta el
naria, fatiga o náuseas no muestra diferencias significativas 40% de los que sufren ME podrían ser candidatos a iniciar
frente a placebo y no se han registrado problemas vascula- un tratamiento preventivo que intente reducir el impacto
res. La tasa de abandono en todos los ensayos ha resultado de la enfermedad y la discapacidad que produce, aun-
baja y por EA muy baja, siempre < 4%, en contraste con las que solo un porcentaje muy bajo acaba accediendo a los

395
 Tabla 2 Ensayos clínicos en migraña con anticuerpos monoclonales
N Fase CI Dosis Tiempo MDM Eficacia (AMC vs. placebo) Efectos
adversos

Reducción DMM Respondedores Reducción HMM

50% 75% 100%

Eptinezumab65,66 (ALD403)
163 Fase 2 ME iv: 1.000 mg, 12 semanas 8,6 −5,6 vs. −4,6* 61 vs. 33% 33 vs. 9% 16 vs. 0% −54,6 vs. −37,1 57 vs. 52%
NCT01772524 placebo
588 Fase 2b MC iv: 10, 30, 100, 12 semanas 16,3 ND ND 27 vs. 21% ND ND ND
NCT02275117 300 mg,

S. Santos-Lasaosa, R. Belvís, M.L. Cuadrado et al.

placebo
28 vs. 21%
31 vs. 21%*
33 vs. 21%*
888 Fase 3 ME iv T: 30, 100, 6 meses 8,5 −4 vs. −3,2 50,2 vs. 37,4% 24,7 vs. 16,2% ND −33,6 52,1%
NCT02559895 (PROMISE-1)a 300 mg,
placebo
−3,9 vs. −3,2* 49,8 vs. 37,4% 22,2 vs. 16,2% 18,6 vs. 14,4% −36,7 59,2%
−4,3 vs. −3,2* 56,3 vs. 37,4% 29,7 vs. 16,2% 23,4 vs. 12,2% −42,8 53,1%
−26,9 55,9%
1.072 Fase 3 MC Iv T: 100, 6 meses 16,1 −7,7 vs. −5,6* 58 vs. 39% 27 vs. 15%* 11 vs. 5%* ND 38%
396

NCT02974153 (PROMISE-2)b 300 mg,

placebo
−8,2 vs. −5,6* 61 vs. 39% 33 vs. 15%* 15 vs. 5%* 44,3%
39,3%
Fremanezumab32,37,67—69 (TEV 48125)
NCT0202556 297 Fase 2b ME sc M: 225 mg, 12 semanas 11,4 −6,27 vs. 53 vs. 28% 34 vs. 11% ND −34,91 vs. −9,44 46 vs. 56%
675 mg, −3,46*
placebo
−6,09 vs. 59 vs. 28% 31 vs. 11% −34,54 vs. −9,10 59 vs. 56%
−3,46*
264 Fase 2b MC sc M: 12 semanas −6,04 vs. 53 vs. 31% 29 vs. 16% ND −59,84 vs. −37,10 53 vs. 40%
NCT02011773 675 mg + 225 mg, −4,2*
sc M: 900 mg, 16,8 −6,16 vs. 55% vs. 31% 32 vs. 16% −67,51 vs. −37,10 47 vs. 40%
placebo −4,2*
875 Fase 3 (HALO) ME sc M: 225 mg, 12 semanas 9,1 −3,7 vs. −2,2* 47,7 vs. 27,9% 66,2 vs. 58,4%
NCT02629861
sc T: −3,4 vs. −2,2* 44,4 vs. 27,9% ND ND ND 66,3 vs. 58,4%
675 mg + placebo
1.130 Fase 3 (HALO) MC sc M: 12 semanas −4,6 vs. −2,5 38 vs. 18,1%
*
71 vs. 64%
NCT02621931 225 mg x 3
sc T: 675 mg, 16,2 −4,3 vs. −2,5* 41 vs. 18,1% ND ND ND 70 vs. 64%
placebo
 Tabla 2 (continuación)
N Fase CI Dosis Tiempo MDM Eficacia (AMC vs. placebo) Efectos
adversos

Reducción DMM Respondedores Reducción HMM

50% 75% 100%

Galcanezumab33,34,36,70—72 (LY2951742)
218 Fase 2 ME sc cada 2 12 semanas 6,85 −4,2 vs. −3,0* 70 vs. 45% 49 vs. 27% 32 vs. 17% ND 72 vs. 67%
NCT01625988 semanas:
150 mg,
placebo
410 Fase 2b ME sc M: 5, 50, 12 semanas 6,65 −3,8 vs. −3,7 ND ND ND ND 60,3 vs. 51,1%
NCT02163993 120,300 mg,
placebo
−4 vs. −3,7 ND ND 45,6 vs. 51,1%
−4,8 vs. −3,7* ND ND 51,4 vs. 51,1%
−4,2 vs. −3,7* 75,8 vs. 61,9% 35,5 vs. 23% 47,8 vs. 51,1%
858 Fase 3 ME sc M: 120, 6 meses 9,1 −4,7 vs. 2,8* 62,3 vs. 38,6% 38,8 vs. 19,3% 15,6 vs. 6,2% ND 65,5 vs. 60,4%
NCT02614183 (EVOLVE-1) 240 mg,
placebo
−4,6 vs. 2,8* 60,9 vs. 38,6% 38,5 vs. 19,3% 14,6 vs. 6,2% 67,7 vs. 60,4%

Neurología 37 (2022) 390—402

915 Fase 3 ME sc M: 120, 6 meses 9,1 −4,3 vs. −2,3* 59,3 vs. 36,0% 33,5 vs. 17,8% 11,5 vs. 5,7% ND ND
NCT02614196 (EVOLVE-2) 240 mg,
placebo
−4,2 vs. −2,3* 56,5 vs. 36% 34,3 vs. 17,8% 13,8 vs. 5,7%
1.113 Fase 3 MC sc M: 120, 3 meses 19,4 −4,8 vs. −2,7* 27.5 vs. 15.4% 8,8 vs. 4,5% 1,3 vs. 0,5% 36,2 vs. 13,4 58 vs. 50%
NCT02614261 (REGAIN) 240 mg,
placebo
397

−4,6 vs. −2,7* 31,5 vs. 13,4 57 vs. 50%

30,31,38,39,73,74
Erenumab (AMG334)
483 Fase 2 ME sc M: 7, 21, 12 semanas 8,7 −2,2 vs. −2,3 29 vs. 30% ND ND −19,3 vs. −22,8 50 vs. 54%
NCT01952574 70 mg, placebo
ME −2,4 vs. −2,3 34 vs. 30% −17,8 vs. −22,8 51 vs. 54%
−3,4 vs. 2,3* 46 vs. 30% −34,1 vs. −22,8 54 vs. 54%
667 Fase 2 MC sc M:70, 12 semanas 17,9 −6,6 vs. −4,2* 40 vs. 23% ND ND −64,8 vs. −55,2 44 vs. 39%
NCT02066415 140 mg,
placebo
MC −6,6 vs. −4,2* 41 vs. 23% −74,5 vs. −55,2 47 vs. 39%
577 Fase 3 (ARISE) ME sc M: 70 mg, 12 semanas 8,3 −2,9 vs. −1,8* 39,7 vs. 29,5% ND ND ND 48,1 vs. 54,7%
NCT02483585 placebo
955 Fase 3 (STRIVE) ME sc M: 70, 6 meses 8,3 −3,2 vs. −1,8* 43,3 vs. 27% ND ND ND 57,3 vs. 63%
NCT02456740 140 mg,
placebo
ME −3,7 vs. −1,8 50 vs. 27% 55,5 vs. 63%
(p < 0,001)
246 Fase 3 b ME sc M: 140 mg, 12 semanas 9,3 −1,8 vs. 30,3 vs. 13,7%* 12 vs. 4% 6 vs. 0% ND 55 vs. 54%
NCT03096834 (LIBERTY)4 placebo −10,2*
MEc
AMC: anticuerpo monoclonal; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; CI: criterios de inclusión; DMM: días de migraña al mes; HMM: horas de migraña al mes; iv: intravenoso;
M: mensual; MC: migraña crónica; MDM: media días de migraña al mes; ME: migraña episódica; N: tamaño muestral; ND: no disponible; sc: subcutáneo, T: trimestral.
a Resultados presentados en el International Headache Congress 2017 y la American Academy of Neurology 2018.
b Resultados anunciados en la American Academy of Neurology 2018 Emerging Science Abstracts.
c Pacientes con fallo en 2-4 tratamientos preventivos (2 fallos: 38,6%; 3 fallos: 37,8% y 4 fallos: 22,8%).
* estadísticamente significativo.
 S. Santos-Lasaosa, R. Belvís, M.L. Cuadrado et al.

mismos41 . Las terapias actualmente disponibles presentan los TPO pueden generar problemas de interacción, bien
varios problemas que dificultan su correcta aplicación en entre ellos, bien con otros grupos terapéuticos46 . No se
términos de eficacia, tolerabilidad, adherencia o interaccio- han definido contraindicaciones hasta el momento actual
nes. Aproximadamente uno de cada 5 pacientes abandona el y debe evitarse su uso en el embarazo.
tratamiento por los EA42 y solo uno de cada 5 lo mantiene de 6. Facilidad de la pauta terapéutica: los ensayos disponibles
forma adecuada cuando este se alarga más de un año43 . Res- han sido realizados de forma sistemática en monoterapia
pecto a la MC, la forma más invalidante de la enfermedad, en y aportan datos de eficacia evidentes. Dado que una gran
Estados Unidos solamente la infiltración periódica con Ona- mayoría de pacientes, sobre todo los más refractarios,
botA ha sido aprobada específicamente para el tratamiento son usuarios de terapias complejas, es muy probable que
de esta entidad44 . en muchos casos se simplifiquen los esquemas terapéu-
En este sentido, podemos considerar que los nuevos AMC ticos, ya que además no se precisa titulación. También
tendrán las siguientes diferencias y aportarán los siguientes está por ver cómo será el uso de los monoclonales como
puntos con respecto a los tratamientos clásicos: terapia añadida o en pautas de politerapia y qué sinergias
puedan ser las más racionales.

1. Vía de administración y pauta: con la excepción de Ona-

botA y los bloqueos anestésicos, la mayor parte de los ¿Cuál sería el perfil del paciente respondedor
preventivos disponibles se pautan por vía oral y diaria.
a los anticuerpos monoclonales contra el
Sin embargo, los AMC se administrarán por vía subcu-
tánea (zona de deltoides, muslo o abdomen) y mensual péptido relacionado con el gen de la
o trimestral, salvo eptinezumab que será intravenoso y calcitonina?
trimestral. Una diferencia importante consistirá en que,
previsiblemente, este tipo de moléculas serán de dis- Es difícil precisar cuál sería el perfil del paciente responde-
pensación en farmacias hospitalarias al igual que otros dor a los AMC contra el receptor o ligando de CGRP. En los
monoclonales, por lo que los centros sanitarios ten- ensayos clínicos realizados hasta la fecha, estos fármacos
drán que articular mecanismos administrativos internos han demostrado ser eficaces en contextos diversos: migraña
para tal fin. Es de esperar, por tanto, que al menos con y sin aura, migraña episódica y crónica, migraña con y sin
inicialmente estos tratamientos se reserven para casos respuesta a tratamientos preventivos previos, o incluso sin
refractarios y posiblemente requieran algún tipo de valo- exposición previa a tratamientos preventivos, migraña con
ración específica en consultas especializadas de cefalea. o sin abuso de analgésicos, y migraña con o sin comorbili-
2. Mecanismo de acción: aunque otros tratamientos para dad asociada. Como consecuencia de ello, disponemos ya de
migraña han actuado sobre la vía del CGRP, como por la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) en
ejemplo los triptanes, gepantes, metisergida o incluso Estados Unidos para erenumab, fremanezumab y galcanezu-
OnabotA, hasta la fecha ningún tratamiento ha sido mab como tratamiento preventivo de la migraña sin ninguna
diseñado para establecer un bloqueo tan selectivo de restricción o limitación. En principio, cualquier paciente con
dicha molécula. 4 o más crisis al mes de migraña podría beneficiarse del
3. Adherencia: uno de los principales problemas que las- tratamiento.
tra en muchas ocasiones la eficacia de los tratamientos Si bien esto es así, y con los datos con los que contamos
actuales es la falta de adherencia de los pacientes y el hasta la fecha, debemos admitir que la magnitud del efecto
cumplimiento erróneo de las pautas terapéuticas dadas beneficioso no es la misma para todos los pacientes. A la luz
por los facultativos. Es de esperar que estos nuevos tra- de los ensayos publicados, da la sensación de que hay un
tamientos consigan una adherencia mayor porque serán grupo de hiperrespondedores, otros con nivel de respuesta
administrados en el propio hospital o con autoinyectores medio y otros pacientes con escasa o nula respuesta47 . El
que conlleven una estricta educación de los pacientes. problema es que, hoy por hoy, no se ha publicado ningún
4. Eficacia y seguridad: este punto ya ha sido comentado factor predictor de respuesta, y solo podemos hipotetizar
ampliamente en otro apartado de esta revisión. Es pronto acerca de qué pacientes migrañosos van a responder mejor.
para determinar qué aspectos de eficacia podrán mostrar Dadas las características de los AMC, cabría considerar
ventajas con respecto a otros tratamientos canónicos, que el principal candidato para recibirlo, y en quien se espe-
dado que no existen estudios comparativos todavía45 . Sí raría logar un mayor efecto, sería el paciente con migraña
debe mencionarse que la respuesta a estos tratamien- con elevada frecuencia e intensidad de crisis de migraña, en
tos se inicia de forma temprana, ya en los primeros días, el que se produciría una liberación recurrente y sostenida de
a diferencia de lo que ocurre con los TPO. En términos CGRP. La determinación programada de niveles plasmáticos
de seguridad, los datos disponibles de los diversos ensa- de este péptido durante las crisis y en período intercrí-
yos clínicos son muy prometedores, tanto por la ausencia tico de migraña apoya esta hipótesis20 . Para corroborar esta
de eventos graves como por las bajas tasas de EA que, afirmación sería de gran interés demostrar que aquellos
previsiblemente, también mejorarán aspectos relaciona- pacientes con migraña con niveles plasmáticos elevados de
dos con la adherencia. Los efectos secundarios sí son un CGRP tienen una mejor respuesta a los AMC y que, tras la
problema frecuente en los tratamientos actuales. administración de los mismos, disminuyen en los pacientes
5. Interacciones y contraindicaciones: hasta la fecha no se más respondedores. Queda por dilucidar si esta hipótesis es
han descrito interacciones relevantes con los AMC. Ello valorable para el erenumab (único AMC que actúa sobre el
representa una gran ventaja ya que, en la migraña, por la receptor del CGRP y no sobre el ligando del péptido), ya que
comorbilidad asociada y el uso excesivo de medicación, es posible que las determinaciones plasmáticas de CGRP no

398
 Neurología 37 (2022) 390—402

tengan la misma significación que para los otros AMC. Desde durante un mínimo de 3 meses. Incide también en la necesi-
un punto de vista teórico, aquellos pacientes con mayor pre- dad de descartar la cefalea relacionada con el uso excesivo
eminencia de la vía del CGRP serían los más respondedores de medicación sintomática mediante un procedimiento de
a los AMC. Por el contrario, aquellos en los que otras vías deshabituación, farmacológico (oral/intravenoso) o educa-
tuvieran mayor protagonismo (como las del VIP, PACAP 38, u cional.
otros neuropéptidos inflamatorios relacionados con las crisis Es difícil, en nuestra opinión, optar por una de ambas
de migraña y su perpetuación o cronificación), deberían de definiciones. La americana50 tiene la ventaja de considerar
tener una respuesta a claramente inferior. la discapacidad del paciente y la respuesta al tratamiento
sintomático (aunque la dihidroergotamina intranasal no está
disponible en Europa), y no requerir un proceso de deshabi-
tuación. Además, incluye la ME, cuya línea divisoria con la
¿Cuándo se considera que la migraña es MC es con frecuencia permeable, como demuestran algunos
resistente al tratamiento? estudios epidemiológicos58 . En cuanto a la europea56 , define
con más claridad las pruebas necesarias para descartar una
La migraña refractaria implica per se una mayor disca- cefalea secundaria, y tiene en consideración el tratamiento
pacidad e impacto en la calidad de vida. Aun cuando se preventivo con OnabotA.
desconoce su prevalencia en la población general, en la Un análisis crítico de ambas propuestas nos lleva a
serie de Irimia et al. representa el 5,1% de los pacientes plantear, en relación con la ME refractaria, la posibili-
atendidos de forma de forma consecutiva en una consulta dad de tratamiento con OnabotA según recomendación del
monográfica de cefaleas48 . No existe un consenso en cuanto GECSEN59,60 , si los tratamientos preventivos fracasan o no
a sus criterios diagnósticos49—56 y, pese a la recomendación son bien tolerados. Por otro lado, tanto en la definición de
de grupos de expertos, no forma parte de la tercera edición ME refractaria como en la de MC refractaria, sería razona-
de la Clasificación Internacional de Cefaleas (CIC-3)57 . ble incluir el bloqueo anestésico del nervio occipital mayor
En la práctica clínica, utilizamos este término para des- como posible opción terapéutica (nivel de evidencia iv y
cribir a aquellos pacientes con migraña que combinan una nivel de evidencia iiib respectivamente)61 . Tampoco parece
importante discapacidad e impacto en la calidad de vida, adecuado que fármacos con el máximo nivel de evidencia
y la ausencia de respuesta o intolerancia a varios trata- en MC (topiramato y OnabotA) tengan el mismo peso que
mientos preventivos, pautados en monoterapia o en terapia otros considerados de segunda línea en el manejo de esta
combinada. entidad56 .
En el año 2008 la Refractory Headache Special Interest
Section de la Sociedad Americana de Cefaleas (American
Headache Society, AHS) propuso sus criterios de migraña
En términos de farmacoeconomía ¿qué
refractaria, válidos tanto para la ME como para la MC50 . La
cefalea del paciente debía interferir en su calidad de vida aportarán los anticuerpos monoclonales en el
a pesar de la modificación y optimización de los 3 pilares tratamiento de los pacientes con migraña?
básicos en el manejo terapéutico de la migraña: hábitos
y factores desencadenantes, tratamiento agudo sintomá- En el momento de escribir esta revisión no disponemos del
tico y tratamiento preventivo. Se requería el fracaso de precio y reembolso en España para los AMC, cuya comer-
al menos 2 de los siguientes 4 grupos terapéuticos: beta- cialización representa un gran avance para el tratamiento
bloqueantes, neuromoduladores, antagonistas del calcio y preventivo de la migraña62 . Una vez demostrada la eficacia
antidepresivos tricíclicos, en monoterapia o terapia combi- y seguridad de estas terapias, el clínico debe disponer de
nada. El tratamiento debía mantenerse al menos durante información complementaria en términos de farmacoecono-
2 meses a dosis óptima para considerar la ausencia de res- mía. La consideración de esta perspectiva en el tratamiento
puesta (en una encuesta posterior dirigida a los miembros de de la migraña tiene una gran importancia teniendo en cuenta
la AHS, alrededor del 40% consideraban más adecuado incre- la elevada prevalencia de la enfermedad, la limitación de
mentar el número de tratamientos preventivos ensayados a los recursos económicos de los que dispone el sistema de
3 o, incluso, 4 fármacos54 ). salud y la existencia de diferentes alternativas terapéuticas
Los autores establecían también como necesario el fra- eficaces ya comercializadas. Este tipo de estudios permiten
caso de 2 posibles estrategias en el tratamiento sintomático establecer qué tratamiento es el más eficiente, es decir, el
de los ataques: triptanes o dihidroergotamina nasal o inyec- que obtiene mejores resultados clínicos con el menor coste.
table, o antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos solos La evaluación económica de los fármacos preventivos de
o en combinación. Al valorar, además, como criterio ope- migraña debe tener en cuenta su impacto sobre los costes
rativo la discapacidad secundaria del paciente (entendida directos (gasto en consultas médicas, visitas a urgencias,
como una puntuación en la escala MIDAS ≥ 11, se introduce precio del fármaco), indirectos (pérdida de productividad)
un nuevo concepto, la repercusión de la migraña en la cali- y la calidad de vida del paciente.
dad vida del paciente. Finalmente, se consideró aceptable En la actualidad, la información farmacoeconómica de
la posible coexistencia de un uso excesivo de medicación. los AMC es muy escasa y no existen estudios comparativos
En 2014, la Federación Europea de Cefaleas (European frente a TPO o infiltración de OnabotA, en términos de efi-
Headache Federation, EHF) propuso sus criterios de migraña cacia o coste. En publicaciones recientes63 , erenumab ha
refractaria, aplicables solo a la MC56 . El diagnóstico de demostrado que reduce el coste directo e indirecto asociado
esta entidad se centra en el fracaso al menos de 3 grupos a la cefalea en pacientes con ME y MC (que habían utilizado
terapéuticos (se incluye OnabotA) que debían mantenerse previamente al menos una terapia preventiva) y aumenta los

399
 S. Santos-Lasaosa, R. Belvís, M.L. Cuadrado et al.

años de vida ajustados por calidad en comparación con la no El dr. Irimia ha recibido honorarios de Alder, Allergan, Eli
utilización de tratamiento preventivo. Los cálculos de costes Lilly y Novartis.
están hechos en función del sistema de salud americano y es El dr. Láinez ha recibido honorarios de Allergan, Amgen,
importante subrayar que los resultados podrían ser incluso ATI, Bial, Boehringher, Chiesi, Eisai, ElectroCore, Eli Lilly,
mejores de los que refieren los autores, ya que el estudio Medtronic, Novartis, Otsuka, Roche, Teva y UCB.
está hecho antes de la comercialización de erenumab y se El dr. Latorre ha recibido honorarios de Allergan, Chiesi,
asumen costes por encima del precio final de mercado63 . Novartis y Teva.
Por otro lado, el Instituto de Revisión Clínica y Econó- El dr. Leira ha recibido honorarios por ensayos clínicos,
mica estadounidense (ICER), un organismo de investigación conferencias y asesoramiento de Allergan, Amgen, Chiesi,
independiente sin ánimo de lucro, publicó recientemente Eli Lilly, Novartis y Teva.
su informe final64 en el que se analiza la evidencia sobre la El dr. Pascual ha recibido honorarios de Almirall, Amgen,
efectividad y si el precio de los AMC en migraña es apropiado Novartis, Stendhal y Teva.
en relación con los beneficios clínicos que ofrecen (valor a El dr. Porta-Etessam ha recibido honorarios de Allergan,
largo plazo por el coste del tratamiento). Se consideró que Chiesi, Eisai, Exeltis, Grunenthal, Novartis y Teva.
el valor a largo plazo de erenumab (único anticuerpo con La dra. Pozo-Rosich ha recibido honorarios de Allergan,
precio público disponible) es intermedio en adultos con MC Almirall, Amgen, Chiesi, Eli Lilly, Novartis y Teva.
e intermedio-bajo en ME. La dra. Sánchez del Río ha recibido honorarios de Aller-
Es probable que en los próximos meses comiencen a apa- gan, Chiesi, Eli Lilly, Novartis y Teva.
recer publicaciones al respecto ya que la presentación de La dra. Santos Lasaosa ha recibido honorarios de Allergan,
estudios de farmacoeconomía con los nuevos medicamen- Amgen, Chiesi, Eisai, Exeltis, Novartis y Teva.
tos que se registren es un requisito para la negociación del El dr. Viguera ha recibido honorarios de Allergan y Novar-
precio y reembolso en diferentes países europeos. Además, tis.
está previsto que a finales de 2018 se disponga de las guías
del National Institute for Health and Care Excellence (NICE)
en las que se analizará la efectividad clínica y coste de los
diferentes AMC contra el CGRP dentro de los procedimientos
Bibliografía
para comercialización de estos fármacos en el Reino Unido.
1. Edvisson L, Goadsby PJ. Neuropeptides in migraine and cluster
Los AMC son fármacos seguros, eficaces y bien headache. Cephalalgia. 1994;14:320—7.
tolerados65 . Es razonable pensar que la reducción del 2. Riesco N, Cernuda-Morollón E, Pascual J. Neuropeptides as a
número de días de migraña y la discapacidad que esta genera marker for chronic headache. Curr Pain Headache Rep. 2017;21,
se asocien a una disminución de los costes directos e indi- http://dx.doi.org/10.1007/s11916-017-0618-8.
rectos y a una mejoría en la calidad de vida del paciente. 3. Cernuda-Morollón E, Larrosa D, Ramón C, Vega J, Martínez-
La escasa evidencia disponible apoya esta afirmación. Sin Camblor P, Pascual J. Interictal increase of CGRP levels in
embargo, son necesarios más estudios farmacoeconómicos peripheral blood as a biomarker for chronic migraine. Neuro-
que sustenten los beneficios que pueden obtenerse con estas logy. 2013;81:1191—6.
4. Cernuda-Morollón E, Martínez-Camblor P, Ramón C, Larrosa D,
terapias y que ayuden al clínico a elegir de forma racional
Serrano-Pertierra E, Pascual J. CGRP and VIP levels as predictors
entre las actuales alternativas terapéuticas, lo que redun-
of efficacy of Onabotulinumtoxin type A in chronic migraine.
dará en un mejor uso de los recursos disponibles y en un Headache. 2014;54:987—95.
incremento de la calidad asistencial. 5. Cernuda-Morollón E, Ramón C, Martínez-Camblor P, Serrano-
Pertierra E, Larrosa D, Pascual J. OnabotulinumtoxinA decreases
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Este documento no ha recibido ninguna financiación. tor antagonist telcagepant for migraine prevention. Neurology.
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Conflicto de intereses
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El dr. Belvís ha recibido honorarios de Allergan, Chiesi, evidence. Headache. 2013;53:413—9.
Novartis, Teva, Juste y Eli Lilly. 9. Schwedt TJ, Larson-Prior L, Coalson RS, Nolan T, Mar S,
El dr. Guerrero Peral ha recibido honorarios de Allergan, Ances BM, et al. Allodynia and descending pain modulation in
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El dr. Díaz Insa ha recibido honorarios de Allergan, Alter, Med. 2014;15:154—65.
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Kern Pharma, Lundbeck, Novartis y Teva.
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