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1. OBJETIVOS.

Establecer los lineamientos para la validación de limpieza de las áreas que están involucradas en los
procesos productivos de medicamentos.

2. JUSTIFICACIÓN.

Uno de los aspectos incluidos en las Buenas Prácticas de Manufactura, consiste en garantizar la correcta
limpieza de los equipos y áreas utilizados en la elaboración de productos; ya que los utensilios de
producción serán específicos para cada tipo de producto.

La validación de limpieza es el proceso por el cual se establece una evidencia documental, de que un
determinado proceso de limpieza reduce de manera constante los residuos en la superficie del equipo
utensilio o área, a un nivel aceptable.

El fin principal de la realización de una validación de limpieza tanto en equipos y utensilios como en áreas
es mostrar con evidencia documentada que los procesos de limpieza y desinfección en Laboratorio Merey
Ltda. Son apropiados y evitan la contaminación cruzada.

La validación del procedimiento de limpieza, garantiza que los productos comunes fabricados en áreas
compartidas con productos por campaña, no se contaminan con trazas de los mismos, garantizando que
los usuarios de los productos solo están consumiendo la molécula de su interés.

Existen muchas técnicas de validación para demostrar que equipos y áreas de fabricación quedan limpios
y esencialmente libres de sustancias activas farmacéuticas residuales.

La validación de limpieza es una parte integral del PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN.

Cualquier cambio que modifique las condiciones bajo las cuales se validó la limpieza de los equipos y
áreas, entrara bajo el sistema de CONTROL DE CAMBIOS.

3. ALCANCE

Este procedimiento aplica para la validación de la limpieza de equipos, utensilios y áreas, que involucran
los procedimientos de aseo y limpieza que se realizan periódica y continuamente en las áreas de
manufactura de medicamentos.

4. RESPONSABILIDADES

 OPERARIOS DE PRODUCCIÓN: son responsables de efectuar la limpieza y acondicionamiento de

los equipos, utensilios y áreas productivas.
 DIRECCIÓN TÉCNICA Y DE PRODUCCIÓN: Es responsable de realizar y controlar el cumplimiento
de éste protocolo y del procedimiento de limpieza.
 GARANTÍA Y CONTROL DE CALIDAD:
Es responsable de determinar los límites de aceptación de residuos de principios activos, determinar la
capacidad de los métodos de análisis para cuantificar trazas y la capacidad de los métodos de
recuperación.
Es responsable de recopilar y organizar toda la documentación relacionada con la presente validación.
Confeccionar junto con producción los documentos correspondientes; efectuar el seguimiento de la
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ejecución del Plan de Muestreo, su posterior evaluación y hacer seguimiento del mantenimiento del
estado validado del procedimiento de limpieza.

5. DEFINICIONES.

Es el tipo de contaminación que se presenta cuando en un lote de producto se

encuentra niveles significativos de sustancias residuales provenientes de un lote
CONTAMINACION anterior.
CRUZADA Dichas sustancias pueden presentar interacciones con los principios activos que
se encuentran en el siguiente producto a preparar.

Se define como la operación o serie de operaciones que se realizan para

disminuir hasta límites permitidos la suciedad (física o por partículas química o
microbiológica), mediante un procedimiento que combine de forma variable la
acción mecánica, química, el tiempo y la temperatura.
En todo plan de limpieza lo ideal es alcanzar la limpieza química y
microbiológica, para lo cual se realiza previamente una limpieza física.
LIMPIEZA La limpieza debe cumplir dos requerimientos fundamentales:
No alterar la superficie a limpiar
No ser vector de transferencia de contaminación química ni microbiológica.
Para ello se deben eliminar exhaustivamente los agentes de limpieza una vez
han actuado.

Es una limpieza profunda y de tipo exhaustivo. Se utiliza generalmente cada vez

que se cambia de producto.
LIMPIEZA El periodo de validez de limpieza radical de un equipo debe demostrarse y
RADICAL O generalmente oscila entre 24 horas y una semana, evitando la acumulación de
GENERAL residuos de sustancias activas o de productos de degradación, debe controlar la
proliferación de microorganismos.
La limpieza radical es la única que requiere una validación formal.
RESIDUO Conjunto de sustancias que quedan en el equipo después de su limpieza.
DOSIS
Dosis diaria que logra un efecto terapéutico determinado.
TERAPEUTICA
DOSIS TÓXICA Mínima dosis que produce un efecto adverso.
DL50 Dosis tóxica que provoca la muerte del 50% de los animales involucrados.
HOT SPOT Zona o parte del equipo de mayor dificultad de ser limpiado.
FABRICACIÓN Determinado número de lotes del mismo producto, que se elaboran sin limpieza
POR CAMPAÑAS total del equipo entre lote y lote.
LIMITE DE Límite hasta el cual está permitida la presencia del compuesto contaminante.
LIMPIEZA
Es una tabla que nos permite de acuerdo a unos criterios de calificación,
asignar a cada un producto un puntaje total que resulta de los valores que se le
MATRIZ DE
asignen en criterios como su solubilidad, dificultad de limpieza y toxicidad. Nos
INFLUENCIA
permite, además clasificar los productos de acuerdo a cada línea de producción,
lo cual está relacionado con los equipos utilizados en la manufactura.
Condición o conjunto de condiciones que abarca los limites superiores e
inferiores de un proceso, para parámetros y circunstancias de operación
PEOR CASO incluidas en los procedimientos que tienen la mayor probabilidad de fallar en
un producto o proceso al ser comparado con las condiciones ideales. Tales
condiciones no incluyen fallas en el producto o en el proceso.
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6. REQUISITOS GENERALES.

6.1 Información requerida para la validación del método de Limpieza

 Listado de productos por línea de producción
 Procedimientos de limpieza de equipos y áreas en los cuales se detalle solventes utilizados para la
limpieza, tipo de limpieza y partes removibles de los equipos.
 Procedimiento de muestreo para trazas.
 Matriz de peor caso
 Calculo de área de equipos en contacto con el producto, por línea de producción del peor caso.
 Listado de puntos de muestreo por equipo y área (Plan de muestreo XXX)
 Calculo de límites permisibles de residuo.
 Capacitación del personal de producción sobre los procedimientos de limpieza a implementar
 Técnica de análisis de trazas para los peores casos validadas
 Procedimiento de muestreo de trazas
 Listado de equipos utilizados en el monitoreo de rutina: Conductivimetro, pH-metro etc.

6.2 Lineas de fabricación

Para la validación de limpieza se debe tener en cuenta que se debe validar por cada línea de
fabricación, cada una de estas puede contener varios productos con diferentes principios activos, los
cuales se pueden agrupar, evaluando así el peor caso para cada línea.

Las líneas de fabricación que abarca este procedimiento son las siguientes:

 Fabricación de productos medicamentos comunes, medicamentos antibióticos no betalactamicos y

Suplementos Dietarios en formas farmacéuticas liquidas orales.

 Fabricación de productos medicamentos comunes, medicamentos antibióticos no betalactamicos y

Suplementos Dietarios y en formas farmacéuticas liquidas de uso tópico.
 Fabricación de productos medicamentos comunes, medicamentos antibióticos no betalactamicos y
Suplementos Dietarios en formas farmacéuticas solidas: capsulas duras.
 Fabricación de productos medicamentos comunes, medicamentos antibióticos no betalactamicos y
Suplementos Dietarios en forma farmacéutica de semisólidos.

6.3 Tipos de limpieza

 Limpieza Parcial o serial: Se considera la limpieza parcial, a la que se debe realizar al finalizar
el turno de trabajo y tras la fabricación consecutiva de lotes del mismo producto, cuyo intervalo
de dispersión no supera 24 horas. Consiste en la limpieza de paredes, ventanas, puertas, piso y
utensilios utilizados durante el proceso, cada vez que se venza el plazo máximo de acuerdo al
cleaning holding time.

 Limpieza radical: Es la limpieza que se realiza cada vez que se finaliza la fabricación de un lote
de diferente producto y cada vez que se inicia la semana, se protocoliza un proceso de limpieza
más riguroso para garantizar la seguridad de los procesos productivos subsiguientes.
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6.4 Matriz del peor caso

La matriz de peor caso es un documento que relaciona producto terminado con algunas características
fisicoquímicas propias de cada producto, con el fin de determinar cuál de los productos se debe
priorizar en el estudio.
La matriz de peor caso establece con base en tres pautas:

a. Seis criterios de evaluación:

1 - Solubilidad en agua
2 - Toxicidad LD50
3 - Dosis farmacéutica (mg/día)
4 - Dificultad de limpieza
5 - Tamaños de lote
6 - Frecuencia de fabricación
anual

b. Ponderación.
Estos parámetros se calificarán en una tabla del 1 al 5, siendo 1 lo más fácil y 5 el más difícil:

GUIA DE CRITICIDAD Puntaje

Muy soluble 1

Soluble 2
Solubilidad en Levemente soluble 3
1
agua
levemente insoluble 4

Insoluble 5

5000 o mayor Normalmente no

1
presnetan peligro en el uso

> 2000 Ligeramente peligroso 2

Toxicidad
2 50-2000 Moderadamente peligroso 3
LD50 (mg/kg)
5-50 Altamente peligroso 4

< 5 Extremadamente peligroso 5

3 Concentración > 10% 1

7,1 - 10 % 2

4,1 - 7 % 3

1,1 - 4 % 4
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GUIA DE CRITICIDAD Puntaje

0-1% 5

Muy facil (liquidos o geles acuosos) 1

Moderadamente (cremas o liquidos

3
oleosos)

Dificil (Unguentos o pomadas) 5

Menor a 100 kg 1

De 100 kg a 300 kg 3

Mayor a 300 kg 5

1 a 5 lote al año 1

6-11 lotes al año 2

12-16 lotes al año 3

17-21 lotes al año 4

20-30 lotes al año 5

c. Factor de ponderación de cada criterio de evaluación:

1 - Solubilidad en agua 0.2

2 - Toxicidad LD50 0.3
3 - Concentración 0.2
4 - Dificultad de limpieza 0.1
5 - Tamaños de lote 0.1
6 - Frecuencia de fabricación 0.1
1.0 Total

Los criterios con factor de 0.3 y 0,2 tienen un mayor peso ya que son factores determinantes e inherentes
a la naturaleza de la molécula, por otra parte, el factor de 0.1 se basa en criterios de producción y no
dependen de la naturaleza de la molécula.

La suma de la ponderación más alta, será el principio activo del peor caso, en base a este se desarrollará
toda la validación de limpieza.

6.4 Calculo para establecer los límites de presencia de residuos

En las formulas donde se requieran los datos de las áreas, de equipos o equipos compartidos se debe
calcular dicho valor, a partir de la formula geométrica para hallar el área, de acuerdo a la figura o
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figuras geométricas que tenga el equipo o equipos involucrados, al final los valores de las diferentes
áreas obtenidas se deben sumar para tener el valor exacto del área total compartida.
Ejemplo: Los tanques tienen como figura geométrica el cilindro, la cual es AT=π (a^2+ h^(2 ) ) ;al
final los valores se suman y este valor es el dato del área del tanque de fabricación. Ver ANEXO
FORMATO Calculo Tamaño de Área.
En las formulas donde se requiera utilizar un producto B, como es el caso de las 10 ppm y el de la
dosis terapéutica; después de haber realizado una verificación de los productos que se encuentran en
la matriz de influencia, se decide trabajar con los productos de la siguiente tabla, teniendo en cuenta
los siguientes criterios (VER FORMATO):
Menor tamaño de lote de aquellos que se producirán en el mismo equipo que el producto A.
Mayor número de unidades de dosificación al día.

Mayor peso neto de la dosis.

El fundamento para seleccionar los límites de presencia de residuos de productos debe cumplir con los
criterios definidos. Los criterios más comúnmente utilizados son:

 Visualmente limpio:
Se ha encontrado que el ojo humano es capaz de detectar para la mayoría de productos, cantidades
superiores a 4 microgramos en un área superficial de 1 cm cuadrado por lo cual en éste caso se toma
como límite de limpieza dicho valor (fuente: Guía Suplementaria de Validación OMS 2003).
La determinación visual, a pesar de ser un método subjetivo por naturaleza, y no cuantitativo, se utiliza
como primer criterio de la investigación y como complemento de los otros criterios usados, en caso de
requerirlo debe desarmarse el equipo para una inspección más exhaustiva.
Como este valor es un estipulado, lo que hacemos es una extrapolación al área muestreada, que en
nuestro caso son 25 cm^2, el resultado de esta extrapolación lo llevamos a mcg/mg o a las unidades en
las cuales esté expresada la técnica de análisis, luego se le hace la corrección con el porcentaje de
recuperación de la molécula de interés estándar (si se usa el método del hisopo).
Nota: Si el equipo no se encuentra visiblemente limpio, no se deben efectuar los ensayos posteriores, ya
que un residuo visible indica un procedimiento de limpieza inadecuado.
 Límite relacionado con la dosis (dosis terapéutica)
Establece que no más de una parte de la dosis dividida por un factor de seguridad (SF) de cualquier
producto puede aparecer en la dosis diaria máxima del producto fabricado a continuación. SF es el factor
de seguridad, y es variable en función de la forma de dosificación del medicamento
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Factor de Tipo de formulación

seguridad

10 – 100 Productos tópicos

100 – 1000 Productos orales

1000 - 10000 Inyecciones, preparaciones

para ojos y oídos

10000 - 10000 Productos de investigación y

desarrollo

Limite en el producto siguiente expresado en (mg/g):

MCRa
MDDa∗SF
¿
DDM b
MDDa: Dosis minima diaria del producto a
SF: 1/Factor de seguridad
DDMb: Dosis máxima diaria del producto b siguiente

Límite en el control de superficies (mg/cm2)

MSCRa
MCRa∗TLb
¿
MCRa:SE
Máxima concentración del residuo de a en b
TLb: Tamaño de Lote del producto b
SE: Superficie de equipos en contacto con el producto

Límite en disolventes de lavado (mg/mL)

MCRa∗TLb
M LCRa= V
MCRa: Máxima concentración del residuo de a en b
TLb: Tamaño de Lote del producto b
V: volumen de agua o disolvente utilizado

Límite en la muestra a analizar (ug/mL)

Superficie L
SM
1=MSCRa FR∗1000
VE
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MSCRa: Concentración Máxima de residuo en superficie del producto ha permitido

en el área de superficie de contacto del equipo.
SM: superficie muestreada (25 cm2)
VE: volumen de extracción de la muestra (mL)
FR = factor de recuperación en tanto por uno

Lavado L
2=MLCRa∗FR
MLCRa: Concentración Máxima de residuo en disolventes de lavado que se ha permitido
en el área de superficie de contacto del equipo
FR = factor de recuperación en tanto por uno
 Límite relacionado con la adulteración (presencia de trazas)
Generalmente se considera aceptable un límite de 1 – 10 ppm (no más de 1 – 10 ppm de
contaminante A en el producto B).
El límite expresado en:
MACO (µg) = 10 (ppm) (0,01 ug/mg) x Tmin x 1000
MACO
∗SM
SE
L 3=
VE

 Criterio según el umbral de preocupación toxicológica (TTC)

Basado en información toxicológica
Determinación de NOEL (Nivel sin efecto observable)
NOEL=L D50∗0,0005∗70kg
LD50 = la dosis letal al 50% del residuo objetivo en un animal, típicamente en mg / kg de peso corporal
(por la vía de administración apropiada)
70kg= peso corporal del paciente que toma el siguiente producto

Determinación de ADI (Ingesta diaria segura del residuo)

ADI=NOEL∗FS

Determinación MACO (Remanente máximo permitido)

ADI∗TL
MACO=
DDMb
Determinación del límite final de residuo
MACO
∗SM
SE
L 4=
VE
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7. PROCEDIMIENTO
7.1 Proceso general
 Recopile la información requerida
 Defina oficialmente los procedimientos de limpieza y sanitización de áreas y equipos
Se debe definir cuáles de los parámetros físicos incluidos en el procedimiento de limpieza pueden y
deben controlarse como parte del procedimiento de validación. Por ejemplo:
Concentración de detergentes y/o sanitizantes utilizados en el proceso de limpieza.
Utensilios a usar durante el procedimiento de limpieza.
Volumenes de líquidos de lavado y enjuagado utilizados.
Temperaturas de los líquidos de lavado y enjuagado.
Tiempo y secuencia de las fases y pasos a realizar.
Agitación.
Vacío / presión.

 Verifique que los equipos de producción y medición, así como los sistemas de apoyo crítico se
encuentren calificados.
 Defina matriz de influencia y producto peor caso por línea
 Validación de técnica analítica a utilizar.
 Fabrique tres lotes de cada producto peor caso de cada línea evaluada, acuerdo a las BPM, a los
procedimientos operativos estándar que apliquen a la producción y con el personal competente y
capacitado.
 Realice la limpieza radical a todas las áreas y equipos involucrados cada vez que termine una etapa
de fabricación.
 Tome muestras para análisis antes de aplicar el sanitizante de turno según GCIN30 TOMA DE
MUESTRAS DE TRAZAS.
 Realice los ensayos de análisis según la metodología analítica apropiada para determinar las trazas
en equipos y las trazas en cuartos, de acuerdo al peor caso.
 Evalué los resultados de análisis y genere el informe de validación
 Realice re-evaluaciones periódicas.

7.2 Identificación de sustancias a ser removidas

Se debe decidir en cada caso qué sustancias deben monitorizarse para demostrar la efectividad del
procedimiento de limpieza.
Como posibles contaminantes, se debe describir los productos o moléculas, se deben agrupar los
productos en familias según; la solubilidad, similitud de principios activos, tamaño máximo de lote, más
difícil de limpiar, actividad toxica ó facilidad de contaminación microbiana, hasta llegar a determinar el
“PEOR CASO”, que consiste en asumir si el equipo y área queda limpio en condiciones más
desfavorables, también quedara limpio en las condiciones más favorables.
El mejor candidato para el “PEOR CASO” es aquel que presente la mejor combinación de las siguientes
propiedades: menor solubilidad en el solvente utilizado en el procedimiento de limpieza, más difícil de ser
removido de acuerdo a la experiencia de los operadores, mayor toxicidad y mayor dosis terapéutica.
Para ello se hará un listado completo con los posibles contaminantes que estén en contacto con el equipo
a limpiar, entre ellos se evaluará, por ejemplo:
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1. Principio activo: el principio activo o los principios activos presentes en la especialidad fabricada
anteriormente en el equipo a validar. Es el criterio más utilizado.
2. Detergentes: si se utiliza detergentes en el lavado del equipo se considera una práctica habitual
investigar la presencia de los mismos en el agua de lavado final.
3. Impurezas químicas ajenas al producto: según el tipo de equipo utilizado y los procedimientos de
trabajo empleados se debe investigar la presencia de: lubricantes, agentes sanitizantes y posibles
contaminaciones cruzadas.

7.3 Muestreo de las trazas

 El muestreo de trazas tomadas para la validación de limpieza se realizará de acuerdo a GCIN30 TOMA
DE MUESTRAS TRAZAS; se efectuará en todos y cada uno de los equipos involucrados en cada línea
de producción.
 El plan de muestreo estará descrito en el formato XXX. Es recomendable seleccionar puntos
"representativos" para el muestreo del área y de los utensilios utilizados. Estos pueden incluir, por
ejemplo, bordes de recipientes, tapas o bases de los recipientes, puertos, válvulas, y aspas de los
agitadores. Se debe considerar al menos en el muestreo un punto de cada uno de estos lugares
elegidos como representativos. Esto puede ser particularmente provechoso para detectar o prevenir
una falla en la validación de limpieza
 Laboratorios Merey ltda, adoptará como métodos de muestreos el hisopado y enjuague. Estas técnicas
se detallan en el GCIN30 TOMA DE MUESTRAS TRAZAS.

7.4 Definición de los límites de aceptación

Después de realizada la Matriz de “Peor Caso”, por línea de producción, se realizaron los cálculos
anteriormente mencionados (visualmente limpio, 10 ppm, dosis terapéutica, toxicologico), obteniéndose
unos resultados que se pueden observar en el formato Cálculos de Limites de Aceptación ARLs;
Laboratorios Merey después de evaluar los resultados del formato XXX.

7.5 Detección de trazas de detergente

Para establecer que no quedan trazas de detergente en la superficie de los equipos de producción
después de realizar el proceso de enjuague, se deben tomar muestras de agua que recorra la superficie
de los equipos que se encuentran en contacto directo con el producto y realizar ensayos de pH y
conductividad, los cuales se deben ajustar a los requerimientos correspondientes al agua purificada, de
acuerdo a las especificaciones de la BP, que corresponden a valores entre 5.0 y 7.0 de pH y a valores
máximo de 5.1 de conductividad a 20°C; si se cumplen con éstas especificaciones, se puede llegar a
concluir que la superficie de los equipos están libres de trazas de detergente.

7.6 Determinacion del tiempo de vigencia de limpieza

Para llevar a cabo la evaluación de cuánto tiempo permanece un área o equipo limpio, se procede a
aplicar el procedimiento de limpieza correspondiente (Ya sea de áreas o de la familia de equipos),
posteriormente se realizan muestreos por hisopado o enjuague según corresponda de las superficies de
áreas y equipos después de aplicar el sanitizante y con el equipo seco, luego se sella el área y se realizan
muestreos microbiológicos diariamente por un periodo de ocho días, para evaluar el tiempo de durabilidad
de la limpieza.
Este proceso estará descrito detalladamente en el protocolo de “permanencia de limpieza de equipos”
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7.7 Métodos analíticos a usar

Se debe definir qué metodología analítica se usará, en función del tipo de muestreo seleccionado y del
límite de aceptación establecido. Si los residuos o contaminantes no son detectados no significa que no
haya ningún residuo después del proceso de limpieza. Esto podría significar que los niveles del
contaminante son menores a los límites de detección y sensibilidad del equipo o técnica a utilizar para el
análisis de las trazas, por lo tanto, debe existir una relación muy estrecha entre los límites de residuos
establecidos y el método empleado para verificar la limpieza del equipo.
Asumiendo que el límite es analíticamente posible de detectar, hay una variedad de métodos disponibles
dependiendo de la clase de residuos.
 Métodos cuantitativos específicos:
Como HPLC o potencia microbiológica, los cuales deben estar validados. Por tratarse de análisis de trazas,
será fundamental el estudio de los, selectividad, recuperación (exactitud), linealidad y precisión.
Estos métodos deben ser lo suficientemente sensibles para asegurar que el límite de residuo calculado
sea cuantificado y detectado.
Límite de Detección (LOD): Es la concentración más baja del analito en una muestra que puede ser
detectada, pero no necesariamente cuantificada bajo las condiciones del método analítico.
Límite de cuantificación (LOQ): es la concentración más baja del analito en la muestra que puede ser
cuantificada con una exactitud y una precisión aceptable bajo las condiciones del método analítico.
Siguiendo el esquema de los puntos anteriores se tratarán los aspectos físicos y químicos.
 Métodos cuantitativos poco específicos:
Es aquel que detecta cualquier compuesto que genera cierta respuesta, por ejemplo: TOC,
conductividad, pH.
 Requisitos del protocolo de validación de técnica analítica
Realizar dependiendo el tipo de análisis a realizar:
Parámetro Cuantitativo Limite

Selectividad X X
Especificidad X X
Precisión X -
Linealidad X -
Exactitud X -
"Recuperación"
Limite Detección X -
Limite Cuantificación X -
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7.8 Contenido del protocolo de validación de limpieza.

Cada estudio de validación de un método de limpieza será documentado en un protocolo de validación
donde se indicará en detalle el procedimiento a seguir. El mismo será identificado con un código único.
El protocolo deberá contener como mínimo la siguiente información:
 Realizar y / o verificar
 Identificación o introducción
 Objetivo
 Alcance
 Responsabilidades
 Descripción: Equipo(s) y áreas a validar, identificación, tipo de material, ubicación, superficie de
contacto con el producto en equipos y materiales auxiliares y utensilios.
 Matriz de tren de equipos del proceso de manufactura según la línea a evaluar
 Procedimiento(s) de limpieza que se va a validar (preparación del Detergente o activo muestras y
lote).
 Criterios de aceptación de acuerdo a los diferentes cálculos de los limites residuales permitidos.
 Características fisicoquímicas del contaminante, formula Cuali-cuantitativa e Industrial.
 Condiciones y requisitos previos como equipos, condiciones experimentales, materiales, muestras y
documentación a utilizar (Técnica analítica Jabón, Técnica analítica Principios activos, Técnica
microbiológica y Cleaning Holding Time).
 Técnica analítica debidamente documentada.
 Procedimiento para la preparación de patrones, muestras y extracción.
 Referencia de los puntos de muestreo a evaluar
 Técnicas de muestreo (hisopo o enjuague) según aplique para los puntos seleccionados.
 Criterios de revalidaicion
 Anexos y formatos
 Referencias bibliograficas
 Cálculos y Resultados
 Desviaciones
 Informe de aprobación final
 Anexos como cálculo de superficie de áreas y listado de general de solubilidad, dosis mínima, dosis
máxima, toxicidad de los posibles contaminantes y matriz del peor caso.
 Registro de firmas

7.9 Informe de validación.

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Manejo de desviaciones
Para considerar que un procedimiento de limpieza está validado será necesario demostrar con tendencias
estadísticas con resultados aceptables. Si durante la validación, alguno de los resultados no fuera
satisfactorio, se manejará de acuerdo a lo indicado en el procedimiento general para la “manejo de
desviaciones y no-conformidades” vigente.
Se debe buscar la causa que originó la desviación y una vez identificada y corregida, se determinará la
necesidad de modificación del procedimiento, la revisión del método experimental, los límites
establecidos, o la repetición de las pruebas, entre otros.
De presentarse resultados fuera de especificaciones, o resultados anormales durante la implementación
de rutina del procedimiento validado, esto deberá informarse oportunamente al responsable del área, al
jefe de control de calidad y al departamento de validaciones, para iniciar la investigación de las posibles
causas y evaluar la necesidad de una revalidación.
Control de cambios y revalidación
Después de la validación de un procedimiento de limpieza toda modificación, planificada o no, deberá
controlarse mediante un control de cambios, cuyo registro se realizará según lo descrito en el PO-GC-001
“Elaboración y control de documentos”.
De manera general se considerarán cambios importantes, los siguientes:
 Cuando se realicen cambios en el procedimiento o método de limpieza utilizado.
 Cambios en los agentes de limpieza utilizados.
 Cuando se encuentran condiciones anormales en los resultados, una vez validado.
 Cuando se adicione un nuevo producto a la lista de los que pueden fabricar en el equipo evaluado.
 Cambios de equipos
Si ocurren cambios durante la validación, estos deberán ser informados oportunamente para tomar las
acciones necesarias del caso
8 REVALIDACIÓN

Se deberá evaluar la necesidad de una Revalidación, para lo cual, se debe determinar si es necesario
efectuar una nueva validación completa o una Revalidación parcial que afecte una parte del Sistema.

Para determinar una revalidación, los cambios serán manejados de acuerdo a la política de Control de
Cambios según procedimiento GCPR42.
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Cuando los cambios no produzcan modificaciones en los límites establecidos (ARL) o en los productos
“peor caso”, la validación se mantendrá vigente, y se cubrirá la necesidad de la misma, con una revisión
que demuestre que no afecta el estado validado, de lo contrario, se revalidara.

Bajo la premisa de continuar con el estudio de validación de limpieza en base al criterio peor caso, es
criterio de LABORATORIOS MEREY, incluir en la tabla de cálculos y solubilidades, los productos nuevos
colocados en planta de acuerdo a los mismos criterios usados en esta validación, de no encontrarse
variación en el activo “peor caso” la validación de limpieza realizada, seguirá vigente.

Dado a que, en la manufactura, se van sucediendo pequeños cambios que no se detectan fácilmente o
que tal vez no fueron considerados adecuadamente en la validación, se verificará la validación cada 5
años efectuando tres muestreos consecutivos al activo peor caso.

Será necesaria la revalidación, siempre que cualquiera de los siguientes ítems modifique el ARL
determinado y el producto peor caso:

 Si los muestreos de validación anteriormente realizada indicaran trazas de residuos, en valores

superiores al nuevo límite de aceptación.

 Cambios o sustituciones de equipos o piezas cuya superficie se encuentren en contacto con el

producto a procesar; como por ejemplo juntas, válvulas mangueras de conexión, etc.

 Cambio en el procedimiento de limpieza (proceso, detergentes, etc.)

 Incorporación de algún nuevo producto que se procesaría en el equipo ya validado y que el

mismo se evidencie como activo peor caso según matriz.

 De existir algún cambio no mencionado en este párrafo, el mismo deberá ser evaluado por el
comité de calidad, antes de su implementación.

 En caso de ser necesaria una revalidación por el agregado de un nuevo producto definido como
peor caso, la liberación del producto siguiente, se efectuará siempre y cuando se determinen sus
residuales y se demuestre que la limpieza del nuevo activo peor caso es eficaz. Si no es necesaria
la revalidación, se realizan los muestreos para determinación de residuos químicos luego de la
limpieza con la primera elaboración del producto.
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8.0 DIAGRAMA DE FLUJO DE LOS PROCESOS:

8.1 LÍQUIDOS.

DISPENSACIÓN

MEZCLA Despeje de línea

Controles en
proceso ANALISIS

FILTRACIÓN

(Soluciones)

ENVASE

CODIFICADO

EMPAQUE

LIBERACIÓN
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8.2 SEMISÓLIDOS.

DISPENSACIÓN

FASE OLEOSA FASE ACUOSA

Despeje de línea

Controles en
proceso
HOMOGENIZACIÓN

ANALISIS

ENVASE

CODIFICADO

EMPAQUE

LIBERACIÓN

8.3 SÓLIDOS.
 PROTOCOLO CÓDIGO: GC-PT-09

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VALIDACION DE LIMPIEZA
VERSIÓN 2

DISPENSACIÓN

MEZCLA

ANALISIS

ENCAPSULADO
Despeje de línea
(Cápsulas)
Controles en
proceso

ENVASE

CODIFICADO

EMPAQUE

LIBERACIÓN

NOTA: El envasado de sólidos se puede realizar en tarros o en frasco pastillero, de acuerdo a la

presentación final establecida en el registro sanitario correspondiente.

9.0 BIBLIOGRAFIA.

 USP VIGENTE VALIDACION TECNICAS ANALITICAS

 REVISTA LUNA AZUL ISSN 1909-2474
 USP 27 TOC
 PROTOCOLO CÓDIGO: GC-PT-09

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VALIDACION DE LIMPIEZA
VERSIÓN 2

 INDEX MERK,
 SHIMADZU CORPORATION (2001), MANUAL DE INSTRUCCIONES
 ANATEL CORPORATION. ALL RIGHTS RESERVED. PRINTED IN USA 1999.
 FDA, CURRENT GOOD MANUIFACTURING PRACTICE REGULATIONS 21 CFR 211.220.
 PRACTITIONER´S REPORT, 27 DE MARCH, 2007 SPRINGER VERLAG 2007.
 GUIDANCE FOR INDUSTRY QB2: VALIDACION OF ANALYTICAL PROCEDURES.
METHODOLOGY. NOVEMBER 1996, ICH, FDA.
 THE SWAB RECOVERY DETERMINATION OF CIP-100 IN SOLUTION BY TOC ANALYSIS USING
A SIEVERS TOC ANALYZER, STERIS CORPOTATION ANALYTICAL METHOD, 1993.
 WATER Y PROCESS TECHNOLOGIES ANALYTICAL INSTRUMENTS, (VALIDATING THE
METHOD FOR CLEANING VALIDATION APPLICATIONS IN THE PHARMACEUTICAL
INDUSTRY).

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