FISIOPATOLOGÍA

CERTAMEN 1
Clases y Apuntes 2019















Catalina Sanz, Mariano Smith, Rocío Witto, Catalina Retamal, Javiera Díaz, Catalina Del Río.





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ÍNDICE

1. Injuria Celular………………………. …………………………………………………………………….…. 4

2. Respuesta de los tejidos a la injuria: Inflamación…….…………………………………….. 12

3. Neoplasias………………….. ………………………………………………………………..……………… 21

4. Respuesta de Fase Aguda y Fiebre ………………………………..……………………………… 33

5. Fisiopatología del Dolor …………………………………………………………….………………….. 41

6. Hematalogía: Alteraciones de serie roja y serie blanca ………..……………………….. 48

7. Hemostasia ………………………. ……………………………………………………………….…….…. 68

DIABETES

8. Conceptos sobre Fisiología de la Regulación de la Glicemia …………………………… 89

9. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus 1 ….………………………………………….……….. 93

10. Fisiopatología de la Insulinorresistencia y Diabetes Mellitus 2 …………………… 100

11. Complicaciones Crónicas Microangiopáticas de la Diabetes Mellitus ………….. 109

12.Complicaciones Crónicas Macroangiopáticas de la Diabetes Mellitus…………… 116

13.Complicaciones Agudas de la DM………..………………………………………….…………… 122

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 Fisiopatología I Clase Nº 1
Injuria Celular
Dra. Inés Pepper

PATOGENIA DE LA INJURIA CELULAR

Las lesiones celulares se producen frente a todo tipo de agentes: alteraciones metabólicas, genéticas,
microorganismos, cambios de temperatura, etc.
INJURIA: algo que produce daño, lleva a un cambio estructural y funcional de la materia viva. Se puede
producir a dos niveles:
1. Molecular y celular, analizando qué pasa con una célula que sufre daño de distintas magnitudes y
duraciones
2. Tisular.

HOMEOSTASIS
Es la capacidad de los organismos vivos a adaptarse a
las nuevas condiciones y a mantener la constancia o
el equilibrio a pesar de los cambios que sufre en
medio ambiente que tiende a la entropía o desorden.
La homeostasis proporciona a los seres vivos la
independencia de su entorno mediante la captura y
conservación de la energía procedente del exterior,
permitiendo que los parámetros biológicos internos
celulares tengan variaciones pequeñísimas a pesar de
que en el medio ambiente pueda haber variaciones
importantes.

Cualquier problema que afecte esos

mecanismos homeostáticos comprende
el inicio de una enfermedad, que puede
finalmente manifestarse a nivel orgánico y
de sistema.
La estabilidad del medio ambiente interno
es la condición primaria para una
existencia libre e independiente. Las
principales condiciones del medio Interno
que deben estar en equilibrio dinámico
(sufrir fluctuaciones mínimas) son:
ü Presión de O2 y CO2
ü Concentración de glucosa y otros
metabolitos
ü Presión osmótica
ü Concentración de iones (H, K, Ca, Mg)
ü Temperatura
Imagen 1: Metaplasia à cambio de tipo celular a otro, Displasia à desorden en
la disposición espacial de la célula. Neoplasia queda aparte porque es un proceso
en el cual la célula cambia de su comportamiento normal.

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ORGANELOS ENCARGADOS
Las estructuras mayormente involucradas en mantener las condiciones óptimas intracelulares, y por ende
las más susceptibles en sufrir cuando hay alguna alteración son:
• Mitocondrias
• Membrana plasmática: es
altamente dinámica. En ésta se
expresan (o no) distintos
receptores que pueden recibir o no
factores de sobrevida, crecimiento
y tener relaciones con la MEC. La
célula actúa frente a señales
cambiando algo: expresión génica,
citoesqueleto, etc.
• RER (síntesis proteica)
• ADN.

ADAPTACIÓN CELULAR
Si el estímulo no es suficientemente intenso para producir daño celular irreversible, permite la adaptación
de la célula, para que ésta aprenda a vivir en las nuevas condiciones (adquiera un nuevo equilibrio). En
estas situaciones, cuando el estímulo deja de estar presente, la célula vuelve a su normalidad.
Cambios Adaptativos
Hipertrofia Atrofia
Predominio de síntesis Predominio de degradación
Aumento de tamaño cuando las células no Disminución de tamaño: tejido trabaja menos, no es
pueden proliferar, en casos de que existe mayor decuadamente estimulado o hay menos exigencia por
demanda de trabajo. otras causas.
Principalmente en tejidos musculares Ej. Poliomielitis: Denervación de células musculares
(pérdida de masa y aparato contráctil desorganizado)

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 HIPERTROFIA: Personas que hacen fisicoculturismo demandan mayor trabajo en su musculatura
esquelética y a raíz de ello se generan estímulos de hormonas que van a actuar sobre receptores
ubicados en las células musculares, estimulando síntesis factores de transcripción para proteínas
contráctiles (actina y miosina) y genes embrionarios que van a aumentar el tamaño celular y la
actividad muscular. Cuando dejan de hacer pesas y máquinas esto se revierte y el individuo volverá a
una su cantidad de musculatura normal.

HIPERPLASIA+ HIPERTROFIA: Útero Grávido.

El proceso comprende distintas fases:
1. Etapa proliferativa à Hiperplasia.
• factores de crecimiento (IGF) regulados por estrógenos
• factores antiapoptóticos (BCL2), que evitan que la célula se muera.
2. Etapa de síntesis à Hipertrofia
• Cesa la proliferación en forma importante.
• Las células aumentan de tamaño, lo cual es regulado por progesterona.
• Síntesis de MEC y remodelación de las moléculas de integrina, encargadas de que las células
se contacten las unas con las otras.
3. Etapa contráctil
• síntesis de las proteínas contráctiles del músculo (actina y miosina)
• aumenta la adhesión de las células a la MEC
• se fosforilan algunos factores de transcripción
• las células van a quedar aptas para contraerse durante el parto propiamente dicho.
4. Parto
5. Posparto: Muerte de las células que se generaron en las etapas previas, degradación de MEC, etc.
Todo vuelve a la normalidad.

En la próstata ocurre principalmente hiperplasia, con pequeños visos de hipertrofia. Esto porque en los
hombres mayores hay baja en la testosterona, lo que implica que el estrógeno predomina, y el estrógeno
es una hormona que favorece la proliferación. Es casi “normal”, a menos que produzca problemas.

Cambios Adaptativos
Metaplasia Displasia
Un tejido adulto es reemplazado por otro tejido Pre-neoplásico en el que un tejido se desordena en
adulto para una mejor protección frente a estímulos cuanto a la disposición de las células (células capa
del ambiente tisular. basal se ubican en superficie y viceversa)
Mayor probabilidad de que sea cancerigeno que un Estado precanceroso.
tejido normal.
• Esófago de Barret (epitelio gástrico a intestinal) • Cérvix en estado precanceroso (nucleos
• Bronquios fumadores (epitelio columnar ciliado pleomórficos y miosis atípicas)
a pluriestratificado a corinificado, proteger de la
irritación)

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DAÑO CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE

qué le ocurre a la célula individualmente cuando recibe un daño como la presencia de ROS, ausencia de
irrigación (oxígeno y nutrientes), estímulo eléctrico, toxina bacteriana, tóxico químico, etc.

Experimento en riñón normal

Se le pone un clamp a un riñon normal (corta la irrigación) y se van sacando muestras (A)
de tejido de riñón a diferentes tiempos y se va viendo cuáles son los cambios.

Normal con células viables (A)
(B)
Injuria temprana o reversible (B) à alta eosinofilia en los citoplasmas e inflamación
de las células.
(C)
Necrosis o punto de no retorno (C)à lesiones vistas al microscopio son importantes
e intensas, que, aunque se suministre sangre no se revierte. La célula sigue viva, pero
no puede volver a su estado normal. Se ve fragmentación de las células, liberación del
contenido celular, se pierden los límites celulares, con pérdida de núcleos. Se
reemplaza por tejido conectivo denso para recuperar continuidad, pero No la
funcionalidad de la zona (similar a infarto cerebral)

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 Acumulación anormal de sustancias à puede ser una alternativa de
daño, o adaptación al daño, de carácter irreversible o reversible. Entre las
sustancias existen:
1. Metabolismo anormalà almacenamiento de lípidos en el citoplasma

2. Mal Plegamiento de proteínasà acumulación de proteínas (sucede

en el Mieloma múltiple)
3. Falta de enzimasà problema de almacenamiento en lisosomas

4. Productos no digeriblesà acumulación de estas sustancias en el

citoplasma. El caso típico es el de la antracosis, que todos los que vivimos
en Santiago tenemos, porque respiramos partículas no digeribles
captadas por los macrófagos que no pueden digerirlos y por ende se
quedan ahí.

Daño celular irreversible lleva a …

Necrosis Apoptosis
Mmanifestación morfológica de una muerte súbita Injuria recibida genera daños (en especial en
accidental, no funcional, no deseada genoma) que ponen en marcha programa de
apoptosis
La célula se rompe, se rompe la membrana celular Funciona de forma ordenada, tranquila, sin
y el contenido de la célula sale al exterior rompimiento de membrana
Presenta inflamación, que tiene como sentido Fagocitosis del cuerpo apoptotico sin inflamación.
eliminar el tejido muerto. Se habla de necrosis al Ocurre permanentemente en el organismo (no
verla en el microscopio. patológica)
Se produce edema, colapso de la homeostasis, Posee vía extrínseca (receptores de superficie)y vía
depleción de ATP. intrínseca (mitocondrias y RE) à Caspasas 8 y 9

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 Muerte Celular en un Organismo Vivo à Infarto Agudo al Miocardio
Un IAM es producido por hipoxia de instalación brusca, en donde la zona que muere sufre cambios de
modo que es eliminado el tejido muerto por respuesta inflamatoria seguida de cicatrización. No
hay regeneración porque las fibras del miocardio no tienen un potencial proliferativo importante, no son
capaces de hacer nuevas células miocárdicas para reemplazar a las que se murieron.

En el citoplasma de estas células que han sufrido la injuria se expresan una serie cambios:

a) Injuria Temprana: presencia de protuberancias, hinchazón de RER y mitocondrias, condensación

de la cromatina. Si quitamos la injuria vuelve a la normalidad;
b) Injuria Tardía o Irreversible: si la injuria sigue la célula muere, de modo que los cambios son mucho
más intensos: hay una mayor hinchazón del RER y mitocondrias, mayor condensación de la
cromatina, rotura de lisosomas; de modo que la célula por un lado comienza a autodigerirse y por
otro pierde la continuidad de la membrana y se rompe. Esto está estrechamente relacionado con el
llamado a las células inflamatorias a participar de la eliminación de estos tejidos muertos.

ETIOLOGÍA DEL DAÑO CELULAR

• Hipoxia
• Agentes Químicos: Radicales libres, venenos, pesticidas, monóxido de carbono, asbesto, alcohol y
drogas.
• Agentes Físicos: trauma, frío y calor excesivos
• Agentes Infecciosos
• Reacciones inmunológicas
• Alteraciones genéticas
• Desbalance nutricional

PRINCIPALES ELEMENTOS DE LA PATOGENIA BÁSICA EN EL DAÑO CELULAR

Daño a proteínas y
DNA

Todos estos hechos pueden ocurrir de forma simultánea y van a dar cuenta de la muerte de la célula frente
a un estímulo injurioso.

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Disminución del ATP
La causa más común es Isquemia

Al tapar una arteria (embolo o placa de ateroma), se limita y/o

impide la llegada de oxígeno a la mitocondra, necesario para
generar ATP en la fosforilación oxidativa, llevando a que el
ATP baje en cantidad.

Debido a esta baja deja de funcionar la Bomba Na+/K+,

entra calcio, sodio y agua, y sale potasio; y esto conduce a la
hinchazón de la célula, especialmente el RE y las
mitocondrias, se pierden las microvellosidades y se forman
protuberancias celulares.

Cuando hay poco ATP la célula trata de conseguir su energía

a través de la glucólisis anaeróbica, disminuye el glicógeno,
disminuye el pH, llevando a la perdida de la estructura de la
célula.

Se produce entonces entre otros la condensación de la cromatina, desprendimiento de los ribosomas (lo
que lleva a baja síntesis proteica) y depósito de lípidos, ya que no se producen las proteínas de transporte
que los sacan hacia el extracelular.
Esto es uno de los grandes problemas que tiene el hígado de los individuos alcohólicos crónicos.

Alteración de la permeabilidad de la membrana

Membranas Mitocondriales
El ↑ Ca++ citosólica, stress oxidativo, degradación de fosfolípidos, dañan las membranas mitocondriales,
formando inicialmente MPT (transición a la permeabilidad mitocondrial) y liberando protones y citocromo
C, en conjunto con otras proteínas que estimulan la apoptosis, en paralelo a una baja en la producción de
ATP.

Membranas Lisosomicas à Autofagia

Los lisosomas al romperse van a verter sus enzimas hacia los organelos, o pueden incorporarlos a ellos,
produciéndose la autolisis/autofagia que ocurre en el daño celular irreversible. Un autofagolisosoma contiene
mitocondria degenerada y material amorfo.

Membrana Plasmática
El daño a la membrana plasmática tiene varias patogenias alternativas
(varias vías) para producirse:
• Perdida de fosfolípidos:
o Falta de ATP, que significa que hay disminución en síntesis
de fosfolípidos
o Aumento en degradación de fosfolípidos
• Daño en el citoesqueleto
La estructura organizacional de la célula depende de que haya energía
para que la situación se mantenga, y para ello necesitamos ATP.
La falta de ATP es uno de los principales mecanismos
patogénicos en esta situación de daño.

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Alteración de la homeostasis del Calcio à ↑ Calcio intracelular
El calcio normalmente está en el ambiente extracelular, en el citosol y
secuestrado en el RER y mitocondria. Cuando hay daño celular,
aumenta el calcio citosólico por ingreso desde el exterior y
liberación desde los organelos. Hay un montón de enzimas que
dependen de la concentración de calcio, y cuando aumenta la
concentración intracelular de calcio se activan estas enzimas (ATPasa,
fosfolipasa, proteasa, endonucleasa, etc), que rompen las proteínas y
los organelos en las membranas de la célula, conduciendo al
rompimiento y degradación de la membrana, además de alteración del
DNA

Aumento de Radicales Libres

Los radicales libres se generan por:
• Absorción de energía radiante
• Reacciones oxidativas endógenas en procesos metabólicos normales
• Acción de diversas enzimas sobre productos exógenos tales como drogas y tóxicos (ej. tetracloruro de
carbono (CCl4))

El daño por radicales libres se produce porque hay:

• Se generan puentes disulfuro entre las proteínas de membrana
• Peroxidación de ácidos grasos de membrana, puentes lipídicos
• Separación de fragmentos que hacen que la membrana celular no sea la adecuada.
• Fragmentación del DNA y citoesqueleto

Tetracloruro de carbono sustancia usada

en las lavanderías, fábricas de pintura. Es un
gas que una vez incorporado al organismo se
transforma en CCl3, que es un radical libre
que produce un daño severo en el organsimo.

Dependiendo del mecanismo de daño puede

producir en el hígado:

• Graso à daño principal es en el RER, se

van a desprender los ribosomas, va a
disminuir la síntesis de proteínas, y se va
a depositar grasa
• Necrótico à daño fundamental es a la
membrana plasmática, se produce
ingreso de sodio y calcio a la célula,
edema celular, ingresa calcio de forma
masiva y termina en muerte celular.

En conclusión, dependiendo de cómo el agente injuriante esté actuando es el tipo de daño celular que se
va a producie, de acuerdo a los cambios morfológicos nosotros podemos distinguir alteraciones que ocurren
en la etapa reversible y en la etapa irreversible.

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 Fisiopatología I Clase Nº 2
Respuesta de los Tejidos frente a la Injuria
Inflamación
Dra. Inés Pepper

Introducción
La respuesta de un tejido frente a una injuria se
denomina genéricamente como inflamación.

La inflamación (Flama del latín incendio) consiste

básicamente en una hiperemia o una mayor afluencia
de sangre hacia el tejido que sufrió la injuria, en una
tumoración o aumento de volumen del mismo y un
aumento en la temperatura de la zona.

Definición
La inflamación se define como una respuesta protectora del organismo frente al estímulo de patógenos
o señales endógenas provenientes de células dañadas, que resulta en la eliminación de la causa inicial
de la injuria tisular, la remoción del tejido alterado, conduciendo a la reparación tisular. Requiere la
participación del tejido conjuntivo vascularizado y su evento central es la fagocitosis. De esta manera,
es el tejido conjuntivo el que reacciona y genera una respuesta frente a la presencia de una noxa o un daño.

Todo proceso inflamatorio se caracteriza por la presencia de un exudado, un tipo de edema compuesto por
plasma y células.

La inflamación se manifiesta a través de 4 signos, descritos por Celsus: Rubor, Dolor, Tumor y Calor.

Inflamación: ¿Amiga o Enemiga?

En términos clínicos, es importante cuestionarse si la inflamación es protectora o dañina para el organismo.
En el caso en que esta es:
• Protectora, la inflamación es beneficiosa para nuestro organismo y debe ser estimulada para que se
mantenga ahí y siga protegiendo. Es una respuesta esencial ante la presencia de tejido dañado o
muerto, haciéndose cargo de su eliminación para permitir la posterior reparación del tejido, que permite
la sobrevida durante una infección o injuria, manteniendo la homeostasis tisular en una gran cantidad
de condiciones nocivas.
• Dañina: la inflamación puede ser causa de una disminución de la función tisular, la que puede contribuir
a la patogenia de enfermedades de homeostasis alterada. En estos casos, la inflamación puede ser
producto de una respuesta inmune adaptativa efectora frente a antígenos del medio ambiente o propios,
en hipersensibilidad o enfermedades autoinmunes respectivamente.

Esto debe ser considerado por la farmacología. Si se tiene una respuesta protectora de la inflamación frente
a una infección bacteriana y le damos un antiinflamatorio, se impide la defensa de nuestro organismo. Por
otro lado, en el caso de una artritis reumatoide, donde la inflamación está generando alteraciones en las
articulaciones del individuo, darle un antiinflamatorio le permitirá disminuir la sintomatología.

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Se puede concluir que (en base a Enfermedades o condiciones relacionadas con Inflamación y sus terapias):

1. La inflamación se presenta en dos principales contextos: (1) Defensa frente a microorganismos

(infección) y tejido alterado (ej. Esteatosis hepática, colestasis, etc.); (2) Mecanismo responsable de
daño tisular y orgánico
2. La inflamación está presente en casi todas las enfermedades (sepsis, artritis reumatoide, enfermedades
neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, pulmonares, renales, etc.) y puede ocurrir en todos los
órganos y tejidos del organismo en los que exista daño tisular, o bien provocar daño en cualquier tejido
3. Existe una estrecha relación entre la inflamación y las respuestas inmunes adaptativas, siendo necesaria
tanto en su inicio como en la fase efectora de la mayoría de los casos. Se puede evidenciar con la
presencia de leucocitos y linfocitos de la inmunidad adaptativa y de citoquinas, que son pertenecientes
a la respuesta inmune innata.
4. La participación de citoquinas es esencial en los mecanismos patogénicos de la inflamación
5. Terapias Antiinflamatorias: La manipulación farmacológica de células y moléculas inflamatorias es
uno de los principales avances de la medicina moderna. Hoy en día, muchas terapias se basan en la
utilización de, por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-citoquinas proinflamatorias. De esta manera,
frente a una inflamación que es dañina para nuestro organismo, podemos detener la inflamación no
atacando a las células efectoras de la inflamación, sino que a estas moléculas que modulan a las células
efectoras.

Etiología de la Inflamación
Existen varias causas que pueden desencadenar una respuesta inflamatoria. Puede estar inducida por o
asociada a:

1. Agentes Biológicos, Físicos o Químicos de origen Ambiental

o Ejemplos de estos son bacterias, virus, parásitos, hongos,
arácnidos, traumatismos, exceso de frío, exceso de calor, luz
ultravioleta, productos tóxicos, fármacos, etc.
o En cada uno de los casos se generará un tipo de inflamación
diferente
o La secuencia de eventos que se puede ver en esta etiología es:

o La inflamación, a su vez, puede solucionar el daño o seguir

generándolo, dependiendo de la situación.

2. La Presencia de Tejido Alterado por Estrés, Injuria, Transformación Maligna o Muerte

o Un factor endógeno, que genera daño tisular, activando mediadores químicos y produciendo la
inflamación. Ej. Infarto, cáncer, etc.

3. Enfermedades Metabólicas
o La inflamación produce daño tisular, haciendo que la patología se vuelva crónica
mientras el estímulo siga presente.
o Un ejemplo de esto es la ateroesclerosis, en donde se genera un depósito de lípidos
en la capa íntima de las arterias. En esta patología, la liberación y otros elementos
proinflamatorios generará una inflamación, que facilita la generación de un mayor
depósito, permitiendo que las células en donde se estaban acumulando los lípidos
se conviertan en células espumosas y se forme la placa ateromatosa.

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4. Respuesta Inmune Adaptativa Humoral y/o Celular frente a Antígenos que no causan daño, que
se traduce en Daño Tisular
o En este caso no existe un estímulo que genere daño, sino que es la propia inflamación la que lo
genera.
o Esto puede deberse a reacciones de hipersensibilidad (cuando el antígeno es exógeno) o a
enfermedades autoinmunes (cuando el antígeno es propio). El antígeno que gatilla la respuesta
inflamatoria no produce daño, pero elorganismo reacciona como si sí lo hiciera.
o La secuencia en estos casos sería que un antígeno gatilla una respuesta inmune adaptativa, la
genera una inflamación, que es la responsable del daño tisular.

Inflamación y Respuesta Inmune Adaptativa

La inflamación está siempre ligada a una respuesta
inmune adaptativa. Un daño tisular genera una
respuesta inflamatoria, que utilizará la fagocitosis
como principal mecanismo para combatir la lesión.

El hecho de que la fagocitosis esté involucrada en

la eliminación del microorganismo o de aquello que
está causando el problema, significa que se va a
activar la respuesta inmune adaptativa (por la
presentación de antígenos por parte de los
macrófagos y células dendríticas). A su vez, la
respuesta inmune adaptativa va a generar más
inflamación, por la llegada de sus células al sitio de
la infección. Por lo tanto, la respuesta inmune adaptativa empieza y termina con la inflamación, o, dicho
de otra forma, la inflamación está al inicio y al término de la respuesta inmune adaptativa. Las
respuestas inmunes adaptativas más potentes parten cuando el antígeno es presentado junto a moléculas
de coestimulación. Esta coestimulación se expresa de mejor forma en un ambiente inflamatorio.

El ambiente inflamatorio facilita la generación de una respuesta adaptativa y, a su vez, la respuesta

inmune adaptativa humoral y celular DTH usa como cómplice a la inflamación para provocar la
eliminación del agente injuriante.

Protagonistas de la Respuesta Inflamatoria

o Tejido Conjuntivo y Microcirculación:

o La microcirculación está formada por arteriolas, capilares, capilares venosos y vénulas. Son
especialmente importantes los esfínteres pre-capilares en la inflamación, porque estos se abren
durante la vasodilatación
o Fibroblastos, colágeno, MEC, células sanguíneas, células cebadas, histiocitos.

o Elementos Figurados de la Sangre

o Células Polimorfonucleares
o Neutrófilos: fagocitosis
o Eosinófilos: regulación

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 o Basófilos: liberan mediadores químicos de la inflamación
o Monocitos: se diferencian a macrófagos cuando llegan al tejido conectivo
o Linfocitos: son parte de la respuesta inmune adaptativa
o Plaquetas: coagulación sanguínea y liberación de mediadores químicos de la inflamación
o Mastocitos o células cebadas

o Mediadores Químicos de la Inflamación

o Origen Plasmático: Sistema de coagulación, sistema del complemento, sistema de las quininas
y sistema fibrinolítico
o Origen Tisular: Preformados o sintetizados durante del proceso inflamatorio

Exudado Inflamatorio
Es el conjunto de células y líquido que salió del vaso sanguíneo + las enzimas que están siendo
degradadas por las enzimas lisosomales de las células polimorfonucleares que han salido de los vasos.

Este exudado inflamatorio es patognomónico de la inflamación, es decir, no existe inflamación sin

exudado, y no hay exudado que no sea inflamatorio.

Edema y Tipos de Edema

• Edema es la acumulación de líquido en los tejidos o cavidades corporales causada por mecanismos
relacionados con el flujo de sangre, la composición del plasma, la pared vascular y el tejido adyacente.
• Existen 2 tipos de edema:
o Inflamatorios (exudado)
o No inflamatorios (transudado, linfedema y edema angioneurótico). Estos no tienen ni células ni
proteínas, por lo que están formados fundamentalmente por líquido.

a) Exudado:
o Es un tipo de edema compuesto por plasma y células por un gran aumento de la permeabilidad
vascular, lo que permite la salida de líquido y células.
o Está formado por plasma con todos sus componentes (proteínas
plasmáticas) y por células sanguíneas y de tejidos conjuntivos
adyacentes.
o Coagula, porque tiene fibrinógeno y todos los factores necesarios.
o Puede o no ser purulento. Vulgarmente se conoce al exudado purulento como pus.

b) Transudado:
o Se debe a retención renal de sodio y agua, aumento de la presión
hidrostática intravascular y reducción de la presión oncótica del plasma.
o Es un infiltrado del plasma con pocas o ninguna célula.
o Se parece al suero.
o Como no tiene proteínas (fibrinógeno), este no puede coagular.
o Ejemplo de esto es la típica señora que está parada mucho rato y llega
con los tobillos hinchados a su casa. Eso corresponde a un transudado,
en donde se produjo un problema en el retorno venoso y acumulación de
agua en el intersticio.

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 c) Linfedema:
o Edema producido por la obstrucción del drenaje linfático.
o Tiene la misma composición que el líquido intersticial.

d) Edema Angioneurótico:
o Edema secundario a alteraciones de la regulación de mediadores
vasoactivos, lo que genera un aumento leve de la permeabilidad vascular.
No alcanza a ser exudado.
o El edema angioneurótico se ve en una enfermedad genética en la que falta
un inhibidor del sistema del complemento. De esta forma, cualquier
estímulo hace que el complemento se active, genere un aumento de la
permeabilidad y salga agua de los vasos.

Inflamación Local y Sistémica

La inflamación es normalmente un fenómeno local, como una nefritis, gastritis, etc. Sin embrago, la
inflamación también tiene en varias ocasiones efectos sistémicos, que afecta a todo el organismo. Los
principales efectos sistémicos de la inflamación son:
a) Fiebre
b) Cefalea
c) Anorexia
d) Malestar general
e) Leucocitosis con desviación a la izquierda
f) Presencia de proteínas de fase aguda en sangre

Fagocitosis
La fagocitosis es el evento central de la inflamación, es decir la
ingestión por parte de los fagocitos de aquello que está causando el
problema, que puede ser un microorganismo, un tejido muerto, un
tejido dañado, etc.

Las 2 células que nosotros tenemos son los polimorfonucleares

neutrófilos y los macrófagos. Estas células se agrupan en el lugar
afectado, salen del vaso sanguíneo hacia el tejido, migran
direccionalmente, reconocen el elemento a fagocitar, lo fagocitan, lo
matan y lo digieren, preparando el terreno para la inflamación.

Para cumplir su función, estas células tienen una serie de receptores en sus membranas. Algunos de ellos
son constitutivos, mientras que otros se expresan cuando la célula es estimulada durante el proceso
inflamatorio. Algunos de estos receptores son:
a) Receptores tipo Toll, que reconocen microorganismos y tejido dañado
b) Receptores para N-metilmetionina, fragmentos del complemento, PAF y prostagandinas
c) Receptores para quimioquinas
d) Receptores de opsoninas C3a, C5a y anticuerpos
e) Receptores de citoquinas, como INF-gamma

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Formación del Exudado Inflamatorio
La formación del exudado inflamatorio es muy
importante, porque conducirá finalmente a la
fagocitosis. Para poder formar este exudado deben
ocurrir cambios en la microcirculación, como la
vasodilatación y aumento de permeabilidad, así como
cambios en las células, como la marginación,
activación, diapédesis y migración.

Cambios en la Microcirculación
1. Vasodilatación
a. El vaso se dilata y aumenta de calibre. Cuando aumenta el calibre
la sangre va más lento, lo que permite que los leucocitos se
acerquen a las paredes de los vasos sanguíneos. Este proceso se
conoce como marginación y se explica simplemente porque la
velocidad de la sangre es menor.
b. Cuando los leucocitos se acercan al endotelio expresan moléculas
de adhesión celular que no estaban expresando. Lo mismo le
ocurre a la célula endotelial, lo que permite que los leucocitos se
detengan y se peguen al endotelio. Esto es muy importante, puesto
que, en condiciones normales, los leucocitos son arrastrados por
la sangre, no se detienen ni gastan energía. Sin embargo, en el
contexto de una inflamación, los leucocitos deben activarse para
poder salir del vaso, lo que significa detenerse y acumularse en
donde se necesitan. La activación se da por la recepción de
mediadores pro-inflamatorios que les permiten expresar sus
moléculas de adhesión.
c. Consecuencias Locales de la Vasodilatación:
i. Aumento local del flujo sanguíneo, lo que se conoce como hiperemia
ii. Aumento del número de leucocitos en el área afectada
iii. Disminución de la velocidad sanguínea
iv. Marginación de los leucocitos
v. Aumento de la presión hidrostática intravascular: esto permite la salida de líquido
vi. Apertura de esfínteres pre-capilares
vii. Generación de rubor y calor

2. Aumento de la Permeabilidad Vascular

a. Esto se genera gracias a que se produce una distensión de las
moléculas que mantienen unidas a las células de la zona pre-
capilar
b. Consecuencias del Aumento de la Permeabilidad
i. Salida del plasma al intersticio
ii. Aumento de la presión oncótica extravascular
iii. Salida de células fagocíticas al extravascular
iv. Activación de mediadores químicos de la inflamación

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 v. Aporte de fibrina (localización del proceso inflamatorio y migración)
vi. Generación de dolor y tumor

Todo esto tiene como consecuencia la formación del

exudado inflamatorio. Si vemos esta imagen, podemos ver
un alveolo pulmonar normal y un pulmón hiperémico con
una importante cantidad de células inflamatorias, fibrina y
proteínas en un exudado purulento que está ocupando los
alveolos.

FAGOCITOSIS
Los polimorfonucleares neutrófilos y los macrófagos (derivados de loreconocen lo que deben fagocitar a
través de PRR, receptores de reconocimiento de patrón señales como PAMPs (bacterias) o DAMPs (daño
o peligro, en células no bacterianas).

El otro mecanismo de reconocimiento de las estructuras que hay que fagocitar son las opsoninas. La
opsonización es un proceso en el cual la bacteria es cubierta por opsoninas, como inmunoglobulinas, la
proteína del complemento C3b y proteínas de fase aguda. El fagocito reconoce a la opsonina mediante un
receptor de membrana, es decir, reconoce al que reconoce a la bacteria, lo que facilita la ingestión de la
bacteria, iniciando la acción bactericida del fagocito.

Dinámica de la Respuesta
1. Acción de inductores
2. Liberación de mediadores
3. Cambios en la microcirculación
4. Salida de células sanguíneas (fagocitos)
5. Migración hacia lugar de la noxa
6. Fagocitosis
7. Eliminación del tejido dañado
8. Resolución
9. Reparación

Patogenia de la Inflamación
La inflamación está constituida por una serie de eventos consecutivos, los cuales se detallan a continuación:

1. Origen, Activación y Secreción de Mediadores Químicos de la Inflamación (MQI)

a. Todos los cambios que ocurren en las células (aumento de la permeabilidad, vasodilatación,
migración, poder fagocítico, etc) que participan de la inflamación se deben a la acción los MQIs.
b. Al haber daño tisular, se liberan MQI. Estos MQI pueden estar guardados en su forma activa en
gránulos intracelulares, que serán liberados durante la inflamación, como por ejemplo la histamina,
que está contenida en gránulos intracelulares de la célula cebada y es liberada durante la
inflamación. Todos estos mediadores están preformados en las células del tejido.

18
 c. El otro origen de los MQI es el plasma. Cuando se produce el aumento de la permeabilidad, el
plasma sale hacia el intersticio. En ese plasma hay un factor, que se conoce como factor Xll de la
coagulación o de Hageman, que al tocar al colágeno del líquido intersticial se activa.
d. El factor de Hageman está relacionado con 4 sistemas de MQI plasmáticos: sistema del
complemento, sistema de coagulación, sistema de las cininas y el sistema fibrinolítico. Todos
estos sistemas tienen MQI de origen plasmático.
e. Al activarse los MQI, estos activan a otras células para que sinteticen más MQI.
f. De esta forma los MQI tienen 3 orígenes: preformados y contenidos en gránulos, plasmáticos
activados por factor de Hageman y sintetizados durante el proceso inflamatorio.

2. Activación Celular: Leucocitos, Células Endoteliales y Células del Tejido Conjuntivo

c. Las células activadas:
i. Expresan moléculas de adhesión tisular y sus receptores
ii. Activan su metabolismo y adquieren mayor movilidad
iii. Secretan citoquinas que modulan el proceso
iv. Expresan receptores para quimioquinas
d. Es decir, la célula que estaba durmiendo en la sangre, sale del vaso, se activa, adquiere
superpoderes y actúa, fagocitando todo.

Regulación de la Inflamación - Componentes del Camino Inflamatorio

1. Inductores: son sustancias que dan la
alarma de que algo está pasando. Es
cualquier tipo de noxa, es decir cualquier
cosa que induzca una respuesta
inflamatoria. Pueden ser endógenos o
exógenos (microbianos/PAMPs o no
microbianos/alérgenos)
2. Sensores (TLR): son los receptores que se encuentran en las células centinela (macrófagos, células
dendríticas y células cebadas). Son los llamados PRR, utilizan el factor nuclear kappa ß (NF-kß) para
inducir la expresión de los genes que dan cuenta de los cambios en el comportamiento celular requeridos
durante la inflamación.
3. Mediadores: son moléculas expresadas por plaquetas, células endoteliales, macrófagos y otras células
que permiten regular la respuesta inflamatoria. Dentro de estas encontramos citoquinas, quimioquinas,

19
 aminas vasoactivas, eucosanoides y cascadas proteolíticas. Pueden ser de origen plasmático o tisular
(preformados o de producción en respuesta al proceso inflamatorio). Permiten el aumento de
permeabilidad, vasoconstricción, contracción del musculo liso, aumento de adhesión en células
endoteliales, degranulación ce células cebadas.
4. Tejidos Blanco: células que experimentan las modificaciones inducidas por los mediadores que
consisten en cambios de forma, migración, secreción, fagocitosis, en fin, cambios que optimizan su
adaptación o eliminan la noxa. Son los tejidos que van a modificarse para eliminar la noxa. Por ejemplo,
están PMN, macrofágo, endotelio, etc.

Secuencia de Eventos
A modo muy general
1. el inductor actúa sobre el sensor.
2. Este gatilla una vía de transducción de señales que puede incluir reacciones de fosforilación y
desfosforilación, que permiten la entrada de factores de transcripción al núcleo
3. Los FT permiten la transcripción de un gen, formando un mRNA que se traduce y forma una proteína.
4. Esta proteína genera un cambio que depende de la zona en cuestión.
5. En el endotelio, por ejemplo, la proteína permitirá un aumento de la permeabilidad acortando las células
endoteliales. En un polimorfonuclear neutrófilo, los cambios pueden ser un aumento de las proteínas de
adhesión, cambios en el citoesqueleto, etc.

La inflamación gatillada por hipoxia es algo diferente. En casos de hipoxia, los macrófagos y fibroblastos
del tejido secretan HIS (factor inducido por hipoxia), que avisa a otras células para que estas liberen un
factor angiogénico, que se va a los vasos sanguíneos más cercanos, para que a partir de ellos se
fabriquen nuevos vasos. Estos vasos nuevos invaden al tejido hipóxico y lo alimentan, permitiendo la
generación del proceso inflamatorio.

20
 Fisiopatología I Clase Nº 3 y 4
Neoplasias
Dra. Inés Pepper

NEOPLASIA
Definición: masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede, y no está coordinado con el de tejidos
normales, y persiste de la misma manera en exceso tras cesar el estímulo que suscitó el cambio
(Willis, 1952, definición más amplia y que aún está vigente)
Tumor se usa como sinónimo de neoplasia; sin embargo, no todos los tumores son neoplasias ni todas las
neoplasias son tumores. Estrictamente hablando no son sinónimos.
Diferencias Generales
De acuerdo con el comportamiento de las células, y según estudio histopatológico, se distinguen dos
grandes categorías:
• Neoplasias benignas: masa que crece empujando al tejido adyacente sin destruirlo. Tienen un buen
pronóstico. Localizada y sin diseminación. Extraíbles quirúrgicamente.
• Neoplasias malignas: la neoplasia crece destruyendo y reemplazando al tejido adyacente (invasión,
destrucción y diseminación) Tienen un mal pronóstico cuando se detectan tardíamente. Cáncer es
sinónimo de neoplasia maligna.
El límite entre ambas no siempre es preciso, y una neoplasia benigna puede volverse maligna. No todas las
malignas parten siendo benignas, por lo tanto, se les considera como entidades distintas desde un punto de
vista clínico, porque tienen tratamiento y desarrollo distinto.
Una maligna no puede pasar a benigna, hay muy pocos casos en que se ha revertido una neoplasia maligna.
Una neoplasia maligna tratada adecuadamente puede desaparecer.
Benignas Malignas
Nomenclatura Nombre tejido de origen + sufijo -oma Carcinoma à células epiteliales
Sarcoma à células no epiteliales
Diferenciación Bien conservada Tendiente a anaplasia (morfología de
célula embrionaria, indiferenciada)
Velocidad de Lento y progresivo Errático (inicialmente lento, después
crecimiento rápido)
Comportamiento Cohesiva, expansiva (empuja tejido Invade, destruye y se infiltra en tejido
Local adyacente), bien delimitado (cápsula) adyacente. Sin cápsula
Metástasis Ausente! Frecuente (no todas, más probable en
primario)
Pronóstico Bueno Malo

21
• Anaplasia: aspecto morfológico no diferenciado de las células malignas. Las células anaplásicas, al
igual que las células embrionarias, tienen un núcleo grande, con muchos nucleolos. La diferencia es que
las células anaplásicas no tienen un futuro productivo, no pueden diferenciarse; las células
embrionarias tienen todo el potencial por delante, es decir, pueden diferenciarse y ser útiles.

Metaplasia: reemplazo de tejido celular maduro de cierto tipo por otro tipo celular maduro. Es un intento de
reparación
Displasia: crecimiento desordenado del tejido, perdida de uniformidad celular y organización arquitectónica.
No es sinónimo de cáncer, y no lleva necesariamente al desarrollo de este, es reversible. Si afectan al epitelio
en todo su grosor se considera carcinoma in situ.

• Metástasis: Colonización a distancia de tejidos lejanos por las células malignas. La invasión puede ser
a través de vasos sanguíneos, vasos linfáticos o cavidades corporales. Genera el crecimiento y trasporte
de tumores secundarios.
Cáncer desde un Punto de Vista …
Comportamiento social de la célula Genético
el cáncer es una alteración que afecta la El cáncer es producto de alteraciones del material
proliferación, diferenciación, senescencia y muerte genético (mutaciones puntuales, translocaciones,
celular. Las células proliferan cuando se les da la amplificaciones y deleciones, o alteraciones en
gana, no se diferencian, no envejecen y no se mecanismos de transducción o transcripción). También
mueren; su comportamiento social es existen mecanismos epigenéticos involucrados en la
absolutamente aberrante y distinto al de las células transformación maligna. Estrictamente hablando no es
normales. Se relacionan con células inflamatorias una enfermedad genética porque la persona no hereda
influyendo en su potencial destructivo, metastásico en la gran mayoría de los casos la enfermedad, aunque
y de crecimiento. es posible.
Biológico Clínico
El cáncer es un grupo relativamente pequeño de Enorme grupo de enfermedades (+100 tipos de cáncer
enfermedades, causadas por defectos moleculares distintos), que varían en cuanto a etiología, tejido de
similares, que son resultado de algunos tipos de origen, ubicación, edad de inicio, velocidad en que
alteraciones comunes de los genes celulares. Ello crece, cómo se ven al microscopio, cómo se sospecha
se manifiesta en problemas de comunicación inter e su diagnóstico, cómo invaden, cómo metastatiza, cómo
intracelular. responde al tratamiento, etc.
Evolutivo
El cáncer surge a raíz de diversos procesos de expansión clonal,
diversificación genética y selección clonal dentro de ecosistemas
tisulares. Surge de una sola célula, esta célula sufre una
mutación inicial, y constituirá un clon de células (T1). Una de las
células T1 sufrirá una segunda mutación, y constituirá un clon,
T2, una de estas originará una tercera mutación, formando T3, y
así sucesivamente. Entonces, un cáncer tiene células con
distintas mutaciones coexistiendo (T1, T2, T3, etc.) Este conjunto de células es genéticamente heterogéneo.
El genoma es distinto entre las células, y por ende su comportamiento es distinto, aunque poseen algunas
cosas en común: proliferación autónoma y crecimiento invasivo y destructivo.

A medida que pasa el tiempo, el genoma de la célula se hace más inestable; (no funcionan los sistemas de
detección de cambios en el genoma, reparación y/o apoptosis) Las células cancerosas dejan de tener un
comportamiento colaborativo y pasan a ser competitivas y predadoras, destruyendo e invadiendo al tejido
circundante.

22
 Ejemplo Clínico àMelanoma Maligno
Existen 2 tipos de orígenes de lesiones cromosómicas y genéticas en los cánceres:
• Existen familias con alta susceptibilidad, casos de melanomas familiares; no se
hereda el melanoma, se hereda el gen que los hace más susceptibles, ya sea
porque el gen está alterado o porque tiene que ver con una mayor susceptibilidad
Etiología
general hacia la mutación.
• Distintos grados de exposición solar y fenotipos cutáneos en el mundo pueden
influir en su incidencia. Es más frecuente en personas con menos protección contra
el sol: personas rubias, con poca pigmentación de la piel.
Tejido de origen Melanocitos en epidermis y otros tejidos
Edad de inicio Adulto entre 40 y 50 años
Velocidad de es variable según el tipo de melanoma y la etapa de crecimiento en que se encuentre.
crecimiento La mayoría está en un rango desde 0.12mm a 0.5 mm por mes.
Lesiones asimétricas y pobremente circunscritas con alteración de la arquitectura
tisular y marcadas atipias citológicas. Características específicas incluyen alteración
Características de la epidermis, diseminación de melanocitos, nidos de melanocitos de forma y
histopatológicas tamaño variable (que pueden ser confluentes y carecer de diferenciación). Presencia
de melanocitos en vasos linfáticos, mitosis atípicas y aumento de apoptosis, Puede
haber ulceraciones lo que aumenta el mal pronóstico.
• Asimetría
• Bordes irregulares
Sospecha
• Coloración irregular
Diagnóstica
• Diámetro > 6mm
• Evolución rápida, crecimiento en poco tiempo
Invasividad Variable
Potencial
Alto
Metastásico
Pronóstico Depende del estadio en que se encuentre. Esto influye en el pronóstico y tratamiento.
• 0: aun no pasa la membrana basal
• 1a: está muy cerca de sobrepasar la membrana basal.
• 1b: pequeña úlcera o ha sobrepasado la membrana basal
• 2a: más profundo en el tejido conjuntivo
Estadios • 2b: mucho más profundo en el tejido conjuntivo
• 2c: ya está llegando al tejido adiposo
• 3: los linfonodos regionales tendrán células cancerosas.
• 4: células cancerosas en linfonodo regional del antebrazo, cuello y otros lugares.
Posteriormente surgen las metástasis.

Etapificación o estadificación: proceso necesario para establecer diagnóstico y tratamiento

Criterio TNM: T - tamaño y ubicación del tumor primario, N - diseminación a linfonodos, M - metástasis.
Además, en la biopsia se ve el grado de malignidad de G1 a G4 de acuerdo con la diferenciación del tumor.
Con esta información se define el tratamiento.

23
Cada cáncer en un individuo tiene sus propias características clínicas, aunque también existen patrones
comunes entre los pacientes.
Genética del Cáncer
Tipos de mutaciones genéticas:
• Mutaciones puntuales: se cambian 2 nucleótidos en el
DNA.
• Amplificación génica: genes en una copia de amplifican en
muchas copias.
• Translocación cromosómica: un pedacito de cromosoma
cambia de lugar.
• Inserción de un cromosoma viral: un virus oncogénico se
instala en el genoma.
• Deleciones
• Indels: inserciones y deleciones pequeñas
• SBS à sustituciones de una base (las más comunes)

De los 25-30k genes totales que tenemos,

aproximadamente 384 genes están
relacionados con el cáncer (2010).

24
3 etapas de carcinogénesis:
• Iniciación: activación metabólica
de los precarcinógenos que se
unen al DNA, se fija la mutación y
la célula se multiplica con esa
mutación; ésta afecta a
determinados genes (ver más
adelante).
• Promoción: hay un agente que
produce que esta célula mutada se
multiplique, aparece inflamación y
se expande esta célula.
• Progresión: las alteraciones
genéticas estocásticas se suman.

Genes relacionados con carcinogénesis:

• Protooncogenes: genes normales promotores del crecimiento, generan productos que estimulan a
la célula a proliferar
• Genes supresores que detienen el ciclo para que la célula se diferencie.
• Genes supresores que detienen el ciclo para que la célula se repare.
• Genes supresores que detienen el ciclo para que la célula muera.

Genes supresores: Se relacionan con

• Diferenciación celular
• Reparación del DNA
• Senescencia
• Muerte celular por apoptosis
Se llaman supresores porque son capaces de revertir el fenotipo canceroso en ciertas investigaciones. No
es que los productos de los genes supresores interactúen con los productos de los protooncogenes; las
funciones que tienen son diferentes. Los genes supresores se diferencian según su relación con el
medioambiente (micro y macroambiente) en:
• Gatekeepers: genes guardianes que codifican proteínas que restringen la proliferación celular.
• Caretakers: codifican productos que mantienen la estabilidad del genoma, como los involucrados en la
reparación del DNA.
• Landscapers: los productos de estos genes mutados contribuyen al crecimiento neoplásico normal
fomentando un microambiente conducente a proliferación desregulada. Ej: productos que alteran
interacciones intra e intercelulares.

Los genes supresores codifican para:

• Receptores para factores inhibidores de la proliferación y elementos que llevan a la detención del ciclo
proliferativo
• Moléculas de adhesión celular
• Factores reguladores de la transcripción
• Reguladores de las ciclinas

25
 Síndrome de la inestabilidad genética: generado por mutaciones heredadas en proteínas que reparan
el ADN aumentando sensiblemente el riesgo de carcinogenia. Está presente en cáncer.
•

Protooncogenes: Regula la prolifereación celular, codifica proteínas encargadas de la comunicación

celular:
• Vía de Transducción de señales
• Factores de transcripción.
• Factores de crecimiento
• Receptores de factores de crecimiento
• Proteínas transductoras de señales
• Reguladores de ciclo proliferativo, etc.
Tienen que ver con la estimulación de la célula, la
comunicación de la señal de crecimiento.
En una célula normal, los protooncogenes estimulan y regulan la proliferación celular
En la célula cancerosa los oncogenes (que son los protooncogenes alterados) sobreestimulan y aceleran
la proliferación celular.

TRANSFORMACIÓN MALIGNA - ¿Cómo surge el cáncer?

En condiciones normales, hay un equilibrio entre la
regulación negativa del ciclo dada por genes
supresores, y la regulación positiva que impulsa el
ciclo (protooncogenes).
• Si hay una mutación que produzca una
hiperactivación de un protooncogén, se produce
transformación maligna.
• Si los genes supresores están inactivos, se produce
una proliferación excesiva.
La trabsformación maligna es un evento raro, un ser
humano tiene alrededor de 10^14 células susceptibles
de mutar.

Comportamiento Social: Normal vs Canceroso

Desde el punto de vista de comportamiento social,
existen alrededor de 210 fenotipos celulares en el
cuerpo. A lo largo del desarrollo embrionario se
formarán células pluripotentes, y luego unipotentes
que formarán finalmente las células diferenciadas.
La organización de los tejidos involucra una serie
de señales provenientes de sitios alejados
(hormonas, GF), de contacto con las células
vecinas, de la programación radicada en genes y
de cambios epigenéticos.

26


De acuerdo con el comportamiento social los tejidos pueden ser:

• Lábiles: las células están todo el tiempo
proliferando. A partir de una célula
troncal se produce una célula
diferenciada. Esta migra y se desprende
cuando muere. El tejido se mantiene
constante porque cada vez que se
desprende una célula y muere, nace una
nueva. (ej. Epidermis).
• Estables: las células salen a G01 o G02;
proliferan de vez en cuando.
• Permanentes: están todas en G0; no
proliferan.
Los principales componentes de la vida social de las células normales son la proliferación,
diferenciación y muerte. Son totalmente dependiente de señales mitogénicas para su
proliferación. Los factores de crecimiento actúan como indicación social obligada que permite
proliferar a las células solo en contexto social adecuado, mecanismos similares operan para la
decisión de diferenciarse y morir.

Ejemplo de adenocarcinoma intestinal:

• Etapa inicial: hay más células de lo normal, pero aún no pasan la membrana basal; esto
significa que hay más nacimiento de células, o menos muerte.
• Tumor medianamente diferenciado: se observan células más alteradas y distintas a las del
intestino, ya no se respeta la membrana basal, hay desorden y pleomorfismo.
• Carcinoma indiferenciado: no podríamos decir que este cáncer proviene del intestino, las
células están anaplásicas. Hay proliferación autónoma, crecimiento invasivo y destructivo.

Los principales componentes de la vida social de las células cancerosas son: proliferación
autónoma y crecimiento invasivo y destructivo.

Factores que detienen el ciclo proliferativo: Existen varios y dependen de los genes supresores:
a) Inhibidores de Quinasa Dependientes de Ciclinas (CDKIs), están implicadas en la parada
del ciclo celular en respuesta a varias señales antiproliferativas. Se dividen en dos familias:
(1) CIP/KIP (p21, p27, p57) que inhiben la actividad quinasa de los complejos CDK2/ciclina;
y (2) INK4 (p14, p15, p16, p18 y p19), se unen a CDK en el sitio de unión a ciclinas de CDK4
y CDK6 implicadas en control de G1.
b) p53 y Rb: modulan actividades de complejos CDK/ciclinas
Si estos factores están alterados no detienen el ciclo proliferativo y la célula sigue proliferando.

Ejemplo: p53; ésta permite que una célula dañada pueda dividirse luego de ser reparada. Si la lesión
no es reparable la célula se muere. Cuando p53 es anormal, no detiene el ciclo, la célula se divide sin
repararse, y se genera una célula cancerosa.

27


Senescencia celular
Las células normales nacen, crecen,
trabajan y se mueren; las células
cancerosas son inmortales. Las células
HeLa, derivadas de una paciente con
cáncer cervicouterino, no mueren ni
envejecen, porque tienen dañado su
aparato apoptótico.
Las células normales acortan sus
telómeros con el paso del tiempo, y
cuando éstos se acortan las células
envejecen y se mueren. Si la enzima
telomerasa está presente, los
telómeros se siguen fabricando y la
célula no muere.

Autonomía proliferativa
Propiedades de las células cancerosas que le dan la posibilidad de crecimiento autónomo (en negrita
el ppt):
• Autosuficiencia de señales de crecimiento
• Insensibilidad ante las señales inhibidoras de crecimiento
• Desobedecen señales externas e internas que regulan la proliferación celular
• Evitan el suicidio por apoptosis
• Sortean las limitaciones de la proliferación, escapando de la senescencia proliferativa y
evitando la diferenciación
• Angiogenia sostenida
• Alteración del metabolismo celular (Efecto Warburg o glucolisis aerobica)
• No reparan el DNA dañado por lo que presentan inestabilidad genética
• Escapan de sus tejidos de origen (Capacidad de Invasión)
• Sobreviven en sitios lejanos a su origen (Metastasis)
• Capacidad de eludir el reconocimiento y la regulación del sistema inmunitario

28


Características de crecimiento de las
neoplasias malignas
Las neoplasias malignas tienen una etapa
de crecimiento lento y una de crecimiento
rápido.
Imagen: A partir de 1 célula, en 15 años hay
1 mg de células cancerosas. A partir de esta
fecha se vasculariza el tumor, y comienza
a crecer rápido.
En la clínica se detecta cuando tiene 1
gramo (10^9 células), cuando ya han
pasado unos 17 años desde que empezó el
proceso neoplásico.
La cantidad potencialmente mortal de tumor
es cuando tenemos aproximadamente 1 kg
de neoplasia.
La quimioterapia mata células que están
proliferando; hay células cancerosas
que no están proliferando, siendo esta
una limitación de la terapia
quimioterapéutica.

29


En una población neoplásica maligna encontramos:

• células cancerosas troncales (cancer stem cells) de alto potencial proliferativo
• clones de células cancerosas con potencial proliferativo más limitado
• células cancerosas en reposo proliferativo
• células cancerosas con algún grado de diferenciación
• otras que mueren por hipoxia
• células del estroma (que no son cancerosas) que le aportan nutrición y oxigenación al tejido.

Metástasis
Colonización a distancia de tejidos
lejanos por las células malignas. Para que
la metástasis ocurra, se pone en marcha un
programa de desarrollo llamado
transición epitelio-mesénquima, que
consiste en:
• Proliferación y angiogénesis
• Pérdida de la expresión de moléculas de
adhesión intercelular, facilitando su
desprendimiento. Se produce cuando se
fosforila la ß catenina y la proteína
p120 se disocian de la cadherina.
• Degradación de la MEC y membrana
basal, mediante la secreción de
proteasas
• Aumento de la expresión de
moléculas de adhesión al colágeno
(integrinas), facilitando el movimiento
celular.
• Cambio en el fenotipo de las células, a
cargo de familia de Rho GTPasas.
• Ingreso a los vasos sanguíneos y linfáticos, porque tienen colagenasas y elastasas que rompen la
membrana basal. Facilitado por factores quimiotácticos
• Aumentan la motilidad celular, se unen a fibronectina y laminina, se mueven rápidamente.
• Cuando van viajando a través del vaso activan a las plaquetas y fibrina, se disfrazan rodeándose de
plaquetas propias, se rodean de fibrina, y así el sistema inmune no las reconoce.
• Al llegar a los vasos de menor calibre quedan atrapadas y salen a extravascular, y allí pueden ingresar
a una fase durmiente o bien comenzar a formar una nueva colonia una vez que logran exitosamente la
angiogénesis.

Angiogénesis en el tumor primario à Disociación y desprendimiento celular à Entrada al vaso

sanguíneo à Transporte a través del vaso à Depósito en otros tejidos lejanos (hueso, cerebro,
pulmón, etc).

30


Naturaleza de las células Mecanismo que promueve la metástasis
Estimulación de crecimiento y angiogenesis
Neoplásica Movimiento e Invasión
Expresión de receptores celulares para moléculas de ahesión
Vascularización y producción de factores de crecimiento
Del Huésped Expresión de proteínas quimiotácticas
Respuesta Inmune y adhesión de plaquietas

INFLAMACIÓN Y CÁNCER
Evidencias dicen que la inflamación aguda y crónica tienen que
ver con el crecimiento canceroso (su iniciación, promoción y
progresión); ejemplo, existen citoquinas, células inflamatorias y de
la inmunidad adaptativa en el microambiente que rodea una
neoplasia e interactúan con células cancerosas y facilitan sus
mutaciones y crecimiento. Hay un aumento del riesgo de cáncer
al tener inflamación crónica y subclínica.
La inflamación tiene que ver, a través de las citoquinas y los
radicales libres, con mutaciones, y, por lo tanto, con la iniciación
del cambio protumoral, pero también tiene que ver con la
promoción con citoquinas producidas por macrófagos y células T,
que van a actuar a través del factor nuclear kappa B (NF-kB) y
STAT 3 para que la célula fabrique quimioquinas que atraigan más
células inflamatorias, que van a estimular aún más el crecimiento
tumoral.
Así, las células inflamatorias pueden actuar en la vigilancia
inmunológica y rechazo al tumor, como también pueden
favorecer el crecimiento tumoral.

Interacción entre inflamación protumoral y cáncer en sus distintas etapas de crecimiento.

a) Iniciación: mutaciones, inestabilidad genética y alteraciones epigenéticas. EROS y ERNI.
b) Promoción: la inflamación origina respuestas reparativas, induce proliferación de células
premalignas y facilita su sobrevida. Citoquinas producidas por células inflamatorias estimulan FT
que generan quimioquinas que atraen a más células inflamatorias.
c) Progresión: facilita invasión y metástasis a través de angiogénesis y EMT (epitelial- mesenchimal
transition) Promueve más mutaciones y alteraciones epigenéticas.

La radioterapia y quimioterapia producen muerte celular (necrosis),

liberándose productos necróticos y DAMPs que inducen liberación de
citoquinas, el cual es otro factor que contribuye a la inflamación. Promoviendo
la sobrevida de las células cancerosas y las hace resistentes a más rondas
de terapias. Por otra parte, también puede activar la respuesta inmune

31


Acciones de citoquinas y quimioquinas que pueden facilitar el crecimiento tumoral, la invasión y la
metástasis
1. Daño al DNA vía radicales libres
2. Inhibición de la reparación del DNA vía radicales libres
3. Inactivación funcional de genes supresores
4. Origen de factores de crecimiento de acciónes autocrinas y paracrinas
5. Aumento de permeabilidad y extravasación de fibronectina y fibrina
6. Control de migración de células tumorales
7. Control del infiltrado leucocitario
8. Expresión de moléculas de adhesión celular
9. Estimulacion de la angiogénesis

EFECTOS DAÑINOS DE LAS NEOPLASIAS

Benignas Malignas
Ejercen presión sobre conductos Crecimiento expansivo, destructivo e infiltrativo,
(obstrucción), vasos sanguíneos produciendo aumento de tamaño del órgano, perdida de
(isquemia) u órganos (atrofia) continuidad, fracturas, insuficiencias.
Presentan actividad funcional Necrosis e Infecciones
Presentan ulceración, hemorragias e Efectos sistémicos (anemia, inmunosupresión, síndrome
infecciones, en especial en superficies. para neoplásico, caquexia, etc.)
Sufriendo malignización Metastasis

Tratamientos del cáncer

• Quimioterapia, que mata células normales y cancerosas.
• Radiación, que posee efectos secundarios muy potentes.
• Cirugía
• Últimamente se han desarrollado también terapias biológicas, utilizando anticuerpos monoclonales
contra receptores, citoquinas, etc.

Efectos Secundarios del cáncer o del tratamiento en el paciente
a) A corto Plazo: náuseas, caída del cabello, dolor, cansancio, inmunosupresión, infecciones
frecuentes, anorexia, anemia y pérdida de peso.
b) A Largo Plazo: aparecen durante el tratamiento y persisten una vez finalizado, esterilidad,
inmunodepresión, linfedema, pérdida de memoria y cataratas.
c) Retardados: síntomas que aparecen meses o años después de finalizado el tratamiento, como:
insuficiencia cardiaca, osteoporosis, problemas psicológicos, otros cánceres.

32


Fisiopatología I Clase Nº 5 y Apunte
Respuesta de Fase Aguda y Fiebre
Dra. Emilia Sanhueza R – Harrison Medicina Interna.

INTRODUCCIÓN
El control de la temperatura corporal es una función del hipotálamo
(porción anterior preóptica y porción posterior), cuyas porciones
reciben dos tipos de señales:
• receptores de calor y frío que llega por los nervios periféricos,
• la temperatura de la sangre que riega la región.
Estos dos tipos de señales se integran en el centro termorregulador
del hipotálamo para mantener la temperatura corporal central normal
entre 36.5 y 37.5 °C, por mantención del equilibrio entre:
• exceso de producción de calor derivado de la actividad metabólica
en los músculos y el hígado
• pérdida de calor producida a partir de la piel y los pulmones.
Temperatura Rectal Media 37.2 ± 0.4 °C

Temperatura media en Mujer en edad fértil

Preovulación (2 semanas antes) Ovulación Menstruación
Tº bucal puede presentar lecturas
Menor Aumenta 0,6ºC
más bajas por la respiración bucal.

Temperatura Bucal media (36.8 ± 0.4 °C) Tºesofágica baja refleja con mayor
6.00 am / matutino 37,2º C exactitud la temperatura central.
16.00 hrs / vespertino 37,7º C Existen variaciones circadianas y
Variación normal (varía según curso de infección y edad) 0,5ºC hormonales (femeninas de Tº)

Termómetros de membrana timpánica: miden la energía calórica radiante de la membrana

timpánica y del conducto auditivo vecino, y muestran valores absolutos (modo no ajustado) o valores
calculados de forma automática a partir de los valores absolutos. Estas mediciones pueden ser más
variables que las obtenidas de manera directa en la boca o el recto.

FIEBRE
Aumento de la temperatura corporal que supera la variación diaria normal; se produce en combinación con
un incremento del punto de ajuste hipotalámico de un nivel normotérmico a uno febril (ej. de 37 a 39 °C),
este nuevo set point lleva a:
• Vasoconstricción periférica por activación de neuronas del centro vasomotor; desviando el flujo
sanguíneo a orgános internos, evitando asi las pérdidas de calor por la piel, el paciente siente frío.
• Escalofrío à músculos aumenten la producción de calor (siempre y cuando los mecanismos de
conservación de calor del músculo sean insuficientes para aumentar la temperatura de la sangre)
• Aumento de actividad metabólica
• Producción calórica por mecanismos químicos (sin contracción) por parte del hígado
• Ajustes conductuales (como colocarse más ropas o mantas) ayudan al disminuir la pérdida calórica.

Los procesos de conservación (vasoconstricción) y producción (escalofrío y aumento de la actividad

metabólica) de calor se mantienen hasta que la temperatura de la sangre que baña las neuronas
hipotalámicas se adapta al nuevo set point. Una vez alcanzado ese punto, el hipotálamo mantiene la
temperatura en un nivel febril mediante los mismos mecanismos de equilibrio de calor que tienen lugar en
el estado afebril.

33


Cuando el punto de ajuste hipotalámico
vuelve a su ajuste más bajo (porque
disminuye la concentración de pirógenos o
por la administración de antipiréticos), se
inician los procesos de pérdida de calor
hasta que la temperatura de la sangre del
hipotálamo se acopla al punto de fijación más
bajo, esto mediante:
• vasodilatación
• sudoración
• Los cambios conductuales (como quitarse
prendas de vestir)

HIPERPIREXIA à Fiebre >41.5 °C

Puede presentarse en pacientes con:
• Infecciones graves à infecciones rara vez superan 41.1ºC (techo térmico natural por presencia de
neuropéptidos que actúan como antipiréticos centrales)
• Hemorragias del sistema nervioso central (SNC) à más frecuente
• Traumatismos, tumores locales o alteración intrínseca del hipotálamo (fiebre hipotálamica) à eleva el
set point, por lo general, en lesiones hipotálamicas la temperatura corporal es subnormal.

HIPERTERMIA à ↑Termogénesis o ↓Termolisis

Incremento no controlado de la temperatura corporal, que rebasa la capacidad del organismo para perder
calor, sin cambio en el centro termorregulador hipotálamico, no participan moléculas pirógenas (no
responde a antipiréticos). Puede darse por:
• Hipertermia maligna à anestesia
• Hipertermia del ejercicio à Producción de calor endógeno con velocidad superior a la que puede
perderse a través de los mecanismos periféricos
• Golpe térmico
• Síndrome maligno neuroléptico
• Hipertermia hormonal à tirotoxicosis
• Administración de fármacos que interfieren en la termorregulación (ej. Inhiben sudoración)
• Otras à Deshidratación, exceso de abrigo, cocaína, anfetamina, etc.

PATOGENIA DE LA FIEBRE à PIRÓGENOS

Pirógeno à cualquier sustancia productora de fiebre, son exógenos
à casi todos son productos microbianos, toxinas o microorganismos
completos (incluidos los virus). Ejemplo. LPS producido por todas las
bacterias gramnegativas, enterotoxinas de St. Auereus (gram +),
superantígenos de estreptococos.

CITOCINAS PIRÓGENAS à proteínas pequeñas (peso molecular 10

000 a 20 000 Da) que regulan los procesos inmunitarios, inflamatorios
y hematopoyéticos. Algunas citocinas son pirógenas: IL-1 e IL-6 (se
necesita en mayor cantidad para generar fiebre), TNF, IFN-α, y el
factor neurotrófico ciliar (CNTF à miembro familia IL-6).

34


Cada citocina pirógena está codificada por un gen
independiente, producidas principalmente por las células
mieloides y endoteliales. Estas citocinas estimulan al
hipotálamo para elevar el punto de ajuste hasta concentraciones
febriles.

Un espectro muy amplio de productos tanto bacterianos como micóticos inducen la síntesis y liberación de
citocinas pirógenas. No obstante, la fiebre puede ser una manifestación de la enfermedad (procesos
inflamatorios, vacunaciones, traumatismos).

ELEVACIÓN DEL PUNTO DE AJUSTE HIPOTALÁMICO POR LAS CITOCINAS

Durante la fiebre, ↑[PGE2] en el tejido hipotalámico y en el tercer ventrículo cerebral, alcanzando su máxima
concentración en los órganos vasculares circunventriculares (organum vasculosum de la lámina terminal),
que son redes de capilares de gran calibre situadas en torno a los centros reguladores hipotalámicos.
Las citocinas pirógenas no pasan al encefálo, pero pueden actuar sobre este, a través de:
• Ingreso al cerebro por zonas que carecen de BHE à áreas de ventrículos cerebrales
• Atravesar BHE a través de mecanismos de transporte
• Transmitir señales al cerebro a través del niervo vago
• Activar células endoteliales de vasos sanguíneos cerebrales (OVLT) estimulando la liberación de
mediadores como PGE2 à mecanismo principal

Cronología de hechos necesarios para inducir la fiebre.

La producción de PGE2 se ve estimulada también a nivel de tejidos periféricos, ya que las citocinas penetran
a nivel de la circulación general. El aumento de la PGE2 en la periferia es la causa de las mialgias y artralgias
inespecíficas que a menudo acompañan a la fiebre, pudiendo una parte de esta PGE2 llegar al hipotálamo
(la mayoría es destruida en el pulmón), pero no es 6an significativa como la producción hipotálamica en el
adjunte del set point.

35


En el endotelio hipotálamico existen:
• Receptor EP-3 de PGE2 es el principal en la producción de la fiebre (hay 3 más), si no está, no se
provoca fiebre. La deleción de los demás genes de los receptores de PGE2 no produce efecto alguno
en el mecanismo de la fiebre. La estimulación de los receptores EP-3, presente en las células gliales,
se traduce en la rápida liberación de cAMP (es un neurotransmisor), que activa las terminales neuronales
del centro termorregulador que se extienden hacia el interior de la zona, por vía directa o indirecta
(inducir la liberación de otros NT).
• Receptores Toll de productos microbianos similares a receptores de IL-1, por lo que hace que se
produzcan PGE2 y fiebre.

Producción de Citocinas en el SNC

La producción microglial y neuronal de citocinas )IL-1, IL-6 y TNF) ocurre en casos de traumatismos,
hemorragias o infecciones del SNC. Las citocinas producidas en el encéfalo contribuyen a la hiperpirexia
que ocurre en caso de hemorragia, traumatismos o infecciones del SNC. Estas citocinas de producción
encefálica precisan de menores concentraciones para causar fiebre, ya que actúan directamente sobre
el hipotálam, pudiendo ser las causantes de hiperpirexia.

ESTUDIO DEL PACIENTE

Anamnesis – Aspectos relevantes
• Cronología de antecedentes previos
• Contacto con otros individuos infectados o vectores de
la enfermedad
• Enfermedad causal
• Condición previa
• Tiempo de evolución
• Importancia de la fiebre como signo clínico
• Balance hidríco
• Anorexia Principales proteínas que AUMENTAN en RFA
• Balance nitrogenado

Proteínas que DISMINUYEN en RFA

Examen físico à utilizar siempre el mismo lugar para medir Pre albúmina Albúmina
la fiebre, para el seguimiento de un cuadro febril. Transferrina Apolipoproteínas
Se debe considerar que RN, ancianos, pacientes con insuficiencia hepática o renal crónica y personas que
toman glucocorticoides o que reciben tratamiento con un fármaco anticitocina pueden desarrollar una
infección activa sin fiebre debido a la respuesta febril amortiguada.

Tipos de curvas febriles: a) Fiebre Continua se mantiene en estado febril, no vuelve a tº normal, b) Fiebre Intermitente oscila entre tº
febriles y normales, c) Fiebre recurrente oscila entre lapsos marcados de fiebre y no fiebre (Plasmodium vivax c/3 días, P. malariae c/4
días, Borrelia, Pel-Ebstein 3 a 10 días febriles, con 3 a 10 días afebriles como en Linfoma de Hodgkin, neutropenia ciclica cada 21 días
concomitante con neutropenia)

36


Pruebas de Laboratorio
• Biometría hemática completa
o neutrófilos, formas juveniles (desviación a izquierda) o en banda, gránulos tóxicos y cuerpos de
Döhle à sugieren una infección bacteriana.
o Neutropenia à infecciones virales
o Leucocitosis à 15.000 – 20.000 /mm3 , se movilizan inicialmente del pool de reserva (IL-1 y TNF), si
la infección se prolonga se induce leucopoyesis (IL-1 y TNF à CSF)
o Reacción leucemoide à 40.000 – 100.000 /mm3, ocasionalmente.
• Citocinas circulantes à no es útil, las concentraciones son inferiores al límite de detección de la prueba
o no coinciden con la fiebre.
• Proteína C reactiva (CRP) (↑100 a 1000 veces) àestructura disco pentagonal, se une a
microorganismos y a cromatina, actúa como opsonina y fija complemento. Su concentración esta
correlacionada con la IL-6 circulantes, ya que esta induce la PCR, sin embargo, IL-6 varía durante el
transcurso de la enfermedad, mientras que PRC se mantiene elevada.
• ↑Velocidad de eritrosedimentación VHS.

Fiebre en Pacientes que reciben Antagonistas de Citocinas

Pacientes que reciben tratamiento prolongado con regímenes de antagonistas de citocinas están en
desventaja por la disminución de la defensa contra la infección, pues amortiguan la respuesta febril.
(ej. pacientes con enfermedad de Crohn, artritis reumatoide o psoriasis)
El bloqueo de la actividad de las citocinas reduce la concentración de defensas del hospedador contra
las infecciones bacterianas y oportunistas habituales como M. tuberculosis y micosis. Siendo la febrícula
de considerable importancia en estos pacientes. Todavía se desconoce el grado en que se mitiga la
respuesta febril en estos pacientes.
En pacientes que reciben glucocorticoides por tiempo prolongado o antiinflamatorios como los del tipo no
esteroideo (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs), la respuesta febril también se encuentra
amortiguada. En el choque séptico se observa hipotermia.

TRATAMIENTO

• Casi todas las fiebres surgen en casos de infecciones ceden por sí solas, como las virosis comunes.
• No hay pruebas que el uso de antipiréticos retrasen la resolución de las infecciones virales o bacterianas,
• No hay datos de que la fiebre facilite la recuperación después de infección o actúe como un complemento
del sistema inmunitario.
• En los niños con antecedentes de convulsiones febriles o no febriles es necesario el tratamiento enérgico
para reducir la fiebre.
• El no usar antipiréticos permite:
o valorar eficacia de antibióticos, uso de antipiréticos puede llevar a disimular infecciones bacterianas
o facilitar el diagnóstico de un cuadro febril poco común (fiebre tifoidea, brucelosis, leptospirosis,
algunas fiebres inducidas por fármacos y fiebre simulada (bradicardia relativa, se disocia el pulso de
la fiebre)
El tratamiento sistemático de la fiebre y los síntomas que produce con antipiréticos no es dañino ni
disminuye la rapidez con la que se resuelven las infecciones virales y bacterianas frecuentes.
Tratamiento con Antagonistas de Citocinas
Se usan para reducir la fiebre en las enfermedades autoinmunitarias y autoinflamatorias, los cuales
presentan fiebre recidivante (en especial las autoinflamatorias, que se acompañan también de neutrofilia y
la inflamación de las serosas). Las fiebres que acompañan a estos padecimientos disminuyen con el uso de
antagonistas de citocinas, ej. Anakinra o canakinumab que bloquean la actividad de IL-1 (tambien mejoran
con antipiréticos)

37


Mecanismos de Acción de Los Antipiréticos à ↓ Síntesis PGE2

Son inhibidores de la cicloxigenasa (expresada de forma constitutiva) encargada de a síntesis de PGE2,
los antipiréticos actúan a a nivel de liberación del sustrato para la cicloxigenasa (COX-3 en encéfalo), el
ácido araquidónico liberado por la membrana celular; esta liberación es el paso limitador.
La potencia antipirética de diversos fármacos se relaciona de forma directa con la inhibición de la
cicloxigenasa cerebral que producen.

El acetaminofeno es un débil inhibidor de la cicloxigenasa en el tejido periférico, por lo que su actividad

antinflamatoria es escasa; sin embargo, en el encéfalo el sistema del citocromo p450 lo oxida; esta forma
oxidada inhibe la actividad de la cicloxigenasa. Además, en el encéfalo, inhibe la COX-3, explicando el
efecto antipirético.

Ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, AINES e inhibidores específicos de COX-2, también son excelentes
antipiréticos, ya que también, se cree disminuyen la producción de IL-6 inducida por IL-1.
El tratamiento prolongado con dosis altas de antipiréticos como el ácido acetilsalicílico o los AINES no reduce
la temperatura central normal del organismo, por lo que la PGE2 no desempeña función alguna en la
termorregulación normal.
Glucocorticoides actúan en dos niveles:
• Reducen la síntesis de PGE2 al oponerse a la actividad de la fosfolipasa A2, necesaria para la liberación
del ácido araquidónico de la membrana celular.
• Bloquean la transcripción del mRNA de las citocinas pirógenas.

El tratamiento de la fiebre tiene como objetivo:

1. Bajar el punto de ajuste hipotalámico que ha aumentado
2. Facilitar la pérdida de calor à en hiperpirexia el uso de mantas frías facilita la reducción de temperatura
(acompañada de antipiréticos orales), mitigandose los efectos nocivos que tiene el exceso de
temperatura sobre el encéfalo.
La reducción de la fiebre con antipiréticos favorece el alivio de otros síntomas generales como la cefalea,
las mialgias y las artralgias.

Efectos Adversos
• El ácido acetilsalicílico y los AINES por vía oral pueden dañar las plaquetas y el tubo digestivo. Por tanto,
se prefiere el acetaminofeno como antipirético.
• En los niños se debe utilizar el acetaminofeno o el ibuprofeno por vía oral porque el ácido acetilsalicílico
aumenta el riesgo de síndrome de Reye. Si el paciente no puede tomar antipiréticos orales, se
administran preparados parenterales de NSAID y supositorios rectales de diversos antipiréticos.

La fiebre aumenta la necesidad de oxígeno (es decir, por cada 1°C que se rebasen los 37°C, hay un
aumento de 13% en el consumo de oxígeno) y puede agravar el estado de los pacientes con alteraciones
preexistentes de la función cardiaca, pulmonar o del SNC.

38


RESPUESTA DE FASE AGUDA (RFA)

Los efectos sistémicos de la inflamación y producción de

citoquinas tienen distintos efectos, según las cantidades de
citoquinas liberadas:
• Cantidades pequeñas: Inflamación Local
o Activación de monocitos/macrófagos
o Activación de células endoteliales
o Activación del complemento
• Cantidades moderadas: Respuesta de Fase Aguda
o Fiebre à SNC La RFA tiene diversos origenes dados por la inflamación

o Reactantes de Fase aguda à Hígado La RFA puede llevar a cambios:

• Cantidades Grandes: Shock Séptico • SNA
o ↓GC • Conductuales
o Resistencias periféricas disminuidas • Metabólicos
o Lesiones vasculares, trombosis, CID • Endocrinos
o SDRA à síndrome de disfunción respiratoria aguda. • Hematológicos

39


Cambios del SNA

• ↑FC
• ↑FR
• Redistribución de flujos sanguíneos desde la
periferia hacia lechos vasculares profundos por
vasoconstricción cutánea (↓Termolisis)
• Disminución de la sudoración

Cambios Conductuales
• Malestar
• Anorexia
• Somnolencia (incremento de las ondas lentas del
sueño)
• Búsqueda de fuentes de calor
• Calofríos
• Temblor

Características de la RFA Hepática

• Estimulación coordinadora de las proteínas de RFA
• Activación de los sistemas de: Coagulación, Complemento, Kininas y Fibrinolítico
• ↑ Proteínas opsonizantes à potencian inmunidad natural
• ↑Antiproteasas à protección contra injuria celular
• Contribución a reparación tisular
• Estimulación de reacciones humorales y celulares
• Cambios de concentración de Fe, Zn y Cu
• Transferencia de aa desde el músculo hacia el hígado à activada por glucocorticoides

40


Fisiopatología I Clase nº 6
Fisiopatología del Dolor
Dr. Andrés Stutzin

CONCEPTOS DE DOLOR
Muchas definiciones históricas irrelevantes.
• DOLOR: Es una experiencia emocional y sensorial desagradable asociada con un daño tisular agudo o
potencial, o descrito en términos de si hubiese ocurrido. (según IASP)
• Es una experiencia subjetiva (distinto a nocicepción à elemento objetivo, solo sensación) y no sólo la
sensación.
• Requiere de la consciencia à sin consciencia hay reacciones de dolor, pero no se percibe la parte
subjetiva
• No es necesaria la lesión tisular para experimentar dolor.
• Dolor Fisiológico à es una función esencial de todo ser vivo. Cumple una función que nos permite
sobrevivir y relacionarnos/protegernos del entorno, si no tenemos dolor perdemos la relación con el
entorno, está dado por la capacidad de detección, localización e identificación de los procesos
patológicos que producen daño tisular, buscando también su reparación y recuperación.
• Dolor crónico à no cumple función fisiológica

DEFINICIONES BÁSICAS

• Estimulo nociceptivo: estímulos que dañan tejidos normales

• Nociceptor: receptor especialmente sensible a estímulos nociceptivos, o a estímulos que lo serían si
se prolongaran en el tiempo
• Hiperestesia: sensibilidad aumentada a la estimulación, excluyendo los sentidos especiales.
• Hiperalgesia: es la respuesta aumentada anormalmente respecto a un estímulo doloroso en una misma
persona
• Alodinia: dolor frente a un estímulo que en general no permite dolor.

NOCICEPCIÓN
El organismo debe ser capaz de nociceptar o percibir el dolor. La vía parte desde los nociceptores, lo que
se transmite vía fibras C y Aδ, llega a la raíz dorsal de la médula, pasa por la médula posterior y luego por
un potencial post sináptico es transmitido a los centros superiores.

NOCICEPTORES
Los nociceptores responden a estímulos específicos (mecánicos,
térmicos y químicos) son capaces de activar o sensibilizar un
nociceptor y una serie de sustancias (estímulos) generan su
activación (histamina, serotonina, EROS, etc.).
Los canales TRP (de potencial transitorio) funcionan como
nociceptores, en general hay 2 tipos importantes (pueden ser
polimodales o especifícos):
• TRPV1/V2 que es un canal catiónico no
selectivo (monovalente) que recepta calor y
capsaicina (picante).
• TRPM8/TRPA1 es un canal que se activa a
temperaturas bajas (recepta mentol).
Hay una relación entre temperatura y estímulos
térmicos, sobre bajo cual es doloroso.

41


TRANSMISIÓN: por potencial de acción. Los canales de sodio dependientes de potencial. La
neurotransmisión depende de los canales de Ca2+ dependientes de potencial.

Nav1.7: Canal de sodio relevante para la transmisión.

Tiene 4 subunidades (extremo amino y carboxilo
terminal hacia intracelular)
• Tiene distintas mutaciones (verdes y rojas) que
son posibles y en negro las mutaciones generan
que tengan dolor paroxístico (generan desórdenes
de dolor agudo paroxístico sin cambio en los
nociceptores, sino que en la transmisión).
• También hay una canalopatía lleva a un síndrome
congénito de indiferencia al dolor, en este da lo
mismo el potencial que se da, el canal no se abre.

PROCESAMIENTO ESPINAL
• Sinapsis entre neuronas de primer orden (tienen su
cuerpo en ganglio de raíz dorsal) y segundo orden
• Cito arquitectura de la médula se divide en las
láminas de Rexed.
Neuronas de Primer Orden en la ME
Lamina Neuronas Estímulo
I Aδ (mielinicas) y C Doloroso
II C (amelienicas) Doloroso
III y IV Aß Inocuos
Monosináptica (Aδ y Aß) Inocuo y doloroso
V Polisináptica (WDR o Diversos (explica
Rango Dinámico Amplio) dolor referido)

Neuronas de Segundo Orden en la ME

Lamina Neuronas Estímulos
I/II Nociceptivas Dolorosos de alto umbral
V Rango dinámico amplio (WDR) Rango de estímulos sensoriales
III/IV/V Bajo Umbral Inocuos

Tipo Grosor Estimulación Velocidad Característica

Semi- Térmica y mecánica Rápida Dolor primario, agudo, reflejo de
Aδ
mielinizadas(<3um) (5-30 m/s) protección, localizable y breve
No mielinizadas Plurimodal (química, Lenta Dolor secundario sordo, ardoroso, mal
C
(1um) térmica y mecánica) (0,5-2 m/s) localizable y mantenido
Mielinizadas Estimulos táctiles Rápida Vibración, cosquillas, punción y
Aß
(8 um) (presión y tacto) (50 m/s) escozor

Los centrales son vulnerables a: la compresión, enfermedades de la médula espinal, pudiendo generar
dolor neuropático.

42


INTEGRACIONES CON SISTEMA MOTOR Y SIMPÁTICO

• Sinapsis directas o indirectas con neuronas motoras del asta anterior à Actividad muscular refleja
• Sinapsis con neuronas simpáticas:
o Vasoconstricción
o Espasmo muscular suave
o Sudoración
o Piloerección
o Liberación de catecolaminas

NEUROTRANSMISORES EN EL ASTA DORSAL

Excitatorios Inhibitorios
Glutamato GABA y Serotonina Endorfinas
Sustancia P Glicina Encefalinas
Neurocininas Endocanabinoides Noradrenlina
P
GLUTAMATO GABA
• NT excitatorio por excelencia. • Neuronas intrínsecas del asta dorsal à
• Tiene tres receptores ionotrópicos à se inhibe a nivel presinápticos a las neuronas
bloquean de manera distinta primarias
o AMPA à responsable de los potenciales • Neuronas de los tractos descendentes
excitatorios postsinápticos (PEPS)
o Kainato GLICINA
o NMDA à da el fenoméno de wind up
• Neuronas intrínsecas del asta dorsal à
• Receptores metabotrópicos à fenómeno wind inhibe a nivel presinápticos a las neuronas
up primarias

NEUROPÉPTIDOS AMINASà vía inhibitoria descendente

• Péptidos opioides (-), receptores opioides • Noradrenalina
ubicados en neuronas primarias y de segundo o Receptores α2 presinápticos
orden • Serotonina
o Endorfinas o Receptores %-HT potencian receptores
o Encefalinas GABA y de glicina
Se liberan desde neuronas primarias en conjunto
con glutamato OTROS
• Taquicinas (+) • Endocanabinoides (-)
o Sustancias P o Ligando endógeno anandamida
o Neurocinina A o Receptores CB1 y CB2
• Otros à CGRP (Péptido Relacionado con el • Purinas (ATP) à moduladores
Gen de la Calcitonina) (+) o Canales P2X3 y P2X2/3
•

MECANISMOS MODULADORES

• Control inhibitorio de centros superiores à modulan la transmisión del

dolor y su percepción
• Actividad de colaterales de fibras Aß
• Modulación segmentaria de interneuronas.

43


Sistema inhibitorio descendente
• Sustancia Gris Periacueductal (SGP)
o Entradas: tálamo, hipotálamo, corteza y tracto espinotálamico
o Excitan a neuronas de la RVM (NRM) liberan opioides endógenos
• Médula Rostral Ventromedial (RVM)
o Núcleo del Rafe Magnus (NRM)
§ Excitadas por SGP (opioides)
§ Liberan serotonina en el asta dorsal
• Locus ceruleus
o Depende de las neuronas parafasiculares del tálamo
o Liberan noradrenalina en el asta dorsal.

CONEXIÓN CENTRAL
• Neuronas láminas I y V
o Tracto espinotalámico contralateral: va a la corteza y da el poder de discriminar el dolor
o Tracto espinoreticulotalámico: va al tronco cerebral y es relevante en los dolores poco localizados
• Neuronas lámina II: prinicipalmente arborizan de manera local (lámina V), tienen más importancia en
dolores crónicos.

PROCESAMIENTO SUPERIOR
La sensación del dolor resulta de la activación de un grupo de
estructuras:
• Corteza somatosensorial à discriminación sensorial
• Amígdala, corteza insular y corteza del cíngulo à emocionalidad

La nocicepción es distinta al dolor. El

dolor se construye como percepción
en la corteza de forma consciente.
Para ello hay una entrada de dolor,
modulación descendiente, una
situación de conducta cognitiva (la
percepción del dolor es distinto).

La percepción se suma con el

componente afectivo-emocional y
esto hace que la neuro matriz
determinada genéticamente, termine
generando la propiocepción del dolor.

44


TEORÍA DE LA COMPUERTA
• Las interneuronas Aß actúan como una compuerta,
controlando primariamente la transmisión del estímulo
doloroso conducido por las fibras C a centros superiores.
• Las neuronas C y Aß poseen un axón que se dirige a una
interneurona inhibitoria común, y otro, llamado neurona
de proyección, que se dirige directamente a la medula
(Caso 1)
(actúa sobre neuronas de segundo orden)
• En el caso 1 la fibra C inhibe a la interneurona inhibitoria,
mientras que la Aß no está actuando sobre esta, esto lleva
a una activación fuerte de las neuronas de segundo
orden.
• En el caso 2, la fibra Aß estimula a la interneurona
inhibitoria e inhiben parcialmente la respuesta de la
neurona de proyección al estímulo doloroso que se le
transmite por la C. Esto se aplica en:
o Sobar la piel cerca del sitio de injuria provoca
(Caso 2)
sensación de mejora del dolor.
o Estimulación eléctrica transcu- tánea (TENS).
o Acupuntura.

DOLOR AGUDO: TRANSDUCCIÓN Y SENSIBILIZACIÓN

1. La neurona pre sináptica C libera
glutamato y sustancia P al espacio post
sináptico
2. La Neurona postsináptica en el ganglio (3)
de la raíz dorsal tiene receptores de
glutamato NMDA y AMPA. (6)
3. El receptor NMDA deja pasar calcio y (4)
(1)
es bloqueado por magnesio.
4. El AMPA deja pasar Na+ (no deja
pasar Ca+2, no es bloqueable por Mg). (5)

5. La respuesta vía AMPA genera una

rápida entrada de sodio que
despolariza rápido y genera dolor
agudo.
6. El canal NMDA deja pasar calcio y si se activa de despolariza la célula y se generan respuestas
intracelulares que son la base de la sensibilización central (hiperalgesia y anodinia).

AUTOSENSIBILIZACIÓN
Esta dada por plasticidad dependiente de activación, que genera un aumento progresivo en la respuesta
del sistema al estímulo repetido.

Mecanismos de Sensibilización Central Temprana

Wind up: plasticidad homosináptica actividad- dependiente

caracterizada por un aumento progresivo de la tasa de descarga
(permanente o repetitiva) de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal
durante un tren repetitivo de estimulación de baja frecuencia de fibras
C o estimulación de nociceptores. Es decir:

45


1) Se genera una sumatoria de los potenciales post
sinápticos lentos
2) Esta situación conduce a una despolarización
sostenida que remueve el bloqueo de Mg+2
dependiente de potencial de los receptores NMDA,
permitiendo la entrada de Ca+2
3) Antes de repolarizarse completamente se genera un
nuevo estímulo y hay una nueva despolarización, por
esto es que va aumentando la percepción del dolor, se
suman los potenciales del tren de potenciales (cada
potencial es percibido como más doloroso).

MODULACIÓN DEL SISTEMA

Hay dos componentes:
• Modulación: cambios reversibles en la estructura periférica post sináptica (ej. Cambio en número de
receptores), la excitabilidad de estructuras periféricas y centrales mediadas por modificaciones post
traduccionales de receptores y canales iónicos, activadas por cascadas de señales intracelulares.
• Modificación: son permenantes, no se puede volver a la condición inicial y esta irreversibilidad da paso
al dolor crónico. Esta dada por las alteraciones a largo plazo en la:
o expresión de neurotransmisores, canales iónicos receptores
o estructura, conectividad o sobrevida neuronal.

Dolor clínico patológico:

• Sensibilización periférica y central.
• Caracterizado por alodinia e hiperalgesia.
• Mediado por fenómenos de modulación y modificación. Si no se trata el dolor, lo que fue una
modulación puede llevar a una modificación permanente.

MECANISMOS MEDULARES DEL DOLOR CRÓNICO

Es parecido a la situación del dolor agudo, pero:
• Participan otras sustancias como la SP
• Se libera mucho más glutamato que va a liberar a
los NMDA (saca el Mg+2) por lo que:
1. Deja entrar Ca+2
2. Se activan todas las cascadas intracelulares
dependientes de calcio:
• Activación de NO sintasa
• Activación PKC (importante la activación de
kinasas)
• IP3 y FG
3. Eso lleva a transcripción de genes de respuesta temprana y tardía y se altera la transmisión y morfología
sináptica. (genera modulación y posterior modificación)

ELEMENTOS DE PLASTICIDAD NEURONAL EN EL DOLOR PATOLÓGICO

• Expresión de genes: regulación positiva (upregulation) de la proteína canal de sodio específico de
neuronas y VR1
• Cambio (switch) fenotípico: SP, CGRP y factores neutróficos derivados del SNC de fibras grandes
mielínicas de tipo A y expresión del receptor α-adrenérgico en axones.
• Conexiones sinápticas alteradas e el asta dorsal (sprouting)
• Muerte celular de interneuronas en el asta dorsal debido a excitotoxicidad.

46


CURSO TEMPORAL EVENTOS POST-ESTIMULACIÓN

(Dijo que lo iba a preguntar en el certamen)

1. Lo más rápido e inicial que define el dolor agudo es la estimulación de AMPA y es una respuesta de 100
ms, muy corta.
2. Al activarse AMPA se activa NMDA y este puede activarse más rato y en la medida en que persiste su
liberación (no está bloqueado por Mg+2)
3. Liberación de sustancia P inicia el reclutamiento y sensibilización de la respuesta de amplio rango
dinámico (WDR).
4. Empieza la entrada de calcio, síntesis de canales de sodio
5. Activación de c-fos de respuesta temprana
6. Transcripción de factores de crecimiento y otros que llevan a muerte celular y remodelamiento de la
neurona del asta dorsal en la médula.
7. Desde la estimulación sostenida de NMDA se llega a la modificación irreversible.

47


Fisiopatología I Apunte

Hematología
Alteraciones de la Serie Roja y Generalidades de la Serie Blanca

[ INTRODUCCIÓN ]

• Hematología: especialidad que se hace cargo del diagnóstico y tratamiento de enfermedades que
afectan a la sangre.
• Sangre: Es un órgano en estado fluido, carece de uniones entre sus elementos figurados circulantes.
o Componentes:
§ Elementos figurados: Eritrocitos, Leucocitos, plaquetas (45%)
§ Plasma (55%) à Hormonas, nutrientes, factores de crecimiento, electrolitos, etc.
§ Factores plasmáticos relacionados con la hemostasia, protección de la médula ósea
(ganglios y bazo)
o Funciones: Oxigenación, Defensa, Hemostasia (le permite mantener estado fluido y mantener la
volemia), Distribución del calor en el organismo, Recoger los productos de desecho metabólico
celular y su Transporte.
• Patologías que afectan a la sangre: anemias, nutricionales, enfermedad crónica, trastornos de
hemostasia, leucemias, linfomas.

[ ALTERACIONES ERITROCITARIAS ]

• ERITROCITOS à Glóbulos rojos o hematíes

o Los más abundantes 5 millones/mm3
o Circulan como elementos anucleados à han perdido su
núcleo en la etapa de eritroblasto ortocromático (reticulocito)
o Forma bicóncava y membrana de gran superficie
o Propiedades de deformabilidad esenciales para el transporte
de oxígeno
o Su proteína más abundante es la Hb (1/3 de su volumen)

• HEMOGLOBINA
o Su concentración y propiedades de afinidad son cruciales para sostener un contenido de O2
acorde a los requerimientos del organismo

• Determinantes de la oferta de oxígeno a los tejidos

o Aporte y oferta de oxígeno sistémico: Está determinado por el GC y el contenido de oxígeno
existente en la sangre arterial
Aporte O2 = GC * Contenido O2
o Aporte de oxígeno en un órgano particular: producto del flujo sanguíneo de dicho órgano y
del contenido de O2 en la sangre arterial
Aporte O2 órgano = FS órgano * Contenido O2
o EL aporte de oxígeno depende directamente de la
§ Función cardiovascular à propulsar y distribuir la sangre en el organismo
§ Sistema respiratorio à lograr el nivel de PaO2 necesario para la saturación de Hb

48


Contenido O2 = [Hb] * 1,34 * Saturación + (PaO2 * 0,003)

o [Hb] * 1,34 à Capacidad máxima de transporte de O2 de la sangre (mlO2/dL, está dado por
cada gramo de Hb, considerando que tiene la capacidad de 1,34 ml de O2
o 1,34 * Saturación à Nivel de Saturación de la Hb con el O2, conociendo la capacidad máxima
de transporte corrigiéndola por el nivel de saturación de la Hb (dependiente de la función del
sistema respiratorio en determinar la PaO2 y las propiedades de la afinidad de la Hb)
o PaO2 * 0,003 à Oxígeno disuelto en el plasma, en condiciones de oxígeno terapia puede
adquirir relevancia

• ALTERACIONES CUANTITATIVAS à Síndrome Poliglobúlico y Anémico

o Alteraciones de la serie roja (secundarias a una causa):
§ Cuantitativas à aumento (poliglobulia) o disminución (Anemia) de los eritrocitos
§ Funcionales à afectan la vida del eritrocito, generando hemólisis, expresándose en un
trastorno cuantitativo por disminución
o Poliglobulia à aumento de concentración de Hb y aumento del Hto, lleva a un aumento de la
viscosidad à aumento resistencia al flujo à enlentecimiento del flujo sanguíneo à reducción
del aporte de oxígeno à hipoxemia à aumento eritropoyesis (mecanismo de compensación) à
acentúa la poliglobulia
$∙&∙'
! =
(∙ ) *
§ Aumento sobre el 55% del Hto lleva a un incremento exponencial de la viscosidad (crítico
sobre el 60%).
§ Manifestaciones del Sd. Poliglobúlico
• Cianosis à por enlentecimiento circulatorio y aumento de niveles de Hb
desaturada (central o periférica)
• Eritrosis facial à vasodilatación pequeños vasos de la cara, por aumento del
shear stress sobre el endotelio (↑η)
• Flebectasias à enlentecimiento circulatorio a nivel venoso
• Insuficiencia Cardiacaà por sobrecarga circulatoria, ↑post carga (mayor trabajo
para el corazón por ↑ η y resistencia)
• ↑fenómenos de trombosis y hemorragias
• Aumento de LDH y ácido úrico (puede llevar a gota)à por mayor destrucción
eritrocitaria por la mayor masa existente
§ Cianosis e IC pueden ser consecuencia o causa de la Poliglobulia (por ejemplo, shunt
derecha izquierda que gatilla una sobreproducción de eritropoyetina)

o Anemia à disminución de la capacidad máxima de transporte de oxígeno por parte de la sangre

(asociado a una disminución de la [Hb] respecto de valores teóricos esperados)
§ Hombre 16±2 g/dL y Mujer 14±2 g/dL (las diferencias observadas por genero son
relacionadas con el metabolismo del hierro, cambios hormonales, menstruaciones.)
§ En recién nacido los valores son 50%
superiores de la [Hb] materna, por
adaptaciones del medio intrauterino
(tiene menos oxígeno en su cuerpo),
requiriendo mayor concentración de Hb
y una de mayor afinidad (Hb gamma)

49


§ Manifestaciones del Sd. Anémico:
• Causas por hipoexemia àhipoxia (menor oferta o aporte de oxígeno) generando
limitación de la actividad física y en casos graves compromiso funcional del SNC
o Astenia y adinamia
o Calambres musculares
o Cefalea e Irritabilidad
• Características debido a mecanismos por compensación
o Disminución de la afinidad de la Hb por el oxígeno, por aumento del
metabolito 2,3-DFG que se une a las dos cadenas ß de la HB
produciendo un “bolsillo” en donde el oxígeno se une al grupo Hem,
Disminución causando más fácilmente su liberación. Curva de saturación del O2 se
Afinidad Hb desplaza a la derecha, aumenta P50
(aumento P50) o Redistribución de flujos sanguíneos a través de mecanismos
o ↑ 2,3 DFG
neurohumorales y metabolicos que mediante la disminución/aumento de
o ↑ Tº
resistencia cardiovascular. (Palidez de la piel por vasoconstricción)
o Acidosis
o Aumento del GC es la más efectiva, por aumento de la FC (taquicardia)
e inotropismo, aumentando los mL/min.
o Diminución del Hto à disminución viscosidad, en conjunto con el
aumento del GC generan un estado hiperdinámico, generando flujos
turbulentos (soplos cardiacos funcionales)
o Aumento de la producción de GR à solo si el origen no es un problema
en la eritropoyesis (hemorragia o ↑ hemólisis), aumentando el recuento
de reticulocitos
§ Tipos de Anemia ( Ver tabla )

§ Clasificación Fisiopatológica en base a mecanismos principales

a) Menor producción (Arregenerativas)

Se genera pancitopenia (Anemia, leucopenia y Trombocitopenia). Menor
Dañode la celularidad de la médula generando Aplasia medular o se afecta la
Stem Cell capacidad proliferativa por mieloptisis (invasión e infiltración por otros
tejidos)
Déficit de Es requerido como cofactor de enzimas de la mitosis, además de su
Hierro capacidad de síntesis de la Hb
Multicausal, menor síntesis y acción de Epo,
Anemia Enfermedad agravado por ambiente tóxico metabolico de la
Renal Crónica IRC, que favorece hemolisis, pérdidas crónicas de
Hipo-
sangre (diálisis), e hipervolemia (hemodilución)
proliferativas
Déficit de testosterona (hipogonadismo
Anemia asociada a masculino), Hipotiroidismo (efecto directo y menor
Anemias
endocrinopatías requerimiento de O2 por hipometabolismo
Secundarias
(↓Epo))
Baja intensidad, pero muy común, normo citica y
Anemia de normocrómica, dificultad del organismo para
Enfermedad o disponer libremente del Fe intestinal y
Inflamación Crónica almacenado por producción de Hepcidina
(estimulada por IL-6)

50


Problema en la síntesis de Hb, retardo en
maduración del citoplasma, microcitica e
Déficit de Hierro hipocromico (↓CHCM), con aumento de
propoporfina libre en el eritrocito
Alteración
de Síntesis anormal de DNA, retardo en maduración
Maduración del nucelo de eritroblastos (megaloblastos),
(anemias eritropoyesis ineficaz (destrucción intramedular
nutricionales) Déficit de Ácido Fólico y Vitamina de de eritroblastos), ovalocitos (macrociticos).
B12 En caso de déficit elevado puede haber
pancitopenia (plaquetas grandes y leucocitos
Polimorfonucleares con núcleo polisegmentado)

b) Pérdida de Sangre

10% Volemia Sin repercusiones en persona sana, recuperado por ingesta de líquidos y
(500 mL) función renal
15 a 20% Cambios hemodinámicos compensatorios para mantener aporte de O2,
Volemia mediante activación de barorreceptores que ↑ FC (<100 lpm) y PAS (<100
Hemorragia (1 L) mmHg gracias a vasoconstricción compensatoria) a través del simpático
Aguda 30% volemia
Taquicardia con FC>100 lpm, hipotensión con PAS<100 mmHg
(1,5 L)
Estado de hipo perfusión generalizada (Shock hipovolémico): hipotenso
40% Volemia
con gran descarga simpática, pálido, sudoroso, piel fría, compromiso de
(2 L)
estado de conciencia.
Los mecanismos compensatorios son los suficientes para mantener la volemia, pero se
Hemorragia
llegará a una pérdida de Fe (microcitica e hipocrómica). Aporte de O2 se ve comprometido
Crónica
debido a diminución del contenido de O2

c) Mayor destrucción eritrocitaria (Hemólisis)

• Según la etiopatogenia de la hemolisis se puede
encontrar esplenomegalia o hepatoesplenomegalia
• La destrucción puede ser:
o Extravascular à fagocitosis en el bazo
o Intravascular à dentro de los vasos
sanguíneos, encontrándose a veces
§ Hemoglobinemia
§ Hemoglobinuria
§ Hemosiderinuria
§ ↓Haptoglobina libre del plasma
• Origen de la Hemolisis:
o Intracorpuscular à alteraciones propias del eritrocito
o Extracorpuscular à factores externos que dañan eritrocitos que eran originalmente normales

51


Membrana Alteraciones congénitas en proteínas del citoesqueleto eritrocitaria o

adquiridos (cambios de composición de la membrana debido a
alteraciones metabólicas sistémicas). Cambio forma que lleva a pérdida de
capacidad de deformabilidad.
Sistema Presenta vía glicolitica anaeróbica, vía para generar poder reductor
Enzimático antioxidante (Glutation), vía de Luebering Rapoport (regula propiedades
de Hb y genera 2,3-DFG) y vía de Hb reductasa, mantiene Fe en estado
Intracorpuscular

+2, con funcionalidad de la Hb. La deficiencia enzimática lleva a un

envejecimiento precoz y menor resistencia a condiciones adversas,
facilitando la hemolisis en caso de infecciones graves (septicemia)
trastornos metabólicos graves.
Hemoglobina Mayoría son trastornos congénitos: Hemoglobinopatías por sustitución
puntual en la secuencia de aa de las cadenas de Hb (anemia falciforme),
Talasemias o déficit en la síntesis de una de las cadenas de globina con
un amplio espectro de presentación. Pueden dar lugar a:
• Polimerización (cambio eritrocitos).
• Cambios funcionales (modificación de afinidad por O2)
• Formación de precipitados (se adhieren y destruyen membrana)
Daño Autoanticuerpos dirigidos contra los propios eritrocitos (ej Lupus
Inmunológico eritematoso), dentro del contexto de enfermedades autoinmunes, o
Determinado por gatillados por ciertos cuadros infecciosos, que lo hacen autoreaccionar.
agentes Isoanticuerpos o Aloanticuerpos reconocen anitgenos de eritrocitos
Extracorpuscular

opsonizantes para de un individuo diferente en transfusión de sangre incompatible por error

fagocitosis de o estudio incompleto, o en incompatibilidad feto-materna (por grupo Rh
eritrocitos o CAM o AB0) cuando madre es Rh(-) y se senibiliza por exposición en parto a hijo
por complemento Rh(+), pudiendo llegar a causar Hidrops fetal (anemia intensa) y
eritroblastosis fetal (llevando a ansarca, aumento billirubina,
cardiomegalia, hepatoesplenomegalia)
No mediada Por diversos tipos de factores; físicos, mecánicos, tóxicos e infecciosos
inmunologic. que dañan y destruyen directamente al eritrocito o facilitan su posterior
fagocitosis.

[ PRUEBAS DE LABORATORIO]

HEMOGRAMA: es esencial para evaluar elementos figurados de la sangre, se evalúa según edad, género
y condiciones fisiológicas.
1) Evaluación de la serie roja
a) Recuento de GR
b) Hemoglobina
c) Hematocrito
d) Conteo de reticulocitos
2) Índices hematimétricos o eritrocitarios
a) Volumen corpuscular medio (VCM)
b) Hemoglobina Corpuscular Media
(HCM)
c) Concentración de Hemoglobina
Corpuscular Media (CHCM)
d) Amplitud de distribución eritrocitaria

52


3) Conteo total de GB
a) Recuento diferencial
b) Segmentación nuclear de los
neutrófilos (Baciliformes)
4) Recuento de plaquetas
5) Morfología Eritrocitaria
a) Tamaños de los eritrocitos
b) Contenido de Hb
c) Anisocitosis
d) Poiquilocitosis
e) Policromasia
6) Estudios de aporte de Hierro: frente
a sospecha de déficit
a) Hierro sérico
b) Capacidad de fijación de hierro total
(Transferrina y Saturación)
c) Ferritina sérica
7) Perfil bioquímico u otros (evaluar
función renal, hepática, digestiva, etc.)
8) Examen de Médula Ósea: en anemias
aplásticas
a) Aspirado Medular
i) Relación precursores (Mieloide/eritoride) à normalmente es 3:1
ii) Morfología celular
iii) Tinción de Hierro
b) Biopsia medular
i) Celularidad
ii) Morfología
c) Identificación de Antígenos y marcadores de superficie en algunos casos
9) Estudio de Anemias Hemolíticas
a) Vida media de Cromo 51
b) Test de Coombs directo e indirecto
c) Resistencia osmótica, etc.

[ POLIGLOBULIA ]
• Aumento real de la masa eritroide circulante, generando un aumento del Hto, [Hb], GR/mm3 de
sangre, con hipercelularidad en la médula (gran cantidad de eritroblastos, menos adipocitos) y
cambio en la proporción M/E
• Pueden existir estados de pseudo-poliglobulia en caso de hemoconcentración por deshidratación
o pérdida del plasma.
• En caso de dificultad diagnóstica se pueden extraer y marcar eritrocitos con Cromo 51, y al
reponerlos a la circulación se puede determinar el volumen o masa eritrocitaria por kilo de peso
corporal
o Mujer 32 mL/kg y Hombre 36 mL/kg
• La poliglobulia puede ser gatillada por dos mecanismos principales:
o Dependiente de un estímulo Hipóxico à síntesis compensatoria de eritropoyetina
o Sin existencia de hipoxia à con o sin síntesis compensatoria de eritropoyetina, pero no
de carácter compensatorio en aporte de O2

53


• Poliglobulia mediada por Hipoxia à disminución de saturación de la Hb
o Se encuentran activos mecanismos que determinan aumento de eritropoyesis.
1. Al censarse una caída en el aporte de oxígeno ocurre una menor degradación de HIF,
por la falta de hidroxilación de las prolinas presentes en su estructura
2. Determina su menor ubiquitinación, y con ello su menor degradación a nivel de
proteosomas
3. Aumentan los niveles de HIF intracelulares.
4. La menor degradación de HIF en células productoras de Epo actúa como FT
promoviendo el aumento de expresión de genes relacionados con la respuesta ante la
hipoxia.
5. Para recuperar o aumentar el O2 será esencial la mayor expresión del gen de Epo
6. Epo al aumentar sus niveles circulantes ejerce su acción sobre MO, como principal
hormona estimuladora de la eritropoyesis.

Disminución de la presión parcial de O2 en el ambiente (sobre

Hipoxia hipobárica
2500 msnm), compensa menor saturación de O2
En cardiopatías congénitas con comunicaciones intracavitarias
Enfermedades anormales, que permiten paso e sangre de características
cardiovasculares venosas hacia el lado arterial. A esto se suman condiciones que
provoquen una caída sostenida del GC.
Hipoxia
Enfermedades Insuficiencia respiratoria crónica llevan a una permanente baja en
Generalizada
respiratorias la PO2, como también la apnea del sueño en pacientes obesos.
Afinidad muy baja Hb no une oxigeno y no lo transporta (ej.
Intoxicación por CO)
Hb con afinidad
Afinidad muy alta, oxigeno no es liberado a nivel de tejidos (ej.
alterada
Cambios en el estado funcional del hierro de ferroso a férrico,
metaHb)
Enfermedades del parénquima (quistes que compriman vasos
Patología Renal sanguíneos) especialmente a nivel de medula renal estimulando
Hipoxia la Epo
Localizada Alteración de la circulación renal, quedando con un menor aporte
Alteraciones
e O2, independiente que en el resto del organismo pueda ser
vasculares renales
normal.

• Sin Hipoxia como estímulo

o Existen dos subgrupos determinados por la participación o no de la Epo como factor
estimulante de la eritropoyesis.
Dependiente de la Producción anormal Producción de origen tumoral de tumores renales o
Epo de Epo extrarrenales (cerebro, hígado u ovario) sin que exista un
estímulo hipóxico.
Alteración en la Poliglobulia familiar, que afecta a la secuencia de efectos
respuesta a la Epo que sigue a la unión de receptor de la Epo, manteniendo
fosforilado.
Independiente de Proliferación autónoma de células de la linea eritroide y carente de regulación.
Epo Trastorno mieloproliferativo à Policitemia vera (cáncer serie roja)

54


55


[ALTERACIONES LEUCOCITARIAS]

• Rol de los leucocitos en diferentes patologías: Infecciones, alergias, neoplasias, traumatismos,

problemas inmunológicos, injuria celular, etc.
• Sus alteraciones pueden ser dadas por:
o fenómenos reactivos frente a una noxa (ej. Infección, traumatismo)
o alteración primaria de la serie blanca (ej. Leucemia, déficit de producción, trastornos
funcionales, etc.)

ALTERACIONES CUANTITATIVAS DE LOS LEUCOCITOS

• Leucocitosis à aumento de los GB
• Leucopenia à disminución del recuento de GB
• En base al recuento absoluto que tiene cada tipo de leucocito
• Recuento total normal: 4.000 a 10.000 /mm3
• En lactantes linfocitos>neutrófilos à desarrollo del sistema inmune
• Neutrófilos: Polimorfonucleares o neutrófilos >60% en adulto normal
o Son los más activos y los más rápidos en reaccionar para generar una respuesta inflamatoria
(fundamentales en respuestas de origen bacteriano)
o Neutrofilia (aumento) y neutropenia (disminución, menor capacidad de defensa)
o Pseudo Neutrofilia y Pseudo Neutropenia à alteraciones transitorias dentro del pool
sanguíneo, por cambios en la proporción de los que se encuentran circulando libremente
(los que se miden) y los que se encuentran marginados o adheridos transitoriamente en la
superficie endotelial (50-50, pero es variable, reversible y dinámica)
o Vida promedio de 9 horas

• NEUTROFILIA
Infecciones Determina la liberación de citoquinas que estimulan la proliferación
bacterianas e en el pool mitótico y también como estímulo para mayor liberación.
inflamaciones
Aumento en la
Fármacos Glucocorticoides* (efecto antiinflamatorio), terapia recombinante
producción
con factores estimuladores de colonia de granulocitos
Leucemias Trastorno mieloproliferativo que producen aumento en el recuento
de los leucocitos.
Aumento de la Infecciones agudas e Inflamación y Glucocorticoides, producen la movilización del
movilización pool de reserva medular
Defectos en la Alteraciones de la capacidad de adhesión en el endotelio à pseudoneutrifilia, por
marginalización trastornos congénitos o adquirido (epinefrina, glucocorticoides, AINES, ejercicio
vigoroso o situaciones de estrés, que podrían ser generadas por la extracción de
sangre)
Causas Desordenes metabólicos (cetoácidos, IRA), fármacos como el litio, carcinomas
misceláneas metastásicos, hemorragia aguda y hemólisis.

Glucocorticoides: inducen el aumento de leucocitos en sangre periférica disminución del egreso del pool
sanguíneo hacia los tejidos por mecanismos de
o Aumento de producción
o Movilización
o Demarginalización

56


LEUCEMIAS
• Dependiendo del nivel de diferenciación y maduración en el que se encuentre el clon celular que
prolifera anormalmente, serán las características de leucemia que ocurrirá
o Leucemia Mieloide Aguda: células de aspecto blástico inmaduras
o Leucemia Mieloide tipo crónica: células de aspecto maduro con el núcleo segmentado.
Cromosoma Philadelphia à translocación t9:22, en el que se encuentra el oncogen BCR-
ABL1, que da lugar a la oncoproteina BCR-ABL que sustituye a la proteína ABL normal, que
cumple importantes funciones de regulación de la proliferación celular, la apoptosis y
adhesión celular. Su reemplazo por la oncoproteína BCR-ABL resulta en un híbrido con
dominios funcionales con actividad tirosina quinasa constitutiva, carente de regulación que
determina una proliferación desregulada.
o Leucemia linfoide: puede ser crónica o aguda, y se originan de la linea linfoide.
o Leucemia Mielocitica: proliferación anormal de un clon celular generalmente susceptible
debido a alteraciones cromosómicas y que a consecuencia de eventos intercurrentes
leucemogénicos terminan por transformarse en un grupo de células que prolifera sin
responder a los sistemas de regulación.

• Manifestaciones clínicas y complicaciones

o Fiebre, CEG, baja de peso, esplenomegalia, adenopatías, hepatomegalia.
o Anemia, trombocitopenia por expansión de la serie mieloide.
o Infecciones por déficit de función de defensa (leucocitos anormales, ineficientes)
o Aumento masivo del número de células circulantes à aumento viscosidad y compromiso
circulación linfática (estasis y edema)
o Síndrome de lisis tumoral à Hiperkalemia (liberación de potasio intracelular), hipocalcemia
(depósito de sales de calcio), hiperuricemia(degradación de DNA) y liberación de citoquinas,
promoviendo un desarrollo de la falla renal.

• NEUTROPENIA

Leve 1000 a <1500 mm3

Moderada 500 a <1000 mm3 Riesgo significativo de infección
Severa <500 mm3 Infecciones graves, se debe hospitalizar
<200 mm3 No se desarrolla proceso inflamatorio
o Neutropenia febril à fiebre de escasa cuantía que da un signo de infección

Mecanismos de Neutropenia
Disminución de Fármacos Dañan Stem Cells y las colonias de formación. Pueden ser:
la producción • Dosis Dependiente (quimioterápicos) pueden producir
aplasia medular
• Reacción de idiosincrasia, predisposición del paciente
Infiltración Mieloptisis por metástasis o presencia de tejido fibroso
Medular
Déficit de Necesarios para la leucopoyesis (Vit. B12), neutrófilos con
nutrientes núcleo polisegmentado
Aumento de la Fármacos Actúan como haptenos y al unirse con neutrófilos
destrucción desencadenan una respuesta autoinmune favoreciendo su
periférica temprana destrucción.

57


Enf. Autoinmune Generación de autoanticuerpos contra estructuras propias

Atrapamiento a Esplenomegalia, reclutamiento a nivel pulmonar, inflamación
nivel periferico sostenida en el tiempo (no da la reposición)
Marginalización Endotoxemia por infección aguda, se marginan en gran cantidad produciendo una
caída del pool. (Hemodialisis y circulación extracorpórea)
o La principal causa de la neutropenia es la iatrogenia, generando pancitopenia, siendo los más sensibles
los neutrófilos, por su alto recambio, por lo que los riesgos de infecciones y hemorragias pueden ser
muy altos
o Uso de rCSF.G y r-Epo para estimular la producción de neutrófilos.

ALTERACIONES FUNCIONALES DE LOS LEUCOCITOS

• Granulocitos: en pacientes con infecciones frecuentes o evolución prolongada, sin respuesta
satisfactoria a los tratamientos adecuadamente indicados.
• Procesos del Neutrófilo: diapédesis, cambios dinámicos a nivel intracelular (niveles de Calcio,
estado de monómeros de proteínas de tipo contráctil), cambios metabólicos (estallido metabolico)
que genera EROS con función microbicida. El fagocito rodea al patógeno opsonizado por Ig.
• Mecanismos que dan origen a déficit funcional de neutrófilos
o Alteración de señales de quimiotaxis por ausencia de anticuerpo o componentes del
complemento, limitando respuesta del neutrófilo.
o Déficit en la capacidad de movilidad lo que limita la respuesta de desplazamiento ante el
estímulo de quimiotaxis
o Déficit de capacidad microbicida

[ÍNDICES ERITROCITARIOS]
• En base a:
o Hematocrito à Hto à proporción que representa un volum de eritrocitos en relación al
volumen de sangre en que se encuentran (%)
o Concentración de Hemoglobina à [Hb] à masa de Hb que existe por unidad de
volumen de sangre, se expresa en gramos de Hb por cada 100 mL de sangre (g/dL)
o Recuento de Eritrocitos à Rcto Erit à número de eritrocitos presentes en un volumen
de sangre (nº/mm3)

Volumen Corpuscular /01 Volumen promedio de

,-. = ∗ 10
Medio (VCM) fL 2301 4560 78 8º :7 ;6<<187= cada eritrocito
Hemoglobina corpuscular [/B] Cant. De Hb promedio
/-. = ∗ 10
Media (HCM) pg 2301 4560 78 8º :7 ;6<<187= que contiene cada GR
Concentración de Hb [/B] [Hb] por unidad de
-/-. = ∗ 100 %
corpuscular media (CHCM) /01 volumen de GR

58


[ÍNDICES DE PRODUCCIÓN ERITROCITARIA]
• Determinación del porcentaje de reticulocitos (forma inmadura del eritrocito) en circulación, permite
ser evaluada a través del:
o Índice Reticulocitario (IR) a nivel periférico, medida
de producción eritrocitaria, en donde se relaciona la
capacidad de producción del paciente con la
capacidad de un sujeto normal. Se corrige por un
factor de corrección de maduración para no
sobrevalorar el número de reticulocitos por acción de
la Epo.

/01 GH367807 %57063I<13601=

EF2 = ∗ JH3015 :7 31557336ó8
/01 815;H<

o Rango normal de % Reticulocitos à 0.5 a 2% (similar al valor

normal de IR)
o Permite diferenciar anemias regenerativas (IR>3) de
arregenerativas (I <2)
o Relación mieloide/eritroide a nivel central, compara la proliferación de la serie eritroide
con la serie blanca, normalmente es de 3:1

METABOLISMO DEL HIERRO Y ANEMIA FERROPRIVA

• Origen Anemia Ferropriva: alteración del metabolismo de hierro, debido a un estado de déficit que
limita la capacidad eritropoyética de la médula
• Vía de acceso del Hierro à absorción a partir de alimentos o sulfato ferroso (medicamento)
• Vía excretora à no existe vía excretora, el único mecanismo de perdida de hierro es pérdida de
sangre y la descamación fisiológica por renovación de las células epidérmicas de la piel, intestino y
aparato genitourinario.
• Hierro libre es muy tóxico à participa en reacciones químicas que generan EROS, normalmente
esto se encuentra muy regulado por metabolismo del hierro, asegurando su disponibilidad y
reduciendo su efecto tóxico
• Principal función del hierro à constituir el grupo Hem de la Hb, necesario para transportar el O2,
base del metabolismo anaeróbico.

CICLO DEL HIERRO

• El Fe utilizado para la eritropoyesis viene de:
o Absorción Intestinal (10% a 20% (origen animal= del hierro
de la dieta)
§ De alimentos (más fácil obtenible del grupo Hem de origen
animal (2/3 del hem absorbido), el del resto de los alimentos
se ve muy influenciado por factores intragástricos)
§ 6mg de hierro elemental por cada 1000 calorías.
§ No hay mecanismos eficientes para reducir pérdidas
fisiológicas de hierro
§ En vegetales existen fitatos y fosfatos que reducen 50% la
absorción de hierro, las sales de hierro también reducen
hierro absorbido.

59


o Recirculación de Fe depósito

[Plasmática normal de Fe] à80 – 100 μg/100 mL (20 – 24 mg de Fe unidos a transferrina).

a) Fe circula en el plasma unido a la transferrina, glicoproteína que presenta 2 sitios de unión para el
Fe. En condiciones normales el Fe unido a transferrina se recambia 6 a 8 veces por día.
b) En condiciones normales, cerca del 80% del Fe unido a transferrina plasmática es reciclado
mediante la captación del Fe proveniente de los eritrocitos destruidos al completar su vida promedio.
La transferrina se satura entre 20 y 60% (promedio 30%) sin que aumente la eritropoyesis, y sin
necesidad de usar los depósitos de Fe. Se requiere absorber 1 mg/día en el hombre y 1.4 mg/día en
la mujer para mantener el balance de Fe en el organismo.
c) La absorción de Fe ocurre principalmente en el duodeno. Absorción de grupos Hem:
o El Fe es incorporado a los enterocitos a través de transportadores de grupos hem (HCP1, HRG-
1, FLVCR1 y 2)
o En el enterocito la hemoxigenasa separa al Fe de la protoporfirina*.
o El Fe es almacenado en el enterocito o entregado a la circulación a través de la ferroportina,
transportador de Fe de la membrana basal.
d) En el caso del hierro no hemínico:
o Su absorción se favorece por el contenido ácido del estómago, que mantiene el Fe en solución.
o En el borde en cepillo del enterocito, el hierro férrico (Fe+3) se convierte en ferroso (Fe+2) por
una ferrirreductasa.
o El Fe+2 ingresa al enterocito a través de un transportador de cationes (DMT-1).
o El Fe es almacenado como ferritina o liberado por basolateral por la ferroportina
e) La ferroportina es inhibida por hepcidina, principal hormona reguladora del Fe. Además, la hefestina
transforma al Fe a su forma férrica, para que se una a la transferrina y pueda ser liberada a la
circulación. La IRP es una proteína del enterocito que modula la entrega de Fe hacia el resto del
organismo.
f) La movilización de Fe desde los depósitos se realiza en condiciones de hemorragia, déficit de Fe en
la alimentación o menor absorción intestinal, y se pueden movilizar hasta 40 mg/día. Depósitos de
Fe: macrófagos del sistema reticuloendotelial, hígado.
g) Al llegar a la médula, el complejo Fe-transferrina se une a receptores de transferrina en los
eritroblastos; la afinidad por el receptor de transferrina depende de la cantidad de Fe unidos. 2 Fe
unidos generan la máxima afinidad.
h) Prácticamente todas las células expresan receptores de transferrina, ya que el Fe es importante
como cofactor y como constituyente de algunas enzimas (a través de los grupos hem), como los
citocromos. Las que poseen mayor cantidad de receptores son los eritroblastos (300.000-
400.000/célula), debido a su activa síntesis de Hb que requiere Fe para la formación de los grupos
hem.
i) Utilización del Fe por el eritroblasto:
o Internalización del complejo Fe-transferrina/receptor en vesículas.
o Formación de un endosoma ácido, cuyo bajo pH formado por bombas de protones permite la
liberación del Fe.
o El Fe queda disponible para la formación de grupos hem, y el complejo transferrina-receptor es
reciclado a la membrana.
o La transferrina se libera a la circulación. Algunos de los receptores de transferrina pueden pasar
a la circulación, los que pueden ser cuantificados como proteínas solubles y entregar
información sobre el metabolismo del Fe.
o El Fe en exceso es almacenado como ferritina (unión del Fe+2 a apoferritina).

60


j) Agregados intracelulares de ferritina forman hemosiderina. El Fe de la ferritina es más movilizable
que el de la hemosiderina.
k) El Fe incorporado a la Hb entra nuevamente a circulación cuando se liberan los reticulocitos hacia
la circulación, y no vuelve a estar disponible para ser reutilizado hasta que se destruye el eritrocito.
Cada día se recambia cerca del 1% del total de eritrocitos. Lo normal es que los reticulocitos se
demoren 24 horas en convertirse en eritrocitos maduros.
l) En el bazo, día a día se hace un “control de calidad” de los eritrocitos, dado la deformabilidad y
resistencia metabólica que se le exige. Al final de su vida, los eritrocitos cambian su metabolismo y
expresan receptores que les permiten ser reconocidos por macrófagos del sistema reticuloendotelial,
siendo finalmente fagocitados, sobre todo en el bazo. Las estructuras del eritrocito:
o Hemoglobina: se libera del eritrocito y se degrada.
o Cadenas de globina y otras proteínas: dan lugar a aminoácidos que se guardan para síntesis
proteica futura.
o Protoporfirina: se metaboliza a bilirrubina.
o Fe: sale de la célula reticuloendotelial, y es captado por la transferrina. El reciclaje de eritrocitos
permite la homeostasis del Fe.
m) Cada ml de sangre contiene aprox. 1 mg de hierro, y diariamente se necesitan 20 mg para
reemplazar los eritrocitos que han cumplido su vida promedio.

En condiciones de anemia para lograr una respuesta proliferativa eritroide máxima se hace necesario
disponer de hierro adicional (demanda puede aumentar de 6 a 8 veces)

En el caso de:
a. Anemias hemolíticas ocurren en participación de sistema de RE, por lo que hay reciclaje
del hierro
b. Anemia por hemorragia hay pérdida significativa del hierro circulante, limitando la
producción de nuevos eritrocitos (llegando como máximo 2.5 veces el valor normal), se ve
expresado como una anemia hipoproliferativa (centralmente) y microcítica e hipocrómica
(periférica, por menor contenido de Hb)
c. En procesos inflamatorios ocurre una interferencia en la liberación de hierro de los depósitos
por acción de hepcidina, provocando descenso del hierro férrico

ANEMIA FERROPRIVA
• Causas
o Aumento fisiológico de requerimientos: La vitamina C/ácido ascórbico
§ Crecimiento (lactantes y púberes) y el jugo gástrico favorecen la
§ Mujer en edad fértil (menstruaciones) absorción de Fe.
§ Embarazo y lactancia
o Pérdida patológica de Hierro:
§ Hemorragias de cualquier tipo à pérdida del grupo Hem
§ Hemorragia con pérdida mayor a 10 a 20 mL/día sobrepasa la cantidad de hierro que se puede
extraer de los alimentos
o Menor ingreso de Hierro
§ Disminución de la ingesta (bajo aporte calórico, dietas sin carnes rojas)
§ Menor biodisponibilidad (alimentos que reduzcan la absorción de Fe aportado por los alimentos,
no es el caso de Fe en grupo Hem)
§ Menor absorción (patología que afecta al duodeno o por disminución de jugo gástrico)

61


• Etapas en la deficiencia de Hierro
o En balance negativo de fierro se produce una serie de modificaciones en los indicadores del
metabolismo dando lugar a tres etapas.

1. Primera Etapa à Déficit de Hierro

• ferremia se mantiene relativamente estable gracias a movilización de hierro desde sitios de
depósito, manteniéndose normal TIBC, Hierro sérico y concentración de protoporfirina
• ferritina sérica disminuida
• IE normales, morfología normal.
2. Segunda Etapa à agotamiento de depósito de hierro
• Marcada disminución de ferritina sérica y hierro en la médula
• TIBC aumenta por mayores niveles de transferrina con menor saturación
• Eritrocitos con morfología norma y IE normales
• Eritropoyesis deficitaria en hierro (menor número de sideroblastos) aumento de concentración
de protoporfirina libre en el eritrocito
3. Tercera Etapa à acentuación de las alteraciones descritas, anemia microcítica e hipocrómica.

• Consideraciones
o Hierro sérico empieza a disminuir cuando se ha agotado el depósito de hierro
o Si la concentración sérica de ferritina ha disminuido a <15 μg/L indica que ya no existe hierro
de depósito.
o TIBC aumenta en forma gradual junto con la concentración de protoporfirina en el eritrocito
o Si el Hierro sérico permanece dentro del rango normal, no se afectará la síntesis de Hb
o Síntesis de Hb se alterará cuando la saturación de la transferrina sea <15%
o El suplemento de hierro será inmediatamente ocupado a nivel medular en formación de
nuevos eritroblastos, las alteraciones de etapa 2 y 1 se irán regularizando con posterioridad.
o Depósitos de hierro será lo último en normalizarse (se reponen con administración de Hierro)

• Manifestaciones clínicas de la ferropenia

o Evolución lenta y progresiva (con mecanismos de compensación activados)
o En mujeres y niños se piensa en pérdidas fisiológicas o por menor ingreso de hierro, en
hombres se piensa obligadamente en pérdida patológica (hemorragia), en este último caso
se debe corregir la causa y no solo dar aporte de Fe
o Síntomas

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Fatiga Palidez Coilonoquia

Cabello quebradizo Taquicardia Presencia de Soplos
Disminución tolerancia al ejercicio Queilosis Pica
Dificulta aprendizaje Menor eficiencia de mecanismo de defensa

ESTUDIO DE LA HEMOSTASIS DEL HIERRO

Pérfil de Hierro
Exámenes Descripción Valores normales
El Fe sérico corresponde a la cantidad
Sideremia 50-150 μg/dL.
de Fe circulante unido a la transferrina.
Fe sérico y TIBC (Total Iron Medida indirecta de la transferrina
300 - 600 μg/dL.
capacidad total de Binding Capacity) circulante.
L6:757;6H
fijación de Fe ∗ 100
Saturación de la MEN- 25 – 50% (30%
transferrina Estados de ferropenia cursan con promedio)
valores inferiores a 20%.
Examen más útil para estimar los
Hombre adulto = 100
Depósitos Ferritina sérica depósitos de Fe. <15 μg/dL = falta de
μg/L Mujer: 30 μg/L
Fe de depósito (depósito dura 2 meses)
Mide depósitos de Fe de las células
Tinción de una Sideroblastos
Evaluación del RE. Permite tener mejor información
muestra de representan 20 –
depósito de Fe en sobre el suministro real de Fe que
aspirado o biopsia 40% de los
la médula ósea reciben los eritrocitos en desarrollo.
de médula ósea eritrocitos totales
Sideroblastos=eritroblastos
Sus niveles circulantes reflejan la masa
eritroide medular y el estado del Fe.
Aumenta en caso de déficit absoluto de
Fe.
Medición de los
Importante para diferenciar deficiencia
niveles de receptor 4 – 9 μg/L
de Fe y anemia de inflamación crónica;
de transferrina
en la primera la ferritina está disminuida
y el receptor aumentado, y en la
segunda la ferritina está normal o
aumentada y el receptor normal.

Diagnóstico diferencial
• Talasemias: defectos en síntesis de las cadenas de globina, llevan a menor [Hb]. A diferencia de la
ferropenia, los valores de sideremia y saturación de transferrina serán normales o altos. La amplitud de
la distribución del volumen eritrocítico (RDW) es más estrecha en la talasemia y amplia en la ferropenia.
• Anemia de la enfermedad inflamatoria crónica: el tejido eritroide medular dispone de menos Fe a
pesar de que haya suficiente en los depósitos. En general la anemia de los trastornos crónicos es
normocítica y normocrómica. La ferritina estará normal o alta; sin embargo, el %saturación de
transferrina y TIBC están disminuidos.
• Síndromes mielodisplásicos: algunos de ellos se deben a alteraciones en síntesis de Hb, con
disfunción mitocondrial que interfiere con la incorporación de Fe al hem. Depósitos de Fe normales,
eritrocitos microcíticos e hipocrómicos (a pesar de tener Fe suficiente).

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ANEMIA DE LA INFLAMACIÓN

En la respuesta de fase aguda se liberan citoquinas y reactantes de fase aguda en cantidades dependientes
del estímulo gatillante y las características particulares del paciente. Entre las proteínas liberadas está:
• hepcidina, principal hormona reguladora del metabolismo del Fe
• IL-6 estimula su producción en el hígado.

El ambiente inflamatorio resultará en una menor absorción intestinal de Fe, por limitación en su entrega a la
circulación desde el enterocito y macrófagos que han extraído el Fe de eritrocitos muertos. Los depósitos
estarán normales/aumentados, pero el aporte de Fe a la médula está disminuido. Se encuentra:
• Hierro sérico bajo
• saturación de transferrina de 15 – 20%
• ferritina sérica normal o aumentada (importante para diferenciar de la anemia ferropénica; en
presencia de inflamación la concentración de ferritina aumenta hasta 3 veces por sobre los valores
normales).

Citoquinas como TNF e IFN-γ producen:

§ Supresión o menor producción de Epo 

§ Menor liberación de Fe desde reticuloendoteliales. 

§ Menor proliferación de eritroblastos (BFU/CFU). 


La IL-1 (presente en pacientes con vasculitis y artritis reumatoide, junto con IFN-γ) produce:
• Inhibición de producción de Epo en respuesta a la anemia.
• Mediante liberación de IFN-γ, suprime la respuesta de la médula a la Epo.

TNF produce:
• Liberación de IFN-γ por parte de células del estroma de médula ósea
• Suprime respuesta a Epo.

Resultado global: anemia hipoproliferativa crónica, que se agrava por el acortamiento de la vida de los
eritrocitos, debido a mayor actividad fagocítica. La enfermedad subyacente determina la gravedad y
características de la anemia. Suele ser normocrómica y normocítica, pero si la infección es crónica, o la
enfermedad se asocia a hemorragias crónicas, es más probable que sea microcítica e hipocrómica. En
ambas, los IR reflejan las diferencias en la disponibilidad de Fe.

La anemia vinculada a la inflamación suele ser leve (descenso de la [Hb] de 2 a 3 g/dL), y podría deberse a
la hemólisis de los eritrocitos naturalmente envejecidos y que no pueden resistir las condiciones adversas
del cuadro.

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
• Presenta Macrocitos con VCM > 100 fL, ovalados à por retraso en la maduración del núcleo.
• Puede deberse a déficit de B12 o ácido fólico.
• Se caracteriza por una menor síntesis de DNA, que limita la maduración y proliferación celular, y genera
eritropoyesis ineficaz (muerte intramedular de eritroblastos).
• La disminución de la supervivencia afecta a las 3 líneas celulares medulares, generando pancitopenia.
Puede afectar a otras líneas celulares con alto recambio (ej células epiteliales intestinales).
• Crónica y progresiva, desde leve a severa dependiendo de causa y tiempo de evolución.

64


• En el déficit avanzado de b12 se ven alteraciones neurológicas por ser nutriente para la síntesis de
mielina; esto permite diferenciarlo del déficit de ácido fólico. Este último también puede causar
alteraciones neurológicas en el feto.

ÁCIDO FÓLICO
• Está presente principalmente en verduras crudas de color verde; es lábil a la cocción.
• Presente en productos animales como hígado y riñón, donde también es lábil a la cocción.
• Habitualmente se cubren las necesidades de este nutriente, ya que una dieta promedio aporta 200 –
400 μg de folato, y el requerimiento mínimo diario es de 50 μg.
• Las reservas del organismo son de 10 a 12 mg, lo que permite cubrir requerimientos hasta por 4 meses.
• El déficit de ácido fólico y/o vitamina B12 puede llevar a ↑homocisteína; ésto generaría mayor riesgo
CV.
• El déficit de ácido fólico se ha relacionado con displasia y cáncer

Causas de déficit
• Ingesta insuficiente: niños, ancianos, pacientes alcohólicos(estos últimos presentan déficit nutricional
generalizado).
• Malabsorción: enfermedades que afecten al intestino (sobre todo yeyuno): inflamación, menor
renovación celular, resecciones quirúrgicas, tumores, necrosis isquémica, etc.
• Aumento de los requerimientos: embarazo; importante el hábito alimentario previo al embarazo, ya
que las reservas pueden cubrir solo 4 – 6 meses. En el inicio del embarazo el déficit de AF puede
favorecer malformaciones del tubo neural.
• Estados de hemólisis o de mayor regeneración medular: por la necesidad de sintetizar más DNA.
• Cáncer: mayor demanda para síntesis de DNA por mayor proliferación.
• Fármacos: quimioterápicos, antimicrobianos, interfieren metabolismo del AF.

VITAMINA B12 / COBALAMINA

• Presente solo en productos animales, resistente a la cocción.
• Aporte dietario normal: 5 – 10 μg, requerimiento diario 1 – 2 μg.
• Su absorción es más compleja que la del ácido fólico.

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Imagen: El fijador R y la transcobalamina II pertenecen a un grupo de proteínas transportadoras de
cobalamina llamadas Hemocorrina. El depósito es capaz de cubrir las necesidades de al menos 2 años. 


Causas de déficit
• Ingesta insuficiente: vegetarianos y veganos; el déficit puede manifestarse luego de 2 años de iniciar
la dieta.
• Falta de factor intrínseco: cualquier cosa que afecte a las células parietales: autoanticuerpos que las
destruyen y además se genera menos HCl, disminuyendo el FI y dando lugar a la anemia perniciosa;
gastrectomía total o parcial; bypass.
• Déficit de enzimas pancreáticas: puede que no se libere la B12 de la proteína R, impidiendo su unión
al FI.
• Defectos de la absorción: compromiso de la mucosa del íleon (celíacos).
• Otros: sobrecrecimiento bacteriano, parasitosis (Diphyllobothrium latum compite con el huésped por la
B12), falta de Transcobalamina II o cubilina (infrecuente).

Manifestaciones clínicas comunes de ambos déficits

• Síndrome anémico de intensidad variable.
• Anemia progresiva, leve a moderada, severa cuando el tiempo de evoluciónes largo.
• Megaloblástica: en la periferia, eritrocitos con macrocitosis, ovalados. En la médula, eritroblastos
inmaduros, que pierden tardíamente su núcleo. Células grandes e inmaduras también en serie blanca y
plaquetas, neutrófilos con núcleo polisegmentado.
• Hematopoyesis ineficaz: lleva a pancitopenia en sangre periférica.
• Menor renovación de mucosa digestiva: se manifiesta con dispepsia, diarrea. La diarrea agrava el
déficit nutricional, conduciendo a pérdida de peso.
• Mucosa lingual depapilada (lisa, roja, brillante), por limitación en renovación epitelial. Si se observa
esto, lo más probable es que el tubo digestivo presentará alteraciones similares.
• Ictericia: bilirrubina no conjugada aumentada por mayor destrucción de eritrocitos (por eritropoyesis
ineficaz).
• Alteraciones neurológicas (en déficit de B12), alteraciones neurológicas, parestesias, alteraciones de
sensibilidad y propiocepción, todo por desmielinización de la médula (menor síntesis de mielina). La falta
de B12 disminuye la actividad de la metilmalonil CoA mutasa.

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Estudios de Laboratorio
• Hemograma: ↓[Hb],VCM>100fL, ovalocitos, pancitopenia, polisegmentación de núcleo de neutrófilos
(>5 segmentaciones), IR < 2.
• Médula ósea/ Aspirado Medular: megaloblastos, megacariocitos de núcleo grande, neutrófilos en
banda con núcleo gigante, sideroblastos aumentados
• Homocisteína aumentada en ambos déficits.
• Hiperbilirrubinemia:↑eritropoyesis ineficaz.
• Ácido fólico plasmático e intraeritrocitario: disminuidos en déficit de AF; es más confiable la medición de
folato intraeritrocitario porque es menos influenciable por la ingesta.
• Niveles de cobalamina plasmática: en déficit de B12, pero no de forma constante.
• Ácido metilmalónico plasmático y urinario: se acumula producto del déficit de cobalamina; es más
confiable que la medición directa de cobalamina plasmática. Si bien un compromiso de función renal
podría llevar a niveles elevados de este ácido, su corrección por los niveles de creatinina permite
objetivar el déficit de cobalamina.
• Test de Schilling: para evaluar déficit de B12.

Test de Schilling (2 Fases)

• Fase I:
o Administración de vía oral de B12 marcada con radioisótopo.
o Inyección de B12 normal para copar los depósitos.
o Medición de excreción de B12 en 24 horas: si está normal se espera excreción de +7% de la B12
radioactiva. Si la excreción es menor al 6% indica malabsorción de la B12 y se pasa a la segunda
fase.
• Fase II:
o Se repiten los pasos anteriores, pero se agrega el FI;
o Si la excreción de la B12 radioactiva es mayor al 7% es porque el déficit de B12 se debe a falta
de FI.
o Si no aumenta, es porque la limitante está a nivel de intestino (sobrecrecimiento bacteriano,
enfermedades inflamatorias, falta del receptor de FI).

Una vez hecho el diagnóstico se aporta el nutriente faltante para corregir las alteraciones y restaurar
depósitos. Los reticulocitos aumentarán rápidamente a partir del 3er – 4to día, aumentando el %
reticulocitos en sangre, lo que se llama crisis reticulocitaria. Luego aumentará el recuento de eritrocitos
y la [Hb].

67


Fisiopatología I Apunte

Hemostasia
[FISIOLOGÍA]
• Mecanismo fisiológico cuya finalidad es mantener:
o la permeabilidad de la luz vascular de manera que no haya trombosis
o la impermeabilidad de la pared vascular de manera que no haya hemorragias
• Para lograr estos objetivos, al haber una ruptura del vaso, existen una serie de eventos:

HEMOSTASIA
Es suficiente para el cese de sangrado de vasos pequeños, encoge el vaso y
disminuye el flujo sanguíneo en esa zona evitando hemorragias. Se genera por:
Vasoconstricción
• Reflejo Neurógeno
(3 a 30 seg)
• Efecto de sustancias como tromboxano A2 o serotonina, que se liberan
P
durante la activación plaquetaria
R
Consta de 3 fases:
I
• Adhesión: por la ruptura del endotelio en la lesión, queda expuesto el
M
colágeno del subendotelio, las plaquetas circulantes se adhieren a las fibras
A
Formación del de colágeno través de la glicoproteína 1b de su superficie y del factor de
R
agregado Von Willebrand plasmático (algunos GR se unen pero en menor cantidad)
I
plaquetario • Activación plaquetaria: liberan gránulos de ADP, serotoninca, TXA2. Estas
A
(3 a 5 min) sustancias atraen a más plaquetas y contribuyen a la vasoconstricción
• Agregación plaquetaria: la Gp2b3a de las plaquetas permite que se unan
entre ellas, además de facilitar su unión con el fibrinógeno formando el
tapón plaquetario (coagulo primario, soluble)
Las plaquetas unidas al subendotelio proveen una superficie fosfolípidica
(superficie plaquetaria) donde se reúnen los factores plasmáticos de la
Coagulación
S coagulación para que interactúen entre ellos y se activen, formándose trombina
(5 a 10 min)
E que actúa sobre el fibrinógeno, formándose fibrina o tapón hemostático
C definitivo.
U Disolver la fibrina cuando los vasos sanguíneos ya se han sellado (evita
N trombosis). Este sistema se activa por el plasminógeno (PA) desde las células
D endoteliales y por los factores de contacto, produciendo plasmina, enzima que
A Fibrinólisis disuelve la fibrina produciendo dimero D (marcador de trombosis). En exceso la
R (48 a 72 hrs) plasmina actúa sobre el fibrinógeno produciendo productos de degradación
I (PDF) marcador de la fibrinólisis.
A Este sistema es controlado por los inhibidores del activador de
plasminógeno.

Tromboplastina, factores de Las células endoteliales sanas secretan sustancias como NO y

coagulación activados, prostaglandinas, que inhiben la agregación plaquetaria en estas
trombina, plasmina, nunca células, permitiendo que el trombo se forme sólo en el lugar de la
deben estar libres en la injuria
circulaicón, porque producen
los procesos de trombosis y La trombina generada en 10 mL de plasma es suficiente para
firbrinolisis coagular toda la sangre del individuo.

68


CASCADA DE COAGULACIÓN
SANGUÍNEA
Factor Sinónimo
I Fibrinógeno
II Protrombina
Tromboplastina o
III
Factor tisular
IV Calcio
Proacelerina o
V
factor lábil
VII Proconvertina
VIII Antihemofílico A
IX Antihemofílico B
X Stuart Prower
XI --
XII Factor Hageman
Fibrinoligasa o
XIII
estabilizador de fibrina
Prekalicreina Fletcher
Quininógeno de alto
HMWK
peso molecular

• El sistema de coagulación tiene una gran capacidad de amplificación potencial a través de una
cascada de reacciones enzimáticas
• Los factores de Coagulación son:
o Glicoproteínas
o Sintetizados en el hígado à a excepción del factor VIII (no se conoce su sitio de síntesis)
Factores XI, IX, X, VII y II zimógenos al activarse forman serinoproteasas
cofactores de la función es acelerar las reacciones (alteración en estos factores
Factores VIII y V
coagulación se traduce en tiempos de coagulación prolongados.
o Son vitamina K dependientes
Complejo de la o Necesitan Ca+2 para su activación
Factores VII, IX, X y II
protrombina o En su molécula presentan residuos de ác. glutamico

a) Vía extrínseca, cuando hay daño en el vaso:

1. Se activa la acción de la tromboplastina tisular (factor tisular o III) en presencia de Ca+2
2. Determina activación del factor VII a factor VIIa
3. El factor VIIa (en presencia de Ca+2) actúa sobre los factores X (vía común) y IX (vía intrínseca)

b) Vía intrínseca: inicia cuando la sangre contacta con el colágeno del tejido conectivo del vaso dañado
con superficies cargadas negativamente, contribuye a que la formación de fibrina sea en un tiempo
fisiológicamente correcto
1. El factor XII que anda circulando entra en contacto con el colágeno del tejido conectivo
2. Se activa el factor XIIa, y es capaz de activar al factor XI.
3. El factor XIa activa gracias al calcio al factor IX

69


4. El factor IXa, de manera dependiente de calcio, junto al factor VIIIa (ya viene activado) activan al
factor X (muy importante, no hay coagulación sin calcio, para evitar coagulación se usan quelantes de
calcio)

c) Vía Común
1. La activación del factor X inicia el primer paso de la vía común, ya que Xa, en presencia de
fosfolípido Ca+2 y el factor V (factor acelerador), activa la protrombina (FII) en trombina (FIIa)
2. La Trombina formada:
• Activa en forma reversa a los cofactores V y VIII, aumentando su propia formación
• Activa al inhibidor de fibrinólisis TAFI
• Actúa sobre el fibrinógeno formando los monómeros de fibrina (FIa), liberando
fibrinopeptidos A y B (marcadores de activación de la coagulación)
3. Los monómeros de Fibrina se polimerizan produciendo fibrina soluble, formando una malla.
4. Trombina activa el factor XIII que transformará la fibrina soluble en insoluble, estabilizando la malla
o red
5. Se arma el coágulo (tapón hemostático), en donde quedan atrapadas plaquetas y glóbulos rojos.

MECANISMOS DE REGULACIÓN
• La célula endotelial expresa
Glicoproteína con actividad Activador del
Trombomodulina CD39
de ecto-ADPasa plasminógeno (PA)
Producción de NO y Inhibidor de la vía
Receptor PC (EPCR) Heparinoides
prostaciclina extrínseca (IVE)

* antiagregantes plaquetarios

SISTEMAS ANTICOAGULANTES NATURALES
1. Antitrombina III (ATIII) – Heparina
• ATIII es una glicoproteína (sintetizada por el hígado) ejerce
su acción inhibitoria sobre las serinoproteasas de la vía
intrínseca de la coagulación (XIIa, XIa, Xa y Trombina),
además de modular la inflamación endotelial
• Su acción es acelerada por la Heparina exógena y en las
células endoteliales por los proteoglicanos
• En presencia de heparina la ATIII sufre un cambio
conformacional en la molécula que permite la unión a las
HSPG à Heparina
serinoproteasas, limitando de esta manera las reacciones TF à Factor tisular
secuenciales de la coagulación y previniendo la formación de PGI à prostaciclina anticoagulatoria
Además inhibe moleculas de adhesión
fibrina.

2. Proteína C- Trombomodulina – Proteína S

• Proteína C à glicoproteína (sintetizada en el hígado), vitamina K dependiente. Funciones:
o Ejerce acción amidolítica sobre los factores de coagulación (V y VIII) en la superficie
endotelial y plaquetaria (acelerada en presencia de Ca+2)
o Inhibe el inhibidor de fibrinólisis activado por trombina (TAFI), promoviendo la fibrinólisis
o La PC se une a su receptor endotelial EPCR, lo que facilita su interacción con el complejo
trombomodulina-trombina.

70


o La PC activada (APC) puede:
§ Quedarse unida a su receptor y ejercer acciones celulares: mediante PAR-1 puede
tener efectos citoprotectores (actividad anti-apoptótica, antiinflamatoria, protección de
la barrera endotelial, alteración favorable de expresión de genes).
§ Liberarse de su receptor y clivar los cofactores activados Va y VIIIa à Vi y VIIIi. Esta
inactivación es estimulada por cofactores proteicos como la proteína S, y factores
lipídicos como fosfatidilserina, cardiolipina, otros
o Tiene efectos antiinflamatorios sobre leucocitos y citoprotectores sobre neuronas y CD.
• Trombomodulina à proteína constitutiva del endotelio que se encuentra principalmente en la
microcirculación. Une trombina retirándola del medio, formando complejo Trombomodulina-
trombina que activa a PC
• Proteína S à glicoproteína (sintetizada en el hígado), vitamina K dependiente, necesita de Ca+2
para su activación
o Se encuentra unida al C4BP (que aumenta en situaciones patológicas provocando
hipercoagulabilidad)

3. Mecanismos de depuración hepática de factores de coagulación activados: La mantención de

un adecuado flujo sanguíneo permite que los factores activados sean diluidos, retirados de
circulación y metabolizados por el hígado.

[FISIOPATOLOGÍA] à ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA

Trombocitopenias
Adhesión
Plaquetas
Hemostasia Trombopatías Agregación
Primaria Secreción
Factor de Von Cuantitavas Tipo I y III
Willebrand Cualitativas Tipo II
Vaso Sanguíneo
Hemostasia
Factores plasmáticos de la coagulación y
Secundaria
fibrinólisis
Combinación de ellos

Trastorno de à Hemostasia Primaria Hemostasia Secundaria

Aparición de Hemorragia Inmediata Diferida à horas días
Sitios de Sangrado Superficiales (piel, mucosas) Profundos (articulaciones, retroperitoneo)
Signos Físicos Petequias, equímosis Hematomas, Hemartrosis
Respuesta a Tratamiento Inmediata (local) Tratamiento sistémico mantenido

También puede ocurrir una activación de este sistema, en conjunto con la disminución de la fibrinólisis y de
los mecanismos de regulación derivan en procesos trombóticos.

71


[ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD]

1. ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA

• Vasos
o Daño vascular por ruptura accidental o mecánica, debido a trauma o por pérdida del tono,
contractibilidad o integridad de la pared de los vasos (por enfermedad)
o Inflamaciones pueden agravar y dañar la vasculatura
o Petequias à pérdida de integridad y resistencia capilar (ya no pueden soportar presión normal),
se ven solo en alteraciones de vasos y plaquetas.
o Equimosis à variedad de lesiones hemorrágicas circunscritas a la piel, membranas mucosas
o superficies de serosas.
o No se pueden diagnosticar mediante pruebas de laboratorio

Telangiectasia hemorrágica familiar: de herencia autosómica dominante; se caracteriza por

lesiones vasculares rojas o púrpuras en las mucosas de nariz (epistaxis), boca, órganos, piel. Se
debe a un defecto en la capa muscular y elástica de las paredes de capilares y vénulas. Test de
coagulación normal.

• Plaquetas
o Fragmentos anucleados con organelos y gránulos, del citoplasma del megacariocito
o Síntesis es controlada por IL-6, IL-3, IL-11 y trombopoyetina
o Su producción se gatilla cuando el número total de plaquetas en el organismo disminuye
(circulación periférica y bazo)
o Vida media: 7 días
o Recuento normal: 200.000 – 400.000 mm3
o Distribución: 2/3 en circulación periférica, 1/3 en bazo
o Circulan como discos inactivos, activadas cambian de
forma y desarrollan receptores para factores de la
coagulación, se unen con otras y al subendotelio
o Funciones: Adhesividad (Gplb), secreción (gránulos),
agregación (GpIIbIIIa), actividad procoagulante (factor
plaquetario 3)
o Poseen 2 granulos en su citoplasma:
§ Gránulos a: contiene factor plaquetario 4, factores de coagulación (V, VIII), fibronectina,
trombospondina, otros.
§ Cuerpos densos: contiene serotonina, Ca+2, ADP, ATP, tromboxano A2, otras sustancias
que participan en hemostasia.

Trombopatías à Alteraciones Cualitativas (con recuento plaquetario normal)

Adhesividad Deficiencia de Gp1b à Enfermedad Bernard Soulier (enfermedad AR, genera
plaquetas de gran tamaño)
Agregación Deficiencia de GP2b3a à Tromboastenias, no hay aglutinación de plaquetas
Afibrinogenemia à ausencia o disminución de fibrinogéno en el plasma, generando
incapacidad de formar trombo sanguíneo.
Ingesta de aspirina, alteración adquirida por inhibición de la cicloxigenasa de la
cascada de ácido araquidónico que impide la síntesis de tromboxano A2. El efecto dura
la vida media dela plaqueta
Secreción Deficiencia de gránulos internos de las plaquetas

72


Trombocitopenias à Alteraciones cuantitativas (con bajo recuento plaquetario) à Más común

Disminución en la Producción Infiltración medular à tumor, fibrosis
de Megacariocitos por la Insuficiencia medular à anemias aplásticas, hipoplásticas
Medula Deficiencia de vitaminas à B12, ácido fólico
Hipertrofia esplénica (Tumor, HTPortal) Se invierte la distribución de
Secuestro esplénico de
los compartimentos (2/3 bazo, 1/3 circulación periférica), produciendo
plaquetas circulantes
trombocitopenia periférica y diátesis hemorrágica
Destrucción inmunológica (Autoanticuerpos a antígenos
plaquetarios, anticuerpos en relación a fármacos, inmunocomplejos
Aumento de Destrucción de
circulantes LES, agentes virales, sepsis bacteriana)
plaquetas circulantes
Destrucción no inmunológica (prótesis valvulares, sepsis,
vasculitis, coagulación intravascular diseminada)

Evaluación en el laboratorio Características Valores normales

Evalúa número de plaquetas en sangre 200.000 –
Recuento plaquetario
periférica. 400.000/mm3
Evalúa número y funcionalidad plaquetaria.
Posee baja sensibilidad y especificidad ya que
se ve afectado por múltiples factores (mala
técnica de realización, uso de antiplaquetarios,
enfermedades de la hemostasia primaria,
otros).
Técnica de Ivy: se realiza una incisión (1cm de
Ivy: 3 – 11 minutos
Tiempo de sangría largo x 1mm profundidad) en la piel del
Duke: 1 – 4 minutos.
antebrazo o lóbulo auricular y se mide el tiempo
en que tarda en detenerse la hemorragia. Cada
30 segundos se seca la sangre con papel filtro.
Técnica de Duke: se pincha al paciente con
una lanceta en el lóbulo auricular o yema de los
dedos (3 – 4 mm de profundidad), se limpia la
sangre cada 30 segundos.
ADP, adrenalina, colágeno: evalúan Agonista % Agregación
Agregación plaquetaria agregación plaquetaria. ADP 68-88
en presencia de agentes Ristocetina: evalúa adhesividad plaquetaria; Adrenalina 78-88
agregantes en un plasma rico en para la adhesividad se requiere de Gp1b y von
plaquetas. Cuando las plaquetas se Colageno 70-94
agregan, disminuye la turbiedad;
Willebrand; la ristocetina estimula la unión de
von Willebrand con Gp1b. Ristocetina 87-102
los cambios en la turbiedad son
medidos por un agregómetro. Ácido araquidónico: evalúa presencia de
Ác. Araq 74-99
aspirina, por producción de TXA2

Trazados de agregación plaquetaria con

a) Colágeno
b) ADP
c) Ristocetina
vWD: enfermedad de von Willebrand
BSS: enfermedad de Bernard Soulier
TSA: tromboastenia
ASA: aspirina / SPD: storage pool desease
(alteración en la secreción plaquetaria)

73


• Factor de Von Willebrand
o Glicoproteína adhesiva (grupos RGD, arginina glicina y d-aspártico).
o Estructura básica: dímero de PM=220.000 Dalton.
o Conformación multimérica (10-20 * 10^6 Da) de alto, intermedio y bajo peso molecular.
o Presenta ligandos para FVIII, Gp1b y colágeno.
o Se sintetiza en:
§ Células endoteliales: se almacena en gránulos llamados cuerpos de Wiebel-Palade.
§ Megacariocitos: se almacena en gránulos a.
o El fVW se libera hacia el plasma en presencia de trombina, fibrina, histamina.
o En circulación es escindido por ADAMTS13 (proteinasa) a multímeros de bajo peso molecular,
lo que permite que los multímeros de alto peso molecular no agreguen plaquetas. En carencia
de esta proteinasa genera trombocitopenias trombóticas (TTP).
o Funciones
§ Carrier y estabilizador del FVIII: su unión al FVIII permite la protección de este factor de
la acción de la PC que lo destruye si se encuentra libre. El FVIII está en circulación sólo en
la presencia del fVW; si el fVW está deficiente el FVIII también lo estará. El fvW permite
la llegada del FVIII al sitio de la injuria para interactuar con los factores plasmáticos.
§ Adhesión plaquetaria al subendotelio: el fVW tiene dominios de unión al colágeno del
subendotelio y dominios de unión a la Gp1b de las plaquetas, formando un puente para las
plaquetas y el subendotelio.

Enfermedad de Von Willebrand (vWD)

La más común de las enfermedades hemorrágicas (1,3% de la población general). Se han descrito más de
20 subtipos.
Características Manifestaciones laboratorio
Tipo I • 70% de los pacientes con vWD son tipo I. ↓FVIII y FvW
• Herencia autosómica dominante, de expresión ↓ o = Agregación plaquetaria con
y penetrancia incompleta. ristocetina
Cuantitativas

• Conformación multimérica del factor es normal, Multímeros normales, con

pero su [plasmática] es disminuida por una deficiencia parcial cuantitativa.
alteración en la liberación de los cuerpos de
Wieber-Palade (célula endotelial)
Tipo III • Autosómico recesivo. ↓ FVIII, fvW
• FvW está ausente y, por ende, el FVIII también. Agregación plaquetaria con
• Hemorragias severas, hemartrosis, hematomas ristocetina ausente
intramusculares. Sintomatología temprans
• Al transfundir crioprecipitados (FVIII + fvW +
fibrinógeno + FXIII + fibronectina) los pacientes
pueden desarrollar anticuerpos anti fvW.
Tipo II IIa: ↓FvW , ↓ o = FVIII
• pérdida de la función del fvW debido a la Multímeros de alto peso
ausencia de formas de la proteína con alto peso molecular ausentes, peso
molecular, debido a incapacidad de producirlos, intermedio disminuidos.
Cualitativas

o alta degradación de ellos. ↓ o 0 Agregación plaquetaria con

• De herencia autosómica dominante. ristocetina
IIb: ↓ Multímeros de alto peso
• aumento de la afinidad del fvW por las molecular plasmáticos (normal
plaquetas, causando interacciones en unidos a las plaquetas).
espontáneas entre el factor y las plaquetas en ↑Agregación plaquetaria con
circulación (ganancia de función). ristocetina
• Herencia autosómica dominante o AR Trombocitopenia leve
↓ o = FVIII

74


• La sintomatología se mejora con la edad, y la tendencia hemorrágica es variable en cada paciente
y en pacientes de una misma familia.
• Los grupos sanguíneos O presentan concentraciones más bajas de fvW que el resto de los grupos;
podría deberse a que la proteólisis por ADAMST13 sobre el fvW de los pacientes con grupo O es
más rápida.
• Los pacientes con enfermedad de vW y grupo O presentan manifestaciones hemorrágicas más
importantes.
•
Pruebas de laboratorio
Tipo I Tipo III Tipo II
Pruebas básicas
TTPa (mide vía intrinseIca y común donde participa factor VII) Prolongado Prolongado Normal
Sangría de Ivy(mide participación de FvW en adhesividad) Prolongado
Pruebas de precisión diagnóstica
RIPA (agregación plaquetaria inducida por ristocetina) Disminuido Disminuido IIa: IIb:
disminuido aumentado
Cofactor de ristocetina: aglutinación de las plaquetas Disminuido Disminuido Disminuido
normales que aporta la Gp1b en presencia del plasma del
paciente y ristocetina.
Inmunoelectroforesis unidireccional (cantidad) Disminuido Disminuido Normal
Inmunoelectroforesis cruzada (composición de Normal Alterada
multímeros)

Tratamiento de enfermedad de fvW

• DDAVP à para tipo I
• Crioprecipitado à todos los tipos
• Plasma congelado à todos los tipos
• PLASMA FRESCO à TODOS LOS TIPOS.

2. ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA SECUNDARIA

• Pueden involucrar factores de la coagulación, y generan anormalidades en la formación de fibrina.
Pueden ser hereditarias o adquiridas.
• Hereditarias:
o Hemofilia: de herencia recesiva ligada al sexo; los hombres la sufren, las mujeres son
portadoras. Se debe a deficiencia del factor VIII (hemofilia A) o deficiencia del factor IX
(hemofilia B).

Nivel del factor (%) Tendencia hemorrágica

Severa (<2%) Sangramientos frecuentes en articulaciones, músculos y órganos internos
Moderada (<2 – 5%) Algunos sangramientos espontáneos o sangramientos ante golpes mínimos.
Leve (>5%) Sangramientos solo ante traumas significativos o cirugía.

Alteraciones de laboratorio
Tiempo de sangría de Ivy normal (hemostasia primaria es normal)
TPT normal (vía extrínseca y común es normal)
TTPa alterado (vía intrínseca está afectada).
Nivel de factor VIII disminuido en hemofilia A
Nivel de factor IX disminuido en hemofilia B

75


Tratamiento
Hemofilia A Hemofilia B
Crioprecipitados (FVIII, FvW, FXIII, Fibrinogeno, Fibronectina y alfa 2 macroglobulina) Concentrados de FIX
Liofilizados FVIII Plasma fresco
Plasma fresco Plasma congelado
Plasma congelado
Se usan los primeros 2 ya que su volumen reducido permite proteger contra
hemorragias sin alterar el volumen sanguíneo del paciente.

• Adquiridas:
o Déficit de vitamina K: Vitamina K
Vitamina K Vitamina K
§ vitamina liposoluble, que se sintetiza en la oxidada reductasa reducida
CO2 O2
flora bacteriana del intestino, y necesita de
sales biliares para su absorción en el
duodeno y yeyuno proximal. Precursor Carboxilasa
Protrombina
§ Pacientes con esta deficiencia tienen protrombínico
oxidada
disminuida la actividad de los factores del
complejo de la protrombina (VII, IX, X y Complejo Ca -proteínas
2+

protrombina).
§ Estos factores contienen residuos de ácido glutámico, el cual debe ser g-carboxilado para que
puedan unir Ca2+, se adhieran al FL plaquetario y se activen, lo cual es dependiente de vitamina
K (ver Imagen). Las deficiencias de vitamina K se monitorizan por el TPT.
§ Causas de deficiencia:
• Enfermedad hemorrágica del recién nacido: el intestino del RN no está colonizado, por
lo que no hay producción bacteriana de vitamina K. Las manifestaciones hemorrágicas se
manifiestan a 3er-5to día, tras agotarse la vitamina K obtenida de la madre.
• Obstrucción biliar: la vitamina K requiere de sales biliares para ser absorbida; es un déficit
en la absorción.
• Dieta inadecuada (baja en grasas)
• Nutrición parenteral sin adición de vitamina K
• Síndrome de malabsorción (enfermedad celíaca, colitis ulcerosa, ileítis regional).
• Terapia con anticoagulantes orales (cumarínicos): los cumarínicos inhiben la vitamina
K reductasa.
§ Los cuadros hemorrágicos por deficiencia de vitamina K se revierten con inyección de la
vitamina; el TPT se normaliza dentro de las 12 – 24 horas. Cuando la hemorragia es severa se
requiere inyección de plasma (15-20 mL/kg) y vitamina K, obteniéndose mejoría inmediata en
los niveles de los valores.
o Enfermedad hepática: deficiencia de todos los factores que se sintetizan en el hígado.
§ El FVII es considerado un marcador temprano de alteraciones hepáticas, ya que tiene corta vida
media (1 a 5 hrs) y decae rápidamente en etapas tempranas de insuficiencia hepática.
§ En estos casos el TPT no mejora con inyección de vitamina K.
o Síndrome nefrótico: aquí hay gran proteinuria, lo cual incluye pérdida urinaria de protrombina,
factores IX, XII, y ATIII.
o Anticoagulantes circulantes o inhibidores adquiridos de la coagulación sanguínea:
comúnmente son anticuerpos generados contra factores transfundidos a pacientes con deficiencia
de algún factor.
o Síndrome de desfibrinación o CID: formación excesiva de trombina, que induce el consumo de
factores de coagulación y plaquetas en la sangre. Más detalles más adelante.

76


• Situaciones Clinicas Generales
o La evaluación de enfermos para diagnóstico de un proceso hemorrágico se suele realizar en
alguna de estas cuatro situaciones:
§ Pacientes con historia actual o pasada de hemorragias inesperadas o excesivas.
§ Enfermos en los que se ha detectado alguna anomalía en las pruebas de rutina de
hemostasia.
§ Pacientes sin trastornos previos de la coagulación que son sometidos a tests de rutina antes
de someterse a un procedimiento invasivo o a cirugía.
§ Pacientes con hemorragia inesperada o excesiva tras un procedimiento de tipo invasivo.
o Es importante que la historia clínica recabada responda las siguientes preguntas:
§ ¿Existe una tendencia hemorrágica?
§ ¿Es familiar o adquirida la alteración?
§ ¿Afecta la alteración a la hemostasia primaria o a la formación y estabilización de la fibrina?
§ ¿Existe alguna otra enfermedad o situación que pueda ser la causa o pueda exacerbar la
tendencia hemorrágica?
§ ¿Es la tendencia hemorrágica inducida por algún fármaco?

[ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD] Factores de riesgo

Edad avanzada
• Hipercoagulabilidad o trombofilia; es un grupo de
Sobrepeso
condiciones hereditarias o adquiridas que generan Generales
HTA
tendencia a desarrollar trombos en venas, arterias o ambas.
Hiperlipidemia
• La prevalencia de trombosis es más alta en individuos con
Ateroesclerosis
historia personal o familiar de trombosis. Pueden ser:
Pared Obstrucción arterial
a) Hereditarios o primarios: alteración de
vascular Insuficiencia venosa
anticoagulantes naturales (concentración <40% normal) Venas varicosas
se sospecha cuando hay: Reposo
• historia familiar de trombosis Circulación Insuficiencia cardíaca
• trombosis recurrentes ↑Viscosidad sanguínea
• ausencia de factor desencadenante Hipercoagulabilidad
• Trombosis en sitios poco usuales Coagulación Hiperactividad
• Aparición precoz (<45 años) plaquetaria
1. Deficiencia congénita de ATIII: de herencia autosómica dominante, prevalencia de 1 en 5000.
Las manifestaciones clínicas iniciales ocurren en un 40% espontáneamente, y en un 60%
secundarias a embarazos, parto, puerperio, anticonceptivos orales, cirugía, traumas. (sin
antecedentes familiares)
2. Deficiencia congénita de PC: de herencia autosómica dominante en heterocigotos; en
deficiencias severas es autosómica recesiva. Las manifestaciones clínicas iniciales son
similares al déficit de ATIII.
3. Resistencia a la PC: mutación en el sitio del FV donde la PC lo rompe (Arg 506 à Gli 506),
produciendo un FV resistente. El FV mutado se llama FV de Leiden.
4. Protrombina G20210A: polimorfismo del gen de la protrombina, que genera elevada síntesis y
secreción de protrombina por el hígado, aumentando el riesgo trombótico.

b) Adquiridos o secundarios: grupo de alteraciones con riesgo aumentado para desarrollar

complicaciones trombóticas. Presencia de anticuerpos antifosfolípidos (causa más común de
trombofilia adquirida), Lupus, cáncer, síndrome nefrótico, hiperviscosidad sanguínea,
hiperhomocisteinemia, CID, otros.
1. Deficiencia adquirida de ATIII: se relaciona con:
a. Deficiencia en la producción: función hepática deficiente.
b. Aumento de las pérdidas: síndrome nefrótico.

77


c. Aumento del consumo: CID, trombosis extensas.
d. Disminución de la producción y consumo: coma hepático.
e. Terapia prolongada con heparina standard: debido a clearance hepático acelerado del
complejo ATIII-heparina-serino proteasa. Es un diagnóstico erróneo de deficiencia de
ATIII. Para proteger al paciente de nuevas trombosis se cambia el tratamiento a
anticoagulantes que actúen a nivel de los factores del complejo de la protrombina, para
recuperar los niveles de ATIII. (monitoreada con TTP-A à 100 seg, se va normalizando a
medida que se pierde ATIII)

La ATIII-heparina standard (de alto peso molecular o no fraccionada) une a todas las serino proteasas
de vía intrínseca de la coagulación por lo que su acción anticoagulante es muy enérgica y sólo debe
usarse en pacientes hospitalizados por el riesgo a producir hemorragias.
Las heparinas de bajo peso
molecular o fraccionadas actúan inhibiendo al Factor Xa no tienen riesgo de producir hemorragias, no se
monitorizan con TTP-A y pueden ser usadas en forma ambulatoria

2. Deficiencia adquirida de proteína C:
• coagulación intravascular diseminad Gráfico 1.

• enfermedad hepática
• distress respiratorio del adulto
• síndrome hemolítico urémico
• cirugía
• tratamiento anticoagulante oral (inicio). En Gráfico 1 se
observan los niveles de los factores al tratamiento con
acenocumarol; los niveles de PC son considerados de
riesgo trombótico, y los factores están en porcentajes que
no protegen de trombosis.

Deficiencia congénita de ATIII

Deficiencia congénita de PC
Hereditarios
Resistencia a la PC
Protrombina G20210A
Deficiencia en producción
Aumento de pérdidas
Deficiencia adquirida de ATIII Aumento de consumo
Adquiridos
Disminución de producción y consumo
Terapia prolongada con heparina standard
Deficiencia adquirida de PC

No todos los pacientes con factores de riesgo de hipercoagulabilidad congénita desarrollan trombosis
clínicamente relevantes, pero si se suma una causa adquirida puede generarse una trombosis.

78


Marcadores de hipercoagulabilidad
Complejo trombina-antitrombina: trombina RIA: <2 nmol/L
plasmática neutralizada por ATIII. ELISA: <0,2 nmol/L
Fragmento 1-2 de la protrombina: el fragmento
1+2 es liberado de la molécula de protrombina
0.21 – 2.78 nmol/L
cuando es activada por el FXa. Su presencia
indica que la coagulación se está activando.
Derivados del
Fibrinopéptido A 0,6 – 1,9 ng/mL
plasma
Monómeros de fibrina: biomarcadores de
formación de fibrina; marcadores de riesgo en
situaciones de estado hipercoagulable.
Dímero D positivo: concentración
Dímero D: significa que hubo trombosis, y luego
anormalmente elevada de PDF;
actuó fibrinólisis. Usado para diagnóstico de TVP.
estado de destrucción de trombos.
Ambas están en los gránulos a de las
Derivados de b-tromboglobulina
plaquetas, cuando éstas se activan
las plaquetas Factor plaquetario 4
liberan estas proteínas y se miden

[Coagulación intravascular diseminada – CID]

También llamada coagulopatía de consumo, síndrome de desfibrinogenación, síndrome de fibrinación.

• Condición clínica adquirida donde hay una intensa activación de la hemostasia, debido a una pérdida
de los mecanismos hemostáticos de control en respuesta a una injuria celular sostenida y sistémica
secundaria a una enfermedad de base que provoca una activación generalizada de los mecanismos
hemostáticos. Importante considerar:
o Rol central de la generación aumentada y sostenida de trombina.
o Mecanismos de perpetuación de la generación de trombina.
o Importancia de la microvasculatura endotelial en el proceso.
o Activación de los sistemas de inmunidad innata y de inflamación.

En muerte celular extensa derivada de infecciones, cáncer o trauma están involucrados los neutrófilos
liberando NETS (trampas extracelulares asociadas a neutrófilos), compuestas de un esqueleto de DNA,
cromatina y proteínas; sirven para inmovilizar y matar bacterias, y pueden contener enzimas potentes
(elastasa, mieloperoxidasa, histonas) que en circulación pueden ser muy tóxicas para las células
endoteliales.

Las NETS pueden destruir o activar directamente a las plaquetas, liberando o exponiendo el material
procoagulante produciendo una intensa activación de la coagulación; además, estos estados inflamatorios
pueden inducir la formación de trombina por la activación de ambas vías:
• Activa vía extrínseca por la liberación de TPL (tromboplstina tisular) desde las células endoteliales o
monocitos, que activa el factor Vii (FVIIa) que en conjunto con Ca+2, activa a FX (Fxa) que en conjunto
con FV y fosfolipido plaquetario activan protrombina
• Activa vía intrínseca por factores de contacto por plaquetas y células endoteliales activadas, que puede
llevar tambien a formación de trombina.
La trombina actúa:
• Sobre el fibrinógeno generando fibrina y liberando los fibrinopéptidos A y B (marcadores de la activación
de la coagulación sanguínea), aumentando la formación de trombos.
• Promoviendo la liberación de TAFI (inhibidor tisular de la fibrinólisis) y de PAI (inhibidor del activador de
la fibrinólisis), reduciendo la fibrinólisis
• Interactuando (en conjunto con FXa y complejo TPL/VIIa) con PAR sobre las superficies celulares
promoviendo inflamación

79


En la CID, la activación exacerbada de la coagulación sanguínea tiene como consecuencia el consumo de
los factores plasmáticos (pro y anticoagulantes) y plaquetas.

Simultáneamente se activa el sistema fibrinolítico, aumenta exageradamente la plasmina, la cual disuelve:

• la fibrina à generando dímero D
• Fibrinógeno à generando productos de degradación del fibrinógeno (FDPs), los cuales tienen
propiedades anticoagulantes: antiagregantes plaquetarios, antipolimerización de fibrina y
antitrombina (marcadores de la fibrinolisis)

Recordar que los receptores de la proteína C (EPCR) y trombomodulina tienen propiedades anticoagulantes
y antiinflamatorias; la disfunción endotelial de estos casos produce pérdida de estas propiedades,
contribuyendo al desarrollo del CID.

Como consecuencia del consumo de factores plasmáticos y disminución de los mecanismos de

regulación ( se ven sobrepasados) se produce un ciclo vicioso entre coagulación e inflamación,
quelleva a hemorragias.

Hay buenas evidencias de que el depósito de fibrina contribuye a la falla multiorgánica que presentan los
pacientes descompensados.

Laboratorio
Los parámetros cambian minuto a minuto, por lo que deben hacerse pruebas de laboratorio cuyos resultados
sean rápidamente obtenidos.
TPT
TTPa
Fibrinógeno
Coagulación Tiempo de trombina: consiste en agregar trombina al plasma del paciente y medir el
tiempo de formación del coágulo. Tiempo alargado significa ¯[fibrinógeno], presencia de
heparina, presencia de FDP.
Cuantificación de factores
Recuento de plaquetas
Celulares Morfología del GR: presencia de esquistocitos (GR fragmentados) en sangre periférica;
en la CID se producen por el choque de éstos contra los depósitos de fibrina.
FDP (productos de degradación de fibrinógeno)
Dímero D
Plasminógeno
Fibrinólisis
Lisis de euglobulinas; mide el tiempo de descomposición de los coágulos de la sangre.
Permite diferenciar entre fibrinólisis primaria (normal) y CID. En CID el tiempo está
disminuido
Otros Gelación del etanol: monoméros de fibrina

Tratamiento
En primer lugar, tratar la enfermedad de base y estabilizar hemodinámicamente al paciente; con ello
se mejora el clearence hepático de los factores activados y se frena la activación de la coagulación.

• Soporte transfusional: se realiza cuando el paciente ya está estabilizado, de lo contrario es como

“echar leña al fuego”. Derivados sanguíneos deben contener: concentrados de plaquetas, plasma
fresco, fibrinógeno en concentrados o como crioprecipitados.
• Uso de heparina (mencionado antes)
• Uso de anticoagulantes naturales:
o ATIII: la ATIII es altamente consumida por la alta generación de trombina en CID.

80


o PCactivada: el uso de PCa debe ser
monitorizado ya que puede provocar
hemorragias por aumento de
fibrinólisis.
o Trombomodulina: doble acción
protectora contra trombos, ya que retira
trombina del medio y activa PC. Se ha
visto que su uso tiene menos riesgo de
hemorragias que la PCa, ya que su
acción depende de la trombina
generada en CID.
o Antifibrinolíticos: contraindicados
en CID ya que se requiere la
fibrinólisis para disolver los trombos.

Tratamientos trombolíticos y anticoagulantes

Trombolíticos: favorecen la disolución del coágulo ya formado.
• R-TPA: actúan de forma similar al t-PA, facilitando el paso de plasminógeno a plasmina (alteplasa,
retelasa, tenecteplasa). Uroquinasa y estreptoquinasa actúan de la misma manera.

Anticoagulantes: actúan dificultando la formación del coágulo.

• Heparinas de alto peso molecular/standard: une a todas las serino proteasas de la vía intrínseca, por
lo que su acción anticoagulante es muy enérgica y solo debe usarse en pacientes hospitalizados por el
riesgo de hemorragias.
• Heparinas de bajo peso molecular (HBPM): estimulan a la ATIII; están en el cuerpo de forma
fisiológica en proporción baja. Aumenta +100 veces la capacidad de la ATIII para eliminar la trombina o
Xa. Pueden actuar directamente inhibiendo Xa, XIIa, Xa, IXa. No tienen riesgo de producir hemorragias,
no se monitorizan con TTPa y pueden usarse en forma ambulatoria.
• Davigatran: inhibidor directo de la trombina.
• Rivaroxaban: inhibe Xa.
• Cumarinas: Warfarina o acenocumarol; inhiben vitamina K epóxido reductasa. La enzima transforma la
vitamina K oxidada en reducida, la cual interviene en la carboxilación del ácido glutámico presente en
los factores II, VII, IX, X.

Tiempo de protrombina (TPT)

Sirve para medir la función de la vía extrínseca y la común; se extrae el plasma de un centrifugado de
sangre, se agrega el factor III + Ca2+ + fosfolípidos, y se mide el tiempo que demora en coagular.
Normal à 11-15 segundos.

Los resultados del TPT varían dependiendo del lote de factor tisular que se utilizó para la prueba; por ello,
se creó el INR (razón normalizada internacional) para estandarizar los datos. A cada lote de factor tisular se
le asigna un valor ISI (índice internacional de sensibilidad), que compara ese lote con una muestra
normalizada a nivel internacional; el ISI generalmente está entre 1 y 2.
PQP RSTUVWXV ISI
INR à ( )
PQP WYZ[S\
El INR para una persona sana es de 0.9 – 1.3,
Cuando utilizamos cumarínicos esperamos un INR de 2 – 3.

Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) Normal à 25 – 35 segundos

Plasma + fosfolípidos + Ca2+ + activadores de la vía intrínseca (sílice, caolín). Mide la vía intrínseca y
común. Sirve para estudiar anticuerpos lúpicos, anticuerpos contra factores de la coagulación, déficits de
factores de la vía intrínseca.

81


La terapia anticoagulante con heparina standard es monitorizada con TTPa; el TTPa durante el tratamiento
debe duplicar los niveles normales (100 seg).

Tiempo de trombina
Se realiza añadiendo trombina al plasma. Mide formación de fibrina inducida por trombina y la agregación
de fibrina. Sirve para diagnosticar defectos en la formación de fibrina. Aumentado en CID.
Normal à 15 – 20

Las pruebas anteriormente analizadas (TP, TPPA), estudian el modelo de cascada de coagulación no
reflejan la contribución de las células implicadas ni las condiciones vasculares ni tisulares, son pruebas
plasmáticas, por lo que no valoran el impacto de las plaquetas en la generación de trombina, no valoran la
estructura del coagulo

82


Fisiopatología I - Apunte
Conceptos sobre Fisiología de la Regulación de la Glicemia.
Dr. Patricio Henríquez H.

REGULACIÓN DE LA GLICEMIA
• Glucosa à fuente principal de energía y de mayor recambio en la mayoría de las células (fenómeno
persistente y variable según requerimiento energético y efectos hormonales)
• Existen tipos celulares (neuronas, eritrocitos, espermios, células túbulos medulares) cuyo metabolismo
energético depende exclusivamente de glucosa.

Mecanismo de entrada o de aporte

Absorción intestinal de glucosa
Glucosa exógena desde los alimentos
Producción Hepática de Glucosa
Glucosa endógena, entrada de glucosa desde el
hepatocito a partir de glicogenolisis hepática y
gluconeogénesis hepática
Aporte renal de glucosa
Reabsorción tubular del total de glucosa filtrada
(ahorro de glucosa) y gluconeogenesis renal
(15% de la producción endógena
fisiologicamente)

Mecanismo de extracción o de salida

Destinación Extracción celular de glucosa Gasto de glucosa
oxidativa Extracción por tejido adiposo à síntesis glicerol-fosfato y lipogénesis
Extracción hepática de glucosa à glicogénesis hepática y en menor proporción
Destinación sintesis de glicerol-fosfato y lipogénesis.
no oxidativa Extracción muscular de glucosa à glicogenésis muscular (80% de extracción post-
prandial)

FASES DE LA REGULACIÓN
Descritas en relación al mecanimo de mantención
de glicemia postprandial.

Fase Anabólica (I) à Síntesis de almacenaje

Predominio de la Insulina por sobre las hormonas
contrarregulatorias. (↑Insulina/HCR).
Existe un aporte de glucosa por sobre los
requerimientos, la glicemia está determinada por los
mecanismos de extracción post-prandiales insulion
sensibles

Fase Catabólica (II, III, IV)

Predominio de hormonas contrarregulatorias
(↓Insulina/HCR), principalmente glucagón.
Glicemiaestá determinada por producción hepática
de glucosa por mecanismos catabólicos.

83


Fase ppal. Etapa Fase Aporte Glucosa Extracción Glucosa Hormona
Síntesis de Glicógeno
Absortiva Absorción
Anabólica I hepático y muscular Insulina
(3-4 hr)* intestinal
Hígado Lipogénico
Post-Absortiva Glucogenolisis
II Glucagón
(6-10 hr)* hepática
Ayuno Gluconeogénesis
Glucagón(REM)
III Temprano hepática (Oxalac. y
GH (no REM)
(8-12 hr)* glicerol de lipolisis)
Catabólica Ayuno Gluconeogénesis
Glucagón y
Intermedio hepática y renal
IV Catecolaminas
(12-24 hr)* Lipolisis (Glicerol)
(24-72 hr)* Proteólisis (aa) Cortisol
Ayuno Tardío
V Cortisol
(> 3 días)

INSULINA: REGULADOR HORMONAL MAESTRO DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO

Procesos regulados por Insulina à Disminuir Glicemia post-prandial

(+) Inserción GLUT 4 en membrana Captación de Glucosa por músculo esquelético y Tejido Adiposo
Glucogénesis à Síntesis de glucógeno
Lipogénesis (ÁG y TAG) en hígado y Tejido Adiposo
(+) Anabolismo Síntesis y exportación de VLDL en hígado lipogénico
Síntesis de colesterol
Síntesis de proteínas a nivel de músculo esquelético.
Cetogénesis (más sensible a la inhibición)
(-) Catabolismo Gluconeogénesis
Lipólisis (menos sensible a la inhibición)
(+) Captación celular de K+
(+) Glicólisis

FASES DE SECRECIÓN DE INSULINA

a) Secreción Fásica (50%) à en respuesta a estímulo
glicémico
• Fase 1: Peak de insulina, liberación de gránulos
rápidos, rápido aumento de insulinemia (15 min
post-ingesta)
o activa captación de glucosa muscular y
adiposa
o activa vías anabólicas del hígado
o inhibe gluconeogénesis
o limita absorción intestinal de glucosa
o Regulación de fase catabólica posterior à
supresión de glucagón por peak predispone
aumento posterior de glucagón a partir de un
nivel más bajo de secreción (limita aumento
acelerado de glucagonemia)
• Fase 2: reclutamiento de gránulos tardíos y eventual síntesis de nueva insulina (2-3 hrs) completando
destinación que no se logró en fase 1.
b) Secreción basal o tónica (50%): secreción no estimulada, que posee un rol importante en la limitación
de la acción de glucagón en fase catabólica, y por tanto, la secreción hepática de glucosa.

84


REGULACIÓN DE LA INSULINA INDUCIDA POR GLUCOSA (GSIS)

Mecanismos Moleculares
Célula ß pancreática presenta mecanismos
especializados que ajustan secreción de insulina frente a
los aumentos de glicemia. Para esto la célula realiza 2
procesos fundamentales:

a) Actividad transportadores GLUT-1 y 3: Equipara

rápidamente la concentración de glucosa intracelular
con la glicemia plasmática

b) Deriva de forma vectorial rápidamente a glucosa

intracelular hacia la vía glicolítica, gracias a la enzima
glucokinasa (baja Km, resiste amplios cambios de
glucosa sin saturarse, hexokinasa IV), y no presenta
actividad de otras vías de derivación de glucosa, lo
que disminuye la generación de poder reductor y
reciclaje de glutatión, haciendo a la célula beta una
célula particularmente susceptible al daño oxidativo.

1) La activación de la vía glicolítica y la posterior entrada de piruvato a ciclo de Krebs generan NADH y
FADH2 que es utilizado por la cadena transportadora de electrones para generar ATP
2) ATP tiene la capacidad de unirse y suprimir canales de K+ sensibles a ATP en membrana plasmática
(Kir. 6.2/SUR)
3) Disminuye las corrientes de salida de potasio, induciendo una depolarización de la membrana.
4) El cambio del potencial activa canales de calcio gatillados por voltaje (VDCC), induciendo una
importante corriente de entrada de calcio al citoplasma.
5) Este calcio activa un sistema de fusión de vesículas preformadas con la membrana plasmática,
induciendo la secreción del contenido de las vesículas con insulina, péptido C e IAPP (proteína).
6) La mantención de las corrientes de entrada de calcio (y la activación de la liberación de calcio desde
reservorios intracelulares como el retículo endoplásmico) activa posteriormente la liberación de
gránulos tardíos de insulina y la síntesis de insulina por expresión génica.
Los canales de potasio Kir 6.2/SUR son un importante blanco farmacológico de fármacos insulinotrópicos
independientes de glicemia (DM2), puesto que los fármacos de tipo sulfonilureas y metiglinidas son
ligandos de la subunidad SUR (receptor de sulfonilurea), inhibiendo la apertura del canal e induciendo la
depolarización de la membrana, de forma independiente de los niveles de ATP intracelular (y de la
concentración de glucosa intracelular

Formas Heredadas de DM à Mutaciones que afectan:

• Glucokinasa à Diabetes MODY2
• canal Kir 6.2/SUR à diabetes neonatal

Modulación de GSIS
• Acetilcolina à se une a receptores M2, acoplados a
proteína Gq, induciendo activación de fosfolipasa
CàDF e I3P à liberación de Ca+2 à ↑ Ca+2
intracelular à liberación de insulina ↑
• ÁG Libres, Glucagón e incretinas à potencian el
aumento de la vía canónica de GSIS (↑AMPc y
activación de PKA) (↑Insulina)

85


• Catecolaminas (receptores alfa-2) y somatostatina à actúan en receptores acoplados a Gi à ↓ AMPc
à ↓ Insulina

EFECTO INCRETINA à Potenciación de secreción insulínica por administración oral de glucosa

Este fenómeno posee 3 niveles:

• Cefálico à individuo se dispone a comer, ↑Insulina
por estimulación vagal (Ach), pero también potencia
en menor medida glucagón
• Gástrico à llegada de alimentos al estómago
produce secreción de gastrina que potencia en
menor medida que Ach
• Intestinal à incretinas à mayor potenciación
o GIP (péptido insulinotrópico dependiente de
glucosa) producido por células K
o GLP-1 (péptido similar a glucagón) producido por
célula L, además este estimula otros mecanismos
que disminuyen la glicemia como:
§ ↓ vaciamiento gástrico (menor llegada de
glucosa al intestino, por ende, menor
absorción)
§ (-) secreción de glucagón (efecto independiente de insulina)
§ protección célula ß pancreática à resistencia a la apoptosis

Resumen regulación de secreción a la insulina

Glucosa
Manosa
Secretagogos Neural à Acetilcolina (estimulación vagal)
Fármacos à Sulfonilureas y metiglinidas à depolarización de membrana independiente
de glucosa
Regulación paracrina: Glucagón
Hormonas gastrointestinales: Incretinas (GLP-1 y GIP), CCK, gastrina, secretina
Neural: ß-adrenérgicos à célula ß pancreática posee muy pocos receptores de estos,
Potenciadores
por lo que en general este proceso predomina en secreción de glucagón
Metabólicos: Arginina y Lisina à aa catiónicos à inducen depolarización con adecuado
estimulo glicémico de base
Regulación paracrina: Somatostatina
Inhibidores Neural: alfa2-adrenérgicos (SNS) ante hipoglicemia
Fármacos: Diazóxido, Fanitoína, Vinblastina y Colchicina

IMPORTANCIA DEL PÉPTIDO C Y SÍNTESIS DE INSULINA

1) Expresión génica de un precursor de una proteína de mayor
tamaño denominado preproinsulina.
2) Una vez ingresada al retículo endoplásmico, la preproinsulina
es procesada a preinsulina (pérdida de un péptido señal en
el amino terminal y la generación de 3 puentes disulfuro
intracatenarios)
3) La preinsulina es ingresada a las vesículas de secreción y es
procesada a insulina madura (dos segmentos separados de
la cadena original de la proinsulina (cadenas A y B) que
quedan unidos por dos puentes disulfuro (más el tercero que
queda dentro de la cadena A)) liberándose el segmento
conector de la cadena, que se denomina péptido C.

86


Dado que insulina y péptido C se producen de una misma molécula de proinsulina, las cantidades de insulina
y péptido C secretadas son equimolares. Permitiendo además diferenciar de producción endógena de
insulina de la administración exógena, dado que la administración exógena no aporta con péptido C al
plasma.
Vida media Insulina (6-8 min) < Vida media péptido C (4-6 hrs), por lo que, la medición plasmática de péptido
C permite cuantificar la secreción de insulina por la célula β (trascendental en la evaluación de enfermedades
en que la secreción de insulina está muy disminuida)

RESPUESTA AMPLIADA DE CONTRARREGULACIÓN

Conjunto de respuestas hormonales y neurales que antagonizan los efectos de la insulina sobre el
metabolismo, cuyo fin es proveer de glucosa al organismo cuando este baja, evitando la hipoglicemia y
mantener a los tejidos que se nutren preferentemente de glucosa (SNC, GR y túbulos renales)

MECANISMOS HORMONALES
Hormona Acciones
(+) Glucogenolisis hepática (etapa II)
Glucagón (+) Gluconeogénesis hepática (etapa III en adelante) y renal (etapa IV)
(+) Lipólisis en TA
(+) Gluconeogénesis hepática y renal
(+) Glucogenolisis hepática y muscular
Catecolaminas (NE y E) (+) Lipólisis à liberación de ÁG y Glicerol (sustrato gluconeogénico)
↓ Sensibilidad periférica de la insulina
(+) Cetogénesis hepática
(+) Gluconeogénesis hepática
(+) Lipólisis
Cortisol (Etapa IV y V) (+) Proteólisis à liberación de aa gluconeogénicos
(+) Glucogénesis à efecto anabólico
↓ Sensibilidad periférica de la insulina à favorece aumento de glicemia
(+) Gluconeogénesis hepática
Hormona del crecimiento
(+) Lipólisis
(GH) Potencia efectos de
(+) Síntesis de proteínas
Glucagón
↓ Sensibilidad periférica de la insulina

MECANISMOS NEURALES
El principal órgano orquestador de la contrarregulación es el
cerebro, fundamentalmente el hipotálamo, que censa la
caída de la disposición de glucosa en las horas de ayuno
mediante glucorreceptores hipotalámicos. No se tienen
claras las vías neurales, pero incluirían:
• Inervación vagal
• SNS
Los nervios periféricos comandados por hipotálamo, tienen
efectos a nivel hepático y de los islotes pancreáticos (ver
imagen)

87


REGULACIÓN SECRECIÓN DE GLUCAGÓN

Aa: Arginina, serina, etcà dieta alta en proteínas produce mayores niveles de glucagón
ß adrenérgicos à en hipoglicemia
Acetilcolina à al igual que con insulina, limitando producción de hipoglicemia ante
Estimuladores
estímulo colinérgico
Hormonas Gastrointestinales: CCK, Secretina, GIP, acetilcolina
Cortisol
Glucosa
Insulina à control (-) tónico sobre la secreción y expresión génica de glucagón
(hipoinsulinemia lleva a altos niveles de glucagón incluso en hiperglicemia)
Alfa-adrenérgicos
Inhibidores
GLP-1
Cetonas (ß-hidroxibutirato y acetoacetato) y AG Libres à retroalimentación (-) por
sustrato en ayuno
GABA

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Fisiopatología I - Apunte
Introducción a los Trastornos de Glucosa e Insulina en la
Diabetes Mellitus
Dr. Patricio Henríquez H.

GENERALIDADES

Diabetes Mellitus (DM) grupo de enfermedades que:

• Comparten la Incapacidad de la célula ß pancreática para ajustar la secreción de insulina de
acuerdo a los requerimientos periféricos, es decir, existe una disfunción ß celular, que puede
evolucionar a la muerte de estas, adoptando el carácter progresivo e irreversible de la enfermedad.
• Afecta el metabolismo intermediario (metabolismo glucosa, lípidos, proteínas), presentándose
comúnmente hiperglicemia
• Presenta una exacerbación del catabolismo, con desmedro del anabolismo (característico del ayuno),
en presencia de alta disponibilidad de nutrientes.
• Alteración de la homeostasis de la insulina à pérdida de control fino
• Formas clásicas à DM1 (5-8%) y DM2 (90%)

DM es de gran interés para la medicina:

• Importante factor de morbilidad como de mortalidad en aquellos que lo padecen
• A largo plazo la DM se asocia a daño multiorgánico, por disfunción orgánica mediada por desarrollo de
angiopatías.
• Aumenta el riesgo de mortalidad CV à riesgo de un IAM es igual a aquel que ha padecido un IAM previo
• Prevalencia en acenso en Chile à 9,4% de la población (doblado en 10 años)

CLASIFICACIÓN CLINICA DE LA DIABETES à Según Etiopatogenia

I Diabetes Mellitus tipo 1

II Diabetes Mellitus tipo 2
III Otros
a) Alteraciones genéticas de la secreción de insulina (MODY) à Genética, con patrón de herencia
autosómica dominante. Con formas de DM de aparición temprana, inducida por falla primaria
en la secreción de insulina.
b) Alteraciones genéticas de la acción de la insulina
c) Enfermedades del páncreas (FQ, Hemocromatosis, otros)
d) Alteraciones endocrinas à Aumento de la respuesta HCR (Hipercortisolismo, acromegalia,
feocromocitoma o glucagonoma)
e) Secundaria a otras drogas o agentes químicos: DM corticoidal secundaria a tratamiento con
glucocorticoides. También por betabloqueadores, diuréticos tiazídicos, anticonceptivos orales,
antipsicóticos (clozapina y olanzapina)
f) Infecciones: por asociación estadística en algunas infecciones (Rubeóla, Coxsackie, virus
Hepatitis C) y desarrollo DM.
g) Formas inmunes poco comunes (anticuerpos antireceptor de insulina)
h) Otras formas genéticas: DM neonatal (por mutación de Kir 6.2/SUR) y DM mitocondrial.
IV Diabetes Gestacional

89


ALTERACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DE INSULINA EN DM

DM1 à destrucción autoinmune de células ß

(lleva a la insulinopenia)
Diabetes
↓Secreción Diabetes MODY
Hipo-
de Insulina Insuficiencia pancreática
insulinémicas
Diabetes mitocondrial
Diabetes neonatal
Insulinorresistencia* cuando se supera la
capacidad de compensación por secreción de
Compromiso Diabetes
insulina.
de acción de Hiper-
Mutaciones del receptor de insulina
la insulina Insulinémicas
Diabetes lipoatróficas
Mutaciones PPARy
Alteración en secreción y DM2 hiperinsulinemia en la mayoría de los casos,
acción con compromisos variables de secreción

* La insulinorresistencia no implica necesariamente el desarrollo de DM, y en la mayoría de los casos de

los estados de insulinorresistencia existe normalidad de la homeostasis de glucosa, pues se asocia con un
“ajuste” de la secreción de insulina por parte de la célula ß, produciéndose una mayor producción de insulina
(hiperinsulinismo). Sólo en una pequeña cantidad de los casos el grado de insulinorresistencia es tan severo
que supera la capacidad natural de compensación por secreción de insulina.

ALTERACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN DM

Alteración Hiperglicemia
Fase Postprandial ↓ Secreción de Insulina por estímulo glicémico Hipoinsulinismo fásico,
Anabólica (Intolerancia a defecto en el peak de glucosa:
la glucosa) • Falla en la (-) de la producción hepática de glucosa
à más severo • Falla en la (-) de secreción y producción de glucagón
Favorece entonces alteraciones de fase catabólica.
Fase Ayuno Contrarregulación inadecuada y exagerada (Hiperglucagonemia, por
Catabólica falta de (-) paracrina tónica dada por la insulina)
Hipoinsulinismo tónico à producción exagerada de glucosa hepática.

El término intolerancia a la glucosa deriva de la prueba funcional-clínica à Prueba de Tolerancia a la

Glucosa Oral (PTGO) o endovenosa (PTGEV), las cuales miden glicemia v/s tiempo en sujeto al que se le
administra glucosa (vía oral o EV)

90


DIAGNÓSTICO DE LA DM

Según criterios ADA en el 2010

IGO = Intolerancia a la Glucosa Oral

GAA = Glicemia Alterada en Ayuno

Test de Hb Glicosilada (Hb1Ac) à indicia presencia de hiperglicemia relevante, aunque no pueda

dilucidarse etapa comprometida.
• Normal < 5,7%
• Alto riesgo de diabetes 5,7 a 6,4%
• Diabetes ≥ 6,5%

IGO, GAA y Hb1Ac en alto riesgo de diabetes son condiciones pre-diabéticas con riesgo sumativo

91


FORMAS CLÁSICAS

Incapacidad de la función ß-celular del páncreas para ajustar secreción de insulina debido a:
DM tipo 1 DM tipo 2
↓↓↓ (insulinopenia) Niveles de producción insulina normal o
Secreción aumentado à hiposecreción relativa a lo impuesto
por secreción de requerimiento aumentado
Respuesta a Insulina Normal ↓ Resistencia a la Insulina
Disfunción y muerte mecanismos Consecuencia del impacto de deterioro metabólico
células ß inmunológicos inducido por la disfunción ß celular (autogenera)

92


Fisiopatología I - Apunte
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 1
Dr. Patricio Henríquez H.

GENERALIDADES

La DM1 es una forma de DM caracterizada por un defecto severo de secreción de insulina (insulinopenia),
inducido por disfunción y muerte de las células ß pancreática por mecanismos inmunológicos. Es una
enfermedad autoinmune que se manifiesta por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos
de la célula ß à Anticuerpo antiislotes (ICA)

Características
• Presenta edad temprana de presentación à diagnóstica en pacientes < 25 años (45% en <10 años)
• Precoz y severo compromiso de la secreción de insulina à Insulinopenia (puede llevar a
hiperglucagonemia por falta de inhibición) à gran inestabilidad metabólica (riesgo cetoácidosis
diabética)
• Requerimiento de insulina para el tratamiento desde el diagnóstico.

Tipos
• DM1A: reúne características clínicas de la DM1, y poseen mecanismo inmunológicos demostrados (ICA)
• DM1B: no se han podido demostrar los hallazgos de autoinmunidad, son clasificados en DM proclive a
cetosis (KPDM), grupo de paciente que presenta clásicamente cetoacidosis con características de DM1
y 2.
• Diabetes tipo LADA: comparten características comunes de la DM1, con predisposición genética,
presencia de ICA y requerimientos de insulina, pero con edad de presentación tardía (>30 años)

HISTORIA NATURAL DE LA DM1

1. Fases de marcadores génicos:

Se heredan genes IDDM asociados al
desarrollo de DM1, aportando susceptibilidad a
desarrollar la enfermedad, sin compromiso de
homeostasis de glucosa.

2. Fase de marcadores inmunológicos:

Efecto ambiental (infección viral de la célula ß)
sería el evento gatillante para desencadenar la
reacción autoinmune tipo IV (inmunidad celular
TCD8+ y macrófagos), con presencia de ICA
en el plasma (sin función patogénica)

3. Fase de marcadores metabólicos

Desarrollo de la DM propiamente tal.
Hiperglicemia, insulinopenia e
hiperglucagonemia.

93


Evolución de lamas de células ß (BCM) y la glicemia en ayuno (FBG)

Fase 1: Presencia de IDDM con BCM y FBG normal, sin

ICA

Fase 2: posterior a evento gatillante aparición de ICA,

con disfunción y muerte de células ß, ↓ progresiva de
BCM. Con mantención de FBG, por aumento de
secreción de insulina por parte de las células indemnes
(hiperinsulinismo por célula ß remanente), logrado
gracias a la utilización de reserva pancreática de
insulina máxima (RPIM), reserva fisiológica. A menor
BCM, menor RPI remanente

Fase 3: RPI se hace cero y la FBG comienza a subir,

BCM sigue disminuyendo, deterioro metabólico
empeora, síntomas propios de la diabetes. Pacientes se
vuelven insulinopénicos.

HONEYMOON

Periodos sin síntomas de DM, recuperando la

tolerancia a la glucosa cuando aún existe un poco
de BCM. Se da entre períodos de DM
autolimitados, generalmente gatillados por estrés
metabólico (infecciones) que lleva a aumento de
mecanismos de contrarregulación, que no puede
ser contrarrestada por insulina, causando
hiperglicemia.

Prueba de Reserva de insulina: se realiza en

el ayuno, analizando los niveles de péptido C
posterior a una inyección única EV de 1 mg de
glucagón. Una prueba normal resulta en un
aumento de 0,5 ng/dL de péptido C sobre el nivel
basal.

Un compromiso metabolico agudo (infección) por la capacidad inicial de compensación, empeora el

desarrollo de la disfunción ß-celular de las células ß remanentes, determinado por:
• Efecto tóxico de los mediadores inflamatorios
• Potenciación del fenómeno autoinmune
• Fenómeno de la glucolipotoxicidad (que resulta de la descompensación metabólica misma).
La instauración de las medidas de compensación metabólica, así como manejo de la infección, resultan en
una estabilización metabólica, disminución de mediadores inflamatorios y disminución de los requerimientos
de hormonas de estrés, lo que determina una recuperación de la función betacelular. Se ha hipotetizado

94


que, por lo menos en parte, la remisión inicial podría resultar de la proliferación de células beta en los
islotes.

MODELOS DE PROGRESIÓN DE DM1

I. Patrón Crónicamente Progresivo

Primario: disminución constante de BCM
posterior al gatillo del fenómeno de
autoinmunidad, resultando en una actividad
del efecto autoinmune en el tiempo

II. Patrón benigno: fenómeno autoinmunitario

sigue curso intermitente, permitiendo que la
regeneración de las células ß contrarreste
caída de BCM, retrasando llegar a un nivel
crítico hasta edades más avanzadas
(explica LADA)

III. Patrón de reactivación y remisión de la enfermedad autoinmune, con grados variables de

recuperación de la más de las células ß en períodos de remisión.

IV. Patrón secundariamente crónico progresivo: luego de período similar remisión-reactivación, se

produce rápida fase de progresión, dado por una potenciación del fenómeno autoinmune dado por la
destrucción de los islotes y la liberación de nuevos antígenos.

PATOGÉNESIS

Fenómeno de Priming: antígenos de

células ß son procesados por células de
inmunidad innata y presentados en los
linfonodos pancreáticos a linfocitos
TCD4+ que reconocerían a estos
antígenos propios, gatillando una
respuesta adaptativa de tipo Th1, la
cual gatilla respuestas de tipo:
• Humoral à LB maduros, IgM e igG
antiinsulina, y antiGAD (ICA)
• Celular à infiltración mononuclear de
los islotes (insulinitis) que determina
la destrucción de las células ß.

Potenciación: destrucción de generación

de LT autorreactivos y mayor destrucción
por exposición a antígenos secundarios.

Destrucción de células ß: lleva a islotes atróficos que solo cuentan con células alfa y delta, característico
de fase metabólica de la enfermedad.

95


Autoantígenos o antígenos primarios: insulina y a la enzima GAD (Glutamato deshidrogenasa)

Antígenos secundarios: forgrina, transportador de zinc (Znt8)

Pérdida de la tolerancia inmunológica

Se pierde la eliminación de LT CD4+ que
reconocen antígenos propios (tolerancia
central (selección -) y tolerancia
periférica (LT supresores))

Existen 2 formas de DM tipo 1 que

relacionadas con la pérdida de la
tolerancia inmunológica, los cuales son
extremadamente raros:

1. Síndrome autoinmune poliglandular de tipo 1 (APS-1): (pérdida de tolerancia central) En este

síndrome, caracterizado por inmunodeficiencia, candidiasis mucocutánea crónica y compromiso
autoinmune poliglandular, frecuentemente hipoparatiroidismo, hipoadrenalismo y DM1, se produce por
mutación del gen denominado AIRE, encargado de coordinar la presentación de los distintos
antígenos del cuerpo a nivel del timo, para detectar los clones autoreactivos y así deletarlos por
selección negativa.

2. Síndrome de inmunodeficiencia y poliendocrinopatía ligado a X (IPEX): (perdida de tolerancia

periférica) Este síndrome está producido por una mutación del gen FoxP3, requerido para la
diferenciación de los linfocitos CD4+ CD25+, que funcionan como LT reguladores. En este síndrome se
produce inmunodeficiencia, enteropatía autoinmune, dermatitis, tiroiditis autoinmune y DM1.

FACTORES GENÉTICOS

Efecto de herencia menos determinante que DM2 (riesgo de <0,4% en población general y 7% en familiares
de primer grado), sin embargo, se la DM1 se asocia a:
• Polimorfismos: Locus IDDM à +50 genes asociados, involucrados en la presentación de antígenos de
células ß (regulación, antígenos mismos)
• Genes HLA (cromosoma 6) à genes de moléculas de MHC, presente en el 50% de los casos de DM1.
HlA-DR2, HLA-DR3Y HLA-DQ (MHC clase II), se heredan en bloque, y las asociaciones de estos
bloques son los que determinan el riesgo a desarrollar la enfermedad.
• Genes de la preproinsulina (cromosoma 11) à alteraciones en regiones de repetición (secuencias
denominadas VNTR) en el promotor del gen, involucrada en la presentación antigénica a nivel del timo

La DM1 se ha asociado con un mayor riesgo de incidencia de otras endocrinopatías de base autoinmune,
que son producidas por una destrucción autoinmune de tipo celular y comparten factores etiopatogénicos
(herencia de polimorfismo HLA DR4-DQ8):
• Enfermedad celíaca (4-8% de asociación) anticuerpos específicos IgA antiglutaminasa y antiendomisio.

96


• Hipotiroidismo autoinmune (Enfermedad de Hashimoto) à 5 a 10% de asociación, la presencia de
antígenos antitiroídeos en hasta 50% en pacientes con DM1
• Enfermedad de Addison (en menor medida 1-2%), anti-21 hidroxilasa, aumentando riesgo de
hipoglicemia
FACTORES AMBIENTALES

Hipótesis Viral à dos posibles mecanismos

a) Lisis viral à célula ß (rubeóla, enterovirus, parotiditis, etc.)
b) Mimetismo molecular à reacción cruzada se pueda generar por la similitud estructural entre la
proteína P2C del virus coxsackie B4 y la proteína GAD de la célula ß.

Otros mecanismos indirectos se han encontrado como:

• Consumo temprano de leche de vaca en la vida à reacción cruzada de ß caseína y el antígeno ICA69
• Consumo de vitamin D à protección del desarrollo de la enfermedad.
• Hipótesis de la higiene à asociado a sanitización

ANTICUERPOS ANTIISLOTES EN DM1

Aparición de anticuerpos antiislotes constituye una herramienta diagnostica específica de la enfermedad,

presentándose en el 60-70% de casos de DM1 al momento del diagnóstico, sin embargo, su sola presencia
no asegura el diagnóstico de la enfermedad (tratamiento con insulina exógena puede llevar a la aparición
de IAA). Dentro de los ICA específicos a ciertos antígenos existen:
• IAA à Anticuerpo Antiinsulina
• GADA à anticuerpos anti descarboxilasa de ácido glutámico
• IA-2αA à anticuerpos anti antígeno asociado a insulinoma-2 (también llamado ICA512), con homología
de tirosina fosfatasa.
• IA-2βA à anticuerpos anti antígeno asociado a insulinoma-2β o fogrina
• ZnT8A à anticuerpo antitransportador de zinc-8. (predice desarrollo de DM1 en individuos con genética
predisponente, ya que su detección implica un grado de insulinitis avanzado, pues es un antígeno de
menor acceso al SI)

IAA à se asocia a desarrollo de DM1 en edades más

tempranas

GADA à se asocia a desarrollo de DM1 en edades

más avanzadas (DM LADA)

Correlación positiva entre BCM y los títulos de ICA

en el plasma, es decir, a más temprano, más ICA,
luego con el tiempo habrá menos ICA, y con ellos
menos BCM, esto relacionado con que los ICA
representan la actividad de la enfermedad autoinmune
y si hay poca BCM, decae el estímulo antigénico.

Correlación entre número de ICA detectados y velocidad de caída de la BCM, sobre todo con los anticuerpos
de la fase de potenciación (IA-2βA y ZnT8A) . Una mayor exposición de antígenos lleva a más reacción de
anticuerpos.

97


BASES FISIOPATÓLOGICAS DEL TRATAMIENTO DE LA DM1

2 ejes principales:
• Utilización de insulina exógena para:
o Reemplazo de función de la insulina
o Control de la hiperglucagonemia
• Mejoría de la hiperglicemia
o Tratamiento insulínico
o Régimen hipoglucídico.

INSULINOTERAPIA
Debe emular secreción:
• Fásica: ultrarrápida o cristalina (lispor,
aspart o glulisina) emulan efecto peak.
• Tónica: Glargina o detemir, mantienen
nivel basal de insulina (sin peak)
• Intermedia: insulina NPH comparte
características basal y fásica. (más de
una administración diaria, desarrolla
peak)
Requerimiento de insulina à 0,55 Ul * Kg de peso à
50-60% fásica y 40-50% tónica

Se puede administrar vía subcutánea, endovenosa, o con

bomba de infusión continua, en distintos esquemas:
A) Insulina tónica 1 vez en la mañana + Insulina UR previo
a cada comida
B) Uso de preparaciones mixtas de insulina cristalina con
NPH dos veces al día (desayuno-almuerzo, once-cena)
C) Bombas de infusión subcutáneas e insulina (ISCI)
estimulación más fisiológica mediante insulina UR, se
programan en base a glicemia capilar, no hay efecto
residual, por lo que, si falla la bomba, se genera
cetoacidosis e hiperglicemia.

La administración periférica de insulina, no producen la exposición fisiológica de los tejidos insulinotrópico,

normalmente el hígado metaboliza el 60-70% de la insulina y el resto pasa a los otros tejidos, sin embargo,
en tratamiento a insulina se genera:
• hiperinsulinismo periférico estos tejidos se ven expuestos a concentraciones suprafisiológica de
insulina, limitándose la concentración hepática
• insulinorresistencia: por exacerbación de vía mitogénicas , llevando a daño vascular y aumento
de mortalidad cardiovascular.
• Mal control metabólico à menores efectos a nivel hepático

OTROS TRATAMIENTOS
• Trasplante de células ß: ilotes de un donante heterólogo compatible, mediante inyección a nivel portal,
quedando entre sinusoides hepáticos, con resultados discretos, post destrucción de estos por mala
perfusión o por procesos autoinmunes

98


• Trasplante de páncreas-riñón
• Supresión de proceso autoinmune: pacientes detectados previo a marcadores metabólicos. Uso de
ciclosporina, utilización limitada de alta toxicidad renal. Otros en estudio (antiCD3 y rituximab)
• Protección de célula ß: limitar muerte célula ß con nicotidamida y análogos de incretinas.
• Pramlintide: análogo de amilina, disminuye absorción intestinal de glucosa por:
o disminución de vaciamiento gástrico
o supresión de apetito a nivel hipotalámico
o supresión de secreción de glucagón
o potenciar primera fase de secreción de insulina en pacientes no insulinopénicos.

DIABETES TIPO MODY

Forma poco frecuente de DM, originada por mutaciones con pérdida de función en genes específicos
relacionados con la maduración de la célula ß y la secreción de insulina; estos mismos genes se
expresan en hígado y riñón, produciéndose defectos en función hepática renal (MODY 2 y 3), y alteraciones
morfológicas del riñón (MODY 1).

Edad de presentación: formas tempranas de la vida

(<25 años)
Tratamiento: no requieren tratamiento insulínico,
responden a los activadores de Kir 6.2/SUR
Anticuerpos: no asociada a ICA
Formas clásicas:
• MODY 2 à mutación en enzima glucoquinasa
(sensor clave célula ß) existiendo menor secreción
de insulina a la requerida, desarrollando
intolerancia a la glucosa y eventualmente DM,
además de presentar defectos en glucogénesis
hepática, presentando defecto en fase anabólica
• MODY 3

99


Fisiopatología I - Apunte
Fisiopatología de la Insulinorresistencia y Diabetes Mellitus 2
Dr. Patricio Henríquez H.

DIABETES MELLITUS TIPO 2 - GENERALIDADES

• La DM2 es la forma más frecuente de DM (90% de los casos)

• Presenta fuerte heredabilidad
o concordancia de gemelos de 90%
o solo uno de los progenitores con DM2 à 15-20%
o ambos progenitores con DM2 à 30-35%
o Poligénica
• Edad de presentación: >45 años, incidencia aumenta con la edad, aunque se presenta en pacientes
más jóvenes con vida sedentaria y dieta occidental (80% pacientes con DM2 tienen obesidad)
• CORE Fisiopatológico:
o Disminución de acción de la insulina à insulinorresistencia (disminución de sensibilidad)
o Hiperinsulinismo
o Disminución de secreción de insulina à disfunción y muerte de células ß pancreáticas
o Factores de riesgo:
§ Susceptibilidad genética
§ obesidad o sobrepeso
§ hábitos de vida occidental (sedentarismo, dieta)
§ etnia de alto riesgo (indios Pima en EEUU con alta incidencia de DM2)
§ condiciones pre-diabéticas à GAA y/o IGO
§ HTA, dislipidemia (hipertrigliceridemia y HDL-c bajo), SOP
§ Diabetes gestacional, RN > 4kg

INSULINORRESISTENCIA

Mecanismo central del DM2, es la menor respuesta de tejidos periféricos insulinotrópicos a los efectos
metabólicos de la insulina. Es decir:
• Fenómeno de falla de la respuesta de la
insulina, cuyos mecanismos moleculares se
describen a nivel de los tejidos insulinotrópicos,
y no de la calidad de la insulina funcionante
• Disminución de los efectos metabólicos de la
insulina, no necesariamente otros efectos.
• Fenómeno tejido específico, definido para los
principales tejidos insulinotrópicos (ver
imagen) teniendo distintos impactos a nivel de
homeostasis de la glucosa:
o IR Hepática: fase catabólica
o IR muscular: fase anábolica
• Efecto combinado de la suma de estas IRà Insulinorresistencia de Cuerpo Total (80% dado por la
IR del músculo esquéletico)

100


SEÑALIZACIÓN DE INSULINA

• Insulina se une a receptor con actividad

tirosina kinasa (InsR) “ya dimerizado”
con sitios de fosforilación en sitios
intracelulares.
• Se genera cambio conformacional que
resulta en transactivación y
fosforilación de dominios
intracelulares, acoplado a substrato
de recepto de insulina (IRS)
• 2 vías principales de transducción:
o Vía PI3 kinasa-Akt: vía de
supervivencia celular (en general),
en tejidos insulinotrópicos es una
vía metabólica generando:
§ Inserción de GLUT 4 en membrana de músculo y TA
§ Supresión de GSK3 y activación de enzima glucógeno sintasa à Hígado (glucogénesis)
§ Activación FOXO à inhibición de vías gluconeogénicas hígado.
o Vía RAS-MAPK: vía clásica de proliferación celular, media efectos mitogénicos y tróficos de la
insulina (vía mitogénica), puede ser independiente de IRS.

En IR fallan las vías de transducción post-receptor (no el receptor mismo), típicamente la IR clínica
corresponde a una menor activación de la vía metabólica, con indemnidad de la vía mitogénica.

SENSIBILIDAD A LA INSULINA

Sensibilidad a la insulina es variable intra- e inter-individuo, según distintos eventos:

↓Sensibilidad a la Insulina ↑Sensibilidad a la Insulina
Envejecimiento Ejercicio físico (transitoria y a largo plazo)
Pubertad Ritmo circadiano: Día-tarde
Embarazo Alimentación (ppalmente. HdeC) à postprandial
Fases de ayuno Hormonas: adiponectina, leptina
Estrés físico o psíquico
Ritmo circadiano: Noche/Madrugada
Hormonas: Cortisol, GH, Hormonas sexuales.

A pesar de estos cambios en la sensibilidad a la insulina, se

mantiene la homeostasis de la glucosa NORMAL, debido a la
correlación que existe entre sensibilidad a la insulina y
secreción de insulina, cuando hay ↓Sensibilidad a la Insulina,
se desarrolla hiperinsulinismo compensatorio como
respuesta adaptativa de la célula ß, compensando de forma fina
el defecto funcional al nivel del efecto. Se cree que esta
respuesta se da por la hiperglicemia y estímulos no glicémicos:
ÁG libres o incretinas que actúan potenciando GSIS.

101


La caída de la insulinosensibilidad se asocia a un
aumento exponencial de la secreción de insulina.

El hiperinsulinismo compensa la vía metabólica que

se encuentra disminuida, pero exacerba la vía
mitogénica que se encontraba indemne, generando:
• Hiperplasia e hipertrofia de células ß
• Aumento de producción de VLDL-c y LDL-c,
aumentando captación por macrófagos y
formación de placas (Aterogénesis)
• ↑Sensibilidad a catecolaminas y ↑grosor pared
vascular (HTA)
• ↑ producción de andrógenos en células teca
con supresión maduración de ovocito (SOP)
• Estimulación de queratinocitos (Alcantosis
nigricans y acrocordones)
Todos estos cambios explican los cambios producidos en el síndrome de IR, Síndrome X y/o síndrome
metabólico, asociado a obesidad, RCV, y riesgo de DM2.

EVALUACIÓN DE SENSIBILIDAD A LA INSULINA

A través de Clamp Hiperinsulinémico Euglicémico

(CHE), se les administra infusión continua por 4 hr de:
• Insulina (emula fase fásica) para mantener
hiperinsulinemia constante
• Glucosa (mantener glicemia normal, emula fase
anábolica)
Se mide la tasa de disposición periférica de
glucosa (GDR): cantidad de glucosa consumida por
unidad de tiempo (sensibilidad a la insulina del
sujeto), la cual es igual a la tasa de infusión de
glucosa (GIR) o variable M. Un GIR bajo indica
insulinorresistencia (para una cantidad de insulina
dada destinación de glucosa es menor). Índice M:
• 7,5-10 mg/Kg/min à insulinosensibilidad normal 1 CHE es Gold Standard, pero poco practicable en clínica
• <4,5 mg/Kg/min à Insulinorresistencia
• 4,5-7,5 mg/Kg/min à indeterminado

Otra forma más práctica es evaluar en conjunto PTGO

75gr (se evalúa entre 0 y 120 min) v/s curva de
isulinemia:
• 0-30 min à respuesta a insulina (peak antes de los
30 min), con peak de glucosa posterior en respuesta
a insulina (luego desciende)
• ayuno (<25), 60 min (>100) y 120 min (>60) à se
estandarizan niveles de insulina
Un IR no diabético presenta PTGO normal con
hiperinsulinemia en ayuno y en 60 y 120 min.

102


^_`abc`d edfd_∗ghfi_`hd edfd_
Índice HOMA-IR= > 2,5 = IR
jkl

mkkkk
Índice de Matsuda= < 2,7 = IR
√(^o∗go∗^pqrst ∗gpqrst )
GB= Glicemia Basal, IB= Insulinemia Basal, GPC= glicemia postcarga a 120 min, IPC= Insulinemia postcarga a 120 min

MECANISMOS DE INSULINORRESISTENCIA

1) Distribución de Tejido Graso y Efecto Adipokinas

• Desarrollo de tejido graso subcutáneo se asocia
con perfil metabólico sano e
insulinosensibilizante.
• Obesidad de distribución androide o central
(CC aumentada, tejido graso visceral (epiplón y
pericardio), muscular, hepático), se asocia con
alta actividad lipolítica, desarrollo de IR,
secreción de mediadores inflamatorios TNFα, IL-
1, IL-6 y MCP-1 por parte de tejido visceral (alto
en triglicéridos), asociado a macrófagos M1,
quimiotaxis de PN y Th1.
• Tejido con bajo nivel de triglicéridos tiene patrón antiinflamatorio (Il-10, Il-4 e Il-13, con macrófagos
M2, eosinófilos, Th2 y Treg)

2) Efecto de mediadores inflamatorios sobre tejidos insulinotrópicos

Mediadores inflamatorios (producidos en obesidad, sepsis, SIRS) inducen IR en hígado y TA. Los MI
activan kinasas de estrés (IKK y JNK), las cuales fosforilan IRS generando IR.

3) Efecto de los ácidos grasos libres

Inducen IR de cuerpo total, dado por la generación de IR muscular (principalmente), TA (lipólisis y
potenciación de AGL) e hígado. Efectos derivados de la producción de DAG y proteína kinasa C.
AGL potencian secreción de insulina (involucrados en hiperinsulinismo a corto plazo), generando a largo
plazo lipotoxicidad por disfunción y muerte de células ß.

4) Mecanismo unificado: fosforilación en serina

del IRS
Los diversos mecanismos que inducen IR
metabólica convergen en la activación de serinas
kinasas (ver imagen), los cuales fosforilan los
sitios de fosforilación en serinas de IRS, los
cuales son cercanos a los sitios de fosforilación
de tirosina, impidiendo su fosforilación y
activación de vía PI3K (vía metabólica)

IRS funciona como reóstato del metabolismo,

cuando predomina fosforilación en:
• Tirosina à vía metabólica
• Serina à IR

103


Otro mecanismo es la IR por flujo que ocurre por una disminución periférica de glucosa determinan por una
caída del flujo sanguíneo en los tejidos insulinotrópicos, como en los estados de compromiso macro o
microhemodinámico (hipovolemia, sepsis o disfunción ventricular), pues en condiciones fisiológicas, la
insulina induce aumento de síntesis de NO por el endotelio vascular que irriga el músculo.

DISFUNCIÓN DE LA CÉLULA ß Y PÉRDIDA DEL HIPERINSULINISMO COMPENSATORIO

En DM2, IGO, DGestacional, familiares de DM2,

envejecimiento, existe disminución de la
insulinosensibilidad por hipoinsulinismo real o
relativo (hiperinsulinismo NO compensatorio en
DM2 e IGO)

Expresión fisiopatológica de la disfunción ß celular:

Pérdida de homeostasis de la glucosa se asocia a
escape de la curva de ajuste, generándose
hipoinsulinismo o hiperinsulinismo no compensatorio.
Esta disfunción es inicialmente reversible, hasta que se
mueren las células ß, ahí es irreversible.

Pacientes con DM2 siempre presentan una fase de “ascenso” en la secreción de insulina, luego viene una
fase de “caída” de la función ß celular que corresponde a la DM propiamente tal, es decir, hay pérdida de
función por muerte de células ß.

GENÉTICA EN LA DM2 Y HERENCIA DE UNA

CÉLULA ß SUCEPTIBLE
Herencia de susceptibilidad poligénica, con genes
relacionados con:
• Insulinorresistencia à PPARγ, leptina, el
receptor de leptina, MC4R y el Ins-R.
• Disfunción y muerte de célula ß à célula ß
susceptible a disfunción y muerte por
hiperglicemia y AGL (imagen)
La influencia del ambiente está claramente definida
(sedentarismo y dieta hipercalórica (↑HdeC y grasas)

104


FISIOPATOLOGÍA DE LA DISFUNCIÓN DE LA CÉLULA ß

El desarrollo de disfunción de célula ß es

determinante en la evolución a un
hiperinsulinismo no compensatorio, con
compromiso de la homeostasis de glucosa, por
desarrollo de defecto temprano de GSIS, con
mantención relativa de la secreción en respuesta a
otros estímulos. Se desarrollan los siguientes
eventos:

1. Pérdida del peak de secreción de fase

fásica, generándose:
• Compromiso de la movilización de la
insulina (por falla de la secreción de los
gránulos)
• Falla del procesamiento de la insulina madura, con una menor relación insulina/preinsulina.
• Pérdida efecto de incretinas à pérdida tolerancia a la glucosa y defecto de secreción fásica (peak)
o Disfunción de células L intestinalesà alteración síntesis GLP-1 à menor (-) de glucagón
o Resistencia ß pancreática a la acción de GIP (con niveles de GIP normales o aumentados)
2. Compromiso de síntesis de novo
3. Mantención de secreción tónica hasta fases más tardías

ESTADOS PRE-DIABÉTICOS

Glicemia Alterada en Ayuno (GAA):

hipoinsulinismo post-prandial de 1° fase (con 2° fase
relativamente indemne), asociado a IR
predominantemente hepática. La secreción de fase
fásica por 2ª fase puede compensar el defecto y así
compensar la fase anabólica

Intolerancia a la Glucosa (IG o IGO): existe un

hipoinsulinismo postprandial bifásico (1° y 2° fase),
asociado a una insulinorresistencia muscular
predominante.

MUERTE DE CÉLULA ß EN DM2

El deterioro progresivo e irreversible de la homeostasis de glucosa en la DM2 genera la muerte de células

ß por apoptosis. De los factores involucrados, hay factores que:
• dependen de la fase previa de hiperinsulinismo
• derivan de la incapacidad de la célula ß de compensar el metabolismo.

Generar estrés oxidativo al cual la célula es extremadamente sensible por menor capacidad de poder
reductor (poca utilización de la vía de las pentosas en pos del glucolisis)

105


• Estrés de retículo: Inducido por la alta
síntesis de insulina durante la fase de
hiperinsulinismo, que requiere de fase de
procesamiento enzimático y plegamiento
(activa vía de apoptosis)

• Acumulación IAPP: La secreción insulina

y péptido C está acompañada de amilina o
IAPP. Tasas fisiológicas potencian
secreción de insulina y disminuyen
vaciamiento gástrico, pero un exceso de la
liberación de amilina resulta en la
deposición de agregados similares a la
proteína amiloide alrededor de la célula
beta, favoreciendo su apoptosis

• Gluco-lipotoxicidad: Resulta del efecto tóxico (estrés oxidativo, síntesis de ceramidas por AGL) que
ejercen las altas concentraciones de glucosa y de AGL sobre la célula ß. (mecanismo más importante
de muerte de la célula ß).

• Sobrecarga metabólica: exceso de mediadores metabólicos que ingresan a la mitocondria de la célula

beta resultan en activación de vías de muerte por estrés.

La muerte de las células ß lleva a defecto severo y progresivo de secreción de insulina, dando cuenta de:
• Hipoinsulinemia inicialmente relativa y finalmente absoluta
• ↑ Secreción de Glucagón (menos marcado que en DM1) derivado de menor secreción de GLP1
(efecto tempano) y menor secreción de insulina (efecto tardío)
• Insulinorresistencia
• Hiperglicemia à inicialmente de predominio post prandial y luego en ayuno
• Hipertrigliceridemia à re esterificación de AGL de lipólisis, y reexportación como VLDL
• ↑ BUN à por aumento de generación de productos nitrogenados por hipercatabolismo de proteínas
• Glucosuria à superación de mecanismos de reabsorción tubular

HIPERGLICEMIA EN DM2: OCTETO OMINOSO

8 factores responsables de la hiperglicemia.

1. ↓ Secreción de Insulina
2. ↓ Captación muscular de glucosa
3. ↑ Producción hepática de glucosa
4. ↓ Efecto incretina
5. ↑ Lipólisis à glicerol y activación de piruvato carboxilasa
hepática
6. ↑ Secreción Glucagón
7. ↑ Reabsorción renal de glucosa por aumento de umbral renal
(mayor expresión de SGLT2 en TP) y aumento GNG Renal
en base a glutamina.
8. ↓ control neural del metabolismo à IR Hipotalámica
(polifagia), similar a resistencia a leptina e incretinas.

106


Control del Apetito à Hormonas Anorexigénicas à Leptina e Insulina

Utilizan la fosforilación en tirosina de IRS, y la activación de la vía PI3K – Akt para aumentar la
transcripción de mediadores anorexígenos (propiomelanocortina y CART) y suprimir mediadores
orexígenos como neuropéptido Y y AGRP. Los mediadores de IR, inducen IR a nivel hipotalámico en una
menor activación de este proceso, y el aumento del apetito, y menor gasto de energía.

BASES FISIOPATOLÓGICAS DEL TRATAMIENTO DE DM2

• Secretagogos de Insulina según

estimulo glicémico:
o Independiente (Kir 6.2/SUR
estimuladores)
o dependientes (análogos o
potenciador de incretinas)
• Antiapoptóticos de células ß con
uso de incretinas (analógos o
potenciadores)
• Aumento de Insulinosensibilidad
muscular: ejercicio, agonistas de
PPARy y Metformina (en < grado)
• Disminución de abosrción
intestinal de glucosa: dieta
hipoglucídica y uso de HdeC de
degradación lenta. Uso de
inhibidores de sacaridasas
• Disminución de la reabsorción renal de Glucosa: inhibidores de SGLT2
• Disminución de la biodisponibilidad de AGL: dieta hipolipídica y el uso de supresores de la lipólisis
como agonistas PPARy y el acipimox.
• Disminución de Peso à salir de obesidad (en especial obesidad central)
• Reversión de resistencia a la Insulina mediante estilos de vida saludables (disminución peso corporal
y actividad física), puede permitir que la reducida BCM pueda ajustar el metabolismo con los niveles de
insulina disponible.
• Insulinoterapia: por secreción insuficiente de células ß
residuales, emulándose etapas insulinopénicas de DM1
• Manipulación del sensor AMPK: mecanismo de
regulación por señales intracelulares (no insulina),
activando efectos insulino- símiles.
o Inserción de GLUT-4 en la membrana de tejido
muscular y adiposo à aumenta captación de glucosa
o Supresión de GNG hepática
Es utilizado por ejercicio, metformina, adiponectina y
leptina.
• Agonistas de PPARy (FT de adipocitos que activa destinación de AGL y TG a tejido adiposo
subcutáneo) como por ejemplo tiazolidinedonias. Además, estimula la secreción de adiponectina,
activando AMPK hepática y muscular.

107


DIABETES MELLITUS POR CONTRARREGULACIÓN DE INSULINA

Mecanismos en Diabetes secundarias a

endocrinopatías y diabetes gestacional.
Tienen en común:
• Mecanismos de contrarregulación
de insulina exacerbados: aumento
de la biodisponibilidad de glucosa en
la sangre por aumento de síntesis de
glucosa hepática por hormonas
hiperglicemiantes. (generan IG)
• Disminución de la respuesta
compensatoria de insulina: célula
ß susceptible, incapaz de
compensar aumento de los
requerimientos de insulina (genera
DM)

Cortisol, NE y GH además de aumentar los mecanismos contrarregulatorios, inducen IR.

108


Fisiopatología I - Apunte
Fisiopatología de las Complicaciones Crónicas
Microangiopáticas de la Diabetes Mellitus
Dr. Patricio Henríquez H.

GENERALIDADES
Complicaciones crónicas de la DM causadas por la exposición prolongada hiperglicemia, generando en la
mayoría de los casos angiopatía diabética (complicaciones en los vasos). Siendo la microangiopatía, el
compromiso de capilares y la macroangiopatía, el compromiso de medianos y grandes vasos.

Existe correlación entre tiempo de exposición a hiperglicemia y la incidencia de complicaciones

crónicas microangiopáticas. La disminución de la hiperglicemia (en base a HbA1c) disminuye incidencia
de estas complicaciones (en DM1 y DM2).

La microangiopatía diabética es responsable de factores de morbilidad y mortalidad en pacientes con DM.

Predisposición a Microangiopatías:
• Genética: (más en DM2) hay genes que predisponen para nefropatía (polimorfismo en receptor de
AngII) y retinopatía,
• Comorbilidades: HTA (nefropatía y retinopatía), Dislipidemia, estados de hipercoagulabilidad,
estados proinflamatorios crónicos.

MECANISMOS DE DAÑO POR HIPERGLICEMIA

Glucolipotoxicidad que genera estrés oxidativo,

que lleva a:
• Cambios en la expresión de sustancias
vasoactivas (Angll, NO, endotelina)
• Aumento en la expresión de factores de
crecimiento (VEGF)
• Aumento en la producción de mediadores
inflamatorios.
• Alteración en la hemostasia (estado
protrombótico y disminución del efecto
antifibrinolítico por respuesta de fase aguda
hepática).
• Modificación de proteínas extracelulares (MEC)

Existen 4 vías potenciadas por estrés oxidativo que explican los mecanismos de daño:

a) Vía del Poliol: vía alternativa de procesamiento de glucosa

(favorecida por hiperglicemia) que genera sorbitol por
acción de aldosa reductasa (tiene baja afinidad por glucosa).
El sorbitol pasa a fructosa por sorbitol DH, provocando:
• ↓ NADPH y NAD intracelular por consumo como
cofactor enzimático de estas moléculas, afectando el
potencial reductor de la célula.
• ↑ osmolaridad intracelular: por aumento de sorbitol,
generando aumento de volumen de agua, disminuyendo
entrada de otras sustancias importantes.
Tratamiento: inhibidores de aldosa reductasa (sorbinil)

109


b) Glicosilación No enzimática de proteínas y
formación de productos de glicosilación avanzada
(AGE): Por reactividad de la glucosa (reacciona con
grupo amino de proteínas generando bases Schiff)
generando productos de Amadori (glicosilación
temprana reversible, no afecta función) que pueden
originar dicarbonilos reactivos que catalizan estados
menos reversibles (AGE)

Hb glicosilada (Hb1Ac) es un producto Amadori que

permite cuantificar la exposición del GR a la
hiperglicemia los últimos 3 meses (vida media del GR).
Tiene importancia en:
• Diagnóstico de DM (>6,5% en 2 ocasiones) y
estado de riesgo elevado de diabetes (entre 5,7%
y 6,5%)
• Meta del tratamiento antihiperglicémico (entre 6,5 y 7%)

Aumenta de forma lineal a la glicemia promedio. Pacientes diabéticos sintomáticos tienen una HbA1c
sobre 8%, en casos >8,5% (glicemia >180 mg/dL) se indica tratamiento insulínico en DM2

Los AGE (producto final de glicosilación), por su parte, dañan proteínas a producen a nivel intra (FT de
factores vasoactivos y factores de crecimiento) y extracelular (MEC e integrinas). Estos AGE son
considerados DAMPs reconocidos por PRR llamados RAGE (receptores de AGE), que van a
aumentar la expresión de factores inflamatorios y citoquinas.

c) PKC: activada por DAG y de forma inespecífica en hiperglicemia (glicolisis lleva a síntesis de DAG).
Tiene efectos amplios:
• Cambios en la expresión de sustancias vasoactivas.
• Cambios en la permeabilidad vascular y angiogénesis
• Aumento de la expresión de VEGF,
• Cambios en la expresión de TGF-ß
• Aumento de la síntesis de PAI-1
• Activación de NFKb aumentando la expresión de proinflamatorios
• Activación de NADPH oxidasa à Producción de anión superóxido.
Tratamiento: Riboxistaurina inhibe a PKCß

d) Vía de la glucosamina: vía normal de glicosilación

de proteínas regulada por GFAT que utiliza
metabolito de glicolisis como substrato. Esta vía
tiene 2 efectos:
• Cambios en la expresión de proteínas (aumento
expresión PAI-1 y TGFß)
• Modificación de sitios fosforilables (disminuye
actividad de sintasa de óxido nítrico)
Esta vía se ve favorecida por la hiperglicemia,
generando un efecto competitivo entre la glucosa y
la glucosamina por usar transportadores GLUT-4,
disminuyendo la captación por músculo y tejido
adiposo.
Bloqueo de GFAT genera aumento la sensibilidad a
la insulina.

110


HIPÓTESIS UNIFICADA DE ESTRÉS OXIDATIVO Y
GLUCOLIPOTOXICIDAD
• Glucosa alta: aumento de la producción de NADH y
FADH2 que activan complejos I y II de cadena
transportadora de electrones, generando una gran
cantidad anión superóxido, generando estrés
oxidativo, suprimiendo la gliceraldehído 3P DH,
auemntando los niveles de precursores previos, que
son precursores de los 4 mecanismos de daño por
hiperglicemia.
• AGL alto: altos niveles de NADH y FADH2, inhibiendo
GADPH y aumento de daño por hiperglicemia.

NEFROPATÍA DIABÉTICA

• Principal causa de Enfermedad Renal Crónica en menores de 50 años.

• 35-40% en DM1 y 15-20% en DM2
• Potenciado por presencia de HTA (favorece el desarrollo de ERC), Dislipidemia, estados
proinflamatorios y protrombóticos.
• Es una corpúsculopatía (daño del corpúsculo
renal) que lleva al desarrollo de daño tubular
secundario y enfermedad renal crónica.
• Las principales alteraciones son:
o Alteraciones hemodinámicas a nivel del
glomérulo: Hiperfiltración glomerular
o Glomeruloesclerosis: depósito de proteínas en
el espacio subendotelial y pérdida de capilares
(difusa o nodular)
o Alteraciones del diafragma de filtración y
filtración de proteínas à proteinuria

HIPERFILTRACIÓN
• Aumento de la VFG por:
o ↑ presión hidrostática intraglomerular, dado por:
§ Vasodilatación de la arteriola aferente à asociado a HCR (glucagón, GH e IGF-1) y aumento
e Atriopeptina (por hemodilución producida por hiperglicemia)
§ Vasoconstricción de la arteriola eferente à por aumento de síntesis de prorrenina y AngII
por hiperglicemia.
o ↑ presión oncótica a nivel de espacio subendotelial y subepitelial.
• No lleva a pérdida de volumen ya que hay ↑ de expresión de SGLT2 (inducido por GH y glucagón),
generado mayor reabsorción de sodio y glucosa, produciéndose mayor umbral (180 mg/dL)
• Siempre observado en DM1, no así en DM2, donde se cree que el daño vascular previo en la DM2
limitaría el FPR y el aumento de la VFG.

GLOMERULOESCLEROSIS (GS)
• Puede ser nodular (nódulos de Kimmelstiel-Wilson) o difusa.
• Cambios estructurales por depósitos de proteínas en el espacio subendotelial del glomérulo, dado por
el aumento de la permeabilidad de proteínas del endotelio glomerular, por aumento de la expresión de
factores como VEGF y TGFß inducido por hiperglicemia (potenciado por ang ll).
• Expansión mesangial (crecimiento de las células mesangiales y más secreción de matriz), lo que
comprime los vasos sanguíneos generando pérdida de capilares glomerulares

111


FILTRACIÓN DE PROTEÍNAS
Daño en el diafragma de filtración y proteinuria, producido
por:
• Disfunción podocitaria dada por distorsión de
membrana basal (efecto AGE) y a nivel de membrana
visceral de capsula de Bowman, existiendo pérdida
de selectividad por carga, inducida por
glucotoxicidad, causando albuminuria.
• Falta de activación de vía PI3K-Akt (vía
metabólica) es importante en la supervivencia de
podocitos, por lo que, se genera su apoptosis y más
proteinuria.

La presencia de proteínas es tóxica y lleva a

disfunción tubular y fibrosis
tubulointersticial (mediante sintésis de TGFß
y CTGF).

La aparición de microalbuminuria (30-299 mg

de albumina en 24 hr/ o por gr de creatinina)
etapa silente de ND) es un predictor de:
• la aparición de retinopatía en DM1.
• predictor ECV (multifactorial HSist) en DM2
• progresión a macroalbuminuria y ERC
• menor compromiso de DF
Implica requerimiento de IECA-ARAII-Alisikiren,
pues bloquean acción de AngII

IECA: Inhibidores de Enzima Convertidora de Angiotensina, ARAII: bloqueadores de receptores de angiotensina, Alisikiren:
Bloqueadores de renina

En DM1 la principal causa de HTA es la

instalación de daño renal, en DM2 la
HTA coexiste con el desarrollo de DM2.

Instalación de macroalbuminuria à
punto de no retorno, disminución de
glicemia, no evita la progresión.

112


RETINOPATÍA DIABÉTICA
• Principal causa de pérdida de visión en menores de 60 años.
• DM1 > DM2: 95% v/s 60% de pacientes a los 20 años
• Asociada a factores genéticos y potenciada por HTA, hiperlipidemia e hipercoagulabilidad.
• Se correlaciona con fase microalbuminúrica de la ND
• Posee 2 formas evolutivas, categorizables con examen de fondo de ojo:
o No proliferativa: inicial, hay microaneurismas y microhemorragias por su rotura, con posterior
presencia de exudados céreos (por extravasación de lipoproteínas) y hialinosis (por
engrosamiento de la membrana basal), se puede producir amaurosis por edema macular
(isquemia de la macula, ppal. causa de amaurosis por RD en DM2)
o Proliferativa: etapa avanzada y de peor pronóstico, hay isquemia retiniana expresada por aparición
de exudados algodonosos.

Isquemia Retiniana en RD No proliferativa à Hay 2 fases asociadas al tiempo de exposición de

hiperglicemia:
1) Isquemia de la fase del pericito (por alteraciones hemodinámicas: etapa inicial que se produce por
muerte de pericitos por apoptosis (por falta de activación de Akt y glucotoxicidad). Si se pierden, hay
pérdida de sostén en los vasos llevando a formar microaneurismas.
2) Isquemia de la fase del endotelio: Hay disfunción endotelial con trombosis intravascular y aumento de la
permeabilidad. Disminuye la perfusión distal, emporando la isquemia generando exudados céreos y
finalmente algodonosos.

Isquemia Retiniana Crónica en RD No proliferativa à En etapa no proliferativa, la isquemia genera

expresión de proangiogénicos: VEFG, PDGF, Epo yIGF-1, HGF y bFGF, lo que es potenciado por
glucolipotoxicidad y otros factores de crecimiento (insulina y GH), lo que genera proliferación de nuevos
vasos (fase proliferativa) de forma desordenada hacia el humor vítreo e iris (rubeosis iridis), son
susceptibles a la ruptura, produciendo hemorragia vítrea. Por ciclos de síntesis y rotura se genera fibrosis
retiniana (lleva a desprendimiento agudo de retina por tracción).

El tratamiento intensivo con insulina empeora la

evolución de la RD inicialmente, pues promueve paso
a fase proliferativa, por lo que se debe tener como
objetivo principal el control de la hiperglicemia.

Compromiso oftalmológico incluye:

• Catarata diabética: por aumento de la
osmolaridad (sorbitol), lo que aumenta el
contenido de agua y cambia el índice de
refracción. Acompañado con daño progresivo e
irreversible dado por AGE de proteínas del
cristalino.
• Glaucoma neovascular: por neovascularización
del iris se obstruye el ángulo iridocorneal y el
drenaje del humor acuoso.

En DM1 hay mayor incidencia y suelen progresar a fase proliferativa teniendo más amaurosis por
desprendimiento de retina, mientras que en DM2 suele ser por edema macular ya que no suelen
progresar a proliferativa.

113


NEUROPATÍA DIABÉTICA

• Grupo de enfermedades que compromete el SNP, y cuya génesis tiene directa relación con
hiperglicemia crónica.
• Forma más frecuente de neuropatía en ambos tipos de DM à 60% a los 10 años del diagnóstico
• Posee 3 formas clínicas:
o Polineuropatía sensorio motor distal simétrica (PNPDS):
§ Más frecuente
§ Comporomete en forma distal y simétrica MMII
§ Síntomas: parestesias, disestesias, alodinia o anestesia franca, con compromiso motor en
etapas avanzadas.
§ Principalmente por isquemia axonal por trombosis microvascular. Es la más común y hay
síntomas como disestesias, alodinia, anestesia y parestesias + compromiso motor en etapas
avanzadas.
o Neuropatía autonómica (NA):
§ Disfunción del SNS o SNPS con expresiones en varios órganos.
o Mononeuropatía aislada o múltiple (MNPA):
§ Aparición de déficit de un nervio de forma brusca y asimétrica.
§ Afecta pares craneanos (en especial el lll).
§ Isquemia axonal por trombosis microvascular.

Hay compromiso microvascular de los vasa nervorum, axonopatía diabética y gliopatía diabética que
lleva a desmielinización y degeneración axonal (PNPDS y NA)

AXONOPATÍA DIABÉTICA
Hipoexcitabilidad por disfunción de la bomba
Na/K/ATPasa por:
• falla de irrigación y pérdida de densidad de los
vasa nervorum (menor oxígeno, nutrientes y
ATP)
• daño por glucotoxicidad. Además, la PKC
aumenta los niveles de PGE2 que suprimen a la
bomba.
• La hiperglicemia también daña los
neurofilamentos del axón vía AGE y suprime la
secreción de factores neurotróficos (NGF y
NT3).
• ↑expresión GLUT 3 à favorece los altos
niveles de glucosa presentes en el citoplasma
neuronal

GLIOPATÍA DIABÉTICA
• Disfunción de los nodos de Ranvier à
Modificación de proteínas de células de Schwann
(PLP/MOG)
• Induce disyunción axoglial con disminución
de la densidad de canales de sodio voltaje
dependientes.
• Se pierde la transmisión saltatoria del PdA,
disminuyendo la velocidad de propagación

114


Fibra Transmiten Mielinizada Afectada por Síntomas
C Dolor y No Axonopatía Disestesia, alodinia, anestesia y
Ad propiocepción Poco deterioro tono muscular grave (PNPDS)
Aß Sensibilidad táctil y Sí Gliopatía y Disyunción axoglial, disfunción motora,
función motora, y SA Axonopatía participa en desarrollo de NA.

Neuropatía Autonómica
Taquicardia sinusal fija
Cardiovascular Hipotensión ortostática
Síndrome de denervación cardíaca (más grave) à FC fija no ajustable
Gastroparesia Diabética à disfunción motora del estómago
Digestivo
Enteropatía diabética à disfunción motora intestino à diarrea y constipación
Incontinencia o retención Urinaria à Vejiga neurogénica
Genitourinario
Disfunción eréctil
Cambios en la hidratación de la piel por cambios hemodinámicos (apertura de shunts
Glandulas arteriovenosos genera menor flujo)
sudoríparas menor función de glándulas sudoríparas, con hiperhidrosis en la mitad superior y
anhidrosis en la inferior del cuerpo (resequedad en esta zona).

PREVENCIÓN Y MANEJO DE MICROANGIOPATÍA DM

• Manejo estricto de glicemia à Reversión y prevención de hiperglicemia

• Tratar comorbilidades predisponentes (Dislipidemia y HTA)
• Bloqueo eje Renina Angiotensina Aldosterona (IECA o ARA II) en pacientes en etapa de
microalbuminuria de ND y RDNP
• RDP y en edema macular: anticuerpos anti VEGF (inhibidores de aldosa o PKC generan
hepatonefrotoxicidad)
• Neuropatía dolorosa: pregabalina, analgésicos centrales y antidepresivos
• Péptido C: se ha visto que se une a receptores acoplados a proteína G en tejidos insulinotrópicos y
potencia la acción de la insulina:
o Aumenta la producción de NO en el endotelio
o Mantiene el trofismo y excitabilidad axonal.
o Buena alternativa terapéutica en neuropatía de DM1 (mejora la actividad de la bomba Na, K,
ATPasa y aumenta la producción de factores neurotróficos).

115


Fisiopatología I - Apunte
Fisiopatología de las Complicaciones Crónicas
Macroangiopáticas de la Diabetes Mellitus
Dr. Patricio Henríquez H.

GENERALIDADES

La macroangiopatía es consecuencia de hiperglicemia crónica y de la presencia de IR. Se refiere al

compromiso de medianos y grandes vasos. Corresponde a enfermedad ateromatosa (ATE) acelerada,
masiva y de mal pronóstico.

Es la gran determinante de mortalidad en pacientes con DM à 60-80% de los pacientes mueren por IAM,
por lo que, un paciente con DM tiene igual riesgo coronario de presentar un IAM que un paciente con IAM
previo.

Síndromes de ATE asociado a DM:

• Enfermedad coronaria à ↑ riesgo 2 a 4 veces
• Enfermedad vascular cerebral à ↑ riesgo 3 veces
• Enfermedad vascular oclusiva de EEII à ↑ riesgo 2 a 4 veces

El tratamiento intensivo, disminuye los niveles de Hb1Ac, pero no disminuye el riesgo de presentar
cardiopatía coronaria en DM2, esto se debe a que son varios los factores de hiperglicemia que participan
en la fisiopatología de la macroangiopatía; a diferencia de la microagiopatía se explica en su totalidad por la
hiperglicemia crónica, motivo por el que una disminución se asocia a mejor pronóstico de estas.

Un factor muy importante en desarrollo de macroangiopatía es la IR por los efectos tóxicos del
hiperinsulinismo. Además, parte de la fisiopatología es dependiente de la hiperactivación de la vía
mitogénica y el efecto de insulina sobre el receptor de lGF-1

Por esta razón es que en DM2 la macroangiopatía se ve antes de la microangiopatía, pero en DM1, la
macroangiopatía se observa con menor frecuencia y tardíamente ya que se comienza a generar como
consecuencia del hiperinsulinismo secundario a (IR) por tratamiento con insulina.

Tanto hiperglicemia como IR aumentan el riesgo de aterogénesis y de ocurrencia de un accidente de la

placa o cuadro agudo de esta placa (IAM, ACV, obstrucción arterial aguda)

Tiene un desarrollo multifactorial. Aparte de la IR e hiperglicemia influyen hipercolesterolemia, estados

proinflamatorios y estados de hipercoagulabilidad.

FACTORES DE DESARROLLO DE ATE

Los mecanismos involucrados son los mismos que en la aterogénesis normal, sólo que están aumentados
en potencia.
1. Aterogénesis acelerada
• Disfunción endotelial inducida directamente por hiperglicemia e IR
• Dislipidemia diabética à perfil lípido aterogénico à placas inestables
• LDL glicosilada à mayor probabilidad de activación y oxidación de magrófagos (+ patogénico)
2. Mayor riesgo de accidente de placa
• Estado proinflamatorio y procoagulante asociado a IR e hiperglicemia
• > Proporción de placas inestables por contenido de LDL

116


3. Determinantes clínicos: Efectos derivados de la NeuroDm
• Ausencia de dolor
• Mala compensación hemodinámica por Síndrome Metabólico
catecolaminas • Intolerancia a la glucosa
• Obesidad androide
Se determina peor evolución de SCA, con la • Hipertrigliceridemia con (o sin)HDL-bajo
presencia de IAM asintomático (retarda diagnóstico) • HTA
y peor evolución de clínica post-infarto, por la • Inflamación de bajo grado à Aumento de PCR
presencia de microangiopatías e hiperglicemia. • Hipercoagulabilidad.

Individuos con IR generan un hiperinsulinismo compensatorio y aumento del RCV independiente de la

evolución de la DM2. La vía metabólica activa a la eNOS (mediante fosforilación por Akt), induciendo
vasodilatación (distribuyendo flujo sanguíneo a tejidos insulinotrópicos), si se activa menos hay
vasoconstricción y disfunción endotelial. Además, la activación de la vía mitogénica aumenta la
secreción del PAI-1, disminuyendo el proceso de fibrinólisis y favoreciendo la formación de trombos.

IR EN ENDOTELIO Y CÉLULA MUSCULAR LISA (CML)

Se genera un desbalance entre los mecanismos
antiaterogénicos y proterogénicos, resultado de exacerbación
de respuesta mitogénica, con efectos agudos como
exacerbación de respuesta a vasoconstrictores por aumento de
la respuesta a catecolaminas, AngII y falla secreción de NO,
y aumento de la proliferación y migración de CML como
resultado de la IR endotelial

MECANISMOS DE HTA EN IR
Resulta del efecto combrinado en 3 tejidos:
• Hipotálamo: responde con un aumento del
tono simpático, que lleva a un aumento de la
retención renal de Na+ (por activación de eje
RAA) y expansión de la volemia. Esto también
contribuye a la generación de HTA.

• Endotelio Vascular y CML: impactan a nivel

de resistencia arteriolar (ver imagen),
generando aumento de la Resistencia Vascular
Sistémica (RVP)

MECANISMO DE DISLIPIDEMIA EN IR
ATE es favorecido por dislipidemia proaterogénica, por
desarrollo de IR adiposa ya que hay aumento en la
síntesis de:
• TAGs à mucha lipólisis genera muchos AGL y poca
oxidación de AG (insulina suprime Cetogénesis y ß
oxidación de AG).
• VLDL à por aumento de TAG disponiblesm son
reesterificados (fenómenos de regulación por sustrato)

Como VLDL tiene muchos TAGs, se potencia el intercambio

mediante CETP con:

117


• HDL à se cargan de TAGs y comienzan a ser blanco de las lipasas hepáticas, disminuyendo la cantidad
de HDL plasmática.
• LDL (pueden estar aumentados o no)à se cargan más TAGs y menos colesterol y se vuelvan más
densas y pequeñas, LDL de fenotipo B que tiene mayor potencial aterogénico, ya que:
o Al ser más pequeñas pasan al subendotelio con más facilidad
o Tienen mayor potencial oxidativo (aumenta la disfunción endotelial).

HÍGADO GRASO E IR HEPÁTICA Hiperinsulinemia (IR) à ↑SREBP-1c

El aumento de TAGs en el hígado lleva a la generación de Hiperglicemia (DM)à ↑CHREBP
esteatosis hepática (NASH) ya que la exportación de VLDL Aumento generalizado de lipogénesis
(aumentada) es menor a la síntesis (aumentanda por alta
biodisponibilidad de ÁGL).

La hiperinsulinemia aumenta los niveles de malonil CoA, lo

que disminuye la oxidación de AG y permite su
esterificación e incorporación a VLDL.

La insulina suprime la síntesis de ApoB100,

disminuyendo la exportación en relación a la síntesis.

NASH es un marcador de IR hepática:

• Estrés del hepatocito por carga de los TAG
• Sobrecarga de citoquinas provienente de tejido graso
inflamatorio.
• Células hepáticas inician una respuesta de fase
aguda, lo que aumenta el RCV.

INSULINORRESISTENCIA DEL MACRÓFAGO

Por efectos de activación mitogénica, determina diferenciación a M1, aumentando su captación de LDL y
activando la síntesis de mediadores inflamatorios.

FISIOPATOLOGÍA DEL ESTADO PROTROMBÓTICO

DEL SÍNDROME METABÓLICO

Tejido Adiposo libera, mediadores inflamatorios (L-1, IL-6

y TNFα) y AGL que son:
• Inductores de fase aguda en el hígado à ↑
fibrinógeno (favorece activación de hemostasia 1ª y
2ª) , PAI-1 y PCR (↑ expresión de factor tisular en
endotelio y macrófagos, además es marcador de
respuesta de FA e inflamación aguda)
• Inductores de TA y Endotelio que secretan factor
tisular à actuva coagulación por vía extrínseca
• Tejido Adiposo, Endotelio e Hígado secretan PAI-1,
genera disfibrinólisis (disfunción de la fibrinólisis),
generando incapacidad de disolver coágulos.

La hipercoagulabilidad + disfibrinólisis aumenta la trombosis y el riesgo de accidente en placa en un

paciente con ateromatosis.

118


MODIFICACIONES DE LDL Y SELECTIVIDAD DE RECEPTORES DE MACRÓFAGOS

Por hiperglicemia hay glucooxidación de

LDL, es decir:
1. LDL son glicosiladas por hiperglicemia y
esto promueve la generación de
modificaciones oxidativas,
2. Escapan al espacio subendotelial
generando LDL glucooxidasas.
3. Las LDL glucooxidasas tienen menos
afinidad por el receptor de LDL del
macrófago, dificultando su fagocitociso,
en cambio, tienen mucha afinidad a los
receptores scavengers, que inducen la
adquisición de un fenotipo inflamatorio
por los macrófagos.
4. Los receptores scavengers no están
sometidos a regulación por lo que
inducen que el macrófago capte LDL
glucooxidasas de forma descontrolada
pasan a células espumosas
(precursores de formación de placa.)

Hay efectos glucotóxicos sobre la célula endotelial, muscular lisa y macrófago.

ESTADOS DE INFLAMACIÓN EN BAJO GRADO à PCR Ultrasensible

Es importante que, hiperglicemia, hiperinsulinismo y síndrome metabólico son estados de inflamación en
bajo grado. En estas condiciones se liberan mediadores inflamatorios al plasma. Esto gatilla distintas
respuestas de inflamación leve (PCRus < 3mg/dL). La inflamación aguda es muy importante en la
aterogénesis y en la susceptibilidad de placa.

Un aumento en PCR es un buen predictor de riesgo de enfermedad y mortalidad cardiovascular. Además,

PCR aumenta el riesgo de trombosis aguda de placa (por aumento del factor tisular), siendo utilizable en
todo paciente con DM1, DM2 y Sd. Metabólic.

SINERGIA MICRO Y MACROANGIOPÁTICA

Complicaciones micro y macroangiopáticas no se generan de forma separada, en muchos casos actúan de
forma sinérgica en la generación de una patología, como la determinación de la enfermedad coronaria del
diabético.

Hay que tener en cuenta que la presentación de un evento coronario en un diabético puede ser asintomática,
lo que se atribuye a neuropatía de las fibras que transmiten el dolor desde el corazón. Además, la neuropatía
cardíaca determina que haya menor descarga de catecolaminas post infarto, lo que determina que no haya
síntomas neurovegetativos (sudoración, sensación de muerte inminente…). Esto dificulta aún más el
diagnostico.

La NA induce pérdida de descarga catecolaminérgica compensatoria post-infarto, provocando una

disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda postinfarto (lo normal es la estimulación
ß1 adrenérgica aumenta el inotropismo y cronotropismo, compensando parte de la caída del GC por
disminución de la contractibilidad).

119


Los diabéticos de larga data generan una vasculopatía intramiocárdica, que dificulta mecanismos de
adaptación a la isquemia aguda con:
• ↓ vasodilatación de las arteriolas (disminuye la reserva coronaria: PAD).
• ↓ número de capilares (microangiopatía)
• ↓ colaterales por la isquemia crónica
Todo lo anterior determina la generación de un IAM en un diabético con mal pronóstico.

PIE DIABÉTICO: ENFERMEDAD ARTERIAL OCLUSIVA

Intervienen procesos micro- y macro-

angiopáticos.

Macroangiopatía: ↓ flujo sanguíneo (la

isquemia crónica favorece la ulceración)
por los grandes vasos, lo que debiera
ser compensado con vasodilatación
arteriolar, pero esto no es posible ya que
hay neuropatía autonómica. Empeora la
isquemia distal de forma aguda y
crónica, que generan ulceración por:
• disminucón de trofismo de tejidos
blandos
• menor tasa de reparación

En el pie diabético, los individuos

generan úlceras de difícil curación, en especial en la superficie plantar y dedos.

La generación del pie diabético se complica cuando hay infección de tejidos blandos y gangrena de
extremidad. Esto lleva a la amputación para evitar el compromiso sistémico.

Debido a la neuropatía motora y sensitiva (PNPDS), hay:

• desbalance del tono muscular lo que lleva a que generalmente haya pie diabético por ulceración por
presión de la piel
• anhidrosis y resequedad plantar lo que aumenta el riesgo.
• Potencia isquemia à shunts arteriovenosos (por ausencia de vasoconstricción) que disminuyen el
flujo hacia distal.

El riesgo de gangrena e infección es alto por la falta de oxigeno y nutrientes necesariospara la generación
de una respuesta inmunológica y defensa.

INFECCIONES EN DM

Compromiso de la inmunidad inducida por hiperglicemia a nivel de:

• Falla la respuesta vascular como medio de RII
• Actividad fagocítica de neutrófilos y macrófagos à modificaciones/glicosilaciones en las proteínas
involucradas, lo que lleva a una pérdida de función
• Diferenciación y función de los LT
• Alteraciones de la secreción y función de anticuerpos à pérdida de la síntesis de defensinas y falla en
la acción de anticuerpos (por glicosilación no enzimática)
• Fase reparatoria de heridas

120


Las infecciones más comunes son genitourinarias, infecciones fúngicas superficiales (candida), neumonía
(bácilos gram – y S.aureus) y enfermedades periodontales. (Las mismas que en sujetos no diabéticos, pero
más frecuentes).

Hay algunas que se relacionan directamente con diabetes descompensada, como:

• Mucoromicosis: Mucor se aloja en cavidades nasales y paranasales que va a afectar otras zonas como
cavidades orbitarias y cuyo único tratamiento es extracción de las superficies comprometidas.
• Otitis externa maligna: por pseudomonas aeruginosa. Implica compromiso de tejidos blandos y puede
complicarse con osteomielitis y/o meningitis.
• Papilitis necrotizante: infección clásica de vía urinaria lleva rápidamente a necrosis de la papila renal e
insuficiencia renal aguda.

121


Fisiopatología I - Apunte
Fisiopatología de las Complicaciones Agudas de la DM
Dr. Patricio Henríquez H. / por Catalina Del Río

Las complicaciones agudas son

principalmente:

Por HIPERGLICEMIA
• Cetoácidosis Diabética (CAD) à acidosis

• Síndrome Hiperglicémico Hiperosmolar No

Cetósico (SHNNC) à deshidratación y
compromiso del volumen intra y
extracelular.

HIPOGLICEMIA complicación con mayor

riesgo vital de DM, consecuencia de
administración de insulina exógena o
secretagogos.

COMPLICACIONES HIPERGLICÉMICAS

Condiciones de riesgo vital en el corto plazo, fundamentalmente por la deshidratación y compromiso del
volumen intra y extracelular.

GENERALIDADES

• Más común en pacientes con DM1.

• Se desarrolla en pocas horas.
• Mortalidad: 3-10%, dependiendo del centro y de la gravedad del compromiso hemodinámico.
• Caracterizada por: hiperglicemia y acidosis metabólica (por ­ cuerpos cetónicos en el plasma).
CETOACIDOSIS DIABÉTICA (CAD)

• Consecuencia de una cetogénesis exagerada + una disminución de la depuración plasmática de los

cuerpos cetónicos por los tejidos periféricos.
• Cuerpos cetónicos b-hidroxibutirato y acetoacetato son ácidos orgánicos que a pH fisiológico se
encuentran disociados, por lo que originan acidosis por suma de ácidos al plasma.

FACTORES CENTRALES EN EL DESARROLLO DE LA CAD

a. Insulinopenia: la cetogénesis: la supresión de la cetogénesis es el efecto más sensible de la

insulina (bajo IC50 requerido para suprimir la lipólisis).

b. Aumento desproporcionado de las hormonas contrarregulatorias (HCR):

fundamentalmente glucagón y cortisol, con una participación menor de las catecolaminas y la
hormona del crecimiento.

CAD sólo va a estar presente cuando haya insulinopenia

El IC50 para los siguientes procesos es: Cetogénesis > Gluconeogénesis> Lipólisis.

122


FACTORES PRECIPITANTES
Insulinopenia ­ hormonas contrareguladoras
¯Insulina exógena: En insulinorequirientes Stress:
• Aumentos de requerimiento de insulina: dosis • Infección (60-70% de los casos), ­frecuencia
insuficiente o avance de la enfermedad de foco pulmonar, urinario o sepsis sin foco.
• Falla de bomba de insulina: infusión continua • IAM
de insulina ultrarrápida. • Cirugías
• Generación de anticuerpos antiinsulina (2rios a • Traumas
autoinmunidad de DM1 o a la exposición a • Pancreatitis
insulina exógena): Por unirse a la insulina y • Descompensación psiquiátrica.
bloquear su unión al receptor.
¯Insulina endógena Fármacos
- DM1 - Corticoides
- Diabetes proclives a cetosis (KPDM) - Tiazidas
Propensas a debutar con CAD (20-25%). - Fentoína
- b- Bloqueadores
- Formas severas de MODY
Diabetes neonatal.

CETOGÉNESIS
LA CAD resulta de procesos bioquímicos involucrados en una respuesta fisiológica que forma parte de
la adaptación al ayuno: la cetosis de ayuno.
Los ácidos grasos libres, liberados desde el tejido adiposo durante la lipólisis inducida por la fase
catabólica, son trasformados por el hígado en mediadores solubles (Cuerpos cetónicos), disponibles
para ser utilizados como combustible por tejidos que no poseen la maquinaria enzimática para utilizar
los AG, como el cerebro.
La cetosis se favorece cuando disminuye la disponibilidad de HdeC, >12 horas de ayuno.
La caída de la insulina, y el aumento del glucagón y las catecolaminas, determinan que aumente la
lipólisis, con liberación de AGs y glicerol. El hígado capta los AGs y en la mitocondria de los hepatocitos,
los transforma en acetil-CoA, por β-oxidación que es transformado en acetoacetato (AA), que puede
transformarse en β-hidroxibutirato (BHB), por una reacción dependiente de NADH, o en acetona, por
descarboxilación no enzimática.
AA y BHB pasan a circulación, pudiendo ser captados por los tejidos periféricos, y ser retransformados
a acetil-CoA, para ser incorporado en el ciclo de Krebs.
Regulación de la cetogénesis:
1. A nivel de la regulación de la lipólisis
2. A nivel de la disponibilidad de los ácidos grasos en la matriz mitocondrial del hepatocito.
A nivel hepático, la insulina limita la entrada de los AGs a la mitocondria, favoreciendo su destinación
para esterificación y exportación a VLDL. El blanco es la acetil-CoA carboxilasa (ACC), enzima limitante
en la síntesis de AGs, y cuyo producto, el malonil-CoA, es un inhibidor tónico de carnitina-palmitoil
transferasa I (CPT-I), que trasloca los AGs a la matriz mitocondrial.
La cetogénesis es promovida por un aumento importante del acetil-CoA en la matriz mitocondrial, que
resulta de la β-oxidación de los AGs que ingresan a la matriz por CPT-I. El acetil-CoA es un substrato
del ciclo de Krebs, pero cuando supera la capacidad oxidativa del hígado, se deriva a la síntesis de
cuerpos cetónicos.
La activación de la ACC por insulina resulta en supresión de la cetogénesis por falta de acetil-CoA en
la matriz mitocondrial.

123


El nivel plasmático de cuerpos cetónicos depende

del balance entre cetogénesis y clearence
periférico de cetoacidos. A nivel periférico, el AA
puede ser reconvertido en acetil-CoA, en el ayuno
esto se favorece porque acetil-CoA se está
usando en el ciclo de Krebs. En este proceso
además se regenera el bicarbonato utilizado
para tamponar el protón generado por ellos (AA y
BHB).
La enzima β-hidroxibutirato deshidrogenasa
transforma AA en BHB y viceversa de acuerdo a
la relación NADH/NAD+. En la matriz mitocondrial
del hepatocito existe ­NADH/NAD+, favoreciendo la transformación del AA en BHB. En los tejidos
periféricos, hay ¯NADH/NAD+ favoreciendo la retransformación del BHB en AA. El equilibrio entre
síntesis y degradación del BHB en el ayuno normal tiene una relación entre ambos sea
aproximadamente 1:1.
PROCESOS FUNDAMENTALES DE LA CAD
A. Cetogénesis exagerada: ¯insulina ® ¯activación de ACC ® ¯malonil-CoA citoplasmático ®
desrepresión de CPT-I ® ­acil-CoA y acetil-CoA en la matriz mitocondrial ­­­ cetogénesis.
Favorecida por la lipólisis exagerada inducida por ­HCR (y favorecida por la insulinopenia) ®
­sobrecarga de AGs al hígado, determinando una mayor cetogénesis por disponibilidad de sustrato.
Además del efecto del glucagón, suprimiendo la ACC.
B. Disminución del clearence periférico de cuerpos cetónicos: ¯transformación de AA en acetil-
CoA (por ­disponibilidad de acetil-CoA en la matriz mitocondrial); y por una menor transformación de
BHB en AA, por el aumento de la relación NADH/NAD+. La carga de ácidos grasos y los efectos
hormonales del cortisol a nivel periférico empeoran el clearence periférico de cetoácidos. El menor
clearence renal de cetoácidos, se da por el compromiso hemodinámico que se instala en la CAD, y
que compromete el flujo plasmático renal y finalmente la VFG.

CETOACIDOSIS
- Surge fundamentalmente por un exceso de BHB.
Ocurre por los mismos procesos descritos en la cetogénesis fisiológica pero en condiciones de una
mayor carga de AGs al hígado, una mayor supresión de la ACC y activación de la CPT-I, con la
consecuente entrada de acil-CoA en la matriz mitocondrial, y generación de acetil-CoA.
La disminución del clearence de cetoácidos es fundamental para la cetoacidosis. Se debe a un
­acetil-CoA por menor utilización en el ciclo de Krebs. El más importante es la disminución del clearence
periférico de BHB, dado por ­NADH/NAD+ en los tejidos periféricos, llevando la relación BHB:AA a
aumentar hasta un 10:1.
Los métodos para evaluar los cuerpos cetónicos se basan fundamentalmente en la detección del AA,
por lo que subestiman el grado de cetonemia real (el BHB puede estar 10 veces más alto)
Esto también implica que cuando se empieza a corregir el cuadro, aumenta la transformación de BHB
en AA (la vía para ser degradado), por lo que falsamente esto se observará como un aumento de la
cetosis, por el aumento proporcional de AA.

AA y BHB son las bases conjugadas de los ácidos orgánicos ácido acetoacético y β-hidroxibutírico (pKa
4,39). En el pH plasmático (7,37-7,46), se disocian y liberan BHB y AA + protones a plasma.
La acidosis inducida por el aumento AA y BHB se asocia con acidosis metabólica, la que es
característicamente con anión GAP aumentado.

Anión GAP = [Na] – ([Cl] + [HCO3]). Expresando normalmente la suma de los aniones no medibles
(normalmente 9-12 mEq/L).

124


Durante el proceso de cetosis de ayuno, no resulta en cambios importantes del pH plasmático. Existe
amortiguación extracelular por el tampón bicarbonato, que “consume” los protones generando CO2 y
H2O. Además, el metabolismo de los cetoácidos produce bicarbonato, regenerando el bicarbonato
perdido.
En la CAD se ven superados los mecanismos de amortiguación, por la tasa de cetogénesis y la falta de
un clearence tisular adecuado de éstos, que debería regenerar el bicarbonato consumido.
El aumento de la excreción renal de cetoácidos disminuye el anion GAP, pero no mejora necesariamente
la acidosis ya que la pérdida de cetoácidos por la orina disminuye el bicarbonato “potencial” que se
debería generar por la metabolización de éstos.
HIPERGLICEMIA
La insulinopenia y ­HCR son responsables de la generación de la hiperglicemia.
Hay una ¯destinación de glucosa y ­ producción de glucosa.
El aporte de la producción endógena de glucosa es predominante, la producción:
a. Hepática: se mantiene por la gluconeogénesis (GNG) hepática, sustentada por el glicerol (de la
lipólisis) y de los aminoácidos y el lactato (aportados por la proteólisis y la glicólisis del músculo
esquelético).
b. Renal: gluconeogénesis renal y aumento del umbral renal de glucosa, ambos efectos
dependientes del ­HCR. Pese al aumento de la reabsorción tubular de glucosa, la hiperglicemia
normalmente supera el umbral renal apareciendo glucosuria.

La glucosa en los túbulos renales tiene gran poder osmótico, arrastra agua y electrolitos, limitando la
función tubular de transporte, y generando ­contenido de agua y electrolitos en la orina = diuresis
osmótica.

Los AGs favorecen la producción de hiperglicemia de forma indirecta:

• Activación de la piruvato carboxilasa: ­producción de acetil-CoA a partir de la β-oxidación de los
acil-CoA. El acetil-CoA estimula a la piruvato carboxilasa, que cataliza la transformación de piruvato
en oxaloacetato, siendo este oxaloacetato exportado de la matriz mitocondrial al citoplasma, para
ser precursor de la gluconeogénesis.
• Producción de citrato: Que puede ser exportado al citoplasma, donde estimula la fosfofructokinasa-
2, que estimula la síntesis de fructosa 2,6-bifosfato y éste a la actividad fructosa 1,6-bifosfatasa de
la enzima tándem, reacción requerida para la GNG.
• Aumento de la acidez intracitoplasmática: por la β-oxidación de AGs y la síntesis de cetoácidos,
la disminución del pH citoplasmático también resulta en la activación de la actividad 1,6 bifosfatasa
de la enzima tándem.
HIPEROSMOLARIDAD PLASMÁTICA
Determinada por la hiperglicemia.
La glicemia es el segundo determinante más importante de la osmolalidad plasmática.
a. La hiperglicemia la salida de agua de las células al intersticio y el plasma produciendo hiponatremia
dilucional: por cada 100 mg/dL de ­glicemia sobre lo normal, se estima una ¯1,6-2,4mEq/L de sodio.
b. La acidosis, causa hiperkalemia e hiperfosfatemia distributiva, generado por el intercambio de
protones por potasio a través de la membrana plasmática.
c. La falta de insulina se asocia a una ¯ de la traslocación del potasio y del fosfato al intracelular.
d. La salida de agua desde las células en respuesta a la hiperosmolalidad plasmática arrastra potasio
y fosfato, favoreciendo su distribución extracelular
La presencia de glucosa en los túbulos renales genera diuresis osmótica, que implica un aumento de
la excreción de agua y osmoles por vía urinaria, por el fenómeno de arrastre osmótico con la glucosa.

125


La presencia de glucosa en los túbulos renales genera diuresis osmótica, que implica un aumento de
la excreción de agua y osmoles por vía urinaria, por el fenómeno de arrastre osmótico con la glucosa.
Este es un importante mecanismo de déficit de sodio y agua isosmótica, induciendo contracción del
volumen extracelular; balance negativo de agua libre, que empeora la hiperosmolalidad, y déficit de
electrolitos como potasio, fosfato y magnesio.
La traslocación al extracelular de potasio y fosfato, por el aumento de la carga filtrada de cada uno de
ellos, potencia la excreción de estos en la orina.
Además la CAD presenta frecuentemente otras condiciones asociadas a pérdida extrarrenal de sodio y
agua, como vómitos y eventualmente diarrea.

COMPROMISO HEMODINÁMICO
La CAD puede desencadenar la muerte por
dos mecanismos principales:
a. Balance (-) de sodio y agua: producido
fundamentalmente por la diuresis
osmótica.
Lleva a un hipovolemia ® caída de la
precarga y el volumen expulsivo
ventricular ® caída del gasto cardíaco
® ¯PAM.
b. Acidemia: Puede empeorar aun más la
hemodinamia. Tiene efectos negativos a
nivel miocárdico y en la musculatura lisa
arteriolar. Deteriora la contractilidad
miocárdica e induce vasoplejia
(vasodilatación arteriolar sistémica por
falta de respuesta a vasoconstrictores,
como catecolaminas).

Efecto neto es un empeoramiento del gasto cardíaco, ya comprometido por la hipovolemia, y una caída
de la resistencia vascular sistémica. Ambos efectos determinan el desarrollo de shock, falla
multiorgánica y muerte.
CLÍNICA
• Asociado a Cetoacidosis
o Náuseas y los vómitos: surgen del efecto de los cetoácidos a nivel del centro del vómito en el
área postrema.
o Aliento cetónico: eliminación de acetona por vía respiratoria.
o Respiración de Kussmaul: Por la acidosis metabólica. Es la polipnea que surge del proceso de
compensación respiratoria de la acidosis metabólica.
o Hipotensión
o Anorexia
• Asociado a hiperglicemia
o Poliuria: por diuresis osmótica, síntoma de hiperglicemia, desaparece en presencia de
compromiso hemodinámico instalandose oliguria y oligoanuria.
o Polidipsia: estimulación de la sed dada por la hiperosmolalidad, síntoma de hiperglicemia.
o Visión borrosa: por la deshidratación y cambio del índice de refracción del cristaliino, efecto dado
por la hiperosmolalidad.

Hay síntomas que se asumen son provocados por las alteraciones electrolíticas de la CAD, como el
dolor abdominal cólico y la debilidad muscular.

126


GENERALIDADES
• Caracterizada por la presencia de Hiperglicemia severa (800–1000mg/dL), con más
hiperosmolaridad (porque hay más glucosa) y ausencia de cetosis.
• Más severa que la CAD
• Requiere de varias hora e incluso días.
• La ausencia de cetoacidosis aparentemente es consecuencia de la presencia de insulina (más
frecuente en DM 2 que aún tienen insulina).
• Poco frecuente, pero de gran mortalidad, mortalidad del 40-50%
FACTORES CENTRALES EN EL DESARROLLO DE SHNNC
a. Contrarregulación exagerada: respuesta en la que se incluye Al glucagón y al cortisol.
b. Disminución de la secreción de insulina relativa
SÍNDROME HIPERGLICÉMICO HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO (SHHNC)

• Se asume además que hay una disminuida capacidad renale de base en los pacientes por su mayor
edad lo que contibuye a las hiperglicemias.
• La disfunción de los osmorreceptores y glucorreceptores del hipotálamo es un defecto asociado a
la edad, y a la disfunción de las neuronas hipotalámicas en el contexto de hiperglicemia. El resultado
es que se pierden los mecanismos homeostáticos normales que deberían contrarrestar en aumento
de la glicemia y la hiperosmolaridad.
HIPERGLICEMIA
Se produce por los mismos mecanismos que en la CAD, pero el grado de compromiso metabólico es
mayor.
Esto ocurre por una disminución de capacidad depuradora del riñón de base, y una falla de la
respuesta hipotalámica en respuesta a la hiperglicemia, por disfunción de los glucorreceptores y
osmorreceptores.
La predilección del SHNNC para presentarse en edades avanzadas ha permitido hipotetizar que el
deterioro de la función renal en el SHNNC se encontraría desde el inicio, con una menor carga filtrada
de glucosa que se sumaría como mecanismo hiperglicemiante a la gluconeogénesis renal y el aumento
del umbral renal de glucosa. Además de el ¯FPR también potencia esto.
HIPEROSMOLARIDAD PLASMÁTICA
Normalmente, la osmolalidad plasmática = 2 x [Na] + glicemia/18 + BUN/2,8.
- En el SHHNC puede llegar a ser >330 mOsm/Kg.
Presencia de diuresis osmótica por la importante hiperglicemia, causando severa deshidratación
neuronal (compromiso de consciencia, coma) hipercoagulabilidad (trombosis).
­Natremia por el balance (–) de agua. ¯Kalemia ¯Fosfemia.
COMPROMISO HEMODINÁMICO
Está dado fundamentalmente por la hiperglicemia, diuresis osmótica, y disminución del aporte
por el compromiso de consciencia.
El compromiso hemodinámico dado por la diuresis osmótica puede resultar en una vasoconstricción
renal con caída del flujo plasmático renal y de la velocidad de filtración glomerular.
La disminución del flujo plasmático renal que aparecería en forma secundaria al compromiso
hemodinámico, potenciaría la hiperglicemia.
Hipovolemia del SHHNC suele ser más severa que en la CAD, aunque el compromiso hemodinámico
de la CAD puede ser tan severo como en el SHHNC, por la vasoplejia.
Se generan mecanismos de potenciación del trastorno:
- ¯ del volumen arterial efectivo ® activa al SNS ® induce vasoconstricción renal, limitando la
capacidad depuradora del riñón sobre la glicemia.
- El efecto antagónico que ejerce la hipokalemia sobre los efectos de la ADH (lo que se denomina
diabetes insípida nefrogénica), empeorando el balance (-) de agua.

127


HIPERTRIGLICERIDEMIA
Ausencia de cetosis: la insulina remanente sería suficiente para estimular la ACC, aumentar el malonil-
CoA y suprimir a CPT-I, limitando el acetil-CoA para cetogénesis.
La supresión de la cetogénesis en el SHHNC determina una mayor disponibilidad de sustrato para
síntesis de triglicéridos, y estimulación de la secreción de VLDL, es por esto que estos pacientes son
muy hipertrigliceridémicos.
CLÍNICA
• Compromiso de consciencia cuantitativo: hasta el coma. Por la deshidratación por la
hiperosmolaridad que produce contracción del compartimiento intracelular, y esto es
particularmente patológico para las neuronas. La deshidratación neuronal gatilla alteraciones a nivel
del SNC.
• Hipercoagulabilidad y fenómenos trombóticos: por la hiperosmolaridad. El riesgo de
accidente vascular tromboembólico aumenta con el grado de hiperosmolalidad. Trombosis de
vasos cerebrales, puede empeorar el estado neurológico de estos pacientes, generalmente
implica la aparición de lateralización en un paciente con otros síntomas de SHHNC.
• Palidez: por compromiso hemodinámico
• Hipotensión ortostática: por compromiso hemodinámico.
• Hipotension franca: por compromiso hemodinámico.
• Oliguria: por compromiso hemodinámico.
• Síntomas de hiperglicemia: más común de etapa en que la glicemia aumenta, y van
desapareciendo con la severidad del cuadro, pudiendo mantenerse los síntomas oculares.
o Poliuria y polidipsia: por la hiperglicemia y glucosuria.
o Alteración de la visión: deshidratación del cristalino e hiperosmolaridad.

CAD y SHHNC
LABORATORIO CAD SHHNC
Base
• SHHNC pueden desarrollar Glicemia 350 600 mg/dL
> 600 mg/dL (Usualmente
800 1000 mg/dL)
acidosis metabólica con anión
GAP aumentado, esto por pH < 7.3 > 7.3
lactacidosis, Bicarbonato < 18 mEq/L > 18 mEq/L
secundariamente a la falla de
Cetonuria ++ a ++++ (> 40 mg/dL) (-) a + (< 15 mg/dL)
la hemodinamia y de la
perfusión tisular, por lo que es Cetonemia > 3 mmol/L (-)
estado ácido-base debe ser Osmolaridad plasm tica < 320 mOsm/L > 320 mOsm/L
analizado con cuidado.
• Cetonuria y cetonemia en la Gl cos ria +++ +++

CAD se asocia con un Natremia

aumento de los niveles de Kalemia
cetoácidos, lo que aumenta la
cetonuria. La cetonuria Fosfatemia
semicuantitativa BUN
característica de la CAD es de
Triglic ridos
++ a ++++ (> 4 mg/dL). En la
SHHNC también puede haber Le cocitosis
pero en niveles muy bajos.
• Natremia ¯CAD y ­SHHNC, esto se debe a que el grado de balance (-) de agua libre en el SNNHC es
más severo. Hipoglicemia: Falla de la contrarregulación Hipogl
• Kalemia y la fosfemia se encuentran elevadas en la CAD, por el fenómeno distributivo, inducido por la
acidosis y los otros factores ya mencionados. Ende
Falla ellos
SHHNC se evidencia el balance negativo en los
glucorreceptores
niveles plasmáticos. hipotalámicos
• Hipertrigliceridemia del SHHNC es más severa que en la CAD.
• Pacientes con CAD generalmente desarrollan leucocitosis hipotetiza que se debe a un aumento de los
mediadores inflamatorios inducido por la acidosis.

128
Neuropatía Insuli
autonómica (SNS) Hipoglucagonemia


MANEJO DE LA CAD Y SHHNC

Relacionado con el riesgo de muerte.

Administración de soluciones cristaloides, como cloruro de sodio 0,9% y/o ringer
Manejo
lactato.
hemodinámico
Paralelamente empezar a corregir los trastornos hidroelectrolíticos,
particularmente el balance negativo de potasio.
Administrar insulina, para frenar la cetogénesis, la lipólisis y la gluconeogénesis
exagerada, generalmente en régimen por bomba de infusión, en relación a los niveles
Insulina de potasio (si la kalemia es <3,3 mEq/L se debe posponer el tratamiento insulinico hasta
alcanzar valores normales)
Profilaxis En todos los casos de hiperglicemia severa (pero sobre todo en el SHHNC).
trombótica
La mejoría de la hemodinamia mejora la capacidad del riñón de corregir el estado ácido
base, por lo que en la cetoacidosis (o lactacidosis del SHHNC) normalmente NO se
utiliza bicarbonato, sólo se reserva para casos de acidosis severa, con pH <7,1 y/o
bicarbonato <15, condiciones en que la acidosis produce vasoplejia y requiere una
Bicarbonato* corrección de urgencia. La normalización del volumen y la administración de insulina
promueven el metabolismo de los cetoácidos, que regenera biarbonato, es por esto que
generalmente no se requiere de aporte. Administración de bicarbonato puede empeorar
temporalmente la entrega de oxígeno a los tejidos, empeorando la microhemodinamia,
e induce peor hipokalemia, con riesgo de arritmias.
Una vez realizada la reanimación inicial, se debe tratar la causa que originó la descompensación, que en la
mayoría de los casos es una infección u otro estresor.

129


COMPLICACIONES HIPOGLICÉMICAS

GENERALIDADES
- Descenso de los niveles de glicemia por debajo de los 60 mg/dL.
- Importante riesgo de muerte: del 20-25%. Entre que se instala y en el que el individuo puede morir
es sólo de unos cuantos minutos.
- Suele ser una complicación de los pacientes tratados con insulina, y es más frecuente en pacientes
con buen control glicémico.
FACTORES CENTRALES DEL DESARROLLO DE HIPOGLICEMIAS
1. Deficiencia en los mecanismos de contrarregulación (HCR): respuesta ampliada de
contrarregulación posee una rápida y potente función antihipoglicémica, por lo que para que exista
hipoglicemia, necesariamente debe existir una falla en esta respuesta.
2. Persistencia de la hiperinsulinemia: persistencia de un nivel de insulina elevado en el plasma
pese a la hipoglicemia, por la falta de supresión por efecto α-adrenérgico (disfunción del sistema
nervioso simpático), y generalmente por exceso de insulina por aporte (tratamiento insulínico) o
falla en la degradación.
3. Aporte de glucosa insuficiente: se requiere de un aporte adecuado de glucosa por alimentos
de manera de disponer de glucosa para los procesos de salida. Cuando el paciente no recibe
alimentación, la disposición tisular de glucosa inducida por insulina supera al aporte y el individuo
hace hipoglicemia. También puede ocurrir cuando aumenta la disposición tisular de glucosa, por
ejemplo con ejercicio.
DEFICIENCIA DE LA CONTRARREGULACIÓN
Fenómeno que se va instalando progresivamente con el deterioro metabólico y hiperglicemia crónica.
- Es una menor secreción de catecolaminas.
HIPOGLICEMIAS

La respuesta del SNS corresponde a unas de las respuestas que más rápidamente se instalan cuando
los glucorreceptores hipotálámicos sensan la caída de la glicemia. La menor secreción se da por:
• La disfunción de la respuesta hipotalámica a la hipoglicemia, en parte por disfunción de las neuronas
glucorreceptoras, y en condiciones de hipoglicemias repetitivas, a una adaptación del SNC a la
hipoglicemia.
• La neuropatía autonómica periférica, que es una de las complicaciones crónicas de la diabetes (un
tipo de neuropatía diabética), que compromete fundamentalmente la función axonal.

La menor secreción de catecolaminas en la diabetes se relaciona con la pérdida de los síntomas

de alarma.
HIPOGLUCAGONEMIA
Una disfunción de la respuesta del glucagón (hipoglucagonemia), que normalmente responde a la caída
de la glicemia estimulando la producción hepática de glucosa. La hipoglicemia se esta dando en un
contexto de hiperinsulinemia no suprimible: la insulina suprime entonces la síntesis y secreción de
glucagón, supresión que supera el estímulo dado por la hipoglicemia.

Mucho tiempo con hiperglicemia e hiperglucagonemia, como ocurre en los diabéticos tipo 1, produce una
falla de la respuesta al estímulo hipoglicémico, esto es, una incapacidad de aumentar la secreción porque
esta ya está elevada en condiciones basales.

Esta respuesta va generando paulatinamente una hipoglucagonemia relativa en los pacientes

insulinopénicos de larga data, que puede llegar inclusive a una hipoglucagonemia absoluta.

Falla de la respuesta de glucagón deteriora la capacidad de producción hepática de glucosa en respuesta

a la hipoglicemia. Se produce una incapacidad de compensar esta falla con los cuerpos cetónicos, como
ocurre fisiológicamente en condiciones de baja disponibilidad de glucosa. La consecuencia es un profundo
desbalance energético en tejidos susceptibles (como el sistema nervioso central), y eventualmente daño
irreversible.

130


HIPERINSULINISMO NO SUPRIMIBLE
Presencia de una cantidad de insulina que exagera los efectos de la fase anabólica y que está fuera de
regulación fisiológica (no puede ser suprimida por catecolaminas ni somatostatina).
Causas:
a. Mecanismo más importante es la aplicación de insulina exógena en dosis exagerada para los
requerimientos, en los pacientes con insulinoterapia.
b. También puede ocurrir por la utilización de secretagogos de insulina endógena independientes de
glucosa como las sulfonilureas (suprimen el Kir 6.2/SUR en la célula beta), este efecto sólo va a
ocurrir en pacientes que posean niveles de péptido C aún en el plasma (nivel de secreción de
insulina remanente). Para evitar el riesgo de una secreción de insulina que induzca hipoglicemia, se
prefieren los secretagogos de insulina que sólo actúan en condiciones de glicemia elevada
(dependientes de glucosa), como los análogos de incretinas o los inhibidores DPP-4.
c. Disminución de la degradación de insulina, en una insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática.
La insuficiencia renal puede ser una complicación de la misma diabetes mellitus (nefropatía
diabética), cuando se instala puede inducir que un paciente previamente tratado con una dosis de
insulina ajustada, comience a hacer hipoglicemias sin otro factor aparente.
d. Aumento brusco de la sensibilidad a la insulina, no requiere de niveles elevados de insulina. En el
ejercicio el músculo se vuelve muy sensible a insulina y capta más glucosa, induciendo la
hipoglicemia.
e. En los pacientes insulinorresistentes no diabéticos, la hipoglicemia postprandial, se instala aprox.
entre 2 a 4 horas postingesta.
f. Hiperinsulinismo adaptativo (por la insulinorresistencia) que se vuelve bruscamente insulinosensible,
generalmente por cambios acelerados de peso, o por el consumo de alimentos con alto índice
insulínico (producen una exageración de la primera fase de la fase fásica), lo que lleva a una
disposición de glucosa que supera el aporte de glucosa postprandial.
CLÍNICA
a. Síntomas neurovegetativos:
Glicemia <70-40 mg/dL, umbral variable de acuerdo a factores interpersonales, tiempo de
diabetes y a cantidad de episodios de hipoglicemia previos, factores que pueden bajar el umbral.
Ocurre por activación del SNS por activación de los glucorreceptores hipotalámicos: aparece
temblor, palpitaciones, sensación de ansiedad o desasosiego, sudoración, sensación de hambre,
parestesias.
En esta etapa el paciente está consciente, y es competente para consumir glucosa por vía oral y
mejorar la glicemia, es por tanto la “etapa de alarma” para el individuo.
b. Síntomas neuroglucopénicos:
Glicemia <40 mg/dL.
Síntomas por deprivación de glucosa en SNC como confusión, agresividad, cansancio, debilidad,
visión borrosa, mareos, convulsiones, pérdida de conciencia, coma y muerte.
En esta etapa es que el individuo se vuelve no competente para compensar la hipoglicemia, ya
sea porque pierde la avidez por consumir alimentos, y/o por el compromiso de consciencia, a lo
que se suma la pérdida de los mecanismos neurales de contrarregulación; es por tanto la etapa
de riesgo de muerte inminente.

*Por debajo de los 20 mg/dL se produce daño neuronal irreversible*.

Diabéticos con mal control metabólico pueden perder la etapa de síntomas neurovegetativos (que es la
etapa de alarma para el paciente), pudiendo caer inmediatamente en fase neuroglucopénica, con
compromiso de consciencia, coma y muerte.

Diabéticos de larga data y que han presentado episodios repetidos de hipoglicemia, se observa que
paulatinamente son capaces de tolerar niveles de glicemia menores a los habituales. Puede ocurrir por la
pérdida de síntomas neurovegetativos, que ocurre en diabéticos con neuropatía autonómica.

131


Algunos de estos pacientes no presentan fase neuroglucopénica, pese a alcanzar glicemias menores de
30 mg/dL, inclusive menores a 25 mg/dL.

Esta adaptación depende de la capacidad del SNC de aumentar el transporte de glucosa al líquido
perineuronal, por adaptaciones a nivel de la barrera hematoencefálica, aumentado los transportadores de
glucosa. Esto resulta en un aumento de la concentración de glucosa en el líquido perineuronal con
respecto a la plasmática. Otra adaptación es el aumento de la expresión de los transportadores GLUT-3
en la membrana de la neurona, aumentado el transporte al citoplasma y por tanto la disponibilidad para
el metabolismo
La hipoglicemia es una urgencia médica, y su tratamiento es de urgencia con glucosa endovenosa,
y en los casos severos, además con glucagón endovenoso.

2 condiciones especiales en que los pacientes se presentan con hiperglicemia de ayuno, alrededor
de las 03:00 a 08:00 de la mañana:
H e g ce a de a :S ac e e ec a e

Fe e de a a ece Efec S g
P be ad E ce de efec c c
, e ac de

e a a H g ce a 01:00 02:00

(+) RCR e a /h a

de

fa a de
H e g ce a de a H e g ce a de a
(03:00 08:00 AM) (03:00 08:00 AM)
e be *Hi e d aci , cefalea ma i al

e a e de
d de a af ca

Fenómeno del amanecer H e g ce a Efecto Somogyi

AGL
Hiperglicemia de ayuno inducida por el Hiperglicemia de ayuno que resulta típicamente de una
aumento de la hormona del activación de un fenómeno de contrarregulación “de rebote”,
crecimiento (GH) durante el sueño respuesta homeostática a una hipoglicemia previa, típicamente
REM, que resulta en una a las 01:00 hrs, como consecuencia del tratamiento insulínico
e e contrarregulación
ca de la insulina (generalmente por una dosis excesiva de la última dosis de
fundamentalmente por aumento de la insulina S
fásica,
re o por la utilizaciónMded insulina
f cac NPH durante la
producción hepáticaS
deaglucosa.
ca
tarde-noche
o idasin
i ouna correcta amortiguación
e ace dela efecto peak).
PR MEC
a ac a
Tiene particular importancia durante la Dado que el paciente generalmente se encuentra durmiendo a
pubertad, considerando el aumento de la hora en que se desarrolla la hipoglicemia, no es consciente
b c /
los niveles de esta hormona en ese de ella, pero pueden existir hallazgos que la sugieren, como la
c ec e a fb c
edad de período de la vida. existencia de cefalea matinal, o el amanecer con la ropa de
de a dormir fempapada
a a en sudor, producto de la diaforesis asociada
a g a a) a la descarga neurovegetativa. Es muy importante detectar esta
complicación, puesto que la interpretación incorrecta de la
G c / c dad
hiperglicemia de ayuno puede llevar al médico a erróneamente
aumentar las dosis de insulina nocturna para corregir la
hiperglicemia matinal, lo que desencadenaría un
empeoramiento de la hipoglicemia nocturna, y eventualmente
riesgo vital.

132


133
 Fisiopatología I Apunte
Fisiopatología de las Arritmias
Clase Dr. Luis Cereceda

Disrritmias o Arritmias consisten en trastorno del ritmo cardíaco, que consisten en alteraciones de la
frecuencia y del orden en que se producen los latidos cardíacos, como también trastornos en la
conducción del impulso en el miocardio.

RECORDATORIO DE FISIOLOGÍA CARDÍACA

En condiciones fisiológicas existe un movimiento iónico

que permitirá la contracción muscular:

Canales y Transportadores en el miocardiocito:

• Canales de Ca++ dependientes de voltaje en la
membrana celular (ICa) àpermiten la entrada de Ca++
a la célula, lo que generará también la salida de Ca++
desde el retículo sarcoplásmico. Esto permite el
acoplamiento de excitación-contracción, porque el
Ca++ se unirá al complejo de actina y miosina y
permitirá la contracción de la célula.
• Bomba Na+/K+-ATPasa à saca 3 Na+ e ingresa 2 K+,
dejando un exceso de cargas negativas al interior de
la célula.
• Intercambiador Na+/Ca2 à función doble,
dependiente de qué parte del ciclo está ocurriendo
Potencial de Acción
Los potenciales de acción de las diferentes células cardíacas no
son iguales. El PdA de:
a) Nodo sinusal (SAN) diferente al de la aurícula (ATR).
b) Nodo atrioventricular (AVN) es similar al de nodo sinusal.
c) Fibras de Purkinje (PF) y después el miocardio ventricular
(VM) son muy similares entre sí.
Estas diferentes formas están dadas básicamente por la
distribución de los canales iónicos a través de la membrana.
• Miocardio especifico à células con propiedades de
automatismo (presentan despolarización espontánea) que
tienen la capacidad de activarse espontáneamente. Presentes
en el nodo sinusal y en el AV.
• Miocardio Contráctil à aurícula y el ventrículo.

Fases del Potencial de Acción

Fase Corriente
0 INa Despolarización (intercambiador Na/Ca)
1 Ito Repolarización precoz incompleta (K)
2 ICa Meseta
3 IKr, IKs, Ik1 Repolarización
Ik ultrarápido Hiperpolarización
4 If (-70 mV), ICaT, (-50 Reposo en células sin automatismo
mV) ICaL (0 mv) Despolarización Espontánea
Para entender las alteraciones del automatismo hay que entender
primero 3 conceptos:
• Potencial Diastólico Máximo (PDM)de las células
automáticas (-70mV) es menos negativo (cercano a los)
que el de las células del miocardio contráctil (-90mV).
• Las células automáticas tienen una pendiente de
despolarización determinada
• La despolarización espontánea permite llegar a un
potencial umbral, permitirá el paso a la despolarización
propiamente tal.
Cualquier cambio en estos 3 elementos van a cambiar la frecuencia con la cual se despolarizan las células.

Explicación Fase 4 del potencial de Acción de Células

Automáticas: Presencia de Corriente If
• Corriente If
o corriente de sodio generada por canal HCN
o HCN es un canal de Na+:
§ sensible a voltaje (PDM determinado) generando una
corriente “funny”, porque se activa cuando la célula
se está hiperpolarizando
§ dependiente de AMPc (Catecolaminas y Acetilcolina)
à ↑[AMPc]i à ↑Frecuencia activación del Canal à
↑pendiente despolarización espontánea
o Permite la entrada de Na+ durante la fase 4, hasta llegar
a un potencial, en donde se abrirán canales de calcio
ICaT(1) ICaL(2) generando la despolarización de la célula.

Rol del Sistema Nervioso Autónomo

SNA tiene un rol fundamental en la modulación del
movimiento iónico que permitirá la contracción
muscular, además de la FC, regulando a su vez su
automatismo.
• SNS à epinefrina y norepinefrina:
o Se unen a recepto ß acoplado a proteína Gs
à ↑ [AMPc]i à activa PKA à fosforila
proteínas involucradas en el movimiento de
Ca++ intracelular, activando corrientes If, ICaT,
ICaL y la corriente de salida Ito
o Catecolaminas ↑contractilidad del miocardio
o ↑ [AMPc]i à ↑ freq apertura HCN à ↑FC
o ↑Activación de Canal de potasio IKs à
↑frecuencia de repolarización à aceleran
repolarización
• SNPS à acetilcolina.
o Se une a su M2-Rec acoplado a proteína Gi,
àinhibición de adelilato-ciclasaà ↓[AMPc]ià
↓entrada Ca++
o Cierra Canal HCN à ↓Pendiente de despolarización
espontánea à ↓FC
o Activa la corriente de salida IKAC, llevando a una hiperpolarización, lo cual aumenta el tiempo
necesario para gatillar un potencial.
MECANISMOS DE ARRITMIAS
1. Alteraciones en la generación del impulso eléctrico
a) ↑ automatismo normal
b) Automatismo anormal à Aparición de automatismo en células que normalmente no tienen esa
propiedad
c) Actividad gatillada o potenciales gatillados
2. Alteraciones en la Conducción del Impulso Eléctrico
d) Mecanismo de reentrada (es lo más común)
e) Conducción Lenta y Bloqueos
3. Alteración simultánea de la generación y conducción del impulso eléctrico

ARRITMIAS PRODUCIDAS POR ALTERACIÓN EN LA GENERACIÓN DEL IMPULSO

AUTOMATISMO NORMAL

Arritmia se genera por alteración en la generación del impulso eléctrico en estructuras que normalmente son
automáticas, es en base a corrientes iónicas que normalmente producen el automatismo cardíaco.

Impulso eléctrico para la contracción inicia de manera espontánea en el marcapasos de nodo sinusal
(localizado entre la vena cava superior y la aurícula derecha).
Este nodo induce una contracción con una frecuencia de aprox. 100 ciclo/min à puede cambiar si se está
bajo influencias neurológicas o farmacológicas.

En condiciones normales el nodo sinusal no deja que otras regiones que tienen automatismo (Nódulo AV)
expresen su capacidad de producir un impulso porque son despolarizadas por acción del nódulo sinusal
antes de que ellas puedan producir su propio impulso.
Pendiente Despolarización Espontánea
Rojo à Normal
Celeste à ↓ PDE à ↓ FC
Verde à ↑PDE à ↑FC
Valor de Potencial Diastólico Máximo
Rojo à Normal
Celeste à PDM muy negativo (Por mayor salida de K+
por corriente Ik1) à DE tarda más en llegar a potencial
umbral à ↓ FC à Esto se debe a Ach à ↑Tono Vagal
Verde à PDM menos negativo à DE tarda menos en
llegar a potencial umbral à ↑FC (Si PDM es muy poco
negativo los canales HCN se cierran y no hay corriente If)
Valor del Potencial Umbral
Rojo à Normal
Celeste à ↑Umbral à Despolarización espontánea
toma más tiempo en llegar a él
Verde à ↓Umbral à Despolarización espontánea toma
menos tiempo en llegar a él
Duración del Potencial de Acción
Rojo à Normal
Celeste à↑ Duración PdA à Despolarización con ↓ FC
Verde à ↓Duración PdA à Despolarización con ↑ FC
 Dispersión de Refractariedad: Fenómeno fisiológico del tejido cardíaco, en el que existe una asimietría
en la duración PdA, ya que no todas las células se despolarizan al mismo tiempo. Cuando ↑ tono vagal,
hay un ↑dispersión de la refractariedad

Efectos del Tejido Circundante

• El tejido circundante influye en el automatismo de las células
automáticas.
• PDM célula automática es menos negativo que la célula B
(del atrio). Esto significa que el medio extracelular entre
ambas células tiene diferente potencial, generándose una
corriente electrotónica (flecha verde) entre células que
funcionan a distintos PDM.
• Las células no automáticas que rodean a las automáticas
tienen la capacidad de modular la frecuencia de descarga de
las células automáticas.
• El medio extracelular (MEC) que rodea a la célula no
automática es más positivo que el de la automática, por lo
A à PdA de célula automática, cerca de B
que pasarán cargas positivas hacia el MEC de la célula
B à PdA célula no automática (del atrio)
automática à ↓PDE célula automática à ↓FC
• La modulación del tejido circundante, impide la DE de algunas células automáticas (por lo general tienen
más tejido circundante con propiedades no automáticas), pero no así de las células del NS, explicando
su rol como marcapaso principal. Esto también se explica por la masa crítica (ya que la masa crítica del
nodo sinusal es mayor que las de las otras células con capacidad automática) y el rol de la bomba Na/K-
ATPasa, lo que se conoce como fenómeno de supresión por sobrestimulación.

Fenómeno de Supresión o Inhibición por Sobrestimulación

• La bomba Na/K-ATPasa mantiene el gradiente a través de la membrana.
• Si se ↑ frecuencia de depolarización del NS à ↑actividad de la bomba Na/K-ATPasa en el resto de las
células con capacidad automática
• Sin embargo, llegará un momento en que se generará una prolongación de la fase 4 en las células
automáticas que no pertenecen al nodo sinusal, haciéndolas menos excitables, haciendo el NS
predomine sobre las otras células.
• Período de calentamiento: retorno gradual de la frecuencia de descarga intrínseca una vez finalizada
la sobreestimulación,
• Este fenómeno explica una arritmia auricular, en donde el tejido auricular no sinusal está descargando.
Este tejido dejará de descargar y generará lo que se conoce como pausa, en espera a que el nodo
sinusal vuelva a tomar el ritmo (periodo de calentamiento).
 Bradicardia Exceso de tono vagal o ↓ tono simpático (hipotiroidismos, ßbloqueo,
Sinusal calcioantagonistas) à↓PDE
Taquicardia ↑tono simpático (hipertiroidismo, fiebre, actividad física, emociones, administración ß
Sinusal adrenérgicos)
Leve oscilación de ritmo sinusal à variaciones tono simpático/parasimpático.
Arritmia Sinusal Variabilidad de FC que desaparece o ↓ con la edad y enfermedades cardiacas (índice
de enfermedad cardíaca)
Arritmia Sinusal ↑ FC en inspiración y ↓ espiración (fisiológico) à variación del tono simpático y
Respiratoria estímulos provenientes de receptores de distensión del pulmín y pared tóracica
Síndrome Bradicardia –Taquicardia à alteración del tejido auricular, con compromiso
Enfermedad del
y pérdida de células del NS (daño inflamatorio). Se ven afectadas otras zonas de la
NS
pared auricular, NAV y sistema de conducción (Bloqueo sinoauricular o BAV)
↓Descarga de NS à se pierde Inhibición por sobreestimulación, y sue expresarse la
Ritmos de
actividad automática de otras células automáticas, en especial, el NAV (40-50lpm), lo
rescate
que se denomina ritmo de rescate nodal o de unión.
Uso de digitálicos à ↑Velocidad de descarga de NAV (<100lpm) > Actividad NS,
Usurpación del pasa a ser marcapasos à Taquicardia de unió o ritmo acelerado de unión.
marcapasos Taquicardia Auricular Automática à marcapasos subsidiario presente en la pared
auricular ↑automatismo y se convierte en marcapasos principal.
Común en atletas con variación transitoria del tono vagal àexpresión transitoria de
Migración del ritmo de rescate, al ↓tono vagal se vuelve a ritmo sinusal
Marcapasos En ECG se observan modificaciones transitorias de la morfología de la onda P, por
cambio de dirección en que se despolariza la auricula

AUTOMATISMO ANORMAL
El automatismo anormal ocurre en células que no tienen propiedades automáticas en condiciones
normales (células de Purkinje, células miocárdicas auriculares y ventriculares), esto se logra ↓PDM. Se
tiene que tener en cuenta que todas las células del corazón tienen genotípicamente la corriente If y otros
canales iónicos.
En general las alteraciones del automatismo generarán arritmias como taquicardias ventriculare so
auriculares (3 o + extrasístoles) o extrasístoles.
En ciertas condiciones, estas corrientes se expresan funcionalmente, como cuando hay:
• Depolarización Parcial de la Célula: el potencial de reposo de la célula, por alguna razón, se volvió
menos negativo de lo normal. Si ocurre esto, es posible que células que no tenían la corriente de
despolarización espontánea activa, la activen. Esto puede ocurrir cuando hay:
a. Alteraciones del medio interno (mecanismo más importante) que modifiquen el equilibrio
electrolítico del medio extracelular, alterando la conductancia de potasio, sodio y calcio. Esto
hace que el potencial de reposo no sea tan negativo como se espera, activando una corriente
iónica que estaba “dormida”. (ej. Isquemia miocárdica)
b. Efecto de la conducción electrotónica del tejido circundante: el potencial de reposo de la célula
que no conduce se vuelve menos negativo cuando el MEC pierde cargas catiónicas).
• Alteraciones de la Expresión Génica de If en el tejido contráctil enfermo, cosa que ocurre
frecuentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Automatismo Anormal por Alteraciones del Medio Interno
• Leak o Fuga de Calcio à Ca++ será intercambiado por Na+, que
entrará a la célula. La entrada de Na+ puede generar cambios
en el potencial de reposo de la célula, lo que puede generar
activación de la corriente If, generando una depolarización
prematura y en consecuencia, automatismo. También es
importante lo que ocurra con el catión de potasio.
• Alteraciones del estado ácido-base
• Estado inflamatorio à Hiperactividad del SNS
• Hiperkalemia
• Isquemia à produce la inhibición de bomba Na+/K+-ATPasa, generando acumulación de Na+
intracelular, con activación del intercambiador Na+/Ca++ à ↑Ca++ intracelular à ↓PDM
Despolarización Parcial de la Célula
Se muestra el PdA de una célula que normalmente no es automática,
que tiene un potencial de reposo de -90mV (línea negra).
• Linea Verde à Si a esa célula por alguna alteración se le cambia
el potencial de reposo a -80mV no se genera automatismo, porque
ese valor no es lo suficientemente alto como para abrir los canales
HCN y generar la corriente If.
• Linea Roja à Si sigue ↑potencial de reposo, se va a llegar a un
potencial que será lo suficientemente alto para activar los canales
HCN, pero solo podrá generar un solo PdA
• Linea azul à si se eleva un poco más el potencial de reposo,
entonces la célula podrá despolarizarse en forma espontánea y
generar automatismo anormal
• Sin embargo, si el potencial de reposo es aún más alto (sobre el umbral de activación de HCN), no se
genera ninguna corriente iónica y esa célula no tendrá automatismo. Esto es importante, porque el
fenómeno de depolarización parcial de la célula no tiene un margen tan amplio.
ARRITMIAS PRODUCIDAS POR POTENCIALES GATILLADOS
Despolarizaciones Posteriores: oscilaciones del potencial de membrana durante PdA, producidas por una
sobrecarga de Ca++ al interior de la célula. Estas despolarizaciones pueden ser:
• Precoces à si se producen durante la fase 3 del PdA
• Tardías à una vez que termina la repolarización
Si la magnitud de estas despolarizaciones es suficiente, puede producir un potencial gatillado, pueden ser:
• Actividad gatillada precoz o post-potencial precozà ocurre durante el PdA
• Actividad gatillada tardía o post-potencial tardía à ocurre una vez que el PdA terminó.

En los siguientes gráficos se muestra en celeste el PdA de una célula de miocardio auricular, y en rojo
oscilación del potencial de membrana

Post-Potencial Tardío Post-Potencial Precoz

Oscilación generada en la fase 4, una vez que Oscilación del potencial generada en la fase 3 del
logra llegar al umbral, permite apertura de canales PdA (repolarización), genera depolarización
de Na+ y despolarizar prematuramente la célula. prematura que produce, en este caso, 3 a 4 ciclos
No existe una prolongación del PdA PdA está prolongado

Síndrome de QT largo
• Prolongación del PdA que se manifiesta como un QT largo
• En un ECG, el intervalo QT nos indica la duración del PdA del miocardio ventricular. Si el QT es largo
se DEBE asumir que ese paciente tiene una prolongación de su PdA.
• Clinica: síncope, arritmia y muerte súbita.
• Explicación: ↑ ganancia de los canales de Na+ o ↓ ganancia de los canales de K+ rectificadores,
llevando a la prolongación de la fase 2 (meseta), por lo que, se reactiva la entrada de Ca++ a la célula
vía ICaLà despolarización precoz que podría generar un potencial gatillado precoz y llevar a una
taquicardia ventricular. La magnitud de la prolongación de los potenciales no es homogénea y la
producción de los potenciales gatillados tampoco por lo que se producen corrientes de reentrada (se
forman circuitos), lo que se expresa por una arritmia que se llama “torsades de points”, que puede
incluso llevar a una fibrilación ventricular.
• La arritmia por el QT largo se conoce como torsión de curva, que es muy parecida a un paro cardíaco.
• Etiología: El Síndrome de QT largo puede ser:
Congénito Adquirido
Alteración Autosomica Dominante con penetrancia Se prolonga el QT disminuyendo la ganancia de los
incompleta que genera Sd. de Romano Ward canales repolarizantes de potasio Ikr (aceptores de
(síncope, arritmia y muerte súbita) drogas). Es la causa más común
Mutaciones más comunes • Inducido por drogas (amiodarona,
• Tipo 1 à subunidad alfa IKs (canal de potasio antidepresivos, tricíclicos, quinolonas,
de conducción lenta) à durante el ejercicio antibióticos, neurolépticos…)
• Tipo 2 à canal IKr (rectificador rápido) à por • Bradicardia extrema
emociones y reposo • Lesiones en SNC
• Tipo 3à subunidad alfa canal de Na+ à en • Hipokalemia, hipomagnasemia
sueño • Ayuno Prolongado
• Prolapso Valvula Mitral
No es suficiente tener la mutación, debe haber otro Para tener QT largo por drogas arritmogénicos, el
factor desencadenante que permita la arritmia. sujeto tiene que tener una susceptibilidad personal

Las personas con QT largo pueden tener arritmias y consecuencias fatales, lo que se explica por lo siguiente:
• Estos pacientes ya tienen de base una prolongación de su potencial de acción.
• La duración del potencial de acción en el miocardio ventricular NO ES LA MISMA entre el epicardio,
la capa media y el endocardio (Gráficos A-Control en Figura de abajo)
a. Epicardio: su potencial de acción tiene la
duración más leve, debido a que la corriente
Ito (fase 2) es mayor en esa zona, porque
hay más canales asociados a esta corriente.
b. Capa Media: su potencial de acción es el de
mayor duración, porque esta capa tiene
normalmente menos IKs (Fase 3). También
ocurre en las mujeres, que tienen menos IKs
que los hombres, por lo que, tienen QT más
largo.
c. Endocardio: tiene una duración intermedia.
• La diferencia de duración del PdA entre las 3 capas normalmente es < 50ms
• Bloqueo de Canal en la 3 capas à QT se prolonga por bloqueo de un canal que se encuentra en
las 3 capas, la gradiente entre las 3 capas es más o menos la misma (Gráficos B).
• + Análogo de Catecolaminas (Isoproterenol) à activan canales que producen que se acorte el PdA
en la zona epicárdica y endocárdica, pero en la zona media el PdA seguirá prolongado. Aumentando
gradiente entre las 3 capas (gradiente transmural), esto genera un fenómeno de reentrada entre
las capas del miocardio, que lleva a una oscilación del PdA post-potencial precoz, porque el PdA se
encuentra prolongado. Esta oscilación activará las células contiguas de la misma capa del corazón.
• La reentrada explica por qué el QT largo produce arritmias.
• Lo importante es que NO BASTA con que se prolongue el QT, sino que tiene que haber aumento
de gradiente transmural
 QT Largo por fármacos
• Negro à Grupo Control
• Azul à Mutación en que se bloquean 15% Iks,
↑duración de PdA, pero no hay arritmias
• Verde à bloquea 75% IKr por acción de un fármaco,
↑duración de PdA, pero no hay arritmias
• Rojo à 15% Iks + 75% IKr à se prolonga aún más el
PdA, que es lo suficiente larga para generar
oscilación de potencial de membrana

Post-Potencial Tardío à Oscilación del potencial de membrana por Ca++.

Insuficiencia cardíaca à hay una alteración de la cinética del

Ca++ (en vez de encontrarse en el retículo se encuentra en el
citoplasma), lo que hace que, bajo la acción de hiperactividad
simpática, el Ca++ se intercambie por Na+. (sale 1 Ca++ y entran 3
Na+) produciendo una entrada neta de 1 carga positiva. Esto
genera una depolarización, que es la que explica la oscilación del
potencial de reposo.
• Si esa entrada de sodio es lo suficientemente alta como para
alcanzar el potencial umbral que abra más canales de Na+, se
generará una depolarización tardía.
• Esto ocurre en general en células de Purkinje y cardiomiocitos
auriculares y ventriculares
• Explica la generación de arritmias como:
o FA inducida por focos en venas pulmonares
o Taquicardia auricular gatillada en alteraciones cardiacas
o Ritmo idioventricular acelerado post IAM.

Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecolaminérgica

• Pacientes tienen una mutación, genera una liberación anormal
de calcio en diástole, permitiendo su intercambio con sodio y
generando lo que se mencionó anteriormente, esta suele ser en:
o Receptor de Ryanodina à canal-receptor que saca calcio
del retículo (AD)
o Calsecuestrina àProteína del retículo sarcoplásmico que
mantiene al calcio en la cisterna terminal del retículo
sarcoplásmico (AR)
• Esto se ve magnificado por el ↑actividad simpática y de catecolaminas en el ejercicio
• En los pacientes con defectos genéticos pueden ocurrir 4 factores que induzcan arritmias:
o Actividad autonómica
o Desequilibrio electrolítico
o Fármacos
o Fiebre/Isquemia
• Esta combinación de factores va a generar cambios en las corrientes iónicas de sodio, calcio, Ito, etc,
generando una alteración electrocardiográfica típica o tipo 1. Esto puede llevar a asistolias ventriculares
y finalmente la muerte por arritmias ventriculares polimórficas.
• El automatismo y la actividad gatillada pueden generar una arritmia por sí solas.
Síndrome de QT Corto
• Manifestación: arritmias auriculares y ventriculares rápidas, incluyendo fibrilación.
• Congénito: Mutación LQT1 (IKs), LQT2 (IKr) y LQT7 (IK1), que producen ↑ganancia à repolarización
más rápida
• Adquirido: Hipercalcemia, hiperkalemia, hipertermia, acidosis y digoxina

Intoxicación por Digitálicos (Digoxina)

• La digoxina es una droga que inhibe a la bomba Na+/K+-ATPasa,
con lo que no hay gradiente para el funcionamiento de la bomba
de Na+- permitiendo un ↑ Ca++ intracelular, unión de este al
complejo de las troponinas, ↑contractilidad.
• Si la digoxina es mucha, el paciente se va a intoxicar, el ↑
excesivo de Ca ++ será intercambiado por Na++ y generará un
post-potencial tardío.

ARRITMIAS POR ALTERACIÓN EN LA CONDUCCIÓN DEL IMPULSO

Las Arritmias por alteración en la conducción del impulso, puede ser producida por dos mecanismos:
• Conducción lenta y bloqueo à retardo y bloqueo de la conducción del impulso a lo largo de su
transmisión, desde el nódulo sinusal hasta la red de Purkinje en las paredes ventriculares
• Reentrada à desviación de la conducción del impulso formando un circuito cerrado a través del
cual el impulso circula en forma repetida en un territorio del miocardio. Es extremadamente
improbable que una arritmia por reentrada inicie espontáneamente.

CONDUCCIÓN LENTA Y BLOQUEO

La velocidad de conducción del PdA en el tejido depende de:
• Magnitud o amplitud del PdA à va en función de la velocidad de despolarización, que depende de la
actividad de los canales de Na+, que a su vez depende del PDM desde el cual inicia la despolarización.
• Velocidad de despolarización de la célula à pendiente del PdA

MECANISMOS QUE EXPLICAN/GENERAN ZONAS DE CONDUCCIÓN LENTA O BLOQUEO:

1. PERDIDA DE ANISOTROPÍA
• Anisotropía: Propiedad del corazón relacionada con la velocidad de conducción, siendo está mayor
en el eje longitudinal de la fibra (hay más conexinas) que en eje transversal. Es decir, está favorecida
en sentido longitudinal y no en el transversal.
• Esta propiedad se ve alterada cuando existe desarreglo o remodelado
del tejido cardíaco, que produce remodelación de conexinas, se
desordena la distribución de conexinas, y el tejido no conduce en forma
anisotrópica por ejemplo:
o Fibrosis à bandas fibroticas bloquean conducción longitudinal,
existiendo predominantemente la transversal, generándose un
fenómeno de reentrada en torno a fibrosis
o zonas de infarto (no pueden conducir)
• Flujo eléctrico longitudinal: depende de:
o Cantidad de gap junctions en los discos intercalares
o Tamaño celular (mayor tamaño, menor resistencia)
o Conductividad del tejido extracelular
• Flujo eléctrico transversal: depende de:
o Cantidad de canales iónicos activados
o Capacitancia de la membrana celular
2. RESISTENCIA ELÉCTRICA DEL TEJIDO
• Determina la velocidad de conducción del impulso.
• Células del nódulo AV poseen
características que les permiten una baja Células de… Dependiente de En…
velocidad de conducción, generando este Despolarización Na+ Purkinje,
“desfase” entre la contracción auricular y rápida cardiomiocitos
2+
ventricular que permite el adecuado llene Despolarización Ca nódulo sinusal
ventricular, pues: lenta y AV
o Son células pequeñas y con pocos discos intercalares, lo que les da alta resistencia.
o Su despolarización es dependiente de Ca2+ (lenta), baja amplitud de potencial
o Período refractario (período de reactivación de canales de Ca2+) es largo, más allá del tiempo
de repolarización; entonces, la reactivación no es solo dependiente del término del potencial de
acción con recuperación del potencial de reposo de la membrana, sino que también es
dependiente del tiempo.
• Esta baja velocidad de conducción y período refractario largo, generan que el nódulo AV:
o La auricula se contraiga antes que el ventriculo (permite llenado activo)
o Evitan el paso de altas frecuencias hacia el ventriculo: no puede conducir hacia el ventrículo
frecuencias altas originadas en la aurícula; ej.: en el flutter auricular la frecuencia auricular es
de unos 300 c/min, y al ventrículo se conduce la mitad o menos de esta frecuencia.
o Generan que fácilmente se induzca un enlentecimiento excesivo de la conducción en el nódulo
AV, pudiendo llegar a un bloqueo con:
§ Hiperactividad vagal
§ ß Bloqueo
§ bloqueo de los canales de Ca2+.
o un bajo factor seguridad de la conducción por este motivo.

3. ISQUEMIA
En la Isquemia miocárdica: ↓ actividad Na+-K+-ATPasa à acumulación de Na+ intracelular à
acumulación de Ca2+ intracelular por intercambiador Na+-Ca2+àexceso de cargas positivas à PDM
se hace más positivo à ↓ velocidad de conducción del impulso.

• Conducción decremental con bloqueo unidireccional

Ocurre en daño miocárdico asimétrico (en este caso daño
va aumentando de izquierda a derecha)
o Flechas de Abajo: La velocidad de conducción va
disminuyendo conforme el PdA se acerca a zonas
isquemicas, porque habrá una menor cantidad de
canales disponible à la transmisión del impulso se va
agotando hasta que ya no conduce el impulso
(bloqueo).
o Flechas de Arriba: justo antes de la zona isquémica
hay un pedazo de músculo sano, que generan un gran PdA (gran amplitud y una rápida
velocidad de activación), se produce el fonomeno dipolo a distancia, en donde el PdA es capaz
de sortear la zona isquémica a través de las conexinas (podría constituir una reentrada).Este
potencial inducido será de escasa magnitud por originarse en la zona dañada que está
semidespolarizada (posee canales de Na+ parcialmente desactivados). En consecuencia, se
conducirá hacia la izquierda de forma lenta, pero con velocidad creciente, ya que se va
conduciendo en zonas cada vez menos dañadas, llegando finalmente a producir un potencial
de acción de amplitud y velocidad normal.
o Esto es un bloqueo unidireccional (solo flechas de abajo)
 • Conducción decremental con bloqueo completo
o trozo de miocardio con daño (isquemia) en su
porción central, cuya magnitud disminuye hacia
ambos lados.
o PdA a medida que se acerca a la zona dañada
disminuye el PDM (se hace más positivo)
generando desactivación de canales de Na+,
disminuyendo así su velocidad de
despolarización, amplitud y velocidad de
conducción.
o Cuando se llega a la zona más dañada se
imposibilita la conducción del PA.

4. USO DE ANTIARRITMICOS CLASE 1

• Fármacos antiarrítmicos de clase 1 bloquean canales de Na+ y producen la disminución de amplitud
del PdA y velocidad de despolarización de la célula, generando zonas de conducción lenta e incluso
bloqueos unidireccionales, dándole condición al tejido para que se produzca una reentrada.
• Estos fármacos son utilizados en taquicardias.

5. ASIMETRÍA DEL TEJIDO

También permite explicar la presencia de bloqueos o zonas de conducción
lenta. En esta imagen se muestran 3 zonas de conducción, una de forma:
A) plana à conducción en una sola dirección
B) cóncava à conducción divergente (zonas de conducción mayor, se
dispersa el potencial, disminuyendo la velocidad de conducción)
C) convexa à conducción convergente (acelera velocidad de conducción
Conducción Lenta y Bloqueo
Retardo y bloqueo de la conducción del impulso desde el nódulo sinusal a la red de Purkinje.
Bloqueo • ECG: pausas múltiplos de las pausas normales entre los complejos.
Sino- • Escape Nodal: descarga de NAV en caso de que la pausa sea muy larga, y si es un bloqueo
Auricular persistente, la descarga nodal se mantiene como un ritmo nodal de rescate.
Bloqueo de la • Causas:
conducción o ↓automatismo del nódulo sinusal bradicardia sinusal (atletas, ßB, BCC)
entre el nódulo o Isquemia del NS (↓PDM y la amplitud del impulso).
sinusal y la o Enfermedad del nódulo sinusal daño con apoptosis y fibrosis del NS y con ↑resistencia al flujo
pared de la eléctrico entre el nódulo y aurícula hasta producir bloqueo.
aurícula
Bloqueo BAV ↓ Velocidad de conducción entre aurícula y ventrículo que prolonga intervalo PR en el ECG
Aurículo Primer Conducción decremental normal del nódulo AV sin bloqueo.
Ventricular Grado Causas: isquemia (despolarización parcial), fibrosis (Enfermedad del NS), hiperactividad vagal,
(BAV) ßB, BCC)
BAV Conducción Mobitz I o Ritmo Wenckebach
2º decremental con PR alarga progresivamente, hasta que se bloquea completamente, y
Grado bloqueo, no reinicia conducción decremental Se produce principalmente en el nódulo
todos los AV (rara vez en haz de His). Se ha explicado de 2 maneras:
impulsos pasan 1) Daño/disfunción del nódulo AV à despolarización repetida que inactiva
2+
de la aurícula al cada vez más canales de Ca à amplitud de potencial cada vez más
ventrículo (ECG baja à bloqueo à tiempo de reposo largo que permite reactivación de
2+
à no todas las canales de Ca à generación de QRS luego de
ondas P 2) Impulsos auriculares llegan cada vez más cerca del período refractario
conducen) relativo, hasta que llegan al período refractario absoluto y se produce
el bloqueo.
Causas: isquemia del miocardio con oclusión de arteria coronaria derecha
(arteria que irriga el nódulo AV), atletas (aumento tono vagal), beta
bloqueadores, bloqueadores de canales de Ca2+.
Mobitz II
Impulsos auriculares no llegan al ventrículo, pero no hay prolongación de
PR. La proporción de complejos auriculares seguidos de complejos
ventriculares es variable (2:1, 3:2, 4:3, etc). Puede ser premonitor de un
bloqueo de 3er grado que puede aparecer súbitamente, y por ello
habitualmente tiene indicación de marcapaso definitivo.
Causas: lesiones anatómicas del haz de His, el cual posee despolarización
rápida (dependiente de Na+).
BAV Bloqueo AV Completo: ninguno de los impulsos se conduce al ventrículo y se expresa
Tercer un marcapasos ventricular por automatismo anormal de las células de Purkinje.
Grado • ECG: se observan ondas P (por activación auricular) y complejos QRS sin relación
temporal definida entre ellas.
• Establecimiento del marcapaso ventricular en:
o región inferior del haz de His à impulso se transmitirá por la vía normal, llegando
simultáneamente a ambos ventrículos; QRS angosto y pero con menor FC porque
el automatismo adquirido por las células de Purkinje es más lento que el sinusal.
o Ramas las ramas del haz de His o en un sitio distal de la red de Purkinje, QRS
ancho. porque el estímulo no llegará simultáneamente a ambos ventrículos.
Además, FC aún menor porque el automatismo de las células de Purkinje va
disminuyendo mientras más distales se encuentren.
• Causas: lesiones orgánicas irreversibles del haz de His o sus ramas, por isquemia,
procesos inflamatorios en la vecindad del haz, lesiones degenerativas (enfermedad
de Lenegre, enfermedad de Lev).
• El bloqueo de ambas ramas del haz o de ambos fascículos de la rama izquierda más
la rama derecha equivale a un bloqueo AV completo.
REENTRADA
Se define como desviación en la conducción del impulso, formando un circuito cerrado a través del cual el
impulso circula en forma repetida. Existen 2 tipos de Reentrada:
• Anatómica: Estructuras que forman un espacio no excitable, alrededor del cual se establece el
circuito, por la presencia de un obstáculo anatómico, como las personas con Síndrome de Wolf-
Parkinson-White y el Síndrome Mahaim.
• Funcional: El circuito mismo mantiene una zona semidespolarizada, hay algo que ocurre en el tejido
que actúa como sustrato para que esto se produzca.

Condiciones para tener una Reentrada:

• Velocidad de conducción distinta en el tejido (baja), es decir, debe haber una zona de conducción lenta,
hace más probable tener una reentrada.
f) Bloqueo unidireccional de un frente de ondas à Normalmente las células son excitables en ambos
sentidos, pero si solo se puede conducir en un sentido y no en ambos, eso es un factor que favorece la
reentrada Si hay un bloqueo bidireccional, no se podrá realizar reentrada, porque el impulso no podrá
conducirse en ninguno de los 2 sentidos
• Dispersión de refractariedad: El tejido por el que reentra el impulso tiene que tener tejido excitable, es
decir, un periodo refractario relativo (no absoluto). Es generada por ↑ tono vagal. También denominado
recuperación heterogénea de la excitabilidad. Si el período refractario absoluto es muy prolongado, el
impulso no puede reentrar y se bloquea.
o (No necesario pero probable) Inicie con extrasístole, pero también puede ser espontánea

La longitud de onda del circuito eléctrico (lambda) es una forma de expresar la relación entre la velocidad
de conducción del impulso V y la duración del período refractario PA (expresado como duración del potencial
de acción), y corresponde a la distancia que recorrería el impulso durante un período refractario.
Lambda = V x PA
Para que se mantenga la reentrada, lambda debe ser menor que la longitud de recorrido del circuito; si
es mayor el impulso se bloquea porque el impulso llegó en el período refractario absoluto del tejido.

La imagen muestra en A-F un circuito normal, donde el

impulso parte en el punto S hacia ambos lados,
despolarizando todo el circuito, y luego repolarizando. En G-
L hay un daño en el punto C, provocando que el impulso solo
se propague hacia la derecha; habrá reentrada siempre y
cuando el valor de lambda sea menor a la longitud del
circuito, permitiendo que el impulso llegue después del
período refractario absoluto.

REENTRADA ANATÓMICA
• Zona negra à espacio que no conduce, espacio muerto u obstáculo anatómico
• Linea Roja à periodo refractario
• Linea Celeste à Impulso eléctrico propiamente tal
• Circuito se activa en ambos sentidos, que conducen a
una misma velocidad e igual periodo refractario
• Corrientes colisionan y se anulan
• Sin bloqueos anatómicos unidireccionales
• Un camino tiene un bloqueo unidireccional, es decir,
uno no conduce, solo se conduce el de la derecha
• El periodo refractario no está una vez que llega la onda,
el impulso seguirá conduciendo (reentrada)
• El obstáculo puede ser: crista terminalis de auricula
derecha con conducción lenta o casi inexistente
 • Lado izquierdo con bloqueo unidireccional, por lo que
solo conduce lado derecho
• Conducción es extremadamente rápida, periodo
refractario, se mantiene cuando llega la onda. No hay
conducción lenta

Para que haya reentrada tiene que haber un bloqueo unidireccional, una zona de conducción lenta y un
periodo refractario diferente. Lo importante es que los tejidos que conducen deben ser asimétricos.

REENTRADA FUNCIONAL/ CIRCUITO CONDUCTOR

El circuito se origina en el tejido continuo del miocardio alrededor de un núcleo inexcitable, el núcleo del
circuito se hace inexcitable porque impulsos que parten desde el circuito hacia el núcleo lo mantienen
permanentemente despolarizado. (ej. Extrasístole), lo cual genera que hayan períodos refractarios y
velocidades de conducción de diversa magnitud

Se forman circuitos, cada vez que el impulso avanza por estos circuitos que despolarizan el resto del
corazón, transformándose en su marcapaso con una alta frecuencia, pudiendo constituir una taquicardia
auricular o ventricular.

En personas normales es también común encontrar heterogeneidad en la duración del período refractario,
en la excitabilidad y en la resistencia eléctrica, facilitando la generación de circuitos de reentrada y arritmias
sin un daño cardíaco aparente.

Microreentrada anatómica a) Condiciones normales, el impulso que circula por la fibra P se divide en las
en el subendocardio 2 ramas A y B, y al llegar al miocardio se transmite bidireccionalmente. A
ventricular por isquemia la vez estos impulsos convergen en el miocardio y se anulan entre sí.
b) Si por obstrucción de una arteria coronaria se produce isquemia
subendocárdica, la parte muscular de la unión de la fibra P con el miocardio
será la que sufra más daño, ya que su consumo de O2 es superior al de las
células de Purkinje. Así se establece una zona de daño asimétrico.
Representa la conducción decremental y daño unidireccional que ocurre en
este caso.

El impulso que avanza por A se bloquea al llegar a la zona de daño; en cambio,

el impulso por B puede avanzar hacia arriba (ya que ya no es anulado), y puede
reentrar por la rama A de forma retrógrada, induciendo un potencial de acción
en la zona no tan dañada de esta rama, que se conduce con velocidad
creciente. Luego reingresa a la rama B, sube por M, reentra por A y así
sucesivamente. Si el circuito de reentrada ocurre una sola vez se producirá
Una fibra de Purkinje P se divide en
2 ramas A y B, las cuales se unen un extrasístole, pero si se repite varias veces se producirá una taquicardia
al miocardio M ventricular à MAYOR CAUSA DE REENTRADA

Taquicardia Ventricular Macroreentrada à circuito alrededor de una zona de infarto se denomina

producida por reentrada macroreentrada.
Isquemia agudaà liberación de fosfato y K+ àdespolarización parcial
àinactivación de canales de Na+à ↓velocidad de despolarización à
↓amplitud de PA y velocidad de conducción àse favorece producción de
reentrada y arritmia.
Arritmia por reentrada • Es normal que la repolarización del miocardio luego del período refractario
debido a heterogeneidad relativo sea heterogénea; hay zonas con diferente grado de repolarización,
de la repolarización y por ende con diferente grado de desactivación de los canales de Na+,
diferente grado de refractariedad y velocidad de conducción. Esto se
(período vulnerable y denomina periodo vulnerable (segunda mitad onda T)
fenómeno de R en T)
 • Esta heterogeneidad se exacerba con la isquemia aguda del miocardio,
debido a la despolarización parcial de las células isquémicas que induce
mayor inactivación de los canales de Na+.
• En estas circunstancias, una extrasístole ventricular podrá establecer
fácilmente una reentrada y una taquicardia ventricular, se denomina
fenómeno de R en T.
Flutter Auricular Se forma un circuito de reentrada en la aurícula derecha con un núcleo
inexcitable, pudiendo ser: solo reentrada funcional o mixta (funcional y
anatómica) si el orificio de desembocadura de la VCI queda incluido en el
núcleo
• Flutter típico à circuito que circula en dirección caudocraneal por el
septum interauricular, y craneocaudal por la pared libre de la aurícula,
(contrario a los punteros del reloj)
• Flutter atípico à circuito en el sentido de los punteros del reloj. Cuando
hay daño de la aurícula (dilatación crónica, isquemia o cicatriz post-
quirúrgica) pueden producirse otros sitios de baja velocidad de conducción,
originando circuitos de reentrada de configuración diferente a la descrita.
El área de baja velocidad de conducción se encuentra en la pared
posteroinferior de la aurícula.
• Frecuencia de latido auricular es de aprox 300 c/min (ondas F en ECG), la
cual es bloqueada por el nódulo AV, permitiendo que el ventrículo tenga
una frecuencia de 100-150 c/min, logrando que continúe con su llene y VE
adecuado. (Muy ocasionalmente la conducción en el nódulo AV puede ser
normal y generar una frecuencia ventricular de 300 c/min.)
Fibirlación Auricular • Múltiples impulsos auriculares desordenados con frecuencia entre 300-600
c/min, los cuales pueden conducirse al ventrículo entre 100-160 c/min con
(ver cómo la fibrilación un ritmo totalmente irregular (irregularmente irregular), debido a que los
promueve la fibrilación) impulsos llegan de forma irregular al nódulo, generando conducción
oculta (irregularidad puede generar que varios impulsos lleguen con muy
poco intervalo entre sí, bloqueándose y no pasando al ventrículo, mientras
el NAV se mantiene refractario a la conducción)
• La contracción auricular no es unísona, ya que la irregularidad en la
producción de impulsos genera zonas refractarias y otras que producen
conducción, pero que no son constantes y van cambiando en el tiempo;
esto genera que la contracción no sea efectiva, y dé la sensación de un
saco lleno de culebras”.
• Mecanismos que inducen y mantienen la fibrilación auricular:
o Presencia de foco ectópico de descarga de impulsos de alta frecuencia
cerca de la desembocadura de las venas pulmonares, ya sea por
automatismo anormal, generación de potenciales gatillados precoces o
tardíos o reentrada local. La alta frecuencia de descarga de estos
focosinduce remodelación eléctrica en la pared de la aurícula por ↓
expresión y función de los canales de Na+ y Ca2+, generando:
§ ↓ velocidad de despolarización
§ ↓ duración PdA con ↓ la duración del período refractario
§ ↓ longitud de onda del circuito
Esto lleva a que se originen circuitos de reentrada funcional, con
irregularidad de producción de impulsos que viajan hacia el nódulo AV
y el ventrículo. Al detenerse la crisis de fibrilación se revierten estos
circuitos.
Este mecanismo explica +90% de los casos de fibrilación auricular
paroxística, definida como episodios de FA que terminan
espontáneamente en 7 días; si la duración es mayor se habla de FA
persistente.
 o Formación de uno o más circuitos de reentrada persistentes en la pared
auricular, son inducidos por:
§ Repetición de la actividad de un foco en la desembocadura de las
venas pulmonares, con remodelación eléctrica
§ Remodelación estructural debida a isquemia o sobrecarga con
necrosis, apoptosis y fibrosis.
Mientras menor sea la longitud de onda lambda de los impulsos, mayor
será el número de circuitos que pueden establecer, y mayor será la
irregularidad en la producción de los impulsos.
Taquicardia por Reentrada Si se genera un impulso ectópico en algún lugar de la aurícula (extrasístole
en NAV auricular), llegará al nódulo AV; la vía rápida estará en período refractario por
el impulso generado por el nódulo sinusal, pero podrá avanzar lentamente por
la vía lenta (ésta se repolariza más rápido que la vía rápida), generando
contracción ventricular.
Debido a la conducción lenta de esta vía, se da tiempo a la vía rápida para que
se repolarice, de modo que el extrasístole no solo se conduce hacia el
ventrículo, sino que también de forma retrógrada por la vía rápida hacia la
aurícula, produciendo su contracción, a la vez que se dirige nuevamente a la
vía lenta hacia el ventrículo, repitiéndose el ciclo.
El resultado es una taquicardia de 180-220 c/min. La taquicardia puede en
ocasiones ser iniciada por un extrasístole ventricular, y en este caso la vía
Normalmente, un impulso anterógrada hacia el ventrículo será la vía rápida y la retrógrada hacia la
generado en el nódulo aurícula a través de la vía lenta.
sinusal atraviesa el NAV a
Durante la taquicardia el nódulo sinusal no puede producir impulsos, debido al
través de fibras de
impulso retrógrado hacia la aurícula a través de la vía rápida que lo mantiene
conducción rápida y lenta,
despolarizado.
pero llega al ventrículo por la
La taquicardia puede terminar:
vía rápida y lo despolariza; el
• Espontáneamente.
impulso que viaja por la vía
• Por maniobras vagales (que activan el tono vagal hacia el corazón). El tono
lenta llega al ventrículo
vagal disminuye la entrada de Ca2+ al nódulo AV, disminuyendo la amplitud
cuando éste está en período
del PA, velocidad de conducción y eliminando el circuito.
refractario, bloqueándose su
• Administración de adenosina endovenosa àinhibe AMPcà disminuye
conducción.
entrada de Ca2+ al nódulo.
• Bloqueadores de canales de Ca2+.
Taquicardia por reentrada Fascículo de Kent: vía de conducción accesoria y directa entre aurículas y
aurículo-ventricular por un ventrículos, encontrada en algunas personas; se puede ubicar en diferentes
fascículo accesorio, partes de la unión AV. La conducción por el fascículo de Kent es más rápida
preexcitación y síndrome (porque es dependiente de Na+), pero posee un período refractario más largo.
de Wolff Parkinson White. Así, un impulso que se origine en el nódulo sinusal y que ingrese a:
• Fascículo de Kent: se transmite rápido hacia el ventrículo, pero al llegar al
músculo ventricular se transmite lento hasta que entra en algún punto a la
red de Purkinje.
• Nódulo AV: llega más lento al ventrículo, pero al llegar a las fibras de
Purkinje se transmite rápidamente.
• ECG: Síndrome de Preexcitación:
o espacio PR corto, por llegada precoz del impulso al ventrículo por el
fascículo de Kent (preexcitación).
o Onda delta: primera parte lenta en QRS, correspondiente a la
despolarización del ventrículo por el impulso que llegó al ventrículo por
el fascículo de Kent (despolarización lenta)
o Onda de progresión normal correspondiente a la conducción rápida por
la red de Purkinje.
 • Un extrasístole auricular se transmitirá por el nódulo AV y no por el
fascículo de Kent (porque el primero posee un período refractario más
corto), produciendo un complejo QRS normal; sin embargo, al llegar el
impulso al ventrículo ya se habrá repolarizado el fascículo de Kent,
permitiendo que el impulso se conduzca de forma retrógrada hacia la
aurícula, induciendo su contracción, y volviendo a entrar al ventrículo por
el nódulo AV. Esto genera una taquicardia por reentrada anatómica
constituida por el nódulo AV y el fascículo de Kent, y que se denomina
síndrome de Wolff Parkinson White WPW. Es ORTODRÓMICA
(anterogrado por NAV)
• ECG: onda P invertida (por activación retrógrada de la aurícula)
inmediatamente después de un QRS angosto.
• Taquicardia antidrómica -- el circuito se inicia por un extrasístole
ventricular, siendo la vía anterógrada el fascículo de Kent y la retrógrada
el nódulo AV.
• ECG: onda P invertida al término de un QRS ancho.
Puede revertirse:
• Bloqueando la conducción a través del nódulo AV, con maniobras o
fármacos que inhiban la apertura de los canales de Ca2+, ßB
• Bloqueo de la conducción a través del fascículo de Kent, con fármacos
que inhiban los canales de Na+. (antiarritmicos)
• Ablación percutánea del fascículo accesorio para evitar recurrencias y
muerte súbita si se desarrolla una FA.
• La capacidad del fascículo de Kent de transmisión rápida hacia el
ventrículo puede inducir fibrilación ventricular en presencia de una gran
cantidad de impulsos desorganizados en la aurícula.
Síndrome de Brugada • Provoca taquicardia ventricular sostenida, síncope y muerte súbita.
(SBr) • Prevalencia 1/1000 individuos, con componente hereditario. Disfunción del
canal de Na+ (mutación o no), ↓expresión y funciónà ↓entrada de Na+à
↓ velocidad de despolarización à ↓amplitud del potencial ↓velocidad de
conducción.
• 9 veces más frecuente en hombres que en mujeres, debido a que los
hombres tienen más corriente Ito que las mujeres
• ECG: se expresa en 3 fenotipos en V1-V3:
o Tipo 1: puede provocar arritmia y muerte súbita; repolarización precoz,
elevación del punto J en forma de cúpula que luego desciende hacia
una onda T invertida.
o Tipo 2 y 3: pueden cambiar a tipo 1, se induce el cambio
farmacologicamente (ajalina, flecainida o procainamida ) para implantar
un desfibrilador permanente que evita la muerte súbita.
• 3 hipótesis sobre el trazado en ECG:
o Alteración de la despolarización: trastorno básico es una ↓velocidad de
despolarización – ↓ velocidad de conducción en el tracto de salida del
ventrículo derecho (TSVD) – el potencial de membrana del cuerpo del
VD es positivo con respecto al TSVD por el desfase de activación –
corriente desde el cuerpo del VD hacia el TSVD – potencial en cúpula
en V1 o V2 en el Tipo 1 de ECG. Cuando la despolarización llega al
TSVD su potencial de membrana se hace positivo con respecto al del
cuerpo del ventrículo (se está repolarizando), generando una corriente
en sentido contrario alejándose del electrodo en V1 o V2, expresado
Como el canal de sodio de la fase 1 como una onda T negativa. El retardo de la velocidad de conducción en
del potencial de acción se cierra
precozmente, la corriente Ito será el TSVD se exacerba por daño estructural como fibrosis, miocarditis y
suficiente para repolarizar a la célula apoptosis en el TSVD
por completo en forma precoz. o Alteración de la repolarización: la alteración basal es una
heterogeneidad de la repolarización; en el epicardio (menor expresión
 de canales de Na+) es más acentuada que en el endocardio, además
de que la célula epicardica se repolariza en forma precoz y no logra
activar la entrada de Ca+2, esto explica elevación de ST. Esto puede
iniciar una reentrada local con producción de una arritmia y muerte.
o Alteración de la expresión de células cardíacasa de la cresta neural:
produce alteración de las conexinas, creando una demora en la
despolarización y una heterogeneidad en la repolarización en el TSVD
(es el que es por mutación).

FLUTTER Y FIBRILACIÓN AURICULAR

• El flutter y fibrilación auricular son letales, porque no permiten al ventrículo producir contracciones
efectivas para mantener el GC.
• La FA se produciría por la formación de rotores por efecto de la ruptura o por deformación del frente de
onda de la despolarización (leer abajo).
6. “La fibrilación promueve la fibrilación” à alta frecuencia de activación à acortamiento período
refractario de la aurícula (↓canales de Ca tipo L) à disminución velocidad de conducción (↓expresión
de canales rápidos de Na+)à disminución de lambda à favorecimiento de reentrada.

Arritmogénesis en IC
 Fisiopatología I Apunte
Hipertensión Arterial
Modulo Cardiología

GENERALIDADES
• Presión Arterial Media (PAM) 2/3 PAD + 1/3 PAS 100 mmHg
• El sistema cardiovascular asegura una PAM de perfusión para los distintos segmentos corporales
• Los vasos de resistencia (diámetro entre 30 y 300 micrómetros) son los que controlan el flujo según
su estado de contracción (diámetro variable) que opone una resistencia a la PAM, estos vasos
corresponden al 70% del total de la resistencia. Esta vasoconstricción es en base a los
requerimientos de ejercicios.
• El gradiente de energía que permite la circulación de la sangre se evidencia principalmente como
gradiente de presión intravascular de 99mmHg (aprox.)
• La presión arterial es la variable regulada por el Sistema Cardiovascular de forma homeostática,
no sus determinantes (ver más adelante).
• PA tiene ritmo circadiano (más alta en mañana,
disminuye a lo largo del día y baja durante el sueño)
• Hipertensión Arterial à Presión Arterial Elevada en la
circulación mayor (desde VI a AD), no incluye circulación
menor (pulmonar de VD a AI)
• HTA es el principal factor de riesgo CV, tanto como causa, como factor concomitante (responsable
de 54% de ACV y 46% de cardiopatía isquémica)
• HTA se clasifica según PA más alta à HTA sistólica suele ser común en ancianos
• Pre-menopáusicas están más protegidas / Post menopaúsicas tienen similar riesgo que
• PAD < 70 mmHg à ↑ incidencia de IAM pero no de ACV, ya que flujo coronario es dependiente
• Dip nocturno à baja de la PAM entre un 10 a 20% entre las 9 de la noche y las 6 de la mañana
(durante el sueño) es fisiológicamente
• La mayoría de los hipertensos tiene otros FRCV asociados, el RCV ↑ agregar FR y al ↑PAM
• Presión de Pulso = PAS –PAD à útil para predecir RCV en adulto mayor (FA, hipertrofia, disfunción
ventricular, falla cardíaca, IAM, ACV)
• 3 complicaciones principales de HTA: insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal crónica y ACV

Valores que indican HTA

Edad de Presentación Prevalencia Tipo Causas
Insuficiencia Renal
< 20 años Poco común Secundaria Estenosis Arterial Renal
Coartación de la aortica
30 a 60 años Aumenta con la edad / > Primaria ver más adelante
CLASIFICACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA

HTA Primaria o Esencial HTA Secundaria

Causa Desconocida o no atribuible Conocida, se debe tratar esa causa
% de pacientes con HTA 85 a 90% 10 a 15%

CLASIFICACIÓN CLÍNICA U OPERACIONAL DE LA HTA

Según Temporalidad de Presentación

• HTA sostenida: pacientes con HTA de noche y de día
• HTA de bata blanca: presión alta en la consulta, pero normal fuera de ella.
• HTA enmascarada: presión normal en la consulta, pero elevada fuera de ella.
• HTA nocturna: solo presión alta en la noche
• HTA Non-dipper: ausencia o insuficiente (<10%) ↓PA durante la noche. No hay una baja fisiológica
de presión durante la noche.
Todos estos tipos de HTA se asocian a un mayor riesgo cardiovascular y deben ser diagnosticados con
MAPA.
HTA Resistente: pacientes que no logran normalizar sus cifras de presión con:
• reciben tratamiento hipertensivo, con al menos 3 fármacos antihipertensivos en dosis máximas
tolerables, uno de ellos debe ser un diurético, un bloqueador de canales de calcio y un tercer fármaco
• sin etiología secundaria
HTA Maligna o Acelerada: presión arterial muy alta (PAD>130mmHg), que se acompaña de hemorragia
retiniana bilateral o exudados, con o sin edema papilar. Por lo tanto, es un tipo de crisis hipertensiva.
Crisis Hipertensiva propiamente tal
HTA en embarazo: preeclampsia y eclampsia. Aún no tiene una etiología muy clara.

FACTORES DETERMINANTES DE LA PRESIÓN ARTERIAL

Desde un punto de vista hemodinámico, la PAM

puede definirse como el resultado de la multiplicación
del Gasto Cardíaco (GC) por la resistencia periférica
total (RPT) o Resistencia Vascular Periférica (RVP)

Variable homeostática: PAM, se modula GC y RVP

con el objetivo de mantener una PAM constante

Natriuresis por presión à Mecanismo para

controlar ↑ PA por ↑volemia. Con el objetivo de ↓
volemia, el riñon:
1. ↑excreción de Na+ y agua hasta recuperar
los valores normales, mediante:
o ↑ VFG
o ↓reabsorción tubular de H2O y Na+

Hipertensión dependiente de NaCl

Una patología renal o mineralocorticoides produce capacidad de excreción de Na+ y agua, lo cual impide
natriuresis por presión, generando HTA dependiente de NaCl
 Factores que Determinan la PAS
Distensibilidad de arterias de conducción cuánta
Volumen Expulsivo à durante la sistole la
facilidad tiene la arteria para recibir este volumen de
cantidad de sangre que entra > cantidad de
sangre. RN (A) tienen arterias muy distensibles, por lo que
sangre que se va por las arterias de
el ↑PA no será muy alto. En una persona añosa (B), la
resistencia, por lo que, ↑volumen en los
arteria es más rígida (pérdida de fibras elásticas
vasos de conducción aumenta, por lo que
reemplazada por colágeno), más gruesa, generado mayor
aumenta también la presión
↑PAS

Factores que Determinan la PAD

Resistencia Periférica Total determina la Frecuencia Cardíaca un ↑FC produce menos tiempo
velocidad con que la sangre se va de los para retirar la sangre de los vasos de conducción (↑FC à
vasos de conducción (↑RPT à PAD) ↑PAD)

SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

Sistema Nervioso Simpático Parasimpático

Fibras Distribuidas en todos los vasos sanguíneos y Solo en algunos vasos sanguíneos,
corazón más circunscrito y restringido
Efecto Más prolongado, de mayor magnitud. La Breve y menor magnitud sobre PAM
inhibición abrupta de SNS genera gran ↓PA Principal sobre FC
Desencadenante Receptores Efector Efectos
Reflejos CV Alfa1 Corazón Hipertrofia miocárdica y vascular
Isquemia SNC adrenérgico Musculo liso vascular Vasoconstricción à↑ RVP
Activación Centros superiores ß ↑FC
Corazón
Activación aferente y eferente adrenérgico ↑Contractilidad

MECANISMOS DE REGULACIÓN

CORTO PLAZO
a) Reflejo Barorreceptor
1. Barorreceptores:
o Grandes Vasos à Seno Carotideo y arco aórtico
o De Baja Presión à cardiopulmonares, vena cava,
vena pulmonar y circulación pulmonar
o Receptores de estiramiento en la adventicia del vaso
o Detectan alzas de presión
o Se adaptan a mayores niveles de PA, por lo que, son
poco relevantes en regulación crónica.
 2. Vías aferentes: Nervio del seno
carotideo (par IX) y nervio depresor PA Tono SNS T. Vagal Efectos
aórtico (X) • Vasodilatación (↓RPT)
• Venodilatación
3. Núcleo del Tracto Solitario: llegan ↑ - +
aferencias desde barorreceptores, • Bradicardia e hipotensión
generando diferentes efectos, • Natriuresis: ↓GC y ↓PA
según cambios en la PA ↓ + - Tono simpático se mantiene

b) Quimiorreceptores
• Se encuentran en cuerpo aórtico y carotídeo y tienen un flujo sanguíneo muy alto.
• Activados por una ↓ PaO2 y un ↑ PaCO2 (ej. cuando hay hipotensión arterial con hipoperfusión).

LARGO PLAZO o TARDÍOS

• Relajación de vasos inducidos por
shear stress (produce liberación de NO)
• Movimiento de líquidos a través de
paredes capilares
• Función Renal: El riñón controla:
• Hematocrito à regulado por Epo
• Volemia à control del metabolismo del
agua, Na+ y Cl-. La volemia determina
la precarga, por lo que, en el largo
plazo regula el GC y por ende la PA.
• Sistema Renina Angiotensina
Aldosterona (SRAA): más potente en
regular volemia y PA à producción de
Ang II que es un mediador que produce
activación simpática a nivel del tronco
cerebral que lleva a una activación
mantenida del tono simpático,
produciéndose remodelación vascular
(hiperplasia e hipertrofia) à HTA
permanente
• Estimulación simpática renal produce:
Receptores Célula Efecto
ß1 adrenérgicos Granulares yuxtaglomerular Liberación de renina
Túbulo colector ↑ reabsorción NaCl por regulación de N+/K+ATPasa
α 1 adrenérgicos
Células Musculares Lisas Vasoconstricción à ↓Flujo renal

Mecanismo renal es el más eficiente en control de PA, si falla se produce HTA, de esto nace la lógica de
utilizar diuréticos en el tratamiento de la HTA, pues ↑excreción urinaria de agua, Na+ y Cl-, con consecuente
↓ volemia, GC y por ende PAM.

La activación de nervios sensitivos renales desencadena un ↑sostenido de la actividad simpática en otros

órganos:
Órgano/Tejido Efecto
Corazón Hipertrofia miocárdica
Músculo esquelético Resistencia a la Insulina
Bazo Activación de LT liberando EROS favoreciendo ateromatosis e inflamación
FACTORES VASCULARES Y RESISTENCIA VASCULAR PERIFÉRICA
El radio o calibre de las arteriolas es el factor más determinante de la resistencia vascular, este varía por el
balance entre mediadores vasodilatadores y vasoconstrictores:

Vasoconstrictores Vasodilatadores
↑flujo por sobre los requerimientos gatilla ↑CO2 y/o ↓O2
Factores de reflejo miogénico ↑K+, adenosina, lactato
autorregulación ↓pH local
↓Temperatura local
↑Temperatura local
SRAA local Bradiquininas
Factores liberados
Endotelina Prostaciclina
por el endotelio
Serotonina TXA2 plaquetarios NO
Catecolaminas (E y NE) Calcitonina asociada a proteína G
Sustancias Angiotensina II Sustancia P
vasoactivas Vasopresina Histamina
circulantes Neuropeptido Y Péptido natriurético auricular
Digitálicos endógenos Polipeptido intestinal vasoactivo
Inervación Simpática ↑Descarga Nervios Simpáticos ↓Descarga Nervios Simpáticos

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA (SRAA)

RENINA Regulación de la Producción de Renina

• Proviene de la pro-renina à La acumulación pro renina Señales del Nefrón
(efecto negativo de los IECA) puede inducir fibrosis ↓ NaCl en mácula densa (+)
miocárdica por depósitos de colágeno. ↓PA en la arteriola aferente (+)
• Es una proteasa producida en la arteriola aferente del Señales en todo el Riñón
aparato yuxtaglomerular renal. Ang ll à feedback (-)
• Liberación: estimulada por la activación simpática Estimulación ß1 (+)
mediada por receptores ß1 adrenérgicos. Vasopresina (-)
Peptido natriurético auricular (-)
• Función: Genera un corte proteolítico en el
Receptor de dopamina DA1 (+)
angiotensinógeno producido en el Hígado, obteniendose
Efectos Locales
Ang I (decapéptido inactivo). Luego, la Ang I es activada
Prostaglandinas, quininas (+)
a Ang II (8aas) por ECA.
NO, Adenosina (-)

ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENISA

(ECA)
• Activa Ang I a Ang II
• Degrada e inactiva otros péptidos
vasodilatadores como bradiquinina (que
induce formación de NO).
• Es más abundante en los pulmones, pero
también se encuentra en corazón y vasos
periféricos.

ANGIOTENSINA II
• Es una hormona y un potente
vasoconstrictor y mantiene la PA en
condiciones de:
o depleción de volumeno o de sodio
o falla cardiaca.
• Sus efectos a largo plazo están mediados por efectos renales.
• Se encarga de la mantención del balance del sodio ajustando su excreción sin que sean necesarios
grandes cambios en la PA para ello.
• Puede unirse a receptores de All de tipo 1 (RA1) y 2 (RA2), asociados a proteína G.

Receptores de Angiotensina tipo 1 (RA1) Receptores de Ang tipo 2 (RA2)

↑ PA Vasodilatación
Aceleran daño hipertensivo en los órganos ↑excreción renal de sodio
Remodelación cardiovascular por ↑expresión de protooncogenes Efecto antiproliferativo
de crecimiiento y de porteínas de la MEC
Remodelación cardíaca à transforma fibroblastos en ↓formación de MEC
miofibroblastos que producen colágeno 1 y 3, y fibronectina
Induce mediador TGFß-1 à fibrosis y reparación.
Activa a NADPH oxidasa à ↑ estrés oxidativo
Activa a NFKß à efecto proinflamatorio.
Producción de aldosterona

• ↑ PA mediado por Ang II:

o ↑actividad noradrenérgica periférica o ↑liberación de aldosterona en zona
o ↑descarga simpática central glomerulosa adrenal
o ↑liberación catecolaminas en médula adrenal o ↑reabsorción de Na+ en el túbulo renal
o Vasoconstricción directa o Induce sed y liberación de ADH
• Angiotensina II tisular: Casi todos los tejidos son
capaces de captar renina de la circulación y formar All, mediante enzimas “in situ” como quimasas y
catepsinas, que actúan sobre Al. La All tisular tiene un rol en el control del flujo y participa de la
reparación y remodelación del tejido. Un exceso de All puede producir hipertrofia, ateromatosis o daño
renal, según dónde se ubique.
• Cualquier tejido inflamado e infiltrado por monocitos o macrófagos (IAM) puede formar All, esta es
proinflamatoria y produce:
o ↑estrés oxidativo
o disfunción endotelial
o ↑ expresión de moléculas de adhesión en el endotelio à ↑llegada de células inflamatorias que
se alojan en los tejidos à inducen la formación de más All.
ALDOSTERONA
• Produce un ↑ reabsorción renal de NaCl à canales de Na+ epiteliales en la superficie apical de las
células principales de túbulo colector cortical.
• Produce fibrosis miocárdica, nefroesclerosis, remodelación vascular y activación simpática en el tronco
cerebral. Contribuye a la HTA e hipertrofia ventricular.
• La neutralidad eléctrica se mantiene intercambiando sodio por potasio -> puede inducir hipokalemia y
alcalosis

FISIOPATOLOGÍA DE LA HTA

TEORÍA DEL MOSAICO: Modelo de Page (1949):

Plantea que la HTA es una enfermedad multifactorial, determinada por
factores químicos, señales neurales, elasticidad de las arterias, viscosidad de
la sangre, diámetro de los vasos sanguíneos, volumen de la sangre y
reactividad vascular. Todas estas cosas, influyen y determinan un valor de
presión arterial. Sin embargo, esta teoría en la práctica clínica no es muy útil,
porque la medición de estos parámetros es muy difícil.
Modelo de Guyton (1980) para Explicar la HTA
Este es un modelo que permite explicar tanto la HTA primaria como
secundaria, pero se ha generalizado para HTA primaria. Este
investigador realizó experimentos en perros (L), a los cuales les
realizó diferentes maniobras para aumentarles la presión y
transformarlos en hipertensos. La técnica más común para realizar
esto es administrar angiotensina ll.

En el día 0 se inicia la infusión de angiotensina. Con el pasar de

los días se generó un aumento del volumen extracelular, llegando
a una elevación de un 33%. El organismo, a través de sus
mecanismos de regulación intentan normalizar esto:
• ↓VEC a un 4%, pero no llegando al valor basal anterior
• ↓Volemia y GC a un 5%
• RPT, por el barorreflejo en un inicio cae, pero luego aumenta
(barorreflejo no es suficiente para compensar a largo plazo),
por lo ↑ y queda con un exceso de 33% vn.

Todos estos mecanismos hacen que finalmente la presión arterial sistólica pase de 110 a 145mmHg en este
caso. Entonces, la idea es que existe un estímulo que eleva la presión y existen mecanismos fisiológicos de
control de esta elevación. Estos 2 factores llegan a un equilibrio de PAM, que termina siendo mayor a la
PAM anterior.

Con estos antecedentes se realizaron estudios en humanos y se determinó que los pacientes con HTA
esencial tienen un fenotipo de volemia levemente alto e inadecuado, que eleva en forma leve al GC,
generando HTA. También tienen RPT mayor a la normal, lo que también incrementa las cifras de presión.

HTA PRIMARIA O ESENCIAL

En su patogenia participan varios factores, cada uno puede tener mayor o menor importancia en cada
paciente por factores individuales, a medida que se agrega daño (daño renal, por ejemplo) o a medida que
este envejece.

Hiperactividad simpática:
• desactivación de vías inhibitorias (barorreceptores)
< 30 años HTA sistólica • activación de vías excitatorias (quimiorreceptores, vías af. renales)
• AII o aldosterona que activan neuronas excitatorias del simpático
• Activación desde centros encefálicos à estrés
HTA diastólica • ↑ resistencia vascular periférica por vasoconstricción periférica
30-50 años con o sin HTA • remodelación de los vasos de resistencia
sistólica • ↑volemia por deterioro de la capacidad del riñón de eliminar sal.
Rigidez de la aorta y retorno de la onda de pulso y se refleja precozmente en
> 55 años ↑ PAS
la raíz de la aorta à se suma a la PAS (índice de Aumento)

HTA EN ENVEJECIMIENTO
• Normalmente la onda de presión se refleja a nivel de las arteriolas y se suma a la onda de presión previa.
• En presencia de enfermedades que aceleran la rigidez arterial (DM, ERC), la HT sistólica aislada se
puede expresar a más temprana edad.
• El ejercicio físico antagoniza el efecto del envejecimiento sobre las paredes arteriales y PA.
 Jóvenes

• Arterias distensibles

• Onda se refleja tardíamente y se suma PAD

• Onda aumenta hacia arteriolas por reflexión y en estas se

amortigua

Viejos
• Arterias rigidaz porducto de disfunción endotelial y remodelación
vascular, por acción de factores prohipertensivos (Ang II y ET1)
que ↑ ROS en conjunto con ↓ capacidad antioxidante,
generando oxidación de DNA y proteínas, lo que lleva a
inflamación, fibrosis, apoptosis, calcificación e hipertrofia de la
pared vascular.

• Las fibras colágenas de la pared vascular ↑velocidad de onda de

pulso, la cual se refleja rápidamente, sumándose a PAS y ↑
impedancia del ventrículo.

• ↓ PAD consecuencia de ↓ capacidad de retracción parietal, a

partir de los 60 años ↑ presión de pulso.

↑ PP à presión arterial llega muy alta a las arteriolas en forma pulsátil

• Es muy dañino para el riñón (proteinuria y enfermedad renal progresiva), SNC (daño cognitivo) y retina
à debido al impacto del flujo pulsátil sobre la microcirculación (lleva a remodelación, daño en la pared
arterial e isquemia).
• Contribuye a daño arterial e inflamación à favorece la ateromatosis y ruptura de la placa de ateroma
(generación de eventos CV agudos)
• Genera ↑ postcarga ventricular à puede producir disfunción diastólica y falla cardiaca

FACTORES GENÉTICOS

• La contribución genética a la variabilidad de la presión se ha estimado en 40 a 50%, con 2 padres

hipertensos
• Si los padres no son hipertensos, eso no significa que usted no pueda serlo. En Chile, el riesgo de
desarrollar HTA después de los 65 años es de 75% aprox
Poligénico à más común (Genes que no afectan directamente la PA, pero que codifican para proteínas
necesarias para la normotensión)
Polimorfismos de los componentes del SRAA à HTA y sensibilidad a la sal de la dieta.
Mutaciones en el receptor de AT-1, aldosterona sintetasa, receptor ß2 adrenérgico
Determinantes genéticos de los efectos de la PA sobre órganos blanco (HVI, cardiopatía coronaria, ACV,
nefropatía hipertensiva)
Monogénico (<4%)
Herencia monogénica por mutación en el canal epitelial de Na+ o receptor ANP
Genes cuyo nivel de expresión no afectan directamente la PA, pero que sí lo hacen en combinación con
un factor ambiental (ANP + dieta rica en sal)
hiperaldosteronismo primario familiar
Estrategia del Gen Candidato

HIPERACTIVIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO

Consecuencia de:
• Desactivación de aferencias inhibitorias àBarorreflejos
• Activación de aferencias excitatorias àquimiorreceptores, aferencias renales
• Efectos de Angll circulante àactiva pools de neuronas excitatorias en tronco cerebral
Es un factor poligénico de la HTA en individuos jóvenes. También se asocia a obesidad, DMll, apnea
obstructiva del sueño, nefropatía crónica y terapia inmunosupresora con ciclosporina.

La actividad del SNS se puede medir de diferentes maneras (estos estudios se realizan en hipertensos
esenciales jóvenes sobre todo en pacientes menores a 45 años con personalidad tipo A):
• Medir concentración de NE en la orina.
• Spillover de NE: se mide la concentración de catecolaminas en sangre en el seno carotideo o en
venas renales o sobre la piel adyacente después de un estímulo estresante.
• Microelectroneurografía: registro de actividad eléctrica de terminales superficiales (zona perineal o
nervio mediano) para determinar si el barorreflejo está actuando o no adecuadamente.
• Análisis espectral de la variabilidad de la FC y la PA: (método más utilizado) se miden las
oscilaciones de la FC y PA durante 24 horas. El objetivo es determinar la frecuencia con que se
genera variabilidad de la FC y PA, lo que permite establecer una relación entre la actividad
simpática y parasimpática.

Durante la niñez y adolescencia el peso es el principal determinante de la PA. Niños con mayor peso, tienen
la PA más alta.
El estrés agudo (dolor, frío, ejercicio, estrés mental) y crónico (laboral, emocional) pueden aumentar la
actividad del SNS e inducir HTA.

Mecanismo de HTA:
1. HTA se produce por ↑ GC y vasoconstricción.
2. Con el tiempo, la disfunción endotelial y la remodelación vascular mantienen elevada la resistencia
vascular periférica y el GC se normaliza -> la HTA se perpetúa
 Síndrome de Apnea/Hipopnea Obstructiva del Sueño (SAHOS)
• Son pacientes que tienen una mayor incidencia de HTA.
• Tienen elevaciones rápidas de PA durante los episodios de apnea à hipoxia y ↑[CO2] activan al
quimiorreflejo à ↑actividad simpática y eleva la presión.
• Al tratar de respirar con la glotis cerrada generan una alta presión intratorácica que activa al SNS
• Importante preguntar por antecedentes de ronquido
• Realizar una polisomnografía para determinar si tiene apnea del sueño.

HIPERACTIVIDAD DEL SISTEMA RAA

Es uno de los mecanismos más importantes que contribuyen a la HTA por cambios hemodinámicos,
disfunción endotelial y remodelación vascular.

• En condiciones normales la elevación de la perfusión a nivel de las células yuxtaglomerulares debería

suprimir la secreción de renina.

• En pacientes con HTA primaria la actividad de la renina plasmática (ARP) está:

o Normal à 65% de los pacientes
o ↑ en 15%.
o ↓ en un 25%, lo que no significa que la ↓actividad AngII en los tejidos, por el contrario, en
el riñón la [AngII] es 1000 veces más alta en el filtrado glomerular y en capilares peritubulares
que en el plasma à es posible que la actividad del SRAA en el riñón no sea detectada
midiendo ARP. Esto se evidencia en que el uso de IECAs tiene un efecto favorable en estos
pacientes.

HIPERALDOSTERONISMO
• ↑ reabsorción renal de NaCl
• potencia la fibrosis miocárdica y renal, la remodelación vascular
• activa al SNS.

FUNCIÓN ENDOTELIAL, GEOMETRÍA PARED VASCULAR Y COMPLIANCE

• En ausencia de FR el endotelio cumple un rol protector antihipertensivo y produce NO y prostaciclinas.
Si hay disfunción endotelial, cambia el balance hacia la producción de factores vasoconstrictores
(endotelina) y se pierde este efecto (es causa y efecto de HTA).
• FR activan la NADPH oxidasaà ↑producción de EROS à estrés oxidativo à disfunción endotelial
• Disfunción endotelial:
o ↓capacidad de producir NO
o ↑liberación de endotelina à vasoconstricción y proliferación de células musculares lisas.
o ↑ouabaína endógenaà ↑ Ca++ intracelular à ↑tono vascular à ↑RVP
• La disfunción endotelial se puede medir produciendo isquemia por 2 min con esfigmomanómetro en
arteria braquial, luego liberar el brazo y medir ondas de pulso:
o Endotelio sano à ondas de pulso aumentan mucho
o Endotelio disfuncional à onda de pulso no aumenta tanto
• Inflamación vascular à ↑liberación de PCR, cuyos niveles se relacionan con la rigidez arterial y la
magnitud de la PP (buen marcador de HTA de reciente comienzo).
• A medida que pasa el tiempo, la HTA induce cambios vasculares que contribuyen con su perpetuación:
o Remodelación vascular
o ↓ calibre de vasos de resistencia
o hipertrofia de la pared vascular con depósitos de colágeno à ↑rigidez grandes arterias y vasos
de resistencia
• En los pacientes diabéticos tienen disfunción endotelial en estos pacientes, lo que contribuye al
desarrollo de HTA en ellos.
• Con la edad, los mayores de 60 años tienen mayor disfunción endotelial.
• Las condiciones que aumentan el estrés oxidativo, como la dislipidemia, provocan ↓capacidad de
producir NO
• Es importante recordar que no solamente el NO es producido por el endotelio, sino que también otros
factores, que clínicamente no se caracterizan, pero podrían eventualmente que ver con la disfunción.

El ejercicio, el control de la obesidad y de otros FR + terapia antihipertensiva mejoran la función endotelial

y devuelven el balance a la producción de vasodilatadores

INGESTA DE SAL
Efectos del aumento de NaCl en la dieta:
• ↑tono vascular, la PA y rigidez de los vasos. ↑PA con la edad se correlaciona
• ↑tono simpático a nivel del SNC. con ↑consumo de sal.
• Es un determinante independiente de la HV concéntrica.
• Favorece la fibrosis miocárdica intersticial y perivascular. Efecto antihipertensivo de
• ↑agregación plaquetaria. los diuréticos ànatriuresis
• ↑niveles de dimetil arginina à inhibidor de la NOS à disfunción
endotelial.
• La dieta rica en sal también acelera el daño hipertensivo en los órganos periféricos
La sal activa distintas vías que producen la constricción de la
musculatura lisa:
1. Activa la proteína G responsable de la activación y fosforilación
de la cadena liviana de la miosinaàactivan la contracción de la
musculatura lisa.
2. Rho/Rho kinasas que inhiben la fosfatasa de la cadena liviana
à impiden la relajación.
3. Estimula la liberación de ouabaína endógena:
o inhibe la Na+/K+ ATPasaà ↓actividad del
2+ ++
intercambiador Na+/Ca à ↑ Ca intracelular à↑tono
del músculo liso vascular.
o Tiene efectos renalesà ↑ transporte de sodio desde el
lumen al intersticio.
Existe una sensibilidad diferencial a la sal entre individuos según el Control Village à consumo sal normal
nivel de la activación de estos mecanismos. Intervention Village àrestringió consumo sal

RENALES
En casi todas las formas de HTA hay cierta dificultad del riñón para eliminar la sal.
• Los riñones están estructurados para conservar el Na+ y excretar K+ à manejan mal la exposición a
dietas que tienen un ↑consumo Na+ (>5g/día) y ↓consumo K+ (dieta occidental) à exceso de Na+
• El déficit de K+ potencia lo anterior, induciendo una aún mayor reabsorción de Na+.
• Se genera retención renal de sodio que:
o Expande el VECà↑GC à respuesta autorregulatoria à ↑RVP
o ↑contracción del músculo liso à ↑ producción de vasoconstrictores endógenos (ouabaína).

Regulación de la PA por natriuresis por presión

• En condiciones normales la sal ingerida es eliminada por el riñón con una PAM de 100 mmHg y todo
↑PA (secundario, por ejemplo, a un mayor consumo de sal) es contrarrestado por ↑eliminación de sal
(natriuresis por presión à ↑ VFG y ↓absorción en los túbulos renales).
En hipertensos el riñón:
• ↑PA <150 mmHg à no logra eliminar la sal en cantidades
adecuadas
• ↑PA >150 mmHg à elimina sodio par avolver a rango
• ↓ PA à ↓ excreción de sodio hasta que la presión vuelva
a estar en “rango hipertensivo”
Entonces, en el hipertenso la curva de natriuresis se desplaza
hacia la derecha y ↓ pendiente o relación eliminación de
sodio/PA à Estado de equilibrio con volemiaexpandida
Dicho de otra manera, la mantención del balance de fluidos
requiere de una PA más alta para eliminar la misma cantidad de
sal y agua que un individuo NO hipertenso (el riñón no es capaz
de hacerlo a presión normal).

Lo anterior se explica porque algún factor que participa de la

génesis de la HTA induce injuria renal y limita la excreción
de sodio à se propone vasoconstricción renal sostenida por
hiperactividad simpática o del SRAA

La respuesta natriurética (de excreción de agua, sodio y

cloruro) que depende de la PAM, por lo que esta capacidad
natriurética está ↓ en los pacientes con HTA esencial.

Basta con que haya un nivel de injuria renal mínimo para que
haya deterioro de la excreción de sal y un aumento de la PA, por
ejemplo:
• ISQUEMIA de los túbulos renales lleva a:
o estado de inflamación intersticialà ↑ESTRÉS OXIDATIVO que lleva a
§ liberación de VASOCONSTRCTORES locales à All à ↑ nivel de isquemia).
• La vasoconstricción va a generar una ARTERIOLOPATÍA pre glomerular (arteriolas
engrosadas y contraídas), lo que mantiene la isquemia tubular y la vasoconstricción glomerular
y ↓VFG, generando:
o ↓filtración del sodio y ↑reabsorción tubular à Hay RETENCIÓN de NaCl y
§ ↑PA à ↑PERFUSIÓN RENAL à permite mejorar la filtración ↓isquemia tubular,
corrigiendo el balance entre mediadores vasoconstrictores y vasodilatadores, pero con
desplazamiento hacia la derecha de la curva presión/natriuresis.
Esta condición NO es sostenida en el tiempo ya que la hipertensión genera el progreso de la arteriolopatía
con disminución de la VFG y del número de nefrones.

Si a un paciente se le da un diurético tiazídico, se fuerza la salida de sodio y agua, lo que hace que caiga
la volemia y por ende la PA. Si esto no es suficiente, administrar otro medicamento, como bloqueadores
de canales de calcio, etc.

PREMATUROS / Bajo Peso al Nacer

• La nefrogénesis inicia a las 9 semanas de gestación, pero el 60% de los nefrones se forman en el tercer
trimestre y en prematuros hasta 40 días de vida extrauterina.
• Los prematuros tienen un crecimiento postnatal acelerado (catch up growth), que se ha
relacionado con el desarrollo de HTA en estos.
• Tienen ↓ número de nefrones (oligonefropatía congénita) con hipertrofia compensatoria de
nefornes remanentes à lleva a glomeruloesclerosis y quedan expuestos a hipoperfusión, que produce
nefroesclerosos à favorece el desarrollo de HTA (independientemente del peso al nacimiento)
RESISTENCIA A LA INSULINA Y OBESIDAD
• Correlación lineal entre HTA y obesidad (IMC > 30 kg/m2) à relacionada con otros FR (DMII, RI, ERC)
• Lo más importante para el desarrollo de HTA es la relación entre el porcentaje de grasa periférica y grasa
visceral.
• Individuos obesos tienen niveles elevados de:
o Insulina à secundario a resistencia a la insulina (inducido por ↑ ÁGL) contribuye a la HTA, debido a
↑ Ca++ intracelular à↑tono del músculo liso vascular à ↑reabsorción de sodio, disfunción endotelial
y ↑ actividad simpática). Esto explica la existencia de HTA en individuos normopeso con resistencia
a la insulina.
o Leptina à induce la expresión de PCR y ↑estrés oxidativo en células endoteliales, lo que lleva a:
§ ↓producción de NO vascular y en el riñón à estado antinatriurético y ↑ PA.
§ Activación del sistema simpático por mecanismos hipotalámicos y periféricos (relacionados con
la proliferación de células musculares lisas vasculares y enfermedad renal)
o Adipoquinas
o Activación del SRAA (All y Aldosterona)à tejido adiposo es capaz de producir aldosterona, cosa que
no es regulada por la renina. Por lo tanto, los niveles de aldosterona en estos pacientes están
aumentados en comparación al resto de la población, contribuyendo a un aumento de la presión.
o Estado pro-inflamatorioà consecuencia de la hipoxia del tejido adiposo e induce producción de IL-6,
que a su vez ↑ expresión hepática de PCR, à↓ endoteliar NOS
• Lo anterior lleva a un estado de HIPERACTIVIDAD SIMPÁTICA, que genera efectos importantes en:
o Riñón: ↑reabsorción de sodio y deterioro de la natriuresis por presión (denervación renal bilateral
como posible tratamiento para pacientes resistentes a drogas antihipertensivas habituales).
o Músculo esquéletico
• La ↓ peso à↓mediadores mencionados, mediadores inflamatorios asociados y su efecto, logrando
↓PA (efecto más importante de la cirugía bariátrica à ↓ 10mmHg PAM)
• En términos generales, una baja de peso de 1kg durante 6 meses se asocia a una reducción de 1mmHg
de la PAD y 2 mmHg de la PAS en un paciente obeso.

INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA: ROL EN LA HTA

• Hipertensos tienen un ↑marcadores de inflamación, como PCR

o IL-6à generando un estado sub-inflamatorio basal o crónico
(leve)
• Se creía que la inflamación era producida por la injuria tisular
generada por HTA, actualmente hay más evidencia de que si se
transfiere LT de un animal hipertenso a uno sano, se transfiere
la HTA. (inmunidad adaptativa y función linfocitaria, controla de
alguna manera la generación de HTA.
• Pacientes que consumen drogas que ↓población o actividad de
los linfocitos (como el micofenolato (MMF), más común utilizado
en trasplantes), ↓ PA, como se ve en el gráfico de la derecha.
• Se cree que las células dendríticas también tendrían que ver con
ese efecto. Si se le infunde Ang ll a pacientes sin células
dendríticas, estos no desarrollan HTA.
• Sistema inmune participa en el daño a los tejidos blanco (daño
renal, daño cardíaco, daño cerebral) y también controla la
función renal.
EJERCICIO FÍSICO:
• El ejercicio produce vasodilatación. Hay que recordar que la mayor parte de la masa corporal es el
músculo esquelético, aproximadamente el 60% del peso corporal. Cuando se realiza ejercicio, se
aumenta la demanda metabólica de alrededor del 60% de las células del organismo, por lo que la RPT
tiende a caer en forma importante.

• El Ejercicio también tiene efectos metabólicos importantes, ya que aumenta la sensibilidad a insulina y
catecolaminas, pero con un fenotipo ß2 (vasodilatador) > ß1 (vasoconstrictor).
• Se ha visto que las personas con HTA que empiezan a realizar ejercicio moderado, disminuyen sus
cifras de presión alrededor de 5mmHg en promedio. Este efecto recién ocurre a los 3 meses desde que
comienza este tipo de actividad física.

HÁBITOS QUE INFLUYEN SOBRE LA PA

Tienen efectos tanto en la HTA esencial como en la secundaria. Estos son tabaquismo, dieta, actividad
física, consumo de sal y alcohol.

ALCOHOL à activa al SNS à ↑ producción de endotelina à activa al SRAAà ↑cortisol à inhibe la

liberación de NO à ↑ calcio intracelular.

Otros factores que contribuyen: desórdenes psiquiátricos, hiperinsulinismo, obesidad, dolor agudo o crónico,
tabaquismo y apnea del sueño.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL SECUNDARIA

NEFROPATÍAS PARENQUIMATOSAS
• ↓ capacidad del riñón para excretar sodio
• Hay secreción excesiva de renina en relación a la volemia HTA como FR para injuria renal
• Se asocia a sobreactividad del SNS e insuficiencia renal terminal

ENFERMEDAD RENOVASCULAR
• HTA secundaria a isquemia renal (enfermedad ateromatosa y fibrodisplasia de la media).
• ↓ presión en la arteria aferente y ↑producción de renina activando el eje.
• ↑ retención de sodio y RVP
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
Liberación no regulada de aldosterona
• Hay retención de sodio y eliminación de potasio à ↑volemia y ↑ PA.
• ↑RVP por acción sobre el endotelio vascular y músculo liso à ↑[Ca++]i y niveles de IP3
• El efecto sobre el endotelio renal genera ↑presión capilar glomerular por activación de PLC, llevando a
progresión de la enfermedad renal.
• Su diagnóstico es importante ya que la aldosterona genera daño CV independiente de la PA:
o Fibrosis miocárdica
o Disfunción endotelial
o Inflamación vascular con infiltración perivascular de leucocitos
o Remodelación vascular con necrosis fibrinoide de la media
o Isquemia y eventual necrosis del tejido respectivo.
• La aldosterona también activa al SNS a nivel del SNC.
• Etiologías àidiopático, hiperplasia adrenocortical bilateral, adenoma productor de aldosterona.
• Hallazgos:
o Niveles de renina bajos.
o Cociente de aldosterona/renina plasmática alto > 25.
o Test de supresión de liberación de aldosterona (-)

SÍNDROME DE CUSHING Y USO CRÓNICO DE ESTEROIDES

• Cortisol en grandes cantidades sobrepasa la capacidad de conversión a cortisona (no activa al receptor)
o Activa de forma inespecífica el receptor de mineralcorticoides, produciendo retención de sodio y
expansión de volumen.
o Estimula la síntesis de sustrato de renina y expresión de RA1 à potencia el efecto antihipertensivo.
o ↑Secreción de mineralcorticoides
• Causa más común de Cushing à sobreproducción de ACTH secundaria a adenoma hipofisiario o
tumores abdominales (producción ectópica de ACTH

USO DE ANTICONCEPTIVOS
• Secreción hepática de angiotensinógeno está bajo el control de los estrógenos.
• Anticonceptivos favorece desarrollo de HTA por:
o ↑ niveles de estrógenos y de All à ↑Volumen Intravascular à ↑ PA
o ↑tejido graso.
• En condiciones normales, el ↑All genera un efecto de Feedback negativo sobre las células
yuxtaglomerulares à ↓ liberación de renina, sin embargo, esto puede ocurrir de forma parcial o no
ocurrir del todo.
• Conducta à suspender el consumo de estrógenos.

MEDICAMENTOSA
• AINES /inhibidores de la COX2 à ↓producción de prostaglandinas, bloqueando su efecto
vasodilatador en la arteriola aferente à vasoconstricción y ↓VFG.
• En insuficiencia renal crónica à condiciones de hipoperfusión renal y vasoconstricción, requiriendose
un ↑sintesis de PG à si esto no es posible (ej. por administración de AINES) se genera:
o retención de sodio
o ↓VFG Intervienen con la efectividad del tratamiento
o edema con hipertensivos (diuréticos, BB, IECA).
o hiperkalemia
o eventualmente necrosis papilar junto al Medicamentos pro Hipertensivos
desarrollo de HTA. Descongestionantes Estrógenos en ↑dosis
• Los AINES también ↑RVP por ↑síntesis de ET-1. Antidepresivos tricíclicos Glucocorticoides
Esteroides adrenales Cocaína
AINES Anorexigénicos
PREECLAMPSIA Y ECLAMPSIA
• PREECLAMPSIA à HTA + proteinuria después de la semana 20.
o Se genera por anormalidad en el desarrollo de vasos placentarios à isquemia e hipoxia placentaria
o Se liberan antagonistas de VEGF y TGFß, que alteran la función endotelial y renal (↓NO, ↑All), lo
que genera edema, HTA y proteinuria
• ECLAMPSIA àPaciente con preeclampsia + convulsiones acompañadas o no por edema cerebral, ACV
o falla cardiaca. Alta morbimortalidad materna y fetal.

APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO

Es importante tener en cuenta que, en las guías europeas, la apnea del sueño es considerada como una
causa de hipertensión, por lo que ellos la consideran como una causa de HTA secundaria. En EEUU y
Canadá esto no es así. (Chile se rige por esto USA) No tienen descenso nocturno de la PA (mayor RCV).

COARTACIÓN AÓRTICA
Obstrucción de la aorta en cualquier punto de su trayecto,
• Se produce HTA en el territorio proximal a la obstrucción, con aumento de la resistencia vascular en ese
territorio (brazos, cabeza) e hipotensión en extremidades.
• Debido a que la obstrucción es proximal a las arterias renales ↑ secreción de renina y ↑PA sistémica.

NEUROGÉNICO
psicogénica, aumento agudo de PIC, sección aguda de médula espinal.
CAUSAS ENDOCRINAS
• Feocromocitoma: tumor de la médula suprarrenal productor de catecolaminas, genera ↑PA
• hipo/hipertiroidismo
• acromegalia.

ENFERMEDAD CV HIPERTENSIVA
Las complicaciones pueden ser derivadas de la hipertensión per se o pueden ser ateroescleróticas. Ambos
tipos coexisten y dan como resultado:
CAMBIOS VASCULARES INDUCIDOS POR HTA
Remodelación de arterias de conductancia con ↑ rigidez à↑amplitud y velocidad de la onda de pulso
↓ densidad de capilares renales.
Disfunción endotelial àla ateromatosis se expresa como cardiopatía coronaria, ACV (trombótico o
hemorrágico), lesiones en la microcirculación de la sustancia blanca (demencia), estenosis de la arteria
renal, claudicación intermitente o aneurisma aórtico.
Remodelación de los vasos de resistencia
• ↓ diámetro por hipertrofia e hiperplasia de células musculares lisas + ↑ síntesis de MEC (↑ rigidez
y la onda de pulso à factor predictor de mortalidad).
• La All activa a la NADPH oxidasa à ↑ producción de EROS y activación de NFKb y MAPK, se
produce disfunción endotelial (↓producción de NO) y se perpetúa la HTA por vasoconstricción.
• Mantiene un estado proinflamatorio con aumento de la expresión de moléculas de adhesión,
favoreciendo la ateromatosis.
A nivel ocular à retinopatía, coroidopatía y neuropatía hipertensiva y se acelera la progresión de
enfermedades oculares no vasculares (degeneración macular y glaucoma).
El fondo de ojo es un examen de rutina en pacientes con HTA, permite establecer grados de retinopatía
hipertensiva (predice el riesgo de ACV, remodelación ventricular e insuficiencia renal):
• Medioàestrechamiento arteriolas, vasoespasmo, engrosamiento pared vascular y cruces
arteriovenosas.
• Moderado à hemorragias, exudados (algodonosos) y microaneurismas.
• Severoà edema papilar (hinchazón del disco óptico y presencia de “estrella macular”).
REMODELACIÓN VENTRICULAR
Se produce por la sobrecarga de presión, hiperactividad simpática, actividad del SRAA e hiperinsulinemia.
• Hay hipertrofia à síntesis de proteínas fetales, colágeno, necrosis, apoptosis y dilatación.
• Se produce ↑consumo de O2 del miocardio y una ↓ reserva coronaria à induce isquemia.
• La hipertrofia:
o ↑ riesgo de arritmias SV y Ventriculares
o produce disfunción diastólica y sistólica
o ↑ riesgo de MS.

INSUFICIENCIA RENAL
HTA es un FR de injuria renal e insuficiencia renal terminal. Se genera:
• Nefroesclerosis à por pérdida de la autorregulación del flujo en la arteriola aferente, con alta
transmisión de presión al glomérulo con hiperfiltracion à en consecuencia, hay dilatación de la
arteriola aferente, infiltrados hialinos e hipertrofia à genera proteinuria.
• Isquemia glomerular à hipoxia en vasos post glomerulares à inflamación, producción de All, MEC
y atrofia tubular.
• Círculo vicioso à el daño renal ↑ HTA y la ultrafiltración glomerular à mayor daño renal progresivo.
• Lesión renal en HTA maligna à necrosis fibrinoide de las arteriolas aferentes que se puede extender
al glomérulo y producir necrosis focales.

EMERGENCIA HIPERTENSIVA
• La evolución de la HTA en genera es lenta y progresiva CAUSAS DE EMERGENCIA
• Puede complicarse en casos de emergencias HIPERTENSIVA
hipertensivas (PA > 220/140 mmHg) llevando a IAM, disección aórtica, angina inestable
disfunción de órganos Crisis simpática inducida por cocaína
Eclampsia
• En estos casos se debe lograr una disminución Traumatismo craneal
controlada y gradual de la PA para minimizar el riesgo de Ictus isquémico agudo
isquemia. (con excepción del caso de una disección Ictus hemorrágico
aórtico y hemorragia postoperatoria por suturas Hemorragia subaracnoídea
vasculares) Encefalopatía hipertensiva
• Las urgencias hipertensivas son elevaciones de la PA sin síntomas graves ni signos de disfunción aguda
o progresiva de un órgano.

• Encefalopatía Hipertensiva à Retinopatía hipertensiva grave (grado 3 o 4) + leucoencefalopatía

posterior (afecta sustancia blanca o regiones parietooccipitales).
 Fisiopatología I Apunte
Insuficiencia Cardiaca
Modulo Cardiología


DEFINICIÓN, CLASIFICACIÓN Y CONCEPTOS

DEFINICIÓN
La Insuficiencia Cardiaca (IC) es un síndrome clínico producido por un daño cardíaco, que lleva a cambios
moleculares que alteran la función del miocardio, pudiendo inducir la muerte del cardiomiocito, lo que dificulta el
transporte de la sangre desde el territorio venoso hacia el arterial con ↓ GC y/o ↑Presión Venosa. Es
producido por diversas causas, además de ser una enfermedad de alta prevalencia y mortalidad.

En otras palabras, la IC es la incapacidad del corazón de:

• ↑Flujo sanguíneo arterial hacia los tejidos de acuerdo a sus requerimientos à Forward Failure
• Evitar la acumulación de sangre en el territorio venoso à Backward Failure

CLASIFICACIÓN CLÍNICA
Por la ACC y la AHA, refiere a la evolución de la enfermedad, y no tanto a una clasificación de clases funcionales
como la antigua clasificación de la NYHA.
Estadio A Alto riesgo (HTA, DM, Obesidad, Sd. Metabólico, Lesión arterial coronaria) de IC, pero sin
daño estructural del corazón y sin síntomas de IC
Estadio B Daño estructural del corazón, sin síntomas ni signos de IC en la actividad física ordinaria
(similar a Clase I de la NYHA). Se debe tener en cuenta que:
• Los síntomas pasan desapercibidos muchas veces (sedentarios) o se atribuyen a otras
causas (obesidad)
• Grupo con Disfunción asintomática del Ventrículo Izquierdo: son aquellos con daño
funcional en la diástole o sístole del VI, los cuales presentan una progresión rápida una vez
comenzado los síntomas.
Estadio C Daño estructural del corazón con síntomas de IC, presentándose las clases de la NYHA:
Clase II Leve limitación de actividad física. Sin síntomas de reposo, pero
síntomas de IC con la actividad física ordinaria
Clase III Limitación marcada de la actividad física, con síntomas de IC con
actividad física menor a la ordinaria. Sin síntomas de reposo
Clase IV Síntomas de IC con actividad física cualquier y de reposo
Estadio D IC refractaria, requiere intervenciones especializadas.

Daño Síntomas Síntomas

Estadio Clase En clínica de usa la Fracción de
Estructural Actividad física Reposo
Eyección del Ventrículo Izquierdo
A -
(FEVI) para detectar alteración de la
B I
función ventricular sistólica, sin
II Ordinaria embargo, no es suficientemente
C III < Ordinaria sensible, como otros métodos que
IV Cualquiera existen en animales.

MECANISMOS CONDUCENTES A IC à DISFUNCIÓN VENTRICULAR

Existen diversas enfermedades o condiciones que pueden llevar a una disminución del GC (ej. Disminución del
volumen sanguíneo) con consecuente aumento de la presión venosa como lo son las arritmias. Sin embargo, la
IC refiere a aquellos casos en que el trastorno radica en el ventrículo (Disfunción ventricular), la cual según su
mecanismo de producción se puede diferenciar en:
 Disfunción Ventricular Sistólica (DVS) Disfunción Ventricular Diastólica (DVD)
Incapacidad de ↑ GC o ↓ Capacidad de eyección Incapacidad de distenderse para mantener una
ventricular. No se puede proveer flujo sanguíneo hacia los presión ventricular diastólica baja generando llene
tejidos de acuerdo a sus requerimientos, en especial si ventricular inadecuado
están aumentados como en el ejercicio
Mecanismos Mecanismos
• Disminución de la “contractilidad” del miocardio: • ↓ Lusitropismo cardiaco: Disminución de la
o Daño célula cardíaca secundario al efecto crónico velocidad de relajación y de la distensibilidad de
de una sobrecarga ventricular por: la pared ventricular (aumento rigidez):
§ Dificultad de vaciamiento (sobrecarga de o Relajación Lenta e Incompleta del
presión) sarcómero por:
§ Exceso de llene (sobrecarga de volumen) § Alteración titina
o Daño original de la célula cardíaca § Isquemia del miocardio
§ Isquémico (IAM) o Alteración de la constitución de la pared
§ Inflamatorio ventricular por:
§ Infeccioso (miocarditis viral) § Hipertrofia del tejido fibroso
§ Inmunológico § Infiltración de sustancias (amiloide,
§ Químico (alcohol, quimioterapia) fierro, células)
§ Genético (miocardiopatías primarias) • Lesión del pericardio: constrictiva o por
derrame, dificulta expansión paredes del
• Aumento de la postcarga ventricular: Dificultad de ventrículo
vaciamiento sin disminución de la contractilidad. En: • Alteraciones extracardíacas que dificulten
o Aumento brusco de PA à crisis hipertensiva expansión ventricular:
o Obstrucción de eyección (disección aórtica, trombo o Masas intratorácicas
obstructivo válvula aórtica, disfunción prótesis o Derrames Pleurales
válvula) o Presión espiratoria (+) excesiva durante la
respiración pulmonar mecánica
Insuficiencia hacia adelante Insuficiencia hacia atrás
Causas que causan preferentemente DVS Causas que causan preferentemente DVD
• Sobrecarga de presión (HTA, Estenosis Aortica) Ej. Aumento en presión ventricular diastólica por ↑
• Sobrecarga de volumen (Insuficiencia Aortica/Mitral) volumen residual
• Miocarditis y Miocardiopatías primarias • ↓ Lusitropismo
• Cardiopatía coronaria • Lesión del pericardio o extracardíaca
• Por lo general, una DVS se acompaña de algún grado de DVD, por aumento del volumen residual, generado
por la congestión venosa.
• Pacientes cuyo problema inicial es una DVD tendrá por la menor distensión diastólica una limitación en la
capacidad de incrementar el volumen expulsivo por Ley de Starling, asociándose a DVS.
• Varias patologías que dañan al miocardiocito generan simultáneamente un DVS (↓Capacidad contráctil) y
una DVD (↓Distensibilidad)
• Existen otras causas como estenosis de válvula aurículo-ventricular (ej. Estenosis mitral) o taquicardia
exagerada (disminuye tiempo de diástole) que pueden llevar a una disfunción ventricular aguda.

FISIOPATOLOGÍA DE LA DISFUNCIÓN VENTRICULAR

CONCEPTOS BÁSICOS DE LA CONTRACCIÓN DEL MIOCARDIO

La función sistólica del ventrículo izquierdo determina la eyección de la sangre hacia la aorta, lo cual está
determinado principalmente por la capacidad contráctil del sarcómero miocárdico para desarrollar fuerza y
acortarse, gracias a la formación de puentes entre los filamentos de actina y miosina, y el deslizamiento entre
ellos.
• La magnitud de la fuerza de
contracción está dada por el número de
puente enganchados.
• Velocidad de recambio o reciclaje de
puentes: La velocidad de acortamiento
es en función del número de puentes
desenganchados y listos para
reengancharse.
• El número de puentes y su velocidad de
recambio dependen de:
o Contractilidad: Proceso Intrínseco
del sarcómero dado por la entrada
++
de Ca a través de los canales L del
sarcolema durante la
despolarización celular, lo que
gatilla, en el RES, la liberación de
++
grandes cantidades de Ca hacia el
citosol, que al unirse a troponina C
en el miofilamento delgado, activa la
formación de puentes y su
recambio. Este proceso es regulado
por la actividad ß adrenérgica y
diversas sustancias con acción
ionotropa.

o Acciones externas al sarcómero

Precarga Postcarga
Fuerza que distiende el sarcómero en reposo Fuerza que desarrolla el sarcómero en su acortamiento
Extensión del sarcómero al inicio de la Representa la dificultad de acortamiento del sarcómero ante
contracción un obstáculo que se opone a ello
Al estirar el sarcómero disminuye la distancia A mayor postcarga son menos los puentes para el reciclaje y
entre miofilamentos y aumenta su sensibilidad más los que hacen fuerza (enganchados), esto es menor
++
al Ca , aumentando el número de puentes y su velocidad, mayor desarrollo de fuerza y presión
velocidad de recambio à aumenta la intraventricular, pero menor volumen expulsivo
capacidad de realizar fuerza y el volumen Aumenta cuando aumenta el volumen ventricular, por lo que
expulsivo (Ley de Starling) un aumento en la precarga se traduce en un aumento de la
post carga (Ley de Laplace)
Se mide por el volumen ventricular de fin de Se evalúa por presión ventricular durante la eyección, pero
diástole o por presión de fin de diástole, ya que prácticamente por PAS (en ausencia de estenosis aortica o
es muy difícil medir el estrés. rigidez excesiva de pared aórtica)
• Una disminución de la contractibilidad puede ser enmascarada por cambios compensatorios en la postcarga
o precarga, lo cual retrasa el diagnóstico.

CONCEPTOS DE HEMODINAMIA VENTRICULAR

LEY DE LAPLACE: “LOOP” DE FUNCIÓN VENTRICULAR
Ley de Laplace: relaciona las características anatómicas del
ventrículo con la fuerza que desarrolla su pared en cualquier
minuto del ciclo cardiaco. Considera el ventrículo como una esfera
con:
2
• Radio (R) à πR es el área de sección
• Espesor (h) de la pared ventricular
• Espesor intraventricular (P)
• Presión exterior = 0
• Área de la superficie de corte de la pared (2πRh)
 2
• Estrés (σ): Fuerza que ejerce cada cm de superficie de corte de la pared
2
• F1= P* πR à La F1 tiende a separar la fuerza en 2 hemiesferas
• F2= σ * 2πRh
• Si se mantiene en equilibrio, quiere decir que la fuerza ejercida por la pared del ventrículo (F2) impide la
separación y tiene igual magnitud que F1, es decir:
2
P* πR = σ * 2πRh
σ = PR / 2h

“El estrés del ventrículo (σ) es directamente proporcional a la presión intraventricular (P) y al radio ventricular (R),
de tal manera que, el ventrículo dilatado desarrolla más fuerza que uno no dilatado, aunque posean la misma P,
este aumento de fuerza se puede normalizar por un aumento del espesor (h) de la pared del ventrículo, lo cual
ocurre en hipertrofia concéntrica de la pared ventricular en respuesta a aumento crónico de P”

El estrés calculado por esta ecuación corresponde a estrés tangencial promedio a través del espesor
de la pared, en realidad, el estrés no se distribuye de igual forma en toda la pared ventricular, sino que
aumenta hacia el subendocardio, en especial en hipertrofia de la pared ventricular.
1
Loop σ - Volumen ventricular
Es una forma de representar la hemodinamia ventricular. Muestra la
relación entre el estrés desarrollado por la pared ventricular y el volumen
ventricular durante un ciclo de contracción del ventrículo izquierdo.

Punto a: apertura de la válvula mitral e inicio del llene ventricular

Curva Inferior (ab): representa el llene ventricular (rápido, lento, rápido),

con aumento de la presión y el radio por lo que aumenta el estrés
diastólico de la pared, depende de la:
• Cantidad de sangre que entra al ventrículo por retorno venoso y la
contracción auricular
• Capacidad del ventrículo de relajarse y distenderse o Lusitropismo, que es aquel que permite el llene precoz
y rápido del ventrículo en función de la:
++
o Velocidad con que el retículo sarcoplásmico retira el ion Ca del citosol
++
o Velocidad con que se desprende el Ca de la troponina à dependiente de su afinidad
++
o Magnitud en que los filamentos contráctiles se disocian después de la remoción de Ca (depende del
contenido de ATP celular).

La distención de la pared ventricular también depende de:

• Elasticidad de la titina (une el filamento de miosina a banda Z)
• Espesor de la pared ventricular
• Densidad y tipo de tejido colágeno de la MEC
• Pericardio.

La alteración de cualquiera de los factores mencionados puede causar un:

Lusitropismo Negativo Lusitropismo Positivo

↓ Distensibilidad ventricular (se vuelve más rígida) ↑ Distensibilidad ventricular
↑curva de Lusitropismo (más estrés para un ↓ curva de Lusitropismo (menor estrés para un
determinado volumen ventricular) determinado volumen ventricular)
↓ Volumen ventricular de fin de diástole (VFD) ↑Volumen ventricular de fin de diástole (VFD)
↓ llene ventricular, precarga y VE ↑ llene ventricular, precarga y VE

1
Como es difícil medir el estrés, se utiliza el volumen o presión.
En condiciones patológicas el Lusitropismo puede estar influenciado por cambios en la constitución (fibrosis) y
espesor (hipertrofia) del miocardio y pericardio, que limitan la distensibilidad diastólica del ventrículo.

Punto b: representa el estrés parietal después de la diástole o precarga ventricular (fuerza que distiende al
miocardio antes de la contracción). En este punto:
1. Comienza la contracción isovolumétrica del ventrículo, aumentando el estrés sistólico que aumenta
rápidamente la presión intraventricular lo cual cierra la válvula mitral y termina llene ventricular
2. El estrés sistólico aumenta, hasta alcanzar una presión intraventricular que supera a la aórtica, se produce
apertura de la válvula aórtica y comienza la eyección.

Punto c: comienza la eyección de sangre (contracción expulsiva) y el volumen ventricular disminuye, causando
una disminución del radio aórtico, el cual disminuye más rápido que lo que aumenta la presión intraventricular,
causando una disminución del estrés, el cual se ve incrementado por un aumento en el grosor de la pared.

Curva superior (cd): corresponde al estrés generado durante la expulsión, denominado postcarga ventricular,
y es una expresión de la dificultad del vaciamiento ventricular (impedancia de salida del ventrículo), la postcarga
varía durante la eyección, por lo que, generalmente se utiliza el valor inicial (c) o final (d).

Punto d: representa el máximo acortamiento que la pared ventricular puede efectuar en relación a la dificultad
de la salida de sangre desde el ventrículo izquierdo o impedancia aórtica, la cual está dada por:
• Presión Arterial à varía durante la eyección
• Rigidez de la pared aórtica
En este punto, inicia la relajación isovolumétrica (no aumenta el volumen porque aún no se abre la válvula mitral).
Cuando la presión desciende lo suficiente, se abre la válvula e inicia el llene en un nuevo ciclo)

Volumen de Expulsión (VE) = VFD – VFS

“Loop” y cambios en la postcarga

• El loop con la postcarga cd representa la situación normal.
• Los puntos d representan el máximo acortamiento que puede desarrollar el
ventrículo para los distintos niveles de estrés producidos (distintas
postcargas).
• La línea que une los puntos d es una recta cuya pendiente (dσ/dvolumen)
representa el cambio de estrés inducido por cada cambio de VFS, lo que
representa la capacidad contráctil de la cámara ventricular (capacidad del
ventrículo de producir fuerza y acortamiento), la cual es independiente de
la precarga (VFD) y postcarga, siendo considerada un buen índice de
contractilidad o capacidad intrínseca del ventrículo.

Loop c’ – d’ Loop c´´ - d´´

se estenosa la aorta o ↑ ↓ presión aórtica por uso de un vasodilatador
se dificulta la salida de sangre y el miocardio se ve el miocardio se ve sometido a menos estrés y presión
sometido a más estrés para alcanzar el punto c’ intraventricular para abrir la válvula (c´´)
↑ postcarga (↑ acortamiento en la contracción ↓ postcarga (↓ acortamiento en la contracción
isovolumétrica) isovolumétrica)
↓ velocidad de acortamiento ↑ velocidad de acortamiento
↑ VFD à máximo acortamiento que la pared ↓ VFD
ventricular puede desarrollar para el nuevo estrés
↓ Volumen Expulsivo ↑ Volumen Expulsivo
“Loop” σ – Volumen ventricular à Aumento de la contractilidad
Si se administra una droga que aumente la capacidad contráctil del
miocardio ventricular (adrenalina), el ventrículo se achicará más
durante la expulsión de sangre y alcanzará un VFS menor con las
distintas postcargas.
En este caso, la curva σ/VFS se desplaza hacia la izquierda y hacia
arriba (aumenta la pendiente por disminución del VFS), es decir, para
un mayor cambio de volumen se genera el mismo estrés, por lo que
se dice que la droga tuvo un efecto inótropo positivo ya que
aumentó la contractilidad del ventrículo.

“Loop” Ventricular à Aumento de la Precarga

Se administra una droga que disminuye la capacidad contráctil
(antagonista ß adrenérgico), la curva se desplazará a la derecha y abajo
(disminuye la pendiente, para un mismo cambio de volumen el ventrículo
se ve sometido a mayor estrés) se dice que tiene un efecto inótropo
negativo.
La magnitud del VE también depende del VFD desde el cual se inicia la
contracción (define la precarga o índice de distención de la fibra cardiaca
al final de la diástole).
Aumentar la precarga aumenta el VE, sin embargo, el acortamiento no
puede sobrepasar la curva σ -VFS o curva de contractilidad, limitando VE.
Como se ve en la figura, aumentar el VFD aumenta el radio, lo cual incrementa el estrés al que se somete durante
el acortamiento, es decir la postcarga, por lo que la magnitud del acortamiento es menor a lo esperado (se malogra
parcialmente el aumento de VE).

Aumentos en la precarga siempre se acompañan por un aumento de la postcarga.

Conceptos importantes del Loop
• El σ al final de la diástole es la precarga que distiende el ventrículo. Y que se manifiesta en el volumen
de fin de diástole (VFD – punto B)
• El σ durante la eyección es la postcarga. Es un índice de la resistencia a la eyección
• La curva σ-volumen de fin de sístole (curva superior), es un buen índice de contractilidad o
estado 
c ontráctil del ventrículo independiente de la precarga y de la postcarga.
• La curva σ-volumen durante el llene ventricular (curva inferior) es un índice de la distensibilidad (o su
recíproco, la rigidez) del miocardio o lusitropismo.
• La distancia horizontal entre el volumen de fin de diástole (índice de la precarga) y el v
 olumen de fin
de sístole equivale al volumen expulsivo el cual puede variar por desplazamiento de la:
o curva σ-volumen de fin de sístole
o curva σ-volumen diastólico 

En la práctica es difícil calcular el estrés, por lo que se utiliza un loop Presión/Volumen, reemplazando el
estrés por la variable presión en el eje de las ordenadas (eje vertical)

Loop Ventricular Presión/Volumen (P-V)

Se encuentra limitado por dos curvas:
• Curva superior: representa la relación
P/VFS, y corresponde a la presión máxima que
desarrolla el ventrículo durante la sístole, la
pendiente de esta curva representa el cambio de
presión de fin de sístole dado para un cambio de
volumen ventricular y se denomina Elastancia
ventricular máxima, la cual representa la rigidez
del miocardio al final del acortamiento y es un buen
índice de contractilidad ventricular.
• Curva inferior: representa la relación P/VFD, correspondiendo a un índice de la distensibilidad (depende de
la velocidad de relajación y estructura) o lusitropismo del ventrículo (dV/dP) o de su recíproco la rigidez
(dP/dV). Esta curva solo se obtiene al medir la presión intraventricular, por lo que, no es medible con el
esfigmomanómetro

Curva Superior Curva Inferior o de Lusitropismo

Desplaza hacia Por ↑ Actividad simpática, ↑Pendiente, Por Hipertrofia Ventricular (↓distensibilidad
izquierda y arriba con ↑VE, por ↑inotropismo ventricular), ↑ PFD, Lusitropismo (-)
Desplaza hacia Por Bloqueo de receptores ß adrenérgicos, Por ↑ Actividad simpática, ↑ distensibilidad
derecha y abajo ↓ Pendiente, con ↓VE, por ↓inotropismo ventricular, ↓PFD, Lusitropismo (+)

• Postcarga: presión durante la eyección

• Precarga: presión de fin de diástole (PDF), estimada por el VFD.
• Elastancia arterial: pendiente de la curva que une el VFS con el VFD, es un índice de resistencia arterial y
muestra el cambio de presión ventricular durante la eyección.

El loop P/V permite diferenciar cambios de VE generados por cambios en la precarga/postcarga de los generados
por cambios en la contractilidad (daño de la propiedad contráctil intrínseca del miocardio), que pueden ser
encubiertos por una disminución de la postcarga (disminución de la PA) o aumento de la precarga (dilatación
ventricular).

El loop permite una evaluación fisiológica de la función ventricular, en reemplazo de la Fracción de

Eyección (FE), ampliamente usada en clínica, que consiste en:
FE = VE/VFD
Sin embargo, FE no es un índice que nazca conceptualmente de la fisiología de la función ventricular, si
bien muestra una buena correlación con la disminución de la contractilidad en el ventrículo dilatado con
disfunción sistólica crónica, no es un buen índice en etapas precoces de daño de contractilidad, ya
que se ve muy influenciado por la precarga y postcarga.

DISFUNCIÓN VENTRICULAR SISTÓLICA CRÓNICA DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO

DISFUNCIÓN VENTRICULAR SISTÓLICA DEL VI POR SOBRECARGA CRÓNICA DE PRESIÓN

A) Sobrecarga: En el caso de una estenosis
aórtica, la dificultad a la expulsión de
sangre aumenta la presión
intraventricular y con ello aumenta el
estrés parietal (σ) durante la eyección.
Aumenta la postcarga y disminuye el VE.

B) Compensación: Si el desarrollo de la
estenosis es lento, se va produciendo una
hipertrofia en paralelo de los miofilamentos
contráctiles, aumentando el espesor (h) de
la pared ventricular por hipertrofia
concéntrica. Esto disminuye el estrés,
pudiendo normalizar el estrés y el VE.

La hipertrofia concéntrica, es un buen mecanismo compensador de la sobrecarga de presión, por lo

que en un loop P/V, no se manifestaría con la normalización de la presión, sino que con un aumento de
la pendiente de la curva de elastancia, ya que aumenta la capacidad de acortamiento al haber más
miofilamentos en paralelo, normalizando el VE, a pesar de que la presión ventricular (postcarga) se
mantiene elevada por estenosis valvular
C) Remodelación ventricular: la mantención crónica de la sobrecarga induce alteraciones moleculares de las
proteínas contráctiles del miocardio, enzimas y alteraciones metabólicas que disminuyen la capacidad de
generar fuerza y velocidad de acortamiento (disminuye la pendiente de la curva σ/VFS, desplazamiento hacia
abajo y derecha de la curva de contractilidad). Este proceso involucra necrosis, cambios moleculares,
apoptosis y fibrosis del miocardio.

Remodelación Ventricular = daño a la contractilidad + dilatación ventricular

La disminución de la contractilidad es el sello de la disfunción sistólica del ventrículo, ya que disminuye el

acortamiento de la pared ventricular (en sístole) para cada estrés desarrollado, lo que se traduce en una
disminución del VE (disminuye la pendiente de la curva de contractilidad y elastancia), implicando, un aumente
en VFS (aumenta el volumen residual, el ventrículo queda más grande), lo que sumado al retorno venoso
distiende al ventrículo en diástole.

Esto en un comienzo se genera con una curva de lusitropismo normal, sin embargo, tras la remodelación
disminuye la distensibilidad, lo que implica que la dilatación del ventrículo se efectúa por una curva de lusitropismo
negativo (desplazada hacia arriba y a la izquierda), con mayor estrés y presión de fin de diástole para determinado
volumen.
Se tiene una disfunción sistólica asociada a la disfunción diastólica con dificultad de llene ventricular,
restringiendo parcialmente la dilatación del ventrículo.

Como el acortamiento comienza desde un VFD mayor (precarga mayor), aumenta la velocidad de acortamiento,
y este acortamiento puede continuar hasta la nueva curva de contractilidad, logrando compensar de cierta forma
el menor achicamiento del ventrículo, con un vaciamiento que inicia desde un VFD mayor, manteniendo el VE en
valores cercanos a lo normal (el ↑ precarga encubre la disminución de la contractilidad, a expensas del
aumento de PFD) sin embargo, el aumento del radio aumenta la postcarga, malogrando eventualmente la
compensación del VE).

A medida que disminuye la contractilidad, se genera una dilatación progresiva del ventrículo, esta cronicidad
se ve facilitada por:
- ↑ en la retención hidrosalina à ↑ precarga
- vasoconstricción arteriolar periférica por hiperactividad simpática à ↑postcarga.

La dilatación ventricular crónica se produce en base a hipertrofia excéntrica (multiplicación en serie de los
sarcómeros, con elongación de la fibra cardíaca) y no por sobredistención de estos (si fuera así habría
desacoplamiento de los filamentos). A pesar de esto, sigue habiendo cierta distención de sarcómeros (en parte
ascendente de la curva) que aumenta la velocidad de acortamiento, pero la gracia es que la hipertrofia excéntrica
evita el sobre estiramiento de sarcómeros, atenuando parcialmente el aumento de la presión ventricular diastólica.

A pesar de todos los mecanismos compensatorios… Con el tiempo hay necrosis de cardiomiocitos y
desarrollo de tejido fibroso de reemplazo. El colágeno genera mayor rigidez con efecto lusitrópico negativo y una
disfunción diastólica cada vez mayor. A largo plazo se obtiene Miocardiopatía de sobrecarga:
- Ventrículo dilatado, adelgazado
- VE que disminuye progresivamente
- Dificultad de llene (remodelación + disfunción sistólica + disfunción diastólica)

Dependiendo de la velocidad con la que se instala la sobrecarga hay:

1. Un primer periodo con síntomas que derivan de la disfunción sistólica (fatigabilidad por
incapacidad de aumentar el VE), con mayor o menor grado de disfunción diastólica (congestión
pulmonar y disnea por incapacidad de tener un drenaje venoso adecuado).
2. Un periodo de compensación con disminución de la sintomatología por hipertrofia y dilatación
ventricular.
3. Una descompensación con reaparición y progresión de los síntomas por remodelación ventricular.
DISFUNCIÓN VENTRICULAR SISTÓLICA DEL VI POR SOBRECARGA CRÓNICA DE VOLUMEN
La sobrecarga de volumen se genera cuando el ventrículo debe expulsar un exceso de volumen en cada sístole.
Esto ocurre en insuficiencia (cierre defectuoso) aórtica y/o mitral para el VI (pulmonar y tricúspide para el VD):
• Insuficiencia Aórtica: una parte de la sangre
expulsada se devuelve hacia el ventrículo desde la
aorta, durante la diástole, lo que disminuye el GC, sin
embargo, aumenta la precarga del VI.
• Insuficiencia Mitral: VI recibe durante la diástole un
volumen de sangre excesivo desde el atrio izquierdo,
producto de la sangre regurgitada en sístole desde el VI
hacia el AI
Ambos casos de insuficiencia se traducen en una
dilatación ventricular, dada por el aumento del VDF o
aumento de la precarga, lo que permite al ventrículo
aumentar su VE total, el cual está compuesto por:
• Volumen expulsivo efectivo à de igual magnitud
que el VE normal, es el que efectivamente circula
hacia la periferia
• Volumen regurgitante

Se logra aumentar el VE a expensas de la presión de fin de diástole, obteniendo una curva de lusitropismo
negativo, porque la distención crónica del ventrículo induce la formación de tejido fibroso en la pared
ventricular disminuyendo la distensibilidad.

El incremento del VE incrementa la presión en la aorta, aumentando la postcarga (aumento inherente a la

dilatación ventricular), lo que tiende a disminuir el VE. Esto puede compensarse con cierto grado moderado de
hipertrofia concéntrica (engrosamiento de la pared ventricular), que desplaza hacia la izquierda la curva de
elastancia máxima.

Mecanismos según rapidez de instalación

Instalación Rápida o Aguda Instalación crónica o progresiva
Distensión ventricular brusca con ↑PFD con Distensión ventricular progresiva con hipertrofia excéntrica
curva de distensión normal
no ha habido tiempo para generar fibrosis y Hipertrofia evita evita rigidez, evitando excesiva disfunción
Lusitropismo negativo diastólica, con desarrollo a largo plazo de tejido fibroso, con
lusitropismo negativo y disfunción sistólica
disfunción diastólica aguda del VI (disnea) que En inicio mantención de función sistólica y diastólica, pero
dificulta el llene desde el atrio. con eventual desarrollo de fibrosis miocárdica.
Insuficiencia aórtica aguda por endocarditis
infecciosa
Cuando ocurre la remodelación la contractilidad del miocardio disminuye y tiende a disminuir el VE, lo que cada
vez es menos compensado por la dilatación ventricular (por el daño de los cardiomiocitos) y se va produciendo
cada vez mayor disfunción diastólica por aumento del lusitropismo negativo (por fibrosis).

Una vez que comienza a disminuir la contractilidad del miocardio, la evolución es bastante semejante e
independiente de si el proceso inició por sobrecarga de presión o de volumen.

DISFUNCIÓN VENTRICULAR SISTÓLICA DEL VI POR DISMINUCIÓN ORIGINAL DE LA CONTRACTILIDAD

DEL MIOCARDIO
La contractilidad puede disminuir por pérdida de tejido miocárdico (IAM) o ↓ progresiva y difusa de contractilidad
de los cardiomiocitos (miocarditis, miocardiopatía dilatada)
Etapas “Loop” P-V de evolución hemodinámica natural de IAM que compromete VI (línea continua)

A) Disfunción sistólica: Desplazamiento de B) ↑ residuo sistólico + retorno venoso normal, ↑VFD.

la curva de contractilidad hacia la derecha y Genera sobrecarga de volumen aguda en el VI.
abajo con disminución del VE ↑precarga corrige parcialmente la ↓ VE. ↑ PFD sin
modificación del Lusitropismo, dificultando diástole

C) Una vez que se genera el IAM hay una D) ↓GC, ↓VFG, activación de SRAA y ADH,
+
respuesta neurohumoral con activación del ↑Reabsorción de Na , ↑ retención hidrosalina,
SNS, generando vasoconstricción arteriolar llevando al ↑precarga en los días posteriores al
periférica (activación receptores ɑ1), con infarto, lo que ↑VE, pero lleva a mayor disfunción
aumento de la postcarga (malogra la diastólica por aumento de la presión en la curva de
mantención del VE). lusitropismo (d).

E) La activación de los receptores adrenérgicos F) La activación de receptores ß1 también aumenta el

ß1 aumentan la contractilidad del miocardio no lusitropismo del miocardio indemne (acelera la
comprometido, recuperando la curva de relajación), mejorando el llene ventricular.
contractilidad y el VE.
Cuando el tamaño del infarto en relación al tamaño ventricular es importante, la dilatación se hace crónica con
hipertrofia excéntrica y cierto grado de hipertrofia concéntrica, evolucionando lentamente a remodelación, con
cada vez mayor disminución de la contractilidad (disfunción sistólica) y lusitropismo (disfunción diastólica)
negativo por fibrosis miocárdica al igual que en la disfunción ventricular por sobrecarga.

REMODELACIÓN VENTRICULAR
Es la manifestación final de varios trastornos bioquímicos, moleculares y citológicos, que en clínica se evidencian
con la dilatación del ventrículo.

HIPERTROFIA VENTRICULAR
• Hipertrofia concéntrica: En paralelo (grosor pared > diámetro externo)
• Hipertrofia excéntrica o dilatación: en serie (grosor pared < diámetro interno)
Es el mecanismo de compensación de la sobrecarga ventricular, cuyo objetivo es mantener el volumen expulsivo
y/o evitar su rápida disminución.

La hipertrofia ventricular (especialmente concéntrica) puede ser inducida por distintos estímulos que activan
receptores del sarcolema y generan señalización por proteinokinasas preferentemente.

Efectos de la señalización:
- Fosforilación de factores de transcripción que aumentan la transcripción de protooncogenes (c-fos, c-jun, c-
mic) y síntesis de proteínas contráctiles.
- Algunas vías pueden aumentar la síntesis de proteínas de fenotipo fetal.
- Puede aumentar la síntesis de proteínas que favorecen el desarrollo de fibrosis.
- Pueden activarse vías pro apoptóticas.
¿De qué depende el efecto de la señalización? Según la señal y la vía activada se inducen una hipertrofia
fisiológica adaptativa o una hipertrofia patológica con remodelación (fibrosis + apoptosis à dilatación ventricular.

Estímulos que generan hipertrofia

• ↑ tensión (estrés) de la pared ventricular (miocardiopatía de
sobrecarga). Actúa por:
o Deformación del citoesqueleto (sensor de volumen) à proteínas de
matriz (proteoglicanos, fibronectina, laminina, etc.), que se conectan
mediante complejos proteicos (distrofinas e integrinas), que se
extienden al sarcolema, con diferentes factores del citoplasma (Rac,
Ras, vinculina, talina, Rho…), que inician la señalización intracelular
de hipertrofia y activación de proteinoquinasas. El efecto físico del
estrés se traduce en la señal bioquímica hacia el núcleo
o Activación mecanorreceptores del sarcolema, induciendo entrada de
++
Ca a la célula, lo que activa a las vías de proteínoquinasas.
• Activación de receptores del sarcolema mediante agonistas
asociados a:
o Proteína Gq reguladora:
§ Ang Il (producida por el cardiomiocito ante incremento de la
presión arterial) à vía PKC-MAPK, relacionada con la
hipertrofia por sobrecarga de presión en el ser humano.
§ Catecolaminas (su concentración plasmática aumenta en IC )
§ Endotelinas
o Tirosina kinasa o serina-treonina kinasa:
§ IGF à factor de crecimiento análogo de insulina
§ TGF-ß à factor de crecimiento y transformación ß
o Receptores de citoquinas àTNF- ɑ 


Sobrecarga Patológica
En ratones KO de
Vía Ang II à Proteína Gq, no hay desarrollo
reguladora Gq à MAPK de hipertrofia
concéntrica
Induce hipertrofia concéntrica compensatoria, sin
(↑h) suficiente para normalizar embargo, tienen
el estrés parietal, pero con mejor función
↓contractilidad, lo que lleva a ventricular sin
la remodelación del miocardio desarrollo de
(necrosis, apoptosis, fibrosis y remodelación
dilatación).
 Sobrecarga Fisiológica De estos distintos mecanismos y escenarios de hipertrofia
Sobreexpresión de ERK se desprende que la hipertrofia no es indispensable
y Akt (hipertrofia para mantener la función ventricular normal en la
fisiológica del atleta): sobrecarga, es decir, la normalización del estrés no es
• Normaliza el estrés necesaria para mantener una buena función ventricular a
• Mantiene buena largo plazo.
función ventricular
durante la La eficiencia de la hipertrofia depende de la vía
sobrecarga molecular que la induce, siendo que algunas vías:
• ↑ Contractilidad • Patológicas o dañinasà llevan a remodelación (vía
• No evoluciona con PKC-MAPK à JNK)
remodelación
• Mantiene relación • Fisiológica o beneficiosa (vía PKC-MAPK à ERK),
h/R asociada a activación de receptores tirosina kinasa (IGF).

La señalización vía citoquinas (TNFɑ) puede ser beneficiosa o

dañina según la magnitud de la activación del receptor.

Hay menos conocimiento de las vías involucradas en la

hipertrofia excéntrica que se genera ante una
sobrecarga de volumen, pero se ha visto señalización
vía TNF-ɑ, GMPc e IGF-1 (distintas vías y estímulos
generan distintos fenotipos de hipertrofia).

DÉFICIT ENERGÉTICO

En IC hay una disminución del contenido de ATP y de fosfocreatina en el miocardio por un aumento del consumo
de ATP y disminución de la producción de ATP.
Aumento del consumo de ATP Disminución de la producción de ATP
Por ↑estrés parietal en sobrecarga En hipertrofia se produce una alteración al aporte de O2 que reciben los
de presión (↑P) o sobrecarga de miofilamentos (centrales reciben menos O2 por obliteración y menor
volumen (↑R) densidad de los capilares generando fibrosis)
Disminución de transporte de ADP desde la mitocondria hacia el citosol.
Hipertrofia Ventricular à Hay que
proveer de ATP a más filamentos ↑Radicales Libres de oxígeno y citocromos que inducen necrosis y
apoptosis.
++
++ Disfunción mitocondrial por sobrecarga de ion Ca , con ↓fosforilación
El exceso de Ca à ↓disociación
oxidativa por ↓ expresión, concentración y función de enzimas
actina-miosina, debiendo mantener
oxidativas (especialmente fosfocreatina),
la contracción por un tiempo más
↓ ß-oxidación de AG (ppal fuente de poder reductor para síntesis de
prolongado
ATP) à AGs se acumulan, dañan membranas e inducen necrosis.
 ++
Aumento de la concentración de Ca , se debe a:
• ↓ Fosforilación oxidativa à dificulta la entrada del ácido pirúvico al ciclo de Krebs, aumentando la
+
producción de lactato y acidosis celular. Los protones son intercambiados con Na (Intercambiador Na-H) y
+ ++ + ++
el aumento del Na intracelular, lo que induce su intercambio con Ca (Intercambiador Na /Ca ), dando
++
lugar a la sobrecarga de Ca citosólica.
• ↓Efecto alostérico del ATP (no depende de la hidrólisis de ATP, por lo que una leve disminución basta):
++
menor extracción de Ca y más ingreso por el intercambiador, por ↓ la acción de:
++
o Bomba de Ca à extrae el ion de la célula
++
o Bomba SERCA à acumula Ca en el REL
+ ++ ++
o Intercambiador Na /Ca à permite salida de Ca desde el citosol cuando hay un aumento.
+ + ++
o Bomba Na à acumulación de Na intracelular, y, en consecuencia, de Ca
++ ++
o Canales de Ca tipo L à ↓ liberación de Ca desde el retículo con ↓de la contractilidad
++
En resumen... La sobrecarga de Ca , genera:
• Daño mitocondrial à ↓fosforilación oxidativa à ↓ Producción de ATP
• Retarda la relajación (disociación actina-miosina) à ↑ATP, generando un efecto lusitrópico negativo.

La concentración de ATP en el Cardiomiocito en la IC por sobrecargas no alcanza niveles tan bajos como para
explicar la disminución de contractilidad del miocardio por falta de sustrato. La reducción inicial de la contractilidad
y del Lusitropismo se debe más bien a:
• ↓ efecto alostérico del ATP sobre distintas enzimas (ocurre con ↓ moderada de ATP)
• Alteración de la expresión y función de diversas proteínas contráctiles y de sostén.
• ↓ energía libre liberada por hidrólisis de ATP cuando la razón ATP/ADP ↓ (tanto por la menor síntesis,
como por la menor refosforilación de ADP por inactivación de fosfocreatina quinasa).

CAMBIOS MOLECULARES EN INSUFICIENCIA CARDÍACA

Se han descrito distintas alteraciones en las proteínas del miocardio en la IC, en especial un aumento de la
expresión génica fetal (reversión a fenotipo fetal), lo que explica la disminución de la contractibilidad que se
presenta en los primeros estadios.

A continuación, se describen los cambios más importantes:

• Cambios en las proteínas contráctiles:
o Regresión fetal de la cadena liviana de la miosina y ↓capacidad ATPásica
§ ↓ el recambio de puentes en la contracción del sarcómero
§ ↓ velocidad de acortamientoà menos contractibilidad
o Regresión fetal de la cadena liviana de la miosina, actina y troponina T
• Cambios en proteínas del citoesqueleto:
o Distintas isoformas de titina (proteína de alto PM que une los filamentos de miosina de las bandas Z del
sarcómero). La titina participa en:
§ Resistencia a la distención en el llene ventricular (componente elástico que define elasticidad)
§ Fuerza restauradora del ventrículo: Relajación precoz y rápida del ventrículo en la primera parte de
la relajación.
o Una isoforma más rígida de titina genera disfunción diastólica y una menos rígida se asocia a dilatación
ventricular.
o La rigidez de la titina puede aumentar con la oxidación o disminución de su fosforilación, esta es una
explicación para la disfunción diastólica en ICpFE.

• Cambios en proteínas del REL

++
o Regresión fetal y ↓ contenido de SERCA y fosfolambano con menor recaptación de Ca , aumento
de la concentración en el citosol.
++
o ↓ y alteración funcional de RyR con filtración de Ca al citosol en diástole.

• Cambios en proteínas de membrana celular

+ ++ +
o Regresión fetal y ↑de expresión del intercambiador Na /Ca à ↑ entrada de Na (secundario a
++
un ↑ Ca ) puede generar potenciales gatillados, “torsades points” y fibrilación ventricular.
+ ++
o ↓Expresión de canales de K de la corriente Ito àretarda el ciclo de los canales de Ca y luego
favorece su entrada, prolongando el potencial de acción y el periodo refractario (importante para la
generación de arritmias por reentrada).
+
o ↓Expresión de canales de K rectificadores anómalos iK1 :
+
§ ↓ potencial de reposo de la célula (más negativo) e inactiva la apertura de canales de Na
§ ↓ velocidad de despolarización y amplitud del potencial de acción
§ ↓velocidad de conducción del impulso à es clave para generar arritmias por reentrada.
+
o Regresión fetal y ↓expresión de la bomba de Na : acumulación de sodio en la célula y mayor
++
intercambio por Ca por el intercambiador.
o ↓ Expresión de receptores alfa adrenérgicos 1 à secundario a la sobreestimulación de receptores
por la hiperactividad simpática y exceso de catecolaminas en insuficiencia cardiaca.

NECROSIS Y APOPTOSIS DE CARDIOMIOCITOS EN INSUFICIENCIA CARDIACA

Necrosis por fenómenos generados por deprivación de energía:
++
- Sobrecarga de Ca citosólico
- Acumulación de ácidos grasos en la membrana celular
Mecanismos Apoptótico:
- Liberación de citocromos y radicales libres de O2 desde la mitocondria alterada por sobrecarga de calcio
- Estimulación de vías apoptóticas por la vía hipertrófica patológica activada.

FIBROSIS MIOCÁRDICA
La injuria miocárdica generada por isquemia y/o
sobrecarga produce infiltración y proliferación de
macrófagos, cuya activación induce síntesis de ECA,
angiotensinógeno y catepsinas (CAT).

La angiotensina ll induce síntesis de TGF-ß1, que recluta

fibroblastos y modifica su fenotipo a miofibroblastos, que
aumentan aún más la síntesis de TGF-ß1, que induce
síntesis de colágeno l y lll, llevando a la fibrosis del
miocardio.

Los miofibroblastos sufren apoptosis de forma en que si se

detiene la sobrecarga, la fibrosis puede detenerse e
incluso regresar un poco por activación de
metaloproteinasas (MPP) que degradan colágeno.
DISFUNCIÓN VENTRICULAR DIASTÓLICA
- Es la dificultad de llene del ventrículo, que genera un aumento en la presión de fin de diástole.
- En general se acompaña de una disfunción sistólica.

FISIOLOGÍA DEL LLENE VENTRICULAR

1. Cierre de las válvulas aórticas y pulmonares
2. Inicia la relajación isovolumétrica del miocardio:
• ↓ rápidamente la presión interventricular,
3. Apertura de las válvulas tricúspide y mitral una vez que la
presión auricular supera a la intraventricular
4. Inicia el llene ventricular que tiene una etapa de:
a) Llenado rápido (80% VFD): desenganche de los
puentes contráctiles (relajación), generando una
distención brusca del miocardio y recuperación de la
forma diastólica del ventrículo por una fuerza elástica
llamada “fuerza restauradora elástica o de succión”
que se genera por 3 mecanismos:
• Distorsión del colágeno de la pared ventricular en sístole por acortamiento à Fuerza elástica
• Distorsión del miocardio generada por torsión del ventrículo durante la eyección (la porción basal
rota en el sentido del reloj y la porción apical en el sentido contrario). Esta torsión genera:
o “estruje” del miocardio que ayuda a la eyección
o fuerza elástica al distorsionar el tejido miocárdico.
• Distensión inversa de la titina durante el acortamiento de la pared ventricular.

b) Llenado Lento o Diástasis à pequeña diferencia de presión entre la aurícula y el ventrículo

c) Sístole Auricular (20% VFD) à aumenta presión aurícula

La diástole es un proceso activo.

La distensión generada las fuerzas elásticas restauradoras no ocurre mientras la contracción se mantenga
activa (mientras los filamentos de actina estén unidos a la miosina) y esta sólo se inactiva cuando hay una
++ ++
disminución de la concentración de Ca en el citosol (ocurre por liberación del Ca de la troponina y recaptura
de este, vía SERCA2, ambos procesos mediados por fosforilación de la bomba y de la troponina I), que es
dependiente de ATP.

La velocidad de llene en las últimas 2 etapas (Diástasis y Sístole Auricular) depende de la distensibilidad
ventricular, que a su vez depende de:
• Distensibilidad del colágeno de su MEC
• Titina presente en sus citosol à tiene distintas isoformas y su fosforilación en distintos sitios modifica
su distensibilidad à Causa de disfunción ventricular diastólica
La relajación y distención del miocardio se van a manifestar en la curva de lusitropismo pues definen la presión
de fin de diástole.

CAUSAS INTRACARDÍACAS: ALTERACIÓN DE LA RELAJACIÓN Y RIGIDEZ

Disfunción ventricular por sobrecarga o por isquemia (IAM), hay
disfunción ventricular por compromiso del llene rápido, asociada a:
- ↓contractibilidad del miocardio
- ↓acortamiento de la pared ventricular.
- ↓fuerza elástica restauradora ya que ↓generación de fuerza
elástica (colágeno y titina)
- Se retarda la separación de los filamentos de actina y miosina
2+
(desactivación de la contracción) por acumulación de Ca en el
citosol
La relajación ventricular va a ser más lenta e incompleta, por lo
que hay:
• Lusitropismo negativo
• PFD > PFD normal

En estos casos hay disfunción diastólica por disminución de la velocidad de relajación, pero es una disfunción
diastólica que acompaña a una disfunción sistólica secundaria a sobrecarga o isquemia miocárdica.

El llenado total se compensa con la sístole auricular (aumento de la contractilidad auricular por su mayor
distensión por acumulación de sangre por la dificultad en el llene del ventrículo).
2.
Disfunción ventricular por mayor rigidez o ↓ distensibilidad, ocurre por disminución del llenado durante
diástasis y contracción auricular, ya que pared del ventrículo resiste a la distensión, en casos de:
• Hipertrofia de la pared ventricular
• Infiltración de colágeno, hierro (hemocromatosis), amiloide o células (eosinófilos).
Falla de función lusitrópica primaria à extremadamente difícil de tratar
Otras circunstancias en que se puede ver alterado el llene ventricular:
• ↑rápido de la postcarga à retarda la desactivación de la contracción y ↓ la magnitud de
acortamiento, ↓ la fuerza restauradora y enlenteciendo la distención.
• ↑rápido de la precarga en un corazón normal à rápida distención del ventrículo, que genera un
↑ PFD (mientras mayor es el volumen ventricular, mayor es la presión generada por un incremento
de volumen). A partir de esto se entiende que la distensibilidad (dv/dp) va disminuyendo durante la
diástole y la rigidez (dp/dv) va aumentando (en presencia de lusitropismo normal)

Lusitropismo positivo: producido por aumento de la

velocidad de la relajación, debido a incremento de la
activación simpática por medio de receptores ß1 adrenérgicos
(desplazamiento de la curva hacia la derecha y abajo) à Es
el caso del ejercicio, aumenta distensibilidad del corazón, sin
aumentar la presión.

Lusitropismo negativo: aumento de la rigidez desplazando

la curva hacia arriba y a la izquierda.

CAUSAS EXTRAMIOCÁRDICAS
Existen causas extra miocárdicas que pueden disminuir la
distensibilidad del ventrículo:
• Derrame pericárdico en pericarditis aguda.
(tuberculosis)
• Fibrosis y calcificación pericárdica en pericarditis
crónica.

CAUSAS EXTRACARDÍACAS
• Exceso de presión intratorácica en ventilación
pulmonar mecánica (PIP).
• Derrame pulmonar.
• Presencia de masa intratorácica.

INTERACCIÓN VENTRICULAR
Sobrecarga del ventrículo derecho impide adecuada expansión de
diastólica del septum interventricular del ventrículo izquierdo,
aumentando la PFD. (ej. Insuficiencia tricuspídea severa)

2
En estos casos es difícil afirmar que no se haya comprometido la velocidad de relajación.
 Se destaca que dentro de las causas están la hipertrofia y dilatación ventricular, las que se encuentran
presentes durante la evolución de un cuadro de sobrecarga de presión o volumen, que lleva a disfunción
sistólica. De ahí que la disfunción sistólica en general se acompaña de disfunción diastólica.

Alteraciones genéticas del miocardio: miocardiopatía hipertrófica (mutación monogénica autosómica

dominante), en que hay una hipertrofia concéntrica importante del miocardio, con engrosamiento de las
paredes del ventrículo izquierdo y que puede manifestarse como una disfunción diastólica con
lusitropismo negativo, que dificulta el llene ventricular.

ALTERACIONES NEUROHUMORALES EN INSUFICIENCIA CARDÍACA

Cuando disminuye la contractibilidad del miocardio se generan distintos cambios neurohumorales que actúan
como mecanismos compensatorios, evitando la aparición de síntomas.
Sin embargo, a largo plazo estos cambios son perjudiciales, facilitando la remodelación ventricular y aparición
de síntomas y signos.

ACTIVACIÓN DEL SISTEMA SIMPÁTICO:

• Cambio se observa de forma precoz en la disfunción ventricular.
• Normalmente al centro cardiorregulador del SNC llegan distintas aferencias:
Barorreceptores de alta presión en el arco aórtico y carótidas inhiben la actividad simpática
Mecanorreceptores cardiopulmonares de baja presión aumentan la actividad vagal
aumentan la actividad simpática
Quimiorreceptores en el glomus carotídeo y músculo esquelético
inhiben la actividad vagal

Insuficiencia Cardíaca à↓GC o imposibilidad para incrementarlo en ejercicio à ↓flujo sanguíneo arterial:
• ↑ aferencia de quimiorreceptores ­ actividad simpática
• ↓ aferencia a los presorreceptores y mecanorreceptores ¯actividad parasimpática
En consecuencia:
• ­ liberación de NA.
• ¯ recaptura de NA.
\ Aumentando su concentración sanguínea.
La magnitud del aumento de la [NA] plasmática tiene importante relación con el pronóstico de la IC.
• IC avanzada: concentración de NA disminuye por disminución de la producción de la hormona.

Efecto de NA vía receptores

b1 • ­ contractilidad del miocardio
o Contrarresta el desplazamiento hacia la derecha de la curva de contractilidad,
manteniendo el volumen expulsivo.
• ­ FC (­ cronotropismo)
o Sumado al aumento del VE mantiene el gasto cardíaco.
• ­ Lusitropismo cardíaco (­relajación)
o Disminuye la presión al final de la diástole.
• Å Síntesis proteica, crecimiento celular y proliferación, favoreciendo la remodelación.
b2 • ­ Contractilidad
• Vasodilatación arteriolar
• Acción antiapoptótica
a1 • Hiperactividad simpática induce:
o Vasoconstricción arteriolar en piel, riñón y territorio esplácnico.
§ Evita disminución de la PA, evita hipoperfusión coronaria.
§ Aumenta impedancia a la expulsión del VI (postcarga) lo que puede malograr
la recuperación del VE.
o Å Retención renal de sodio y agua.
o Å Síntesis proteica, crecimiento celular y proliferación
 Lo inconveniente de la activación de a1 + b1 con aumento de la FC, contractilidad y postcarga es:
• ­consumo de O2 del miocardio
• Activación de vías moleculares que promueven su remodelación
Å Estimula.
• Además la hiperactividad simpática sobre el receptor a2 resulta en la inhibición a nivel central y cardíaco
de la actividad simpática causando una disminución en la liberación de NA.

La mayor actividad simpática (exposición prolongada de receptores adrenérgicos a NA) finalmente lleva a
una desensibilización de los receptores b1 adrenérgicos en el miocardio.
\ Disminuye el número de receptores por down regulation, lo que se conoce como tolerancia o taquifilaxia
Depende de 3 etapas:
a) Desacoplamiento:
Extremo C terminal se fosforila por acción de
B-ARK (kinasa del receptor adrenérgico B),
que es mediada por el cofactor arrestina, Esto
impide que el receptor una la proteína G,
inactivándolo.
Reversible por la acción de una fosfatasa
(segundos).
b) Internalización (secuestro):
El receptor inactivo se separa de la
membrana y queda como parte de estructuras
membranosas internas.
Reversible mientras no prolongado. (minutos).
c) Digestión:
Receptor internalizado por mucho tiempo es
digerido por enzimas proteolíticas.
Proceso irreversible. (Horas)

ACTIVACIÓN DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA):

Hiperactivación del sistema en parte a la hiperactividad simpática.
Es importante para la generación del daño cardiovascular y la producción de síntomas de IC.

Diferenciación en el sistema renina angiotensina:

SRA • Importancia en la regulación del tono vasomotor.
circulante • Se activa con el aumento de secreción de renina por células yuxtaglomerulares renales por
hipoperfusión.(¯ llegada de Na a mácula densa) o por mayor actividad simpática.
• La renina hidroliza en la sangre al angiotensinógeno (14 aa, de producción hepática),
convirtiéndolo en ATl (10 aa), que es inactiva y es hidrolizada por ECA (producida por el
endotelio de la circulación pulmonar) a ATll (8 aa), que es activa.
SRA • Importancia como señal proliferativa.
tisular • En tejidos: miocardio, vasos sanguíneos, riñón y cerebro.

La expresión de ATll en el miocardio:

• Aumenta la sobrecarga de presión o volumen en relación al estrés de la pared ventricular.
En este sistema la activación ocurre por acción de ECA tisular sobre ATl o por la acción de una quimasa
sobre ATl.

ATll puede formarse directamente a partir de angiotensinógeno por acción de kalicreína y catepsina G. Si actúan
peptidasas sobre ATll, produciendo:
• ATlll, produce vasoconstricción
• ATlV, que produce vasoconstricción
• AT1-7, que protege al endotelio de la acción dañina de ATll.
Además ATII actúa mediante receptores RAT1 y RAT2, que median respuestas opuestas.
 o RAT1: vasoconstricción, hipertrofia del miocardio y aumento de la contractilidad miocárdica.
Vía RAT1 el exceso de ATll inicia:
• Señal de hipertrofia patológica del miocardio como primera etapa de remodelación.
• Aumenta la PA y postcarga ventricular (por vasoconstricción.
Generando una mayor limitación del VE y mayor estimulación de la remodelación
ventricular.
o RAT2: vasodilatación + inhibición de la hipertrofia.
ATll también estimula:
• Liberación de aldosterona desde la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal.
o Induciendo la retención de sodio (por intercambio con potasio en el túbulo distal), aumentando la
volemia y precarga, produciendo dilatación ventricular, lo que podría compensar la disminución del VE.

ATll + aldosterona:
• Promueven la hipertrofia y desarrollo de tejido fibroso en órganos como el corazón y vasos sanguíneos
(disfunción diastólica + aumento de la postcarga)
• Aumento del estrés oxidativo
• Estimula la liberación de NA por el SNS.
• Favorecen la remodelación.

ACTIVACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE ARGININA- VASOPRESINA:

La mayor actividad del SNS y producción de ATll, estimulan una mayor producción de ADH en la hipófisis de
forma independiente a la osmolaridad sanguínea.

2 Efectos ADH: vasoconstricción arteriolar (aumento de la postcarga) y retención de agua en el riñón (rama
ascendente del asa de Henle y túbulo colector) con aumento de la volemia y precarga. El exceso de retención
de agua puede generar hiponatremia dilucional.

ACTIVACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE PÉPTIDO NATRIURÉTICO:

Más relevantes:
• ANP (auricular): producido por distención aguda de aurículas.
• BNP (cerebral): producido por distención crónica de aurículas y ventrículos
• CNP: producido por el endotelio vascular.
Son degradados por la peptidasa niprilisin.

ANP y BNP retardan la remodelación ya que actúan vía GMPc- PKG e inducen:
• Vasodilatación arteriolar
o Disminuye la postcarga
• Natriuresis
o Disminuye la precarga
• Inhiben la hipertrofia
• Aumentan la distensibilidad miocárdica por fosforilación de titina.

Su concentración plasmática tiene importancia diagnóstica y pronostica en IC.

Se ha aprobado el uso de inhibidores de niprilisin para aumentar su concentración plasmática en el tratamiento
de IC.

ACTIVACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE ENDOTELINA:

Producida por células endoteliales y cardiomiocitos.
Genera:
• Vasoconstricción
o aumenta la postcarga
o Aumenta la contractilidad
o Promueve la sobrecarga de calcio en el miocardiocito y la hipertrofia.
 ALTERACIONES NEUROHUMORALES EN LA IC Y SU REPERCUSIÓN HEMODINÁMICA:
Alteraciones más relevantes:
Alteración neurohumoral Manifestación hemodinámica
Aumento de la actividad del SNS Taquicardia
Aumento de las catecolaminas Hipertrofia ventricular
Aumento de la actividad del SRAA Vasoconstricción ® aumento de la postcarga
Aumento de ADH Retención de sodio y agua ® aumento de la precarga
Aumento de la endotelina
Aumento de ANP, BNP
Aumento de Prostaglandinas y bradikinina
Repercusiones negativas en la hemodinamia de un ventrículo dañado por remodelación:
Vasoconstricción Puede mantener PA normal
Postcarga elevada para un ventrículo dañado:
• Disminuye el VE y favorece la remodelación.
Retención de agua Aumenta la volemia
y sodio • Aumenta la precarga y dilata más al ventrículo.
• Aumenta el VE (normaliza) pero favorece la remodelación.
Aumento de Por mayor actividad B1 adrenérgico.
contractilidad Tiende a contrarrestar la disminución de la contractilidad por remodelación.
(Inotropismo)
Aumento de la FC Mantiene el GC.
Contrarresta la disminución o falta de incremento del VE durante esfuerzos, a expensas de un
aumento del consumo de oxígeno.
Aumento del Por activación B1, contrarresta el lusitropismo negativo por remodelación
lusitropismo
Todos estos efectos tienden a mantener el GC y PA, pero son nocivos a largo plazo ya que fomentan la
remodelación.

SÍNTOMAS Y SIGNOS DE INSUFICIENCIA CARDÍACA

Como la circulación sanguínea es un circuito cerrado (VI y VD funcionan como bombas en serie), la disfunción
de un ventrículo necesariamente afecta al otro.

En el caso de la disfunción sistólica del VI van a haber síntomas de disminución de la expulsión de sangre hacia
los órganos. Además por su menor vaciamiento, se dificulta su llene y con eso se dificulta el vaciamiento del VD.

INSUFICIENCIA CARDIACA HACIA DELANTE Y HACIA ATRÁS

- IC hacia delante / disfunción sistólica: genera síntomas por incapacidad del ventrículo de incrementar su
VE. No se adapta el GC a las necesidades de oxigeno del organismo (músculo esquelético) durante el
ejercicio o actividad común. El aumento de la FC no es capaz de compensar el GC. Se expresa como
fatigabilidad.
- IC hacia atrás / disfunción diastólica: Hay una incapacidad del ventrículo para mantener la presión de fin
de diástole baja que permita un drenaje venoso adecuado que evite la congestión e hipertensión tanto venosa
y de capilares que drenan en el ventrículo afectado, como de órganos que drenan en este.
Disfunción diastólica de ventrículo izquierdo:
Hay congestión pulmonar y el síntoma principal es la disnea de esfuerzo.
Disfunción diastólica de ventrículo derecho: Hay congestión venosa, hepática.

Disfunción sistólica originada por alteración de la contractilidad generalmente va acompañada de disfunción

diastólica; en cambio la disfunción diastólica original (Ej. hipertrofia ventricular severa en la miocardiopatía
hipertrófica) no se acompaña necesariamente de disfunción sistólica.
INSUFICIENCIA CARDIACA IZQUIERDA CON DISFUNCIÓN HACIA ATRÁS
Se manifiesta por Disnea.
Dato: En la circulación pulmonar normalmente encontramos 1/3
del volumen sanguíneo vascular (1,7 L).

¿Cómo se explica la disnea?

1. En general el VE es de 60 ml. Si hay un IAM, hay una
disminución de la contractilidad del VI, lo que lleva a que
el VE del VI disminuya a 59,9 ml inicialmente (expresión
de la disfunción sistólica).
2. Si se mantiene el VE del VD hay heterodinamia
ventricular y va quedando un residuo de 0,1 ml en la
cavidad del VI, que en la diástole se va a acomodar en el territorio vascular pulmonar que se encuentra
entre VI y la válvula pulmonar.
El aumento de volumen genera congestión, sin embargo, es bastante mínima y no llega a provocar HT
de vasos pulmonares o aumento de la presión diastólica del ventrículo izquierdo.
3. Si se mantiene la heterodinamia ventricular y una FC de 100 lpm, se estará acumulando 0,1 x 100:
10 ml de sangre en el territorio vascular pulmonar por minuto (600 ml por hora), provocando congestión
que SI genera hipertensión en todo el territorio vascular pulmonar y ventrículo izquierdo en
diástole (territorio vascular pulmonar + VI son considerados una cámara continua en la diástole).
La HT en los capilares genera:
Edema en el intersticio pulmonar e incluso edema alveolar, lo que se denomina edema
pulmonar agudo
Y, por ende, un trastorno en la difusión de oxigeno (engrosamiento de la barrera alveolo
capilar) e hipoxemia.
*Si bien se está disminuyendo el VE del VI en 0,1 ml/ciclo, por lo que el retorno venoso debería disminuir, por lo
que no debería haber heterodinamia ventricular ni congestión pulmonar, pero si hay heterodinamia porque la
circulación sistémica es un gran reservorio de sangre que aumenta su retorno por constricción venosa secundaria
al aumento del SNS, manteniéndola temporalmente.
4. Luego de un tiempo, hay cierta acomodación ventricular a la heterodinamia que permitiendo la
recuperación de la isodinamia de reposo en los ventrículos.
a. El incremento de la presión diastólica en el ventrículo izquierdo dilata al ventrículo, incrementando
su VE (59,9-59,95 ml).
b. El aumento de la presión en la arteria pulmonar implica un aumento en la postcarga del VD, lo
que reduce su volumen expulsivo (60 a 59,5).
Gracias a esto ambos ventrículos van a expulsar el mismo volumen, pero este es menor al VE
normal, sin embargo, queda una redistribución del volumen sanguíneo, con mayor volumen en
el territorio pulmonar y menor en el territorio sistémico.
“Hay un desplazamiento del volumen de sangre desde el territorio venoso sistémico al territorio vascular pulmonar,
lo que mantiene la sintomatología”.

Esta misma secuencia de hechos ocurre cuando la disminución de la contractilidad ocurre de forma lenta (meses-
años), como en el caso de una sobrecarga de presión crónica (HTA). Es entonces cuando la heterodinamia con
la consecuente congestión e HT vascular pulmonar se van generando lentamente.

Cuando la evolución es lenta, se han podido activar mecanismos neurohumorales de compensación, por lo
que hay retención hídrica a nivel renal, con incremento de la volemia, lo que aumenta la precarga y favorece
la mantención de la heterodinamia y congestión a largo plazo.

¿Qué ocurre con la isodinamia en esfuerzos?

En esfuerzo, el aumento de la actividad simpática induce un aumento de la contractilidad ventricular que va
a ser mayor en el VD y menor en el VI (remodelado), por lo que este no podrá aumentar su VE de la misma
forma, estableciendo heterodinamia en ejercicio, con aparición de disnea de esfuerzo.
Explicación de la disnea de esfuerzo
Se explica por el aumento de rigidez pulmonar secundaria a la congestión de los vasos pulmonares y
edema intersticial.
La rigidez es censada por receptores J perivasculares, que envían información al centro respiratorio.
El edema de mucosa de los bronquios produce su obstrucción, en especial de los más pequeños, produciendo
hipoxemia, que contribuye a la generación de disnea.
Hay una disminución en la relación ventilación/perfusión, lo que facilita la disnea.

Otras manifestaciones:
I) Ortopnea
En la posición decúbito aumenta el retorno venoso hacia el VD debido a que desaparece el efecto hidrostático
gravitacional que mantiene un mayor volumen de sangre en el territorio venoso de MMII por distención de las
venas.
Esto aumenta el VE, aumentando en consecuencia el retorno venoso hacia el VI, sin embargo, como este tiene
menos contractilidad no puede aumentar su VE como el VD y se genera heterodinamia ventricular, con aumento
de la HT y congestión pulmonar.

II) Disnea paroxística nocturna

Semejante a la ortopnea pero de mayor magnitud.
Ocurre en pacientes que tienen una gran congestión venosa sistémica y edema intersticial severo de vísceras y
subcutáneo por IC derecha (además de la IC izquierda).
La heterodinamia se genera unas pocas horas después de adoptar el decúbito por la redistribución del volumen
de sangre acumulado en la distención de las venas de extremidades inferiores, sino que por la reabsorción
del edema de tejido subcutáneo. Produciendo una congestión de gran magnitud.

En consecuencia, la HT en el capilar pulmonar puede alcanzar valores muy altos produciendo una inundación
de trasudado al alveolo (EPA), lo que, sumado a la obstrucción bronquial generada por el edema intersticial
produce una hipoxemia marcada con cianosis central.

La hipertensión en los capilares puede ser tal que genere su desgarro, lo que se manifiesta por una expectoración
asalmonada por presencia de sangre.

Imagen ®
Centro de la imagen: el aumento de la rigidez
secundario a la congestión estimula receptores
J que inducen disnea.
A la izquierda: El aumento de la presión en el
capilar pulmonar produce edema en la mucosa
de los bronquios, estrechando su lumen, lo que
genera dificultad en la espiración y sibilancias
espiratorias (asma cardiaca).
El edema puede trasudar al alveolo,
aumentando la secreción bronquial, lo que
produce tos.
El aumento de la presión capilar puede
romperlos y producir un desgarro hemoptoico.
A la derecha: se ve la HT y dilatación en los
capilares, que genera edema y disminución de
la superficie alveolar + extravasación de líquido
a la cavidad alveolar (edema alveolar), dificultando el intercambio gaseoso. Esto se manifiesta en hipoxemia y
cianosis central.

INSUFICIENCIA CARDIACA IZQUIERDA CON DISFUNCIÓN HACIA ADELANTE

- Manifiesta como fatigabilidad precoz:
Explicada en parte por la incapacidad del VI de incrementar su VE ante la descarga simpática propia del
ejercicio debido a su daño contráctil.
 Factor patogénico más importante de la fatigabilidad: Desarrollo de miopatía del músculo esquelético,
con inflamación, apoptosis y disminución de sus enzimas oxidativas.
Ocurre porque disminuye la producción de ATP y el metabolismo del ciclo de Krebs, con incremento de la
glicólisis anaeróbica e instalación rápida de un estado de acidosis al iniciar el ejercicio (lo que genera la fatiga
muscular). Además, esta acidosis activa quimiorreceptores musculares, que envían aferencias hacia el centro
respiratorio, contribuyendo a la generación de disnea de esfuerzo.
*Por ende, la disnea de esfuerzo no necesariamente es causado por HT o congestión pulmonar.

INSUFICIENCIA CARDIACA DERECHA

Causas: insuficiencia tricuspídea (sobrecarga de volumen), IAM de pared inferior de ventrículo derecho
(isquemia).

Hay grupos de causas:

1 Hipertensión arterial pulmonar
- Se genera por daño en la vasculatura arteriolar y en algunos casos de los capilares (angiomatosis
capilar) o venas pulmonares (oclusión de venas pulmonares).
o Genera un aumento de resistencia al flujo pulmonar (aumento de la presión enclavada sobre
3 unidades Wood)
La hipertensión en la arteria pulmonar no tiene relación con un aumento de la presión de fin de diástole
del VI o de la aurícula izquierda.
Causas idiopáticas (hipertensión pulmonar primaria), hereditaria, secundaria a la acción de drogas o
toxinas (anorexigéncias), enfermedades del tejido conectivo (esclerodermia), VIH o hipertensión portal.
Congénitas encontramos el ducto arterioso, CIA, ducto arterioso persistente y comunicación
interventricular, en los que la sangre desemboca desde la aorta, aurícula izquierda o ventrículo izquierdo
a las cámaras derechas o arteria pulmonar, aumentando el flujo sanguíneo pulmonar en el territorio
vascular pulmonar.

Progreso:
1. Aumento de la resistencia arteriolar pulmonar debido a la vasoconstricción
2. Luego hay hipertrofia del músculo liso arteriolar y fibrosis que lleva a la obliteración de los
vasos. Pasa de tener una causa funcional a una estructural.
3. Genera un aumento progresivo de la presión en la arteria pulmonar y de forma secundaria en
las cámaras derechas (en los casos congénitos puede revertir el cortocircuito, pasando sangre
de derecha a izquierda con aparición de cianosis).
Vasoconstricción ® Hipertrofia ® Fibrosis ® obliteración
2 Hipertensión de la arteria pulmonar por transmisión de la hipertensión del ventrículo izquierdo
(de fin de diástole) o aurícula izquierda hacia la arteria pulmonar a través de la circulación
pulmonar.
Hipertensión del territorio vascular pulmonar y arteria pulmonar asociados a una falla diastólica o sistólica
del VI. Es la causa más común.
Se genera sin un aumento primario de la resistencia vascular pulmonar.

Progreso:
1. La hipertensión pulmonar producida en IC izquierda produce un aumento de la postcarga del
VD e induce el desarrollo de hipertrofia concéntrica en este ventrículo
o Lleva a una disminución de la contractilidad y remodelación (dilatación ventricular) a largo
plazo.
2. Hay disfunción sistólica del VI y lusitropismo negativo, con aumento de la presión de fin de
diástole y dificultad del vaciamiento del flujo venoso sistémico (disfunción diastólica con
insuficiencia hacia atrás en VD).
3. La disfunción sistólica del VD y disminución de su VE implica que hay heterodinamia
ventricular (con menor VE en el VD y mayor en el VI)
o Genera una redistribución del volumen sanguíneo desde el circuito vascular pulmonar
hacia el sistémico, que genera cierto alivio de la congestión pulmonar y la disnea.
Como el compartimento venoso es bastante mayor al pulmonar, la acumulación sanguínea en
el primero no necesariamente implica que haya un aumento importante de presión y volumen.
 4. La hipertensión y congestión venosa sistémica se explica por el aumento de la volemia
secundaria a mecanismos neurohumorales.
5. La HT venosa se transmite a capilares sistémicos, produciendo edema intersticial y distención
de los órganos, pudiendo generar disfunción de estos (disfunción hepática).
6. Además, la HT de capilares puede producir trasudados en peritoneo (ascitis), pericardio
(hidropericardio) y pleura (hidrotorax).
7. La HT en capilares subcutáneos genera edema subcutáneo, en especial en MMII al adoptar
posición erecta o en región lumbar en decúbito dorsal por aumento de la presión hidrostática
en cada situación.
8. La isodinamia se reestablece cuando hay un aumento de la precarga del VD y una disminución
de la precarga del VI.
3 Hipertensión pulmonar por enfermedades crónicas del parénquima pulmonar o hipoxia
4 Hipertensión pulmonar secundaria a Tromboembolismo pulmonar
5 Hipertensión pulmonar secundario a mecanismos múltiples claros

INSUFICIENCIA CARDIACA POR DISFUNCIÓN DIASTÓLICA

- En general se acompaña por disfunción sistólica.
- En una miocardiopatía hipertrófica (disfunción diastólica) los síntomas iniciales también son por hipertensión
y congestión pulmonar.

Fisiopatología:
1. Disminución en la velocidad de relajación y/o distensibilidad del ventrículo izquierdo (lusitropismo
negativo), lo que dificulta el llene ventricular y tiende a disminuir el volumen diastólico y VE, pero al
mismo tiempo aumenta la presión de fin de diástole, con lo que se logra mantener el volumen ventricular
y el VE.
2. Se tiene un VE de tamaño normal, pero con hipertensión ventricular diastólica que disminuye el drenaje
de la aurícula izquierda y territorio vascular pulmonar, generando hipertensión y congestión en dichos
territorios.
3. Se logra mantener la isodinamia a expensas de hipertensión diastólica del VI y del territorio vascular
pulmonar (como ocurre en la disfunción sistólica).
El aumento de la presión pulmonar implica una sobrecarga de presión del ventrículo
derecho, con hipertrofia de su pared, pudiendo llevar a su disfunción sistólica.
4. El aumento de presión lleva a la distención de la aurícula izquierda, lo cual amortigua la hipertensión
vascular pulmonar y, por lo tanto, la sintomatología. La distención de la aurícula induce su hipertrofia,
aumentando su fuerza de contracción y en consecuencia de ello, la velocidad y magnitud de su
vaciamiento en el ventrículo, descargando la acumulación de sangre en territorio vascular pulmonar y la
presión en dicho territorio.
Gracias a la distención es que se puede observar una presión diastólica normal en la aurícula,
aunque la del ventrículo siga elevada.
En caso de que se pierda la contracción auricular, como cuando hay FA, se produce una
brusca congestión pulmonar muy sintomática.

La congestión e HT pulmonar pueden aumentar durante el ejercicio físico al aumentar el retorno de sangre desde
el VD y no en el VI (no logra responder a la actividad simpática por su lusitropismo negativo), generando
heterodinamia ventricular con disnea de esfuerzo y fatigabilidad precoz.

INSUFICIENCIA CARDIACA CON FE CONSERVADA (ICpFE) Y CON FE DISMINUÍDA (ICrFE)

Fracción de eyección: cociente entre el volumen expulsivo y el volumen de fin de diástole
FE = VE/VFD
ICrFE Cuando hay remodelación, disminuye el VE y aumenta el VFD, disminuyendo la FE.

Patogenia:
Necrosis del cardiomiocito por producción de EROS y adelgazamiento de la pared ventricular.
ICpFE Aprox. ½ de los pacientes con IC crónica no presentan dilatación cardiaca, cuya FE ≥ 50%, por lo
que se encuentra preservada. Su patogenia no es conocida por lo que no hay terapias eficientes (su
prevalencia va en aumento).
- Estos pacientes tienen síntomas y signos similares a los que tienen ICrFE, pero tienen un
corazón de tamaño normal, con signos de disfunción diastólica, HVI leve a moderada y no
tienen alteraciones cardiovasculares que generen ICrFE (aparte de HTA, que si se encuentra
presente en muchos casos).
- Generalmente se ve asociado a senescencia y polimorbilidad (HTA, DM, obesidad, EPOC, IR,
FA, enfermedad vascular periférica y Sd metabólico).
Se pensaría que la VE y el VFD (ya que no hay dilatación) serian normales, pero no es
necesariamente así. La FE tiene baja sensibilidad, es útil hacer una ECO-Doppler-T.

Patogenia:
Se postula que hay disfunción endotelial de la microcirculación coronaria como consecuencia
de un proceso inflamatorio sistémico secundario a la polimorbilidad del síndrome.
El aumento de citoquinas induce un aumento de producción de EROS el endotelio de la
microcirculación coronaria, que desacopla la NO sintasa ® disminuyendo la producción de NO y
aumentando la de ONOO- que inhibe a la guanilil ciclasa ® disminuye el GMPc intracelular ®
inactivación de la PGK conduce a hipofosforilación de titina, lo que la hace más rígida y
promueve el desarrollo de hipertrofia, efectos que producen lusitropismo negativo y
disfunción ventricular diastólica.
La disfunción endotelial también disminuye
la capacidad de vasodilatación arterial
sistémica y pulmonar, generando rigidez
arterial, que implica la presencia de
vasodilatación deficiente en ejercicio y
aumentos excesivos en la PAS de la aorta y
arteria pulmonar ante aumentos en el VE,
implicando un aumento en la postcarga de
ambos ventrículos, dificultando el aumento
en el VE (desacoplamiento aurícula-
ventrículo), GC y consumo de oxígeno.
Por esto desarrollan disnea de esfuerzo y
fatigabilidad precoz.

Las citoquinas promueven la producción de colágeno ® disfunción diastólica.

Que la disfunción diastólica sea el foco principal de la hipótesis no descarta que pueda haber una
disminución de la contractilidad y disfunción sistólica.
 Fisiopatología Cardíaca

Ateromatosis
Apunte Dr. Domènech y Dra. Macho

INTRODUCCIÓN

Definición: Enfermedad inmunoinflamatoria de pared de arterias grandes y medianas, siendo a
principal causa de cardiopatía coronaria y morbimortalidad cardiovascular. Ubicado en lugares
preferenciales dependientes de las características del flujo.

Etapas principales:
1) Formación de estrías de grasa: acumulación de grasa en el subendotelio durante las primeras
décadas.
2) Placa de Ateroma:
• Desarrollo de MEC, neoangiogenesis, inflamación y remodelación de pared
• Crecimiento discontinuo (alternan periodos de inactividad con crecimiento acelerado)
3) Accidente de Placa: la placa puede romperse generando diversos efectos, entre ellos, la
oclusión e la luz vascular, lo cual lleva. Ala isquemia de órganos

Expresión Clínica de Ateromatosis:
• Cardiopatía coronaria (angina, IAM, muerte súbita)
• Enfermedad cerebrovascular
• Enfermedad vascular periférica
• Ateromatosis aórtica con aneurisma

FACTORES DE RIESGO PARA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR ATEROESCLERÓTICA
• Ateromatosis es una patología multicausal
• Factor de riesgo: se asocian con el desarrollo futuro de la patología, asociación de causalidad
• Marcadores: alteración biológica presente en la enfermedad establecida, tiene orientación
diagnóstica.
• Disfunción endotelial: por aumento de formación de O 2- que lleva a:
o Disminución de producción biodisponibilidad de NO
o Aumento de liberación de endotelina (vasoconstricción)
• Resistencia a la Insulina
• Aumento del tono simpático
TABAQUISMO
• Dislipidemia mixta por alteración de enzimas que controlan el transporte de
lípidos
• Disminución de actividad de paraoxonasa, disminuyendo la protección contra
oxidación del LDL.
• Efecto protrombótico y antifibrinolítico
HTA Relacionada con 62% ACV y 49% Cardiopatía coronaria
Asociada generalmente a otros factores generando el Síndrome metabólico:
• Dislipidemia (aumento TAG y LDL pequeñas y densas; y disminución HDL)
• HTA
• Obesidad central
Hiperinsulinemia: Produce acumulación de colesterol en el macrofago
DM 2 • Aumento de expresión de CD36 (receptor de colesterol de macrofagos)
• Dismunción de expresión de ABCA1 (transportador que elimina el colesterol
intracelular)
Elevación de citoquinas (MCP-1, IL-6) contribuyen a la inflamación
Estado protrombótico (Aumento de PAI-1)
 ↑LDL-c, ↓HDL-c se relacionan a desarrollo de ateromatosis (↑ TAG no bien definido,
DISLIPIDEMIA
pues se asocia a ↓HDL-c)
EDAD Cada aumento de década a partir de los 40 aumenta al doble el RCV
Varones y mujeres post-menopausia por bajos niveles de estrógenos (factor
GÉNERO
protector)
Estado Inflamatorio: TA es invadido por macrófagos que liberan citoquinas
inflamatorias (IL-6, IL-1 y TNFa)que exacerban el proceso inflamatorio de la placa
ateromatosa
DM: FFA del TA inducen disfunción de las células ß pancreaticas, además estos FFA
se unen a acilCoA de las células fosfórilan e inactivas al inhibidor de NFKß, por lo que,
OBESIDAD NFKß difunde al núcleo donde actúa como FT promoviendo:
Puede generar o • Inflamación
acelerar ATE por: • Aterogénesis
Inflamación • Inhibición de la señalización de insulina
Dislipidemia
↑ Tono Simpático TA produce PAI-1 y Angiotensinogeno, mediadores de ateromatosis, producen:
RI • Resistencia a la Insulina
HTA • Disfunción Endotelial
• Hipercoagulabilidad
• Inflamación Sistémica
Efecto Protrombótico:
• ↑ Factores Protrombóticos: Fibrinógeno, vWF, FVII
• Citoquinas Inflamatorias inducen síntesis de factor tisular y ↑PAI-1
Falta de ejercicio físico, perdiéndose los efectos benéficos, los cuales son:
• ↓FC y ↓PA
• ↑Eficiencia metabólica
• ↑Tiempo de producción de angina
• ↓mortalidad CV
• ↓ Colesterol y TAG
• ↓Hábito Tabaquico
• ↓Marcadores de Inflamación
• ↑ Función endotelial, mediado por ↑Shear Stress que:
SEDENTARISMO o ↑actividad de NOS lo que genera ↑NO, generando:
§ Vasodilatación
§ Efectos antiaterogénicos
§ Antitrombóticos
o ↑ BH 4 (actividad de NOS se desacopla cuando disminuye BH 4)
• ↓Formación de Radicales Libres (↓inactivación de NOS por ROS) a través:
o ↓NADPH oxidasa
o ↓RAT1
o ↑ RAT2
• Cambia el fenotipo de las células musculares lisas, devolviéndolas a su
fenotipo original contráctil, lo que ↓ osteogénesis y apoptosis
Con niveles elevados de grasas trans y saturadas que son aterogénicas
DIETA
↓Frutas y verduras
Antecedentes familiares de cardiopatía coronaria a edad temprana:
FAMILIA • Hombres con IAM o CC <50 años
• Mujeres con IAM o CC <60 años
La ATE es comúnmente poligénica, sin embargo, hay enfermedades monogénicas :
• Hipercolesterolemia Familiar (mutación en el gen que codifica receptor
GÉNETICA
LDL), elevándose los niveles de colesterol (6 a 10 veces homocigota 2 a 3
veces heterocigotos)
 • Hipercolesterolemia autosómica recesiva falla la eliminación plasmática de
los LDL (aumenta LDL plasmático a 6x)
• Sitosterolemia: perdida de función de transportadores ABC que exportan
colesterol al lumen intestinal, ↓ absorción de colesterol

MARCADORES
Lipídicos Lipoproteína (LP)
Nuevos Apoproteína A y B
Proteína C Reactiva es de alta sensibilidad y alto valor pronóstico en la inestabilidad
Inflamación de placa y disfunción endotelial. (no tan útil en obesidad pues TA produce CPR) sin rol
patogénico
• Homocisteína compite con plasminogéno
Hemostasia y
• tPA/PAI-1
Trombosis
• Fibrinogeno y dímero D
Oxidación LDL-oxidado y glutatión (rol importante en inicio y evolución de ATE)
Calcifiación de las Coronarias (CAC) indica ateromatosis de larga evolución y puede
aumentar riesgo de accidente de placa. Este examen identifica:
• ATE subclínica de alto riesgo (CAC>100) y bajo riesgo (CAC=0), evaluándose el
Biomarcadores riesgo independiente de FR
Índice PAS-Tibiobraquial <0,9 se considera marcador de ateromatosis
Células Precursoras Endoteliales en los vasos dañados, factor que ↓ ateromatosis
Engrosamiento de la Íntima de los vasos
Clamidia pneumoniae (común en fumadores) se encuentra en placas y además hay
asociación seroepidemiológica entre inicio de ATE e inicio de infección
Agentes
Inflamación por infección genera:
Infecciosos
• Endotoxinas o citoquinas que activan células vasculares y leucocitos
• Complicaciones trombóticas (↑Fibrinógeno o ↑ PAI-1)

Rol del SNS en la Inflamación:

• controla la inflamación pues inercia órganos linfáticos que están involucrados en inmunomodulación
• Modifica la migración de células inmunes
o Neuropeptido Y aumenta adhesión de leucocitos a las células endoteliales
• Modifica la producción de citoquinas:
o Norepinefrina actúa sobre receptores de LT, LB y macrófagos induciendo producción de
citoquinas proinflamatorias y reclutamiento de LT
• Regula el flujo sanguíneo y linfático
• Regula la liberación de linfocitos
SNS se ve activado por citoquinas pro-inflamatorias que actúan a nivel de los terminales nerviosos

Efectos proinflamatorios de PCR:

• ↑expresión de moléculas de adhesión
• ↑angiogénesis
• ↑apoptosis de células endoteliales
• ↑RAT1 (implica ↑EROS por activación de NADPH oxidasa)
• ↑Endotelina a nivel del endotelio (vasoconstrictor, proproliferativo, proagregante
plaquetario)
• ↓expresión de eNOS

PATOGENIA DE LA ATEROMATOSIS
ENDOTELIO: Tejido Target
El Endotelio tiene múltiples funciones (mediadas en gran parte por NO) que tienen un rol importante
en mantener la integridad vascular y la protección anti ateromatosis
Acción vasodilatadora mediada por NO, producción es estimulada por:
Regulación del tono • Shear Stress del flujo sobre el endotelio
vascular • Bradiquinina
• Acetilcolina
Regulación de la permeabilidad vascular e inflamación
Actividad antitrombótica ↓adhesión y agregación plaquetaria
Acción antihipertrófica ↓migración y proliferación de CML
• Síntesis de heparan sulfato es un cofactor para ATIII que permite
incactivación de trombina
Efecto Antiocagulante y • Producción de trombomodulina que une trombina ejerce efecto
profibrinolitico antitrombótico porque activa proteína C que es un anticoagulante
que inactiva a PAI-1 y a los FV y VIII impidiendo formación de fibrina
• Produce t-PA fibrinolítico.

Síntesis de NO:
L-Arginina se convierte en L-citrulina, para esto se
necesita:
• Calmodulina (CaM)
• 4 cofactores de NOS:
o FMN
o FAD
o TBH (tetraidrobioptenina)
o NADPH
• Reacción catalizada por enzima óxido nítrico sintetasa
(NOS)
• El NO una vez formado puede difundir hacia las células
subyacentes donde activa a la enzima guanilatociclasa
lo que provoca un ↑GMPc intracelular.
• En ausencia de TBH la NOS genera peróxido de hidrógeno y aniones superóxidos que son citotóxicos.
Efectos del NO
Vasodilatación Relajación de la musculatura lisa arteriolar
↑Inhibidor de FT pro inflamatorio NFKß Inhibe expresión de moléculas de adhesión plaquetarias
y de monocitos
Inhibición de la oxidación de Lípidos
Efecto antiproliferativo Efecto antiinflamatorio

Disfunción Endotelial
Todos los FR tienen un mecanismo común que es el ↑estrés oxidativo que modifica:
• Transducción de señales
• Expresión de genes silentes
Lo anterior produce:
• la activación de metaloproteinasas que:
o Destruyen MEC
o Oxida LDL

• Disfunción de uniones celulares por procesos de (des)fosforilación de proteínas de unión:
o alterando la función de barrera del endotelio
o ↑ permeabilidad vascular a diversos solitos y células del sistema inmune
 • Afecta el citoesqueleto en su morfología mitosis, transporte intracelular, adhesión y migración
La disfunción del endotelio es:
• proceso difuso que se manifiesta en todos los vasos arteriales
• Primer trastorno en la ateromatosis
La disfunción del endotelio produce:
• ↑Tono vascular por:
o menor producción de NO
o liberación de sustancias vasoconstrictoras
o menor respuesta vasodilatadora la Ach
o ↑ECA y ↑AngII
o ↑endotelina (produce vasoconstricción)
Estrés Oxidativo
Fuentes de Producción Efectos
NADPH Oxidasa del endotelio ↓ actividad NOS
COX ↑ADMA (inhibidor competitivo de NOS)
↑EROS
Lipoxigenasas Oxidan TBH que produce desacoplamiento de NOS que
sintetiza O 2-
Mieloperoxidasa (leucocitos) Inactivas NO por unión de O 2- y ONOO -

Mecanismos de disminución de NO por FR y ROS. Número de eventos coronarios en relación a respuesta

La administración de L-Argentina y BH4 restablece vasodilatadora de Ach como índice de disfunción
la formación de NO, con consecuente formación endotelial (A). Los eventos no aparecen por disfunción
de músculo liso pues al agregar un vasodilatador
de ONOO- por reacción entre NO- y O2- muscular este si tiene efecto como se ve en B.

UBICACIÓN DE LESIONES ATEROMATOSAS
Ateroma Shear Stress Flujo Características Mecanismos
↑Genes protectores de la
ateromatosis:
↓potencial
• Superóxido dismutasa
inflamatorio,
• COX (produce PGI-2)

NO Normal Laminar • NOS (produce NO)
↓ protrombótico
Producción de KLF 2 antiinflamatorio:

• Activa la NOS
↓ antifrinolitico
• ↓NFKß
↓Txnip (prooxidante)
Bifurcaciones, ↑ Expresión de genes de adhesión al
SÍ Bajo Turbulento estenosis, curvaturas, endotelio, PDGF y factor tisular
estasis sanguínea. ↓NO y ↓PGI-2
DESCRIPCIÓN DE ETAPAS DE LA ATEROMATOSIS

0) DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

1) ETAPA ATEROGÉNICA
1.1) Oxidación LDL
LDL atraviesa el endotelio y es atrapado por malla de proteinglicanos.
Ahí por un ↑ ROS preexistente dado por los FR, LDL son oxidadas
(funcionan como antígeno) lo que permite la fagocitarse vía unión
receptor scavenger del macrófago
1.2) Atracción monocitos y macrófagos
LDL contribuye a la disfunción endotelial, lo que induce:
• producción de moléculas de adhesión (ICAM, VCAM, selectinas E y P) para monocitos y
linfocitos, lo que disminuye su velocidad de tránsito, permitiendo atraviesen el endotelio
hacia la intíma del vaso.
• Producción de sustancias quimiotácticas omo MCP-1 e IL-8 por células endoteliales y CML
que atraen monocitos, los cuales, a diferencia de los linfocitos, quedan atrapados en la
íntima
1.3) Transformación macrófagos a fenotipo inflamatorio
Los monocitos atrapados se ven activados e inducidos a replicarse por el M-CSF,
transformándose en macrófagos que:
• liberan EROS que oxidan LDL y apoB
• Expresan receptores scavenger y CD-36 para LDL oxidado, que no tienen down regulation
1.4) Células Espumosas
Se producen por fagocitarse no regulada de LDL oxidado, lo que determina que el macrófago se
sature de colesterol (célula espumosa) lo cual produce:
• Disfunción mitocondrial
• Apoptosis
• Necrosis con liberación de proteasas, citoquinas inflamatorias y moléculas protrombóticas
1.5) Primeros signos de ateromatosis
• Engrosamiento de la íntima media: se produce por acumulación de CML, colágeno,
macrófagos y células espumosas en el subendotelio engrosandolo y solevantando.
• Estría de grasa: acumulación de células espumosas. Esta puede seguir dos cursos:
o Regresar: manejo de FR
o Evolucionar a fibroateroma: consecuencia de ambiente proinflamatorio
1.6) Fibroateroma: compromiso células musculares lisas
Las CML son activadas por citoquinas liberadas por macrófagos, linfocitos y plaquetas (PDGF y
TGFß) que estimulan:
• Migración a la íntima
• Multiplicación celular de CML
• Cambio a fenotipo secretor:
o ↑ RER generando ↑secreción de fibras colágenas I y III, elásticas y
proteiglicanos, llevando a ↑MEC y cápsula de la placa.
o ↓ Fibras contráctiles
1.7) Inflamación factor crucial en la patogenia de ateromatosis:
• Inmunidad Innata (amplificación de respuesta inflamatoria sin que exista un antígeno
que la estimule) a través de:
o Quimoquinas y citoquinas (INF-gamma) por inducción de proteínas
quimiotácticas para linfocitos.
o LDL oxidado tiene efectos trombogénicos:
§ Induce síntesis factor tisular
§ ↑PAI-1
 o Macrófagos activados por LDL oxidado , liberan sustancias inflamatorias,
factores de crecimiento y citoquinas (MCP, ICAM, IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-18, IL-8
y TNF-alfa, PDGF (sustancias mitogénicas), anión superóxido, metaloproteinasas
de la MEC.
• Inmunidad adaptativa dependiente de antígenos (lipoproteínas modificadas, proteínas
de shock térmico, agentes infecciosos, etc) presentados por macrófagos, CD o células
endoteliales, a
o LT helper 1, y los activan,liberando citoquinas como:
§ INF-gamma: clave en la evolución de placa, porque inhibe la
proliferación de CML y expresión de genes de estas células que producen
elastina y colágeno
§ TNF alfa y ß
§ IL amplifican la inflamación
§ Activan macrófagos e inducen la producción de metaloproteinasas que
degradan la MEC y debilitan la placa y contribuyen a la remodelación
del vaso
o LT helper tipo 2 liberan IL-10 que es antiinflamatoria en el contexto de
ateromatosis

2) REMODELACIÓN DEL VASO
2.1) Apoptosis células musculares lisas por acción de LT, con lo que la cápsula va quedando
acelularrodeando un núcleo rico en lípidos, detritus celulares, células espumosas con
colesterol oxidado y células muertas (lesión avanzada)
2.2) Microcirculación de placa por neoformación de vasos sanguíneos a partir de células
endoteliales que migran y se múltiplican estimuladas por sobreexpresión de factores VEGF
y PGF, constituyen:
• vía alternativa de “nutrición” de la placa que favorece su crecimiento
• Riesgo, vasos pueden romperse y producir una hemorragia intraplaca,
disminuyendo abruptamente el lumen del vaso.
2.3) Osteogénesis y mineralización de la placa
Se produce un tejido similar al óseo que facilita la ruptura de cápsula y el accidente de placa,
proceso en el que participan:
• CML que liberan citoquinas formadoras de hueso similar a TGFß
• Proteínas que captan Ca++
2.4) Producción de Angiotensina II a nivel tisular
Granulocitos, mastocitos y macrófagos de la tienen posibilidad de formar angiotensina II a
partir de Angiotensina I, a través de catepsina y quinasa (enzimas que controlan nivel tisular
de Ang II). Angiotensina II es/induce:
• Prooxidante
• Proinflamatoria
• Disfunción endotelial
• Proliferación de CML
• MCP que produce adhesión y migración de monocitos
• Activa NADPH oxidasa en CML, monocitos, macrófagos y células endoteliales,
produciendo EROS que estimulan activación de factores e transcripción de
proinflamatorios NFKß que inducen transcripción de:
o Citoquinas (IL) IL-6 actúa en el hígado liberando reactantes de fase aguda
(PCR, amiloide sérico A, Fibrinógeno)
o Quemokinas (MCP)
o Moléculas de adhesión ICAM y VCAM que permiten reclutamiento de
monocitos y macrófagos aumentando actividad local de SRAA


COMPLICACIONES DE PLACA ATEROMATOSA

Crecimiento Efectos Ejemplos
Estenosis del vaso • SCA: IAM, Angina Inestable
Accidente de placa con: ACV, nefropatía isquémica,
Hacia el Lumen • Trombo oclusivo (SCA) claudicación intermitente
• Reorganización del trombo (aumento de la

estenosis) • Angina de de demanda

Remodelación de pared, destrucción de tejido Aneurisma, en especial de Aorta
Excéntrico elástico y reemplazo por fibrótico. Abdominal infrarrojas (tiene
(hacia la pared) Apoptosis completa de CML (por inflamación) escasa irrigación de túnica
Puede estrechar o distender el lumen media)

Crecimiento de Placa
• Discontinuo a consecuencia de eventos agudos de ruptura de placa, remodelación, reparación
• Proliferación y migración de CML y de la MEC post accidente de placa, producido por exposición:
o Trombina
o PDGF
o TGF-ß

Estenosis de un vasos:
• >60%: Limitación del Flujo, produce:
o Angina Estable
o Claudicación intermitente
• Irrupción brusca del flujo produce SCA (IAM, muerte súbita, angina inestable)
• Una estensosis severa tiene más probabilidad individual de accidentarse, sin embargo, son
menos numerosas en una misma arteria.

Accidente de Placa

Ruptura de la cápsula fibrosa Erosión de la parte superficial de la cápsula
Causa 2/3 de las muertes por trombosis Es la mayoría de los AP
coronaria Se produce más en mujeres, DM, hipertrigliceridemia
Ocurre en placa con ciertas carácteristicas Participan metaloproteinasas que degradan el colágeno
que las hacen vulnerables (ver más abajo) tipo IV, perdiéndose la continuidad del endotelio

Erosión de Nódulo de Calcio Hemorragia intraplaca
Similar a erosión de placa Ruptura de microvasos de la placa que llevan a
hemorragia y posible expansión de la placa (↑estenosis)

El AP puede ser:
• Sintomático: SCA o ACV
• Silencioso: rupturas sucesivas silentes con trombosis y reparación pueden llevar a un aumento del
tamaño de placa y remodelación que conduce a estenosis.

Factores de vulnerabilidad de placa

Erosión de Placa Ruptura de placa
↓Lípidos ↑ Lípidos
↑Proteoglicanos ↓Colágeno
Capa fibrosa gruesa Capa fibrosa delgada
↓Células Inflamatorias ↑Células inflamatorias
Apoptosis cel.endotelial. Apoptosis CML
Predominan neutrófilos Predominan Macrófagos
Acumula mucha MEC Núcleo lípido necrótico
Mujeres Hombres
↑TAG ↑LDL
Más común Más mortal/infrecuente

La cápsula delgada ocurre por:
• Menor síntesis de MEC por:
o Apoptosis de CML que produce ↓síntesis de MEC
o INF-gamma inhibe síntesis de colágeno por CML
• Destrucción de la MEC:
o Producción macrófaga de metaloproteinas y catepsinas elastolíticas que fragmentan el
colágeno y la elastina de la MEC

Cápsula gruesa: por presencia de mediadores de los gránulos de plaquetas activadas (TGF-ß y PDGF)
que aumentan la síntesis de colágeno

La presencia de células inflamatorias en la cápsula y adventicia (macrófagos, LTh1 y mastocitos)
favorecen el debilitamiento de y ruptura de la cápsula.

Macrófagos y CML apoptóticas activan factor tisular, contribuyendo a un estado pro-trombótico

El tipo de placa no es un buen predictor de accidente de placa o de los efectos que este pueda
causar, este concepto nace las autopsias.

Formación del trombo:
• El accidente de placa genera la entrada de sangre al interior de la cápsula, la cual se encuentra con:
o Factor tisular (en gran cantidad por células espumosas) que actívate la vía extrínseca de
coagulación
o PAI-1 liberado por macrófagos, favorece la permanencia del trombo
o Sustancias activadoras de plaquetas (ADP, epinefrina, trombina, colágeno, factor activador
de plaquetas, tromboxano). Esta activación produce:
§ Adhesión plaquetaria: expresión de receptores GpIIb/IIIa que se unen entre
plaquetas y al fibrinógeno
§ Agregación plaquetaria: unión al endotelio por expresión de vWF
§ Secreción plaquetaria
§ Vasoconstricción por secreción de TxA 2
 § Activación cascada de coagulación en la superficie de la plaqueta (vía extrínseca e
intrínseca). Los niveles de fibrinógeno en la sangre determinarán si el trombo será
oclusivo produciendo elevación del segmento ST
Evolución:
Va a depender del equilibrio entre los factores pro-coagulantes y protrombóticos con los
anticoagulantes y antitrombóticos, presentes en la fase fluida de la sangre. Entre estos:
• Concentración de fibrinógeno
• Inhibidores endógenos de la fibrinolísis
• Partículas procoagulantes
• Magnitud de la oclusión
• Velocidad de la oclusión: si es lenta permite desarrollar circulación colateral
• Duración de la oclusión
• Consumo de oxígeno del miocardio
• Circulación colateral

INTERVENCIONES PARA CONTROLAR ATEROMATOSIS

↓LDL ↓Síntomas derivados de su oxidación
Permite transporte reverso de colesterol es de la pared arterial hacia el hígado.
↓oxidación LDL
↑HDL
Antiinflamatoria
>75 Longevidad
↑ expresión de NOS
>60 FR negativo
Efectos fibrinolíticos y antitrombóticos
No se ha establecido si disminuye eventos mórbidos CV
Medidas Evitar procesos inflamatorios mediante uso de aspirina que bloquea
antitrombóticas trombosis, agregación plaquetaria e inhibe COX1 y 2 (-) vías de inflamación
Tratar Disfunción • Controlar FR
endotelial • Uso de estatinas: ↑actividad de NOS lo que ↑NO
↓AP • Inhibodres ECA: ↑Bradiquinina y ↓Síntesis de AngII, ↓estrés oxidativo y
↓Accidente ↓inflamación (mejora perfil trombogénico y fibrinolítico)
Isquémico • ↑Disponibilidad de NO: Estatinas, ejercicios, estrógenos, IECA

PREVENCIÓN DE RUPTURA DE PLACA
1. Estabilizar la Placa: 2. Evitar Factores Gatillantes:
• Revertir dislipidemia y FR • Bloque de receptores ß adrenérgicos
• Acondicionamiento físico • Ejercicio regular
• IECA • Supresión de tabaco
• Evitar estrés psicológico • IECA


REPARACIÓN DE LA ATEROMATOSIS
Por proliferación de:
• células adyacentes
• células progenitoras de endotelio provenientes de la médula ósea (pluripotenciales)
Estas células migran y son atrapadas por moléculas de adhesión presentes en los sectores injuriados
los reparan y ↓componente inflamatorio, repoblando y reendotelizando vasos.

• Necesitan NO para movilizarse
• Disminuyen con la edad
• Se pueden estimulan con estatinas y métodos que aumenten producción de NO
 Fisiopatología I Apunte
Insuficiencia coronaria
Modulo Cardiovascular

REGULACIÓN DE LA CIRCULACIÓN CORONARIA

CONTROL METABÓLICO DE LA CIRCULACIÓN CORONARIA

El corazón tiene una alta velocidad de consumo de oxígeno (O2). El aporte de O2 está determinado por
el flujo coronario y el contenido de O2 en la sangre arterial; el miocardio extrae un 80% de este aporte.

El flujo coronario corresponde a la extracción de O2 por cada mL que irriga el miocardio, multiplicada
por el número de mL de sangre que circula por los vasos coronarios en 1 minuto:

QO2 (mlO2/min) = flujo coronario x (AO2-VO2)

La velocidad de consumo puede aumentar por:

Incrementos del flujo coronario
Incrementos de la extracción de oxígeno en el capilar

La extracción depende del gradiente de presión parcial de O2 entre el capilar y la célula miocárdica.
Para aumentar esta gradiente se tendría que:
Aumentar el contenido de O2 en la sangre arterial (no ocurre en condiciones normales).
Disminuir en gran magnitud la presión parcial de O2 en la célula (sólo ocurre en condiciones de
hipoxia muy marcada, teniendo un incremento de sólo un 20%).

Mecanismo local de regulación metabólica del flujo:

Para obtener un aumento importante de la velocidad de consumo de oxígeno del miocardio (x4 veces),
se debe aumentar proporcionalmente el flujo coronario. Esto se obtiene gracias a un mecanismo local
de regulación metabólica del flujo en unión de la demanda de oxígeno de la célula cardiaca.

El mecanismo se activa cuando hay un desbalance entre la demanda de oxígeno y el flujo coronario, por
lo que se adapta el flujo a la demanda y se evita la isquemia miocárdica.

La adaptación del flujo es posible gracias a que

cambia la velocidad de síntesis o degradación
de distintos metabolitos en la célula cardíaca, lo
que modifica el tono vascular de las arteriolas y
produce vasodilatación o vasoconstricción
según las circunstancias. Cómo la producción de
los metabolitos está en estrecha relación con el
desbalance entre demanda y flujo, se considera
un sistema de autorregulación.

Algunos de los metabolitos considerados son: K+, O2, CO2, H+, osmolaridad, Ca2+, prostaglandinas,
nucle tidos, nucle sidos ). Es importante considerar que ningún factor es necesario o suficiente por sí
mismo para la autorregulación metabólica coronaria.

La adenosina es un nucleósido cuya concentración intracelular aumenta rápidamente cada vez que
disminuye la PO2 en el miocardio, es capaz de atravesar la membrana celular y tiene un potente efecto
vasodilatador arteriolar que actúa disminuyendo la concentración de Ca+2 en el citosol de la célula
muscular lisa. Lo importante es que desaparece rápidamente del intersticio ya que es metabolizado o
captado por células cardíacas y GR.

RESERVA CORONARIA
La capacidad de vasodilatación arteriolar coronaria por autorregulación metabólica, puede ser
considerado como una reserva de los vasos coronarios que les permite adaptar el flujo a la demanda
de oxígeno, evitando la isquemia.
 Presión de perfusión:
Corresponde a la presión arterial proximal de las arteriolas. Es
ligeramente inferior a la presión aórtica en condiciones normales,
pero puede disminuir en presencia de estenosis ateromatosa de
una arteria coronaria epicárdica.

La curva inferior representa la relación entre presión de

perfusión y flujo coronario durante el reposo corporal, en que el
flujo coronario (0,7 ml/min/g en reposo) está siendo regulado para
una determinada demanda de oxígeno. El flujo no varía mucho
con PA entre 50-120 mmHg.

La independencia del flujo con respecto a la presión de

perfusión revela el proceso de autorregulación metabólico.

A demanda metabólica constante:

Si aumentamos la presión de perfusión, el flujo aumenta inicialmente. Sin embargo, esto es
frenado por una vasoconstricción arteriolar generada en consecuencia al exceso de flujo para
una determinada demanda.
Sólo aumentos muy grandes de la presión de perfusión generan aumentos sostenidos del flujo
a demanda metabólica constante, porque el exceso de presión intravascular lleva a la distención
arteriolar y vence el aumento del tono vascular.
Sólo disminuciones muy acentuadas de la presión de perfusión llevan a una disminución del
flujo, porque se agota la capacidad de vasodilatación.

La curva superior muestra la relación entre presión de perfusión y flujo coronario tras inducir una
vasodilatación máxima, caso en que las arteriolas no responden a la autorregulación metabólica y el flujo
es en función directa de la presión de perfusión.

La diferencia de flujo entre la curva de flujo máximo y la de autorregulación para cada valor de presión
corresponde a la magnitud en que se puede aumentar el flujo cuando aumenta la demanda metabólica
del miocardio y se denomina Reserva Coronaria. Esta corresponde a la manifestación de la
vasodilatación arteriolar que se produce por el mecanismo de autorregulación para satisfacer un
aumento de la demanda de oxígeno miocárdico.

MECANISMOS QUE MODIFICAN LA RESERVA CORONARIA

Pérdida de presión a través de una estenosis 1. Disminución de RC por disminución de la

presión de perfusión coronaria: el flujo máximo es
cada vez menor al disminuir la presión. Cuando hay
una estenosis coronaria ateromatosa, la presión distal
a esta puede disminuir mucho por la pérdida de la
energía de presión en forma de calor durante el
trayecto del flujo. Esto se debe a:
Aumento del roce viscoso interlaminar por
aumento de la velocidad de las láminas (en función del
flujo sanguíneo).
Más aún, por turbulencias a la salida de la
estenosis por efecto de la separación de las láminas
(en función del cuadrado de la magnitud del flujo).

Resistencia viscosa Efecto de separación

En función del coeficiente de viscosidad En función de la relación del área de la
de la sangre y la longitud de la estenosis estenosis y el área normal de sección del
Inversa al área de la estenosis vaso.

La estenosis disminuye la presión de perfusión y agota la reserva coronaria, no hay posibilidad de

aumentar el flujo cuando se requiera aumentar el QO2 del miocardio.
 Se denomina estenosis crítica a una que no solo agota la reserva coronaria, sino que produce
una disminución del flujo por debajo de la demanda basal (hay isquemia en reposo).
Se denomina estenosis subcrítica a la que deja cierta reserva coronaria, pero es insuficiente
para aumentar el flujo de acuerdo al aumento de la demanda en ejercicio (hay isquemia por
demanda).

Mecanismo principal de SCA: Una placa que produce una estenosis subcrítica sufre un accidente de
placa, provocando la formación de un trombo que ocluye parcial o totalmente el lumen del vaso y que en
conjunto con un espasmo transforma la estenosis en crítica o mayor que crítica.

En muchos casos, la disminución de la presión de perfusión arteriolar coronaria, coexiste con otra causa
de disminución de la reserva coronaria, que corresponde al ascenso de la curva de flujo autorregulado,
por aumento del consumo de oxígeno del miocardio.

2. Disminución de la RC por ascenso de la curva del

flujo autorregulado: ocurre cuando aumenta la
velocidad de consumo de oxígeno.

El 80% consumo de O2 miocárdico está determinado por:

Desarrollo de tensión por la pared ventricular
durante la sístole: principal determinante.
T= PR/2. La tensión es función directa de la
presión ventricular desarrollada durante la
sístole y del radio ventricular (un corazón
dilatado desarrolla mayor tensión parietal y
requiere mayor consumo de O2).

Acortamiento de la pared ventricular: traduce

el trabajo realizado por la pared ventricular durante la eyección. Presión ventricular x VE.

Contractilidad o estado inotrópico del miocardio: se define por la velocidad de acortamiento

parietal para una determinada pre/postcarga. Determina el consumo de O2 ya que se relaciona
con el grado de activación de la bomba de calcio del REL y de la actividad ATPasa de la
miosina.

Frecuencia cardíaca: Un aumento de la FC implica que el miocardio aumenta la cantidad de

veces que desarrolla tensión parietal y acortamiento por unidad de tiempo (mayor número de
sístoles), además, se asocia a un aumento de contractilidad.

Masa miocárdica: importante en hipertrofia miocárdica.

El otro 20% es determinado por la mantención del metabolismo basal. Es importante considerar que
todos los factores menos la masa miocárdica aumentan durante el ejercicio como consecuencia de la
activación del SNS, por lo que durante el ejercicio aumenta el flujo autorregulado y disminuye la reserva
coronaria1.

En al caso de una estenosis, en que disminuye la presión de perfusión coronaria, se agrega un aumento
del consumo de oxígeno durante el ejercicio muscular, puede agotarse la reserva coronaria y producir
isquemia durante el esfuerzo o isquemia de demanda.

1
Por esto es importante mantener una PA (determina postcarga), volumen ventricular, FC y
contractilidad adecuados (disminuyen la reserva coronaria), en especial cuando existe otra causa que
disminuya la reserva coronaria (estenosis).
3. Disminución de la RC por descenso de la curva de flujo
coronario máximo: hay limitación de la capacidad de dilatación
de las arteriolas y la RC queda muy limitada, en especial cuando
hay un ascenso de la curva inferior (ejercicio).

Factores que disminuyen la vasodilatación arteriolar:

Alteración estructural de la arteriola: cuando hay hipertrofia
de la célula musculatura lisa en MCD hipertrófica o HTA de
larga evolución y fibrosis vascular en enfermedades del
colágeno o MCD dilatada.

Explica la presencia de isquemia miocárdica en ausencia de

estenosis coronaria. Su prevalencia es muy escasa. Explica el
Sd. X o angina microvascular, caso en que no hay estenosis
o espasmo y la RC está muy disminuida sin causa aparente.

Se ha relacionado la alteración estructural con disfunción endotelial y disminución de la

producción de NO.

Aumento del tono arteriolar por alteraciones neurológicas:

Efecto de NA según tipo de receptor
Receptores B-adrenérgicos Receptores alfa-adrenérgicos
Vasodilatación en grandes arterias coronarias Vasoconstricción en pequeñas arterias y
arteriolas coronarias

El SNS estimula receptores B-adrenérgicos del miocardio, aumenta su contractilidad, FC y

el estrés parietal del ventrículo, aumentando el QO2 del miocardio, lo que induce vasodilatación
coronaria por mecanismo metabólico local por lo que el efecto neto del SNS es vasodilatación.
El tono simpático sobre arteriolas coronarias compite con la vasodilatación metabólica y limita la
vasodilatación máxima y reserva coronaria.

En conjunto a NA se secreta NPY que tiene un efecto vasoconstrictor coronario más potente. El
que participen 2 neurotransmisores permite una modulación más fina del tono muscular por SNS.

Aumento del tono arteriolar por factores

humorales: el tono muscular puede ser
modificado por factores que circulan por el
plasma, NT, estímulos físicos y otras
sustancias, según afectan la liberación de:
- Prostaciclinas (PGL2)
- NO2
- Endotelina (vasoconstrictor).

La liberación de trombina es estimulada por

hipoxia, trombina, hipertensión vascular

NA: induce vasoconstricción vía alfa-

adrenérgico, sin embargo, difunde hacia el
endotelio e induce vasodilatación por
producción de NO. El efecto neto es de
vasoconstricción.

ACh: induce vasoconstricción por receptores muscarínicos y aumenta la liberación de NO. El

efecto neto es de vasodilatación. Sólo produce vasoconstricción cuando hay disfunción
endotelial (el tono arteriolar puede variar cuando se daña el endotelio). A partir de esto
entendemos que la capacidad de dilatación máxima y reserva coronaria dependen del
estado del endotelio.

2
PGL2 y NO producen vasodilatación y disminuyen la agregación plaquetaria.
 NO: su producción también es complementaria a la regulación metabólica local. Cuando
aumenta el flujo, hay un aumento en la velocidad lineal de la sangre en el sistema coronario, lo
que tiende a disminuir la presión intravascular por efecto Bernoulli (aumento de la velocidad
lineal acompañado de una disminución de la energía de presión), por lo que los vasos deberían
colapsar y anular el aumento del flujo. Sin embargo, esto no ocurre ya que el aumento de la
velocidad lineal de la sangre estimula la producción de NO3 en vasos prearteriolares
favoreciendo su dilatación y evitando su colapso.

Presión intramiocárdica: la compresión excesiva de los vasos intramurales por la presión tisular
intramiocárdica (PIM) en la pared del ventrículo puede disminuir la vasodilatación máxima.
Sístole Diástole
PIM PIM
Vasos intramurales son comprimidos, Permite restitución del flujo
deteniéndose el flujo*
*En toda la pared ventricular con excepción de fina capa muscular subepicárdica, dónde ↓PIM y es cercana a 0.
El efecto de compresión se ve acentuado en hipertrofia ventricular y en isquemia miocárdica,
cuando se produce edema y contractura del miocardio.

Hipertrofia ventricular: el flujo autorregulado por gramo de tejido es normal, pero hay más tejido que
irrigar y se mantiene el número de vasos, por lo que la nueva masa cardíaca depende de una
vasodilatación para obtener su flujo y por lo tanto disminuye la reserva coronaria. El aporte de flujo que
cada gramo extra recibe se obtiene a expensas de disminuir el flujo máximo que se puede obtener
para cada gramo de tejido.

RESERVA CORONARIA TRANSMURAL

El subendocardio de la pared ventricular izquierda es más susceptible a sufrir isquemia en
comparación al resto del corazón (cuando hay estenosis y sobre todo en ejercicio). Esto ocurre porque
la RC del subendocardio es menor que en el resto de la pared ventricular (aquí comparada con el
subepicardio) debido a:
velocidad de consumo de O2
capacidad de vasodilatación
por cardiomiocitos del
máxima
subendocardio
Debido a que el sarcómero de Por PIM, disminuye el flujo
esta región es el que más se máximo en esta región. Los vasos
acorta. se demoran más tiempo en
distender su pared.
Esto es compensado por reserva
de vasodilatación de vasos
subendocárdicos, con lo que la RC
permanece menor
Ascenso de curva de flujo Descenso de curva de flujo
regulado máximo
Condiciones normales: el endocardio tiene menor RC, por lo que cualquier condición que la
disminuya (estenosis, ejercicio) agota la reserva del endocardio antes que la del resto del
miocardio.
Taquicardia extrema: acentúa el efecto, ya que se acorta el tiempo diastólico disponible para la
distensión. Una aplicación de esto es la detección de isquemia por estenosis coronaria en test de
esfuerzo en que la estenosis coronaria se manifiesta por isquemia subendocárdica.
La isquemia subendocárdica también se ve en estenosis aórtica con hipertrofia cardiaca:
hay un aumento del QO2 por el aumento de la masa y limitación de la vasodilatación máxima por
PIM subendocárdico. En estos casos, un acortamiento de la diástole en ejercicio agota
precozmente la reserva coronaria del subendocardio y produce angina. A esto se agrega el hecho
de que la presión de perfusión, que suele aumentar en ejercicio, no puede aumentar ya que lo
impide la estenosis misma.

3
Mecanismo: el aumento del shear stress activa mecanorreceptores que favorecen la salida de K+ y
entrada de Ca2+, lo que activa a la NOS.
SÍNDROMES CORONARIOS ESPECÍFICOS

SÍNDROME DE ISQUEMIA MIOCÁRDICA POR INCREMENTO DE LA DEMANDA METABÓLICA

DEL MIOCARDIO EN ESTENOSIS CORONARIA FIJA
El consumo de O2 puede aumentar durante el ejercicio físico
sin que se altere la función contráctil del miocardio, ya que se
produce vasodilatación y un aumento del flujo. Cuando hay una
estenosis, la RC está disminuida y lo que resta no es suficiente
para aumentar el flujo autorregulado, por lo que se produce
isquemia. Se habla de isquemia de demanda.

La única posibilidad de reponer el flujo a la región

comprometida es el desarrollo de circulación colateral
desde arterias menos comprometidas a la región distal a la
estenosis. Esta circulación se establece por remodelación de
vasos preexistentes que normalmente tienen escaso flujo.

El flujo a través de ellos se establece por la existencia de un

gradiente de presión entre la arteria normal y la porción
distal a la arteria estenosada. El flujo colateral puede aportar
cierto O2 a la región, permitiendo que las arteriolas que se
encuentran en vasodilatación máxima se contraigan un poco,
reestableciendo en algún grado la RC, permitiendo al paciente
mantener cierta capacidad de ejercicio.

La isquemia genera una alteración secuencial en el cardiomiocito: (1) alteración de su metabolismo,

(2) disminución de la velocidad de relajación (disfunción diastólica), (3) disminución de la capacidad
contráctil (disfunción sistólica), (4) alteración de la repolarización y finalmente (5) dolor tipo ángor.

El shear stress producido por el flujo colateral induce la formación de citoquinas, que inducen liberación
de progenitores en la MO, los cuales contribuirán a la arteriogénesis mediante la formación de una
pared más definida y aumento el diámetro de estos vasos.

El nivel de estenosis no traduce realmente el grado de isquemia, sino que hay otros factores que
participan en la patogenia de la isquemia de demanda, como la inflamación, edema, disfunción
endotelial, espasmo arteriolar

SUSCEPTIBILIDAD DEL SUBENDOCARDIO A LA ISQUEMIA POR DEMANDA EN LA

ESTENOSIS CORONARIA
La mayor PIM durante la sístole comprime los vasos y los obliga a usar la RC local durante la diástole
para compensar el flujo promedio. Esto se ve potenciado en taquicardia o hipertrofia. Esta menor RC
puede inducir isquemia miocárdica en ausencia de estenosis cuando la demanda de oxigeno aumenta
(estenosis a rtica, ejercicio, taquicardia parox stica ).

ESPASMO CORONARIO: ANGINA VARIANTE O

ANGINA DE PRINZMETAL
La arteria puede sufrir una constricción intensa en
uno de sus segmentos, disminuyendo de gran forma
su lumen, con disminución del flujo y utilización de la
RC para reponerlo. Cuando la RC no logra reponer
el flujo adecuado se produce isquemia miocárdica.
En general el espasmo se produce en reposo
durante las primeras horas de la mañana.
Producida por hiperreactividad del músculo
liso arteriolar coronario al contraerse por
acción de diferentes sustancias, por
alteraciones en el postreceptor, lo que facilita
la activación de la miosina quinasa.
ANGINA POR DISMINUCIÓN DE LA RESERVA CORONARIA: ANGINA MICROVASCULAR
Se produce isquemia miocárdica con intenso ángor, en especial durante el esfuerzo corporal en ausencia
de estenosis y espasmo. Estos pacientes presentan una disminución de la capacidad de
vasodilatación microvascular de causa desconocida, con disminución de la RC.

Se ha postulado la disminución de endotelial de prearteriolas como causa de la disminución de la

RC. En este caso, ante una mayor demanda de O2 aumenta el flujo y disminuye la presión intravascular,
y al no producirse NO, las arterias colapsan y se produce isquemia.

ATONTAMIENTO DEL MIOCARDIO

Ante oclusión coronaria completa, la
región del miocardio irrigada por esa
arteria queda isquémica y disminuye su
motilidad, pudiendo llegar a desaparecer
(aquinesia), por necrosis del miocardio
en un IAM.

Si se reconstituye el flujo <20 minutos de

iniciada la oclusión (isquemia aguda
breve), la motilidad podría recuperarse
en algunas horas, días o semanas hasta
recuperar su valor normal.

La motilidad demora en recuperarse

(atontamiento) después de restituido
el flujo. El miocardio queda atontado
por efecto isquémico, pero sus células
aún son viables (al administrar
catecolaminas aumenta contractilidad).

Causa del atontamiento: al reestablecerse el flujo y llegar O2, hay una brusca producción de ROS
en los cardiomiocitos afectados. Los ROS generan daño en el sarcolema y aumentan la entrada de Ca2+
a la célula y el daño al REL, lo cual retarda la reabsorción del Ca+2 por SERCA. El aumento del Ca+2
en el citosol activa proteasas que dañan a las proteínas contráctiles. Este daño requiere cierto
tiempo para su reparación.

El atontamiento puede observarse en distintas situaciones que producen una obstrucción transitoria
del flujo coronario (angina inestable, isquemia post ejercicio, angina de prinzmetal, angioplastia
coronaria, trombosis, circulaci n extracorp rea ).

Miocardiopatía por estrés (Sd. de Tako-Tsubo):

observado en mujeres post menopáusicas. Se presenta
como un cuadro de IAM con angor intenso en relación a
un episodio de estrés emocional intenso. El cuadro se
estabiliza en pocos días, pero la motilidad puede
demorar meses en recuperarse. Hay un atontamiento
por exceso de catecolaminas liberadas durante la
angustia, lo que produce isquemia miocárdica por
intensa vasoconstricción coronaria.

HIBERNACIÓN DEL MIOCARDIO

Cuando hay una obstrucción parcial del flujo de una arteria coronaria por un largo periodo de tiempo
(isquemia crónica), la motilidad de la región afectada disminuye y se mantiene así durante el tiempo
que se mantenga la isquemia.

La restauración del flujo (angioplastía) produce una rápida recuperación de la motilidad. Esto ocurre
porque, al igual que en el atontamiento, la célula permanece viable. Se piensa que la hibernación se
produce por episodios repetidos de atontamiento inducidos cada vez que el paciente realiza
actividad física en presencia de una RC disminuida (por estenosis).
SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS
Se denominan SCA a un espectro de lesiones miocárdicas
isquémicas que son consecuencia de una obstrucción
coronaria aguda.

La patogenia se da por el accidente de placa de ateroma

en una arteria coronaria epicárdica, con producción de un
trombo local y oclusión o suboclusión del vaso.

Accidente de placa: puede generarse por

Ruptura de la cápsula de la placa, produciéndose
adhesión de plaquetas al colágeno subendotelial,
activación y agregación de ellas, formación del
tapón, activación de la cascada de la coagulación
por factor tisular y formación de un trombo.
Erosión del endotelio de la placa o un punto
calcificado
Hemorragia interna de la placa por ruptura de
pequeños vasos

La estructura del trombo es mantenida con ayuda de factores como PAI, que se encuentra elevado
en el plasma de pacientes con factores de riesgo de IAM (DM, obesidad, tabaquismo), por lo que son
más vulnerables a la formación de un trombo en el caso de un accidente de placa.

La magnitud del daño producido por el accidente de la placa está determinado por:
Tamaño del trombo producido
Velocidad de su producción
Velocidad de su autodestrucción (trombólisis intrínseca por activación de t-PA)
Magnitud del consumo de O2 del miocardio en el momento de la oclusión (FC, PA)
Magnitud de la circulación colateral en la región amenazada y la duración de la oclusión.
Tamaño de la placa accidentada
Nivel de vasoconstricción en el sitio accidentado: determinada por
- déficit de producción de NO
- aumento de producción de endotelina
- liberación de serotonina y TXA2 por plaquetas activadas
- presencia de trombina en el trombo

Importancia de la estructura de la placa:

Placas vulnerables
Núcleo lipídico abundante y de cápsula delgada, ya
que contiene muchos elementos inflamatorios como
LT, los cuales:
Inhiben la producción de colágeno por células
musculares lisas
Destruyen el colágeno de la cápsula por
inducción de producción de metaloproteinasas
por macrófagos

No se manifiesta por estenosis de gran magnitud, pues

es comprimida excéntricamente por la presión
intravascular, remodelando y dilatando la pared
arterial. El accidente de placa que induce el cuadro
Placas estables clínico va acompañado por otros accidentes
De cápsula gruesa y sobresalen hacia el lumen del de placa de menor magnitud, de modo que la
vaso. Son menos abundantes que las placas ateromatosis corresponde a un proceso
vulnerables. inflamatorio difuso.
Expresiones del SCA:
IAM con La rápida oclusión por formación de un trombo que ocluye el lumen de una arteria
elevación del coronaria con escasa circulación colateral (20 min) produce elevación del ST y
ST necrosis celular en consecuencia a la isquemia.
La necrosis inicia en el subendocardio y se evidencia por la liberación de enzimas
cardiacas (CKMB) y troponinas (I, T), que se usan como biomarcadores para el
diagnóstico y para estimar la magnitud.
IAM sin Se produce cuando la oclusión es lenta e incompleta.
elevación del
ST Puede acompañarse de pequeños focos de necrosis que se detectan por liberación
de enzimas cardiacas.
Angina No hay elevación de enzimas o proteínas cardiacas. A medida que aumenta la
inestable sensibilidad de detección de troponinas cada vez son menos.
Muerte súbita Por fibrilación ventricular (FV).

Clasificación de la OMS:
IAM tipo 1 Infarto espontáneo por accidente de placa con formación de trombo y embolias
plaquetarias desde la placa y el trombo hacia distal.
IAM tipo 2 Secundario a isquemia por un desbalance entre el flujo coronario y la demanda de
O2 que no es determinada por la oclusión trombótica, sino que por otras causas como
taqui o bradiarritmia, hipotensi n, anemia, espasmo coronario, embolia coronaria
IAM tipo 3 Pacientes que mueren con síntomas, signos o alteraciones en ECG de isquemia
miocárdica, pero no se alcanzan a determinar niveles de biomarcadores. Se asume
que la muere es por IAM.
IAM tipo 4 y 5 Necrosis miocárdica determinada por el alza de biomarcadores en la sangre
después de la realización de procedimientos como cirugía coronaria o angioplastia-
stent coronarios.

Complicaciones del SCA:

Complicaciones Observadas en SCA con elevación del ST y extensa necrosis en zona.
Agudas Ruptura de la pared ventricular Hemopericardio
Ruptura del septum Comunicación interventricular + cortocircuito I D
Necrosis de músculo papilar con IM aguda y EPA
Shock cardiogénico
Aneurisma ventricular por distención de la pared infartada menor eficiencia
de contracción. Se utiliza parte del trabajo en distender el aneurisma.
Complicaciones IC crónica por remodelación ventricular (fibrosis reparativa de tejido necrosado +
Crónicas fibrosis reactiva + necrosis y apoptosis del resto de la pared ventricular
adelgazamiento y dilatación ventricular), disminución de la capacidad contráctil y VE.

PRE Y POST CONDICIONAMIENTO DEL MIOCARDIO

1. Precondicionamiento isquémico:
La velocidad con que avanza el daño isquémico (tamaño del infarto en relación a la zona de riesgo que
es irrigada por la arteria ocluida) secundario a la oclusión coronaria prolongada (> 30 mins) disminuye si
antes de la oclusión se inducen breves episodios isquémicos (4-5 oclusiones coronarias de 5 minutos
con reperfusión de 5 minutos entre ellas). Se dice que esto precondiciona o adapta al miocardio para
retardar el daño isquémico (isquemias cortas protegen al miocardio contra isquemias largas).

El efecto del precondicionamiento puede ser reproducido por estímulos farmacológicos y ejercicio y
es independiente de cambios en la circulación colateral que puedan ocurrir por efecto de la misma
maniobra.
 Mecanismo: los periodos cortos de isquemia
inducen un aumento en la producción y liberación
de adenosina por el cardiomicito, activando
receptores de adenosina en la membrana celular
y PKC, que induce apertura de canales de K+
dependientes de ATP en la mitocondria.

Entra K+ a la mitocondria y su despolarización

protege la fosforilación oxidativa, la producción de
ATP y por lo tanto la integridad celular (se evita la
necrosis por depleción de ATP).

Además, aumenta la producción de ROS en la

mitocondria, que salen al citosol y mantienen la
activación de PKC (auto mantenimiento del
sistema).

Este mecanismo también retarda la formación del poro de permeabilidad mitocondrial en isquemia,
evitando la salida del citocromo C y la apoptosis celular.

Esto ocurre en los primeros minutos tras la maniobra y desaparece en una hora aproximadamente, sin
embargo, la activación de PKC induce activación de MAPK que induce la translocación al núcleo de
varios TFs, induciendo expresi n de COX, NOS, super xdido dismutasa que llevar n a la apertura de
los canales de K+/ATP, manteniendo la protección mitocondrial de 24 a 72 horas.

Entonces, una maniobra de precondicionamiento induce un:

Periodo de protección precoz Período de protección tardío
Primera ventana de protección Segunda ventana de protección (varias horas
después, requiriendo la transcripción de distintas
moléculas)
Protege de la producción de arritmias en isquemia Protege del atontamiento miocárdico

El precondicionamiento explica que la magnitud de la isquemia en ECG inducida por oclusión del balón
de angioplastia disminuya con las inflaciones sucesivas (cada oclusión precondiciona para la isquemia
inducida por la oclusión siguiente) y la disminución del daño miocárdico inducido por la cirugía de by-
pass coronario si previo al acto quirúrgico se inducen breves periodos de isquemia miocárdica (hay
menor liberación de troponinas cardiacas).

Warming up phenomenom: la magnitud de la isquemia en ECG que ocurre en un paciente con angina
de demanda disminuye con los ejercicios repetidos con algunos minutos de diferencia entre sí.

2. Precondicionamiento farmacológico:
Se imita el mecanismo por administración de anestésicos volátiles, opioides, adenosina, catecolaminas,
nitroglicerina Es difícil detectar la acción precondicionante de estos ya que se utilizan comúnmente en
la práctica clínica.

3. Precondicionamiento por ejercicio:

El mecanismo también está mediado por activación del canal de K+ mitocondrial y retardo de la
conformación del poro de permeabilidad transitoria en la membrana interna mitocondrial, pero la
taquicardia inducida también ayuda al precondicionamiento.

Esto hace pensar que el gatillante para el precondicionamiento en este caso es el aumento del
metabolismo del miocardio, sin embargo, ahora se cree que el gatillante es la entrada de Ca+2 a la
célula por activación simpática y que la liberación de calcio por el REL y la activación de NADPH oxidasa
participan en la vía de protección.

La protección en individuos que realizan ejercicio de forma regular se debe al efecto de la segunda
ventana que dura de 48 a 72 horas en este caso.
4. Precondicionamiento remoto:
El precondicionamiento también puede ser inducido a distancia. La inducción de periodos cortos de
isquemia en extremidades u otros órganos previo a la inducción de un IAM disminuyen el tamaño del
infarto de forma tan eficiente como el precondicionamiento directo del miocardio.

La mediación molecular es la misma y permite evitar el exceso de isquemia al miocardio o la

administración de drogas. Es fácil de aplicar ya que se puede inducir 3-4 periodos de isquemia de 4
minutos en una extremidad al comprimir con un manguito de PA 200 mmHg.

Esto ha sido aplicado con buenos resultados en pacientes sometidos a angioplastia coronaria.

El precondicionamiento remoto ha sido explicado por 2 mecanismos:

Mecanismo humoral: se liberan sustancias a la circulación después de soltar la oclusión, que
inducen el precondicionamiento del miocardio.
Mecanismo neuronal: la isquemia en un órgano remoto activa terminaciones nerviosas que en
forma aferente inducen la activación del SNS, precondicionando al miocardio a través de
catecolaminas.

5. Postcondicionamiento isquémico:
Una desventaja del precondicionamiento es que para aplicarlo se debe conocer el momento en que
ocurrirá el proceso isquémico, lo cual es de utilidad ante una angioplastia o cirugía de bypass, sin
embargo, no es posible aplicarlo en el IAM espontáneo.

Se ha visto que los periodos cortos de isquemia también

inducen protección eficaz si se ejecutan después de
reiniciada la reperfusión del IAM (por angioplastía),
disminuyendo el tamaño del infarto.

El postcondicionamiento pone de manifiesto el hecho de que

el daño miocárdico producido por la isquemia se manifiesta
en gran medida durante la reperfusión. El mecanismo es
similar al precondicionamiento.

Postcondicionamiento remoto: en un paciente que cursa con un IAM se puede inducir una isquemia
en una extremidad de tal manera que cuando se realice la reperfusión, los mediadores liberados por la
isquemia de la extremidad ocluida y que pasan a la circulación, accedan a la circulación coronaria a
postcondicionar el miocardio.
 Una transcri re piola por Nico Sepúlveda.

Índice
Hipertensión arterial………………………………………………………………………………..2
Hipertensión arterial primaria……………………………………………………..………..8
Factores que inciden en el desarrollo de la HTA……………………………………….10
Hipertensión arterial secundaria…………………………………………...……………..15

Shock……..………………………………………………………………………………………….17
Tipos de shock….…………………………………………………………………………..23
Shock cardiogénico………………………………………………………………………...26
Shock hipovolémico………………………………………………………………………..29
Shock obstructivo…………………………………………………………………………..31
Shock distributivo…………………………………………………………………………..31
Hipertensión arterial (Clase por Luis Michea)
La estrategia general evolutiva que fue seleccionada por los animales terrestres es tener un
sistema circulatorio que nos permite hacer circular sangre, distribuyendo los nutrientes y
retirando los desechos metabólicos de los tejidos.

La estrategia del sistema cardiovascular es que se garantiza y se controla homeostáticamente

una presión arterial media (PAM) de perfusión para los tejidos, de 100 mmHg que es el
promedio de 120/80 (presión sistólica y diastólica).

La “llave” que controla el flujo o, en otras palabras, la resistencia que se opone a esos 100
mmHg, es el estado de contracción de los vasos de resistencia (arterias que tienen un
diámetro entre 300 y 30 micrones de diámetro). La cantidad de sangre que ingrese a cada
circulación1 depende de los requerimientos.
Si se está haciendo ejercicio, el gasto metabólico va a aumentar, lo que llevará a una
vasodilatación de la circulación de resistencia de ese territorio. Por lo tanto, a una
PAM constante, si se vasodilatan las arterias de resistencia, va a aumentar el
flujo en función de los requerimientos en proporción a la demanda metabólica.

Desde un punto de vista hemodinámico, la PAM puede definirse como2:

PAM = GC * RPT

Cualquier cosa que modifique la PAM tiene

que pasar por esos factores. Normalmente,
la PAM es de 100 mmHg porque
corresponde al promedio aproximado de la
presión a la salida de la aorta, que es de
120/80 mmHg. Y luego de que la sangre
logra atravesar todo este circuito, llega al
atrio derecho con una presión de 0-3
mmHg. En el fondo, si la energía se
expresa como presión, se gastan 99 mmHg
para volver al atrio derecho. La presión se
disipa a medida que fluye la sangre.

El sistema corporal no controla el gasto cardíaco ni la resistencia directamente, controla la

presión arterial. Uno modula el GC y la RPT de modo tal que en la circulación mayor y en
los vasos de conducción (aorta, arteria braquial, arteria femoral, arteria renal) la presión
arterial debe ser más o menos de 100 mmHg (90-100 es lo normal). Tenemos un sistema de
control de la presión (barorreflejo, quimiorreflejo, función renal) que garantiza que la presión
arterial de estos vasos de conducción sea de ~100 mmHg.

1
Sea circulación esplácnica, renal, cerebral, etc.
2
Donde GC=gasto cardíaco y RPT=Resistencia periférica total.

2
La presión arterial en el fondo es la presión sanguínea dentro de la circulación de conducción.
Notamos que:
Con cada ciclo cardíaco la presión oscila
entre un valor de presión sistólica y
diastólica. Con una frecuencia cardíaca
en reposo de 60 latidos por minuto, este
ciclo dura 1 segundo.
La presión mayor (por convención) se
denomina sistólica y la presión menor,
diastólica.
Si se usa una escala de tiempo
más larga y se estudia cómo
evoluciona la presión sistólica y
diastólica en 24 horas, notamos
que tienen un ritmo circadiano:
Durante el sueño (entre las 9 de la
noche y las 6 de la mañana),
normalmente bajan ambas
presiones. Esta disminución es
~15% de la PAM.
.

¿Cómo se descubrió la hipertensión?

La presión arterial varía en función del género y en

función de la edad. Estos son los percentiles de
presión a medida que los hombres o mujeres
envejecen, y se cumple que a mayor edad, tiende
a subir la presión en ambos. Normalmente,
hasta la premenopausia las mujeres tienden a
tener la presión un poco menor que los hombres.

Los ruidos de Korotkoff, que es la metodología

más común usada para medir la presión arterial,
fueron publicados entre 1903-1905. Éstos, y el
método auscultatorio, que permitió definir
claramente las presiones sistólica y diastólica,
posibilitaron el descubrimiento de que aquellas
personas en las que la presión arterial sistólica
y diastólica eran mayores a 110 o 150, tenían un riesgo de mortalidad mucho mayor.

3
En cuanto a las variaciones de la presión arterial, el aumento de esta es asintomático. No hay
ninguna sensación corporal que haga consciente al individuo de un aumento en su presión
arterial.

Hasta más o menos 1930 se pensaba que el aumento de la presión arterial era causado por
un aumento del requerimiento en la perfusión, sobre todo de la circulación cerebral. Lo que
llevó a que incluso se recomendarán medidas para subir la presión a modo de tratamiento.

El hito histórico que hizo cambiar esta idea fue el caso clínico de Roosevelt (1945), que era
hipertenso y desarrollo las tres complicaciones principales:
Insuficiencia cardíaca, a consecuencia de la hipertensión.
Insuficiencia renal crónica, derivada de inflamación.
Accidente vascular cerebral.

La era científica biomédica de la hipertensión empezó recién por los años 1945-1950. Luego,
hubo estudios clínicos que permitieron demostrar que había una asociación en que las
personas que tenían presión arterial sistólica, diastólica y/o media altas tenían mayor
incidencia de infarto al corazón, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica, y
accidentes cerebrales vasculares.

Se empezaron a desarrollar fármacos antihipertensivos. Los primeros fueron los diuréticos

tiazídicos que han demostrado que cuando baja la presión mejoran estos resultados clínicos
(IC, IAM, ACV, enfermedad renal crónica, etc.).
La hipertensión es un un síndrome, ya que hay distintas causas que llevan a tener la
presión alta, que debe ser tratado no porque produzca síntomas, sino porque produce
serios problemas en el corazón, en el cerebro y en el riñón.
Mientras más alta es la presión, más alta es la incidencia de IC o de ACV.

Figura: La relación dosis-respuesta entre la presión diastólica sanguínea (BP) y mortalidad por
accidente cerebrovascular (stroke) y por enfermedad isquémica del corazón (IHD).

4
¿Cuál es la razón por la cual se presenta y se desarrolla la presión arterial?
Si la presión arterial media está elevada quiere decir que el gasto cardíaco es
inadecuadamente alto, o la resistencia periférica total es inadecuadamente alta, o una
combinación de las dos.
Por ende, si se normaliza el gasto cardíaco o disminuye la resistencia periférica total
a un valor más adecuado, voy a normalizar la presión arterial. La estrategia terapéutica
es normalizar (disminuir) el gasto cardíaco y/o la resistencia periférica total de modo
tal que se logre una presión arterial media normal.

Los valores de presión arterial sistólica y diastólica normales están definidos en base a tablas
de riesgo: Son aquellas que llevan el riesgo de mortalidad, riesgo de infarto, riesgo de ACV,
y riesgo de enfermedad renal crónica, al mismo que tiene la población general en promedio.

Lugar Valores de hipertensión

Presión arterial sistólica Presión arterial diastólica

[mmHg] [mmHg]

Chile > 140 > 90

USA > 130 > 80

*Valores en adultos.

Desde un punto de vista de salud pública, esto significa que casi se duplica el número de
hipertensos sólo por cambiar lo que se considera normal. Entonces, esta decisión depende
del costo-efectividad que tiene el tratamiento para la hipertensión, además de los resultados
clínicos que se mencionan.

Mecanismos de regulación de la presión arterial:

Mecanismos de corto plazo, que son

dependientes de la acción del sistema
nervioso autónomo.
○ Barorreflejo.
○ Quimiorreflejo.
○ Mientras mayor es la actividad
simpática, más alta es la RPT y el
GC, por lo que tiende a subir la
presión arterial. Mientras menor es
la actividad simpática y mayor el
tono vagal, disminuye el gasto
cardíaco y la presión.

5
 Mecanismos de largo plazo, que dependen de la modulación de la función renal.
○ El riñón controla la composición y el volumen de la sangre.
■ Composición de la sangre: El hematocrito es regulado por la
eritropoyetina, que viene del riñón. Y el componente acuoso (agua,
sodio, cloruro) lo controla la función renal.
■ El volumen de sangre (volemia) determina la precarga. A mayor
precarga, mayor es el VE, y aumenta el GC. Entonces, en el largo plazo
la volemia regula el GC. Así, cuando hay un aumento de la volemia
tiende a subir el GC, y viceversa.
Los diuréticos aumentan la excreción urinaria de sodio, cloruro
y agua, por lo que baja la volemia. Al bajar la volemia, disminuye
la precarga, se reduce el VE, y cae la presión.

Factores de los que depende la presión sistólica:

Volumen expulsivo (VE). En un latido3, el ventrículo izquierdo expulsa sangre hacia
las arterias de conducción. Si la cantidad de sangre que entra es mayor a la cantidad
de sangre que está pasando por la circulación de resistencia, el volumen de las
arterias de conducción aumenta, y aumenta la presión.
○ Entonces mientras mayor es el volumen expulsivo, mayor es la presión arterial
sistólica.
Distensibilidad de la arteria, es decir, cuán fácil le resulta a la arteria aceptar este
volumen por latido. Si hacemos una comparación entre las arterias de un recién nacido
y las de una persona de edad media, el recién nacido tiene arterias de conducción
que son muy distensibles (tienen paredes delgadas que se dilatan con facilidad),
entonces, cuando sale el VE, sube poco la presión. En cambio, en una persona añosa
la arteria ha engrosado su pared (perdió fibras elásticas y las reemplazó por colágeno)
y, por lo tanto, esta es más rígida. Así, cuando se eyecta el mismo VE, sube más la
presión.
○ Mientras más rígidas las arterias, más sube la presión arterial.

3
La eyección dura 1/3 del ciclo cardíaco, y es el tiempo en el que está abierta la válvula aórtica.

6
Factores de los que depende la presión diastólica:
Resistencia periférica total, porque la velocidad a la que circula la sangre desde los
vasos de conducción determina el volumen.
○ Por lo tanto, mientras mayor es la vasodilatación (menor resistencia periférica
total), menor es la presión diastólica.
Frecuencia cardíaca. Si aumenta la frecuencia cardíaca, va a haber menos tiempo
para que disminuya la presión luego de que se cierre la válvula aórtica, por lo tanto la
presión arterial diastólica va a subir.
○ Mientras más alta es la frecuencia, más alta es la presión diastólica.

En resumen:
Presión sistólica Presión diastólica

Factores que VE: RPT:

la determinan Si ↑ VE ⇒ ↑ PAS. Si ↑ RPT ⇒ ↑ PAD.

Distensibilidad aórtica: FC:

Si ↑ rigidez de vasos de conducción Si ↑ FC ⇒ ↑ PAD.
(↓ distensibilidad) ⇒ ↑ PAS.

Clasificación fisiopatológica de la hipertensión arterial:

Hipertensión arterial primaria o esencial: Son aquellos casos en los que uno no
sabe la causa (etiología desconocida). Desafortunadamente la hipertensión arterial
primaria o esencial representa el 85-95% de los pacientes con presión alta. es más
común por herejía desconocida y solamente entre un 15 y un 5% lo que se llama a
Hipertensión arterial secundaria: Es aquella condición en la que se conoce la causa
y, en general, se le puede dar un tratamiento específico. Corresponde entre un 5-15%
de los casos.
○ Por ejemplo, el feocromocitoma, que es un tumor de la médula suprarrenal que
libera catecolaminas en forma episódica, produciendo un aumento de la
presión arterial.

Clasificación clínica (operacional) de la hipertensión arterial:

Según la temporalidad de presentación:
○ Hipertensión arterial sostenida: El individuo es hipertenso de noche y de día.
○ Hipertensión arterial de bata blanca: Al hacer un registro de 24 horas, se
evidencia que cuando el paciente va a la consulta le sube la presión, y al salir
de la consulta es normotenso.
○ Hipertensión arterial enmascarada: La presión del paciente es normal al
momento de la consulta, pero elevada fuera de esta.

Hipertensión arterial nocturna: Es aquella en que la presión es alta sólo en la noche.

Hipertensión arterial non-dipper: Se da en personas que no tienen (o es
insuficiente) la baja fisiológica de la presión arterial durante la noche.

7
 Hipertensión arterial resistente: Se refiere a aquellos pacientes que reciben
tratamiento antihipertensivo con al menos 3 medicamentos antihipertensivos, es decir,
máximo, y no les baja la presión arterial. Sin etiología secundaria.
Hipertensión arterial maligna (acelerada): La presión arterial es muy alta (PAD >130
mmHg) acompañada de hemorragia retinal bilateral o exudados, con o sin edema
papilar.
Crisis hipertensiva.
Hipertensión arterial del embarazo (pre-eclampsia y eclampsia).

Todo esto tipos de hipertensión están asociados con un mayor riesgo cardiovascular y son
denominaciones particulares para un fenotipo de hipertensión arterial esencial de causa
desconocida.

Hipertensión arterial primaria:

Las siguientes son teorías de factores patogénicos que contribuyen al desarrollo de la
hipertensión.

➔ La teoría del mosaico de Page (1949): Dice que hay múltiples factores que confluyen
y determinan la presión arterial.

➔ El modelo de Guyton (1980) para

explicar la hipertensión arterial.

Guyton hizo experimentos con perros a

los que se les realizaban distintas
maniobras para hacerles subir la presión,
como el uso angiotensina II (en el día cero
empieza la inyección de angiotensina II).
Se observó que:
Aumenta el volumen extracelular.
En un momento llegó a un 33% y
después de que el organismo del
perrito, con sus mecanismos de
regulación, se defiende esta
agresión, llega a un estado de
equilibrio que no logra controlar, y
tiene un exceso de volumen de un
4% o de volumen sanguíneo de un
5%.
Al inicio de la administración, el GC es muy alto, pero cuando todos los sistemas logran
compensar, llega a un 5% de aumento.
La resistencia periférica total cae al comienzo, y en el largo plazo termina aumentando.

El resultado de estas variables es que la presión arterial se mantiene más o menos en 145
mmHg. Entonces, si se les infunde por mucho tiempo angiotensina II, se va a llegar a un
estado de equilibrio en que el animal esté hipertenso (con una pequeña expansión de la
volemia y un aumento en la resistencia periférica total).

8
 En general, los pacientes con hipertensión esencial tienen un fenotipo de un volumen
sanguíneo y gasto cardíaco levemente alto e inadecuado, y resistencia periférica total
mayor a lo que correspondería.

En el barorreflejo, lo que hay son unos sensores que miden el estiramiento de la carótida y el
estiramiento del cayado aórtico. Cuando aumenta la presión arterial, el cambio es sensado,
llega al centro cardiovascular, se inhibe la actividad simpática, y eso vasodilata logrando
compensar. Pero en el largo plazo, hay mecanismos de fatiga.

Este es el gráfico de la “natriuresis por presión” que explica cómo, cuando varía la presión
arterial, el riñón varía la excreción de sodio o también la ingesta de sodio, porque en el
equilibrio la excreción renal de sodio y agua deben ser iguales a la ingesta de sodio y de
agua, si no cambiaría la volemia.

El hipertenso está en un estado de equilibrio (que no es fisiológico, porque tiene la presión

alta), pero en que la ingesta de agua y de sal es igual a la excreción urinaria de agua y sal.

En condiciones fisiológicas, cuando se tiene una ingesta de sodio y agua normales existe una
presión arterial media más o menos de 95 mmHg. Si en forma aguda se ingiere 5 veces más
sal y 5 veces más agua, el riñón debería ser capaz de aumentar la excreción urinaria de sodio
y agua de modo tal que la presión arterial no varíe. Entonces, como el que determina la
presión arterial a largo plazo es el riñón, cuando éste es capaz de aumentar la excreción
urinaria al aumentar la ingesta, la presión arterial se mantiene en 95 mmHg. Así, un riñón
sano es capaz de seguir a la par las variaciones en la ingesta de agua y de sal.

Cuando a los perritos se les infundía angiotensina II, disminuye la pendiente de la curva y la
presión arterial necesaria para que se modifique esta excreción urinaria de sal llega a valores
más altos. La presión arterial promedio es más o menos de 120 mmHg, pero si aumenta 5
veces la ingesta de sodio, la presión será de 130 mmHg. Hay un desplazamiento a la derecha,

9
y una inclinación de la capacidad natriurética del riñón (la capacidad de deshacerse de agua
y de sal).

Los pacientes con hipertensión arterial esencial presentan este mismo fenómeno. La
capacidad natriurética del riñón disminuyó, por lo tanto, para excretar lo normal de
sodio y agua necesitan una presión arterial media mayor. Si la curva no se devuelve a su
posición original, los pacientes seguirán siendo hipertensos.

De lo anterior se desprende que cualquier tratamiento antihipertensivo lo primero que va a

hacer será disminuir la ingesta de sal, sin embargo esto no alcanza para normalizar la presión
arterial porque la capacidad de excreción de sodio y agua está disminuida. Entonces, si se
fuerza al riñón a excretar más sodio y agua, con el uso de diuréticos, se desplaza la curva.
La primera línea de tratamiento son los diuréticos (diurético tiazídico), con el fin de
forzar la excreción urinaria de sodio y agua, para bajar la volemia, y disminuir la
presión.

Los siguientes son factores que inciden en el desarrollo de la hipertensión arterial.

Factores genéticos de la hipertensión arterial:

Se supone que la contribución genética a la variabilidad de la presión, es más o menos
de un 40-50%.
○ Si los dos padres de un paciente eran hipertensos, el susodicho tiene una
probabilidad de 50% de ser hipertenso.
○ Si los padres no son hipertensos, igual existe un alto riesgo en Chile de
desarrollar hipertensión a los 65 años.
En los estudios genéticos, menos de un 4% de los pacientes hipertensos tienen un
gen o un grupo de genes a los cuales se les puede atribuir una causa. En general, son
muchos los genes que determinan la alteración de la presión arterial y tienen
interacciones complejas.

Hiperactividad del sistema simpático:

Se ha postulado que la hipertensión arterial depende de una hiperactividad o de una
mala adaptación de la actividad del sistema nervioso autónomo. El sistema simpático,
cuando se activa, incrementa la RPT y tiende a aumentar el GC.
Hay muchos los pacientes, sobre todo en cohortes de pacientes menores a los 45
años, que tienen lo que hace 15-20 años atrás se denominaba una “personalidad tipo
A”, es decir, de personalidad un poco neurótica y estresable. Estos tienen un sistema
simpático fácil de activar, y se encontró que durante los episodios de estrés les subía
la presión arterial.
Esto se ha relacionado con la apnea del sueño: Cuando uno duerme, baja la presión
arterial porque baja la actividad simpática, y eso se puede medir a través de
catecolaminas en la orina.
○ Hay varias maneras de medir la actividad del sistema simpático:
■ Concentración de epinefrina la orina, sobre todo en pacientes
jóvenes.
■ Spillover de norepinefrina: Consiste en la determinación de la
concentración de norepinefrina en sangre del seno coronario o venas

10
 renales, utilizando norepinefrina tritiada. Se evidencia que los
pacientes con hiperactividad tienen mayor concentración.
■ Microelectroneurografía: Trata de medir la actividad del barorreflejo,
utilizando un electrodo y alguna maniobra para estimular este reflejo
para ver cómo responde el paciente.
■ Lo más usado es el análisis espectral de la variabilidad de la
frecuencia cardíaca y la presión arterial: Consiste en medir
oscilaciones de la FC y la PA durante 24 horas, determinando dos
componentes (baja frecuencia=SS; alta frecuencia=PS). El cuociente
de las variaciones refleja el balance entre actividad simpática y vagal.
Se puede hacer un análisis de Fourier qué muestra la
frecuencia a la que van variando. Esa frecuencia de la
variabilidad permite estimar la actividad simpática.
Es un método no invasivo.
Las poblaciones de trabajadores que están deprivados de sueño o aquellos que tienen
apnea del sueño, tienden a producir mayor incidencia de hipertensión y durante los
episodios de apnea se producen aumentos rápidos de la presión arterial.
○ Esto se produce porque la hipoxia y el aumento de la concentración de CO2
producen una respuesta simpática que hace subir la presión.

Mecanismo renal: ingesta excesiva de sodio.

La ingesta promedio recomendada es de 5 gramos al día. En Chile estamos en 10
gramos al día.
Existe evidencia, sobre todo
experimental, que claramente
muestra que cuando se ingiere
más sal, sube la presión:
○ A la derecha vemos un
estudio en chimpancés,
donde se comparan
grupos de chimpancés
que comen más sal con
grupos que ingieren sal en
cantidades normales.
Cuando aumenta la
ingesta de sal, sube la
presión.

11
 ○ Este es otro estudio donde
se comparan personas de
dos villas: en una se
restringe la ingesta de sal,
y en la otra se promovió. En
la villa control aumenta la
presión, y en la villa donde
se restringió la ingesta de
sal, bajó la presión.

○ La otra evidencia es que,

en general, ha habido
muchos estudios en
adultos hipertensos, y se
ve que cuando baja la
ingesta de sal a estos
pacientes hipertensos
esenciales les tiende a
bajar la presión.

¿Qué ocurre con el ejercicio?

Como la mayor parte de la masa del organismo es músculo esquelético (en una persona joven
es más o menos es un 60%), cuando se realiza ejercicio físico, aumenta la demanda metabólica del
60% de las células del organismo y, por lo tanto, la resistencia periférica total tiende a disminuir en
un 60% del organismo, produciéndose vasodilatación, lo cual es muy benéfico.
Además, tiene efectos metabólicos: La sensibilidad a la insulina y la sensibilidad a las
catecolaminas mejoran cuando hay ejercicio físico; y los receptores de los vasos sanguíneos
(de resistencia) de las personas que hacen ejercicio tienen un fenotipo más beta-2 (vasodilatador)
que los sedentarios.
Si tú logras que una persona haga más de 150 minutos de ejercicio anaeróbico moderado o superior
a la semana, la presión arterial disminuye en promedio 5 mmHg, luego de por lo menos de tres
meses.

Inmunidad innata y adaptativa

El sistema inmune también parece determinar la presión arterial. Hay una serie de
estudios que muestran que los pacientes hipertensos tienen un aumento de
marcadores de inflamación (proteína c reactiva, IL-6, etc.). Se ha descrito que la
hipertensión arterial es un estado sub-inflamatorio o inflamatorio leve, pero sostenido
en los años (crónico).

En los años 80’ la idea predominante era que esto era por el daño de los tejidos (la
hipertensión arterial aumenta la incidencia de infarto, accidente cerebrovascular, y
daño renal), porque producen una inflamación crónica en esos tejidos. Entonces, se
pensaba que como consecuencia de la presión arterial alta los tejidos se inflamaban.

12
Pero hay una serie de otras evidencias, sobre todo estudios experimentales, que muestran
que si se transfieren linfocitos T de un animal hipertenso a un animal sano, se transfiere la
hipertensión. Esto sugiere que la función linfocitaria (la inmunidad adaptativa) controla
la presión arterial.

De los datos clínicos, a los

pacientes que reciben
drogas que disminuyen la
población de linfocitos o la
actividad de estos (el más
común es el
micofenolato), les baja la
presión arterial, y hay
algunos hipertensos que
dejan de tomar sus
remedios gracias al
tratamiento
inmunosupresor.

Entonces, todo esto apunta a que los linfocitos modulan la presión arterial.

Además, se piensa que las células

dendríticas, que “controlan” a los linfocitos,
también modifican la presión. Por ejemplo si
uno difunde angiotensina a un animal sin
células dendríticas, no les sube la
presión.

13
Mecanismo vascular: disfunción endotelial.
En los vasos de resistencia, el diámetro del vaso (es decir, la RPT) depende de:
El estado de semi-contracción espontánea que tiene el músculo liso vascular.
El sistema nervioso simpático, que controla el estado de contracción de los vasos de
resistencia.
Las señales locales tisulares, que interactúan con el endotelio.
○ El endotelio produce factores vasodilatadores, el más común es el óxido nítrico
(NO).

Cuando hay hipertensión, en un grupo de pacientes importante se evidencia disfunción

endotelial, que en la jerga clínica se entiende como una disminución de la capacidad de
producir óxido nítrico.
Hay distintos tests que miden la capacidad del endotelio de producir NO. Por ejemplo,
uno puede producir isquemia por 2 minutos (con el manguito de presión, ocluyendo la
arteria braquial), libera y después se miden las ondas del pulso.
○ En un endotelio sano, lo que ocurre es que aumentan mucho las ondas de
pulso, por la acción del NO.
○ En un endotelio disfuncional, se produce menos óxido nítrico, y las ondas de
pulso no aumentan cuando se saca la presión de la arteria.

Vasoconstrictores Vasodilatadores

SNA (catecolaminas). Óxido nítrico.

Angiotensina II. Factor hiperpolarizante endotelial.

Vasopresina. Bradicininas.

Endotelina. Histamina.

Situaciones de disfunción endotelial:

En los pacientes diabéticos, sobre todo, se ha visto que hay disfunción endotelial,
que es un factor que contribuye a la hipertensión arterial.
Con la edad: las personas mayores de 60 años también presentan una disfunción
arterial importante.
En condiciones que aumentan el estrés oxidativo, por ejemplo la dislipidemia, la
capacidad de producir óxido nítrico disminuye.

La obesidad:
El aumento de peso tiende a asociarse con mayor incidencia de hipertensión en el
adulto. Un índice de masa corporal (IMC) >30, es lo que más claramente ha
demostrado asociación con HTA.
Esto no es tan simple, dado que estos mismos pacientes también tienden a presentar
con mayor frecuencia diabetes, enfermedad renal crónica (que produce una
disminución de la capacidad natriurética), que son enfermedades que predisponen a
la hipertensión, como la alteración metabólica, la resistencia a la insulina, etc.
Entonces no es tan fácil adscribir la hipertensión a la obesidad.

14
 También, en las personas que eran obesas mórbidas y lograron bajar de peso, se
observa una disminución de la presión arterial.
○ La cirugía bariátrica, por ejemplo, uno de los buenos resultados que tiene es
que hace bajar unos 10-15 mmHg la presión arterial.

Entonces, pareciera que la obesidad es un factor que produce aumento de la presión. Los
mecanismos fisiopatológicos propuestos son:
El tejido inflamatorio produce citoquinas proinflamatorias y el aumento de la
inflamación tiende a subir la presión.
Aumenta la producción de leptina, que se correlaciona con un aumento de grasa
visceral y activación simpática.
Aumenta el estrés oxidativo, en tejido vascular, asociado a disfunción endotelial.
Aumenta la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
○ El tejido adiposo es capaz de producir aldosterona que no es regulada por la
renina o la angiotensina.
Aumento de la actividad simpática: Se asocia a un aumento de la grasa visceral y
a alteraciones del barorreflejo.
Hiperinsulinemia/Resistencia a la insulina: Produce una disminución de la
natriuresis.
Alteración de la microbiota intestinal:
○ La abundancia intestinal de bacterias productoras de butirato se asocia a
menor presión arterial.
○ La disbiosis altera la permeabilidad de la barrera intestinal, induciendo
citoquinas proinflamatorias.

En general, la baja de 1 Kg de peso debería producir una disminución de la presión arterial

(en una persona que tiene un IMC > 30) entre 1-2 mmHg4. O sea, que si uno baja 10 kilos,
disminuye entre 10-20 mmHg.

Hipertensión arterial secundaria

Corresponde a causas que son identificables etiológicamente y que son tratables.
En general, es poco común.
En las normas europeas, la apnea del sueño es considerada una causa de
hipertensión (ver tabla más abajo). En los Estados Unidos y en Canadá esto no es
así.

4
La PAS baja 2 mmHg, y la PAD baja 1 mmHg.

15
*El ronquido en el fondo es el signo que se produce por la obstrucción de la vía aérea.
Entonces, uno debería suponer que quien ronca está hipoventilando. La respuesta refleja es
aumentar el esfuerzo respiratorio en función de las señales de hipoxia e hipercapnia. Después
de este hiper-esfuerzo, el reflejo cesa y se produce una pausa (apnea). La duración de la
apnea está relacionada con el efecto deletéreo cardiovascular.

16
Shock (Clase por Julia Guerrero)
Conceptos a revisar:
Concepto de Shock
Concepto de perfusión tisular.
Valoración de la perfusión tisular.
Tipos de Shock.
Mecanismos fisiopatológicos de los tipos de shock

Shock es un concepto clínico que tiene distintos mecanismos fisiopatológicos que le

subyacen, y la variable más relevante para el pronóstico de los pacientes es que se pesquise
y trate a la brevedad de forma oportuna y eficaz, porque la respuesta a la terapia va a
depender del rescate de perfusión y sobrevida de la célula. La complicación celular tardía se
asocia a una dificultad en la recuperación funcional de la célula (impactada negativamente
por el defecto de perfusión) y, por tanto, en la recuperación de la funcionalidad del órgano en
cuestión.

Desde el punto de vista celular, se entiende por shock a la deficiencia de la oferta de oxígeno
tisular (hipoperfusión celular). Pero existe un tipo de shock en el que aún cuando la
perfusión tisular es adecuada, la problemática es que la célula es incapaz de utilizar el
oxígeno que se le oferta (disoxia).

Desde el punto de vista clínico, nosotros podemos aproximarnos (a través del examen físico,
la recogida de datos en la entrevista del paciente, y con ayuda del laboratorio) a asumir que
la situación clínica que está ocurriendo corresponde a un shock.

Sin embargo, decir que el shock es la presión sanguínea baja es incorrecto. Porque va
a depender de la población que estemos analizando, especialmente si se trata de mujeres
jóvenes, donde la mayor parte de ellas tiene una presión arterial sistólica con menos de tres
dígitos y son normales. En esa condición, la perfusión celular es suficiente para que
mantengan una funcionalidad normal.

Entonces, al sumar dos datos al menos (evaluación clínica de la presión arterial y algunas
manifestaciones clínicas del defecto de perfusión) podemos estimar o pensar que un paciente
está realmente en una situación de shock.

Los signos clínicos más usados desde el punto de

vista cardiovascular y hemodinámico son:
La medición de la presión arterial. Uno debería
pensar que el paciente se encuentra en una
situación de shock cuando la presión arterial
sistólica es menos de 90 mmHg, o la presión
arterial media es menos de 65-70 mmHg.
○ Otro dato relevante es que no hay una
compensación con taquicardia en
los pacientes en los cuales los números de presión arterial son normales.

17
 Por ende, hay que descartar la exposición a betabloqueadores que puedan
esconder este mecanismo espontáneo y natural de compensación.

Además, desde el punto de vista clínico, uno puede aproximarse al defecto funcional
de los órganos (por defecto de perfusión), por ejemplo en la piel al tomar la
temperatura, y la presencia de moteado. En este último signo clínico hay una especie
de reticulado en la piel que, de acuerdo a la extensión se ha hecho un score que se
asocia a la severidad y a la profundidad del shock.

Fuente: Ait-Oufella, H., Lemoinne, S., Boelle, P.Y. et al. Intensive Care Med (2011) 37: 801.

Por otro lado, el riñón es un estupendo sensor de perfusión, y entre las estrategias de
compensación renal está el ahorro de sodio y agua. Por lo tanto, existe una diuresis
disminuida.

El último signo clínico es el

defecto de perfusión cerebral,
que se evidencia a través del
cambio en la conducta y una
disminución del estado de
alerta. Tanto niños como adultos
(especialmente adultos mayores)
se ven aletargados.

18
Por último, otra aproximación a los defectos de perfusión es el soporte de laboratorio, donde
lo que se valora es la producción de lactato como un estimador del cambio del
metabolismo celular desde una condición aeróbica a otra anaeróbica. De hecho, se
puede estratificar la severidad del shock de acuerdo al incremento de la producción de lactato.

Estas abreviaciones que aparecen aquí se refieren a

saturación de oxígeno en sangre venosa, ya sea
tomada la muestra en la arteria pulmonar o en la
vena central, es decir, necesita la instalación de un
catéter venoso en la aurícula derecha (saturación
venosa central, SvcO2) o en la arteria pulmonar
(saturación venosa mixta, SmvO2).

Entonces, si al requerimiento tisular de oxígeno le

llamamos demanda metabólica de oxígeno tisular
(VO2), y al aporte le llamamos oferta o perfusión (DO2), en condiciones normales el
ofrecimiento de oxígeno a los tejidos sobrepasa con creces a los requerimientos.

Se ha estimado que la capacidad de extracción de oxígeno celular en condiciones estables

alcanza por lo menos un 25%, y en situación de shock ocurre una pérdida de este balance
donde, ya sea porque incrementa la demanda o disminuye la oferta, este balance está en
desmedro del ofrecimiento de oxígeno a las células.
Recordar que el oxígeno celular se obtiene de la ventilación alveolar, donde el oxígeno
que se adquiere del ambiente difunde en el alveolo para alcanzar el torrente
sanguíneo y, a través del transporte oxígeno en la sangre, llega a ser ofrecido a los
diferentes tejidos, donde por difusión a nivel capilar alcanza a las células.

Por lo tanto, si la oferta de oxígeno corresponde al oxígeno transportado (en ausencia de

problemáticas), la limitante para ofrecer oxígeno es el gasto cardíaco, es decir, la
funcionalidad ventricular izquierda.

Entonces, el oxígeno transportado va a depender de:

El gasto cardíaco (GC).
Del contenido arterial de oxígeno. El contenido arterial de oxígeno es la suma del
oxígeno transportado unido a la hemoglobina y el oxígeno disuelto.

Fórmulas:
Se tiene que el contenido de O2 (en 100 mL de sangre) está dado por:
CO2 = [O2 unido a la hemoglobina] + [O2 disuelto]
Es decir,
CO2 = [PO2 * 0,0031] + [SaO2 * [Hb] * 1,34]
Donde,
0,0031 corresponde al coeficiente de solubilidad del O 2 en el plasma.
1,34 corresponde a la capacidad de transporte de O2 por 1g de Hb.

19
Entonces, los valores normales son:
Contenido normal de O2 arterial (CaO2) 20 mL / 100 mL de sangre.

Contenido normal de O2 venoso (CvO2) 15 mL / 100 mL de sangre.

Los principales determinantes del gasto cardíaco son:

○ El volumen eyectivo o volumen sistólico. Depende a su vez de:
■ La precarga, como expresión del retorno venoso, junto a la contracción
de la aurícula izquierda, que determinan el volumen diastólico final.
■ Contractilidad del miocardio, como actividad intrínseca del músculo
cardíaco.
■ La poscarga, que viene a representar la fuerza o carga que se opone
a la eyección desde el ventrículo izquierdo.
○ La frecuencia cardíaca.

Entonces, uno podría deducir que el shock depende de modificaciones del volumen diastólico
final que podrían estar dadas por defectos del retorno venoso, o por falta de contracción
auricular (defecto de la contractilidad cardíaca que ocurre súbitamente5).
Por ejemplo, un evento de infarto agudo al miocardio, que compromete a una región
importante el ventrículo izquierdo, va a ser una causalidad de shock.
Y por último, situaciones en las cuales la eyección del ventrículo izquierdo se ve disminuida
por un incremento de la postcarga, como ocurre, por ejemplo, en la emergencia hipertensiva.

Este gráfico pretende mostrar que

desde el oxígeno del ambiente (donde
la presión parcial de oxígeno a nivel
del mar es de aprox. 160 mmHg), hay
un camino que deben recorrer estas
moléculas hasta alcanzar a la
mitocondria (donde la presión parcial
de oxígeno es de aprox. 5 mmHg).

Luego, el contenido de oxígeno en la

sangre arterial, cuando uno lo
compara con el de la sangre venosa
en la arteria pulmonar inmediatamente
antes de la hematosis6 en el alveolo,
esta última ha perdido contenido de
oxígeno y eso está dado porque los
tejidos lo han utilizado.
En base a esto, uno puede
estimar la necesidad

5
Para diferenciarlo de la insuficiencia cardíaca.
6
Intercambio de gases que se produce entre el aire de los alveolos pulmonares y la sangre venosa,
que pasa a ser arterial por fijación del oxígeno y eliminación del dióxido de carbono (Wikipedia po pa
qué más).

20
 metabólica tisular de oxígeno a través de la valoración de esta diferencia entre la
sangre venosa medida en la arteria pulmonar y el capilar arterial.

Como ya dijimos, el transporte de oxígeno va a depender del gasto cardíaco y del contenido
arterial de oxígeno; y el consumo o la demanda metabólica se puede medir (a través de
análisis de gases respiratorios) o se puede estimar.
Lo que se hace es estimar el consumo de oxígeno a través de la ley de Fick:

𝑉𝑂2
𝐺𝐶
𝐶𝑎𝑂2 𝐶 𝑂2
Reordenando la ecuación, tenemos que:

VO2 = GC * (CaO2 - CvO2)

La diferencia entre la concentración de oxígeno potencialmente utilizable (el contenido

arterial de oxígeno) con lo que se utilizó (contenido venoso de oxígeno en la sangre de
la arteria pulmonar), da cuenta de lo que extrajo el tejido en la perfusión, y multiplicada por
el gasto cardíaco, nos permite estimar los requerimientos tisulares (celulares o metabólicos)
de oxígeno.

Se puede hacer una gráfica entre el

transporte de oxígeno (DO2) y el
consumo de oxígeno (VO2).
En azul, lo que se muestra es
que hay una independencia
del consumo de oxígeno
respecto al transporte de
oxígeno. Esa es la situación
estable y de salud, donde hay
un exceso de oferta.

Luego, en rojo muestra que el

consumo de oxígeno empieza a depender del oxígeno transportado, que es lo
que ocurre en la situación de shock.

El punto crítico de transporte de oxígeno (critical DO2) está señalado por la flecha
roja, y corresponde al punto donde:
○ El consumo de oxígeno > a la oferta de oxígeno.
○ Las células comienzan a producir lactato, es decir, pasan desde un
metabolismo aeróbico a uno anaeróbico. Por eso, el lactato es un buen
marcador clínico para identificar esta parte de la curva.

En shock, el consumo de oxígeno depende del transporte de oxígeno o de la oferta de

oxígeno y, por lo tanto, las estrategias del tratamiento apuntarán a optimizar esa condición.

21
En este gráfico se muestra en azul, que
además aumenta la extracción de
oxígeno hasta más de un 50%.

Está estipulado que si en 4 horas el lactato

no mejora más de un 25%, vamos por mal
camino.

En clínica, se ha usado como método

alternativo para ubicarnos en la curva, la
saturación venosa central, entendiendo
que ésta estima el oxígeno que “viene
devuelta” y que no fue utilizado a nivel
celular.

A saturaciones más altas, hay dos alternativas:

Estamos en una condición de salud, y se usó solo un 25% de lo que se ofreció.
O estamos en una situación en la que, si bien hay oferta de oxígeno, este no se pudo
utilizar.

SvO2 corresponde a la saturación venosa central, y se obtiene de una muestra de sangre

tomada desde la aurícula. Por otro lado, la saturación mixta venosa de oxígeno (SmvO2) se
refiere a la muestra de sangre obtenida de un catéter instalado en la arteria pulmonar. Se
estima que es más precisa la muestra obtenida de la arteria pulmonar.

Notar que el VO2 crítico en

la cual cae a metabolismo
anaeróbico corresponde
más o menos a una
saturación venosa central
(SvO2) del 50%.

¿Por qué pueden incrementar las demandas metabólicas?

Puede ser por fiebre, por una sensación de shock, por la realización de deporte, etc. Estas
situaciones pueden aumentar las demandas metabólicas, el problema es que la oferta no es
capaz de responder.

Como ya dijimos, el transporte de oxígeno va a depender del gasto cardíaco y del contenido
arterial de oxígeno, entendiendo por contenido arterial de oxígeno a la suma entre el oxígeno
transportado unido a la hemoglobina y el oxígeno disuelto.

22
 DO2 = GC * (1,39 * [Hb] * SaO2 + (0,003*PaO2))
Donde,
DO2: Transporte de oxígeno (mL/min).
GC: Gasto cardíaco (L/min).
1,39: La capacidad de unión del oxígeno a la hemoglobina (1,39 mL/g).
[Hb]: Concentración de hemoglobina (g/L).
SaO2: Saturación de oxígeno de la hemoglobina expresada como fracción (por
ejemplo, 97% se expresa como 0,97).
0,003: Cantidad de oxígeno disuelto en la sangre (mL). Por cada 1 mmHg de presión
de oxígeno, 0,003 mL de oxígeno gaseoso se disuelven en 100 mL de sangre.

Si obviamos el resto de la ecuación y sólo nos quedamos con la problemática del gasto
cardíaco, entonces la hipoperfusión va a depender de la funcionalidad del sistema
cardiovascular y, por tanto, el shock se clasifica desde el punto de vista cardiovascular en
cuatro tipos:
Shock cardiogénico: Aquel en el cual la problemática central está dada por la
pérdida aguda de la contractilidad del ventrículo izquierdo.
Shock hipovolémico: Aquel en que la problemática es la disminución del
volumen diastólico final, especialmente por problemáticas del retorno venoso, es
decir, por pérdida de volumen.
Shock obstructivo: Se refiere a una carga alta que se opone a la eyección del
ventrículo izquierdo (por ejemplo, en la emergencia hipertensiva aguda y súbita) o del
ventrículo derecho (por ejemplo, el tromboembolismo pulmonar masivo).
Shock distributivo: La problemática no es primaria del ventrículo izquierdo, sino
que esta dada por el sistema circulatorio y los vasos sanguíneos. También aporta las
disfunciones antes mencionadas, pero de forma secundaria.

Tipo de shock Precarga Postcarga Contractilidad

Cardiogénico
(p.ej. enfermedad cardíaca congénita, ↑ ↑ ↓↓
miocarditis, arritmias, infarto al miocardio).

Hipovolémico
(p.ej. deshidratación, hemorragia). ↓↓ ↑ ↑
Obstructivo
(p.ej. taponamiento, neumotórax, embolismo ↓ ↑↑ ↑
pulmonar).

Distributivo
(p.ej. anafilaxis, shock séptico). ↓ ↓ ↑

23
También, el shock puede ser:
Compensado: La perfusión es suficiente.
No compensado: Está la problemática de la hipoperfusión, la caída hacia el sitio de
dependencia del consumo/transporte, y el metabolismo anaeróbico.

Sistemas Shock Shock Shock

orgánicos compensado descompensado irreversible

SNC Agitación, ansiedad, Estado mental alterado, Daño hipóxico-isquémico

somnolencia. daño hipóxico-isquémico. y necrosis celular.

Corazón Taquicardia. Taquicardia, luego Isquemia del miocardio,

bradicardia. necrosis celular.

Pulmones Taquipnea. Falla respiratoria aguda. Falla respiratoria aguda.

Riñones Oliguria, ↑ osmolaridad de Necrosis tubular aguda, Necrosis tubular.

la orina, ↑ sodio urinario. falla renal aguda.

Tracto Íleo, intolerancia al Pancreatitis, colecistitis Sangrado GI,

gastrointestinal alimento, gastritis. no calculosa, sangrado
GI.
(GI)

Hígado Daño centrilobular, Necrosis centrilobular, Falla hepática.

transaminasas elevadas. shock hepático.

Hematológico Activación endotelial, Coagulación CID.

activación de plaquetas intravascular diseminada
(estado pro-coagulante, (CID).
hipofibrinolítico).

Metabólico Glucogenólisis, Agotamiento de Hipoglicemia.

gluconeogénesis, glucógeno, hipoglicemia.
lipólisis, proteólisis.

Inmunológico Inmunoparálisis. Inmunoparálisis. Inmunoparálisis.

24
Esta gráfica pretende mostrar:
ABC, la curva de DO2 y VO2
normal.
○ BC: Independencia del
consumo del aporte de
oxígeno celular. Situación
de paciente compensado,
por ejemplo.
○ AB: Dependencia.
Situación del shock
hipovolémico,
cardiogénico y
obstructivo.
DEF: Situación del shock
distributivo (shock séptico), donde se ve que ha cambiado el punto en que está el
DO2 crítico. Esto ocurre exclusivamente en el shock en el cual tenemos una
inflamación sistémica, como es el shock séptico. En general, los otros tipos de
shock mantienen la morfología de la situación normal, y el paciente se encuentra en
la sección de la curva donde el consumo depende de la oferta.
○ Recordar que en la situación de inflamación hay un estado metabólico
acelerado.

Dado que el gasto cardíaco y la resistencia vascular sistémica son los determinantes de la
presión arterial, en clínica se ha usado la valoración de la presión arterial en la situación de
shock. Sin embargo, el concepto fundamental es el defecto de perfusión.

25
 En shock cardiogénico hay un defecto en la contractilidad y, por lo tanto, una
disminución del volumen eyectivo. Pueden participar las taquiarritmias y bradiarritmias
extremas, que son deletéreas para el gasto cardíaco.
En shock hipovolémico, hay una pérdida del volumen diastólico.
En el shock distributivo ocurre una disminución importante de la resistencia vascular
sistémica. Ejemplo de esto es el shock séptico.

Imagen: Conceptos asociados a cada tipo de shock según la profe. Adaptada, traducida y editada sin
permiso de JL Vincent & D De Backer (2013).

Shock cardiogénico:

La pérdida de la contractilidad tiene que ocurrir súbitamente (a diferencia de la insuficiencia

cardíaca), y no hay un periodo de tiempo para el remodelamiento.
Hay una pérdida importante de masa contráctil del ventrículo.
De las varias etiologías subyacentes, la más importante es la enfermedad coronaria y la
insuficiencia cardíaca aguda secundaria a un infarto agudo al miocardio.

¿Cómo se puede medir?

Primero se tiene que tener la certeza de que no es algo transitorio.
Se debe comprobar que la contractilidad está disminuida, en clínica de manera no
invasiva (ecocardiografía) o de manera invasiva (instalación de un catéter en la arteria
pulmonar), pudiendo estimar la presión de llenado de la aurícula izquierda. Por lo
tanto, en ausencia de enfermedad valvular atrioventricular izquierda, se estará
estimando el volumen de llenado del ventrículo izquierdo.
Además, hay que tener la certeza de que el paciente no tiene un defecto del volumen
circulatorio.
En la siguiente imágen vemos que lo que se hizo fue instalar un catéter vía venosa
central, se infla el balón y este avanza pasando por la aurícula derecha, ventrículo
derecho, hasta llegar a la arteria pulmonar. Cuando deja de moverse es porque se
llegó a un capilar que tiene el mismo tamaño que el baloncito inflado. En ese periodo
de tiempo en que tengo el balón inflado, se genera una columna de sangre por encima
de este balón inflado que se comunica hasta la aurícula izquierda, y es por esto que
uno puede hacer estimaciones de la hemodinamia del ventrículo izquierdo.

26
 Presión venosa central / Presión Presión de la Presión capilar
Presión de atrio derecho ventricular arteria pulmonar / Presión de
derecha pulmonar oclusión de la arteria
(PAP) pulmonar

Mide la precarga del corazón Presión Mide la sangre Mide la precarga del corazón
derecho sistólica del devolviéndose a izquierdo.
ventrículo los pulmones.
Normal: 2-6 mmHg derecho: 15-30 Normal: 6-12 mmHg.
mmHg. Presión
sistólica de la
Presión arteria
diastólica del pulmonar: 15-
ventrículo 30 mmHg.
derecho: 2-8
mmHg. Presión
diastólica de la
arteria
pulmonar: 8-15
mmHg.
Presión

Presión media
de la arteria
pulmonar:
9-18 mmHg.

A partir de estas estimaciones se hacen intervenciones terapéuticas.

Entonces, en el shock cardiogénico lo central es la falla de la bomba, cae el gasto cardíaco,
cae la perfusión y tenemos una situación de acidosis láctica.

27
Por otra parte, el ventrículo que no está agudamente en disminución de su perfusión tiene
que “hacer la pega de los dos”, así que aumenta la demanda metabólica. Por lo tanto,
necesitamos abrir el vaso sanguíneo tanto para re-perfundir la zona isquémica, como para
asegurar la oferta al resto.

A diferencia de lo que sucede en la insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección

conservada o con fracción de eyección disminuida, en el evento agudo siempre hay
fracción de eyección disminuida, y esto es secundario a la isquemia. No alcanza a haber
un remodelamiento, por eso hay defecto del gasto y de la perfusión.

Causas:
El infarto agudo al miocardio es la causa más común.
Las complicaciones mecánicas del infarto agudo al miocardio.
Arritmias graves (bradi o taqui).

Resumen de Shock cardiogénico.

28
Shock hipovolémico

Causas:
Pérdida de sangre total (hemorragias).
Pérdida del volumen plasmático (grandes quemados).
Pérdida de agua y electrolitos (diarreas y vómitos).

Lo central es la disminución de la precarga. Esto puede demostrar que en los estados

compensatorios uno puede cuantificar las hemorragias porcentualmente.

Con una pérdida de sangre menor de un 15% casi no hay manifestaciones clínicas.

Notar que el DO2 crítico está en la situación de una hemorragia severa, que alcanza más o
menos el 50% del volumen sanguíneo circulante. En esa condición, la capacidad de
extracción es insuficiente y el paciente cae en una zona de dependencia de la perfusión.

Entonces, en el shock hipovolémico disminuye el volumen sanguíneo circulante y,

secundariamente el gasto cardíaco.

29
Resumen de shock hipovolémico.

30
Shock obstructivo

Causas:
Neumotórax a presión.
Taponamiento cardíaco.
Tromboembolismo pulmonar masivo o hemodinámicamente significativo.
Mixomas
Emergencias hipertensivas, para diferenciarlas de las urgencias hipertensivas,
dónde lo que importa no es sólo la evaluación médica de la presión arterial, sino que
el impacto en órganos blancos. Para la emergencia hipertensiva, los órganos blancos
son los mismos que para la evolución crónica de la hipertensión arterial, pero el
impacto es presentado súbitamente.
○ La más frecuente es la encefalopatía hipertensiva, y le sigue la insuficiencia
cardíaca aguda.
○ Entonces, la emergencia hipertensiva es la elevación aguda de la presión
arterial, asociada a una insuficiencia cardíaca aguda.

Los mecanismos de compensación, desde el punto de vista de la clínica, son:

Para la precarga, se debe aumentar el volumen.
Para la postcarga se debe tratar la hipertensión, o el tromboembolismo pulmonar, o
drenar el neumotórax masivo, o la ocupación del pericardio.
Para la insuficiencia cardíaca cardiogénica, se debe abrir el vaso sanguíneo y colocar
un balón de contrapulsación intraaórtico. Este no resuelve el problema, pero permite
la mejoría del flujo a las arterias coronarias y la perfusión del ventrículo.

Shock distributivo

Causas:
Shock séptico.
Anafilaxia.
Shock neurogénico.
Uso de fármacos donde pueda haber una reacción adversa.

Lo central del shock séptico es:

Vasodilatación.
Reducción de la presión arterial con hipoperfusión tisular.
Pérdida de volumen intravascular efectivo por incremento de la permeabilidad.

En base a lo anterior, el shock séptico se parece un poco a todos los anteriores pero en una
misma situación de shock.

En general, en las fases iniciales del shock distributivo o el shock séptico, el corazón tiene un
gasto cardíaco alto. En las fases avanzadas, más severas de la enfermedad, hay una
disfunción miocárdica que es secundaria a los mismos biomarcadores o biomoléculas que
participan en la respuesta inflamatoria sistémica asociada al shock séptico.

31
Así, el shock séptico se comporta como un shock hipovolémico, distributivo, y cardiogénico.
SHOCK SÉPTICO

Comportamiento Comportamiento Comportamiento

hipovolémico distributivo cardiogénico

-Filtración capilar Macrovascular: -Depresión miocárdica

(exacerbada por la - Hipotensión arterial. (fracción de eyección
venodilatación). - Derivación a órganos disminuida).
-Poco llenado cardíaco. “vitales”; hipoperfusión -Modulada por dilatación
esplácnica (relativa). ventricular para mantener
el volumen eyectivo.
Microvascular:
- Vasodilatación (baja
RPT).
- Distribución anómala de
flujos.
- Trombosis
microvasculares.

Disfunción mitocondrial:
- Desacoplamiento de la
fosforilación oxidativa.
- Utilización de oxígeno
deteriorada (hipoxia
citopática).

Alteraciones fundamentales:
La activación del endotelio. Esto tiene varias consecuencias:
○ El endotelio sobreexpresa moléculas de adhesión, que hacen que se
adhieran los leucocitos activados.
○ Activación de la cascada de coagulación, produciendo la generación de
trombos en la microcirculación.
○ Se pierden en las uniones estrechas entre las células endoteliales y hay
permeabilidad aumentada. Eso es lo que clínicamente se puede ver con el
signo de la fóvea.

Aumento de la permeabilidad: Por una parte, tiene que ver con pérdida del
citoesqueleto responsable de las uniones estrechas entre las células endoteliales. Hay
estudios en los que, al administrar fármacos que logran mejorar el anclaje de
estructuras del citoesqueleto en las que se unen las cadherinas, se ha visto que
mejora la sobrevida de los animales sobre los que se experimentó.
○ Otro resultado del aumento de la permeabilidad es la pérdida del glicocálix.
Recordar que el endotelio tiene proteínas en su superficie que permiten, entre
otras cosas, que no filtren proteínas y que no se adhieran células a su
superficie. En presencia de alteraciones del glicocálix ocurre el paso de fluidos
a través de las células hacia el intersticio, y también se favorece el paso de
células a través de las uniones estrechas que están alteradas.

32
Alteración del flujo sanguíneo: El
número de vasos sanguíneos está
disminuido (disminución de la
densidad capilar), y además son
diferentes o heterogéneos unos de
otros (aumento de la
heterogeneidad capilar). El flujo es
intermitente y se combinan vasos
que no están perfundidos con otros
que sí lo están.
○ Estos cambios son
dinámicos, es decir, si la
estrategia terapéutica es
adecuada para mejorar la
perfusión, se evidenciarán
los cambios.
○ También se altera la
deformabilidad de los glóbulos rojos, y se generan trombos en los vasos
sanguíneos de la microcirculación. Esto favorece el defecto de perfusión.

Vasodilatación: Hay un exceso de producción de óxido nítrico que normalmente es

sintetizado en los vasos sanguíneos. Es sintetizado a través de la enzima óxido nítrico
sintasa endotelial (eNOS) que es dependiente de calcio. Pero en situaciones como el
shock séptico, las células endoteliales del músculo liso incrementan la producción de
óxido nítrico a través del aumento de la transcripción de la forma inducible óxido nítrico
sintasa.
○ El exceso de óxido nítrico estimula la guanilato ciclasa, aumentando al
producción de GMPc, que lleva finalmente a la activación de la fosfatasa de la
miosina (la desfosforilación de la miosina produce vasorelajación).
○ La apertura de canales de potasio dependientes de ATP, que son abiertos
también por el incremento del lactato intracelular y por el incremento de los
protones. Esto hiperpolariza la célula.
○ En el shock distributivo también se ha visto una pérdida de ADH. La
vasopresina tiene un efecto dual:
■ En bajas concentraciones, participa en la reabsorción de agua en el
riñón.
■ En altas concentraciones, induce vasoconstricción. Se ha visto en los
pacientes con shock distributivo que tienen una insuficiente liberación
de ADH celular porque los almacenamientos se han agotado.
Depresión de la función contráctil miocárdica: Todos los pacientes tienen
disminución de la fracción de eyección, y se ha estimado que esta es una situación de
alta injuria aguda. Cuando se separa a los pacientes entre los no-sobrevivientes y los

33
 sobrevivientes, se ha visto que la sobrevida va de
la mano con la capacidad de disminuir su
fracción de eyección.
○ Se ha visto que moléculas de la inflamación,
como las citoquinas proinflamatorias, tienen
efectos de depresión en la contractilidad
miocárdica y, en algunas situaciones, hay
disfunción primaria de los miocardiocitos en
ausencia de enfermedad coronaria.
○ En un paciente séptico, hay una elevación
de la troponina. Estudios de laboratorio in vitro han demostrado que en cultivo
de miocardiocitos, tratados con citoquinas proinflamatorias, aumentan en el
sobrenadante la cuantificación de las troponinas. Es decir, hay un daño tóxico
directo por los mediadores de la inflamación.

En general, el shock tiene

una curva en relación al
tiempo, y si uno no lo trata
en forma adecuada,
empieza a aumentar la
probabilidad de disfunción
orgánica, es decir, a la
pérdida de vitalidad de
células requeridas para la
funcionalidad de un órgano
dado. La capacidad de recuperar esa funcionalidad viene de la precocidad en la que se
hace el diagnóstico y, por tanto, en la instalación de las medidas terapéuticas.

Medidas terapéuticas:
Condición Medida

Shock cardiogénico Abrir el vaso enfermo y, en la espera de que eso ocurra, mejorar la
por infarto agudo al perfusión del propio corazón a través de la instalación de un balón
miocardio de contrapulsación intraaórtica.

Disminuir el dolor.

Shock hipovolémico Restitución del volumen sanguíneo circulante, reposición de

fluidos.

Se ha estimado que una concentración de Hb menor de 7g/dL

hacen la diferencia entre sobrevivir y no sobrevivir.

Shock obstructivo Drenar el neumotórax, drenar la ocupación que genera el derrame

pleural, trombolizar la embolia pulmonar masiva.

Shock distributivo - Si se comporta como hipovolémico: Hay que reponer el

volumen.
- Si se pierde la reactividad vascular se le administran
fármacos capaces de recuperar esta.

34
Resumen de shock distributivo.

35
FISIOPATOLOGÍA
RESPIRATORIA
 FISIOLOGÍA
El sistema respiratorio es el responsable del intercambio gaseoso de O2 y CO2. Involucra el:
– Transporte por convección desde el ambiente al alveolo a través de las vías aéreas.
– Transporte por difusión desde el alveolo al capilar a través de la membrana alveolocapilar.
– Transporte por convección a través del sistema circulatorio hacia los tejidos.
– Transporte por difusión desde el capilar a la célula atravesando la membrana capilar, el
intersticio y la membrana celular.

La ventilación corresponde al movimiento de aire entre el medio ambiente y los alveolos por medio
de la inhalación y exhalación. Depende de la mecánica respiratoria, la distensibilidad pulmonar, la
resistencia de las vías aéreas y del trabajo respiratorio.
En el pulmón encontramos 4 volúmenes: La suma de estos volúmenes determina 5 capacidades:
- Volumen corriente (VC = 0,5 L) - Capacidad inspiratoria (VRI + VC)
- Volumen de reserva inspiratoria - Capacidad espiratoria (VRE + VC)
(VRI = 3 L) - Capacidad vital (VRI + VC + VRE)
- Volumen de reserva espiratoria - Capacidad residual funcional (VR + VRE)
(VRE = 1,2L) - Capacidad pulmonar total (VR + VRE + VC + VRI)
- Volumen residual (VR = 1,2 L)

- Volúmenes y capacidades pulmonares. Con la espirometría se pueden calcular VC, VRI y VRE. El
VR se puede calcular mediante el método de dilución con
Helio.
El espacio muerto (VD) constituye el volumen de aire que
no participa del intercambio gaseoso. Incluye las vías
aéreas de conducción en las que permanece el volumen
inhalado sin llegar a los alvéolos (espacio muerto
anatómico o EMA) y los alveolos mal irrigados o mal
ventilados (espacio muerto fisiológico o EMF). De esta
forma, de los 500 mL que conforman el VC, aprox. 1/3
(150-200 mL) “no se usan”, por lo tanto, el volumen de
aire que realmente participa del intercambio gaseoso
está entre 350-300 mL.

La ventilación minuto (V`) promedio es de 6 L/min y corresponde a la multiplicación entre la frecuencia respiratoria (FR) y el
volumen corriente (VT). En cambio, la ventilación alveolar (VA) promedio es de 4,2 L/min y corresponde a la multiplicación
entre la frecuencia respiratoria y el volumen de aire que realmente participa del intercambio gaseoso.
¿Cómo se determina el espacio muerto?
Midiendo la cantidad de CO2 espirado y
tomando una muestra de sangre.
En un inicio, el aire espirado no contiene
CO2 dado que proveniente de las vías
aéreas de conducción (puntos A-B` de la
curva). Por otro lado, hacia el final de la
ß--VD--->
espiración, el aire espirado es parte ß----------Volumen alveolar------à
exclusivamente del volumen que ß-----------------Volumen espirado --------------à
participa del intercambio gaseoso siendo
la concentración de CO2 espirado equivalente a la de los alveolos (puntos D`-E de la curva).

Volumen del espacio muerto = Volumen espirado – Volumen alveolar

(conocido) (desconocido)
Para determinar el volumen alveolar:
Ecuación 1 Cantidad de CO2 espirado = Volumen espirado x PCO2 espirado
Ecuación 2 Cantidad de CO2 espirado = Volumen alveolar x PCO2 alveolar
Ecuación 3. (1 y 2) Volumen espirado x PCO2 espirado = Volumen alveolar x PCO2 alveolar
(PCO2 alveolar es igual a la PCO2 arterial).
El espacio muerto también se puede determinar conociendo el peso corporal:
VD = 2,2 mL x Kg de peso corporal.
En el pulmón se definen 3 presiones:
– Presión intrapleural (Ppl): Presión que ejerce la cavidad pleural la cual se opone a la
expansión del pulmón. Refleja el comportamiento de la pared torácica.
– Presión alveolar (Palv): Presión que ejercen las vías respiratorias la cual favorece la
expansión pulmonar.
– Presión transpulmonar (PTP*): Presión que contrarresta la retracción elástica del
pulmón (distendiendo el parénquima pulmonar) y la resistencia al flujo aéreo.
PTP = Patm*– Ppl
– Presión de impulsión: Presión que vence la resistencia al flujo aéreo.
PTP = Patm*– Palv
* Medida en boca.

A presión ambiental (0 cm de H2O), el pulmón contiene

un determinado volumen: la capacidad residual
funcional. Este es el volumen de aire al final de una
espiración tranquila y corresponde al punto de equilibrio
entre dos fuerzas contrarias: la fuerza de retracción del
tórax y la fuerza de distensión del pulmón (véase las
diferencias entre las distintas posiciones de reposo en la
curva presión-volumen).
Para desencadenar el movimiento de aire, este equilibrio
debe romperse. La mecánica respiratoria es responsable
de generar la diferencia de presión necesaria mediante la
contracción y relajación de los músculos respiratorios: el
DIAFRAGMA principalmente y los intercostales externos
(cuando hay dificultad respiratoria se agregan los
músculos accesorios: escalenos, pectorales y esternocleidomastoideo) y, si bien la espiración es
esencialmente pasiva, puede ayudarse por intercostales internos y músculos abdominales.
Es así como, durante la inspiración (proceso activo), el diafragma y los intercostales externos se
contraen aumentando respectivamente el diámetro cefalocaudal y anteroposterior y lateral del
tórax. Este aumento de volumen del continente se traduce en una disminución de la presión
alveolar (Ley de Boyle: “la presión de un gas es inversamente proporcional a su volumen a
temperatura
constante”) y de la
presión
subatmosférica del
espacio intrapleural
(se hace más
negativa). El
resultado final: la
presión
transpulmonar y de
excursión se hacen subatmosféricas, rompiendo el equilibro y favoreciendo la entrada de aire.
Durante la espiración (proceso pasivo), los músculos inspiratorios se relajan, disminuyendo el
diámetro de la caja torácica favoreciendo la salida de aire.

La relación entre el volumen de aire que es movilizado y las diferencias de presión transpulmonar
necesarias para ello es la distensibilidad o compliance pulmonar (pendiente de la curva presión-
volumen) y puede interpretarse como la facilidad con la que se expanden los pulmones.
– Una distensibilidad elevada indica que con pequeñas variaciones de presión se producen
grandes cambios de volumen por lo que supone una recuperación elástica deficiente. Por
ejemplo, el enfisema pulmonar: la pérdida de fibras elásticas del pulmón conlleva a una
hiperinsuflación con aumento del VR en desmedro de la CV y con el riesgo de que la
sobredistención de los alveolos conlleve una constricción del territorio vascular pulmonar
que causará hipertensión pulmonar.
– Una distensibilidad disminuida indica que es necesario ejercer una mayor presión para
producir cambios de volumen. Por ejemplo, fibrosis pulmonar o ante la ausencia de
surfactante pulmonar.
Además de las fibras elásticas, la tensión superficial también
es un limitante de la distensibilidad. La existencia de una fina
interfase aire-líquido que cubre todo el epitelio alveolar
genera una fuerza unidireccional dirigida al centro del alveolo
favoreciendo la retracción del pulmón, pero también el
colapso del alveolo durante la espiración.
La presencia de surfactante pulmonar genera un
recubrimiento lipídico que disminuye la tensión superficial
durante la espiración, favoreciendo la distensibilidad
pulmonar y evitando el colapso del alveolo. Sin mencionar que,
gracias a que todos los alveolos tienen la misma cantidad de
surfactante (por lo que los alveolos más pequeños alcanzan
mayores concentraciones de surfactante que los más grandes),
se evitan potenciales movimientos de aire entre alveolos de distinto tamaño:
La tensión superficial en la pared del alveolo es función de la presión y del radio (Ley de Laplace) por
lo que los alveolos de menor radio soportan mayores presiones que los más grandes. Esta diferencia
 de presión posibilita el movimiento de aire desde los alveolos de mayor presión hacia los de menor
presión. ¿Cómo se evita? Los alveolos más pequeños tienen una mayor concentración de
surfactante por lo que son capaces de contrarrestar mayormente la tensión superficial que los
alveolos más grandes. De esta forma, la presión al interior de los alveolos es igual pese a las
diferencias de tamaño.
En adultos, a lo largo de las vías aéreas, la resistencia al flujo de aire no es igual, evidenciando una tendencia a
disminuir a medida que comienza a ramificarse (aumento del área transversal):

– La vía aérea EXTRATORÁCICA, conformada por nariz/boca*, faringe, laringe y tráquea superior al 5to-
6to cartílago, ofrece un 50-75% de la resistencia total (0,5 cm de H2O/L/seg. de un total de 1,2 cm de
H2O/L/seg.) y presenta un flujo turbulento. Esto último permite la filtración eficiente del aire.

– La vía aérea INTRATORÁCICA, conformada por tráquea inferior al 5to-6to cartílago, bronquios mayores
de 2 mm de diámetro y bronquios menores de 2 mm de diámetro, ofrece solo un 5-15% de la resistencia
total (tráquea y vía aérea mayor a 2 mm tienen una resistencia de 0,5 cm de H2O/L/seg. mientras que
bronquios menores a 2 mm ofrecen solo una resistencia de 0,2 cm de H2O/L/seg.) y presenta un flujo
laminar. La resistencia en este punto puede modificarse mediante cambios en el tono del músculo liso
bronquial.

*Respirar por la boca en lugar de la nariz tiene como consecuencia la perdida del acondicionamiento del aire
(adecuación de la temperatura, humedad y retención de partículas gruesas por parte del epitelio).

La mayor resistencia se produce durante la espiración: La

disminución del volumen pulmonar implica una disminución del calibre
de la vía aérea intratorácica, aumentando la resistencia a la salida del
aire principalmente hacia el final de la espiración, momento en el cual
la salida de aire se independiza del esfuerzo espiratorio. Además, pese
a que la espiración es pasiva, es más dificultosa y, por lo mismo, más
larga que la inspiración.
Finalmente, el trabajo respiratorio es el producto acumulado de la
presión desarrollada por los músculos respiratorios y el volumen de
aire desplazado (área AECDA de la curva presión-volumen) y puede
interpretarse como la energía necesaria para llevar a contrarrestar la
retracción elástica del pulmón y para vencer la resistencia de las vías
aéreas.

Normal
B. Patrón restrictivo C) Patrón obstructivo
 FISIOPATOLOGÍA
1. Ventilación-minuto (VE):
VE = VT · FR
Reemplazando por valores habituales en un hombre adulto:
VE = 0,5 L · 12/min = 6 L/min
Se puede determinar en una espirometría.

2. Ventilación alveolar (VA):

VA = (VT -VD) FR
Reemplazando los términos por valores habituales en un hombre adulto:
VA = (0,5 L - 0,15 L) 12/min = 4,2 L/min
VT-VD: Volumen que participa en intercambio gaseoso. Medición compleja, porque se necesita del
VD que no se puede medir en espirometría.

3. Medición del espacio muerto:

Es el volumen de aire en el sistema que anatómica o funcionalmente NO PARTICIPA en el
intercambio gaseoso. Requiere medición CO2 espirado y muestra sanguínea o peso corporal.

Puede calcularse:
a) Usando la ecuación de Bohr:

VD = PaCO2 - PECO2 · VT
PaCO2

*PaCO2: Presión parcial de CO2 en sangre arterial (representativa de la PCO2 alveolar: PACO2).
*PECO2: Presión parcial de CO2 en el aire espirado.

b) Usando el peso corporal:

VD = 2, 2 ml · kg de peso corporal

4. PaCO2 como índice de la ventilación alveolar (VA):

PACO2 = PaCO2 = K VCO2

VA

*VCO2: Producción de CO2

Valores normales: PaCO2= 40 mmHg; PaO2= 100 mmHg, ph=7,4; VA= 4,2 L.

Los niveles de PaCO2 varían inversamente con la ventilación alveolar, mientras que los
de PaO2 varían directamente.
 Alteraciones de la ventilación
CUANTITATIVAS: Hipoventilación e hiperventilación
LIMITACIONES: Obstructivas y restrictivas

Cuando son agudas (hipo/hiperventilación alveolar) se

acompañan de acidosis/alcalosis respiratoria, ya que
no dan tiempo a la compensación renal. Hay cambios
en el pH dado que la PaCO2 es uno de los
determinantes del pH según la ecuación:

pH= pK + log [BHCO3]/ 0,03 PaCO2.

Cambios en la PaCO2, PaO2 y pH en condiciones de

hipo e hiperventilación aguda:
HIPOVENTILACIÓN AGUDA (↑PaCO2) se acompaña de
una acidosis respiratoria ↓ pH, y ↓PaO2.
HIPERVENTILACIÓN AGUDA (↓PaCO2) se acompaña
de una alcalosis respiratoria ↑ pH, y ↑PaO2.

Causas de hiperventilación:
1. Ansiedad: Tras crisis frecuentes, se produce eliminación compensatoria del bicarbonato
gracias al riñón, contrarrestando la alcalosis y normalizando el pH.
2. Lesiones SNC: Meningitis, encefalitis, AVE, trauma.
3. Hormonas y drogas: Epinefrina, NE, progesterona (las embarazadas suelen tener un CO2
más bajo), salicilatos (hiperventilación post intoxicación), beta-adrenérgicos (causa de
hiperventilación en un asmático tras su administración), metilxantinas.
4. Aumento del metabolismo: Hipertiroidismo y fiebre.
5. Dolor: Especialmente visceral.
6. Alteraciones del transporte gaseoso: Hipoxemia o ambiente hipoxémico (altura),
hipercapnia (lugar sin ventilación), shock, anemia.
7. Acidosis metabólica: CAD, intoxicación con AAS.
8. Estimulación refleja: - Colapso alveolar (atelectasia/neumotórax).
- Hipertensión arterial pulmonar.
- Inhalación de gases irritantes.
- Aumento de volumen intersticial del pulmón

Causas de hipoventilación:

Mecanismos Lugar del defecto Trastorno

Disminución del estímulo Quimiorreceptores Disfunción del cuerpo carotídeo.

respiratorio Alcalosis metabólica

Neuronas respiratorias Poliomielitis bulbar - Encefalitis.

AVE - Traumatismo cerebral
Anestesia, morfina, barbitúricos
Sd. Hipoventilación alveolar 1º
Alt. neuro-muscular Médula espinal y Trauma cervical alto
nervios periféricos Poliomielitis
Enf. de la motoneurona.
Neuropatía periférica.

Músculos respiratorios Miastenia gravis.

Distrofia muscular.
Miopatía crónica
Fatiga Ms Respiratorios

Alteración del sistema Tórax Cifoescoliosis.

ventilatorio Fibrotórax.
Toracoplastía.
Espondilitis anquilosante
Obesidad

Vías aéreas y pulmones Estenosis laríngea y traqueal.

Apnea obstructiva del sueño.
EPOC.
Fibrosis quística

HIPOVENTILACIÓN

1) OBESIDAD
1. Síndrome de hipoventilación y obesidad (SHO) o Sd. De Pickwick:
Se caracteriza por hipoxemia e hipercapnia en reposo, a causa de disfunción central y disfunción
muscular ventilatoria por infiltración grasa entre las fibras musculares.
Síntomas: Somnolencia, apetito excesivo y débil respuesta ventilatoria al CO2.

2. Síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS):

Colapso repetitivo de la vía aérea superior durante el sueño REM manteniéndose en actividad los
músculos respiratorios.
• Manifestaciones: Hipoxemia y fragmentación del sueño.
Ronquidos e hipersomnolencia diurna.
A veces se asocia a enuresis e impotencia.
• Examen físico: Obesidad (IMC >25 kg/m2)
↑ perímetro cervical (<43 cm en hombres y > 40 cm en mujeres)
Hipertensión arterial
Obstrucción nasal o faríngea.

• Diagnóstico: Polisomnografía que demuestra un índice de apnea/hipopnea (IAH) ≥ 5

Índice de apnea/hipopnea = Σ Apneas e Hipopneas / horas de sueño

(Leve: 5-15, moderada:15-30, grave: >30)

- Apneas: Episodio de disminución de la amplitud de la respiración en más de 90% durante más de

10 s.
- Hipopnea: Disminución del flujo aéreo entre 10 y 50% durante más de 10 s + disminución de la
oximetría en 4% o más.

Las condiciones que pueden facilitar la obstrucción de la vía

aérea superior durante el sueño son: Obesidad (aumento del
perímetro cervical), úvula larga, macroglosia, amígdalas
hipertróficas, desviación del tabique nasal, tabaquismo,
hipotiriodismo, acromegalia, bebidas alcohólicas, medicamentos
hipnóticos y tranquilizantes.

El área negra de la figura corresponde a la zona de colapso de la

vía aérea superior durante el sueño REM.

2) Fatiga de los músculos inspiratorios

Incapacidad de los músculos respiratorios seguir generando la presión necesaria para mantener la
ventilación alveolar (la inspiración es activa).
La fatiga muscular inspiratoria se produce por:
1. Aumento de las cargas inspiratorias:
- Disminución de la distensibilidad pulmonar y > elasticidad (enfermedades
restrictivas).
- Aumento de la resistencia de vías aéreas (enfermedades obstructivas).
- Aumento de la impedancia torácica (deformaciones torácicas y obesidad extrema).
2. Disminución de la fuerza muscular inspiratoria (atrofia, desnutrición, hiperinsuflación).

Como factores coadyuvantes de esta fatiga pueden participar: la hipoxemia, hipercapnia,

disminución del gasto cardíaco y alteraciones hidroelectrolíticas (hipokalemia), entre otras.

Índices de evaluación:
1. El tiempo total del ciclo inspiración-espiración (Ttot)= 5 segundos, y el tiempo inspiratorio
(Ti)= 2 segundos. Por lo tanto, la relación Ti/Ttot normal es 0,4.
2. La máxima presión que puede desarrollar el diafragma (Pdia máx) es de alrededor de 100
cm H2O. Sin embargo, durante una respiración normal se emplea menos de un 10% de la
Pdi max (Pdi media= 4-10 cm de H2O). Siendo normal la relación Pdi media/Pdi máx <10.

Si aumenta el trabajo respiratorio, empezará a fatigarse la

musculatura y no se podrá mantener la ventilación, ocurre:
1. Relación Ti/Ttot>0,4, dado que aumenta el tiempo
inspiratorio.
2. Se utiliza un 40% o más de la Pdi máx, por lo que el
diafragma se fatiga, por aumento de la Pdi media y/o
disminución de la Pdi máx.
3. (Ti/Ttot) · (Pdi/Pdimax) > 0,15, por aumento del Ti y
Pdi media o disminución de Pdi máx.
4. Presión inspiratoria máxima (PImax) <60 cm de H2O,
que mide la fuerza desarrollada por toda la
musculatura respiratoria. Normalmente, es >70 cm
Relación Ti / Ttot y Pdi media / Pdi máx. La banda
de H2O en adultos, disminuye con la edad es menor representa cuando el producto (Ti / Ttot) x ( Pdi / Pdi
en mujeres que en hombres. máx.) supera el valor de 0,15.
 Valores normales de los índices de evaluación Indicadores de fatiga aguda de los músculos
de los músculos inspiratorios inspiratorios

- Tiempo inspiratorio/Tiempo total - Aumento de la relación Ti /T total

(Ti/Ttot) = 0,4
- Pdi media/Pdi máx > 0,40
- Presión transdiafragmática Pdi
Media = 5 a 10 cm H2O - (Ti /Ttotal) · (Pdi media/Pdi máx) >
Máxima = 100 cm H2O
0,15
Pdi media/Pdi máx : < 0,10
- Presión inspiratoria (Pi)= Pi máx > 70 - Pimáx < 60 cm H2O
cm H2O

Estos parámetros son difíciles de determinar, por lo tanto, se suelen buscar signos clínicos.

• Signos clínicos de fatiga de los músculos inspiratorios:

1. Aumento de la frecuencia respiratoria y disminución del volumen corriente.
2. Uso de músculos respiratorios accesorios durante el reposo
3. Elevación de la cintura escapular
4. Alternancia en el uso del diafragma e intercostales
5. Respiración paradojal: en inspiración en posición supina se observa elevación de la pared
anterior del tórax y hundimiento del abdomen, debido a la anormal relajación del diafragma
en inspiración. En esta condición la inspiración se produce por la contracción de los
músculos intercostales externos.

Respiración en posición supina

A) Situación normal: En inspiración el desplazamiento del
diafragma aumenta el volumen torácico generando una
presión subtamosférica en la cavidad torácica y una
presión mayor en la cavidad abdominal. Las paredes
torácica y abdominal se desplazan sincrónicamente.
B) Respiración paradojal: El diafragma está fatigado, no se
contrae en inspiración. El aumento de volumen torácico
generado por la contracción de los músculos intercostales
externos genera una presión subatmosférica en el tórax
que desplaza pasivamente al diafragma en sentido caudo-
cefálico, generando una presión intrabdominal negativa
que hunde la pared abdominal anterior y la pared torácica
anterior protruye (se desplaza hacia adelante). El
movimiento del tórax con el abdominal es asincrónico.

Alteraciones de la frecuencia respiratoria (FR) y del volumen corriente (VT)

Alteraciones de la frecuencia respiratoria Alteraciones del volumen corriente

-Taquipnea (FR>12 rpm) -Hiperpnea (VC>500mL)
-Eupnea (FR entre 12-18 rpm) -Hipopnea (VC<500mL)
-Bradipnea (FR<12 rpm)
 -Apnea (FR=0)
-Polipnea (>FR + >VC)
Respiración de Kussmaul o hiperpnea:
Aumento VT sin pausa espiratoria (ej: acidosis metabólica)

Respiración periódica de Cheyne-Stokes:

Aumento (VT + FR) – Disminución (VT + FR) - Apnea (15-60 s)
Causas: Ictus, encefalopatía metabólica, insuficiencia cardíaca.

Respiración de Biot
Respiración corta y rápida, interrumpida por pausas de 10 a 30 segundos.
Causas: sueño (sanos), pacientes con hipertensión endocraneana o con meningitis.

LIMITACIONES VENTILATORIAS OBSTRUCTIVAS

Aumento de la resistencia de las vías aéreas por disminución de su calibre.
• Tipos: Central (ej: laringitis o estenosis traqueal) y periférica (ej: asma bronquial)
• Causas:
A.- Intraluminal: secreciones, aspiración de líquidos o de
cuerpos extraños, edema.
B.- Intramural: broncoconstricción, inflamación, edema,
hiperplasia de las glándulas submucosas
C.- Extramural por pérdida de la tracción radial de las fibras
elásticas sobre las vías aéreas (enfisema pulmonar con gran
producción de elastasa) o por compresión exógena por un ganglio linfático parabronquial inflamado
(p. ej en la tuberculosis) o con metástasis (cáncer pulmonar).

• Consecuencias:
1. Obstrucción del flujo aéreo
2. Distribución desigual del flujo aéreo en las ramificaciones.
3. Alteración de la relación ventilación/circulación con o sin hipoventilación.
 4. Eventual: Hipoventilación alveolar.
5. Eventual: Hiperinflación alveolar (retención de aire en alv y bronquiolos por aumento del
volumen residual).
6. Eventual: HTP (en trastorno crónico o si hay alteraciones estructurales à IC der).
Evaluación de la limitación ventilatoria: Espirometría
La espirometría como método de evaluación de las
limitaciones ventilatorias obstructivas permite:
a) Evaluar normalidad, limitación ventilatoria
obstructiva, restrictiva o ambas.
b) Detectar obstrucción al flujo aéreo y evaluar el grado
de obstrucción.
c) Saber si la obstrucción es modificable.
d) Detectar la presencia de hiperreactividad bronquial
(inespecífica mediante la prueba de reactividad bronquial con metacolina o con ejercicio físico
versus específica en que la provocación bronquial se realiza con un determinado alérgeno).
e) Evaluar respuesta a broncodilatadores.

Para llevar a cabo la prueba, se le pide al paciente que realice una inspiración máxima y luego una
espiración máxima mientras se miden los volúmenes de aire que desplaza

Las mediciones principales que se hacen en una espirometría son:

- Capacidad vital forzada (CVF): Volumen movilizado entre inspiración y espiración forzada. Normal
aprox. 5L, no es estándar porque varía con la edad, sexo, talla, entre otros.
- Volumen espiratorio forzado en el 1er segundo (VEF1): Normal aprox. 4L.
- Índice VEF1/CVF: Normalmente, el aire espirado forzadamente en el primer segundo corresponde
al 80% de la CVF.

Valores de VEF1/CVF <80% junto a una

disminución importante del VEF1, una CVF
normal o reducida y una espiración prolongada
indican una alteración ventilatoria obstructiva.
La CVF puede estar normal o disminuida, esta
disminución se podría explicar por la
hiperinsuflación que suele acompañar a las
obstrucciones de las VA, lo cual se puede
verificar midiendo el volumen residual (VR), la
capacidad residual funcional (CRF) que estarán
aumentadas. También y cuando no es posible
medir VR y CRF, se puede medir la
Valores espirométricos en un sujeto del mismo género, talla y edad
Valores de VEF1/CVF>80% junto a una *FVC = CVF: capacidad vital forzada
*FEV = VEF1: Volumen espiratorio forzado en el 1er segundo de la espiración
diminución importante de CVF y una reducción
*% = VEF1/CVF·100.-
de todos los volúmenes y capacidades indican
una alteración ventilatoria restrictiva.
 • Interpretación de la espirometría:
Se consideran normales los valores espirométricos de CVF y VEF1 iguales o mayores al límite inferior
de normalidad (LIN) de la población de referencia. El LIN corresponde al percentil 5 (P5 = 1,645 ·
Desviación Estándar). Los resultados también se expresan en porcentaje de los valores medios de
referencia que consideran género, edad y estatura o talla de la persona examinada.

La disminución de la CVF por debajo del LIN cuando no hay signos de obstrucción (la relación
VEF1/CVF es normal o está aumentada) puede indicar la presencia de una limitación restrictiva.

El diagnóstico definitivo de limitación restrictiva se hace midiendo la capacidad pulmonar total

idealmente por método pletismográfico y si ello no es posible con métodos de dilución (He o N2)
o por métodos radiológicos.

Evaluación del grado de obstrucción por espirometría (Sociedad Chilena de Enfermedades

Respiratorias):

La curva flujo-volumen es la representación gráfica de la relación entre flujos máximos y volúmenes

dinámicos. El trazado de la curva nos permitirá valorar la espiración (rama superior del bucle), sobre
todo en la zona no dependiente del esfuerzo (70% final de la rama), su punto máximo y su
disminución progresiva hasta llegar al volumen residual (VR). Según su morfología, podemos
clasificar la posible enfermedad en obstructiva o restrictiva. La curva normal suele ser convexa,
mientras que tiende a la concavidad en las enfermedades obstructivas. Por otro lado, la rama
inspiratoria (rama inferior del bucle) se genera tras una inspiración forzada desde el volumen
residual hasta alcanzar la capacidad pulmonar total.
Con la curva flujo-volumen podemos estudiar:
- El pico espiratorio de flujo (PEF): Representa el máximo flujo que una persona puede espirar en el
curso de una espiración forzada. Está muy influido por el esfuerzo muscular. Puede estar disminuido
en enfermedades obstructivas.
- El flujo espiratorio forzado al 50% (FEF50) y al 25% (FEF25) de la CVF: Son parámetros no
dependientes del esfuerzo y estarán disminuidos en las enfermedades obstructivas, sobre todo
cuando se afectan las vías aéreas finas.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC):
"Proceso patológico caracterizado por una limitación del flujo aéreo que no es completamente
reversible. La limitación del flujo aéreo es generalmente progresiva y se asocia con una respuesta
inflamatoria pulmonar anormal a partículas o gases nocivos" (definición American Thoracic Society-
ATS- 2001). Enfisema y bronquitis crónica.

Dos fenotipos clásicos: El paciente disneico normóxico o “Pink puffer” (muy disneico pero en base
a su disnea mantiene casi normal su gasometría arterial) y el paciente cianótico edematoso o “Blue
bloater” (tos y expectoración constante, cianosis, hipoxemia y retención de CO2).

Su diagnóstico se basa en síntomas disnea persistente, tos crónica, expectoración crónica y en

antecedentes de exposición a factores de riesgo à Solicitar espirometría.
• Factores de riesgo en EPOC:
- Factores ambientales: TABAQUISMO es el factor causal más importante. La exposición
pasiva al humo de tabaco también puede contribuir al desarrollo de EPOC.
- Exposiciones: Partículas y sustancias químicas laborales, contaminación aérea en espacios
abiertos y cerrados, infecciones respiratorias infantiles, bajo nivel socioeconómico.
- Factores del paciente:
A) Déficit de alfa -1- antitripsina (α1AT): Es una proteína de 395 aminoácidos sintetizada por el
hígado. Actúa como anti-elastasa por lo que, si es deficitaria, se produce un desbalance
elastasa/antielestasa, que cambia la elasticidad pulmonar por pérdida de fibras elásticas.
El gen de la A1AT es polimórfico, existiendo alrededor de 100 variantes de esta proteína
que se denominan PI (protease inhibitor) seguidas de una letra que describe su movilidad
en la electroforesis. La variante normal se denomina PI*M, por movilidad media. Otras
variantes son la PI*F (fast o rápida), PI*S (slow o lenta) o PI*Z que es la más lenta.
La enfermedad por déficit de α1AT es una condición autosómica recesiva. Los individuos
PI*ZZ producen ~15% del nivel normal de A1AT circulante y los PI*SS cerca del 40%. Estas
dos mutaciones (PI*Z y PI*S) dan cuenta del 95% del déficit de α1AT cuya manifestación más
común es el enfisema pulmonar, seguida de compromiso hepático (cirrosis y riesgo de
cáncer hepático).
B) Hiperreactividad bronquial (HRB): Relacionada con la inflamación de las vías aéreas por
exposición al humo de tabaco y a contaminantes ambientales.
La HRB es frecuente en el asma bronquial, pero cuando está presente en EPOC la
progresión del deterioro funcional pulmonar es más rápida.
C) Los otros factores que contribuyen al desarrollo de la enfermedad son: desarrollo
gestacional, bajo peso al nacer y exposiciones nocivas durante la infancia.

- En individuos normales el VEF1 disminuye lentamente en función de la edad. En un

sujeto normal, sobre los 50 años, el VEF1 se reduce en aproximadamente 30ml/año.
- En individuos fumadores el VEF1 disminuye rápida y progresivamente en función
del tiempo de consumo. En un fumador regular, el VEF1 disminuye aprox. en 90ml/año
y desde muy temprana edad. Nótese además que aunque el individuo fumador
abandone el hábito tabáquico, su VEF1 no se normaliza aunque recupera la velocidad
normal de disminución.
- El tabaco acelera el progreso de EPOC en individuos PI*ZZ, debido a oxidación de la
metionina de la α1AT, esto no le permite unirse a la elastasa e inhibir su acción.
- La probabilidad del 50% de sobrevida de PI*ZZ de no fumadores es 65 años vs 40 en
los fumadores.
 • Diagnóstico:
Se confirma según la guía GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), con una
espirometría que compruebe la presencia de limitación al flujo aéreo no completamente reversible:
Limitación persistente del flujo VEF1/CVF <0,7 (70%) post broncodilatador (400ug salbutamol)
VEF1 < Percentil 5 post broncodilatador o VEF1 < 80% valor de referencia + VEF1 /CVF < 0,7 (< 70%)

• Patogénesis
Proceso inflamatorio crónico que afecta las vías
aéreas, el parénquima y la circulación pulmonar, a Bases morfológicas de la limitación al flujo
causa de exposición a partículas y gases nocivos aéreo en la EPOC=
(tabaco induce inflamación y lesionar directamente
al pulmón). Además, acontece estrés oxidativo y el Inflamación crónica y remodelación de las vías
desequilibrio de enzimas proteolíticas y aéreas (bronquiolitis crónica) las cuales
antiproteasas en el pulmón. aumentan su resistencia al flujo especialmente
El patrón inflamatorio de la EPOC incluye a espiratorio con hipersecreción mucosa y
macrófagos, LT (CD8+) y neutrófilos. Estas células disfunción ciliar.
liberan mediadores inflamatorios que atraen células c
inflamatorias desde la circulación como leucotrieno Destrucción parenquimatosa (enfisema pulmonar)
Inflamación
por dilatación crónica y remodelación
permanente de los acinos,de las vías
destrucción
B4 (LTB4) e IL-8 y mediadores que amplifican el
de la pared
aéreas alveolar pérdida
(bronquiolitis de la resistencia
crónica) las cualeselástica y
proceso inflamatorio como TNFα, entre otros, destrucción de resistencia
los capilares alveolares, generando
aumentan su al flujo especialmente
responsables del daño estructural e inflamación aumento
espiratoriopermanente de los espacios
con hipersecreción aéreos
mucosa y distales
neutrofílica. Además, el proceso inflamatorio es los bronquiolos terminales.
disfunción ciliar.
amplificado aún más por la existencia de estrés c
oxidativo y un desbalance hacia la acción proteolítica Existe gran variabilidad en cuanto a la contribución
relativa de A y B.
por sobre la antiproteolítica (α1AT, SLPI o secretory
leukocyte protease inhibitor).

Cambios vasculares pulmonares Cambios funcionales en EPOC

1. Engrosamiento de la íntima 1. Hipersecreción mucosa y disfunción ciliar (tos
2. Incremento del músculo liso y expectoración)
3. Infiltración por células 2. Limitación al flujo aéreo
inflamatorias de la pared 3. Hiperinflación pulmonar
vascular. 4. Anomalías en el intercambio gaseoso: V/Q,
4. Engrosamiento de la pared hipoventilación alv, IR hipoxémica e
vascular (Aumento de colágeno, hipercápnica
proteoglicanos y ML). 5. Hipertensión pulmonar
6. Corazón pulmonar (IC por dilatación del VD)
Hipoxemia à Vasoconstricción à HTP
+ remodelación arterias y arteriolas y pérdida de capilares (por enfisema)
+ Hiperinflación, acidosis y aumento de viscosidad por poliglobulia.

↓ Área de superficie alveolar + ↓ Retracción elástica + ↑Volumen alveolar + ↓ no capilares

à ↑Distensibilidad + ↓ Difusión + ↑Volumen alveolar

Disminución de la retracción
elástica (aumento de la
distensibilidad) y de la capacidad
de difusión (por destrucción de
capilares) en la EPOC.
 • Causa de disnea en EPOC
– La limitación del flujo espiratorio por aumento de la resistencia de la vía aérea aumenta la
demanda ventilatoria.
– A la hiperinflación pulmonar en reposo prosigue la hiperinflación dinámica.
– La disminución del volumen corriente + aumento del trabajo respiratorio + debilidad de los
músculos inspiratorios desencadena un desacoplamiento neuromecánico (un paciente con
EPOC debe realizar un esfuerzo mayor para movilizar la misma cantidad de aire que una
persona normal).
– El aumento del espacio muerto + la hipoxemia + acidosis metabólica estimulan al centro
respiratorio manifestándose como sensación de ahogo.

Inicialmente, se da un aumento pasivo del

volumen pulmonar, debido a la limitación del
flujo espiratorio que involucra el daño
enfisematoso por la pérdida de la retracción
elástica y con ello, la tendencia al colapso de las
vías durante la espiración.
Posteriormente, la limitación del flujo espiratorio
a causa del daño bronquiolar por aumento de
resistencia + retención de aire que se genera al
ejercicio (>FR, <t espiratorio), agrega el
componente dinámico a la hiperinsuflación, el
llamado ‘atrapamiento aéreo’.
A >CRF, <VRI y VT. Nótese que cuando se agrega limitación al flujo espiratorio LFE (+) el aumento de la CRF es
mucho mayor. En este punto ya se han manifestado los signos característicos de la EPOC (tórax en tonel y el
consecuente patrón radiográfico).

A. Hiperinflación
pulmonar >> en
EPOC. Un sujeto
normal al iniciar la
inspiración solo debe
vencer la elasticidad
pulmonar. Un
paciente con EPOC,
dada la
hiperinsuflación, no
solo debe vencer la
elasticidad pulmonar
sino además la
torácica. Sin
mencionar la baja
presión que es capaz
de generar el diafragma aplanado (En base a la Ley de Laplace, la presión que puede generar el
diafragma es inversamente proporcional a su radio).
B. Rx. de tórax de un paciente con EPOC. Nótese los pulmones hiperinflados, el diafragma aplanado
y bajo, el aumento de la transparencia y la disminución de la trama vascular.
 Espirometría:
- Espiración prolongada.
- Aumento del VR, CRF y VR/CRF.
- Disminución de capacidad inspiratoria.
- Concavidad de la rama espiratoria.
- Desplazamiento del bucle hacia la
izquierda en ejercicio.

Clasificación de la gravedad de la EPOC (según GOLD*)

GOLD 1. Obstrucción leve: VEF1 ≥80% del valor de referencia con o sin síntomas crónicos (tos y
expectoración).
GOLD 2. Obstrucción moderada: VEF1 entre 50-80% del valor de referencia.
GOLD 3. Obstrucción severa: VEF1 entre 30-50% del valor de referencia.
GOLD 4. Obstrucción muy severa: VEF1 <30% o VEF1<50% más insuficiencia respiratoria o insuficiencia
cardíaca derecha.

*GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

Todos los valores de VEF1 se refieren a los medidos post tratamiento broncodilatador.

El principal problema de esta etapificación es que la relación entre VEF1, síntomas y calidad de vida es débil.
Por ello se ha propuesto la calificación de gravedad multifactorial denominada BODE la cual considera: (1)
índice de masa corporal, (2) obstrucción bronquial (VEF1), (3) disnea (escala del Medical Research Council) y
(4) capacidad de ejercicio (distancia recorrida en 6 min de marcha: DR6). Otros índices de evaluación
funcional son la medición de volúmenes y capacidades pulmonares (por pletismografía o métodos de
dilución con He) y la capacidad de difusión con CO (DLCO).

• Prueba de caminata de 6 minutos:

Consiste en medir la distancia recorrida por el paciente en una marcha de 6 minutos de duración en
un pasillo plano de 30 m de largo en un circuito de giros prefijados, además se puede medir la
oximetría y el pulso con un oxímetro de pulso.
- La oximetría pre-ejercicio debe ser > 85% para autorizar la ejecución de la prueba.
- La distancia recorrida por una persona normal depende de su género y edad, en personas sanas es
~ 600 m en hombres ~500 m en mujeres, un valor < 317 m en EPOC indica aumento del riesgo.

• Otros índices de evaluación funcional en EPOC son la medición de volúmenes y capacidades

pulmonares (por pletismografía o métodos de dilución con He) y la capacidad de difusión
con CO (DLCO).

En caso de hiperinflación pulmonar se observa aumento del volumen residual (VR), de la capacidad
residual funcional (CRF), de la capacidad pulmonar total (CPT) y de la relación VR/CPT. En la
medida que aumenta la hiperinflación pulmonar disminuye la capacidad inspiratoria (CI) que puede
medirse en un espirómetro y es una medida útil si no se cuenta con la posibilidad de medir
volúmenes y capacidades pulmonares.

La medición de la capacidad de difusión con CO (DLCO) puede ser útil en pacientes en que no hay
relación entre la disnea y el grado de obstrucción de las vías aéreas. Es así como la DLCO se
encuentra disminuida en el enfisema pulmonar.
 • Escala de disnea mMRC:

La guía GOLD recomienda uso de mRC o COPD assessment test (CAT), cuya venta es la valoración
multidimensional, posee 8 ítems, 4 valoran síntomas relativos a disnea, tos y expectoración, el resto
a limitaciones para actividades y sueño. Los puntajes de cada ítem se gradúan con 0 (nunca) y 5
(siempre), los resultados pueden ir desde 0 (mejor percepción de calidad de vida) hasta 40 (peor
percepción).
• Principales causas de exacerbaciones en EPOC:
1. Infecciones respiratorias (virales o bacterianas).
2. Aumento de la contaminación aérea (partículas, No2, SO2).
3. Interrupción del tratamiento.

• Principales efectos sistémicos del EPOC

1. Inflamación sistémica: citoquinas inflamatorias, estrés oxidativo, linfocitos y neutrófilos.
2. Alteraciones nutricionales y pérdida de peso corporal
3. Disfunción muscular esquelética: Disminuye masa ósea (osteopenia)
4. Alteraciones cardiovasculares
5. Trastornos de función del SNC
Comorbilidades: Bronquiectasias, HTA, DM, cardiopatía isquémica, trastorno ansioso-depresivo y
eventualmente, riesgo de cáncer pulmonar.

¿DISMINUCIÓN DE LA DISTENSIBILIDAD PULMONAR A LARGO PLAZO?

Una persona con EPOC trabaja en niveles de mayores volúmenes pulmonares
y de mayor presión (niveles altos de la curva). Recordando que el compliance
o distensibilidad es el cociente entre volumen y presión, sería en esta curva
la pendiente. En los niveles de EPOC la pendiente de la curva es mínima con
lo que se tiene una escasa distensibilidad pues el conjunto tórax-pulmón ya
se encuentra distendido (a modo de analogía, un globo desinflado tiene
mayor distensibilidad y cuesta menos inflarlo que un globo que ya está
distendido con aire en su interior). Una menor distensibilidad supone una dificultad para movilizar aire.

En los pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas, la hiperinsufl ación disminuye el

retorno venoso y reduce el llene del VD. La disfunción diastólica deteriora el llenado del VD,
aumenta sus presiones diastólicas y las de aurícula derecha. En etapas avanzadas esto causa
síndrome edematoso, congestión del sistema venoso de retorno y congestión hepática.
En las enfermedades pulmonares restrictivas, la incapacidad de la caja torácica en distenderse es
otra causa que deteriora el llene cardíaco. VEF1 cae desde los 18 años, 30 mL/año.

Bronquitis crónica:
Se observa habitualmente en fumadores. Definición: "Excesiva secreción mucosa en el árbol
bronquial y tos productiva crónica o recurrente: casi diariamente por un mínimo de 3 meses / año
por dos o más años sucesivos - excluir otras enfermedades cardiopulmonares productoras de
síntomas similares" (Definición ATS 1962).

Una limitación ventilatoria obstructiva no reversible se puede encontrar también en pacientes con
secuelas de tuberculosis pulmonar, en fibrosis quística y en bronquiectasias.

Secuelas de TBC pulmonar

Componente obstructivo: Espirometría parecida a los enfermos con EPOC.
Componente restrictivo: Lesiones fibrosas y retráctiles de uno o más lóbulos pulmonares, presentan
una frecuencia respiratoria más alta y tienden a presentar más disnea con el ejercicio.
La ↓ capacidad inspiratoria posiblemente por hiperinflación pulmonar que a ↑ volumen residual.

Bronquiectasias
Dilataciones anormales e irreversibles del árbol bronquial producidas por destrucción de las
componentes elásticos y musculares de la pared bronquial.

i. Focales: Son susceptibles de tratamiento quirúrgico y son generadas por:

a) Bloqueo del lumen bronquial por un cuerpo extraño o tumor
b) Estenosis bronquial congénita
c) Compresión extrínseca: Síndrome del lóbulo medio por adenopatías peribronquiales
múltiples.
ii. Difusas: Comprometen ambos pulmones y sus causas pueden ser:
a) Congénitas, las cuales están relacionadas con alteraciones de la depuración mucociliar
como ocurre en la fibrosis quística o en la disquinesia ciliar primaria o con
inmunodeficiencias primarias (déficits de inmunoglobulinas)
b) Adquiridas, por infecciones graves bacterianas (TBC) o virales (sarampión), inhalación
de gases tóxicos o de partículas inorgánicas laborales (neumoconiosis).

• La espirometría que se recomienda efectuar anualmente revela una limitación obstructiva

cuyo grado corresponde a la progresión que ha alcanzado la enfermedad.
• Hasta un 50% de los enfermos presentan hiperreactividad bronquial.
• Características clínicas más notables son:
- Tos con abundante expectoración de predominio matinal o con los cambios posturales.
- Disnea de esfuerzo, sibilancias, hemoptisis y febrículas son relativamente frecuentes.
- En etapas avanzadas disminuye la CVF y aparece hipoxemia, cianosis, acropaquia,
hipercapnia y caquexia.
• Las bronquiectasias pueden evolucionar paulatinamente hacia la insuficiencia respiratoria.

Fibrosis quística
Alteración genética de la función secretora, principalmente sistema respiratorio y digestivo.
Causa: Mutación del gen que codifica la proteína de membrana CFTR (gen regulador de
conductancia de transmembrana de la FQ, brazo q del cromosoma 7), canal de cloruro en membrana
apical de las células epiteliales regulado por AMPc.
Enfermedad genética letal más corriente en caucásicos.
Limitación ventilatoria obstructiva con hiperinflación (>CRF y VR).
Más de 1500 mutaciones (detección sistemática de la población es inviable), según se efecto se
clasifican en:
Clase I: Ausencia de proteína.
Clase II: Defectos en procesamiento postraduccional, ej: alelo mutante DF508 que codifica la
deleción de fenilanananina de la proteína de 1480 aa, repesenta el 66% de las mutaciones en el
mundo (alelo más prevalente).
Clase III: Defecto en cierre o apertura del canal.
Clase IV: Defecto en conductancia.
Clase V: Reducción en la cantidad de proteína madura.
• CFTR: Regula el transporte de iones y agua.
o Regula otros canales iónicos, inhibe EnaC e influye sobre otros canales de cloruro.
o Alteración en CFTR implica reducción del trasnporte de agua e iones en los epitelios que produce
obstrucción de conductos bronquiolares, pancreáticos, biliares y vas deferens causando
respectivamente bronquiecttasias, insuficinecia pancreática, cirrosis e infertilidad.
o [Cloruro] en sudor ³ 60 mmoles/l en dos determinaciones realizadas en días diferentes.
• Fisiopatología del daño pulmonar
o Neumopatía es responsable del 95% de las muertes prematuras en FQ.
o Fenotipo de infección crónica con intensa respuesta inflamatoria asociada, inicia meses a años
después del nacimiento, inicialmente como infecciones recurrentes y luego, crónica.
o Evolución típica de patógenos:
- Etapa inicial de la vida: Virus respiratorios, haemophilus influenzae y staphylococcus aerus.
- Transcurso: Patógenos maás problemáticos y progresivamente resistentes, como
pseudomonas aeruginosa y otras Gramm (-), como burkholderia cepacia, Stenorphomonas
maltophilia, Achromobacter xylosoxidans.
o En FQ, la respuesta inflamatoria neutrofílica a las infecciones es más enérgica y persistente.
o Ausencia de trastorno de inmunidad sistémica y de fenotipo infeccioso extrarrepiratorio.
• Defectos intrínsecos en el pulmón
o Mucus excesivo en VR, infecciones bacterianas atípicas (especialmente P. aeruginosa) e
inflamación neutrofílica intensa, hipótesis:
i. Incremento de la adhesión bacteriana en VR, a causa de (i) alteración de la glicosilación de
proteínas luminales y (ii) la reducción de la adhesión mediada por CFTR, (iii) la internalización y
depuración de la P.aeuginosa para explicar predisposición a infecciones crónicas.
(i) NO explica la infección que aparece en genotipos distintos de DF508/DF508.
(iii) Se propone que CFTR es un receptor de P. aeruginosa, NO explica el inicio de la neumopatía
previa a la infección. Además, los pacientes con mutaciones de clase IV también presentan el
fenotipo infeccioso aunque tengan un canal intacto, pero de conducción deficiente.
o La composición de las secreciones de las VR en la FQ es normal.
o El líquido de la superficie de las VR (LSVR) en la FQ y el normal es isotónico y las moléculas
antimicrobianas dominantes (lactoferrina y lisozima) permanecen intactas. Se descarta que sea
hipertónico y con ello, un medio deficiente para la función de los antimicrobianos sensibles a la
sal (defensinas).
o Se plante la ‘hipótesis composicional’ que explica el deterioro de la defensa por la pérdida de
secreción de bicarbonato a través de CFTR. No se conoce bien el mecanismo, pero se ha indicado
que el pH de las secreciones de la superficie de las VR puede ser menor en FQ.
o Por el contrario, la hipótesis más aceptada corresponde a la del ‘volumen bajo del LSVR’ que
relaciona las anomalías del transporte de iones con el deterioro de la defensa.
Pérdida de dos funciones del CFTR:
 1. Pérdida de inhibición sobre EnaC, por lo tanto, la absorción de Na+ está notablemente
aumentada, indeoendiente del volumen del LSVR.
2. Pérdida de capacidad de secretar Cl- a través del CFTR en repuesta a la depleción del
volumen de LSVR.
o Epitelio normal: Absorción Na+ y secreción Cl- según las concentraciones de adenosina
(receptores A2b, que unen adenosina y regulan los niveles de AMPc), de esta forma, se regula
la cantidad dde líquido sobre la superficie de las VR.
o Epitelio FQ: Dada la permeabilidad del epitelio, la hiperabsorción de Na+ y la secreción de Cl-
insuficiente, reducen el volumen del LSVR isotónico. Esta depleción de volumen, impide el
movimiento ciliar normal y la depuración a través de este mecanismo, se pierde.
- Además, la depleción del líquido periciliar propicia el contacto entre la capa de mucus
suprayacente y las superficies celulares, esto coadyuva interacciones adhesivas entre las mucinas
de la superficie celular y los componentes de mucus.
- La deshidratación de la capa de mucus, aumenta su viscoelasticidad, reduciendo su transporte.
- La concentración de mucinas en el mucus reduce la malla por la cual los neutrófilos reclutados
deben migrar hacia las bacterias intraluminales (trastorno adicional de defensa).

a) Pulmón normal: Capa de líquido periciliar (LPC) con altura aprox de cilio, hidrata la capa de mucus y las secreciones de
las superficies de las VR son oxigenadas. b) i neumopatía FQ: Anomalías del transporte de iones causan depleción de la
capa de LPC, genera engrosamiento de capa de mucus, interfiriendo con los cilios y su movimiento normal. c) Neumopatía
FQ avanzada: Acumulación mucus muy deshidratado y anaeróbico en el lumen, se ashiere a superficie de las VR por
pérdida de la capa de LPC y propicia el crecimiento de P. auriginosa como biofilm. Los neutrófilos no pueden penetrar por
el mucus espeso, no accediendo a las bacterias dentro del tapón de mucus.

Asma bronquial:
Inflamación crónica de las vías aéreas (con participación principal de mastocitos, linfocitos T y
eosinófilos) que genera una condición de hiperrespuesta que conduce a episodios recurrentes de
obstrucción difusa variable del flujo aéreo, generalmente reversible espontáneamente o con el
tratamiento, pero que puede transformarse en irreversible si hay "remodelación" de las vías
aéreas. (Soc. Chilena Enfermedades Respiratorias 2004).

• Remodelación de las vías aéreas:

1. Hipertrofia del músculo liso bronquial
2. Hiperplasia de glándulas mucosas
3. Angiogénesis
4. Fibrosis subepitelial: depósito de colágeno y fibronectina bajo la membrana basal del
epitelio.
El asma bronquial se puede diferenciar:
• Asma alérgica:
- El alérgeno se une con los anticuerpos IgE específicos en la superficie de los mastocitos
liberándose mediadores (histamina, enzimas proteolíticas, leucotrienos) que producen la
obstrucción bronquial.
Puede ocurrir una reacción tardía (6-8 hrs) liberándose citoquinas, por parte de los
mastocitos, basófilos y otras células, que promueven la migración de células inflamatorias
a las VR, especialmente eosinófilos.
• Asma no alérgica:
- La histopatología es similar, aunque su mecanismo no es del todo conocido.

• Características clínicas relevantes:

a) Hiperreactividad bronquial
b) Atopia (pruebas de alergia cutánea (+) a diversos antígenos).
La presencia o ausencia de atopia permite distinguir el asma atópica o extrínseca del asma no
atópica o intrínseca.

• Patología:
1. Broncoconstricción
2. Hipersecreción bronquial (tapones de mucus)
3. Edema mucoso bronquial
4. Células inflamatorias en vías aéreas (predominio de eosinófilos en asma clásico).

• Mecanismos de broncoconstricción en asma bronquial:

1. Alteraciones del control neuro-humoral: Aumento del tono vagal: Bloqueo parcial de
receptores beta, Sist. NANC) y reflejos axónicos locales, ritmos circadianos
2. Aumento de concentración local de mediadores (+ de 50 desde histamina a
leucotrienos).
3. Aumento contractilidad intrínseca del músculo liso bronquial.

• Fenotipos de asma:
a) De inicio tardío
b) Con obstrucción bronquial crónica
c) Coexistente con obesidad.

• Espirometría:
Como método de evaluación de limitación ventilatoria obstructiva por asma bronquial
permite:
1. Identificar la obstrucción al flujo aéreo
2. Conocer el grado de obstrucción
3. Determinar si la obstrucción es modificable (Cambios VEF1 mayor o igual a 12% y
mayor o igual a 200 ml), después de la inhalación de un broncodilatador (400ug
salbutamol).

En pacientes con síntomas de asma y espirometría dentro de límites normales se puede evaluar la
reactividad bronquial. Hay pruebas que permiten la detección de hiperreactividad bronquial -HRB-
inespecífica (histamina, metacolina, ejercicio) o de HRB específica (inhalación de alérgenos).
 • Test de provocación bronquial con metacolina.
Es el más usado para evaluar HRB inespecífica. Consiste en la inhalación de concentraciones
crecientes de metacolina (agente colinérgico) hasta encontrar la concentración de metacolina que
produce un 20% de caída del VEF1 basal (PC20).
- El test es considerado positivo cuando el PC20 es menor o igual a 16 mg de metacolina/mL
(criterio ATS 2006).
- El test es sensible para el diagnóstico de asma, pero es poco específico ya que también
puede ser positivo en pacientes con rinitis alérgica, fibrosis quística, bronquiectasias e
incluso EPOC.
- Con fines clínicos algunos laboratorios nacionales lo consideran (+) con un PC20 menor o
igual a 8 mg de metacolina/mL.

• Flujo espiratorio máximo (FEM o PEF).

Su medición puede ser útil para confirmar el diagnóstico de asma si se observa un aumento de 20%
o más luego de la inhalación de un broncodilatador o una variación diurna mayor de 20%.

Asma inducida por ejercicio (AIE)

El ejercicio físico es un desencadenante de crisis asmáticas. Es una condición frecuente en clínica
especialmente en niños y adultos jóvenes.
La carrera libre puede ser usada como una prueba de provocación bronquial: La pérdida de calor
por la mucosa bronquial por el aumento de la ventilación durante el ejercicio podría gatillar la
broncoconstricción a través de la liberación de mediadores (histamina, GMPc u otros) también se
ha encontrado que la pérdida de agua y los cambios de osmolaridad de la mucosa bronquial podrían
ser tanto o más importantes que la pérdida de calor en producir este efecto.

• Prueba de provocación bronquial con ejercicio:

Consiste en realizar una carrera libre de 6 min de duración en bicicleta ergómetro, cinta rodante
o al aire libre en un circuito preestablecido tratando que la persona alcance cerca del 90% de
frecuencia cardíaca sub máxima.
- Se mide el Flujo espiratorio máximo (FEM o PEF) con un flujómetro portátil antes y 1, 3, 5,
10, 15 y 20 min postejercicio.
- Como puede producirse broncodilatación intraejercicio también se mide a los 2 o 3 min de
iniciado el ejercicio.
- Los resultados se expresan como % de caída e índice de labilidad del ejercicio (ILE).

Para realizar la prueba el VEF1 no debe ser menor de 60% del valor de referencia.
Asma ocupacional
Es una limitación variable del flujo aéreo, HRB, o ambas por agentes específicos del medio laboral.
Existen más de 400 substancias capaces de provocar asma ocupacional.
- Las sustancias de mayor PM (polvos de granos, madera, látex) à ­IgE.
- Las sustancias de menor PM (isocianatos, formaldehído, cobalto) à Haptenos.
La prueba de provocación bronquial específica en asma ocupacional consiste en la medición de
flujos espiratorios al inhalar dosis crecientes del posible agente causal. Pueden ocurrir 2 tipos de
respuesta broncoconstrictora (excepcionalmente, puede ser dual):
1. Respuesta inmediata: ¯VEF1<20% respecto al basal en las 2 primeras horas.
2. Respuesta tardía: ¯VEF1 6-8 horas después.
Entre los oficios de mayor riesgo están: pintores, operarios del plástico, aseadores, panaderos,
laboratoristas y personal de salud.

Obstrucción de vía aérea superior.

La vía aérea superior comprende desde la boca/nariz hasta la carina. Es extratorácica hasta el 5º o
6º cartílago traqueal. En esta zona del sistema respiratorio se ubica la mayor resistencia al flujo
aéreo. Las lesiones de la vía aérea extratorácica se manifiestan principalmente por alteraciones en
la inspiración (disnea y estridor). La curva flujo-volumen ayuda en la evaluación funcional de esta,
sin embargo, es poco sensible ya que podría existir hasta un 80% de obstrucción para que la
alteración sea detectada por este método.
- Las obstrucciones de la vía aérea superior pueden ser fijas o variables, intra o extra-torácicas:

- La relación FEF50/FIF50 (cuyo valor normal varía entre 0,9 y 1,3), se representan como las cifras al
interior de la curva. Si es intratorácica la relación disminuye y si es extra-torácica está aumentada.
- En las obstrucciones fijas disminuye tanto la fase inspiratoria como espiratoria de la curva flujo-
volumen y por lo tanto la relación FEF50/FIF50 se mantiene normal.

Las obstrucciones de la vía aérea superior pueden ser:

a) Funcional: Depresión del SNC por anestésicos, drogas o etilismo que producen caída de la
lengua. Disfunción neuromuscular: parálisis de cuerdas vocales, síndrome de
apnea/hipopnea obstructiva del sueño.
b) Por obstrucción mecánica del lumen previamente sano: por líquidos, alimentos,
aspiración de contenido gástrico, cuerpo extraño
c) Por lesión orgánica de la pared: congénitas, inflamación, tumores o estenosis post-
intubación
d) Por compresión extrínseca: aneurismas, tumores cervicales o del mediastino superior
(patología tiroidea, linfomas).
 LIMITACIONES VENTILATORIAS RESTRICTIVAS
Alteración de la ventilación caracterizada por disminución de los volúmenes y capacidades (suma
de volúmenes) pulmonares, en ausencia de signos de obstrucción.

Disminución de volúmenes y capacidades pulmonares en

limitaciones ventilatorias restrictivas: CV= capacidad vital; VR=
volumen residual; CRF= capacidad residual funcional.

La ¯ CVF o de la capacidad vital lenta por debajo del límite inferior

de normalidad puede ser el primer indicador de una limitación
ventilatoria restrictiva, especialmente si no hay signos de limitación
ventilatoria obstructiva.

• Sin embargo, el diagnóstico definitivo de limitación ventilatoria restrictiva requiere de la

medición de la CPT – idealmente por pletismografía- la que debe estar disminuida.
Si la disminución de la CVF o de la capacidad vital lenta coexiste con signos de obstrucción, en
general esta disminución se explica por una hiperinsuflación pulmonar que se puede confirmar
midiendo la CRF, el VR y la relación VR/CPT.

Evaluación del grado de restricción según la ↓ de CVF (Soc. Chil Enfermedades Respiratorias):

• Clasificación:
Torácicas: Parenquimatosas:
a) Esqueléticas: pared torácica a) Intersticiales
b) Neuromusculares b) Alveolares
c) Ocupaciones pleurales c) Resecciones quirúrgicas

• Consecuencias funcionales de las enfermedades restrictivas del pulmón:

a) Reducción del volumen pulmonar (disminución de CVF, volumen residual y capacidad
pulmonar total).
b) Disminución de la distensibilidad del tórax
c) Aumento del trabajo respiratorio
d) Hipertensión arterial pulmonar.
Cuando hay compromiso del parénquima pulmonar se agregan alteraciones del intercambio
gaseoso:
- Desigualdad de la relación ventilación/circulación en reposo y de la difusión en ejercicio físico.
- Disminución de la distensibilidad pulmonar.

• Alteraciones espirométricas:
En las limitaciones ventilatorias restrictivas hay disminución de la CVF y del VEF1, pero la relación
VEF1/CVF está normal o aumentada. En cambio, en las limitaciones ventilatorias obstructivas se
observa una marcada disminución del VEF1, la CVF está normal o disminuida, por lo que la relación
VEF1/CVF está disminuida.
Limitaciones restrictivas torácicas
1. Toracoplastía (resección de una o varias costillas) y frenoparálisis (sección o lesión del nervio
frénico)
Ambas intervenciones quirúrgicas se usaron para colapsar cavidades tuberculosas en la era pre-
quimioterapia de la TBC, produciendo una restricción de un 15% en los valores espirométricos
dependiendo en el caso de la toracoplastía del número de costillas intervenidas.

2. Alteraciones neuromusculares:
Miastenia gravis, esclerosis lateral amioatrófica, poliomielitis.

3. Debilidad muscular
Miopatías.

4. Escoliosis, Xifosis y Xifoescoliosis

Deformidades torácicas que disminuyen
progresivamente volúmenes y
capacidades pulmonares.
En estado avanzado se produce
hipoxemia y retención de CO2 progresiva
(por hipoventilación alveolar) e
hipertensión pulmonar que en etapa
terminal produce una insuficiencia
ventricular derecha.

6. Obesidad:
La infiltración adiposa del tórax y el abdomen disminuyen la distensibilidad torácica y la mayor
parte de los volúmenes pulmonares (CRF, capacidad inspiratoria, CV y capacidad pulmonar total).
Además, presentan disminución significativa de la presión inspiratoria máxima, especialmente
cuando su capacidad ventilatoria evaluada por la medición de la ventilación voluntaria máxima
(VVM) está disminuida. En esas condiciones la CV y la CPT también disminuyen.
• En los obesos extremos hay un aumento de su capacidad de difusión medida con CO.
Una posible explicación es el ­ del volumen de sangre capilar (congestión vascular leve, tal vez
manifestación preclínica de IC izquierda. Otra posibilidad es el aumento del GC en obesos que
aumenta el volumen de sangre capilar del pulmón).
• Algunos obesos tienen disminuida su respuesta ventilatoria al CO2 acompañada de
hipercapnia, somnolencia diurna y cianosis (Síndrome de Pickwick).
• Otros presentan apnea obstructiva del sueño que desaparece o se atenúa cuando
disminuyen su índice de masa corporal.
• Además, los obesos podrían presentar aumento de la resistencia de vías aéreas por
remodelación de ellas por efecto de adipoquinas proinflamatorias.

6. Patología pleural
Las ocupaciones pleurales generan limitación restrictiva y eventualmente desplazamiento del
mediastino.
- Aire (neumotórax).
- Líquido (derrame pleural).
- Neoplasia (mesotelioma)
- Quilo (quilotórax).
 El espacio pleural es virtual. Contiene una capa de líquido (grosor: 10 um; volumen: 7-14 mL),
que lubrica y sirve de acoplamiento entre el pulmón y la pared torácica.
• Composición del líquido pleural.
- Proteínas: 1-2 g/dL.
- Su concentración de glucosa similar a la glicemia.
- pH: 7,6.
- Contiene 1400 a 4500 células/ mm3, mayoritariamente macrófagos y células mesoteliales.
- El flujo de líquido en el espacio pleural es de 0,6 mL/h y está regulado por la diferencias de
presiones hidrostáticas y coloidosmóticas entre la pleura visceral y el espacio pleural y entre
la pleura parietal y el espacio pleural, resultando una presión de 6 cm H2O que favorece el
pasaje de líquido desde los capilares parietales al espacio pleural, desde donde es drenado
por los linfáticos.

El líquido pleural puede aumentar si su producción excede a su absorción. Esta situación puede
ocurrir por causas sistémicas con pleura indemne o por patología intrínseca de la pleura. Cuando la
cantidad de fluido sobrepasa los 300 mL es posible detectarlo al examen físico.

• Factores que aumentan la producción de líquido pleural:

- Aumento del líquido intersticial del pulmón (edema, neumonia,TEP).

- Aumento del D presión hidrostática entre espacios microvascular y pleural (falla ventricular
derecha o izquierda; obstrucción de vena cava superior, derrame pericárdico).
- Aumento de permeabilidad capilar (inflamación, neoplasia: VEGF).
- Aumento de líquido en la cavidad peritoneal (pasaje de ascitis al tórax).
- Ruptura del conducto torácico: quilotórax o vasos sanguíneos: hemotórax.
- Disminución de la presión oncótica intravascular (hipoproteinemia).

• Factores que disminuyen la reabsorción de líquido pleural:

- Obstrucción linfática de pleura parietal (neoplasias)
- Aumento de la presión venosa sistémica (↑ Presión vena cava superior)

• Manifestaciones de compromiso pleural

- Dolor pleural: Irritación de pleura parietal inervada por nervios intercostales, localizado en
la pared costal. Aumenta en inspiración y tiene un tope inspiratorio. Si se compromete la
pleura diafragmática puede producir homalgia.
- Tos seca: Por irritación de terminaciones nerviosas de la pleura.
 - Disnea: La expansión del tórax pone en desventaja mecánica a los músculos inspiratorios,
además el dolor inspiratorio limita la movilidad torácica.

• En los derrames pleurales es fundamental determinar si se trata de un transudado o de un

exudado pleural:
- Transudado: El líquido se forma por incremento de la ultrafiltración capilar, por factores
sistémicos. La enfermedad causante no reside en la pleura que habitualmente se encuentra
indemne.
- Exudado: Resultante de una mayor permeabilidad capilar, con salida de proteínas
sanguíneas hacia el espacio pleural.

• Otras características de los transudados pleurales.

- Eritrocitos habitualmente < 10.000 /mm3.
- Leucocitos < 1.000/ mm3.
- Concentración de glucosa similar a la glicemia.
- Amilasa inferior a la amilasemia
- pH pleural > pH arterial (hay transporte activo de -HCO3 desde la sangre al líquido pleural).

Causas transudados pleurales Causas de exudados pleurales

- Insuficiencia Cardíaca - Infeccioso: Paraneumónico, TBC, piógeno (empiema).
- Cirrosis hepática - Neoplásico: 1º / 2ario
- Síndrome nefrótico - Colágenopatías: Artritis reumatoidea, L. Eritematoso
- Insuficiencia renal crónica - Tromboembolismo
- Diálisis peritoneal - Absceso hepático
- Tromboembolismo. - Pancreatitis
- Perforación esofágica
- Medicamentos: amiodarona, nitrofurantoína, bleomicina.

Si el líquido es un transudado no es necesario su estudio exhaustivo. Si es un exudado debe ser

investigado hasta identificar la causa de la alteración de la pleura.

• Determinaciones en líquido pleural

- Proteínas: aumentan en los exudados (por aumento de la permeabilidad capilar)
- LDH: Actividad de deshidrogenasa láctica à Células inflamatorias o tumorales en la pleura.
Intensidad de infiltración celular.
- Colesterol: Su concentración dependería de la permeabilidad capilar. En exudados > 45
mg/dL.
 - Glucosa: Su concentración es habitualmente similar a la glicemia. < 60 mg/dL à
metabolización por gérmenes, leucocitos o células tumorales.
- [Lactato]: Es un índice directo de metabolización anaeróbica, normalmente < 5 mmoles/dL.
Aumenta en empiemas por multiplicación de gérmenes.
- ADA: adenosina deaminasa se produce especialmente en Linfocitos T activados.
Aumenta en derrames por TBC, artritis reumatoide y linfomas.
- Amilasa: aumenta en pancreatitis aguda, neoplasia y ruptura del esófago.
- [Lípidos]: En quilotórax (obstrucción del conducto torácico) la concentración de
triglicéridos >110 mg/100 ml. En un pseudo-quilotórax se acumula colesterol o complejos
de fosfatidilcolina-globulina

• Determinación del pH del líquido pleural

- Normalmente su valor es > 7,5.
- En transudados generalmente es > 7,4
- En exudados mayoritariamente es > 7,3.
- Si es < 7,20 à Empiema, ruptura esofágica, pleuritis reumatoide, TBC pleural, mesotelioma
neumotórax, acidosis sistémica (hay que medir simultáneamente el pH arterial para
descartarla).

• Exámenes citológicos
- Leucocitos: Hay predominio de polimorfonucleares en procesos agudos: derrames
paraneumónicos, embolías, pancreatitis aguda. El predominio linfocitario se observa en
procesos crónicos, transudados, TBC y neoplasias.
- Eosinófilos > 10% à hubo sangre o aire en el espacio pleural.
- Eritrocitos:
< 10.000 /mm3 en transudados.
> 100.000/mm3: pos-tóracocentesis o 2rio a neoplasia pleural, infarto pulmonar o
traumatismo.
En hemotórax el hematocrito del líquido pleural > 50% del hematocrito sanguíneo.
- Células mesoteliales: < 5% àDaño + fibrina en superficie pleural: TBC o uso de
esclerosantes, derrames recidivantes malignos.
- Células neoplásicas

• Naturaleza del fluido acumulado en ocupaciones pleurales

Líquido Gas
Derrame citrino Neumotórax
Empiema (piotórax) Hemoneumotórax
Hemotórax (sangre) Pioneumotórax
Quilotórax (linfa)
Pseudoquilotórax (colesterol)

El empiema y el hemotórax pueden generar una fibrosis intrapleural que genera una gruesa capa
de tejido fibroso que restringe la expansión pulmonar (“pulmón encarcelado”).
Si el líquido no ha sido drenado se pueden producir fístulas pleuro-cutáneas o bronco pleurales.
 Neumotórax
• Definición: Presencia de aire en el espacio pleural entre la pleura parietal y visceral.
• Causas:
- Espontáneo: por ruptura de bulas subpleurales, habitualmente ubicadas en el ápex.
- Secundario a enfermedad pulmonar: crisis asmática, EPOC, neumonitis intersticial, TBC.
- Traumático: herida penetrante torácica, fractura costal con compromiso pleural.
- Iatrogénico: ventilación mecánica, biopsia transcutánea, procedimientos endoscópicos.
• Alteraciones funcionales: La atelectasia pulmonar que se genera induce una limitación
restrictiva: Disminución CVF, hipoxemia y aumento de P(A-a)O2 por desigualdad V’/Q’.
• Un neumotórax simple que colapsa 10 a 20% del pulmón puede ser asintomático y bien
tolerado.
• Neumotórax complicado es progresivo, se asocia a la entrada continua de aire al espacio
pleural. El aire no puede salir en la espiración generándose un neumotórax a tensión.
• El neumotórax a tensión es un riesgo vital ya que colapsa totalmente al pulmón ipsilateral
y desvía al mediastino contralateralmente, determinando una disminución progresiva del
gasto cardíaco, shock y muerte si no se trata rápidamente evacuando el aire intrapleural.

Limitaciones restrictivas parenquimatosas:

1. Neumonectomía (extracción quirúrgica de un pulmón):
Habitualmente por cáncer pulmonar. Disminuye la CVF y el VEF1 a valores entre el 50 o 60% de su
valor teórico dependiendo de si la neumonectomía fue derecha o izquierda. La lobectomía también
produce una limitación ventilatoria restrictiva, aunque de menor cuantía que la neumonectomía.

2. Atelectasia o colapso de unidades alveolares:

Puede ocurrir a nivel subsegmentario (no visible a Rx) à Microatelectasias, o puede progresar
colapsando un segmento, un lóbulo o todo un pulmón (detectables a los Rx)à Macroatelectasias.
Se puede producir hipoxemia y ­ gradiente A-a de PO2 por V/Q = 0 en las zonas atelectasiadas.
Principales mecanismos generadores
Obstrucción de la vía aérea por cuerpo extraño, exceso de secreciones o compresión externa (tumor,
adenopatía peribronquial). Pueden generar atelectasias focales debido a tapones mucosos.
Por compresión del parénquima pulmonar por ocupaciones pleurales (derrame pleural, neumotórax,
quilotórax, hemotórax).
Disminución del volumen de reserva espiratorio (VRE) como ocurre en la administración de anestesia
general y en sujetos obesos asociado a aumento del volumen de cierre como ocurre en la senectud y en
enfermos con tabaquismo y/o EPOC.
Disminución de los suspiros (ocurre frecuentemente en el postoperatorio) lo cual disminuye la
distensibilidad pulmonar por disminución del surfactante activo en la interfase aire-líquido de los alvéolos.
Déficit de surfactante alveolar por inactivación (edema no cardiogénico), por pérdida excesiva (edema
cardiogénico) o por disminución de su síntesis (embolía pulmonar)
Por lavado de nitrógeno al administrar FiO2 elevadas. Se colapsan zonas de alveolos ventilados por
bronquiolos semiobstruidos del pulmón.

3. Neumonía:
Congestión vascular y ocupación de una zona del parénquima pulmonar (lóbulo/s) por exudado
inflamatorio generado por infección bacteriana o viral, dificulta o impide a esa zona del pulmón
efectuar ventilación alveolar e intercambio gaseoso, lo que se refleja en hipoxemia por alteración
de la relación ventilación/ circulación (V/Q) y eventualmente cortocircuito intrapulmonar.
4. Enfermedades pulmonares intersticiales:
Enfermedades no infecciosas y no neoplásicas con alteraciones radiológicas difusas, limitación
ventilatoria restrictiva, disminución de la capacidad de difusión pulmonar y alteración del
intercambio gaseoso.

a) Fibrosis pulmonar idiopática (FPI):

Prototipo de enfermedad con limitación ventilatoria restrictiva:
- Disminución de valores espirométricos (CVF y VEF1) conservándose la relación VEF1/CVF.
- Disminución de la distensibilidad pulmonar
- Hipoxemia en reposo que se acentúa en ejercicio evidenciando una alteración difusional.
- Se alcanza la invalidez cuando la CVF < 50% del valor teórico y la capacidad de difusión medida
con el test de inhalación única de monóxido de carbono (CO) es menor del 40% de lo esperado.
La máxima expresión de la FPI es el pulmón en panal de abejas.

b) Sarcoidosis: Enfermedad sistémica granulomatosa de causa desconocida.

- Presenta adenopatías hiliares y lesiones parenquimatosas pulmonares con focos de linfocitos
Th1 y macrófagos formando granulomas no caseificantes.
- 85% presenta regresión espontánea en 2 años el resto curso crónico o progresivo.
- Disnea y dolor torácico.
• Pruebas funcionales: Disminución de la DLCO y de la elasticidad pulmonar, limitación
ventilatoria restrictiva, signos de obstrucción son raros de encontrar.
• Alteraciones sanguíneas: aumento de la enzima convertidora de la angiotensina, anemia,
leucopenia, hipercalcemia, hipercalciuria e hipergamaglobulinemia.

c) Alveolitis alérgica extrínseca o Neumonitis por hipersensibilidad: Daño pulmonar inducido por
la inhalación de repetida de partículas orgánicas o compuestos químicos de bajo PM que producen
una reacción inmunopatológica extensa (formación de complejos antígeno-anticuerpos, activación
de complemento y respuesta celular).
- Se conocen alrededor de 200 factores causantes (antígenos del heno, proteínas de heces,
plumas de aves entre muchos otros).
- Existe una forma aguda que desaparece en poco tiempo y una forma crónica que es
irreversible y produce fibrosis pulmonar.
 • Pruebas funcionales: disminución precoz de la DLCO, limitación ventilatoria restrictiva o
mixta, hipoxemia y disminución de la distancia recorrida en caminata de 6 min.
• Diagnóstico: Exposición laboral o intradomiciliaria. Detección de IgG sérica para el antígeno
identificado. ↑ de los síntomas (disnea, fiebre, sibilancias, fatiga) al contacto con el
antígeno. Rx: enfermedad pulmonar difusa. ↑ de linfocitos en el lavado broncoalveolar.
• Biopsia: Inflamación intersticial y peribronquial, granulomas.

Alveolitis alérgica extrínsecas frecuentes en Chile:

Por microorganismos Proteínas animales Misceláneos
▪ Pulmón del granjero: heno enmohecido. ▪ Pulmón del cuidador de ▪ Pulmón del molinero: trigo
▪ Pulmón del humidificador: agua aves: palomas, caturras, contaminado
contaminada. loros. ▪ Pulmón de químicos:
▪ Pulmón del maderero: aserrín ▪ Pulmón del peletero: pieles poliuretanos, aerosoles,
contaminado. de animales resina.
▪ Pulmón del lavador de quesos: queso ▪ Pulmón del laboratorista: ▪ Pulmón del piscinero:
enmohecido ratas endotoxinas del agua.
▪Pulmón del viñatero: hongos de las uvas.
▪ Pulmón de detergentes: enzimas de B.
Subtilis.

d) Neumoconiosis: Enfermedades intersticiales del

pulmón producidas por la acumulación de material
inorgánico en el pulmón generalmente de origen
ocupacional, cuya presencia genera una reacción
tisular patológica (fibrosa).

• Silicosis: Producida por inhalación del polvo

de sílice.
Formas y evolución de la silicosis
SILICOSIS SIMPLE:
Asintomática, RxTx: patrón nodular.
Función pulmonar: Disminución leve de CVF y capacidad de difusión.
SILICOSIS COMPLICADA
RxTx: Masas (1 a >5cm de diámetro) de fibrosis masiva progresiva, manifestaciones clínicas
(disnea progresiva).
Limitación ventilatoria restrictiva u obstructiva y eventualmente ‘corazón pulmonar’ (ECG).
Disminuye la esperanza de vida
EVOLUCIÓN
1. Crónica (luego de exposición por 20 años).
2. Aguda (exposición intensa a SiO2 libre).
3. Acelerada.
 Faenas con mayor riesgo de desarrollar fibrosis Diagnóstico: Rx de tórax y exposición
pulmonar:
a) Romper, cortar o utilizar rocas - Exposición permanente > 50 ug/m3 de sílice
b) Usar abrasivos con sílice o cuarzo cristalina, puede disminuir el VEF1 > 90 ml/año,
c) Industria del vidrio similar a los fumadores susceptibles.
d) Manufactura de cerámicas - Riesgo Relativo (RR) de los mineros de morir por
e) Uso de moldes de arena en fundiciones cáncer: 1,6 a 6,9 veces mayor que el de
f) Uso de esmeril trabajadores no mineros sean fumadores o no
fumadores.
- Sinergismos: TBC y colagenopatías

• Antracosis: Producid por inhalación de polvo en minas de carbón.

• Asbestosis: Producida por la inhalación de fibras de asbesto (silicatos estructura fibrosa)

causa lesiones pulmonares y pleurales (mesotelioma).
- Período de inducción: 20 o más años.
- Fibras inhaladasàAlvéolo à fibras de asbesto + proteínas forman los cuerpos de asbesto,
estas se eliminan en la expectoración o penetran al intersticio generando reacción
inflamatoria fibrosante.
- Asbesto: minerales (silicatos) de estructura fibrosa: crisolita, crosidolita, amosita y
antofilita. Usos: aislante en construcciones, techos de asbesto cemento y balatas de
automóviles.
• Puede generar:
- Fibrosis intersticial difusa: disnea de esfuerzo, dedos hipocráticos, crepitaciones basales.
- Limitación restrictiva: disminución de la CVF y de la distensibilidad pulmonar. Disminución
precoz de la capacidad de difusión alvéolo-capilar.
- Carcinoma bronquial especialmente en fumadores.
- Patología pleural: engrosamiento y placas pleurales. Mesotelioma aparece tardíamente
(hasta 40 años post exposición leve).

e) Hemorragia alveolar difusa:

Hemorragia de los capilares hacia los alvéolos pulmonares, en el curso de vasculitis sistémicas.
- Disnea, tos y a veces, hemoptisis con retraso.
- Es característico el aumento temporal de la DLCO.
- Cuando la enfermedad se hace recurrente hay limitación ventilatoria restrictiva y disminución
de la DLCO.

f) Enfermedades pulmonares intersticiales infrecuentes:

Histiocitosis pulmonar de células de Langerhans Proteinosis alveolar
• Aparición de nódulos alrededor de los bronquios • Acumulación de surfactante en los alvéolos
distales. que produce alteración del intercambio
• Se presenta casi exclusivamente en fumadores. gaseoso.
• Su primera manifestación suele ser el • Presencia de autoanticuerpos contra el factor
neumotórax. estimulante de colonias de granulocitos y
• Nódulos y quistes multiformes en lóbulos macrófagos (GM-CSF) que desempeña un
superiores > 5% de células de Langerhans en el papel crucial en la depuración de surfactante
lavado broncoalveolar. alveolar por los macrófagos alveolares.
 ALTERACIONES DEL INTERCAMBIO GASEOSO
Componentes de la barrera alvéolo-capilar:
• Surfactante
• Epitelio alveolar
• Intersticio
• Endotelio capilar
• Además, para combinarse con la hemoglobina el O2 debe disolverse en el plasma y
atravesar la membrana celular del glóbulo rojo.

Estimación morfométrica de la capacidad de difusión del pulmón humano (Weibel):

La capacidad máxima de difusión estimada por métodos morfométricos resulta ser 2 veces mayor
que la capacidad máxima de difusión medida en atletas olímpicos, lo cual indica que el pulmón tiene
una enorme reserva funcional en cuanto a intercambio gaseoso.

Factores determinantes de la difusión alvéolo-capilar:

a) Factor de barrera: la difusión está en relación directa con:
- Área de intercambio gaseoso
- Diferencia de presiones parciales del gas a uno y otro lado de la barrera
- Coeficiente de difusión, el cual a su vez se relaciona en forma directa con la solubilidad
del gas en el pulmón y en forma inversa con el peso molecular del gas.
- Grosor de la barrera se relaciona en forma inversa con la difusión.
Lo cual se resume en la siguiente expresión:

b) Factor sanguíneo: la difusión gaseosa es directamente proporcional al contenido de

sangre en el capilar pulmonar y a la afinidad de la hemoglobina por el gas.
• Condiciones que disminuyen la capacidad de difusión:
- Aumento del grosor de la barrera alvéolo-capilar: Edema o fibrosis intersticial o alveolar
- Disminución de la superficie de intercambio: Enfisema pulmonar. ↓ Gasto cardíaco. ↓
volumen de sangre capilar pulmonar
- Disminución de la captación por eritrocitos: Anemia. ↓ volumen de sangre capilar pulmonar

• Condiciones que aumentan la capacidad de difusión

Más frecuentes Infrecuentes:
Aumento de volumen pulmonar (TLC, CVF, V Alveolar) Cortocircuito izq àder (CIA, CIV)
Asma bronquial (Aumento de Q’ ápices) Policitemia
Obesidad (Aumento de Qt’) Hemorragia pulmonar
Difusión alvéolo-capilar del O2:
La sangre llega al capilar pulmonar con una PO2 de 40 mmHg, en tanto que la PO2 alveolar es de
100 mmHg. El tiempo de contacto alvéolo capilar es de 0,75 segundos y el equilibrio de presiones
de O2 se logra en 0,25 segundos.

En una persona con alteración difusional es probable que las presiones parciales de O2 no se
equilibren en 0,75 segundos. Esto genera una disminución de la PaO2 (hipoxemia) en reposo que
se acentúa si el enfermo hace ejercicio, porque se acorta el tiempo de contacto alvéolo-capilar.
Por lo tanto, las alteraciones de la difusión producen hipoxemia que se acentúa con el ejercicio
físico.

Difusión alvéolo-capilar del CO2:

La sangre llega al capilar pulmonar con una PCO2 promedio de 45 mm Hg. En el alvéolo la PCO2 es
de 40 mmHg y como el CO2 es más difusible que el O2 a pesar de existir un gradiente menor de
presiones entre el capilar y el alvéolo el equilibrio también se logra a los 0,25 segundos o antes.

Como la capacidad de difusión del CO2 en el pulmón es mucho mayor que la del O2 las alteraciones
difusionales generalmente no se reflejan en la PaCO2.

Desigualdad de la relación ventilación/circulación (V’/Q’)

• Es la principal causa de hipoxemia y alteración del intercambio gaseoso en clínica.

Los espacios aéreos que realizan intercambio gaseoso no solo deben estar ventilados sino que debe
existir una circulación adecuada a la cuantía de la ventilación.
La relación ventilación/circulación ideal es cercana a 1. En un pulmón normal es cercana a 0,8 lo cual
indica que en todo pulmón existe cierto grado de desigualdad de la relación V’/Q’.

• Disminución extrema de la relación V’/Q’: la ventilación puede ser igual a 0 en alguna zona
pulmonar con mantención de la circulación, y se generará un "cortocircuito" intrapulmonar
veno-arterial, ya que en esa zona estará fluyendo sangre por la circulación pulmonar sin
realizar intercambio gaseoso.

• Aumento extremo de la relación V’/Q’: zona pulmonar sin circulación pulmonar (ej.
embolía pulmonar) y en la que existe ventilación, que es malgastada, pues el volumen de
aire ventilado no participa en el intercambio gaseoso. Aumento del espacio muerto.

Inicialmente las desigualdades de la relación V’/Q’ se manifiestan por hipoxemia e hipercapnia.

Ambas alteraciones estimulan a los quimiorreceptores por lo que se produce una hiperventilación
que normaliza la PaCO2 pero que no logra corregir totalmente la hipoxemia resultando una
hipoxemia con normo o hipocapnia.

Cortocircuito veno-arterial:
Puede ser:
a) Intrapulmonar por disminución extrema de la relación V’/Q’ (V’/Q’=0) o por fístula arterio-
venosa.

b) Extrapulmonar como en las cardiopatías congénitas con comunicación arterio-venosa y

aumento de la presión en el corazón derecho.
Evaluación del intercambio gaseoso: Generalmente se evalúa a través de la gasometría arterial.
Valores normales de la gasometría arterial
PaO2: depende de la altitud (presión barométrica) del lugar y de la edad
En Santiago (500 - 600 msnm) PaO2 teórica = 91 – (edad en años · 0,3)
PaCO2: 40 +/- 5 mmHg
pH: 7,400 +/- 0,05

Hipoxemia
• Concepto de hipoxemia: PaO2 < 90% de la PaO2 teórica según edad.

La cianosis es la coloración azul-violácea de la piel y mucosas.

- Causas: Aumento de la concentración de hemoglobina desoxigenada en la sangre capilar
por sobre 5 g/dL o presencia de hemoglobina patológica (más frecuentemente
metahemoglobina >0,5 g/dL).
- La cianosis verdadera desaparece al presionar la piel.
- La detección de cianosis depende del color y grosor de la piel y de la iluminación.
- En general la cianosis central que es generalizada y especialmente visible en las mucosas
(labios) y que no desaparece con el masaje. Es un indicador tardío de hipoxemia, ya que en
pacientes con una concentración normal de hemoglobina (15 g/dL) el umbral de 5 g de
hemoglobina desoxigenada/dL se alcanza con una saturación de 80% lo cual corresponde a
una PaO2 cercana a 40 mmHg. Por lo tanto, grados importantes de hipoxemia no alcanzan
a producir cianosis, hecho que se acentúa cuando hay anemia.

Causas hipoxemia: Diagnóstico diferencial de las hipoxemias:

1. Hipoventilación Se utiliza la gasometría arterial
2. Alteración difusional 1. En reposo
3. Desigualdad V’/Q’ 2. Luego de 5 min de ejercicio
4. Cortocircuito veno-arterial 3. En reposo, luego de 20 min
administración de O2 puro (Fi O2=1)
5. Disminución de la PiO2 (en grandes alturas
>2500msnm)

1. Hipoxemia por hipoventilación alveolar:

P(A-a)O2 (diferencia alvéolo-arterial de PO2) está normal (si no hay enf subyacente) y la PaCO2 está
elevada. R=0,7-1

El volumen de CO2 eliminado por min normalmente es igual al CO2 producido, depende de la [CO2]
en gas alveolar y de la ventilación alveolar (V’A), ya que las vías aéreas conductoras no participan
en el intercambio gaseoso: V’CO2=V’A [alveolar de CO2].
Conversión de concentración de gas a presión parcial:
Pgas(mmHg)=(%concentración)(Pbarométrica-Pvapor de H2O)/100.
A nivel del mar, la P barométrica es 760 mmHG y la PH2O a 37ºC es de 47 mmHG, por lo tanto la
Pgas=%5,5(CO2 alv)x713/100, resultando una PACO2=40 mmHg.
PACO2=PaCO2=kVCO2/V’A k=0,683
V’A= FR (VT-VD)
PaCO2=kVCO2/FR(VT-VD)
Por lo tanto, con aumento de V’CO2 se produce hipercapnia (ej. en hipertermia) y la V’A se
mantiene constante, o bien si solo disminuye V’A por disminución de VT, FR, ventilación minuto o
aumento VD o de la relación VD/VT.
Aumento de producción de CO2 (V’CO2):
• En hipertermia, aumenta la producción de CO2 aprox. 14% por cada 1ºC de aumento.
• Al respirar a través de una resistencia inspiratoria llegando a 700-800 mL/min.
• Calofríos o contracción tónica del tétano aumenta hasta 3 veces.
• Ejercicio físico aumenta más de 10 veces.
• Es detectado por SNC y se compensa con ventilación, normalizando fácilmente la PaCO2.
• El paciente con incapacidad ventilatoria, ante aumento de VCO2 generará hipercapnia.

2. Hipoxemia por cortocircuito veno-arterial:

La administración de O2 puro durante 20 min, no aumenta la PaO2 al nivel (>500 mmHg) como lo
hace con otras causas de hipoxemia, lo cual la diferencia del resto.

3. Hipoxemia por alteración de la relación ventilación /circulación:

Mejora con el ejercicio físico, porque éste aumenta tanto la ventilación como la circulación
pulmonar, tendiendo a mejorar o a homogenizar la relación V’/Q’.

4. Hipoxemia por trastorno difusional:

Empeora con el ejercicio físico, debido a que se acorta el tiempo de contacto alveólo-capilar, lo cual
acentúa el trastorno difusional para el O2

5. Hipoxemia hipobárica (disminución de la PO2 en el aire inspirado PiO2)

Es la hipoxemia que se observa en las grandes alturas.
• Causa: Disminución de la presión barométrica al ascender por sobre el nivel del mar.
 Según la ley de Dalton la presión total de una mezcla gaseosa -como lo es la atmósfera-, es
igual a la suma de las presiones parciales de los gases que la componen.
Al disminuir la presión barométrica, que representa la presión total de la mezcla de gases
que constituyen la atmósfera, disminuirá proporcionalmente a su concentración la presión
parcial de cada uno de los gases componentes y por lo tanto la presión inspirada de O2, ya
que:
PiO2 = (PB-47)·FiO2

Siendo PB la presión barométrica; 47 mmHg es la presión de vapor de agua a 37ªC que es la

temperatura corporal y FiO2 la fracción de O2 en el aire inspirado (Aproximadamente 0,21).

Diagnóstico diferencial de las hipoxemias

 Insuficiencia respiratoria
Definición operacional: PaO2 < 60 mmHg con o sin una PaCO2 > 45 mmHg* (o >50 mm Hg).
*Para muchos autores basta que la PaCO2 sea mayor de su límite máximo normal (45 mmHg).

• Condiciones:
En reposo, a nivel del mar, respirando aire ambiental, en ausencia de corto-circuito veno-arterial
extrapulmonar y ausencia de compensación respiratoria de una alcalosis metabólica.

• Ubicación de:
a) 60 mmHg de PO2 en la
curva de disociación de la
hemoglobina con el O2
(corresponde al "hombro"
de la curva cercana a la
meseta o plateau) à Falla
en la oxigenación
sanguínea.

b) 50 mmHg de CO2 en la
curva de combinación del
CO2 en la sangre está 5
mmHg por sobre el nivel de
PCO2 en la sangre venosa
mezclada es decir, se trata
de una hipercapnia franca
à Falla en la eliminación
de CO2.

- Se diagnostica con gasometría arterial.

En los enfermos respiratorios la aparición de disnea habitualmente antecede a la alteración de la

gasometría arterial, producto del aumento del trabajo respiratorio y/o de la disminución de la
capacidad neuromuscular. También contribuyen la hipoxemia, hipercapnia y la eventual acidosis.

• Los mecanismos de disnea incluyen:

a) Disminución de la distensibilidad de la pared torácica
b) Disminución de la distensibilidad pulmonar
c) Aumento resistencia vía aérea central/periférica
d) Ventilación excesiva para el nivel de actividad.

En general la disnea se genera cuando existe una desproporción entre el esfuerzo de los músculos
respiratorios y la ventilación lograda.
 • Efectos de la hipoxemia y de la hipercapnia

Los mecanismos de compensación renal de una acidosis respiratoria toman cerca de 4 días en
alcanzar su máxima eficiencia. Por lo tanto, en una hipoventilación crónica, el bicarbonato alcanza
niveles que pueden mantener el pH dentro de límites normales, no así en hipoventilación aguda.
 • Tipos de Insuficiencia respiratoria:

A. Según la gasometría arterial:

1) Tipo 1: Hipoxémica pura:

Falla pulmonarà alteración del intercambio gaseoso
Índices evaluadores del intercambio gaseoso valores normales:

2) Tipo 2: Hipoxémica e hipercápnica

Con pulmón normal (falla ventilatoria); o alterado
(fatiga de los músculos inspiratorios / defecto en
la mecánica pulmonar: aumento de la resistencia
elástica o de la resistencia al flujo aéreo)à
alteración de la ventilación

Índices evaluadores de la ventilación- valores en

IR*:

Causas principales de falla de la bomba:

1. Comando inadecuado de centros respiratorios sobre músculos: Anestesia, sobredosis de
sedantes, enf médula espinal.
2. Defecto mecánico de la pared torácica (tórax volante), enf del SN (Guillain-Barré), miopatía o gran
hiperinflación que genera desventaja mecánica (crisis de asma).
3. Fatiga de músculos respiratorios no pudiendo generar la diferencia de presión pleural adecuada,
a causa de trabajo con carga inspiratoria excesiva.

Tipo 1 y 2 pueden coexistir, ej: Enfermo con COPD inicialmente presenta hipoxemia pura por
desigualdad V/Q y luego, hipercapnia por fatiga de músculos respiratorios.

B. Según velocidad de instalación y estado previo del sist respiratorio:

1) Aguda
Causas hipoventilación alveolar aguda Causas de IR hipoxémica de instalación aguda
Anomalías del tórax y pleuras: Hiperinflación aguda, Alt pulmonares difusas: Edema pulmonar por aumento
traumatismos torácicos (tórax volante, ruptura de la presión hidrostática o por aumento de la
diafragmática). permeabilidad microvascular del pulmón.
Alt neurales y de la transmisión neuromusc: Trauma ME, Alt pulmonares focales: neumonía, atelectasia
tétanos, ELA, Guillain-Barré, miastenia gravis, botulismo, obstructiva por aspiración de cuerpo extraño,
intoxicación por compuestos órgano-fosforados secreciones o tumor, traumatismos pulmonares.
Anomalías musc: Distrofia muscular, atrofia por desuso, Enf pleurales: neumotórax a tensión, grandes derrames
prematurez pleurales.
Enf del pulmón y vía aérea: Asma aguda, exacerbación Disminución de la perfusión pulmonar: TEP, shock.
EPOC, edema pulmonar cardiogénico y no, neumonía,
obstrucción vía aérea superior
Depresión del control central: Sedantes, encefalitis, trauma,
AVE.
Misceláneas: Sepsis y shock circultorio

2) Crónica
Causas IR crónica:
1. Enf obstructivas: EPOC, bronquiectasias, FQ
2. Enf pulm intersticiales crónicas: FPI, sarcoidosis, fibrosis post inflamatoria TBC y no TBC.
3. Neoplasias pulm neoplásicas y metastásicas.
4. Anomalías tx: Xifoescoliosis, toracoplastias, obesidad, derrame pleural.
5. Enf neuromuscular
6. Comp resp en colagenopatías: LES, esclerodermia, poliomiositis.
7. Enf vasculares: TEP crónico
3) Aguda sobre crónica (Crónica reagudizada)
Pérdida crónica de función respiratoria descompensada por factor agudo (ej. infección, embolía) y
que tienen una escasa reserva funcional para enfrentar esta sobrecarga.

C. Según su mecanismo:
1) Hipoventilación (hipoxemia e hipercapnia con P (A-a)O2 normal)
Ejemplos: depresión del centro respiratorio por anestesia general o barbitúricos,
enfermedad neuromuscular como la poliomielitis.
2) Hipoventilación y alteración de V/Q (hipoxemia e hipercapnia, P(A-a) O2 aumentada).
Ejemplo: EPOC
3) Alteración de la relación ventilación/circulación que puede asociarse a alteración difusional
(hipoxemia con normo o hipocapnia y P(A-a) O2 muy aumentada.
Ejemplo: neumonía, hipoxemia postoperatoria, enfermedad intersticial del pulmón.
4) Alteración de ventilación/circulación y cortocircuito (“shunt”) veno-arterial intrapulmonar
Marcada hipoxemia refractaria a la oxígenoterapia convencional. Ejemplo: Distrés Respiratorio del
Adulto (SDRA).
 D. Según su manejo
1) Insuficiencia Respiratoria por enfermedad pulmonar aguda grave
o Neumonía viral o bacteriana grave
o Embolía pulmonar
o Exposición a gases tóxicos.
o Producen insuficiencia respiratoria aguda con hipoxemia profunda que puede o no
asociarse a hipercapnia.

TROMBOEMBOLISMO PULMONAR
Se denomina embolía pulmonar a la obstrucción de una arteria pulmonar por material (trombo,
tumor, aire, grasa o líquido) que se genera en otra parte del organismo.
La tromboembolia pulmonar es generada por trombos y consiste en la impactación de émbolos en
la circulación pulmonar.
La mayor parte de los émbolos pulmonares se originan de desprendimientos de partes de trombos
venosos que habitualmente se generan en las venas profundas de las extremidades inferiores.
Otros sitios frecuentes de generación de trombos son las venas pelvianas y las cavidades cardíacas
derechas.

• Factores predisponentes (tríada de Virchow):

o Estasis sanguínea (reposo prolongado en cama, insuficiencia venosa de
extremidades inferiores, fractura de huesos largos, intervenciones gineco-
obstétricas, insuficiencia cardíaca, estadía prolongada en posición sentada)
o Hipercoagulabilidad de la sangre (policitemia vera, anticonceptivos orales,
mieloma y tumores malignos, embarazo, traumatismos recientes).
o Anomalías en la pared de los vasos flebitis, traumatismos locales.

• Formas de presentación. Son muy variadas:

o TEP de mediana cuantía
o TEP masivo (muerte súbita)
o Infarto pulmonar con derrame pleural
o Hipertensión arterial pulmonar.
o En ocasiones pasa desapercibido o se manifiesta descompensando una enf
preexistente.

• Factores determinantes de la respuesta hemodinámica:

a) Estado cardiopulmonar previo.
b) Grado de disminución del lecho vascular pulmonar.
c) Participación de mecanismos reflejos y liberación de mediadores (5H, TxA2) pueden
amplificar la respuesta.
• Respuesta hemodinámica:
Obstrucción mecánica del lecho vascular
pulmonar (impactación del émbolo) +
vasoconstricción (factores
neurohumorales)à Hipertensión arterial
pulmonar à Aumento de la Resistencia
vascular pulmonar à Aumento del
trabajo del ventrículo derecho(VD) à
Dilatación VD: Cor pulmonale agudoà
Insuficiencia cardíaca derecha aguda (que
es la causante de la muerte por embolía
pulmonar).

• Respuesta respiratoria al TEP:

o Broncoconstricción: aumento de la resistencia de vías aéreas por disminución de la
presión parcial alveolar de CO2
o Alteración del surfactante alveolar: disminución de la “compliance” estática y
colapso (atelectasia) pulmonar.
o Alteración del intercambio gaseoso: hipoxemia y aumento de la P(A-a)O2

• Causas de la hipoxemia en TEP:

a) Alteración de la relación V’/Q’
b) Disminución de la PvO2 (sangre venosa mixta)
c) Cortocircuito intrapulmonar (disminución del volumen pulmonar).

Respuesta a la embolía
experimental con
émbolos de sangre
homóloga.
 • Dímero D en Tromboembolismo pulmonar.
El dímero D (DD) es producido por la degradación de fibrinógeno. Su concentración en la circulación
aumenta por la proteólisis de la fibrina por acción de la plasmina, hecho que ocurre en el
troboembolismo pulmonar agudo.

Sin embargo, el aumento del DD no es específico del tromboembolismo pues se eleva también en
otras enfermedades o condiciones no trombóticas v.gr: infarto agudo del miocardio, traumatismos,
neumonías, senectud (<80 años).
Por ello el resultado de la determinación del DD debe siempre evaluarse en conjunto con la
probabilidad clínica del paciente de presentar embolía pulmonar (criterios validados de Wells y de
Ginebra, este último utiliza índices gasométricos por lo que se presenta en la tabla al final de este
comentario).

Por otra parte, una concentración plasmática normal de DD en un paciente con baja probabilidad
clínica de tromboembolismo pulmonar, prácticamente descarta el diagnóstico de TEP.

Valor normal: < 100 a 500 ug/L de plasma dependiendo del método de medición.
EDEMA PULMONAR
El flujo de líquido en la microvasculatura del pulmón es regulado por la ley de Starling:

Qf= Kf [Pmv-Ppmv) - s(pmv-ppmv)]

Qf=Kf[(10-(-3)) -1(25-19)
Qf=Kf7
Es decir, hay un gradiente de 7 cm H2O a favor
del paso de líquido desde el lumen hacia el
intersticio. Este líquido es absorbido por los
vasos linfáticos del pulmón en forma
constante, evitándose así su acumulación en el
espacio extravascular.

• Factores que protegen al pulmón de la acumulación de líquido en su espacio

extravascular:
1. Sistema linfático
2. Barrera endotelial de la microvasculatura
3. Concentración de proteínas plasmáticas
4. Presión hidrostática del líq. intersticial
5. Barrera epitelial del alvéolo

• Edema pulmonar:
Aumento anormal del contenido acuoso extravascular del pulmón.
La filtración de líquido desde la microvasculatura hacia su entorno supera a los mecanismos
normales de remoción, produciéndose un quiebre de los mecanismos de regulación del intercambio
acuoso en el pulmón.

• Progresión del edema pulmonar:

1. Edema peribronquial y perivascular.
2. Edema y disminución de volumen alveolar
3. Inundación y colapso alveolar
 • Causas de edema pulmonar:
1. Aumento de la presión hidrostática del capilar: estenosis mitral, insuficiencia cardíaca
izquierda, sobrecarga de líquidos ev.
2. Aumento de la permeabilidad: Toxinas, O2, radiaciones, SDRA.
3. Insuficiencia linfática: Linfangitis carcinomatosa.
4. Disminución de la presión hidrostática del intersticio: Evacuación brusca de ocupaciones
pleurales.
5. Disminución de la presión osmótica del plasma: Hipoproteinemia, hemodilución.
6. Desconocida: Altura, neurogénico.

Diagnóstico diferencial entre a) y b) a través de la medición de la presión de enclavamiento y de la

relación de concentraciones de proteínas del líquido del edema y del plasma:
• Edema por aumento de la presión hidrostática del capilar (cardiogénico): la presión de
enclavamiento está aumentada y la relación de concentraciones de proteínas es < 0,5.
• Edema por aumento de permeabilidad (no cardiogénico): la presión de enclavamiento está
normal y la relación se acerca a 1, ya que al estar aumentada la permeabilidad el coeficiente
de permeabilidad tiende a 0 y por ello el plasma filtra casi libremente desde la
microvasculatura al intersticio pulmonar. Provoca mayor alteración del intercambio
gaseoso, mayor duración y menor sobrevida.

• Alteraciones funcionales en el edema pulmonar:

• Mecánica respiratoria:
Disminución de la distensibilidad pulmonar por inactivación y/o déficit de surfactante y aumento
del líquido extravascular del pulmón, aumento de la resistencia de vías aéreas.
• Circulación pulmonar: Aumento de la RVP.
• Intercambio gaseoso: Hipoxemia, disminución de V/Q y alteración difusional.
Hiperventilación por estimulación de receptores yuxta-alveolares ("J") y por estimulación
de los quimiorreceptores periféricos.
• Si hay edema alveolar: Se agrega cortocircuito veno-arterial intrapulmonar (áreas con
V’/Q’=0), por ello la hipoxemia se hace progresivamente resistente a la administración de
O2.
• Si hay inundación y colapso alveolar disminuye la capacidad residual funcional
profundizándose la hipoxemia.
• El edema por aumento de permeabilidad es más grave: Hay inactivación del surfactante
pulmonar y mayor posibilidad de colapso pulmonar. El edema por aumento de
permeabilidad puede constituir la primera fase del SDRA.
 • Alteraciones funcionales en el edema pulmonar por aumento de permeabilidad:
1. Edema intersticial: hipoxemia, disminución de V’/Q’ y de la “compliance”.
2. Edema alveolar: acentuación de las alteraciones y aparición de cortocircuito veno arterial
intrapulmonar (áreas con V’/Q’=0). La hipoxemia se hace progresivamente resistente a la
administración de O2.
3. Inundación y colapso alveolar: se profundizan las alteraciones descritas en a) y b) y se agrega
disminución de la CRF (colapso alveolar).

• Resolución o "aclaramiento" del edema:

Depende principalmente de gradientes osmóticos generados por el transporte activo de iones. El
transporte activo de Na+ en el epitelio alveolar ocurre predominantemente en los canales de Na+
y la bomba Na+-K+ ATPasa ubicados en la zona apical y basolateral de las células alveolares. Los
agonistas adrenérgicos aumentan la expresión y función de los canales de Na+ y de la bomba Na+
- K+ ATPasa en las células alveolares activando la adenilciclasa que cataliza la síntesis de cAMP y la
vía de la proteína kinasa A.

2) Insuficiencia Respiratoria por trastornos neuromusculares

Destaca la hipoventilación alveolar que produce hipercapnia, hipoxemia moderada y acidosis
respiratoria que depende de la velocidad con que aumente la PaCO2 y del grado de compensación
renal (retención de bicarbonato).
El pulmón frecuentemente no está dañado por lo que se requiere mejorar las condiciones de
ventilación alveolar.

• Depresión del centro respiratorio (morfina, barbitúricos)

• Enfermedades neuromusculares y del SNC (encefalitis, Guillain-Barré, poliomielitis,
miastenia gravis, distrofia muscular progresiva).
• Trauma torácico.
3) Insuficiencia Respiratoria aguda sobre crónica
Portadores de una enfermedad pulmonar crónica (EPOC, Asma o fibrosis quística) con hipoxemia e
hipercapnia y capacidad física limitada que desarrollan una exacerbación que genera hipoxemia
profunda, acentuación de su hipercapnia y acidosis respiratoria.
Administración de O2 suplementario:
- Debe ser muy cuidadosa, en bajas concentraciones (24 a 28%) y monitorear el
comportamiento de la gasometría arterial.
- Puede generar retenención CO2 y caer en coma hipercápnico. Puede deprimir la ventilación
y vasodilatar zonas hipoventiladas (aumento hipercpania).

4) Síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA)

• Insuficiencia respiratoria aparece 24 a 48 horas después de una condición grave.
El SDRA es una IR aguda con PaO2/FiO2 £ 200 mmHg, con RxTx que revela infiltrados bilaterales
difusos y con presión de capilar pulmonar £ 18 mmHg.
Una forma más moderada es el ALI (acute lung injury) que cursa con una relación PaO2/FiO2 £ 300
mmHg.
Causas de SDRA:
Pulmonares Extrapulmonares
Aspiración de contenido gástrico Sepsis
Neumonía Shock
Traumatismo torácico Pancreatitis aguda
Agentes tóxicos inhalados o circulantes Politraumatismo por embolía grasa
Radiaciones Quemaduras extensas

Inicialmente, el pulmón presenta edema intersticial y alveolar, membrana hialina y zonas

atelectásicas. Luego sobreviene una fase proliferativa con hiperplasia de neumocitos tipo 2 y
fibroblastos. Se puede desarrollar fibrosis intersticial o resolverse sin dejar lesiones.
Se requiere elevadas concentraciones de O2 ventilación mecánica y presión positiva al final de la
espiración (PEEP) para mejorar su hipoxemia, que característicamente es refractaria a la
oxigenoterapia convencional, ya que existe un grave trastorno de la relación V’/Q’ con zonas de
cortocircuito arterio-venoso intrapulmonar (V’/Q’=0).

Hipoxemia e hipoxia tisular

- Hipoxemia es la disminución de la PaO2 por debajo del 90% de la PaO2 calculada según la
edad. Puede generar hipoxia.
- Hipoxia es la disminución del aporte de O2 a los tejidos, en relación a sus requerimientos
metabólicos.
Aporte de O2 a los tejidos depende: Contenido de O2 en sangre arterial (CaO2), flujo sanguíneo,
PaO2
Aporte O2 (ml/min)= Flujo sanguíneo · Contenido O2 sangre arterial(CaO2)

CaO2 = [hemoglobina] · 1,34 · Saturación de la hemoglobina con O2

• Nivel crítico de aporte de O2 a los tejidos: 8 - 10 ml/kg/min

La vulnerabilidad frente a la hipoxia es muy variable según el tejido, los más sensibles son el SNC y
miocardio. El cese de flujo sanguíneo a la corteza cerebral induce pérdida de la función en 4 a 6
segundos, inconsciencia en 10 a 20 s y cambios irreversibles en 3 a 5 minutos.
Enfermedades Vasculares del Pulmón
I. Hipertensión vascular pulmonar
II. Tromboembolismo pulmonar
III. Edema pulmonar.

HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR (HAP)

• Características de la circulación pulmonar:
Sistema de bajas presiones, baja resistencia al flujo sanguíneo y gran distensibilidad.
Se adapta a los aumentos de flujo sanguíneo disminuyendo la resistencia vascular pulmonar
(RVP), por ejemplo, en ejercicio.

Valores hemodinámicos normales de la circulación pulmonar en una persona adulta sana en reposo
y ejercicio:

- Factores que producen cambios

“pasivos” en la RVP:
Aumentan la RVP:
· Aumentos de la presión de arteria
pulmonar y de la presión de aurícula
izqda
· Aumento o disminución de la presión
transpulmonar más allá de la CRF
· Aumento de la presión intersticial
· Aumento de la viscosidad sanguínea
(Aumento del hematocrito).
Disminuye la RVP: Desplazamiento de
volumen sanguíneo sistémicoà pulmón

Factores y condiciones que producen cambios “activos” en la RVP:

* Diversas células del sistema respiratorio pueden sintetizar óxido nítrico (NO) a través de la óxido
nítrico sintasa (NOS) tanto en su forma constitutiva como inducible. Por su gran afinidad con la
hemoglobina el NO inhalado es un potente vasodilatador, útil en situaciones de hipertensión
pulmonar: SDRA e hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. En cambio, en EPOC, la
vasodilatación pulmonar inducida por el NO habitualmente aumenta la hipoxemia, por acentuación
del trastorno de la relación V’/Q’. Los mecanismos que regulan la vasoconstricción hipóxica son aun
poco conocidos. Sin embargo, diversos estudios señalan que el NO puede estar involucrado. El NO
inhalado revierte la vasoconstricción pulmonar hipóxica, además la inhibición de la NOS potencia la
vasoconstricción pulmonar frente a la hipoxia aguda.

• Definición de Hipertensión Arterial Pulmonar

El estudio hemodinámico demuestra una presión media de arteria pulmonar mayor de 25 mm Hg
en reposo y una presión de enclavamiento pulmonar <15 mmHg.

Resistencia vascular pulmonar (RVP) = (P arteria pulmonar - P aurícula izq) / Q pulmonar

P arteria pulmonar = RVP · Q pulmonar + P aurícula izqda.

• Mecanismos de hipertensión arterial pulmonar:

a) Aumento presión en aurícula izquierda: estenosis mitral, insuficiencia cardíaca
b) Aumento del flujo sanguíneo pulmonar: comunicación interauricular o interventricular, ductus
arterioso.
c) Aumento de la RVP:
• Vasoconstricción: Hipoxia alveolar, Acidosis, Endotelina (ET), Serotonina (5HT), 5HTT,
Catecolaminas, PGF, Disminución síntesis y liberación de NO y prostaciclina, Alteraciones de
canales de K+ dependientes de voltaje.
• Obstrucción vascular pulmonar: Trombos, Grasa, Líquido amniótico, Células neoplásicas,
Aire.
• Obliteración: Liberación de mitógenos (ET, 5HTT, tenascina), Destrucción del lecho vascular
pulmonar; Arteritis, Enfermedades del colágeno, Enfermedad veno-oclusiva.

• Clasificación de la hipertensión Arterial Pulmonar (Dana Point 2008)

• Hipertensión Arterial Pulmonar:
a) Idiopática
b) Heredable (gen PPH1)
c) Inducida por drogas (Aminorex) y toxinas (aceite de uva)
d) Asociada a colágenopatías, cardiopatías congénitas (aumento de flujo sanguíneo pulmonar:
CIA, CIV, Ductus), VIH, Hipertensión portal, Anemia hemolítica crónica
e) Hipertensión persistente del recién nacido
f) Enfermedad veno-oclusiva
g) Hemoangiomatosis capilar

• Hipertensión pulmonar asociada a cardiopatía izquierda:

(Asociada a ↑ presión ventricular o auricular izqda, valvulopatía izqda): Disfunción sistólica,
diastólica, valvulopatía.

• Debida a Enfermedades Pulmonares y/o a hipoxia:

a) EPOC
 b) Enfermedad pulmonar intersticial
c) Trastornos del sueño
d) Hipoventilación alveolar

• Asociada a tromboembolismo pulmonar (TEP) crónico

• Por mecanismo multifactorial:

a) Desórdenes hematológicos
b) Desórdenes sistémicos: Sarcoidosis, Histiocitosis, Linfangioleiomiomatosis, vasculitis
c) Desórdenes metabólicos

La hipertensión arterial pulmonar idiopática es una

enfermedad infrecuente, grave y progresiva. Su
incidencia anual es de 1 a 2 casos por millón de
habitantes. Afecta principalmente a mujeres jóvenes.
Sus síntomas iniciales más frecuentes son disnea, fatiga
y dolor torácico, más tarde se agregan signos de
insuficiencia ventricular derecha, fatiga y síncopes. Sin
tratamiento tiene una sobrevida promedio de 2,8 años
postdiagnóstico. 6% presenta distribución familiar:
patrón de herencia autosómica dominante con
penetrancia incompleta

.
• Evaluación de la vasorreactividad
pulmonar
• Consiste en las mediciones de
presiones y flujo sanguíneo en el
circuito de la circulación pulmonar.
• Se puede administrar: óxido nítrico
(NO) 18 ppm, epoprostenol (un
análogo de PGI2) 20 ng/kg/min o
bien adenosina: 50 a 250 g/kg/min
durante 10 min.

• Las mediciones se efectúan 10 min

post-infusión.

• Clásicamente se consideró respuesta positiva a una disminución de 20% en la PAP media o

de la RVP sin que disminuya el gasto cardíaco. Más recientemente se considera respuesta
positiva a la disminución de PAP media en al menos 10 mmHg alcanzando valores absolutos
<40 mmHg sin caída del gasto cardíaco.
• Una respuesta (+) sugiere un mejor pronóstico y una respuesta inicial favorable a
bloqueadores de los canales de Ca+2.

• Un empeoramiento con la prueba sugiere una enfermedad veno-oclusiva del pulmón.

• Una respuesta negativa es de mal pronóstico e indica que se requerirá de tratamientos más
complejos (Bosentan, inhibidor de ET-1, análogos de PGI2 o de Sildenafil, bloqueador de la
fosfodiesterasa 5, que previene la disminución de cGMP, 2º mensajero en el efecto
vasodilatador del NO en la vasculatura pulmonar).
• Evaluación de la vasorreactividad
pulmonar
• Consiste en las mediciones de
presiones y flujo sanguíneo en el
circuito de la circulación pulmonar.
• Se puede administrar: óxido nítrico
(NO) 18 ppm, epoprostenol (un
análogo de PGI2) 20 ng/kg/min o
bien adenosina: 50 a 250 g/kg/min
durante 10 min.

• Las mediciones se efectúan 10 min

post-infusión.

• Clásicamente se consideró respuesta positiva a una disminución de 20% en la PAP media o

de la RVP sin que disminuya el gasto cardíaco. Más recientemente se considera respuesta
positiva a la disminución de PAP media en al menos 10 mmHg alcanzando valores absolutos
<40 mmHg sin caída del gasto cardíaco.
• Una respuesta (+) sugiere un mejor pronóstico y una respuesta inicial favorable a
bloqueadores de los canales de Ca+2.

• Un empeoramiento con la prueba sugiere una enfermedad veno-oclusiva del pulmón.

• Una respuesta negativa es de mal pronóstico e indica que se requerirá de tratamientos más
complejos (Bosentan, inhibidor de ET-1, análogos de PGI2 o de Sildenafil, bloqueador de la
fosfodiesterasa 5, que previene la disminución de cGMP, 2º mensajero en el efecto
vasodilatador del NO en la vasculatura pulmonar).