Factores de Variabilidad de la Respuesta Farmacológica

La variabilidad en la respuesta a los medicamentos ha sido observada y descrita por los

médicos desde hace, al menos, trescientos años. En 1854 el médico canadiense William
Osler escribió: «Si no fuera por la variabilidad de los pacientes, la medicina podría ser
considerada una ciencia y no un arte». Numerosos científicos han descrito respuestas
anómalas e imprevistas a los medicamentos en prácticamente todas las áreas de la
terapéutica.
En la actualidad, agencias reguladoras como la agencia norteamericana del
medicamento, Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del
Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) consideran que la variabilidad de los
pacientes representa un problema importante tanto para el desarrollo de nuevos
medicamentos como para optimizar su utilización clínica. Esta variabilidad es
responsable de cambios, en ocasiones significativos, en el perfil de eficacia y/o
seguridad de los tratamientos farmacológicos. Una misma dosis de un medicamento
puede ser eficaz en algunos pacientes mientras que en otros no produce la respuesta
adecuada o, incluso, puede desarrollar toxicidad. En definitiva, los resultados clínicos
de un tratamiento farmacológico tienen un componente de probabilidad planteándose,
con frecuencia, una situación de incertidumbre, tanto en la intensidad como en la
duración de la respuesta.

La variabilidad en la respuesta afecta a todos los medicamentos, tanto a los de origen

químico como biológico, independientemente de que sean productos innovadores,
genéricos o biosimilares.
El progreso científico y el desarrollo experimental han permitido ir identificando
progresivamente los factores responsables de la variabilidad en la respuesta
farmacológica. En la actualidad estos factores se incluyen en cuatro grupos:
tecnológicos, farmacológicos, fisiopatológicos y genéticos. Estos dos últimos están
estrechamente relacionados con las características de los pacientes. El control del efecto
de estos factores es esencial para reducir la variabilidad en la respuesta y obtener los
mejores resultados clínicos. La terapia personalizada, introducida ya en la práctica
asistencial refleja, sin duda, la importancia del control de la variabilidad interindividual.
“La variabilidad en la respuesta afecta a todos los medicamentos independientemente de
que sean productos innovadores o genéricos” 
Biodisponibilidad y bioequivalencia
La biodisponibilidad expresa el grado de exposición del organismo a un fármaco y su
conocimiento es esencial para establecer la bioequivalencia en el desarrollo de los
medicamentos genéricos. La biodisponibilidad, como ocurre con otros parámetros
farmacocinéticos, está sometida a la influencia de los factores anteriormente señalados y
presenta, por tanto, una variabilidad, en ocasiones, muy significativa.
Por ello, en los estudios de bioequivalencia requeridos para el desarrollo de los
medicamentos genéricos deben conocerse previamente las características
farmacocinéticas del fármaco así como sus variabilidades inter (medida de la diferencia
entre individuos) e intraindividuales (medida de las diferencias dentro de un mismo
individuo), evaluadas siempre en el medicamento de referencia, y reducir estas
variabilidades controlando las características de los individuos en los que se realiza el
estudio (adultos, voluntarios sanos no fumadores, etc.). Es decir, el conocimiento de la
variabilidad farmacocinética tanto inter como intraindividual del medicamento
innovador constituye un factor determinante en el desarrollo de los medicamentos
genéricos. Estos dos componentes de la variabilidad farmacocinética establecidos en el
medicamento de referencia afectan también al medicamento genérico.

En consecuencia, la existencia de estas variabilidades en ambos tipos de medicamentos

hace imposible la igualdad de sus respectivas biodisponibilidades y por ello, cuando se
comparan, no se pueden aplicar criterios determinísticos sino principios de similaridad
que han sido establecidos por las agencias reguladoras, mediante la exigencia de unos
límites de bioequivalencia que garanticen que no existan diferencias significativas en  la
eficacia y seguridad entre el medicamento genérico y el innovador. Un estudio de
bioequivalencia que comparase el medicamento de referencia consigo mismo pondría de
manifiesto la existencia de estos componentes de variabilidad y el hecho de que la
biodisponibilidad no sería idéntica entre los grupos comparados, aunque estuviesen
recibiendo el mismo medicamento.
La realización de ensayos de diseño cruzado, habitual en los estudios de
bioequivalencia, estima el componente de variabilidad interindividual, ya que todos los
individuos que participan en el estudio reciben ambas formulaciones (referencia y
potencial genérico). Por tanto, cada individuo actúa como su propio control, de manera
que la diferencia entre formulaciones no estará sesgada por la variabilidad
interindividual.
Por otra parte, el hecho de que este tipo de estudios se realicen habitualmente en
voluntarios sanos, al tratarse de un grupo homogéneo de individuos, presentan una
menor variabilidad intraindividual que la que presentarían  los pacientes  a los que está
destinado el fármaco, lo que permite aumentar la sensibilidad para detectar diferencias
entre las formulaciones comparadas.
“Se están desarrollando diferentes proyectos que tratan de confirmar la validez de la
bioequivalencia de antiepilépticos e inmunosupresores” 
Tamaño de  la muestra
Otro aspecto importante de los estudios de bioequivalencia es la determinación del
tamaño de la muestra. Es decir, el número de individuos que deben incluirse en el
estudio para poder cumplir los requerimientos establecidos por las agencias reguladoras
para la autorización de genéricos. Este número se establece también  teniendo en cuenta
la variabilidad intraindividual  observada en estudios preliminares o en los ensayos
clínicos realizados con el medicamento de marca o referencia. Es importante, en
consecuencia, tener en cuenta que la variabilidad afecta tanto al medicamento genérico
como al de referencia, aspecto que no parece ser valorado en algunas guías o
documentos de consenso que consideran que solo afecta a los genéricos. Así, la Guía
Oficial de Práctica Clínica en Epilepsia (2012) de la Sociedad Española de
Neurología (SEN) señala entre los inconvenientes sobre la utilización de los genéricos
«variaciones en la biodisponibilidad, efecto terapéutico, seguridad y tolerabilidad con el
original».
En la misma guía, la SEN señala otro inconveniente de los genéricos en relación a los
medicamentos innovadores: «diferencias en manufactura y excipientes». Estas
diferencias son posibles aunque poco relevantes y sus consecuencias nulas debido a que
todas las formulaciones sólidas deben superar el ‘test de disolución’ previo a los
ensayos de bioequivalencia exigidos para autorizar los genéricos. La superposición de
los perfiles de disolución de las formulaciones comparadas suprime la influencia de los
posibles cambios en la producción farmacéutica.
Actualmente, la FDA está desarrollando diferentes proyectos en colaboración con
instituciones académicas y hospitalarias que tratan de confirmar, mediante evaluación
clínica, la validez de la bioequivalencia de antiepilépticos e inmunosupresores. Con ello
se pretende eliminar definitivamente la desconfianza hacia los genéricos que plantean
algunos prescriptores.
Por todo ello, resulta sorprendente que con frecuencia se atribuyan los fracasos
terapéuticos a las características del paciente cuando se trata del medicamento de marca
y se responsabilice al medicamento cuando se administra el genérico.