REV ESP PATOL 2003; Vol 36, n.

º 4: 405-412

Tumores endocrinos pancreáticos

Jesús Fernando González-Palacios Martínez

Hospital Ramón y Cajal. Madrid. [email protected]

Los tumores endocrinos pancreáticos (TEP) hormonales relacionados con la producción de

constituyen para el patólogo un importante grupo neuropéptidos por las células neoplásicas, que
de neoplasias ya que aunque son poco frecuen- son descritas en numerosas publicaciones (1-3)
tes, su estudio histológico rutinario puede no ser (tabla 1). Existen también excelentes revisiones
suficiente para predecir su evolución. En la referentes a la patología de los TEP, recomen-
actualidad se acepta que se originan de células dándose especialmente la de E Solcia, E Cape-
epiteliales multipotenciales situadas en los dúc- lla y G Kloppel (4). Aunque los datos inequívocos
tulos pancreáticos, emparentadas con las que de malignidad de estos tumores son la invasión
dan lugar al primordio pancreático que, como es macroscópica de órganos adyacentes, la pre-
bien conocido, tiene un origen común para sus sencia de metástasis en los ganglios regionales,
dos componentes exo y endocrino (1). Así, son hígado o a distancia y la invasión vascular, en la
impropios los términos de tumores de los islotes, práctica la mayor dificultad reside en predecir el
insulares, etc. Son neoplasias relativamente curso de aquellos localizados en el páncreas
raras con una incidencia anual de menos de 1 que, no poseyendo los criterios histológicos
por 100.000 personas y representan aproxima- generalmente considerados en un tumor malig-
damente el 15% de las neoplasias pancreáticas no, pueden comportarse como tales.
(2). El aumento en la sofisticación de los méto-
dos de laboratorio ha permitido una caracteriza-
ción detallada de las endocrinopatías potencial- MORFOLOGÍA DE LOS TEP
mente asociadas a estos tumores, incluyendo el
síndrome de neoplasias endocrinas múltiples Macroscópicamente son tumores bien delimi-
tipo 1 (MEN 1, S. de Wermer) y estados hiper- tados, no rara vez múltiples, sobre todo en casos
de MEN 1, con tendencia a localizarse en el
cuerpo y la cola del páncreas y que ocasional-
mente son quísticos al igual que algunos tumo-
res del páncreas exocrino (1,3) (fig. 1).
La mayoría de los TEP tienen una histología
con alta diferenciación celular, mostrando dife-
rentes patrones de crecimiento, bien conocidos,
que les confiere un aspecto «organoide». No hay
necrosis y sus células tienen núcleos isomórficos
y sin atipia, con muy escasas mitosis y un cito-
plasma anfofílico, oxífilo o claro (fig. 2a). A veces
tienen estroma amiloide (en PET productores de
insulina), melanina, cuerpos de psamoma (en
tumores productores de somastotatina) o rara
vez osteoide. Pueden estar localizados en el
Fig. 1: a) TEP múltiple constituido por dos nódulos sóli- páncreas o presentar metástasis o invasión loco-
dos netamente delimitados. b) TEP con quistificación regional en vasos hemáticos, nervios y órganos
central por hemorragia intratumoral. adyacentes.

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González-Palacios Martínez JF REV ESP PATOL

Tabla 1. Tumores endocrinos pancreáticos (2)

Incidencia
Péptido secretado (nuevos casos Malignos Asociados En pacientes
Nombre biológicamente activo /106 hab./año) Localización (%) a MEN 1 (%) MEN 1 (%)

I. Síndromes hiperfuncionantes específicos, establecidos

S. Zollinger- Gastrina 0,5-1,5 Duodeno-70% 60-90 20-25 54

Ellison Páncreas-25%
Otros-5%

Insulinoma Insulina 1-2 Páncreas (>99%) <10 4-5 21

VIPoma VIP 0,05-0,2 Páncreas-90% 40-70 6 17

Otros-10%(neural,
Adrenal,
paraganglios)

Glucagonoma Glucagón 0,01-0,1 Páncreas (100%) 50-80 1-20 3

Somatostatinoma Somatostatina Raro Páncreas-55% >70 45 Descon.

Duod/Yey-44%

GRFoma GRH-R Descon. Páncreas-30% >60 16 Descon.

Pulmón-54%
Yeyuno-7%
Otros-13%

ACTHoma ACTH Raro Páncreas >95 Raro Raro

S. carcinoide Serotonina Raro (43 casos) Páncreas (<1%) 60-88 Raro Raro
por TEP ¿

Hipercalcemia Descon. Raro Páncreas 84 Raro Raro

por TEP

II. Síndromes hiperfuncionantes específicos, posibles

TEP secretor Calcitonina Raro Páncreas >80 16 Descon.

de calcitonina

Síndromes no funcionantes

Ppoma/ Ninguno 1-2 Páncreas (100%) >60 18-44 80-100

No funcionante

Un segundo grupo de TEP, menos frecuente, relación núcleo/citoplasmática, «moldeamiento»

difiere del anterior en la presencia de cierto gra- nuclear, frecuentes células apoptoicas, necrosis
do de atipia y pleomorfismo nuclear, con focos geográfica y alto índice mitósico (fig. 2c).
de necrosis y mitosis más frecuentes. El creci-
miento organoide es menos aparente y suelen
presentar invasión local (fig. 2b). HISTOQUÍMICA DE LOS TEP
El tercer y menos frecuente tipo de TEP,
corresponde a neoplasias pobremente diferen- La realización de tinciones argénticas para
ciadas muy similares en su histología a los carci- reconocer la diferenciación neuroendocrina es
nomas pulmonares de células pequeñas, con de escasa utilidad, poco específica, con falsos
solo una vaga apariencia organoide, muy alta positivos debidos a la presencia de gránulos cito-

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2003; Vol. 36, n.º 4 Tumores endocrinos pancreáticos

plasmáticos exocrinos y mucina. El mucicarmín o

PAS-diastasa son útiles para separar los TEP de
tumores exocrinos o de neoplasias mixtas exo-
crinas-endocrinas (5,6).

ULTRAESTRUCTURA DE LOS TEP

Ya que los TEP tienen una naturaleza autén-

ticamente neuroendocrina su ultraestructura es
característica, con gránulos densos neurosecre-
torios en su citoplasma. Estos no tienen caracte-
rísticas particulares para los diferentes neuro-
péptidos, excepto los correspondientes a insuli-
na, que pueden ser característicos por contener
un centro «cristalino» rodeado de un halo sub-
membranoso y los de glucagón con estructura
de doble densidad, sin apariencia cristalina (6)
(fig. 3).
El estudio ultraestructural además de demos-
trar la secreción de insulina y glucagón puede
detectar, no infrecuentemente, neoplasias endo-
crinas con diferenciación pancreática divergente,
Fig. 2: a) Patrón organoide, de células isomórficas y típi-
ya acinar (con gránulos de tipo zimógeno) ya
cas (TEP grado 1). b) Atipismo celular discreto con creci-
ductal (con diferenciación luminal ductal con miento organoide poco aparente (TEP grado 3, carcino-
microvillis), tumores pancreáticos mixtos exocri- ma de bajo grado). c) Neoplasia de células pequeñas
no-endocrinos. También puede detectar en ade- pleomórfica y atípica (TEP grado 4, carcinoma de células
nocarcinomas pancreáticos exocrinos —ducta- pequeñas).
les o acinares— diferenciación neuroendocrina
oculta (5,7). glucagón, VIP, etc.? En principio no para aque-
llos tumores que cursan con cuadros clínicos de
endocrinopatía por hipersecreción hormonal, ya
INMUNOHISTOQUÍMICA DE LOS TEP que la determinación sérica de los diferentes
péptidos es sencilla, constituyendo un procedi-
Como tumores de naturaleza epitelial, los miento clínico habitual y la IHQ no es necesaria
TEP presentan inmunorreactividad para diferen- para el diagnóstico. Sólo en los casos de TEP
tes queratinas, especialmente 8 y 18, coexpre-
sando casi siempre neurofilamentos y a menudo
vimentina (8). Tanto la cromogranina A como la
sinaptofisina definen su carácter neuroendocri-
no, con positividad para uno de ellos o para
ambos en prácticamente todos los casos (1)
(fig. 4). Un hecho descrito de interés, aunque de
no mucha importancia práctica, es que los tumo-
res productores de insulina y de somatostatina
pueden no ser reactivos para cromogranina A,
aunque sí para cromogranina B o C (5). Fig. 3: Ultraestructura de un TEP secretor de insulina:
¿Es necesario hacer IHQ para demostrar Numerosos gránulos electrondensos con centro «cristali-
péptidos hormonales específicos, como insulina, no» rodeado de un ancho halo claro.

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González-Palacios Martínez JF REV ESP PATOL

deramente no funcionantes y los uni y plurihor-

monales, es discutible cuando los tumores pro-
ductores de insulina se excluyen del análisis (9).

PATOLOGÍA MOLECULAR DE LOS TEP

Las bases moleculares del desarrollo de los

TEP no se conocen con precisión, aunque se
sabe que están relacionadas con la vía tumoral
supresora. Se conocen mejor en casos relaciona-
dos con MEN 1. Estos pacientes frecuentemente
presentan una mutación en la línea germinal, en
un locus (porción centromérica del brazo largo)
del cromosoma 11, gen mu/MEN 1, cuyo produc-
to tiene una función supresora; esta alteración es
más rara en casos de TEP esporádico (10,11).
También hay datos que sugieren diferente pato-
génesis molecular según sea un tumor funcio-
nante o no. Las mutaciones del K-ras y CDKN2,
Fig. 4: Positividad intensa para cromogranina A en el
polo basal celular de un TEP bien diferenciado. frecuentes en los carcinomas del páncreas exo-
crino, son bastante raras en los TEP.
fisiológicamente «silentes», el marcaje de neuro-
péptidos específicos puede ser de ayuda; así por
ejemplo, la secreción de PP o de somatostatina CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA
puede no producir endocrinopatía clínica y su DE LOS TEP
demostración IHQ, de importancia pronóstica,
señalará un posible marcador bioquímico para el Los TEPs presentan una gradación histológi-
seguimiento monitorizado del crecimiento tumo- ca que es la base fundamental de su clasifica-
ral. La existencia de diferencias significativas en ción morfológica, que debe completarse con las
la supervivencia media, entre los tumores verda- características clínicas para una más exacta
evaluación pronóstica, todavía no conseguida
(4,12). La desventaja clínica de las evaluaciones
Tabla 2. Clasificación de los TEP (Capella y cols) (13) histológicas es su realización post-cirugía con lo
Grupo I: Tumor endocrino bien diferenciado: curso
que queda limitada su importancia para plantear
benigno; confinado al páncreas; no angioinvasivo; estrategias terapéuticas. La más aceptada, es la
<20 mm de tamaño; funcionante o no funcionante. de Capella y cols. (tabla 2), bastante similar a
otras también utilizadas, especialmente la de
Grupo II: Tumor endocrino bien diferenciado: curso Wick y cols (5,13,14). En ellas se distinguen dos
incierto; confinado al páncreas; >20 mm de tamaño o grupos extremos de neoplasias: bien diferencia-
angioinvasivo; funcionante o no funcionante.
das e indiferenciadas. Estas últimas, TEP grado
Grupo III: Carcinoma endocrino bien diferenciado: 4, con clara apariencia de un carcinoma de célu-
carcinoma de bajo grado, con infiltración local las pequeñas o intermedias y muy similar a su
macroscópica y/o metástasis; funcionante o no fun- contrapartida pulmonar, con necrosis geográfi-
cionante. cas y alto índice mitósico (> de 10 mitosis por 10
campos microscópicos de gran aumento,
Grupo IV: Carcinoma endocrino pobremente diferen- c.m.g.a.). El grupo de neoplasias bien diferencia-
ciado: Carcinoma de alto grado (de células pequeñas
o intermedias).
das es más heterogéneo, pudiendo delimitarse
tumores con aspecto de carcinoma de bajo gra-

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2003; Vol. 36, n.º 4 Tumores endocrinos pancreáticos

Tabla 3. Correlación clínico-patológica en TEP (E. Solcia, C. Capella y G. Klöppel) (4)

Tipo histológico Tipos de células* Signos clínicos*

DIFERENCIADO

Adenoma**
(Mitosis:<2/10 cmga; Ki 67:<2%) Glucagón, PP, insulina, Asintomático
Microadenoma (T:<0,5 cm) cél. de somatostatina

Macroadenoma (T:0,5-2 cm) Insulina, glucagón, PP S. Insulinoma, otros, asintomático

y/o céls. de somatostatina

Tumor de potencial maligno incierto Gastrina, insulina, glucagón, Gastrinoma, insulin., glucagonoma,
(T: >2 cm; mitosis 0-3/10 cmga PP, VIP, somatost., serotoni., S. VIPoma, somatostatinoma,
Ki 67: 1-5%) GRF y/o otras células S.carcinoide, S. acromegálico;
T. no funcionantes

Carcinoma de bajo grado Gastrina, insulina, glucagón, Gastrinoma, insulin., glucagonoma,

(T: >3 cm; mitosis 1-10/10 cmga VIP, somatostat., PP, VIPoma, Somatost.
Ki 67: 1-10%) serotonina, GRF, ACTH, S. de Cushing, carcinoide, acromegalia
neurotensina, paratirina, o hipercalcémico
y/o cls. de calcitonina T. no funcionantes

INDIFERENCIADO

Carcinoma de células pequeñas Cls. endocrinas de Signos de tumor de progresión rápida

(Mitosis:>10/10 cmga; Ki 67: >10%) inmunoreactividad escasa sin síntomas hormonales
Raro: S de Cushing, carcinoide,
hipercalcémico o s. múltiples.

* Tipos celulares y signos clínicos asociados en orden de frecuencia.

En MEN 1 puede haber microadenomas, macroadenoma(s) y/o carcinomas de bajo grado.
Los criterios entre paréntesis son de ayuda aunque no estrictamente diagnósticos.

do, TEP grado 3, que tienen áreas poco orga- DATOS PRONÓSTICOS EN LOS TEP
noides, con pleomorfismo nuclear, áreas de
necrosis y mitosis frecuentes, pero en número Es bien conocido que los TEP pueden tener
menor a 10 por 10 c.m.g.a. Son tumores, como un curso no predecible y que su comportamiento
los indiferenciados, cuya naturaleza maligna es biológico no siempre se correlaciona con sus
obvia, pero ambos son poco frecuentes. La gran rasgos morfológicos, especialmente en los tumo-
mayoría de los TEP son neoplasias bien diferen- res bien diferenciados (15) (tabla 4).
ciadas que se han subdividido en dos subgru-
pos: grado 1 de bajo riesgo o tipo adenoma, TEP
grado 1 y grado 1 de riesgo significativo o tipo a) Datos morfológicos
«borderline» o de significación incierta, TEP gra-
do 2. En estos dos grupos de tumores confina- La agresividad biológica de los TEP está
dos al páncreas, con apariencia organoide, sin relacionada con el tamaño tumoral (tumores
necrosis, se valora la actividad mitósica (0 a 1 mayores de 2 cm y de 4 cm o más), invasión
mitosis/10 por 10 c.m.g.a. en los de bajo riesgo y vascular o perineural e infiltración de la cápsu-
2 a 3 en los de riesgo significativo), pero además la pancreática, además de con el número de
datos macroscópicos (tamaño), actividad prolife- mitosis (>2/10 c.m.g.a.) y obvia atipia nuclear
rativa y tipo de secreción-clínica (tabla 3). (5,13,16).

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González-Palacios Martínez JF REV ESP PATOL

b) Secreción tumoral e) Otros datos

Las hormonas producidas por los TEP tienen Hay datos preliminares, aún pendientes de
interés pronóstico (4,5,13): De los tumores de validación, sobre la significación en los TEPs de
bajo grado, los secretores de insulina tienen un bajo grado de diferentes proteínas (receptores
riesgo bajo de curso maligno (10%), que llega a de laminina, CD44), aneuploídia y diversas alte-
ser del 60% para el resto de los TEP. Los tumo- raciones moleculares (sobrexpresión de K-ras y
res que producen péptidos propios del páncreas Ha-ras, LOH para diferentes locus).
(insulina<polipéptido pancreático<somatostati- En resumen, podemos considerar justificado y
na<glucagón) son más frecuentemente benignos conveniente incluir en nuestro informe de un
que los que producen péptidos entéricos (poli- tumor endocrino del páncreas, especialmente si
péptido intestinal vasoactivo<gastrina). La pro- es de bajo grado, los datos morfológicos, inmu-
ducción de neuropéptidos sistémicos (ACTH, nohistoquímicos y de proliferación celular (MIB 1)
calcitonina) se asocia a un curso más agresivo para identificar, evaluados junto a los datos clíni-
(4). Los tumores no funcionantes son malignos cos, la existencia de riesgo significativo de malig-
en la mayoría de los casos, aún incluso si son de nidad.
grado 1 (65%) (9,4,16). No hay una diferencia
pronóstica importante entre tumores con secre-
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 Cruz Sencilla de Sanidad

El Prof. Dr. D. José María Rivera Pomar, jefe de servicio de

Anatomía Patológica del Hospital de Cruces, de Bilbao y Cate-
drático de Anatomía Patológica del País Vasco, fue premiado
por el Ministerio de Sanidad con el ingreso en la Orden Civil de
Sanidad, en su categoría de Cruz Sencilla.

El acto de entrega de las distinciones de la Orden Civil de

Sanidad 2002-2003 tuvo lugar el 30 de septiembre de 2003.
En él, la Ministra de Sanidad, Ana Pastor destacó la labor de los
galardonados por mejorar la calidad y eficacia de la atención
sanitaria y la salud de los ciudadanos.

Premio Sanitas al Mejor M.I.R. del año 2003

El Dr. D. Francisco Javier Azúa Romeo ha sido premiado con el

Accésit al Premio Sanitas al Residente del Año 2003.

El acto de entrega tuvo lugar el 20 de noviembre de 2003, en

el Hotel Villa Magna de Madrid, clausurando el acto la Ministra
de Sanidad.

El Dr. Francisco Javier Azúa Romeo es especialista en Anatomía

Patológica y relizó su formación en el Hospital Universitario
Miguel Servet de Zaragoza