Capítulo 14 - Enfermedad Hepática

Universidad
Hispanoamericana
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Fisiopatología de la enfermedad, 8e
Capítulo 14: Enfermedad hepática
Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili
INTRODUCCIÓN
Aunque muchos agentes y procesos patógenos diferentes pueden afectar al hígado (consúltese cuadro 14–1), por lo general se manifiestan en
pacientes individuales en un número limitado de formas que pueden ser valoradas mediante la evaluación de algunos parámetros clave. La
enfermedad hepática puede ser aguda o crónica, focal o difusa, leve o grave y reversible o irreversible. La mayoría de los casos de enfermedad
hepática aguda (p. ej., causada por hepatitis viral) son tan leves que nunca llegan a recibir atención médica. Síntomas transitorios de fatiga, pérdida
de apetito, y náuseas a menudo se atribuyen a otras causas (p. ej., gripe), y no se descubren las anomalías bioquímicas menores referidas al hígado
que serían identificadas en estudios de sangre. El paciente se recupera sin ninguna consecuencia médica duradera. En otros casos de lesión hepática
aguda, los síntomas y signos son lo suficientemente graves como para llamar a la atención médica. Toda la gama de funciones del hígado puede verse
afectada, o sólo unas pocas de ellas, como es el caso de las lesiones hepáticas resultantes de ciertos fármacos que causan deterioro aislado del papel
del hígado en la formación de la bilis (colestasis). En ocasiones, lesión hepática viral inducida por fármacos y otras lesiones hepáticas agudas se
producen de manera aplastante, y resultan en la muerte celular masiva del hígado y fallo multiorgánico progresivo. Este síndrome de insuficiencia
hepática aguda (también conocido como fallo hepático fulminante) conlleva una alta tasa de mortalidad; sin embargo, en los últimos años, el uso
del trasplante de hígado de emergencia ha mejorado de manera significativa la supervivencia.
CUADRO 14–1
Enfermedades hepáticas
Hiperbilirrubinemia hereditaria
Síndrome de Gilbert
Síndrome de Crigler-Najjar, tipos I y II
Síndrome de Dubin-Johnson
Síndrome de rotor
Hepatitis viral
Hepatitis A
Hepatitis B
Hepatitis C
Hepatitis D
Hepatitis E
Otros virus (Epstein-Barr [mononucleosis], herpesvirus, hepatitis por adenovirus)
Hepatitis criptogénica
Enfermedades hepáticas inmunes y autoinmunes
Cirrosis biliar primaria

Hepatitis autoinmune
Colangitis esclerosante
Síndromes de superposición
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Enfermedad de injerto contra huésped
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili
Rechazo de aloinjerto Page 1 / 65
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Enfermedades hepáticas genéticas
Enfermedades hepáticas inmunes y autoinmunes
Universidad Hispanoamericana
Cirrosis biliar primaria Access Provided by:
Hepatitis autoinmune
Colangitis esclerosante
Síndromes de superposición
Enfermedad de injerto contra huésped
Rechazo de aloinjerto
Enfermedades hepáticas genéticas
Deficiencia de alfa-1-antitripsina
Hemocromatosis
Enfermedad de Wilson
Colestasis intrahepática recurrente benigna
Colestasis intrahepática familiar progresiva, tipos 1 a 3
Otros (galactosemia, tirosinemia, fibrosis quística, enfermedad de Neiman-Pick, enfermedad de Gaucher)
Enfermedad hepática alcohólica
Hígado graso agudo

Hepatitis alcohólica aguda
Cirrosis Laennec
Hígado graso no alcohólico
Esteatosis
Esteatohepatitis
Hígado graso agudo del embarazo
Afectación del hígado en las enfermedades sistémicas
Sarcoidosis
Amilosis
Enfermedades de almacenamiento de glucógeno
Enfermedad celíaca
Tuberculosis
Infección por Mycobacterium avium-intracellulare
Síndromes colestáticos
Colestasis posoperatoria benigna

Ictericia de sepsis
Nutrición parenteral total (TPN, total parenteral nutrition): Ictericia inducida
Colestasis del embarazo
Colangitis y colecistitis
Obstrucción biliar extrahepática (cálculos, estenosis, cáncer)
Atresia biliar
Enfermedad de Caroli
Criptosporidiosis
Enfermedad hepática inducida por fármacos
Patrones hepatocelulares (isoniacida, paracetamol)

Patrones colestáticos (metiltestosterona)
Patrones mixtos (sulfonamidas, fenitoína)
Esteatosis microvesicular y macrovesicular (metotrexato)
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Lesión vascular
Enfermedad hepática inducida por fármacos Universidad Hispanoamericana
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Patrones hepatocelulares (isoniacida, paracetamol)

Patrones colestáticos (metiltestosterona)
Patrones mixtos (sulfonamidas, fenitoína)
Esteatosis microvesicular y macrovesicular (metotrexato)
Lesión vascular
Enfermedad venooclusiva
Síndrome de Budd-Chiari
Hepatitis isquémica
Congestion pasiva
Trombosis de la vena porta
Hiperplasia regenerativa nodular
Lesiones masivas
Carcinoma hepatocelular
Colangiocarcinoma
Adenoma
Hiperplasia nodular focal
Tumores metastásicos
Absceso
Quistes
Hemangioma
Reproducido, con permiso, de Ghany M, et al. Approach to the patient with liver disease. En: Kasper D, et al. (eds.). Harrison’s Principles of Internal Medicine. 19a. ed.
McGraw-Hill; 2015.
La lesión hepática puede continuar más allá del episodio agudo inicial o puede ser recurrente (hepatitis crónica). En algunos casos de hepatitis
crónica, la función hepática permanece estable o el proceso de la enfermedad finalmente se resuelve por completo. En otros casos, hay deterioro
progresivo e irreversible de la función hepática.
La cirrosis es la consecuencia final de la lesión hepática progresiva. Puede ocurrir en un subconjunto de casos de hepatitis crónica no resuelta de
forma espontánea o después de repetidos episodios de lesión hepática aguda, como en el caso del alcoholismo crónico. En la cirrosis, el hígado se
endurece, se encoge, se torna nodular y muestra deterioro de su función y disminución de su reserva debido a una reducción de la cantidad del tejido
hepático en funcionamiento. Más importante aún, la física del flujo sanguíneo se altera de tal manera que la presión en la vena porta es elevada. Como
resultado de esto, la sangre se desvía alrededor del hígado en lugar de ser filtrada por éste. Este fenómeno, denominado derivación portal a
sistémica o (portosistémica), tiene profundos efectos sobre la función de varios sistemas de órganos y prepara el escenario para la aparición de
ciertas complicaciones devastadoras de la enfermedad hepática (descritas más adelante).
Si bien la enfermedad hepática resultante de muchas causas diferentes puede presentarse de manera común, lo contrario también es válido (es decir,
la enfermedad hepática por causas específicas puede tener presentaciones bien distintas en diferentes pacientes). Por ejemplo, consideremos dos
pacientes con hepatitis viral aguda: uno puede presentarse con los ojos y la piel amarillos —una manifestación de insuficiencia en la función hepática
— quejándose nada más que de picazón, fatiga, y pérdida de apetito, mientras que el otro puede ser llevado moribundo al servicio de urgencias, con
hemorragia gastrointestinal (GI, gastrointestinal) masiva y encefalopatía. Tales variaciones en la gravedad de la enfermedad hepática quizás se deban
a factores genéticos, inmunológicos, y ambientales (que incluyen quizás factores nutricionales) que en la actualidad son poco conocidos.
Las consecuencias de la enfermedad hepática pueden ser reversibles o irreversibles. Las que se derivan de manera directa del daño agudo a las
células funcionales del hígado, sobre todo los hepatocitos, sin destruir la capacidad de regeneración del hígado, suelen ser reversibles. Al igual que
muchos órganos del cuerpo, el hígado tiene normalmente una gran capacidad de reserva para las diversas reacciones bioquímicas que lleva a cabo y
la habilidad de regenerar células totalmente diferenciadas y, por tanto, de recuperarse por completo de la lesión aguda. Así, sólo en los casos más
fulminantes o en la enfermedad terminal hay insuficientes hepatocitos residuales para mantener las funciones hepáticas esenciales mínimas. Con
mayor frecuencia, los pacientes presentan signos transitorios de necrosis de células hepáticas y trastornos de la función seguido de recuperación
completa. Los síntomas y signos de este tipo de lesión hepática aguda pueden entenderse mejor como un deterioro de las funciones bioquímicas
normales del hígado.
Otras consecuencias de la enfermedad hepática son irreversibles, por lo general observadas en pacientes con cirrosis, y se entienden mejor como un
resultado de la derivación portosistémica del flujo sanguíneo. Incluyen una mayor sensibilidad a las sustancias nocivas absorbidas del tracto GI
Las consecuencias de la enfermedad hepática pueden ser reversibles o irreversibles. Las que se derivan de manera directa del daño agudo a las
células funcionales del hígado, sobre todo los hepatocitos, sin destruir la capacidad de regeneración del hígado, suelen ser reversibles. Al igual que
muchos órganos del cuerpo, el hígado tiene normalmente una gran capacidad de reserva para las diversas reacciones Access Provided by:
bioquímicas que lleva a cabo y
la habilidad de regenerar células totalmente diferenciadas y, por tanto, de recuperarse por completo de la lesión aguda. Así, sólo en los casos más
fulminantes o en la enfermedad terminal hay insuficientes hepatocitos residuales para mantener las funciones hepáticas esenciales mínimas. Con
mayor frecuencia, los pacientes presentan signos transitorios de necrosis de células hepáticas y trastornos de la función seguido de recuperación
completa. Los síntomas y signos de este tipo de lesión hepática aguda pueden entenderse mejor como un deterioro de las funciones bioquímicas
normales del hígado.
Otras consecuencias de la enfermedad hepática son irreversibles, por lo general observadas en pacientes con cirrosis, y se entienden mejor como un
resultado de la derivación portosistémica del flujo sanguíneo. Incluyen una mayor sensibilidad a las sustancias nocivas absorbidas del tracto GI
(encefalopatía), un mayor riesgo de sangrado GI masivo (desarrollo de várices y coagulopatía) y malabsorción de grasa en las heces (como resultado
de la disminución del flujo de bilis). Sin embargo, algunas de estas consecuencias son tratables. Los pacientes con cirrosis suelen presentar una lesión
hepática aguda superpuesta (por ejemplo, causada por un exceso alcohólico u otra exposición a medicamentos). Debido a que tienen una masa de
hepatocitos disminuida y una reserva mucho menos funcional, son más sensibles a la lesión hepática aguda que los pacientes con un hígado normal.
PREGUNTAS DE CONTROL
1 . ¿Qué parámetros deben considerarse al evaluar a un paciente con enfermedad hepática?
2 . ¿Qué factores pueden determinar la diferencia en la gravedad de la enfermedad hepática entre dos pacientes con hepatitis aguda resultante
de la misma causa?
3 . ¿De qué manera es probable que el paciente con cirrosis subyacente que se presenta con hepatitis aguda sea diferente del paciente con un
hígado previamente normal y una hepatitis aguda?
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL HÍGADO

ANATOMÍA, HISTOLOGÍA Y BIOLOGÍA CELULAR
El hígado se encuentra en el cuadrante superior derecho del abdomen, en el espacio peritoneal, justo debajo del lado derecho del diafragma y debajo
de la caja torácica (obsérvese figura 14–1). Está anatómicamente separado en dos lóbulos predominantes: derecho e izquierdo. El lóbulo derecho
tiene dos segmentos menores: el lóbulo caudado posterior y el lóbulo cuadrado inferior. El hígado también puede diferenciarse en cuanto a función a
través del flujo de sangre portal en cuatro sectores, que se subdividen en ocho segmentos. El hígado pesa cerca de 1 400 g en el adulto y está
recubierto por una cápsula fibrosa. Recibe casi 25% del gasto cardiaco, aproximadamente 1 500 mL de flujo sanguíneo por minuto, a través de dos
fuentes: el flujo venoso de la vena porta, que es crucial para el desempeño del hígado en las funciones corporales, y el flujo arterial de la arteria
hepática, que es importante para la oxigenación del hígado y que alimenta el sistema biliar a través de la arteria cística. Estos vasos convergen dentro
del hígado y el flujo sanguíneo combinado sale a través de las llamadas venas centrales (también llamadas venas terminales o vénulas hepáticas)
que drenan a la vena hepática y, en última instancia, a la vena cava inferior.
FIGURA 14–1
Ubicación del hígado
que drenan a la vena hepática y, en última instancia, a la vena cava inferior.
FIGURA 14–1
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Ubicación del hígado
(Reproducida con permiso de Wolf DC. Evaluation of the size, shape and consistency of the liver. In: Walker HK, et al. [eds]. Clinical Methods. 3a.

ed. Butterworth, 1990.)
La vena porta transporta sangre venosa desde el intestino delgado, rica en nutrientes recién absorbidos, así como fármacos y venenos, directamente
al hígado. También fluye a la vena porta antes de su entrada en el hígado el drenaje venoso pancreático, rico en hormonas pancreáticas (insulina,
glucagón, somatostatina y polipéptido pancreático). La vena porta forma un lecho capilar especializado que permite que los hepatocitos individuales
se bañen de forma directa en la sangre portal. En parte debido a este sistema de suministro de sangre, el hígado es un sitio ideal para la propagación
metastásica del cáncer, en especial desde el tracto GI, mama y pulmón.
Conceptos de organización del hígado
La sustancia (parénquima) del hígado se organiza en placas de hepatocitos que se encuentran en una jaula de células de soporte denominadas
células reticuloendoteliales (obsérvese figura 14–2A). Las placas de hepatocitos suelen tener un grosor de una única célula, y las placas
individuales están separadas entre sí por espacios vasculares llamados sinusoides. Es en estos sinusoides que la sangre de la arteria hepática se
mezcla con la sangre de la vena porta en el camino hacia la vena central. La red de células reticuloendoteliales en la que residen los hepatocitos incluye
diversos tipos de células, sobre todo células endoteliales que forman las paredes de los sinusoides; macrófagos especializados, denominados
células de Kupffer, que están anclados en el espacio sinusoidal, y células estrelladas o lipocitos, células almacenadoras de grasa involucradas en el
metabolismo de la vitamina A, que se encuentran entre los hepatocitos y las células endoteliales. Aproximadamente 30% de todas las células en el
hígado son células reticuloendoteliales, y alrededor de 33% de ellas son células de Kupffer. Sin embargo, debido a que las células reticuloendoteliales
son más pequeñas que los hepatocitos, el sistema reticuloendotelial representa sólo 2 a 10% de la proteína total en el hígado. Las células
reticuloendoteliales son mucho más que una simple jaula para los hepatocitos. Realizan funciones específicas, que incluyen la fagocitosis y la
secreción de citocinas, y se comunican entre sí, así como con los hepatocitos. Su disfunción contribuye tanto a la necrosis de hepatocitos en la
enfermedad hepática aguda como a la fibrosis hepática en la enfermedad hepática crónica.
FIGURA 14–2
A . Estructura detallada del lobulillo hepático
enfermedad hepática aguda como a la fibrosis hepática en la enfermedad hepática crónica.
FIGURA 14–2
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A . Estructura detallada del lobulillo hepático
(Reproducida con permiso de Chandrasoma P, et al. Concise Pathology, 3a. ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright ©
1998 por The McGrawHill Companies, Inc.) B : Relación del lobulillo con el acino. (CV [central vein]: vena central; PS [portal space (or triad)]:
espacio portal [o tríada]). (Reproducida con permiso de Leeson CR. Histology. 2a. ed. Saunders; 1970. Copyright © Elsevier.) C : acino hepático.
(HV [hepatic venule]: vénula hepática). (Reproducida con permiso de Gumucio JJ. Hepatic transport. In: Kelley WN (ed.). Textbook of Internal
Medicine. Lippincott; 1989.)
A. Lobulillos
Bajo el microscopio a una ampliación de baja potencia, la arquitectura del hígado se ha descrito tradicionalmente en términos de lobulillos (véase
figura 12–2B). Las placas de hepatocitos se ordenan alrededor de las venas centrales individuales para formar hexágonos con tríadas o tractos
portales (estructuras similares a fundas que contienen una vénula portal, arteriola hepática y canalículo biliar) en sus esquinas. Los hepatocitos
adyacentes a la tríada portal forman la placa limitante. La interrupción de la placa limitante es un marcador diagnóstico importante de algunas
formas de enfermedad hepática mediada por el sistema inmunitario. Esto se puede ver en las biopsias de hígado de pacientes con enfermedad
hepática de causa desconocida.
B Zonificación funcional
Fisiológicamente, es más útil pensar en la arquitectura del hígado en términos de dirección de portal a central del flujo sanguíneo: la sangre que
ingresa a los sinusoides desde una vénula porta o arteriola hepática terminal pasa primero por los hepatocitos más cercanos a esos vasos
(denominados hepatocitos de la zona 1) y luego se filtra a los hepatocitos de la zona 2 (llamados así porque no son los primeros hepatocitos
alcanzados por la sangre que entra en el parénquima hepático). Los últimos hepatocitos que alcanza la sangre antes de entrar en la vena central se
denominan hepatocitos de la zona 3. Así, la organización microscópica del hígado se puede ver en términos de zonas funcionales. Un acino hepático
se define como la unidad de tejido hepático centrada alrededor de la vénula porta y la arteria hepática, cuyos hepatocitos pueden, según se imagina,
formar anillos concéntricos de células en el orden en que entran en contacto con la sangre portal, del primero al último (consúltese figura 14–2C). Los
hepatocitos en cualquiera de los extremos del acino (zonas 1 y 3) parecen diferir tanto en la actividad enzimática como en las funciones fisiológicas.
Los hepatocitos de la zona 1, expuestos a las concentraciones más altas de oxígeno, son activos de manera particular en la gluconeogénesis y el
metabolismo de la energía oxidativa. También son el sitio principal de la síntesis de urea (porque las sustancias de difusión libre, como el amoniaco
absorbido por la descomposición de proteínas en el intestino, se extraen en gran parte en la zona 1). A la inversa, los hepatocitos de la zona 3 son más
activos en la glucólisis y la lipogénesis (procesos que requieren menos oxígeno). Los hepatocitos de la zona 2 muestran atributos de las células de las
zonas 1 y 3.
denominan hepatocitos de la zona 3. Así, la organización microscópica del hígado se puede ver en términos de zonas funcionales. Un acino hepático
se define como la unidad de tejido hepático centrada alrededor de la vénula porta y la arteria hepática, cuyos hepatocitos pueden, según se imagina,
formar anillos concéntricos de células en el orden en que entran en contacto con la sangre portal, del primero al último (consúltese figura 14–2C). Los
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hepatocitos en cualquiera de los extremos del acino (zonas 1 y 3) parecen diferir tanto en la actividad enzimática como en las funciones fisiológicas.
Los hepatocitos de la zona 1, expuestos a las concentraciones más altas de oxígeno, son activos de manera particular en la gluconeogénesis y el
metabolismo de la energía oxidativa. También son el sitio principal de la síntesis de urea (porque las sustancias de difusión libre, como el amoniaco
absorbido por la descomposición de proteínas en el intestino, se extraen en gran parte en la zona 1). A la inversa, los hepatocitos de la zona 3 son más
activos en la glucólisis y la lipogénesis (procesos que requieren menos oxígeno). Los hepatocitos de la zona 2 muestran atributos de las células de las
zonas 1 y 3.
C. Captación mediada por receptor
La zonificación funcional se aplica sólo a los procesos conducidos por la presencia de sustancias difusibles. Sin embargo, el hígado también participa
en muchas vías que intervienen en la captación mediada por receptores y en el transporte activo de sustancias que no pueden difundirse libres en las
células. Estas sustancias entran en cualquiera de los hepatocitos que tengan los transportadores apropiados, con independencia de su zona. De
manera similar, las sustancias estrechamente unidas a las proteínas transportadoras para las cuales el hígado no tiene receptores, son eliminadas por
los hepatocitos en las tres zonas.
Hepatocitos: células polarizadas con segregación funcional
No todas las superficies de un hepatocito son iguales. Los hepatocitos tienen tres lados. Un lado, la superficie apical, forma la pared del canalículo
biliar. El segundo lado, la superficie basolateral, está en contacto con el torrente sanguíneo a través de los sinusoides. El último lado, el dominio
lateral, está bordeado por las otras dos superficies. En estas regiones de la membrana plasmática de los hepatocitos se desarrollan actividades muy
diferentes; las uniones estrechas entre los hepatocitos sirven para mantener la segregación de los dominios de la membrana plasmática apical y
basolateral. Los procesos relacionados con el transporte y excreción de bilis actúan en la membrana plasmática apical (consúltese figura 14–3A). La
captación y la secreción en el torrente sanguíneo son actividades que ocurren a través de la membrana basolateral (véase figura 14–3B).
FIGURA 14–3
A : Mecanismo de secreción de ácidos biliares. Alrededor de 90% de estos compuestos se derivan de ácidos biliares que se absorben en el epitelio
intestinal y recirculados al hígado. El resto se sintetiza en el hígado conjugando ácido cólico con los aminoácidos glicina y taurina. Este proceso ocurre
en el retículo endoplásmico liso (SER). B : Síntesis de proteínas y almacenamiento de carbohidratos en el hígado. La síntesis de proteínas se produce
en el retículo endoplásmico rugoso, lo que explica por qué las lesiones o la inanición de las células hepáticas producen una disminución en las
cantidades de albúmina, fibrinógeno y protrombina en la sangre de un paciente. En varias enfermedades, la degradación de glucógeno está
deprimida, con una acumulación intracelular anormal de este compuesto. (RER [rough endoplasmic reticulum]: retículo endoplasmático rugoso; SER
[smooth endoplasmic reticulum]: retículo endoplásmico liso.)
(Reproducida con permiso de Junqueira LC, et al. Basic Histology. 10a. ed. McGrawHill; 2003.)
Efectos de la disfunción hepatocítica
En vista de esta organización, tal vez no sea sorprendente que la disfunción de los hepatocitos a veces implique una alteración del flujo biliar
(colestasis) con la preservación relativa de otras funciones. Sin embargo, no existe una línea clara entre las consecuencias de las funcionesPage apical7 y/ 65
basolateral alteradas: la colestasis, aunque al inicio es un trastorno del flujo biliar apical,
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Esto se debe a que es en la superficie basolateral donde la bilirrubina y otras sustancias que se van a excretar a través de la membrana plasmática
apical hacia la bilis primero deben extraerse del torrente sanguíneo. De manera similar, la interrupción del metabolismo energético o la síntesis de
(Reproducida con permiso de Junqueira LC, et al. Basic Histology. 10a. ed. McGrawHill; 2003.)
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Efectos de la disfunción hepatocítica
En vista de esta organización, tal vez no sea sorprendente que la disfunción de los hepatocitos a veces implique una alteración del flujo biliar
(colestasis) con la preservación relativa de otras funciones. Sin embargo, no existe una línea clara entre las consecuencias de las funciones apical y
basolateral alteradas: la colestasis, aunque al inicio es un trastorno del flujo biliar apical, se manifiesta en última instancia en la superficie basolateral.
Esto se debe a que es en la superficie basolateral donde la bilirrubina y otras sustancias que se van a excretar a través de la membrana plasmática
apical hacia la bilis primero deben extraerse del torrente sanguíneo. De manera similar, la interrupción del metabolismo energético o la síntesis de
proteínas, aunque inicialmente incide en los procesos secretores y metabólicos del hepatocito, afectará en última instancia la maquinaria de
transporte de bilis en la membrana plasmática apical también.
Capacidad de regeneración
Aunque el hígado normal contiene muy pocas células en la mitosis, cuando se pierden los hepatocitos, mecanismos poco conocidos estimulan la
proliferación de los hepatocitos restantes. Esta es la razón por la cual, en la mayoría de los casos de insuficiencia hepática fulminante con muerte
hepatocelular masiva, si el paciente sobrevive al periodo agudo de disfunción hepática (por lo general con tratamiento médico en el hospital), la
recuperación será completa. Asimismo, la resección quirúrgica del tejido hepático va seguida de la proliferación de los hepatocitos restantes
(hiperplasia). Numerosos factores de crecimiento (p. ej., HGF, TGF-α) y citocinas (p. ej., TNF, IL-1, IL-6) están involucrados en la colocación del hígado
en un continuo entre la proliferación celular y la muerte celular.
4 . ¿Desde qué lecho vascular las venas centrales hepáticas derivan su flujo sanguíneo?
5 . ¿Por qué el hígado es un sitio importante para la metástasis de neoplasias malignas de otras partes del cuerpo?
6 . ¿Qué tipos de células componen el hígado y cuáles son sus características distintivas?
7 . ¿Cuál es la diferencia entre el concepto de lóbulo y el de acino de la subarquitectura del hígado?
8 . ¿Cuáles son algunas de las consecuencias fisiológicas de la zonificación funcional en el hígado?
9 . ¿Qué actividades se desarrollan en los hepatocitos de la zona 1? ¿En los de la zona 3?
10. ¿Qué estructuras mantienen normalmente la separación de los dominios de la membrana plasmática apical y basolateral del hepatocito?
11. ¿Qué sucede con los hepatocitos restantes cuando una parte del hígado se elimina por cirugía?
FLUJO SANGUÍNEO HEPÁTICO Y SU BASE CELULAR
El flujo sanguíneo portal, al ser de naturaleza venosa, suele encontrarse bajo una presión hidrostática baja (alrededor de 10 mm Hg). Por consiguiente,
debe haber poca resistencia a su flujo dentro del hígado, lo que permite que la sangre se filtre a través de los sinusoides y logre el contacto máximo,
para el intercambio de sustancias, con los hepatocitos. Dos características únicas: las fenestraciones en las células endoteliales y la falta de una
membrana basal típica entre las células endoteliales y los hepatocitos, ayudan a hacer que el hígado sea un circuito de baja presión para el flujo de
sangre portal. Estas características están alteradas en la cirrosis, lo que resulta en un aumento de la presión portal y cambios profundos en el flujo
sanguíneo del hígado, con consecuencias clínicas devastadoras.
Las fenestraciones son espacios entre las células endoteliales que forman las paredes del sistema capilar portal que permiten al plasma y sus
proteínas, pero no a los glóbulos rojos, el acceso libre y directo a la superficie de los hepatocitos. Esta característica es crucial para la función hepática
de absorción y secreción en el torrente sanguíneo; también contribuye a la eficiencia del hígado como filtro de la sangre portal. La mayoría de los
lechos capilares en el cuerpo carecen de tales fenestraciones.
FISIOLOGÍA
El cuadro 14–2 enumera las diversas funciones del hígado agrupadas en cuatro categorías amplias. Aunque existe una considerable superposición
entre ellas, considerar con sistematicidad cada categoría es una forma útil de abordar al paciente con enfermedad hepática.
CUADRO 14–2
Funciones del hígado normal
lechos capilares en el cuerpo carecen de tales fenestraciones.
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FISIOLOGÍA
El cuadro 14–2 enumera las diversas funciones del hígado agrupadas en cuatro categorías amplias. Aunque existe una considerable superposición
entre ellas, considerar con sistematicidad cada categoría es una forma útil de abordar al paciente con enfermedad hepática.
CUADRO 14–2
Funciones del hígado normal
Metabolismo energético e interconversión de sustratos
Producción de glucosa mediante gluconeogénesis y glucogenólisis
Consumo de glucosa por vías de síntesis de glucógeno, síntesis de ácidos grasos, glucólisis y ciclo del ácido tricarboxílico
Síntesis de colesterol a partir de acetato, síntesis de triglicéridos de ácidos grasos y secreción de ambas en partículas VLDL
Captación de colesterol y triglicéridos por endocitosis de partículas de HDL y LDL con excreción de colesterol en la bilis, β-oxidación de ácidos grasos y
conversión del exceso de acetil-CoA en cetonas
Desaminación de aminoácidos y conversión de amoniaco en urea a través del ciclo de la urea
Transaminación y síntesis de novo de aminoácidos no esenciales
Funciones de síntesis de proteínas
Síntesis de varias proteínas plasmáticas, incluida la albúmina, factores de coagulación, proteínas de unión, apolipoproteínas, angiotensinógeno y factor de
crecimiento similar a la insulina 1
Funciones de solubilización, transporte y almacenamiento
Desintoxicación de fármacos y venenos mediante reacciones de biotransformación de fase I y fase II y excreción en bilis
Solubilización de grasas y vitaminas liposolubles en la bilis para la captación de enterocitos
Síntesis y secreción de partículas de lipoproteínas VLDL y preHDL y eliminación de HDL, LDL y restos de quilomicrones
Síntesis y secreción de diversas proteínas de unión, que incluyen transferrina, globulina de unión a hormona esteroidea, globulina de unión a hormona
tiroidea, ceruloplasmina y metalotioneína
Captación y almacenamiento de vitaminas A, D y B12 y folato
Funciones protectoras y de depuración
Desintoxicación de amoniaco a través del ciclo de la urea
Desintoxicación de fármacos a través de oxidasas microsómicas y sistemas de conjugación
Síntesis y exportación de glutatión
Eliminación de células y proteínas dañadas, hormonas, fármacos y factores de coagulación activados de la circulación portal
Eliminación de bacterias y antígenos de la circulación portal
HDL (high-density lipoprotein): lipoproteína de alta densidad; LDL (low-density lipoprotein): lipoproteínas de baja densidad; VLDL (very-low-densitylipoprotein):
lipoproteína de muy baja densidad.
Generación de energía e interconversión del sustrato
Eliminación de células y proteínas dañadas, hormonas, fármacos y factores de coagulación activados de la circulación portal
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Eliminación de bacterias y antígenos de la circulación portal
HDL (high-density lipoprotein): lipoproteína de alta densidad; LDL (low-density lipoprotein): lipoproteínas de baja densidad; VLDL (very-low-densitylipoprotein):
lipoproteína de muy baja densidad.
Generación de energía e interconversión del sustrato
Gran parte de los carbohidratos, proteínas y lípidos del cuerpo se sintetizan, metabolizan e interconvierten en el hígado; los productos se eliminan o
se liberan en el torrente sanguíneo en respuesta a las necesidades de energía y sustrato del cuerpo.
A. Metabolismo de carbohidratos
Después de una comida, el hígado alcanza el consumo neto de glucosa (por ejemplo, para sintetizar glucógeno y generar intermedios metabólicos a
través de la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico). Esto ocurre como resultado de una confluencia de varios efectos. Primero, aumentan los
niveles de sustratos como la glucosa. Segundo, los niveles de hormonas que afectan la cantidad y la actividad de las enzimas metabólicas cambian. Por
tanto, cuando aumentan los niveles de glucosa en sangre, también aumenta la proporción de insulina y glucagón en el torrente sanguíneo. El efecto
neto es un mayor uso de glucosa por parte del hígado. En momentos de ayuno (bajo nivel de glucosa en sangre) o estrés (cuando se necesita un mayor
nivel de glucosa en sangre), los niveles de hormonas y sustratos en el torrente sanguíneo impulsan las vías metabólicas del hígado responsables de la
producción neta de glucosa (p. ej., vías de glucogenólisis y gluconeogénesis). Como resultado, los niveles de glucosa en sangre se elevan a, o se
mantienen en, el rango normal a pesar de los amplios y repentinos cambios en la tasa de entrada de glucosa (p. ej., ingestión y absorción) y salida (p.
ej., uso por tejidos) del torrente sanguíneo (véase figura 14–4).
FIGURA 14–4
Vías del metabolismo hepático de los carbohidratos y los lípidos (ATP [adenosine triphosphate]: trifosfato de adenosina; CoA [co-enzyme A]: coenzima
A; HMG [hepatic 3-methylglutaryl]: 3-metilglutaril hepático; NAD [nicotinamide adenine dinucleotide]: dinucleótido de nicotinamida adenina (forma
oxidada); NADH [nicotinamide adenine dinucleotide hydride]: hidruro dinucleótido de nicotinamida adenina (forma reducida); OAA [oxaloacetic acid]:
ácido oxaloacético; VLDL: lipoproteínas de baja densidad.)
(Reproducida con permiso de Schwartz CC. Hepatic Metabolism. En: Kelley WN [ed.]. Textbook of Internal Medicine. Lippincott; 1989.)
B. Metabolismo de proteínas
En relación con su importante papel en el metabolismo de las proteínas, el hígado es un sitio principal para los procesos de desaminación oxidativa y
transaminación (consúltese figura 14–5). Estas reacciones permiten que los grupos amino se mezclen entre las moléculas para generar sustratos para
el metabolismo de carbohidratos y la síntesis de aminoácidos. Asimismo, el ciclo de la urea permite que el nitrógeno se excrete en forma de urea, que
es mucho menos tóxico que los grupos amino libres en forma de iones de amonio. El deterioro de esta función en la enfermedad hepática se discute
con mayor detalle más adelante.
FIGURA 14–5
B. Metabolismo de proteínas
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En relación con su importante papel en el metabolismo de las proteínas, el hígado es un sitio principal para los procesos de desaminación oxidativa y
transaminación (consúltese figura 14–5). Estas reacciones permiten que los grupos amino se mezclen entre las moléculas para generar sustratos para
el metabolismo de carbohidratos y la síntesis de aminoácidos. Asimismo, el ciclo de la urea permite que el nitrógeno se excrete en forma de urea, que
es mucho menos tóxico que los grupos amino libres en forma de iones de amonio. El deterioro de esta función en la enfermedad hepática se discute
con mayor detalle más adelante.
FIGURA 14–5
Ciclo de urea. Las líneas discontinuas significan vías cuyo grado de participación varía de un paciente a otro según los factores genéticos, dietéticos y
otros.
(Reproducida con permiso de PowersLee SG, et al. Urea synthesis and ammonia metabolism. En: Arias IM, et al. [eds.]. The Liver: Biology and

Pathology. 3a. ed. Raven Press; 1994.)
C. Metabolismo lipídico
El hígado es el centro del metabolismo de los lípidos. El hígado fabrica casi 80% del colesterol sintetizado en el cuerpo a partir de acetil-CoA a través de
una vía que conecta el metabolismo de los carbohidratos con el de los lípidos (véase figura 14–4). Además, el hígado puede sintetizar, almacenar y
exportar triglicéridos (véase figura 14–4). El hígado también es el sitio de producción de cetoácidos a través de la vía de oxidación de ácidos grasos que
conecta el catabolismo lipídico con la actividad del ciclo del ácido tricarboxílico.
En el proceso para controlar los niveles de colesterol y triglicéridos del cuerpo, el hígado se ensambla, segrega y absorbe varias partículas de
lipoproteínas (obsérvese figura 14–6). La grasa dietética se absorbe primero en el intestino delgado y luego se envasa en quilomicrones. Tras la
eliminación de los triglicéridos, el hígado absorbe el remanente de quilomicrones a través de la endocitosis mediada por el receptor de
lipoproteínas de baja densidad (LDL). Para distribuir los lípidos de manera sistémica, el hígado secreta las lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL) y transporta triglicéridos y colesterol al tejido adiposo para su almacenamiento o a otros tejidos para su uso inmediato. A medida
que se eliminan los triglicéridos, la estructura de las partículas de VLDL se modifica por la pérdida de los componentes de lípidos y proteínas que
producen lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermediate density lipoproteins) y otras LDL posteriores. Las partículas de LDL se devuelven al
hígado a través del receptor de LDL. Por otro lado, las lipoproteínas de alta densidad (HDL), las lipoproteínas sintetizadas y secretadas por el
hígado, eliminan el exceso de colesterol y triglicéridos de otros tejidos y del torrente sanguíneo, devolviéndolos al hígado, donde se excretan. Por
tanto, la secreción de HDL y la eliminación de LDL son mecanismos por los cuales se elimina de la circulación el colesterol que excede lo que necesitan
varios tejidos (consúltense figuras 14–6B y 14–6C).
FIGURA 14–6
Metabolismo de las lipoproteínas en el hígado. A: Vía exógena de transporte de grasa. B: Vía endógena de transporte de grasa. C: Vía de transporte
inverso del colesterol. En cada vía, las partículas de lipoproteínas se utilizan para solubilizar los ésteres de colesterilo (y triglicéridos), ya sea para
producen lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermediate density lipoproteins) y otras LDL posteriores. Las partículas de LDL se devuelven al
hígado a través del receptor de LDL. Por otro lado, las lipoproteínas de alta densidad (HDL), las lipoproteínas sintetizadas y secretadas por el
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hígado, eliminan el exceso de colesterol y triglicéridos de otros tejidos y del torrente sanguíneo, devolviéndolos al hígado, donde se excretan. Por
tanto, la secreción de HDL y la eliminación de LDL son mecanismos por los cuales se elimina de la circulación el colesterol que excede lo que necesitan
varios tejidos (consúltense figuras 14–6B y 14–6C).
FIGURA 14–6
Metabolismo de las lipoproteínas en el hígado. A: Vía exógena de transporte de grasa. B: Vía endógena de transporte de grasa. C: Vía de transporte
inverso del colesterol. En cada vía, las partículas de lipoproteínas se utilizan para solubilizar los ésteres de colesterilo (y triglicéridos), ya sea para
importar desde el tracto GI (A), la distribución a varios tejidos (B) o el transporte al hígado para su excreción en la bilis (C). Durante su circulación, las
lipoproteínas específicas se transforman mediante la adición y eliminación de enzimas y mediante la acción de enzimas en plasma o en tejidos (por
ejemplo, lipoproteína lipasa [LPL, lipoprotein lipase], proteína de transferencia de éster de colesterilo [CETP, cholesteryl ester transfer protein]). Las
lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) son intermediarios en la conversión de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) a lipoproteínas de
baja densidad (LDL). (HDL: lipoproteínas de alta densidad).
(Reproducida con permiso de Breslow J. Genetic basis of lipoprotein disorders. J Clin Invest 1989;84:373.)
Síntesis y secreción de proteínas plasmáticas
El hígado fabrica y secreta muchas de las proteínas que se encuentran en el plasma, incluidos albúmina, varios factores de coagulación, varias
proteínas de unión e incluso ciertas hormonas y precursores de hormonas. En virtud de las acciones de estas proteínas, el hígado desempeña
funciones importantes en el mantenimiento de la presión oncótica plasmática (albúmina sérica), la coagulación (síntesis y modificación del factor de
coagulación), la presión arterial (angiotensinógeno), el crecimiento (factor de crecimiento similar a la insulina 1) y metabolismo (esteroides y
proteínas de unión a hormonas tiroideas).
(Reproducida con permiso de Breslow J. Genetic basis of lipoprotein disorders. J Clin Invest 1989;84:373.) Access Provided by:
Síntesis y secreción de proteínas plasmáticas
El hígado fabrica y secreta muchas de las proteínas que se encuentran en el plasma, incluidos albúmina, varios factores de coagulación, varias
proteínas de unión e incluso ciertas hormonas y precursores de hormonas. En virtud de las acciones de estas proteínas, el hígado desempeña
funciones importantes en el mantenimiento de la presión oncótica plasmática (albúmina sérica), la coagulación (síntesis y modificación del factor de
coagulación), la presión arterial (angiotensinógeno), el crecimiento (factor de crecimiento similar a la insulina 1) y metabolismo (esteroides y
proteínas de unión a hormonas tiroideas).
Solubilización, transporte y funciones de almacenamiento
El hígado desempeña un papel importante en la solubilización, transporte y almacenamiento de una variedad de sustancias muy diferentes que, de lo
contrario, serían de difícil obtención por parte de los tejidos, y de difícil movimiento dentro y fuera de las células. Las células específicas en el hígado
realizan estas funciones mediante la fabricación de proteínas especializadas que sirven como receptores, proteínas de unión o enzimas.
A. Circulación enterohepática de ácidos biliares
La bilis es una sustancia similar al detergente sintetizada por el hígado que permite disolver una variedad de sustancias insolubles en un ambiente
acuoso para el transporte dentro o fuera del cuerpo. Los ácidos biliares son un componente importante de la bilis y se reciclan a través de la llamada
circulación enterohepátic a entre el hígado y los intestinos. Después de la síntesis y el transporte activo a partir del citoplasma del hepatocito hacia
el canalículo biliar (a través de la membrana plasmática apical del hepatocito), la bilis se recoge en el tracto biliar (y algunas veces se almacena en la
vesícula biliar) y se excreta a través del conducto biliar común hacia el duodeno. Mientras aún se encuentran en el citoplasma del hepatocito, muchos
ácidos biliares se conjugan con los azúcares, lo que aumenta su solubilidad en agua. Una vez en el duodeno, los ácidos biliares sirven para solubilizar
los lípidos, lo que facilita la digestión y absorción de las grasas. En el íleon terminal, tanto los ácidos biliares conjugados como los desconjugados se
recogen y transportan desde los enterocitos hasta el flujo sanguíneo portal. La sangre portal los devuelve al hígado, donde los transportadores de
ácidos biliares especializados (predominantemente cotransportador de taurocolato de sodio [Ntcp]) los devuelven al citosol de hepatocitos a través
de la membrana plasmática basolateral que está situada frente al espacio de Disse. Allí están sujetas a reconjugación y secreción a través de la
membrana apical junto con otros componentes (p. ej., pigmento, colesterol) para formar bilis nueva. A partir de ese momento, se involucran en otro
ciclo de transporte enterohepático.
B. Metabolismo y excreción de fármacos
La mayoría de las enzimas que catalizan los procesos metabólicos necesarios para detoxificar y excretar los fármacos y otras sustancias se encuentran
en el retículo endoplásmico liso de los hepatocitos. Estas vías se utilizan para metabolizar no sólo los medicamentos exógenos, sino también muchas
sustancias endógenas que de otro modo serían difíciles de excretar por las células (p. ej., bilirrubina y colesterol). En la mayoría de los casos, este
metabolismo implica la conversión de sustancias hidrofóbicas (lipófilas) (que son difíciles de excretar de las células porque tienden a repartirse en
membranas celulares) en sustancias más hidrofílicas (polares). Este proceso implica la modificación del catalizador para hacer que la sustancia esté
disponible con más facilidad. Como resultado de estos procesos, en su conjunto denominados biotransformaciones, algunas sustancias que de lo
contrario serían retenidas en las membranas celulares, pueden ser excretadas directamente en la orina o transportadas a la bilis para su excreción en
las heces.
C. Fases de la biotransformación
La biotransformación se produce por lo general en dos fases. Las reacciones de la fase I incluyen reducciones de oxidación en las que se agrega un
grupo funcional que contiene oxígeno a la sustancia que se excreta. Si bien la oxidación en sí no necesariamente tiene un efecto importante en la
solubilidad en agua, por lo general introduce en el fármaco un “mango” reactivo que posibilita otras reacciones que sí hacen que la sustancia
modificada sea soluble en agua. Estas reacciones de fase II suelen implicar una unión covalente del fármaco a una molécula portadora soluble en
agua, como ácido glucurónico de azúcar o péptido glutatión. Desafortunadamente, al hacer que las sustancias sean más reactivas químicamente, las
reacciones de oxidación de la fase I a menudo convierten los medicamentos algo tóxicos en intermediarios reactivos más tóxicos. Si la conjugación de
las enzimas de fase II se ve afectada por alguna otra razón, el intermediario reactivo a veces puede reaccionar y dañar otras estructuras celulares. Esta
característica de la desintoxicación de fármacos tiene importantes implicaciones clínicas.
D. Papel de la apolipoproteína en la solubilización y transporte de lípidos
Las vías de desintoxicación y transporte de la bilis permiten que los hepatocitos conviertan una amplia gama de sustancias hidrofóbicas de bajo peso
molecular (p. ej., medicamentos y bilirrubina) en formas hidrofílica y solubles en agua en las que se pueden excretar (p. ej., en la bilis o por el riñón).
Sin embargo, estos no son los únicos desafíos de solubilización que enfrenta el cuerpo. También es necesario un mecanismo que haga que los lípidos
estén disponibles para varios tejidos (por ejemplo, para sintetizar membranas) y otro que elimine cualquier exceso de lípidos no utilizados por el
tejido. Para que ocurran estos procesos, los lípidos se deben solubilizar en una forma dispersa que se pueda transportar a través del torrente
las enzimas de fase II se ve afectada por alguna otra razón, el intermediario reactivo a veces puede reaccionar y dañar otras estructuras celulares. Esta
característica de la desintoxicación de fármacos tiene importantes implicaciones clínicas.
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D. Papel de la apolipoproteína en la solubilización y transporte de lípidos
Las vías de desintoxicación y transporte de la bilis permiten que los hepatocitos conviertan una amplia gama de sustancias hidrofóbicas de bajo peso
molecular (p. ej., medicamentos y bilirrubina) en formas hidrofílica y solubles en agua en las que se pueden excretar (p. ej., en la bilis o por el riñón).
Sin embargo, estos no son los únicos desafíos de solubilización que enfrenta el cuerpo. También es necesario un mecanismo que haga que los lípidos
estén disponibles para varios tejidos (por ejemplo, para sintetizar membranas) y otro que elimine cualquier exceso de lípidos no utilizados por el
tejido. Para que ocurran estos procesos, los lípidos se deben solubilizar en una forma dispersa que se pueda transportar a través del torrente
sanguíneo. Para este propósito, los hepatocitos sintetizan una clase de apolipoproteínas especializadas. Las apolipoproteínas se ensamblan en una
variedad de partículas de lipoproteínas que transportan los lípidos desde y hacia diversos tejidos mediante endocitosis mediada por receptores
(consúltese la discusión anterior sobre el metabolismo de los lípidos).
E. Papel del hígado en la producción de proteínas de unión
Muchas células en el hígado sintetizan proteínas que se unen a ciertas sustancias muy fuertemente (p. ej., algunas vitaminas, minerales y hormonas).
En algunos casos, esto permite su transporte en el torrente sanguíneo, donde de otro modo no serían solubles (por ejemplo, esteroides unidos a
globulina de unión a esteroides, que se sintetiza y se secreta por hepatocitos). En otros casos, las proteínas de unión producidas por el hígado (p. ej.,
globulina de unión a hormona tiroidea) permiten el transporte de sustancias específicas (como la tiroxina) en una forma no accesible totalmente a los
tejidos. De esta manera, la concentración específica de la sustancia se limita a su concentración libre en equilibrio, y la fracción fuertemente unida
forma una reserva que se pone a disposición lentamente a medida que se metaboliza la fracción libre y se prolonga su vida media.
En algunos casos, las proteínas de unión permiten que el hígado acumule sustancias específicas en concentraciones relativamente altas y las
almacene en forma no tóxica. Por ejemplo, considérese el hierro, un nutriente esencial. El hierro libre puede ser bastante tóxico para las células
directamente como oxidante e indirectamente como nutriente esencial necesario a los agentes infecciosos. El control del hierro corporal se produce a
nivel de los eritrocitos en el duodeno (véase capítulo 13). Así pues, el defecto primario en el trastorno por sobrecarga de hierro, hemocromatosis, tal
vez afecta el enterocito. No obstante, el hígado es el responsable de producir una gran variedad de proteínas esenciales para la unión y el
metabolismo del hierro. Mediante la acción de estas proteínas, el cuerpo obtiene el hierro que necesita sin permitir que el exceso de hierro libre cause
daños o apoye los agentes patógenos.
La transferrina es una proteína de unión del hierro sintetizada y secretada por el hígado al torrente sanguíneo. En la unión del hierro libre a pH
normal, la transferrina sufre cambios conformacionales que le dan una alta afinidad por un receptor de membrana específico del hepatocito
(receptor de transferrina). En la unión del receptor, el complejo receptor transferrina-transferrina se internaliza en la vía endocítica, un medio
progresivamente más ácido. Ahí, a pH bajo, el hierro pierde su unión a la transferrina. Sin embargo, los cambios conformacionales que tienen lugar a
pH bajo permiten que la transferrina mantenga una unión de alta afinidad a su receptor aún en ausencia de hierro unido. De ese modo, cuando el
receptor recicla de nuevo a la superficie, trae consigo a la transferrina “vacía”. Al presentarse en un ambiente de pH 7.4 en el torrente sanguíneo, la
transferrina que no posee hierro unido se libera del receptor, y el ciclo puede iniciarse de nuevo. Mientras, el hierro libre liberado de la transferrina en
el ambiente ácido del endosoma es transportado al citoplasma del hepatocito, donde se une a la ferritina, una proteína citoplasmática de
almacenamiento de hierro. Esto proporciona una reserva que puede ser movilizada en respuesta a las necesidades del cuerpo pero hace que el hierro
no sea accesible para los patógenos y evita que cause efectos tóxicos directos. Una dinámica similar de proteínas de unión, receptores o proteínas de
almacenamiento citosólico ocurre también para muchas sustancias, incluyendo las vitaminas solubles en grasa y las hormonas esteroides.
Mientras la mayor parte de las funciones de solubilización tienen lugar en los hepatocitos, algunas de las funciones de unión y almacenamiento
implican a las células accesorias. Así, el almacenamiento de vitamina A se produce en gotas finas de grasa que se observan en los lipocitos del
sistema reticuloendotelial. Los lipocitos están implicados en la patogenia del daño hepático crónico y la cirrosis. Los daños a otras células liberan
citocinas que activan los lipocitos. Los lipocitos responden con la proliferación y la sintetización de colágeno y otros componentes de la membrana
basal, lo que conduce a un incremento en la matriz extracelular y contribuye a la fibrosis hepática.
Funciones de protección y depuración
Muchas de las funciones del hígado ya analizadas (p. ej., la desintoxicación de fármaco y la excreción de exceso de colesterol por conversión y
solubilización en la bilis) también pueden considerarse protectoras. Sin embargo, es útil conceptualizar la función protectora en una categoría clínica
independiente debido a su importancia clínica para mejorar las consecuencias de la enfermedad hepática.
A. Funciones fagocíticas y endocíticas de las células de Kupffer
El hígado ayuda a eliminar las bacterias y los antígenos que violan las defensas del intestino para ingresar al torrente sanguíneo y también participan
en la eliminación de la circulación de los desechos celulares generados endógenamente. Parece que los receptores especializados en la superficie
celular de Kupffer se unen a las glucoproteínas (a través de los receptores de carbohidratos), al material recubierto con inmunoglobulina (a través del
receptor Fc), o al complemento (a través del receptor C3), lo que permite reconocer y eliminar los complejos inmunes, las células sanguíneas
Muchas de las funciones del hígado ya analizadas (p. ej., la desintoxicación de fármaco y la excreción de exceso de colesterol por conversión y
solubilización en la bilis) también pueden considerarse protectoras. Sin embargo, es útil conceptualizar la función protectora en una categoría clínica
independiente debido a su importancia clínica para mejorar las consecuencias de la enfermedad hepática. Access Provided by:
A. Funciones fagocíticas y endocíticas de las células de Kupffer
El hígado ayuda a eliminar las bacterias y los antígenos que violan las defensas del intestino para ingresar al torrente sanguíneo y también participan
en la eliminación de la circulación de los desechos celulares generados endógenamente. Parece que los receptores especializados en la superficie
celular de Kupffer se unen a las glucoproteínas (a través de los receptores de carbohidratos), al material recubierto con inmunoglobulina (a través del
receptor Fc), o al complemento (a través del receptor C3), lo que permite reconocer y eliminar los complejos inmunes, las células sanguíneas
senescentes, etcétera.
B. Funciones endocíticas de los hepatocitos
Los hepatocitos tienen un número específico de receptores para las proteínas plasmáticas dañadas de los receptores presentes en las células de
Kupffer (por ejemplo, el receptor de asialoglucoproteínas que se une específicamente a las glucoproteínas cuyos residuos de azúcares de ácido siálico
terminales se han eliminado). La importancia fisiológica precisa de esta acción metabólica aún no está clara.
C. Metabolismo del amoniaco
El amoniaco generado por la desaminación de los aminoácidos se metaboliza en los hepatocitos en urea, una sustancia mucho menos tóxica. Esta es
una manifestación común del estado de enfermedad grave, una manifestación común de enfermedad hepática grave o en etapa terminal.
D. Síntesis del glutatión por los hepatocitos
El glutatión es el principal reactivo reductor intracelular (citoplásmico) y, por tanto, es crucial para prevenir el daño oxidativo de las proteínas
celulares. Esta molécula es un tripéptido (γ-glutamil-cistinil-glicina) sintetizado de forma no ribosómica que también es un sustrato para muchas
reacciones de conjugación de desintoxicación de fármacos de fase II. El hígado también puede exportar glutatión para ser usado por otros tejidos.
Algunas funciones indirectas adicionales (por ejemplo, su papel en el mantenimiento del equilibrio normal de sodio y agua) se discuten en la siguiente
sección.
Pruebas para evaluar la función hepática
Comúnmente se utiliza una serie de análisis de sangre para evaluar la lesión hepática. La aspartato aminotransferasa (AST, aspartate
aminotransferase) y la alanina aminotransferasa (ALT, alanine aminotransferase) en suero son mediciones de los niveles de enzimas normalmente
localizadas dentro de los hepatocitos. Su presencia en el suero es, en realidad, un signo de necrosis de las células hepáticas en lugar de una indicación
de la función hepática.
Para evaluar la función de forma más directa, se pueden utilizar otras pruebas. Los niveles de albúmina, factores de coagulación y bilirrubina se
pueden medir en muestras de sangre. Cada una de estas pruebas tiene ventajas y desventajas, y ninguna de ellas sirve como un indicador ideal único
de la función hepática. Por ejemplo, la albúmina tiene una vida media relativamente larga (18–20 días); su síntesis se puede estimular por exceso de
necesidad y se puede perder a través de los riñones en la enfermedad renal. Además, aproximadamente dos tercios de la albúmina del cuerpo se
encuentra en el espacio extracelular extravascular, por lo que los cambios en la distribución de líquidos pueden alterar la concentración de albúmina
sérica. Asimismo, la medición más simple de los niveles del factor de coagulación, el tiempo de protrombina (PT, prothrombin time), es una medida
relativamente insensible porque no se vuelve anormal hasta que se pierde más de 80% de su capacidad sintética. Además, la deficiencia de vitamina K,
que se presenta en pacientes con privación nutricional, colestasis crónica o malabsorción de grasas, puede prolongar el PT. La bilirrubina sérica es
una buena medida de la colestasis, y la determinación de bilirrubina conjugada (directa) versus bilirrubina no conjugada (indirecta) proporciona una
buena evaluación acerca de si la colestasis es intrínseca al hígado o si se debe a una obstrucción (p. ej., por un cálculo en el conducto biliar común).
Además, la colestasis, incluso cuando la causa una enfermedad hepática, a menudo no refleja el grado en que se pierden otras funciones hepáticas, y
la hiperbilirrubinemia no conjugada puede ocurrir por otras razones (p. ej., hemólisis).
Por estas razones, la valoración precisa de la función hepática requiere de la realización de numerosas pruebas de sangre (como AST, ALT, albúmina,
PT, bilirrubina), así como de una evaluación clínica del paciente.
Los dos patrones más comunes para la clasificación de la función hepática son la puntuación de Child-Pugh (véase cuadro 14–3) y la puntuación del
Modelo para Enfermedad Hepática en Etapa Terminal (MELD, Model for End-Stage Liver Disease) (puntuación MELD = 3.78[Ln bilirrubina sérica
(mg/dL)] + 11.2[Ln INR] + 9.57 [Ln creatinina sérica (mg/dL)] + 6.43). La puntuación de Child-Pugh predice la supervivencia a 1 y 2 años, mientras que la
puntuación MELD predice la supervivencia a corto plazo (3 meses). En Estados Unidos, el MELD se está utilizando actualmente para priorizar a los
pacientes para la asignación de donantes y el trasplante de hígado. Sin embargo, se ha observado que el sodio sérico del paciente predicePage
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili la 15 / 65
mortalidad de la lista de espera independientemente de la puntuación MELD, y se ha demostrado que su incorporación a la puntuación MELD para
generar la puntuación MELD-Na mejora su precisión con respecto a la predicción de la lista de espera de mortalidad (MELD-Na = MELD + 1.32 × (137-Na)
– [0.033 × MELD × (137-Na)]). En consecuencia, en Estados Unidos, la Red de Adquisición y Trasplante de Órganos cambió su política para adoptar la
PT, bilirrubina), así como de una evaluación clínica del paciente.
Los dos patrones más comunes para la clasificación de la función hepática son la puntuación de Child-Pugh (véase cuadro 14–3) y la puntuación del
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Modelo para Enfermedad Hepática en Etapa Terminal (MELD, Model for End-Stage Liver Disease) (puntuación MELD = 3.78[Ln bilirrubina sérica
(mg/dL)] + 11.2[Ln INR] + 9.57 [Ln creatinina sérica (mg/dL)] + 6.43). La puntuación de Child-Pugh predice la supervivencia a 1 y 2 años, mientras que la
puntuación MELD predice la supervivencia a corto plazo (3 meses). En Estados Unidos, el MELD se está utilizando actualmente para priorizar a los
pacientes para la asignación de donantes y el trasplante de hígado. Sin embargo, se ha observado que el sodio sérico del paciente predice la
mortalidad de la lista de espera independientemente de la puntuación MELD, y se ha demostrado que su incorporación a la puntuación MELD para
generar la puntuación MELD-Na mejora su precisión con respecto a la predicción de la lista de espera de mortalidad (MELD-Na = MELD + 1.32 × (137-Na)
– [0.033 × MELD × (137-Na)]). En consecuencia, en Estados Unidos, la Red de Adquisición y Trasplante de Órganos cambió su política para adoptar la
nueva puntuación MELD-Na en lugar de la antigua puntuación MELD para determinar la prioridad para el trasplante de hígado.
CUADRO 14–3
Clasificación de la función hepática utilizando la puntuación de Child-Pugh modificada
Puntos
Parámetro
1 2 3
Ascitis Ninguno Leve Moderada a severo
Encefalopatía Ninguno De leve a moderada Moderada a severa
Bilirrubina <2.0 mg/dL 2.0–3.0 mg/dL >3.0 mg/dL
Albúmina >3.5 g/dL 2.8–3.5 g/dL <2.8 g/dL
Extensión del tiempo de protrombina 1–3 s 4–6 s >6.0 s
Clasificación modificada de Child-Pugh de la gravedad de la enfermedad hepática según el grado de ascitis, el grado de encefalopatía, las concentraciones
plasmáticas de bilirrubina y albúmina séricas y el tiempo de protrombina. Una puntuación total de 5–6 se considera grado A (enfermedad bien compensada); una
puntuación de 7–9 es grado B (compromiso funcional significativo), y una puntuación de 10–15 es grado C (enfermedad descompensada). Estos grados se
correlacionan con pacientes de supervivencia de 1 y 2 años: grado A, 100–85%; grado B, 80–60%; y grado C, 45–35%.
Reproducido con permiso de Papadaakis MA, et al. (eds.). Current Medical Diagnosis & Treatment. 57a. ed. McGraw-Hill; 2018.
12. Qué papel desempeña el hígado en el metabolismo de los carbohidratos, proteínas y lípidos?
13. Cuáles son los dos mecanismos fisiológicos que utiliza el cuerpo para el transporte de colesterol?
14. Explique las reacciones de fase I y II en la desintoxicación de fármacos.
15. Mencione y explique cuatro de las funciones de protección y eliminación del hígado.
16. Que especializaciones le permiten al hígado ser normalmente un conducto de baja presión para el flujo sanguíneo?
DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA ENFERMEDAD HEPÁTICA

TIPOS DE DISFUNCIÓN HEPÁTICA
La mayoría de las consecuencias clínicas de la enfermedad hepática pueden entenderse como una falla de una de las cuatro funciones del hígado
(resumidas en la cuadro 14–2) o como consecuencia de la hipertensión portal, el flujo sanguíneo hepático alterado de la cirrosis.
Disfunción de hepatocitos
Un mecanismo de la enfermedad hepática, particularmente en la lesión hepática aguda, es la disfunción de los hepatocitos individuales que forman el
parénquima hepático. La vía y grado de la disfunción hepatocelular determinan las manifestaciones específicas de la enfermedad hepática. Los
TIPOS DE DISFUNCIÓN HEPÁTICA Universidad Hispanoamericana
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La mayoría de las consecuencias clínicas de la enfermedad hepática pueden entenderse como una falla de una de las cuatro funciones del hígado
(resumidas en la cuadro 14–2) o como consecuencia de la hipertensión portal, el flujo sanguíneo hepático alterado de la cirrosis.
Disfunción de hepatocitos
Un mecanismo de la enfermedad hepática, particularmente en la lesión hepática aguda, es la disfunción de los hepatocitos individuales que forman el
parénquima hepático. La vía y grado de la disfunción hepatocelular determinan las manifestaciones específicas de la enfermedad hepática. Los
resultados para anticipar cuándo fallan las funciones hepáticas normales se describen más adelante.
Hipertensión portal
Algunas consecuencias de la enfermedad hepática, particularmente de la cirrosis, se entienden mejor en términos de lo que conocemos sobre el flujo
sanguíneo hepático. De mayor importancia clínica es la existencia, en circunstancias normales, de mayor importancia clínica es la existencia en
circunstancias normales de un lecho capilar venoso portal de baja presión a lo largo del parénquima hepático y la zonificación funcional del flujo
sanguíneo portal.
Cuando los procesos patológicos (p. ej., la fibrosis) provocan una elevación de la presión venosa intrahepática, normalmente baja, la sangre retrocede
y una fracción sustancial de ella encuentra rutas alternativas de regreso a la circulación sistémica, sin pasar por el hígado. Por tanto, el hígado no filtra
la sangre del tracto GI de forma eficaz antes de entrar en la circulación sistémica. Las consecuencias de esta derivación portal a sistémica son la
pérdida de las funciones protectoras y de eliminación del hígado, anomalías funcionales en la homeostasis de sales y agua renales, y un riesgo mucho
mayor de hemorragia GI por el desarrollo de vasos sanguíneos congestionados que transportan sangre venosa sin pasar por el hígado (p. ej., venas
varicosas esofágicas, gástricas y umbilicales).
Incluso en ausencia de cualquier enfermedad hepática parenquimatosa intrínseca, la derivación sanguínea portal a sistémica puede producir o
contribuir a la encefalopatía (estado mental alterado resultante de la falta de eliminación de los venenos del tracto GI), sangrado GI (resultante de la
varicosis esofágica), y la malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles (causada por la pérdida de la recirculación enterohepática de la bilis), con
coagulopatía asociada. El cuadro 14–4 clasifica los síndromes observados en la enfermedad hepática como consecuencia de la disfunción de los
hepatocitos, la derivación portal a sistémica o ambas.
CUADRO 14–4
Fisiopatología de los síndromes de función aberrante en la enfermedad hepática
Síndrome de función aberrante en la enfermedad hepática Disfunción hepatocelular Derivación portosistémica
Metabolismo energético y conversión de sustratos
Hipoglucemia alcohólica ✔
Cetoacidosis alcohólica ✔
Hiperglucemia ✔
Hipercolesterolemia familiar ✔
Encefalopatía hepática ✔ ✔
Hígado graso ✔
Solubilización, transporte y función de almacenamiento
Reacciones a medicamentos ✔
Sensibilidad a fármacos ✔ ✔
Esteatorrea ✔ ✔
Deficiencia de vitaminas liposolubles ✔
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility ✔
Coagulopatía ✔ ✔
Reacciones a medicamentos ✔
Access Provided by:
Sensibilidad a fármacos ✔ ✔
Esteatorrea ✔ ✔
Deficiencia de vitaminas liposolubles ✔ ✔
Coagulopatía ✔ ✔
Función sintética de proteínas
Edema por hipoalbuminemia ✔
Funciones protectoras y de depuración
Hipergammaglobulinemia ✔
Hipogonadismo e hiperestrogenismo ✔ ✔
Disfuncion renal
Retención de sodio ✔
Deterioro de la excreción de agua ✔
Deterioro de la capacidad de concentración renal ✔
Metabolismo perturbado del potasio ✔
Azoemia prerrenal ✔
Lesión renal aguda ✔
Glomerulopatías ✔
Deterioro de la acidificación renal ✔
Síndrome hepatorenal ✔
Complicaciones pulmonares
Hidrotórax hepático ✔
Síndrome hepatopulmonar ✔
Hipertensión portopulmonar ✔
Fisiopatología de la zonificación funcional
El hecho de que los hepatocitos en las diferentes zonas del acino “vean” la sangre en una secuencia particular tiene una gran importancia
fisiopatológica. Como los hepatocitos de la zona 1 reciben sangre que acaba de abandonar la vénula portal o la arteriola hepática, tienen acceso a las
concentraciones más altas de varias sustancias, tanto buenas (p. ej., oxígeno, nutrientes), como malas (p. ej., fármacos y toxinas absorbidos desde el
tracto GI). Los hepatocitos de la zona 2 reciben sangre que contiene menos cantidad de estas sustancias, y los hepatocitos de la zona 3 se bañan en
sangre, en gran parte procedente de ellos mismos. Sin embargo, los hepatocitos de la zona 3 ven las concentraciones más altas de los productos (p.
ej., metabolitos de drogas) liberados en el torrente sanguíneo por los hepatocitos de las zonas 1 y 2. Así, los venenos directos tienen su impacto más
severo en los hepatocitos de la zona 1, mientras que los venenos generados como resultado del metabolismo hepático causan más dañosPage
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili a los18 / 65
hepatocitos de la zona 3. De manera similar, debido a que la sangre sinusoidal alrededor de la zona 3 tiene la concentración de oxígeno más baja, los
hepatocitos de esta área tienen el mayor riesgo de lesión en condiciones de hipoxia.
El hecho de que los hepatocitos en las diferentes zonas del acino “vean” la sangre en una secuencia particular tiene una gran importancia
fisiopatológica. Como los hepatocitos de la zona 1 reciben sangre que acaba de abandonar la vénula portal o la arteriola hepática, tienen acceso a las
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concentraciones más altas de varias sustancias, tanto buenas (p. ej., oxígeno, nutrientes), como malas (p. ej., fármacos y toxinas absorbidos desde el
tracto GI). Los hepatocitos de la zona 2 reciben sangre que contiene menos cantidad de estas sustancias, y los hepatocitos de la zona 3 se bañan en
sangre, en gran parte procedente de ellos mismos. Sin embargo, los hepatocitos de la zona 3 ven las concentraciones más altas de los productos (p.
ej., metabolitos de drogas) liberados en el torrente sanguíneo por los hepatocitos de las zonas 1 y 2. Así, los venenos directos tienen su impacto más
severo en los hepatocitos de la zona 1, mientras que los venenos generados como resultado del metabolismo hepático causan más daños a los
hepatocitos de la zona 3. De manera similar, debido a que la sangre sinusoidal alrededor de la zona 3 tiene la concentración de oxígeno más baja, los
hepatocitos de esta área tienen el mayor riesgo de lesión en condiciones de hipoxia.
MANIFESTACIONES DE LA DISFUNCIÓN HEPÁTICA
Ya sea una disfunción hepatocelular o una derivación portal a sistémica, el fallo de la función hepática normal subyace a las manifestaciones clínicas
de la enfermedad hepática. La comprensión de estos fenómenos ofrece información sobre las posibles causas de la enfermedad en un paciente con
enfermedad hepática aguda o crónica.
Disminución de la generación de energía e interconversión de sustrato
Una primera categoría de función hepática alterada implica el metabolismo intermedio de los carbohidratos, las grasas y las proteínas.
A. Metabolismo de carbohidratos
La enfermedad hepática grave puede provocar hipoglucemia o hiperglucemia. La hipoglucemia es, en gran medida, el resultado de la disminución de
la masa funcional de los hepatocitos, mientras que la hiperglucemia es el resultado de la derivación portal a sistémica, que disminuye la eficacia de la
extracción de glucosa posprandial de la sangre portal por parte de los hepatocitos, lo que eleva la concentración sistémica de glucosa en sangre.
B. Metabolismo lipídico
La alteración del metabolismo de los lípidos en el hígado puede provocar síndromes de acumulación de grasa en el hígado en una etapa temprana del
curso de la lesión hepática. Esto se debe a que los complejos pasos involucrados en el ensamblaje de partículas de lipoproteínas para la exportación
de colesterol y triglicéridos son más sensibles a la ruptura que las vías de la síntesis de lípidos. Dicha interrupción da como resultado una acumulación
de grasa que no se puede exportar en forma de VLDL.
En ciertas enfermedades crónicas, como la cirrosis biliar primaria, el flujo biliar disminuye como resultado de la destrucción de los conductos biliares.
La disminución del flujo biliar produce reducción de la depuración lipídica por vía biliar, con la consiguiente hiperlipidemia. Estos pacientes a menudo
desarrollan acumulaciones subcutáneas de colesterol denominadas xantomas.
C. Metabolismo de proteínas
Cualquier desajuste del metabolismo de las proteínas en el hígado puede provocar un síndrome de desajuste del estado mental y confusión, conocido
como encefalopatía hepática. Al igual que con el metabolismo de carbohidratos, el metabolismo alterado de proteínas puede producirse por
insuficiencia de los hepatocitos o derivación portosistémica, con el efecto neto de concentraciones elevadas en sangre de toxinas de acción central,
que incluye el amoniaco generado por el metabolismo de aminoácidos.
Pérdida de funciones de solubilización y de almacenamiento
A. Secreción desordenada de bilis
La importancia clínica de la síntesis de la bilis se puede ver en la prominencia de la colestasis —la falta de secreción de biliar— en muchas formas de
enfermedad hepática. La colestasis puede ocurrir como resultado de la obstrucción extrahepática (p. ej., de un cálculo biliar en el conducto biliar
común) o disfunción selectiva de la maquinaria de síntesis y secretora de bilis dentro de los propios hepatocitos (p. ej., de una reacción a algunos
medicamentos). Los mecanismos responsables de las reacciones colestásicas a los medicamentos no se conocen bien. Sin embargo, las
consecuencias clínicas de la colestasis severa pueden ser profundas: el fracaso para secretar bilis provoca la incapacidad de solubilizar sustancias
como los lípidos de la dieta y las vitaminas liposolubles, lo que produce estados de malabsorción y deficiencia, respectivamente. Las sales biliares
retenidas también son citotóxicas, pero en el contexto de la colestasis, los hepatocitos se adaptan a la disminución en la captación de sales biliares
regulando en forma descendente el cotransportador de ácidos biliares Na+ mientras se mantiene la excreción de sales biliares. Como resultado de
esto, la necrosis hepática se reduce al mínimo en los síndromes con predominio de colestasis, con hallazgos de laboratorio típicos de niveles
mínimamente elevados de AST y ALT en presencia de ictericia marcada y niveles elevados de bilirrubina. Sin embargo, la exposición prolongada a la
bilis en enfermedades colestásicas crónicas, como la cirrosis biliar primaria, conduce a lesión citotóxica e inflamación del tracto portal, lo que
eventualmente conduce a fibrosis y cirrosis.
medicamentos). Los mecanismos responsables de las reacciones colestásicas a los medicamentos no se conocen bien. Sin embargo, las
consecuencias clínicas de la colestasis severa pueden ser profundas: el fracaso para secretar bilis provoca la incapacidad de solubilizar sustancias
como los lípidos de la dieta y las vitaminas liposolubles, lo que produce estados de malabsorción y deficiencia, respectivamente.
Access Provided by: Las sales biliares
retenidas también son citotóxicas, pero en el contexto de la colestasis, los hepatocitos se adaptan a la disminución en la captación de sales biliares
regulando en forma descendente el cotransportador de ácidos biliares Na+ mientras se mantiene la excreción de sales biliares. Como resultado de
esto, la necrosis hepática se reduce al mínimo en los síndromes con predominio de colestasis, con hallazgos de laboratorio típicos de niveles
mínimamente elevados de AST y ALT en presencia de ictericia marcada y niveles elevados de bilirrubina. Sin embargo, la exposición prolongada a la
bilis en enfermedades colestásicas crónicas, como la cirrosis biliar primaria, conduce a lesión citotóxica e inflamación del tracto portal, lo que
eventualmente conduce a fibrosis y cirrosis.
La función de solubilización de la bilis trabaja tanto en la excreción como en la absorción de sustancias. Así, en la colestasis, las sustancias endógenas
que normalmente se excretan a través del tracto biliar pueden acumularse en niveles altos. Una de esas sustancias es la bilirrubina, un producto de la
degradación del hem (véase figura 14–7). La acumulación de bilirrubina produce ictericia (icterus), que es una decoloración amarilla de la esclerótica
y la piel. En adultos, la característica más importante de la colestasis es servir como un índice de colestasis bien controlado, que puede distinguirse de
otras anomalías en la función de los hepatocitos (es decir, como parte de la presentación de la hepatitis aguda). En neonatos, sin embargo, las
concentraciones elevadas de bilirrubina pueden ser tóxicas para el sistema nervioso en desarrollo y producen un síndrome denominado
kernicterus.
FIGURA 14–7
Secreción de bilirrubina. Este compuesto insoluble en agua se deriva del metabolismo de la hemoglobina en los macrófagos del sistema de fagocitos
mononucleares. La actividad de la glucuronil transferasa en los hepatocitos hace que la bilirrubina se conjugue con glucurónido en el retículo
endoplásmico liso, formando un compuesto soluble en agua. La acumulación de bilirrubina y glucurónido de bilirrubina en el tejido produce ictericia.
Varios procesos defectuosos en los hepatocitos pueden causar enfermedades que producen ictericia: un defecto en la capacidad de la célula para
atrapar y absorber bilirrubina (rectángulo 1), la incapacidad de la célula para conjugar bilirrubina debido a una deficiencia en la glucuronil transferasa
(rectángulo 2), o problemas en la transferencia y excreción de glucurónido de bilirrubina en los canalículos biliares (rectángulo 3). Sin embargo, una
de las causas más frecuentes de ictericia, no relacionada con la actividad de los hepatocitos, es la obstrucción del flujo biliar como resultado de
cálculos biliares o tumores del páncreas. Esto causa ictericia principalmente como resultado de la acumulación de glucurónido de bilirrubina en los
tejidos.
(Reproducida con permiso de Junqueira LC, et al. [eds.]. Basic Histology. 10a. ed. McGrawHill; 2003.)
Asimismo, el colesterol suele excretarse por conversión a ácidos biliares o formando complejos, denominados micelas, con ácidos biliares
preexistentes (reciclados). En la colestasis, la acumulación resultante de ácidos biliares puede conducir a su depósito en la piel. Se cree que esto causa
una picazón intensa o prurito. Los datos sugieren que, al menos en algunos pacientes, la colestasis produce niveles alterados de opioides
(rectángulo 2), o problemas en la transferencia y excreción de glucurónido de bilirrubina en los canalículos biliares (rectángulo 3). Sin embargo, una
de las causas más frecuentes de ictericia, no relacionada con la actividad de los hepatocitos, es la obstrucción del flujo biliar como resultado de
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cálculos biliares o tumores del páncreas. Esto causa ictericia principalmente como resultado de la acumulación de glucurónido de bilirrubina en los
tejidos.
(Reproducida con permiso de Junqueira LC, et al. [eds.]. Basic Histology. 10a. ed. McGrawHill; 2003.)

Asimismo, el colesterol suele excretarse por conversión a ácidos biliares o formando complejos, denominados micelas, con ácidos biliares
preexistentes (reciclados). En la colestasis, la acumulación resultante de ácidos biliares puede conducir a su depósito en la piel. Se cree que esto causa
una picazón intensa o prurito. Los datos sugieren que, al menos en algunos pacientes, la colestasis produce niveles alterados de opioides
endógenos. En lugar del depósito cutáneo de ácidos biliares, la neurotransmisión mediada por opioides endógenos alterados puede ser la
responsable del prurito. Los trastornos de la producción de bilis constituyen la base para la formación de cálculos biliares de colesterol. Sin embargo,
las funciones de los hepatocitos a menudo se conservan relativamente bien frente a una colestasis significativa. El cuadro 14–5 resume los síndromes
que producen ictericia.
CUADRO 14–5
Hallazgos de laboratorio en el diagnóstico diferencial de ictericia
Pruebas de sangre
Bilirrubina no conjugada Bilirrubina conjugada Fosfatasa

Tipo de ictericia Hct Aminotransferasas Colesterol
(indirecta) (directa) alcalina
Hemolítica ↓ ↑ N N N N
Hepatocelular
Síndrome de Gilbert N ↑ N N N N
Conjugación anormal N ↑↑ N N N N
Daño hepatocelular N ↑ ↑ No↑ ↑↑ Page
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Obstructiva
endógenos. En lugar del depósito cutáneo de ácidos biliares, la neurotransmisión mediada por opioides endógenos alterados puede ser la
responsable del prurito. Los trastornos de la producción de bilis constituyen la base para la formación de cálculos biliares de colesterol. Sin embargo,
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las funciones de los hepatocitos a menudo se conservan relativamente bien frente a una colestasis significativa. El cuadro 14–5 resume los síndromes
que producen ictericia.
CUADRO 14–5
Hallazgos de laboratorio en el diagnóstico diferencial de ictericia
Pruebas de sangre
Bilirrubina no conjugada Bilirrubina conjugada Fosfatasa

Tipo de ictericia Hct Aminotransferasas Colesterol
(indirecta) (directa) alcalina
Hemolítica ↓ ↑ N N N N
Hepatocelular
Síndrome de Gilbert N ↑ N N N N
Conjugación anormal N ↑↑ N N N N
Daño hepatocelular N ↑ ↑ No↑ ↑↑ N
Obstructiva
Excreción defectuosa N N N N N N
Colestasis N N ↑ N N No↑
intrahepática
Obstrucción biliar N N ↑↑ ↑↑ No↑ ↑

extrahepática
N: normal; ↑: aumento en comparación con lo normal; ↓: disminución en comparación con lo normal.
Datos tomados de Sanyal AJ, et al. (eds.). Zakim and Boyer´s Hepatology: A Textbook of Liver Disease. 7a. ed. Elsevier; 2017.
La hemólisis causa una hiperbilirrubinemia no conjugada debido que la capacidad hepática de captar y conjugar bilirrubina es superada. El síndrome
de Gilbert refleja un defecto genético en la conjugación de bilirrubina. Por tanto, los hallazgos en sangre y orina difieren de lo que se observa en la
ictericia hemolítica, aunque la vía del metabolismo de la bilirrubina está respaldada en un punto inicial similar. La obstrucción del tracto biliar
extrahepático presenta el otro extremo, en el que la vía real de formación de bilis está por completo intacta, al menos inicialmente. En la obstrucción,
la bilirrubina en la orina es alta porque el metabolito de respaldo está conjugado y, por ello, es mucho más soluble en agua que la bilirrubina no
conjugada, que se acumula en la hemólisis. La mayoría de las formas de ictericia causada por daño hepatocelular reflejan grados variables de
superposición entre la hiperbilirrubinemia conjugada y no conjugada.
B. Desintoxicación deteriorada de fármacos
Dos características de los mecanismos de desintoxicación de fármacos son de particular importancia clínica. Uno es el fenómeno de inducción
enzimática. Se observa que la presencia en el torrente sanguíneo de cualquiera de las clases grandes de fármacos inactivados por las enzimas de
fase I aumenta la cantidad y la actividad de estas enzimas en el hígado. Esta propiedad de la inducción enzimática tiene sentido fisiológico (una
respuesta a la necesidad del cuerpo de aumentar la biotransformación) pero también puede tener efectos indeseados: un paciente que consume de
forma crónica grandes cantidades de una sustancia metabolizada por las enzimas de fase I (p. ej., etanol) induce la formación de estas enzimas y, de
este modo, acelera el metabolismo de otras sustancias metabolizadas por las mismas enzimas desintoxicantes (p. ej., medicamentos anticoagulantes
o anticonvulsivos, que dan como resultado niveles sanguíneos subterapéuticas de los fármacos).
Un segundo fenómeno clínicamente importante en el metabolismo de los fármacos es que las reacciones de fase I a menudo convierten los
compuestos relativamente benignos en reactivos y, por tanto, más tóxicos. Normalmente, esta mayor reactividad de los productos de reacciones de
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili Page
fase I sirve para facilitar las reacciones de fase II, lo que hace que la desintoxicación sea más eficiente. Sin embargo, bajo ciertas condiciones en22
las/ que
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las reacciones de la fase II están dañadas (por ejemplo, durante la deficiencia de glutatión debido a una nutrición inadecuada), la continua actividad
enzimática de la fase I puede causar un aumento del daño hepático. Esto se debe a que los productos de muchas reacciones de fase I, en ausencia de
respuesta a la necesidad del cuerpo de aumentar la biotransformación) pero también puede tener efectos indeseados: un paciente que consume de
forma crónica grandes cantidades de una sustancia metabolizada por las enzimas de fase I (p. ej., etanol) induce la formación de estas enzimas y, de
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este modo, acelera el metabolismo de otras sustancias metabolizadas por las mismas enzimas desintoxicantes (p. ej., medicamentos anticoagulantes
o anticonvulsivos, que dan como resultado niveles sanguíneos subterapéuticas de los fármacos).
Un segundo fenómeno clínicamente importante en el metabolismo de los fármacos es que las reacciones de fase I a menudo convierten los
compuestos relativamente benignos en reactivos y, por tanto, más tóxicos. Normalmente, esta mayor reactividad de los productos de reacciones de
fase I sirve para facilitar las reacciones de fase II, lo que hace que la desintoxicación sea más eficiente. Sin embargo, bajo ciertas condiciones en las que
las reacciones de la fase II están dañadas (por ejemplo, durante la deficiencia de glutatión debido a una nutrición inadecuada), la continua actividad
enzimática de la fase I puede causar un aumento del daño hepático. Esto se debe a que los productos de muchas reacciones de fase I, en ausencia de
glutatión, reaccionan con los componentes celulares y los dañan. Tal daño mata rápidamente los hepatocitos.
Por tanto, los efectos combinados de ciertas afecciones comunes pueden hacer que el individuo sea anormalmente sensible a los efectos tóxicos de
los medicamentos. Por ejemplo, la combinación de actividad inducida de fase I (como la causada por alcoholismo) con baja actividad de fase II (como
la causada por niveles bajos de glutatión por privación de alimentos) puede resultar en un aumento de la generación de intermedios reactivos con
capacidad inapropiada para conjugarlos y destoxificarlos. Un ejemplo clásico de este fenómeno es la toxicidad del acetaminofeno. Una cantidad
mínima de tan sólo 2.5 g de acetaminofeno puede producir daño significativo en dichos individuos susceptibles, mientras que los individuos normales
pueden destoxificar 10 mg/día o más. El cuadro 14–6 enumera medicamentos y sustancias químicas comunes que causan cambios morfológicamente
distintivos en el hígado.
CUADRO 14–6
Principales alteraciones de la morfología hepática producidas por algunos fármacos y productos químicos de uso común1
Principal cambio
Clase de agente Ejemplo
morfológico
Colestasis Esteroides anabólicos Metiltestosterona
Antibiótico Estolato de eritromicina, nitrofurantoína, rifampicina, ácido clavulánico de

amoxicilina, oxacilina
Anticonvulsivo Carbamazepina
Antidepresivo Duloxetina, mirtazapina, antidepresivos tricíclicos
Antiinflamatorio Sulindac
Antiplaquetario Clopidogrel
Antihipertensivo Irbesartan, fosinopril
Antitiroideos Metimazol
Bloqueador de canales de calcio Nifedipina, verapamilo
Inmunosupresor Ciclosporina
Reducción de lípidos Ezetimibe
Oncoterapéutico Esteroides anabólicos, busulfán, tamoxifeno, irinotecán, citarabina, temozolomida
Anticonceptivo oral Noretinodrel con mestranol
Hipoglucémico oral Clorpropamida
Tranquilizante Clorpromazina2
Hígado graso Antiarrítmico
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili Amiodarona Page 23 / 65
Antibiótico Tetraciclina (dosis alta, intravenosa)
Anticonceptivo oral Noretinodrel con mestranol
Hipoglucémico oral Clorpropamida Access Provided by:
Tranquilizante Clorpromazina2
Hígado graso Antiarrítmico Amiodarona
Antibiótico Tetraciclina (dosis alta, intravenosa)
Anticonvulsivo Ácido valproico
Antirretroviral Dideoxinucleósidos (zidovudina), inhibidores de proteasa (indinavir, ritonavir)
Oncoterapéutico Asparaginasa, metotrexato, tamoxifeno
Hepatitis Anestésico Halotano
Antiandrógeno Flutamida
Antibiótico Isoniacida,3 rifampicina, nitrofurantoína, telitromicina, minociclina,4 pirazinamida,
trovafloxcina5
Anticonvulsivo Fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital
Antidepresivo Amitriptilina, trazodona, venlafaxina, fluoxetina, paroxetina, duloxetina, sertralina,

nefazodona5
Antifúngico Ketoconazol, fluconazol, itraconazol
Antihipertensivo Metildopa,3 captopril, enalapril, lisinopril, losartán
Antiinflamatorio Ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, sulindac, bromfenaco
Antisicótico Risperidona
Antiretroviral Zidovudina, didanosina, estavudina, nevirapina, ritonavir, indinavir, tipranavir,

zalcitabina
Bloqueador canales de calcio Nifedipina, verapamilo, diltiazem
Inhibidor de colinesterasa Tacrina
Diurético Clorotiazida
Laxante Oxifenisatina
Inhibidor de la recaptación de Atomoxetina

norepinefrina
Hipoglucémico oral Acarbose, troglitazone5
Hepático/colestático Antibiótico Ácido clavulánico-amoxicilina, trimetoprima-sulfametozaxol

mixto
Antibacteriano Clindamicina
Antifúngico Terbinafina
Antihistamínico Ciproheptadina
Inmunosupresor Azatriopina
Hepático/colestático Antibiótico Ácido clavulánico-amoxicilina, trimetoprima-sulfametozaxol
mixto Access Provided by:
Antibacteriano Clindamicina
Antifúngico Terbinafina
Antihistamínico Ciproheptadina
Inmunosupresor Azatriopina
Reducción de lípido Ácido nicotínico, lovastatina, ezetimiba
Tóxico (necrosis) Analgésico Acetaminofeno
Hidrocarbono Tetracloruro de carbono
Metal Fósforo amarillo
Hongo Amanita phalloides
Solvente Dimetilformamida
Granulomas Antiarrítmico Quinidina, diltiazem
Antibiótico Sulfonamidas
Anticonvulsivo Carbamazepina
Antiinflamatorio Fenilbutazona
Inhibidor de la xantina oxidasa Alopurinol
Daño vascular Quimioterapéutico Oxaliplatino, melfalán
1Varios agentes causan más de un tipo de lesión hepática y aparecen en más una categoría.
2Rara vez se asocia con lesión primaria similar a la cirrosis biliar.
3En ocasiones se asocia con hepatitis crónica o puente de necrosis hepática o cirrosis.
4Asociado con un síndrome de hepatitis autoinmune.
5Se ha retirado del uso debido a hepatotoxicidad grave.
Reproducido con permiso de Lee WM. Toxic and drug-induced hepatitis. En: Kasper D, et al. (eds.). Harrison’s Principles of Internal Medicine. 19a. ed. McGraw-Hill;
2015.
C. Dinámica de las lipoproteínas y dislipidemias
El papel del hígado en el metabolismo de los lípidos se ilustra por el defecto genético que causa hipercolesterolemia familiar. La falta de un receptor
LDL funcional en el torrente sanguíneo hace que el hígado sea incapaz de eliminar el colesterol LDL del torrente sanguíneo, lo que da como resultado
un nivel notablemente elevado de colesterol y aterosclerosis y enfermedad arterial coronaria aceleradas. Los heterocigotos con un alelo receptor de
LDL normal pueden tratarse con medicamentos (p. ej., inhibidores de la HMG-CoA reductasa) que inhiben la síntesis de colesterol endógeno y, por
tanto, regulan en dirección ascendente los niveles de receptores de LDL. Sin embargo, no existe una terapia farmacológica eficaz para los
homocigotos porque no tienen receptores de LDL normales. El trasplante hepático es una terapia eficaz para la hipercolesterolemia familiar
homocigótica porque proporciona un hígado genéticamente distinto con receptores de LDL normales.
En las enfermedades hepáticas adquiridas, el colesterol sérico se eleva en la obstrucción del tracto biliar como resultado del bloqueo de la excreción
de colesterol en la bilis, y disminuye en la cirrosis alcohólica severa, en la cual la malabsorción de la grasa previene la ingesta de colesterol.
LDL funcional en el torrente sanguíneo hace que el hígado sea incapaz de eliminar el colesterol LDL del torrente sanguíneo, lo que da como resultado
un nivel notablemente elevado de colesterol y aterosclerosis y enfermedad arterial coronaria aceleradas. Los heterocigotos con un alelo receptor de
LDL normal pueden tratarse con medicamentos (p. ej., inhibidores de la HMG-CoA reductasa) que inhiben la síntesis deAccess Provided by:
colesterol endógeno y, por
tanto, regulan en dirección ascendente los niveles de receptores de LDL. Sin embargo, no existe una terapia farmacológica eficaz para los
homocigotos porque no tienen receptores de LDL normales. El trasplante hepático es una terapia eficaz para la hipercolesterolemia familiar
homocigótica porque proporciona un hígado genéticamente distinto con receptores de LDL normales.
En las enfermedades hepáticas adquiridas, el colesterol sérico se eleva en la obstrucción del tracto biliar como resultado del bloqueo de la excreción
de colesterol en la bilis, y disminuye en la cirrosis alcohólica severa, en la cual la malabsorción de la grasa previene la ingesta de colesterol.
D. Funciones alteradas de la unión hepática y de almacenamiento
La enfermedad hepática influye en la capacidad del hígado para almacenar diversas sustancias. Como resultado, los pacientes con enfermedad
hepática tienen alto riesgo de padecer ciertos estados de deficiencia, como deficiencia de ácido fólico y de vitamina B12. Debido a que estas vitaminas
son necesarias para la síntesis de DNA, su deficiencia produce anemia macrocítica (recuento bajo de células sanguíneas con un gran número de
glóbulos rojos que reflejan maduración nuclear anormal), un hallazgo común en pacientes con enfermedad hepática.
Disminución de la síntesis y la secreción de proteínas plasmáticas
La importancia clínica de la síntesis y la secreción de proteínas hepáticas se deriva de la amplia gama de funciones de estas proteinas. Por ejemplo,
debido a que la albúmina es el principal contribuyente a la presión oncótica del plasma, la hipoalbuminemia como consecuencia de enfermedad
hepática o deficiencia nutricional se presenta con formación marcada de edema. Otras proteínas importantes sintetizadas y secretadas por el hígado
incluyen factores de coagulación y proteínas de unión a hormonas.
Pérdida de funciones protectoras y de depuración
Una función protectora crucial del hígado es su papel en el tracto GI, mediante el cual se eliminan varias sustancias de la sangre portal antes de
reingresar en la circulación sistémica.
A. Depuración de bacterias y endotoxinas
La depuración de bacterias por parte de las células Kupffer es la última línea de defensa para mantener a las bacterias derivadas del intestino y sus
endotoxinas fuera de la circulación sistémica. La pérdida de esta capacidad en la enfermedad hepática como resultado de la derivación portal a
sistémica puede ayudar a explicar por qué en los pacientes con enfermedad hepática severa, las infecciones pueden hacerse sistémicas con rapidez y
resultar en sepsis y los efectos de las endotoxinas.
B. Metabolismo alterado del amoniaco
El deterioro de la capacidad del hígado para destoxificar amoniaco y convertirlo en urea conduce a una encefalopatía hepática que se manifiesta como
un estado mental alterado. Si bien varios mecanismos superpuestos han estado implicados en la patogenia de la encefalopatía hepática, el amoniaco
es la neurotoxina mejor caracterizada que precipita la encefalopatía. El amoniaco se produce principalmente a partir de la desaminación de la
glutamina por la glutaminasa en los enterocitos del intestino delgado y el colon, pero también se produce a partir de la hidrólisis de la urea a través del
catabolismo bacteriano de fuentes nitrogenadas, incluidas las proteínas dietéticas y la urea. El hígado intacto elimina casi todo el amoniaco que llega a
través de la vena porta al convertirlo en glutamina, lo que evita que el amoniaco ingrese a la circulación sistémica. El aumento de amoniaco en el
torrente sanguíneo puede ser consecuencia directa de una función hepática alterada (ya sea disfunción hepatocelular aguda o enfermedad crónica
progresiva) y/o una derivación significativa de la sangre alrededor del hígado (derivación portal a sistémica) con la consiguiente derivación de sus
mecanismos de depuración.
Los agentes precipitantes del aumento de los niveles de amoniaco en el torrente sanguíneo y el consiguiente estado mental alterado incluyen: 1)
mayor ingesta de proteínas (hidrólisis de la urea a través del catabolismo bacteriano de fuentes nitrogenadas); 2) sangrado GI (los niveles elevados de
amoniaco y otras sustancias nitrogenadas se producen por la descomposición de las proteínas de la sangre por parte de los microbios del tracto GI), y
3) la respuesta inflamatoria sistémica a la infección (estimulación de la liberación de citocinas proinflamatorias y catabolismo de proteínas endógenas,
que conducen al aumento de la producción de amoniaco). Por tanto, una vez que se ha excluido el aumento de la ingesta de proteínas, el desarrollo de
la encefalopatía en un paciente con enfermedad hepática crónica requiere la investigación de un posible sangrado gastrointestinal agudo, así como la
búsqueda de una infección potencialmente catastrófica. A la espera del resultado de los estudios de diagnóstico (p. ej., mediciones seriadas de
hemoglobina y hematocritos y cultivos de sangre, orina y líquido ascítico), la terapia tiene como objetivo disminuir la absorción de amoniaco y otras
sustancias nocivas del tracto GI. Cuando el paciente recibe el carbohidrato no absorbible lactulosa, su metabolismo por los microbios crea un
ambiente ácido. El amoniaco es atrapado en el lumen intestinal como NH4+ cargado y se excreta por la diarrea osmótica resultante. De esta manera, se
evita que la toxina entre en la circulación portal y el estado mental del paciente mejora gradualmente. La lactulosa también selecciona una flora
bacteriana intestinal que produce menos amoniaco. Los antibióticos, y en particular la rifaximina, se han usado junto con la lactulosa para tratar la
encefalopatía hepática. Se piensa que los antibióticos actúan disminuyendo la producción y la absorción intestinales de amoniaco mediante la
que conducen al aumento de la producción de amoniaco). Por tanto, una vez que se ha excluido el aumento de la ingesta de proteínas, el desarrollo de
la encefalopatía en un paciente con enfermedad hepática crónica requiere la investigación de un posible sangrado gastrointestinal agudo, así como la
búsqueda de una infección potencialmente catastrófica. A la espera del resultado de los estudios de diagnóstico (p. ej.,Access Provided by:
mediciones seriadas de
hemoglobina y hematocritos y cultivos de sangre, orina y líquido ascítico), la terapia tiene como objetivo disminuir la absorción de amoniaco y otras
sustancias nocivas del tracto GI. Cuando el paciente recibe el carbohidrato no absorbible lactulosa, su metabolismo por los microbios crea un
ambiente ácido. El amoniaco es atrapado en el lumen intestinal como NH4+ cargado y se excreta por la diarrea osmótica resultante. De esta manera, se
evita que la toxina entre en la circulación portal y el estado mental del paciente mejora gradualmente. La lactulosa también selecciona una flora
bacteriana intestinal que produce menos amoniaco. Los antibióticos, y en particular la rifaximina, se han usado junto con la lactulosa para tratar la
encefalopatía hepática. Se piensa que los antibióticos actúan disminuyendo la producción y la absorción intestinales de amoniaco mediante la
modulación de la microbiota intestinal y previniendo la translocación bacteriana a través de la superficie de la mucosa intestinal.
Además, las elevaciones resultantes en el amoniaco de la sangre y otros compuestos que contienen nitrógeno pueden regular en dirección
ascendente los receptores periféricos para productos endógenos similares a las benzodiazepinas. Estos efectos también pueden contribuir a alterar la
hemodinámica sistémica en la enfermedad hepática.
C. Alteración de la depuración de hormonas en la enfermedad hepática
Normalmente, el hígado extrae del torrente sanguíneo la fracción de hormonas esteroideas que no están unidas a la globulina fijadora de hormonas
esteroides. Al ser absorbidos por los hepatocitos, estos esteroides se oxidan, se conjugan y se excretan a la bilis, donde una fracción sufre circulación
enterohepática. En la enfermedad hepática acompañada de una importante derivación portal a sistémica, la eliminación de la hormona esteroidea
disminuye, la extracción de la fracción enterohepática circulada se ve afectada y la conversión enzimática de andrógenos a estrógenos (aromatización
periférica) aumenta. El efecto neto es una elevación de los estrógenos en sangre, que a su vez altera la síntesis y secreción de proteínas de los
hepatocitos, junto con la activación de las enzimas P450 metabolizantes. La síntesis de algunas proteínas hepáticas aumenta, mientras que la de otras
proteínas disminuye. La actividad enzimática de P450 aumenta a medida que el hígado intenta compensar parcialmente los niveles más altos de
estrógeno en sangre mediante el aumento del metabolismo. Por tanto, los pacientes masculinos con enfermedad hepática muestran supresión tanto
gonadal o hipofisiaria, como también feminización.
Balance de sodio y agua
Los pacientes con enfermedad hepática a menudo muestran anomalías y complicaciones renales, más comúnmente retención de sodio y dificultad
para excretar el agua. Aparentemente, no hay involucramiento de una lesión renal intrínseca porque los riñones de pacientes con enfermedad
hepática funcionan de manera normal cuando se trasplantan a pacientes con hígado normal. En cambio, las anomalías renales asociadas con la
enfermedad hepática son funcionales, ya que la enfermedad hepática induce presiones intravasculares alteradas y tal vez debido a los niveles
elevados de óxido nítrico o la pérdida de factores aún poco conocidos secretados por el hígado o el endotelio. Por cualquier mecanismo
homeostático, el volumen intravascular se percibe como inadecuado cuando en realidad sólo está mal distribuido. Los mecanismos renales de
retención de sal y agua se estimulan para corregir lo que se ha percibido como agotamiento del volumen. El cuadro 14–7 resume algunos factores que
influyen en la retención renal de sodio en la enfermedad hepática. Los pacientes con enfermedad hepática grave tienen riesgo de insuficiencia renal
relacionada con estas alteraciones hemodinámicas y neurohumorales.
CUADRO 14–7
Factores que influyen en la retención renal de sodio en la enfermedad hepática
Hemodinámica
Arterial (vasodilatación sistémica y esplácnica)
Alteraciones del flujo sanguíneo intrarrenal
Derivación de portal a sistémica
Hipoalbuminemia
Neurohumoral
Elevada producción de endotelina renal
Activación del sistema renina-angiotensina
Aumento de la actividad del sistema nervioso simpático
Elevada producción de óxido nítrico periférico

homeostático, el volumen intravascular se percibe como inadecuado cuando en realidad sólo está mal distribuido. Los mecanismos renales de
retención de sal y agua se estimulan para corregir lo que se ha percibido como agotamiento del volumen. El cuadro 14–7 resume algunos factores que
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influyen en la retención renal de sodio en la enfermedad hepática. Los pacientes con enfermedad hepática grave tienen riesgo de insuficiencia renal
relacionada con estas alteraciones hemodinámicas y neurohumorales.
CUADRO 14–7
Factores que influyen en la retención renal de sodio en la enfermedad hepática
Hemodinámica
Arterial (vasodilatación sistémica y esplácnica)
Alteraciones del flujo sanguíneo intrarrenal
Derivación de portal a sistémica
Hipoalbuminemia
Neurohumoral
Elevada producción de endotelina renal
Activación del sistema renina-angiotensina
Aumento de la actividad del sistema nervioso simpático
Elevada producción de óxido nítrico periférico
Disminución de la síntesis de angiotensinógeno por el hígado
Disminución de la eliminación de renina y angiotensina en el hígado
Sistema calicreína-serina alterado
Datos tomados de Kasper D et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 19a. ed. McGraw-Hill, 2015; and from Sanyal AJ et al., eds. Zakim and Boyer’s
Hepatology: A Textbook of Liver Disease, 7a. ed. Elsevier, 2017.
17. ¿En qué circunstancias se observa hipoglucemia en una enfermedad hepática?
18. Mencione tres consecuencias clínicas de la colestasis.
19. ¿Qué posibles factores precipitantes deben llevarle a investigar la aparición de encefalopatía hepática en un paciente con enfermedad
crónica del hígado?
20. ¿Por qué mecanismos pueden los defectos de la coagulación ser una consecuencia de la enfermedad hepática?
21. ¿Cuál sería una explicación para el hipogonadismo en pacientes varones con enfermedad hepática?
FISIOPATOLOGÍA DE ENFERMEDADES HEPÁTICAS SELECCIONADAS

HEPATITIS AGUDA
La hepatitis aguda es un proceso inflamatorio que causa la muerte de las células hepáticas ya sea por necrosis o por desencadenamiento de apoptosis
(muerte celular programada). Una amplia gama de entidades clínicas puede causar lesión global repentina de los hepatocitos. En todo el Page
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hepatitis aguda es más comúnmente causada por infección con uno de varios tipos de virus. Aunque estos agentes virales pueden distinguirse
mediante pruebas serológicas de laboratorio basadas en sus propiedades antigénicas, todos producen enfermedades clínicamente similares. Otros
agentes infecciosos menos comunes también pueden causar lesión hepática (véase cuadro 14–1). A veces la exposición a fármacos (p. ej., isoniazida) o
FISIOPATOLOGÍA DE ENFERMEDADES HEPÁTICAS SELECCIONADAS Access Provided by:
HEPATITIS AGUDA
La hepatitis aguda es un proceso inflamatorio que causa la muerte de las células hepáticas ya sea por necrosis o por desencadenamiento de apoptosis
(muerte celular programada). Una amplia gama de entidades clínicas puede causar lesión global repentina de los hepatocitos. En todo el mundo, la
hepatitis aguda es más comúnmente causada por infección con uno de varios tipos de virus. Aunque estos agentes virales pueden distinguirse
mediante pruebas serológicas de laboratorio basadas en sus propiedades antigénicas, todos producen enfermedades clínicamente similares. Otros
agentes infecciosos menos comunes también pueden causar lesión hepática (véase cuadro 14–1). A veces la exposición a fármacos (p. ej., isoniazida) o
venenos (p. ej., etanol) causa hepatitis aguda.
Presentación clínica
La gravedad de la enfermedad en la hepatitis aguda varía de asintomática y clínicamente no aparente a fulminante y mortal en potencia. La
presentación clínica de la hepatitis aguda también puede ser bastante variable. Algunos pacientes son relativamente asintomáticos, con anomalías
observadas sólo en estudios de laboratorio. Otros pueden tener una variedad de síntomas y signos, como anorexia, fatiga, pérdida de peso, náuseas,
vómitos, dolor abdominal en el cuadrante superior derecho, ictericia, fiebre, esplenomegalia y ascitis. El grado de disfunción hepática también puede
variar en gran medida, y se correlaciona en general con la gravedad de la lesión hepática. La extensión relativa de la colestasis en comparación con la
necrosis de hepatocitos también es muy variable. La figura 14–8 ilustra la posible interrelación de la hepatitis aguda, la hepatitis crónica y la cirrosis.
FIGURA 14–8
Síndromes clínicos asociados con la hepatitis: 1) La hepatitis aguda a veces se asocia con 2) colestasis intrahepática (y, por tanto, se denomina
“hepatitis colestásica”). 3) La hepatitis fulminante se asocia con necrosis masiva y tiene una alta tasa de mortalidad. 4) La hepatitis viral crónica puede
llevar a un estado portador sin o con 5) necrosis hepatocitaria continua. La hepatitis crónica asociada con la necrosis continua a menudo progresa a
cirrosis, mientras que la hepatitis crónica asociada simplemente con un estado portador no lo hace.
(Reproducida con permiso de Chandrasoma P, et al. (eds.). Concise Pathology, 3a. ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright

© 1998 por The McGrawHill Companies, Inc.)
Etiología
A. Hepatitis viral aguda
La hepatitis viral aguda suele ser causada por uno de cinco virus principales: el virus de la hepatitis A (HAV, hepatitis A virus), el virus de la Page
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili hepatitis
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(HBV, hepatitis B virus), el virus de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus), el virus de la hepatitis D (HDV, hepatitis D virus) y virus de la hepatitis E (HEV,
hepatitis E virus). El cuadro 14–8 resume las características importantes de estos agentes virales. Otros agentes virales que pueden provocar hepatitis
aguda, aunque con menos frecuencia, incluyen el virus de Epstein-Barr (causa de la mononucleosis infecciosa), el citomegalovirus, el virus de la
(Reproducida con permiso de Chandrasoma P, et al. (eds.). Concise Pathology, 3a. ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright
© 1998 por The McGrawHill Companies, Inc.) Universidad Hispanoamericana
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Etiología
La hepatitis viral aguda suele ser causada por uno de cinco virus principales: el virus de la hepatitis A (HAV, hepatitis A virus), el virus de la hepatitis B
(HBV, hepatitis B virus), el virus de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus), el virus de la hepatitis D (HDV, hepatitis D virus) y virus de la hepatitis E (HEV,
hepatitis E virus). El cuadro 14–8 resume las características importantes de estos agentes virales. Otros agentes virales que pueden provocar hepatitis
aguda, aunque con menos frecuencia, incluyen el virus de Epstein-Barr (causa de la mononucleosis infecciosa), el citomegalovirus, el virus de la
varicela, el virus del sarampión, el virus del herpes simple, el virus de la rubéola y el virus de la fiebre amarilla. Un virus DNA recientemente
descubierto, el virus SEN, puede estar relacionado con la hepatitis aguda asociada a transfusión no atribuible a otros virus.
CUADRO 14–8
Características de varios tipos de hepatitis viral
Hepatitis Hepatitis
Hepatitis B Hepatitis D Hepatitis E
A C
Inicio Abrupto Insidioso Insidioso Insidioso Abrupto
Periodo de incubación
Rango (días) 15–50 28–160 14–160 30–180 15–60
Media (días) 30 80 50 40
Síntomas
Artralgia, erupción Poco Común Poco Poco común Común

común común
Fiebre Poco Poco común Poco Común Común

común común
Náuseas, vómitos Común Común Común Común Común
Ictericia Poco Menos común que Poco Común Común

común en la hepatitis A común
niños
Datos de laboratorio
Duración de la Corta Prolongada Prolongada Como en Corta

elevación de la enzima hepatitis B
Tipo de virus RNA DNA RNA RNA RNA
Familia Picornavirus Hepadnavirus Flavivirus Delta viridae Calciviridae
Pruebas serológicas
Antígeno Sí Sí No No Sí
Anticuerpo Sí Sí Sí Sí Sí
Resultados
Gravedad de la Ligera Moderada Ligera Puede ser Severa en embarazadas

Pruebas serológicas
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Antígeno Sí Sí No No Sí
Anticuerpo Sí Sí Sí Sí Sí
Resultados
Gravedad de la Ligera Moderada Ligera Puede ser Severa en embarazadas

enfermedad aguda grave
Tasa de mortalidad Baja (<0.5%) Baja (<0.5%) Baja Alta (5%) Moderada a alta (0.2 a 1% en la población general, pero
tan alto como 15 a 20% en embarazadas)
Hepatitis crónica No Sí Sí Sí Sí, pero casi exclusivamente entre personas

inmunocomprometidas.
Asociado con No Sí Sí Sí No
malignidad
Trasmisión
Oral + +– – – +
Percutánea Rara + + + +
Sexual + + + + –
Perinatal – + + Rara +
Vacuna Sí Sí No No (vacunarse Sí (pero sólo en ciertos países)

contra HBV)
Datos tomados de Sanyal AJ, et al. (eds.). Zakim and Boyer’s Hepatology: A Textbook of Liver Disease. 7a. ed. Elsevier; 2017.
El HAV, un pequeño virus RNA, causa enfermedad hepática al matar directamente los hepatocitos y estimular la respuesta inmune del huésped a los
hepatocitos infectados. Se disemina por ruta fecal-oral de los individuos infectados. Aunque la mayoría de los casos son leves, en ocasiones la
hepatitis A causa insuficiencia hepática fulminante y necrosis hepatocelular masiva, lo que resulta en la muerte. Con independencia de la gravedad, los
pacientes que se recuperan lo hacen completamente, no muestran evidencia de enfermedad hepática residual y tienen anticuerpos que los protegen
de la reinfección.
El HBV es un virus DNA que se transmite por contacto sexual o contacto con sangre u otros fluidos corporales infectados. La transmisión perinatal y en
la primera infancia es el modo más común de adquisición del HBV en todo el mundo, mientras que la transmisión sexual es más común entre los
adultos en Estados Unidos. Este virus no mata las células infectadas. Más bien, los hepatocitos infectados mueren casi exclusivamente como
consecuencia del ataque del sistema inmunológico después del reconocimiento de antígenos virales en la superficie de los hepatocitos. Aunque la
mayoría de los casos de infección por hepatitis B son asintomáticos o producen sólo una enfermedad leve, una respuesta inmune excesiva puede
provocar lesión hepática aguda e incluso insuficiencia hepática. En una minoría de los infectados en la edad adulta, pero en la mayoría de los
individuos infectados al nacer, la respuesta inmune es inadecuada para eliminar el virus y se desarrolla hepatitis B crónica. La incidencia de la
infección ha disminuido significativamente en la era de la vacunación contra el HBV, aunque la prevalencia sigue siendo alta, en parte debido a la
inmigración de pacientes infectados provenientes de países endémicos. Aunque la verdadera carga de la infección crónica por hepatitis B en Estados
Unidos es desconocida, se estima que 1.25 millones de estadounidenses están infectados con HBV, con una prevalencia probablemente mayor entre
los nacidos en el extranjero. De hecho, los datos sugieren que la cantidad de personas nacidas en el extranjero con HBV crónico que viven en Estados
Unidos puede ser mayor que la informada anteriormente, y la prevalencia real de la infección crónica por HBV puede llegar a 2.2 millones de personas.
Además, las complicaciones de la enfermedad hepática inducida por el HBV causan 3 000–5 000 muertes cada año en Estados Unidos.
El HCV es un virus RNA, también transmitido por la sangre y los fluidos corporales, y causa una forma de hepatitis similar a la infección por HBV pero
con una proporción mucho mayor de casos (60 a 85%) que progresan a hepatitis crónica. La infección aguda se caracteriza por una enfermedad
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili Page 31leve
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moderada, pero generalmente es asintomática. Sin embargo, el HCV crónico puede dar lugar a complicaciones potencialmente mortales, como
cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC, hepatocellular carcinoma), generalmente después de décadas de padecimiento de la infección. Se estima que
entre 2.7 y 3.9 millones de estadounidenses están infectados con el HCV, muchos desconocen su infección, y la tasa de mortalidad atribuible está
Unidos es desconocida, se estima que 1.25 millones de estadounidenses están infectados con HBV, con una prevalencia probablemente mayor entre
los nacidos en el extranjero. De hecho, los datos sugieren que la cantidad de personas nacidas en el extranjero con HBV crónico que viven en Estados
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Unidos puede ser mayor que la informada anteriormente, y la prevalencia real de la infección crónica por HBV puede llegar a 2.2 millones de personas.
Además, las complicaciones de la enfermedad hepática inducida por el HBV causan 3 000–5 000 muertes cada año en Estados Unidos.
El HCV es un virus RNA, también transmitido por la sangre y los fluidos corporales, y causa una forma de hepatitis similar a la infección por HBV pero
con una proporción mucho mayor de casos (60 a 85%) que progresan a hepatitis crónica. La infección aguda se caracteriza por una enfermedad leve a
moderada, pero generalmente es asintomática. Sin embargo, el HCV crónico puede dar lugar a complicaciones potencialmente mortales, como
cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC, hepatocellular carcinoma), generalmente después de décadas de padecimiento de la infección. Se estima que
entre 2.7 y 3.9 millones de estadounidenses están infectados con el HCV, muchos desconocen su infección, y la tasa de mortalidad atribuible está
aumentando, actualmente con aproximadamente 12 000 muertes cada año. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC,
Centers for Disease Control and Prevention) estiman que las personas nacidas entre 1945 y 1965 representan aproximadamente tres cuartas partes de
todas las infecciones por HCV en Estados Unidos; este grupo etario representa, por tanto, un grupo de alta prevalencia que justifica la detección
universal. Según los lineamientos conjuntos de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD, American Association
for the Study of Liver Diseases) y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA, Infectious Diseases Society of America), los grupos
adicionales de alta prevalencia que justifican la detección del HCV incluyen: 1) personas con un historial de comportamientos de alto riesgo, como el
uso de drogas inyectables o intranasales; 2) personas expuestas a riesgos, como los niños nacidos de mujeres infectadas por el HCV; 3) personas que
han estado expuestas a sangre infectada por el HCV a través de hemodiálisis a largo plazo, tatuajes, pinchazos con agujas o exposición de la mucosa; 4)
personas que recibieron productos sanguíneos o trasplantes de órganos antes de 1992; 5) personas que recibieron concentrados de factor de
coagulación antes de 1987; 6) personas que han sido encarceladas; 7) personas con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y 8)
personas con hepatitis crónica o enfermedad hepática inexplicables.
El HDV, también conocido como agente delta, es un virus RNA defectuoso que, para causar una infección, requiere de las funciones de ayuda del HBV.
Por tanto, las personas con infección crónica por el HBV tienen un alto riesgo de infección por el HDV, mientras que los que han sido vacunados contra
el HBV no tienen ningún riesgo. La infección por HDV se produce como coinfección con HBV o superinfección en el entorno de HBV crónico. La
infección por HDV causa una forma mucho más grave de hepatitis, tanto en términos de la proporción de casos fulminantes de hepatitis B como en el
porcentaje de casos que progresan a hepatitis B crónica. En América del Norte, la coinfección por HDV ocurre principalmente en grupos de alto riesgo
como los usuarios de drogas inyectables y aquellos con hemofilia, y en hasta 9% de los pacientes de alto riesgo que tienen una infección crónica por
HBV. En Estados Unidos, la prevalencia de coinfección por HDV en la población general infectada con HBV no se conoce bien.
El HEV es un virus RNA no clasificado y, al igual que el HAV, se propaga principalmente por la vía fecal-oral. En todo el mundo, el HEV causa
aproximadamente 20 millones de infecciones y 70 000 muertes al año. Las epidemias y la enfermedad aguda se presentan sobre todo en regiones
altamente endémicas, como Asia, África y México, en las que la transmisión se propaga mediante las malas prácticas de higiene y saneamiento. La
incidencia de infecciones por HEV en países industrializados ha aumentado en la última década, con una seroprevalencia estimada en un rango de 6 a
26% en Estados Unidos debido, en parte, a los viajes a zonas endémicas, el contacto ambiental estrecho con animales de granjas, y el consumo de
productos contaminados, así como el incremento del reconocimiento clínico. La infección aguda por HEV generalmente es benigna y autolimitada,
pero puede progresar a hepatitis crónica, especialmente en pacientes inmunocomprometidos, incluidos los receptores de trasplantes de órganos y
los individuos infectados con el VIH. Muchas embarazadas (hasta 70%) infectadas con HEV durante el tercer trimestre progresan hasta insuficiencia
hepática aguda. Los individuos con enfermedad hepática crónica también están expuestos a un riesgo incrementado de descompensación hepática y
mortalidad al adquirir HEV agudo. El HEV sigue siendo una entidad clínica subvalorada porque la prueba de laboratorio para la carga viral del HEV no
está disponible de forma rutinaria en la práctica clínica. De hecho, se sospecha que muchos casos de infección aguda por HEV son diagnosticados
erróneamente como casos de lesión hepática inducida por fármacos.
B. Hepatitis tóxica
La mayoría de los casos de lesión hepática inducida por fármacos se presentan como hepatitis aguda, aunque algunos lo hacen como colestasis o con
otros patrones (véase cuadro 14–6). La incidencia de hepatitis inducida por fármacos ha ido en aumento. Aunque menos de 10% de los casos de lesión
hepática inducida por fármacos progresan a insuficiencia hepática aguda, el acetaminofeno es ahora la causa más común de insuficiencia hepática
aguda en Estados Unidos y Reino Unido. Las toxinas hepáticas pueden subdividirse aún más en aquellas en las que la toxicidad hepática es predecible
y depende de la dosis para la mayoría de los individuos (p. ej., acetaminofeno) y las que causan reacciones impredecibles (idiosincrásicas) sin relación
con la dosis (véase cuadro 14–9).
CUADRO 14–9
Reacciones idiosincrásicas del fármaco y las células afectadas
Tipo de
Efecto sobre las células Ejemplos de fármacos
reacción
Hepatocelular El efecto directo o la producción por aducto enzima-fármaco conduce a disfunción Isoniazida, trazodona, diclofenaco, nefazodona,
celular, disfunción de membrana, respuesta de células T citotóxicas venlafaxina, lovastatina
hepática inducida por fármacos progresan a insuficiencia hepática aguda, el acetaminofeno es ahora la causa más común de insuficiencia hepática
aguda en Estados Unidos y Reino Unido. Las toxinas hepáticas pueden subdividirse aún más en aquellas en las que la toxicidad hepática es predecible
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y depende de la dosis para la mayoría de los individuos (p. ej., acetaminofeno) y las que causan reacciones impredecibles (idiosincrásicas) sin relación
con la dosis (véase cuadro 14–9).
CUADRO 14–9
Reacciones idiosincrásicas del fármaco y las células afectadas
Tipo de
Efecto sobre las células Ejemplos de fármacos
reacción
Hepatocelular El efecto directo o la producción por aducto enzima-fármaco conduce a disfunción Isoniazida, trazodona, diclofenaco, nefazodona,
celular, disfunción de membrana, respuesta de células T citotóxicas venlafaxina, lovastatina
Colestasis Lesión a membrana canalicular y transportadores. Clorpromazina, estrógeno, eritromicina y sus

derivados
Inmunoalérgica Los aductos de enzima-fármaco en la superficie celular inducen respuesta de IgE Halotano, fenitoína, sulfametoxazol
Granulomatosa Macrófagos, linfocitos infiltrados en el lóbulo hepático Diltiazem, sulfamidas, quinidina
Grasa Respiración mitocondrial alterada, la oxidación conduce a la acidosis láctica y Didanosina, tetraciclina, ácido acetilsalicílico,
microvesicular acumulación de triglicéridos ácido valproico
Esteatohepatitis Multifactorial Amiodarona, tamoxifeno
Autoinmune Respuesta de los linfocitos citotóxicos dirigida a los componentes de la membrana Nitrofurantoína, metildopa, lovastatina,
del hepatocito minociclina
Fibrosis Activa células estrelladas Metotrexato, exceso de vitamina A
Colapso Causa lesiones isquémicas o hipóxicas Ácido nicotínico, cocaína,

vascular metilenodioximetanfetamina
Oncogénesis Alienta la formación de tumores Anticonceptivos orales, andrógenos
Mixta Lesión citoplásmica y canalicular, daño directo a conductos biliares Amoxicilina-clavulanato, carbamazepina,
hierbas, ciclosporina, metimazol, troglitazona
Modificado y reproducido con permiso de Lee WM, Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;349:474. Copyright © 2003 Massachusetts Medical Society.
Reimpreso con permiso de Massachusetts Medical Society.
C. Hepatitis alcohólica
El consumo de alcohol es la principal causa de la carga de la enfermedad hepática en los países occidentales. La enfermedad hepática alcohólica
comprende un espectro de lesiones, que incluyen esteatosis simple, hepatitis alcohólica aguda y cirrosis, y muchos pacientes con enfermedad
hepática avanzada presentan una lesión hepática “aguda en crónica” como resultado del consumo continuo de alcohol. La hepatitis alcohólica aguda
puede variar en gravedad, desde leve y autolimitada hasta grave y mortal en potencia. La hepatitis alcohólica se asocia con el sexo femenino, el
consumo excesivo y prolongado de alcohol y el consumo excesivo de alcohol en poco tiempo. Existe una variación considerable entre los individuos en
cuanto a la cantidad necesaria de etanol para causar una lesión hepática aguda; esto refleja la compleja interacción de factores genéticos,
nutricionales y ambientales que contribuyen a la enfermedad hepática alcohólica.
Patogénesis
A. Hepatitis viral
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili Page
Los agentes virales responsables de la hepatitis aguda primero infectan el hepatocito. Durante el periodo de incubación, la replicación viral 33 / 65
intensa en
las células del hígado conduce a la aparición de componentes virales (primero antígenos, y después anticuerpos) en la orina, las heces y los fluidos
corporales. Luego se produce la muerte de las células hepáticas y una respuesta inflamatoria asociada, seguidas de cambios en las pruebas de
laboratorio de la función hepática y la aparición de diversos síntomas y signos de enfermedad hepática.
cuanto a la cantidad necesaria de etanol para causar una lesión hepática aguda; esto refleja la compleja interacción de factores genéticos,
nutricionales y ambientales que contribuyen a la enfermedad hepática alcohólica.
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Patogénesis
A. Hepatitis viral
Los agentes virales responsables de la hepatitis aguda primero infectan el hepatocito. Durante el periodo de incubación, la replicación viral intensa en
las células del hígado conduce a la aparición de componentes virales (primero antígenos, y después anticuerpos) en la orina, las heces y los fluidos
corporales. Luego se produce la muerte de las células hepáticas y una respuesta inflamatoria asociada, seguidas de cambios en las pruebas de
laboratorio de la función hepática y la aparición de diversos síntomas y signos de enfermedad hepática.
1. Daño hepático. La respuesta inmunológica del huésped desempeña un papel importante, aunque no completamente comprendido, en la
patogenia del daño hepático. En la hepatitis B, por ejemplo, el virus probablemente no es directamente citopático. De hecho, hay portadores
asintomáticos de HBV que tienen una función hepática y características histológicas normales. En cambio, la respuesta inmune celular del huésped
tiene un papel importante en la causa de lesión de las células hepáticas. Los pacientes con defectos en la inmunidad mediada por células tienen
más probabilidades de permanecer infectados de manera crónica con el HBV que de eliminar la infección. Las muestras histológicas de pacientes
con lesión hepática relacionada con el HBV muestran linfocitos junto a células hepáticas necróticas. Se cree que los linfocitos T citolíticos se
sensibilizan para reconocer los antígenos virales de la hepatitis B (p. ej., pequeñas cantidades de antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg,
hepatitis B surface antigen]) y antígenos del huésped en las superficies de las células hepáticas infectadas por el HBV.
2. Manifestaciones extrahepáticas. Los factores inmunitarios también pueden ser importantes en la patogenia de las manifestaciones
extrahepáticas de la hepatitis viral aguda. Por ejemplo, en la hepatitis B, un pródromo parecido a una enfermedad sérica caracterizado por fiebre,
erupción urticaria y angioedema, y artralgias y artritis parece estar relacionado con daño tisular mediado por complejos inmunes. Durante los
primeros pródromos, los complejos inmunes circulantes están compuestos de HBsAg en concentraciones altas asociados con pequeñas
cantidades de antiHBs. Estos complejos inmunes circulantes se depositan en las paredes de los vasos sanguíneos, lo que lleva a la activación de la
cascada del complemento. En pacientes con artritis, los niveles séricos de complemento están deprimidos, y el complemento puede detectarse en
complejos inmunes circulantes que contienen HBsAg, antiHBs, inmunoglobulina (Ig) G, IgM, IgA y fibrina.
La crioglobulinemia es un hallazgo frecuente en la infección crónica por hepatitis C. La diabetes mellitus también ocurre con frecuencia y ahora se
considera una manifestación extrahepática del HCV. Aunque el mecanismo no se comprende completamente, se cree que está relacionado sobre todo
con un aumento en la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina parece disminuir después del tratamiento de HCV.
Se cree que los factores inmunitarios son importantes en la patogenia de algunas manifestaciones clínicas en pacientes que se convierten en
portadores crónicos de HBsAg después de la hepatitis aguda. Por ejemplo, en pacientes que desarrollan glomerulonefritis con síndrome nefrótico, la
investigación histopatológica demuestra la deposición de HBsAg, inmunoglobulina y complemento en la membrana basal glomerular. En pacientes
que desarrollan poliarteritis nodosa, se han demostrado depósitos similares en arterias pequeñas y medianas afectadas.
Otras manifestaciones extrahepáticas más raras son la acrodermatitis papular y el síndrome de Guillain-Barré para el HBV y la púrpura
trombocitopénica idiopática, el liquen plano, el síndrome de Sjögren, las enfermedades linfoproliferativas, la glomerulonefritis
membranoproliferativa y la porfiria cutánea para el HCV.
B. Hepatitis tóxica
La patogenia de la lesión hepática inducida por fármacos no se conoce bien. El cuadro 14–9 y la figura 14–9 resumen las especulaciones sobre los
mecanismos de la lesión hepática idiosincrásica y relacionada con la dosis inducida por fármacos. Las reacciones idiosincrásicas a los medicamentos
pueden deberse a la predisposición genética en individuos susceptibles a ciertas vías del metabolismo de los medicamentos que generan compuestos
intermedios tóxicos.
FIGURA 14–9
Mecanismos potenciales de la lesión hepática inducida por fármacos. El hepatocito normal puede verse afectado adversamente por los fármacos a
través de A) interrupción de la homeostasis del calcio intracelular que lleva al desmontaje de las fibrillas de actina en la superficie del hepatocito, lo
que provoca una explosión de la membrana celular, ruptura y lisis celular; B) ruptura de los filamentos de actina junto al canalículo (la parte
especializada de la célula responsable de la excreción de bilis), lo que provoca una pérdida de los procesos vellosos y la interrupción de las bombas de
transporte, como la proteína 3 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP3, multidrug resistance-associated protein 3), que a su vez previene
la excreción de bilirrubina y otros compuestos orgánicos; C) unión covalente al medicamento de las enzimas que metabolizan el citocromo P450 que
contienen hemo, creando así aductos que no funcionan; D) migración de estos aductos de enzima-fármaco a la superficie celular en vesículas para
servir como inmunógenos blanco para el ataque citolítico de las células T y estimular una respuesta inmune que involucra células T citolíticas
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili Pagey34 / 65
citocinas; E) activación de las vías apoptóticas por el receptor del factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) o Fas (“DD” denota “dominio
de muerte”), lo que desencadena la cascada de caspasas intercelulares, lo que resulta en la muerte celular programada, o F) inhibición de la función
mitocondrial por un efecto doble tanto en la β-oxidación como en las enzimas de la cadena respiratoria, lo que lleva a una falla en el metabolismo de
través de A) interrupción de la homeostasis del calcio intracelular que lleva al desmontaje de las fibrillas de actina en la superficie del hepatocito, lo
que provoca una explosión de la membrana celular, ruptura y lisis celular; B) ruptura de los filamentos de actina junto Universidad Hispanoamericana
al canalículo (la parte
especializada de la célula responsable de la excreción de bilis), lo que provoca una pérdida de los procesos vellosos y la interrupción de las bombas de
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transporte, como la proteína 3 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP3, multidrug resistance-associated protein 3), que a su vez previene
la excreción de bilirrubina y otros compuestos orgánicos; C) unión covalente al medicamento de las enzimas que metabolizan el citocromo P450 que
contienen hemo, creando así aductos que no funcionan; D) migración de estos aductos de enzima-fármaco a la superficie celular en vesículas para
servir como inmunógenos blanco para el ataque citolítico de las células T y estimular una respuesta inmune que involucra células T citolíticas y
citocinas; E) activación de las vías apoptóticas por el receptor del factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) o Fas (“DD” denota “dominio
de muerte”), lo que desencadena la cascada de caspasas intercelulares, lo que resulta en la muerte celular programada, o F) inhibición de la función
mitocondrial por un efecto doble tanto en la β-oxidación como en las enzimas de la cadena respiratoria, lo que lleva a una falla en el metabolismo de
los ácidos grasos libres, una falta de respiración aeróbica y una acumulación de lactato y especies reactivas de oxígeno (que puede alterar el DNA
mitocondrial). Los metabolitos tóxicos excretados en la bilis pueden dañar el epitelio de los conductos biliares (no se muestra). (CTL [cytolytic T
lymphocytes]: linfocitos T citolíticos).
(Reproducida con permiso de Lee WM. Druginduced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;349:474. Copyright © 2003 Massachusetts Medical

Society. Reimpreso con permiso de Massachusetts Medical Society.)
Entre los ejemplos destacados de medicamentos que causan insuficiencia hepática aguda que se han retirado del mercado de Estados Unidos se
incluyen bromfenac, un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug), y sulfato de troglitazona, una
tiazolidinadina utilizada como agente sensibilizador de la insulina en la diabetes mellitus. Otras tiazolidinedionas como la rosiglitazona y la
pioglitazona no parecen tener la misma complicación, aunque se han recomendado las pruebas de rutina de transaminasas para quienes toman los
medicamentos. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., “estatinas”) se asocian con niveles elevados de transaminasas en menos de 3% de los
individuos, pero muy rara vez producen insuficiencia hepática aguda clínica.
La hepatitis inducida por fármacos y toxinas generalmente ocurre en cualquier momento durante, o poco después de, la exposición y se resuelve con
la interrupción del agente ofensivo. Este suele ser el caso de las reacciones idiosincrásicas y dependientes de la dosis.
C. Hepatitis alcohólica Page 35 / 65
El etanol tiene efectos tóxicos directos e indirectos en el hígado, así como efectos en muchos otros sistemas orgánicos. El cuadro 14–10 enumera los
mecanismos que se consideran responsables del daño hepático inducido por etanol. Sus efectos directos pueden resultar del aumento de la fluidez
pioglitazona no parecen tener la misma complicación, aunque se han recomendado las pruebas de rutina de transaminasas para quienes toman los
medicamentos. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., “estatinas”) se asocian con niveles elevados de transaminasas en menos de 3% de los
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individuos, pero muy rara vez producen insuficiencia hepática aguda clínica.
La hepatitis inducida por fármacos y toxinas generalmente ocurre en cualquier momento durante, o poco después de, la exposición y se resuelve con
la interrupción del agente ofensivo. Este suele ser el caso de las reacciones idiosincrásicas y dependientes de la dosis.
C. Hepatitis alcohólica
El etanol tiene efectos tóxicos directos e indirectos en el hígado, así como efectos en muchos otros sistemas orgánicos. El cuadro 14–10 enumera los
mecanismos que se consideran responsables del daño hepático inducido por etanol. Sus efectos directos pueden resultar del aumento de la fluidez
de las membranas biológicas y, por tanto, de la alteración de las funciones celulares. Sus efectos indirectos sobre el hígado son en parte consecuencia
de su metabolismo. El etanol se oxida secuencialmente a acetaldehído y luego a acetato, con la generación de hidruro dinucleótido de nicotinamida
adenina (NADH) y trifosfato de adenosina (ATP). Como resultado de la alta proporción de NAD reducido a oxidado generado, se inhiben las vías de
oxidación de los ácidos grasos y la gluconeogénesis, mientras que se promueve la síntesis de ácidos grasos.
CUADRO 14–10
Mecanismos de lesión de hepatocitos causada por etanol
Desorganiza la porción lipídica de las membranas celulares, lo que lleva a cambios adaptativos en su composición
Aumento de la fluidez y permeabilidad de la membrana
Ensamblaje deteriorado de las glucoproteínas en las membranas
Deterioro de la secreción de glucoproteínas
Enlace deteriorado e internalización de ligandos grandes
Formación de mitocondrias anormales
Deterioro del transporte de ligandos pequeños
Deterioro de las enzimas unidas a la membrana
Cambios adaptativos en la composición lipídica, lo que lleva a un aumento de la peroxidación lipídica
Visualización anormal de antígenos en la membrana plasmática
Altera la capacidad de las células hepáticas para hacer frente a las toxinas ambientales
Induce enzimas metabolizantes de xenobióticos
Inhibe directamente las enzimas metabolizantes xenobióticas
Induce deficiencia en mecanismos de protección contra lesiones por metabolitos reactivos
Mejora la toxicidad del O2
La oxidación del e t a n o l produce acetaldehído, un intermediario tóxico y reactivo
Inhibe la exportación de proteínas desde el hígado
Modifica la síntesis de proteínas hepáticas en animales en ayunas
Altera el metabolismo de los cofactores esenciales para la actividad enzimática: piridoxina, folato, colina, zinc, vitamina E
Altera el potencial de oxidación-reducción de la célula hepática

Induce la desnutrición
de las membranas biológicas y, por tanto, de la alteración de las funciones celulares. Sus efectos indirectos sobre el hígado son en parte consecuencia
de su metabolismo. El etanol se oxida secuencialmente a acetaldehído y luego a acetato, con la generación de hidruro dinucleótido de nicotinamida
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adenina (NADH) y trifosfato de adenosina (ATP). Como resultado de la alta proporción de NAD reducido a oxidado generado, se inhiben las vías de
oxidación de los ácidos grasos y la gluconeogénesis, mientras que se promueve la síntesis de ácidos grasos.
CUADRO 14–10
Mecanismos de lesión de hepatocitos causada por etanol
Desorganiza la porción lipídica de las membranas celulares, lo que lleva a cambios adaptativos en su composición
Aumento de la fluidez y permeabilidad de la membrana
Ensamblaje deteriorado de las glucoproteínas en las membranas
Deterioro de la secreción de glucoproteínas
Enlace deteriorado e internalización de ligandos grandes
Formación de mitocondrias anormales
Deterioro del transporte de ligandos pequeños
Deterioro de las enzimas unidas a la membrana
Cambios adaptativos en la composición lipídica, lo que lleva a un aumento de la peroxidación lipídica
Visualización anormal de antígenos en la membrana plasmática
Altera la capacidad de las células hepáticas para hacer frente a las toxinas ambientales
Induce enzimas metabolizantes de xenobióticos
Inhibe directamente las enzimas metabolizantes xenobióticas
Induce deficiencia en mecanismos de protección contra lesiones por metabolitos reactivos
Mejora la toxicidad del O2
La oxidación del e t a n o l produce acetaldehído, un intermediario tóxico y reactivo
Inhibe la exportación de proteínas desde el hígado
Modifica la síntesis de proteínas hepáticas en animales en ayunas
Altera el metabolismo de los cofactores esenciales para la actividad enzimática: piridoxina, folato, colina, zinc, vitamina E
Altera el potencial de oxidación-reducción de la célula hepática
Induce la desnutrición
Reproducido con permiso de Zakim D, et al. Alcoholic liver disease. In: Zakim D, et al. (eds.). Hepatology: A Textbook of Liver Disease. 2a. ed. Saunders; 1990.
El etanol también puede alterar cuantitativa y cualitativamente el patrón de expresión génica en varios tejidos, pero en especial en el hígado, dando
como resultado una homeostasis deteriorada y una mayor sensibilidad a otras toxinas. Estos y otros mecanismos bioquímicos pueden contribuir a la
observación común de la acumulación de grasa en el hígado y la tendencia de hipoglucemia a desarrollarse en individuos con alcoholismo cuyo
glucógeno hepático se ha agotado con el ayuno. El metabolismo del etanol también afecta al hígado al generar acetaldehído, que reacciona con los
grupos amino primarios para inactivar las enzimas, lo que resulta en una toxicidad directa para el hepatocito en el que se genera. Las proteínas así
modificadas pueden activar el sistema inmunitario contra los antígenos que antes se toleraban como “auto”. El metabolismo del alcohol produce
estrés oxidativo y muerte de hepatocitos, y los hepatocitos dañados liberan patrones moleculares asociados a daños endógenos (DAMP, damage-
associated molecular patterns) que reclutan células inmunitarias adaptadas e innatas, propagando más daño hepático. Los mecanismos moleculares
Reproducido con permiso de Zakim D, et al. Alcoholic liver disease. In: Zakim D, et al. (eds.). Hepatology: A Textbook of Liver Disease. 2a. ed. Saunders; 1990.
El etanol también puede alterar cuantitativa y cualitativamente el patrón de expresión génica en varios tejidos, pero enAccess Provided by:
especial en el hígado, dando
como resultado una homeostasis deteriorada y una mayor sensibilidad a otras toxinas. Estos y otros mecanismos bioquímicos pueden contribuir a la
observación común de la acumulación de grasa en el hígado y la tendencia de hipoglucemia a desarrollarse en individuos con alcoholismo cuyo
glucógeno hepático se ha agotado con el ayuno. El metabolismo del etanol también afecta al hígado al generar acetaldehído, que reacciona con los
grupos amino primarios para inactivar las enzimas, lo que resulta en una toxicidad directa para el hepatocito en el que se genera. Las proteínas así
modificadas pueden activar el sistema inmunitario contra los antígenos que antes se toleraban como “auto”. El metabolismo del alcohol produce
estrés oxidativo y muerte de hepatocitos, y los hepatocitos dañados liberan patrones moleculares asociados a daños endógenos (DAMP, damage-
associated molecular patterns) que reclutan células inmunitarias adaptadas e innatas, propagando más daño hepático. Los mecanismos moleculares
adicionales desencadenados por el etanol que se han implicado en el desarrollo de la enfermedad hepática alcohólica incluyen inducción de estrés
oxidativo con el daño mitocondrial resultante, activación de la necrosis programada de hepatocitos, desarrollo de hipoxia pericentral, alteración del
microbioma intestinal y alteración de los epitelios intestinales que resulta en un aumento de la permeabilidad y la afluencia de lipopolisacáridos en el
hígado que puede causar una inflamación sistémica y desencadenar vías apoptóticas (consúltese figura 14–10).
FIGURA 14–10
El consumo de alcohol conduce a la apoptosis y la necrosis de los hepatocitos. El aumento de la permeabilidad intestinal después del consumo de
alcohol da como resultado un influjo de lipopolisacáridos (LPS, lipopolysaccharide) en el hígado. El LPS induce vías de inflamación, necroptosis y
apoptosis a través del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y su receptor, el receptor del factor de necrosis tumoral 1 (TNFR1, tumor necrosis factor
receptor-1). (TRADD [TNFR-associated death domain]: dominio de muerte asociado a TNFR; cIAP1/2 [cellular inhibitor of apoptosis proteins 1 and 2]:
inhibidor celular de las proteínas de apoptosis 1 y 2; LUBAC [linear ubiquitin chain assembly complex]: complejo de ensamblaje de la cadena de
ubiquitina lineal; NF-κB [nuclear factor κB]: factor nuclear κB; TAB2/3 [transforming growth factor beta-activated kinase 1/MAP3K7 binding proteins 2
and 3]: cinasa 1 activada por factor de crecimiento transformante β/proteínas de unión 2 y 3 MAP3K7; TAK1 [transforming growth factor beta-activated
kinase 1]: cinasa 1 activada por factor de crecimiento transformante; IKK: I-κB cinasa; CYLD: desubiquitinasa CYLD lisina 63; RIP1/3 [receptor-
interacting proteins 1 and 3]: proteínas 1 y 3 que interactúan con el receptor; FADD [fas-associated protein with a death domain]: Proteína de dominio
de muerte asociada a Fas; CFLAR: regulador de apoptosis similar a CASP8 y FADD; RHIM: motivo de interacción homotípicos RIP: proteína con dominio
de cinasa de linaje mixto.)
(Reproducida con permiso de Nagy LE, et al. Linking pathogenic mechanisms of alcoholic liver disease with clinical phenotypes. Gastroenterology
2016 Jun;150(8):1756–68. Copyright © Elsevier.)
Los hallazgos histopatológicos de la hepatitis alcohólica difieren de los de la hepatitis viral e incluyen la acumulación de hialino de MalloryPage
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili en los
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hepatocitos y la infiltración de leucocitos polimorfonucleares.
Patología
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(Reproducida con permiso de Nagy LE, et al. Linking pathogenic mechanisms of alcoholic liver disease with clinical phenotypes. Gastroenterology
2016 Jun;150(8):1756–68. Copyright © Elsevier.)
Los hallazgos histopatológicos de la hepatitis alcohólica difieren de los de la hepatitis viral e incluyen la acumulación de hialino de Mallory en los
hepatocitos y la infiltración de leucocitos polimorfonucleares.
Patología
En la hepatitis aguda no complicada, los hallazgos histológicos típicos consisten en 1) degeneración y necrosis focales de células hepáticas, con
pérdida, balonización y degeneración acidofílica de células (células encogidas con citoplasma eosinofílico y núcleos picnóticos); 2) inflamación de las
áreas portales, con infiltración por células mononucleares (pequeños linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos); 3) prominencia de las células de
Kupffer y los conductos biliares, y 4) colestasis (flujo biliar detenido) con tapones biliares. Característicamente, aunque el patrón regular de los
cordones de hepatocitos se rompe, la armazón de reticulina se conserva. Esta armazón reticular proporciona el andamiaje para las células hepáticas
cuando el hepatocito se regenera.
La recuperación de la hepatitis aguda originada por cualquier causa se caracteriza histológicamente por la regeneración de hepatocitos, con
numerosas figuras mitóticas y células multinucleadas, y por una restauración casi completa de la arquitectura lobular normal.
Con menos frecuencia en la hepatitis aguda (1 a 5% de los pacientes), existe una lesión histológica más grave llamada necrosis hepática en puente
(también llamada necrosis subaguda, submasiva o confluente). Se dice que el puente se produce entre los lóbulos porque la necrosis involucra
grupos contiguos de hepatocitos, lo que resulta en grandes áreas de pérdida de células hepáticas y un colapso de la estructura de reticulina. Las zonas
necróticas (“puentes”), que consisten en reticulina condensada, residuos inflamatorios y células hepáticas en degeneración, se conectan al portal o
las áreas centrales adyacentes o pueden incluir lóbulos enteros.
En raras ocasiones, en la necrosis hepática masiva o hepatitis fulminante (<1% de los pacientes), el hígado se vuelve pequeño, se encoge y se torna
blando (atrofia amarilla aguda). El examen histológico revela una necrosis masiva de hepatocitos en la mayoría de los lóbulos, lo que lleva a un
colapso extenso y la condensación de la estructura de reticulina y las estructuras portales (conductos biliares y vasos).
Manifestaciones clínicas
Por lo general, la hepatitis viral aguda tiene tres fases: la fase preictérica (pródromo), la fase ictérica y la fase convaleciente (véase figura 14–11).
1. Fase preictérica (pródromo). La fase preictérica (pródromo), que dura típicamente 3 o 4 días, se caracteriza por tres conjuntos de síntomas y
signos: 1) síntomas y signos constitucionales no específicos: malestar, fatiga y fiebre leve; 2) síntomas y signos gastrointestinales: anorexia,
náuseas, vómitos, alteraciones en el olfato y el gusto (pérdida del gusto por el café o los cigarrillos) y malestar abdominal en el cuadrante superior
derecho (que refleja el agrandamiento del hígado), y 3) síntomas y signos extrahepáticos: cefalea, fotofobia, tos, coriza, mialgias, erupción cutánea
urticarial, artralgias o artritis (10 a 15% de los pacientes con HBV) y, rara vez, hematuria y proteinuria (véase figura 14–11).
2. Fase ictérica. La fase ictérica suele durar de 1 a 4 semanas. Los síntomas constitucionales generalmente mejoran, aunque puede ocurrir una leve
pérdida de peso. El prurito ocurre si la colestasis es severa. Continúa el dolor abdominal en el cuadrante superior derecho como resultado del
hígado agrandado y sensible, que estaba presente en la fase prodrómica. La esplenomegalia se observa en 10 a 20% de los pacientes.
FIGURA 14–11
A) Niveles séricos de anticuerpos y antígenos en la hepatitis A y la hepatitis B. (AST [aspartate aminotransferase]: aspartato aminotransferasa, un
marcador de lesión hepatocelular y necrosis; IgM antiHAV: respuesta temprana de anticuerpos a la infección por hepatitis A; IgG antiHAV: respuesta
tardía del anticuerpo a la infección por hepatitis A; HBsAg [hepatitis B surface antigen]: antígeno de superficie de la hepatitis B, un marcador de la
expresión génica viral activa; HBeAg: antígeno temprano de la hepatitis B, un marcador de infectividad.) Los anticuerpos contra la superficie o
antígenos tempranos (anti-HBs o anti-HBe) indican inmunidad.
(B) Curso de infección aguda por HCV. (ALT [alanine aminotransferase]: alanina aminotransferasa; RNA del HCV: carga viral de la hepatitis C; antiVHC:
anticuerpo del HCV).
expresión génica viral activa; HBeAg: antígeno temprano de la hepatitis B, un marcador de infectividad.) Los anticuerpos contra la superficie o
antígenos tempranos (anti-HBs o anti-HBe) indican inmunidad. Universidad Hispanoamericana
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(B) Curso de infección aguda por HCV. (ALT [alanine aminotransferase]: alanina aminotransferasa; RNA del HCV: carga viral de la hepatitis C; antiVHC:
anticuerpo del HCV).
(Reproducida con permiso de Chandrasoma P, et al. [eds.]. Concise Pathology. 3a. ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright

© 1998 de The McGrawHill Companies, Inc.) (Reproducida, con permiso, de Hoofnagle JH. Course and outcome of hepatitis C. Hepatology 2002
Nov;36(5 Suppl 1): S21–9. Copyright © John Wiley and Sons.)
La ictericia se puede observar como una coloración amarillenta de las escleras, la piel o las membranas mucosas. Por lo general no se aprecia en el
examen físico antes de que la bilirrubina sérica aumente por encima de los 2.5 mg/dL (41.75 μmol/L). La hiperbilirrubinemia directa es un nivel
elevado de bilirrubina conjugada en el torrente sanguíneo. Su aparición indica una capacidad inigualable de los hepatocitos para conjugar bilirrubina,
pero un defecto en la excreción de bilirrubina en la bilis como resultado de colestasis intrahepática o enfermedad del tracto biliar obstructiva
poshepática, con desbordamiento de bilirrubina conjugada de los hepatocitos hacia el torrente sanguíneo.
Los cambios en el color de las heces (aclarado) y el color de la orina (oscurecimiento) a menudo preceden a la ictericia clínicamente evidente. Esto
refleja una pérdida de metabolitos de bilirrubina de las heces como consecuencia de la interrupción del flujo de bilis. Los metabolitos de bilirrubina
solubles en agua (conjugados) se excretan en la orina, mientras que los insolubles en agua se acumulan en los tejidos, lo que da lugar a la ictericia.
Téngase en cuenta que en la mayoría de los casos de hepatitis viral aguda, el grado de insuficiencia hepática es lo suficientemente leve como para que
no se presente ictericia.
La equimosis sugiere coagulopatía, que puede deberse a una pérdida de la capacidad de absorción de la vitamina K del intestino (causada por
colestasis) o disminución de la síntesis del factor de coagulación. En raras ocasiones, la pérdida de la depuración de los factores de coagulación
activados desencadena la coagulación intravascular diseminada. Una coagulopatía en la que el tiempo de protrombina puede ser corregido por la
vitamina K parenteral pero no por la vitamina K oral sugiere una enfermedad colestásica, porque la captación de vitamina K desde el intestino
depende del flujo biliar. Si el tiempo de protrombina no se puede corregir con vitamina K oral o parenteral, debe sospecharse una incapacidad para
sintetizar los polipéptidos del factor de coagulación (p. ej., como resultado de una disfunción hepatocelular masiva). La corrección del tiempo de
protrombina con vitamina K oral sólo sugiere una deficiencia nutricional en lugar de una enfermedad hepática como base para la coagulopatía.
Las pruebas para determinar los niveles séricos de varias enzimas que suelen localizarse principalmente en los hepatocitos proporcionan una
indicación de la extensión de la necrosis de las células hepáticas. Por razones poco claras, quizás relacionadas con la polaridad de las células
hepáticas, ciertas formas de enfermedad hepática suelen dar lugar a elevaciones desproporcionadas en algunos parámetros. Por ello, enPage
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili 40 / 65
la hepatitis
alcohólica, no así en la hepatitis viral, la AST a menudo está desproporcionadamente elevada en relación con la ALT (proporción AST:ALT >2.0). Una
hipótesis es que esto se debe a una deficiencia de piridoxina en el alcoholismo. Asimismo, en colestasis, la fosfatasa alcalina generalmente está
desproporcionadamente elevada en relación con AST o ALT. El curso temporal de la hepatitis aguda es muy variable. En la hepatitis A, la ictericia por lo
depende del flujo biliar. Si el tiempo de protrombina no se puede corregir con vitamina K oral o parenteral, debe sospecharse una incapacidad para
sintetizar los polipéptidos del factor de coagulación (p. ej., como resultado de una disfunción hepatocelular masiva). La corrección del tiempo de
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protrombina con vitamina K oral sólo sugiere una deficiencia nutricional en lugar de una enfermedad hepática como base para la coagulopatía.
Las pruebas para determinar los niveles séricos de varias enzimas que suelen localizarse principalmente en los hepatocitos proporcionan una
indicación de la extensión de la necrosis de las células hepáticas. Por razones poco claras, quizás relacionadas con la polaridad de las células
hepáticas, ciertas formas de enfermedad hepática suelen dar lugar a elevaciones desproporcionadas en algunos parámetros. Por ello, en la hepatitis
alcohólica, no así en la hepatitis viral, la AST a menudo está desproporcionadamente elevada en relación con la ALT (proporción AST:ALT >2.0). Una
hipótesis es que esto se debe a una deficiencia de piridoxina en el alcoholismo. Asimismo, en colestasis, la fosfatasa alcalina generalmente está
desproporcionadamente elevada en relación con AST o ALT. El curso temporal de la hepatitis aguda es muy variable. En la hepatitis A, la ictericia por lo
general se observa de 4 a 8 semanas después de la exposición, mientras que en la hepatitis B, la ictericia suele ocurrir de 8 a 20 semanas después de la
exposición (véase figura 14–11).
La medición de las titulaciones de antígenos y anticuerpos es una forma conveniente de evaluar si un episodio de hepatitis aguda se debe a infección
viral. Además, debido a que los anticuerpos IgM se producen pronto después de la exposición a antígenos (es decir, poco después del inicio de la
enfermedad), la presencia de anticuerpos IgM contra el HAV o contra el antígeno central del HBV (HBcAg) es una fuerte evidencia de que un episodio de
hepatitis aguda A se debe la infección viral correspondiente. Varios meses después del inicio de la enfermedad, los títulos de anticuerpos IgM
disminuyen y son reemplazados por anticuerpos de la clase IgG, lo que indica inmunidad a la recurrencia de la infección por el mismo virus. La
presencia del antígeno “e” de la hepatitis B (HBeAg) se correlaciona bien con un alto grado de infectividad (véase cuadro 14–11). Sin embargo, pruebas
más sensibles de ADN han mostrado niveles bajos de DNA viral en la sangre de muchos de los que tienen HBeAg negativo y, por tanto, todavía son
infecciosos.
CUADRO 14–11
Patrones serológicos comunes de infección por hepatitis B
HBsAg AntiHBs AntiHBc HBeAg AntiHBe Interpretación
+ − IgM + − Infección aguda por VHB, alta infectividad1
+ − IgG + − Infección crónica por HBV, alta infectividad
+ − IgG − + 1. Infección tardía o crónica por HBV, baja infectividad

2. Hepatitis B (HBeAg) negativa (“mutante prenuclear”) (crónica o, rara vez, aguda)
+ + + +/− +/− 1. HBsAg de un subtipo y antiHBs heterotípicos (comunes)

2. Proceso de seroconversión de HBsAg a antiHBs (raro)
− − IgM +/− +/− 1. Infección aguda por HBV1

2. AntiHBc “ventana”
− − IgG − +/− 1. Portador de HBV de bajo nivel

2. Infección por HBV en el pasado remoto
− + IgG − +/− Recuperación de la infección por HBV
− + − − − 1. Inmunización con HBsAg (después de la vacunación)

2. Infección por HBV en el pasado remoto (?)
3. Falso positivo
1IgM antiHBc puede reaparecer durante una reactivación aguda de la hepatitis B crónica.
Reproducido con permiso de Dienstag JL. Acute viral hepatitis. En: Kasper D, et al. (eds.). Harrison’s Principles of Internal Medicine. 19a. ed. McGraw-Hill; 2015.
Se observan cambios sutiles o profundos del estado mental en la necrosis hepática fulminante. Se cree que la encefalopatía está relacionada en parte
con la falta de desintoxicación del amoniaco, que por lo común ocurre a través del ciclo de la urea. Otros productos como el ácido γ-aminobutírico
(GABA, γ-aminobutyric acid) pueden no ser metabolizados. Aunque el amoniaco es una neurotoxina, aún no está claro si es el principal agente de la
disfunción del SNC o si los niveles elevados de GABA en la sangre (quizás sinérgicamente con otros compuestos) pueden alterar el estadoPage
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili 41 / 65
mental
debido a su papel como un importante neurotransmisor inhibidor. Además de los cambios encefalopáticos causados por acumulación de toxinas, la
insuficiencia hepática aguda se asocia con la encefalopatía por edema cerebral provocada por el aumento de la presión intracraneal, tal vez
relacionada con alteraciones en la barrera hematoencefálica.
1IgM antiHBc puede reaparecer durante una reactivación aguda de la hepatitis B crónica.
Reproducido con permiso de Dienstag JL. Acute viral hepatitis. En: Kasper D, et al. (eds.). Harrison’s Principles of Internal Medicine. 19a. ed. McGraw-Hill; 2015.
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Se observan cambios sutiles o profundos del estado mental en la necrosis hepática fulminante. Se cree que la encefalopatía está relacionada en parte
con la falta de desintoxicación del amoniaco, que por lo común ocurre a través del ciclo de la urea. Otros productos como el ácido γ-aminobutírico
(GABA, γ-aminobutyric acid) pueden no ser metabolizados. Aunque el amoniaco es una neurotoxina, aún no está claro si es el principal agente de la
disfunción del SNC o si los niveles elevados de GABA en la sangre (quizás sinérgicamente con otros compuestos) pueden alterar el estado mental
debido a su papel como un importante neurotransmisor inhibidor. Además de los cambios encefalopáticos causados por acumulación de toxinas, la
insuficiencia hepática aguda se asocia con la encefalopatía por edema cerebral provocada por el aumento de la presión intracraneal, tal vez
relacionada con alteraciones en la barrera hematoencefálica.
La disfunción renal puede complicar la insuficiencia hepática fulminante. Los pacientes afectados pueden desarrollar azotemia prerrenal cuando la
tasa de filtración glomerular es secundaria a la disminución del volumen intravascular. Puede inducirse un estado de agotamiento del volumen
intravascular por la combinación de una disminución en la ingesta oral, vómitos y formación de ascitis. Si no se corrige, este proceso puede conducir a
necrosis tubular aguda y lesión renal aguda. Otras causas de disfunción renal en la insuficiencia hepática fulminante incluyen toxinas (p. ej.,
envenenamiento con acetaminofeno o Amanita) o síndrome hepatorrenal. La creatinina sérica es una medida más precisa que el nitrógeno ureico en
sangre de la insuficiencia renal en la insuficiencia hepática fulminante resultante de la disminución de la producción de urea hepática. Otras
complicaciones de la insuficiencia hepática fulminante incluyen la disfunción cardiovascular como resultado de la vasodilatación sistémica y la
hipotensión, el edema pulmonar, la coagulopatía, la sepsis y la hipoglucemia.
3. Fase de convalecencia. La fase de convalecencia se caracteriza por la desaparición completa de los síntomas constitucionales pero persisten
anomalías en las pruebas de función hepática. Los síntomas y signos mejoran gradualmente (véase figura 14–11).
La hepatitis aguda por lo general se resuelve en 3 a 6 meses. La lesión hepática que continúa durante más de 6 meses se define arbitrariamente como
hepatitis crónica y sugiere, en ausencia de una exposición continua a un agente nocivo, que existen mecanismos inmunológicos u otros en
funcionamiento.
22. Describa el rango de presentaciones clínicas de la hepatitis aguda.
23. ¿Qué virus pueden causar hepatitis?
24. ¿Cuáles son algunas manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis viral?
25. ¿Cuál es la base de las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis viral?
26. DescribA el espectro de enfermedades hepáticas asociadas al consumo de alcohol.
27. ¿Cuáles son algunas formas en que el etanol causa daño hepático?
HEPATITIS CRÓNICA
La hepatitis crónica es una categoría de trastornos caracterizados por la combinación de necrosis de células hepáticas e inflamación de gravedad
variable que persiste durante más de 6 meses. Puede deberse a infección viral; fármacos y toxinas; a factores genéticos, metabólicos o autoinmunes, o
a causas desconocidas. La gravedad varía desde una enfermedad estable asintomática caracterizada sólo por anormalidades en las pruebas de
laboratorio hasta una enfermedad grave y progresiva que culmina con cirrosis, insuficiencia hepática y muerte. Sobre la base de los hallazgos clínicos,
de laboratorio y de biopsia, la hepatitis crónica se evalúa mejor con respecto a 1) distribución y gravedad de la inflamación; 2) grado de fibrosis, y 3)
etiología, que tiene importantes implicaciones pronósticas. El cuadro 14–12 presenta un sistema de puntuación simplificado para evaluar las biopsias
de hígado para la hepatitis crónica.
CUADRO 14–12
Tres sistemas simples para la clasificación histológica y la estadificación de la hepatitis crónica
Asociación internacional para el estudio del hígado Batts-Ludwig Metavir
G r a d o (actividad, inflamación)
Hepatitis crónica mínima Grado 1 A1
Hepatitis crónica leve Grado 2 A1

laboratorio hasta una enfermedad grave y progresiva que culmina con cirrosis, insuficiencia hepática y muerte. Sobre la base de los hallazgos clínicos,
de laboratorio y de biopsia, la hepatitis crónica se evalúa mejor con respecto a 1) distribución y gravedad de la inflamación; 2) grado de fibrosis, y 3)
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etiología, que tiene importantes implicaciones pronósticas. El cuadro 14–12 presenta un sistema de puntuación simplificado para evaluar las biopsias
de hígado para la hepatitis crónica.
CUADRO 14–12
Tres sistemas simples para la clasificación histológica y la estadificación de la hepatitis crónica
Asociación internacional para el estudio del hígado Batts-Ludwig Metavir
G r a d o (actividad, inflamación)
Hepatitis crónica mínima Grado 1 A1
Hepatitis crónica leve Grado 2 A1
Hepatitis crónica moderada Grado 3 A2
Hepatitis crónica severa Grado 4 A3
Etapa (fibrosis)
Leve: fibrosis portal Etapa 1 F1
Moderada: fibrosis periportal Etapa 2 F1
Grave: fibrosis en puente (pocas) Etapa 3 F2
Grave: fibrosis de puente (muchos) Etapa 3 F3
Cirrosis Etapa 4 F4
Adaptado de Goodman ZD. Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases. J Hepatol 2007;47(4):598–607.
Los pacientes pueden presentar fatiga, malestar general, fiebre baja, anorexia, pérdida de peso, ictericia intermitente leve y hepatoesplenomegalia
leve. Otros al inicio son asintomáticos y se presentan con un avanzado curso de la enfermedad con complicaciones de la cirrosis, que incluyen
sangrado variceal, coagulopatía, encefalopatía, ictericia y ascitis. En contraste con la hepatitis crónica persistente, algunos pacientes con hepatitis
crónica activa, particularmente aquellos sin evidencia serológica de infección por HBV antecedente, presentan síntomas extrahepáticos como
erupción cutánea, diarrea, artritis y diversos trastornos autoinmunes (consúltese cuadro 14–13).
CUADRO 14–13
Manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis viral crónica
Principalmente hepatitis C
Trastornos autoinmunes de la tiroides
Diabetes mellitus
Púrpura trombocitopénica autoinmune y anemia hemolítica
Síndrome de Sjögren y sialadenitis
Artritis y artralgias
Crioglobulinemia mixta esencial
leve. Otros al inicio son asintomáticos y se presentan con un avanzado curso de la enfermedad con complicaciones de la cirrosis, que incluyen
sangrado variceal, coagulopatía, encefalopatía, ictericia y ascitis. En contraste con la hepatitis crónica persistente, algunos pacientes con hepatitis
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crónica activa, particularmente aquellos sin evidencia serológica de infección por HBV antecedente, presentan síntomas extrahepáticos como
erupción cutánea, diarrea, artritis y diversos trastornos autoinmunes (consúltese cuadro 14–13).
CUADRO 14–13
Manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis viral crónica
Principalmente hepatitis C
Trastornos autoinmunes de la tiroides
Diabetes mellitus
Púrpura trombocitopénica autoinmune y anemia hemolítica
Síndrome de Sjögren y sialadenitis
Artritis y artralgias
Crioglobulinemia mixta esencial
Gammapatías monoclonales
Linfoma no Hodgkin de células B
Glomerulonefritis membranoproliferativa
Porfiria cutánea tarda
Liquen plano
Psoriasis
Vasculitis leucocitoclástica
Principalmente hepatitis B
Síndrome de enfermedad de suero
Poliarteritis nodosa
Glomerulonefritis del complejo inmune
Datos tomados de Sanyal AJ, et al. (eds.). Zakim and Boyer’s Hepatology: A Textbook of Liver Disease, 7a. ed. Elsevier; 2017; y Himoto T, et al. Extrahepatic
manifestations and autoantibodies in patients with hepatitis C virus infection. Clin Dev Immunol 2012;2012:871401
Etiología
Cualquiera de los tipos de hepatitis crónica (persistente o activa) puede ser causada por una infección por varios virus de hepatitis (p. ej., hepatitis B,
con o sin superinfección de hepatitis D, y hepatitis C); una variedad de medicamentos y venenos (p. ej., etanol, isoniacida, acetaminofeno), a menudo
en cantidades insuficientes para causar hepatitis aguda sintomática; trastornos genéticos y metabólicos (p. ej., deficiencia de α1-antitripsina,
enfermedad de Wilson); o lesión mediada inmune de origen desconocido. El cuadro 14–1 resume las causas conocidas de la hepatitis crónica. Menos
de 5% de los adultos sanos con hepatitis B aguda siguen infectados de manera crónica con el HBV; el riesgo es mayor en aquellos que están
inmunocomprometidos o son de edad temprana (desde 90% en recién nacidos de madres con HBeAg positivo hasta 25–30% en lactantes y niños
menores de 5 años). Entre los infectados crónicos, aproximadamente dos tercios desarrollan hepatitis crónica leve y una tercera parte desarrollan
hepatitis crónica severa (véase discusión más adelante). Las personas con coinfección por HDV progresan a hepatitis crónica a tasas más altas que las
observadas con la infección por HBV aislada. La superinfección por HDV también se asocia con una alta incidencia de insuficiencia hepática aguda.
Finalmente, 60 a 85% de los individuos expuestos a hepatitis C aguda desarrollan hepatitis crónica y las tasas no se ven afectadas significativamente
Cualquiera de los tipos de hepatitis crónica (persistente o activa) puede ser causada por una infección por varios virus de hepatitis (p. ej., hepatitis B,
con o sin superinfección de hepatitis D, y hepatitis C); una variedad de medicamentos y venenos (p. ej., etanol, isoniacida, acetaminofeno), a menudo
en cantidades insuficientes para causar hepatitis aguda sintomática; trastornos genéticos y metabólicos (p. ej., deficiencia de α1-antitripsina,
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enfermedad de Wilson); o lesión mediada inmune de origen desconocido. El cuadro 14–1 resume las causas conocidas de la hepatitis crónica. Menos
de 5% de los adultos sanos con hepatitis B aguda siguen infectados de manera crónica con el HBV; el riesgo es mayor en aquellos que están
inmunocomprometidos o son de edad temprana (desde 90% en recién nacidos de madres con HBeAg positivo hasta 25–30% en lactantes y niños
menores de 5 años). Entre los infectados crónicos, aproximadamente dos tercios desarrollan hepatitis crónica leve y una tercera parte desarrollan
hepatitis crónica severa (véase discusión más adelante). Las personas con coinfección por HDV progresan a hepatitis crónica a tasas más altas que las
observadas con la infección por HBV aislada. La superinfección por HDV también se asocia con una alta incidencia de insuficiencia hepática aguda.
Finalmente, 60 a 85% de los individuos expuestos a hepatitis C aguda desarrollan hepatitis crónica y las tasas no se ven afectadas significativamente
por la edad, el modo de adquisición o la presencia de coinfecciones.
Patogénesis
Se cree que muchos casos de hepatitis crónica representan un ataque inmunitario mediado por el hígado como resultado de la persistencia de ciertos
virus de hepatitis o después de una exposición prolongada a ciertos medicamentos o sustancias nocivas (consúltese cuadro 14–14). En algunos,
ningún mecanismo ha sido reconocido. La evidencia de que el trastorno está mediado inmunológicamente es que las biopsias hepáticas revelan
inflamación (infiltración de linfocitos) en las regiones características de la arquitectura del hígado (p. ej., portal versus lobular). Además, una variedad
de trastornos autoinmunes ocurren con alta frecuencia en pacientes con hepatitis crónica (véase cuadro 14–13).
CUADRO 14–14
Medicamentos implicados en la etiología de la hepatitis crónica
Fármaco Uso
Acetaminofeno Analgésico
Amiodarona Antiarrítmico
Aspirina Analgésico
Etanol Abuso
Isoniacida Terapia antituberculosa
Metildopa Antihipertensivo
Nitrofurantoina Antibiótico
Propiltiouracilo Terapia antitiroidea
Sulfonamidas Antibiótico
Modificado y reproducido con permiso de Bass NM, et al. Drug-induced liver disease. En: Zakim D, et al. (eds.). Hepatology: A Textbook of Liver Disease. 2a. ed.
Saunders; 1990. Copyright © Elsevier.
A. Hepatitis viral crónica
La hepatitis viral es la causa más común de enfermedad hepática crónica en Estados Unidos. En aproximadamente 5% de los casos adultos de
infección por HBV y entre 60 y 85% de las infecciones por hepatitis C, la respuesta inmune es inadecuada para eliminar el virus del hígado, lo que
resulta en una infección persistente. El individuo se convierte en un portador crónico, que produce el virus de manera intermitente y, por tanto,
permanece infeccioso para otros. Bioquímicamente, a menudo se encuentra que estos pacientes tienen DNA viral integrado en sus genomas de una
manera que resulta en la expresión anormal de ciertas proteínas virales con o sin la producción de virus intactos. Los antígenos virales expresados en
la superficie celular del hepatocito se asocian con determinantes de HLA de clase I, lo que provoca citotoxicidad de linfocitos y produce hepatitis. La
gravedad de la hepatitis crónica depende en gran medida de la actividad de la replicación viral y de la respuesta del sistema inmunitario del huésped.
La infección crónica por hepatitis B predispone al paciente a desarrollar carcinoma hepatocelular (HCC). Aunque en el contexto de la infección
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili Page por
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65
la mayoría de los casos de HCC se producen en presencia de cirrosis, 10 a 30% de los casos ocurren en ausencia de cirrosis o fibrosis avanzada. No está
claro si la infección por hepatitis B es el iniciador o simplemente un promotor del proceso de tumorigénesis. En la infección por hepatitis C, el HCC se
desarrolla exclusivamente en el contexto de la cirrosis.
infección por HBV y entre 60 y 85% de las infecciones por hepatitis C, la respuesta inmune es inadecuada para eliminar el virus del hígado, lo que
resulta en una infección persistente. El individuo se convierte en un portador crónico, que produce el virus de manera Universidad Hispanoamericana
intermitente y, por tanto,
permanece infeccioso para otros. Bioquímicamente, a menudo se encuentra que estos pacientes tienen DNA viral integrado en sus genomas de una
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manera que resulta en la expresión anormal de ciertas proteínas virales con o sin la producción de virus intactos. Los antígenos virales expresados en
la superficie celular del hepatocito se asocian con determinantes de HLA de clase I, lo que provoca citotoxicidad de linfocitos y produce hepatitis. La
gravedad de la hepatitis crónica depende en gran medida de la actividad de la replicación viral y de la respuesta del sistema inmunitario del huésped.
La infección crónica por hepatitis B predispone al paciente a desarrollar carcinoma hepatocelular (HCC). Aunque en el contexto de la infección por HBV
la mayoría de los casos de HCC se producen en presencia de cirrosis, 10 a 30% de los casos ocurren en ausencia de cirrosis o fibrosis avanzada. No está
claro si la infección por hepatitis B es el iniciador o simplemente un promotor del proceso de tumorigénesis. En la infección por hepatitis C, el HCC se
desarrolla exclusivamente en el contexto de la cirrosis.
B. Hepatitis crónica alcohólica
La enfermedad hepática crónica en respuesta a algunos venenos o toxinas puede representar el desencadenamiento de una predisposición genética
subyacente al ataque inmunitario en el hígado. Sin embargo, en la hepatitis alcohólica, los episodios repetidos de lesión aguda en última instancia
causan necrosis, fibrosis y regeneración, lo que finalmente conduce a cirrosis (consúltese figura 14–12). Como en otras formas de enfermedad
hepática, hay una variación considerable en la extensión de los síntomas antes de que se desarrolle la cirrosis.
FIGURA 14–12
Cambios en el espacio subendotelial hepático durante la lesión hepática por fibrosis. Las alteraciones celulares y de la matriz en el espacio de Disse
son eventos críticos en la patogénesis de la fibrosis hepática. La activación de los lipocitos, caracterizada por la proliferación y el aumento de la
fibrogénesis, se asocia con el reemplazo de la matriz normal de baja densidad con una matriz de alta densidad. Es probable que estas alteraciones
sean la base, al menos en parte, de la pérdida de ambas fenestraciones endoteliales (poros) y microvellosidades hepatocíticas típicas de la lesión
hepática crónica.
(Reproducida, con permiso, de Bissell DM. Cellmatrix interaction and hepatic fibrosis. Prog Liver Dis 1990;9:143–55. Copyright © Elsevier.)
C. Enfermedad del hígado graso no alcohólico
A la luz del aumento de la obesidad en Estados Unidos, ha habido un incremento significativo en la prevalencia de enfermedad del hígado graso no
alcohólico (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease), una forma de enfermedad hepática crónica asociada con el síndrome metabólico. La NAFLD se
refiere a la presencia de esteatosis hepática, con o sin inflamación y fibrosis, cuando no hay otras causas de acumulación de grasa hepática secundaria
(p. ej., consumo excesivo de alcohol). NAFLD es un término general para un espectro de gravedad de la enfermedad hepática, que va desde hígado
graso no alcohólico (NAFL), en el que la inflamación es mínima, hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, nonalcoholic steatohepatitis), en la que
la inflamación activa presenta un riesgo de fibrosis y progresión a cirrosis. En la biopsia, la inflamación asociada a NASH puede ser histológicamente
indistinguible de la esteatohepatitis alcohólica.
La NAFLD prevalece en todo el mundo y es la enfermedad hepática más común en los países occidentales industrializados. En Estados Unidos, la
prevalencia estimada de NAFLD varía de 10 a 46%, y la prevalencia de NASH varía de 3 a 5%, con cambios por edad, género y etnia. La NAFLD está
fuertemente asociada con factores de riesgo metabólicos como obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2; la creciente
incidencia de NAFLD es paralela al aumento de las tasas de obesidad en todo el mundo.
La patogenia de NAFLD no se ha aclarado completamente, pero la teoría más respaldada implica que la resistencia a la insulina es el mecanismo
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili Page 46clave
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que conduce a la esteatosis hepática y la esteatohepatitis. La acumulación de lípidos en los hepatocitos se debe a una mayor afluencia de lípidos al
hígado o una disminución en la eliminación de los lípidos (véase figura 14–13).
indistinguible de la esteatohepatitis alcohólica.
La NAFLD prevalece en todo el mundo y es la enfermedad hepática más común en los países occidentales industrializados. En Estados Unidos, la
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prevalencia estimada de NAFLD varía de 10 a 46%, y la prevalencia de NASH varía de 3 a 5%, con cambios por edad, género y etnia. La NAFLD está
fuertemente asociada con factores de riesgo metabólicos como obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2; la creciente
incidencia de NAFLD es paralela al aumento de las tasas de obesidad en todo el mundo.
La patogenia de NAFLD no se ha aclarado completamente, pero la teoría más respaldada implica que la resistencia a la insulina es el mecanismo clave
que conduce a la esteatosis hepática y la esteatohepatitis. La acumulación de lípidos en los hepatocitos se debe a una mayor afluencia de lípidos al
hígado o una disminución en la eliminación de los lípidos (véase figura 14–13).
FIGURA 14–13
Patogénesis de la esteatosis hepática. Una mayor captación y/o disminución de la eliminación de lípidos (ácidos grasos) en el hígado produce
acumulación de grasa dentro de los hepatocitos. (FFA [free fatty acid]: ácido graso libre; NEFA [non-esterified fatty acid]: ácido graso no esterificado;
VLDL: lipoproteína de muy baja densidad).
(Reproducida con permiso de Machado MV, et al. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2016 Jun;150(8):1769–77.
Copyright © Elsevier.)
Se ha demostrado que la acumulación de lípidos conduce a toxicidad por diversos mecanismos, incluido el aumento de estrés oxidativo como
resultado de la generación de especies reactivas de oxígeno mediante la oxidación de los ácidos grasos mitocondrial y peroxisomal. Además, la
lipotoxicidad puede resultar de cambios en las vías de señalización celular que regulan el metabolismo y las respuestas al estrés, lo que promueve una
respuesta inflamatoria estéril que puede potenciar la lesión y la muerte de las células hepáticas. Los hepatocitos agonizantes pueden inducir una
respuesta de cicatrización de heridas a través de DAMP, citocinas y vías de señalización, que pueden promover la inflamación, la fibrogénesis y la
hepatocarcinogénesis. Los factores que promueven la lipotoxicidad en pacientes con NAFLD incluyen sobrecarga de hierro, toxinas ambientales,
medicamentos, hepatitis viral, enfermedad hepática congénita, deficiencia de alfa-1 antitripsina y enfermedad de Wilson.
En general, los pacientes con esteatosis simple tienen un bajo riesgo de progresión histológica, pero los pacientes con NASH pueden progresar a
cirrosis y enfermedad hepática en etapa terminal y tienen riesgo de HCC. Los estudios a largo plazo de pacientes con NAFL y NASH han revelado que
dichos pacientes tienen una mortalidad general mayor y que la causa más común de muerte en estos pacientes es la enfermedad cardiovascular.
Además, los pacientes con NASH (pero no con NAFL) tienen tasas más altas de mortalidad relacionada con el hígado. El manejo de la NAFLD se centra
en modificar los factores de riesgo y tratar las comorbilidades metabólicas. La vitamina E es el único agente que ha demostrado mejorar la histología
del hígado en un subgrupo de adultos que no son diabéticos con NASH comprobada por biopsia.
D. Otras hepatitis crónicas
Algunos pacientes desarrollan hepatitis crónica en ausencia de evidencia de hepatitis viral precedente o exposición a agentes nocivos (consúltese
figura 14–14). La hepatitis autoinmune es una enfermedad hepática inflamatoria crónica caracterizada por una respuesta inmunitaria principalmente
mediada por células T a autoantígeno(s) aún no identificado(s). Los pacientes con hepatitis autoinmune demuestran evidencia serológica de
inmunorregulación desordenada, manifestada como hiperglobulinemia y autoanticuerpos circulantes, así como un patrón típico de lesión en
histología hepática que se caracteriza por un infiltrado inflamatorio rico en células plasmáticas, hepatitis de interfaz, formación de roseta hepática y
emperipolesis (presencia de una célula intacta dentro del citoplasma de otra célula). Casi 75% de estos pacientes son mujeres, y muchos tienen otros
trastornos autoinmunes. Se sugiere de manera notable una predisposición genética. La mayoría de los pacientes con hepatitis autoinmune Page 47 / 65
muestran
una mejoría histológica en las biopsias de hígado después del tratamiento con corticosteroides sistémicos. La respuesta clínica, sin embargo, puede
ser variable.
Algunos pacientes desarrollan hepatitis crónica en ausencia de evidencia de hepatitis viral precedente o exposición a agentes nocivos (consúltese
figura 14–14). La hepatitis autoinmune es una enfermedad hepática inflamatoria crónica caracterizada por una respuesta inmunitaria principalmente
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mediada por células T a autoantígeno(s) aún no identificado(s). Los pacientes con hepatitis autoinmune demuestran evidencia serológica de
inmunorregulación desordenada, manifestada como hiperglobulinemia y autoanticuerpos circulantes, así como un patrón típico de lesión en
histología hepática que se caracteriza por un infiltrado inflamatorio rico en células plasmáticas, hepatitis de interfaz, formación de roseta hepática y
emperipolesis (presencia de una célula intacta dentro del citoplasma de otra célula). Casi 75% de estos pacientes son mujeres, y muchos tienen otros
trastornos autoinmunes. Se sugiere de manera notable una predisposición genética. La mayoría de los pacientes con hepatitis autoinmune muestran
una mejoría histológica en las biopsias de hígado después del tratamiento con corticosteroides sistémicos. La respuesta clínica, sin embargo, puede
ser variable.
FIGURA 14–14
Hepatitis crónica, que muestra una marcada infiltración linfocítica y fibrosis de las áreas portales. Los linfocitos se extienden hacia la parte periférica
del lóbulo a través de la placa limitante. Hay una necrosis hepatocítica en curso en la parte periférica del lóbulo (necrosis por partes).
(Reproducida con permiso de Chandrasoma P, et al. [eds.]. Concise Pathology. 3a. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright ©

1998 por The McGrawHill Companies, Inc.)
Las formas colestásicas de enfermedad hepática autoinmune también se han caracterizado bien, como la colangitis biliar primaria y la colangitis
esclerosante primaria. En la colangitis biliar primaria, se postula que la lesión del conducto biliar intralobular se desencadena por exposición(es)
ambiental(es) en un individuo genéticamente susceptible. La activación persistente de respuestas inmunitarias innatas y adaptativas media la
inflamación y el daño epitelial del conducto biliar. La destrucción resultante del conducto biliar conduce a colestasis crónica y la acumulación
intrahepática de ácidos biliares citotóxicos. Esta acumulación causa daño a las células hepáticas y una secreción de citocinas proinflamatorias que
inducen inflamación y fibrosis en el tejido circundante. La gran mayoría de los individuos con colangitis biliar primaria tendrán un anticuerpo
antimitocondrial detectable; el diagnóstico también está respaldado por niveles elevados de fosfatasa alcalina. En la biopsia hepática, existe evidencia
histopatológica de colangitis no supurativa y destrucción de conductos biliares interlobulares pequeños o medianos.
La colangitis esclerosante primaria se caracteriza por una inflamación crónica del epitelio biliar que conduce a estenosis biliares intra y/o
extrahepáticas multifocales y fibrosis; estos a su vez a menudo conducen a cirrosis biliar y malignidad. La patogenia de la colangitis esclerosante
primaria sigue siendo poco conocida, pero también se cree que ocurre en individuos genéticamente susceptibles después de la exposición Page
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desencadenante ambiental desconocido. Si bien la desregulación inmune está implicada en su patogénesis, la colangitis esclerosante primaria carece
de otras características clásicas de la enfermedad autoinmune, como el predominio femenino, los autoanticuerpos patógenos y la respuesta a los
medicamentos inmunodepresores. Debido a su asociación definitiva con la enfermedad inflamatoria intestinal, se ha postulado una hipótesis de
intrahepática de ácidos biliares citotóxicos. Esta acumulación causa daño a las células hepáticas y una secreción de citocinas proinflamatorias que
inducen inflamación y fibrosis en el tejido circundante. La gran mayoría de los individuos con colangitis biliar primariaUniversidad Hispanoamericana
tendrán un anticuerpo
antimitocondrial detectable; el diagnóstico también está respaldado por niveles elevados de fosfatasa alcalina. En la biopsia hepática, existe evidencia
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histopatológica de colangitis no supurativa y destrucción de conductos biliares interlobulares pequeños o medianos.
La colangitis esclerosante primaria se caracteriza por una inflamación crónica del epitelio biliar que conduce a estenosis biliares intra y/o
extrahepáticas multifocales y fibrosis; estos a su vez a menudo conducen a cirrosis biliar y malignidad. La patogenia de la colangitis esclerosante
primaria sigue siendo poco conocida, pero también se cree que ocurre en individuos genéticamente susceptibles después de la exposición a un
desencadenante ambiental desconocido. Si bien la desregulación inmune está implicada en su patogénesis, la colangitis esclerosante primaria carece
de otras características clásicas de la enfermedad autoinmune, como el predominio femenino, los autoanticuerpos patógenos y la respuesta a los
medicamentos inmunodepresores. Debido a su asociación definitiva con la enfermedad inflamatoria intestinal, se ha postulado una hipótesis de
“fuga intestinal”, por la cual la translocación de la microbiota gastrointestinal conduce a la ruptura de las células epiteliales biliares y expone a los
colangiocitos a la toxicidad de los ácidos biliares. La colangiografía que muestra una estenosis característica del conducto biliar establece el
diagnóstico de colangitis esclerosante primaria.
Patología
Todas las formas de hepatitis crónica comparten las características histopatológicas comunes de 1) infiltración inflamatoria de áreas portal hepáticas
con células mononucleares, especialmente linfocitos y células plasmáticas, y 2) necrosis de los hepatocitos dentro del parénquima o inmediatamente
adyacentes a las áreas portales (hepatitis periportal o “necrosis parcelar”).
En la hepatitis crónica leve, se conserva la arquitectura general del hígado. Desde el punto de vista histológico, el hígado revela un linfocito
característico y un infiltrado de células plasmáticas confinado a la tríada portal sin interrupción de la placa limitante y sin evidencia de necrosis de
hepatocitos activos. Hay poca o ninguna fibrosis, y lo que generalmente existe se restringe al área portal; no hay signos de cirrosis. Se observa un
aspecto “empedrado” de las células hepáticas, lo que indica la regeneración de los hepatocitos.
En los casos más graves de hepatitis crónica, las áreas portales están expandidas y densamente infiltradas por linfocitos, histiocitos y células
plasmáticas. Hay necrosis de hepatocitos en la periferia del lóbulo, con erosión de la placa limitante que rodea las tríadas portales (necrosis parcelar;
véase figura 14–14). Los casos más graves también muestran evidencia de necrosis y fibrosis entre las tríadas portales. La arquitectura normal del
hígado se ve interrumpida por bandas de tejido cicatricial y células inflamatorias que unen las áreas portales entre sí y con las áreas centrales
(necrosis de puente). Estos puentes de tejido conectivo son evidencia de remodelación de la arquitectura hepática, un paso crucial en el desarrollo de
la cirrosis. La fibrosis puede extenderse desde las áreas portales hacia los lóbulos, lo que aísla los hepatocitos en grupos y envuelve los conductos
biliares. La regeneración de hepatocitos se observa con figuras mitóticas, células multinucleadas, formación de rosetas y seudolóbulos regenerativos.
La fibrosis extensa, la pérdida de la arquitectura zonal y la regeneración de nódulos señalan la progresión a cirrosis.
Algunos pacientes con hepatitis crónica leve son completamente asintomáticos e identificados sólo en el curso de las pruebas de sangre de rutina;
otros tienen un inicio insidioso de síntomas inespecíficos como anorexia, malestar y fatiga o síntomas hepáticos, como molestias o dolor abdominal
en el cuadrante superior derecho. La fatiga en la hepatitis crónica puede estar relacionada con un cambio en el eje hipotalámico-neuroendocrino
suprarrenal provocado por la neurotransmisión opioidérgica endógena alterada. La ictericia, si está presente, suele ser leve. Puede haber
hepatomegalia leve y esplenomegalia ocasional. El eritema palmar y telangiectasias de araña se observan en casos severos. Otras manifestaciones
extrahepáticas son inusuales. Por definición, los signos de cirrosis e hipertensión portal (p. ej., ascitis, circulación colateral y encefalopatía) están
ausentes. Los estudios de laboratorio muestran aumentos leves a moderados en los niveles séricos de aminotransferasa, bilirrubina y globulina. La
albúmina sérica y el tiempo de protrombina son normales hasta el final de la progresión de la enfermedad hepática.
Las manifestaciones clínicas de la hepatitis crónica probablemente reflejan el papel de un trastorno inmune genéticamente controlado sistémico en la
patogénesis de la enfermedad grave en la patogénesis de la enfermedad grave. Pueden aparecer acné, hirsutismo y amenorrea como un reflejo de los
efectos hormonales de la enfermedad hepática crónica. Los estudios de laboratorio en pacientes con hepatitis crónica grave son invariablemente
anormales en diversos grados. Sin embargo, estas anomalías no se correlacionan con la gravedad clínica. Por tanto, los niveles séricos de bilirrubina,
fosfatasa alcalina y globulina pueden ser normales y los niveles de aminotransferasa sólo ligeramente elevados al mismo tiempo que una biopsia de
hígado revela una hepatitis crónica grave. Sin embargo, un tiempo elevado de protrombina generalmente refleja una enfermedad grave.
La historia natural y el tratamiento de la hepatitis crónica varían en dependencia de su causa. Las complicaciones de la hepatitis crónica severa son las
de la progresión a cirrosis: sangrado variceal, encefalopatía, coagulopatía, hiperesplenismo y ascitis. Esto se debe en gran parte a la derivación
portosistémica en lugar de a la disminución de la reserva de hepatocitos (véase la discusión más adelante).
28. ¿Cuáles son las categorías de hepatitis crónica según los hallazgos histológicos en la biopsia hepática?
29. ¿Cuáles son las causas de la hepatitis crónica?

hígado revela una hepatitis crónica grave. Sin embargo, un tiempo elevado de protrombina generalmente refleja una enfermedad grave.
La historia natural y el tratamiento de la hepatitis crónica varían en dependencia de su causa. Las complicaciones de la hepatitis crónica severa son las
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de la progresión a cirrosis: sangrado variceal, encefalopatía, coagulopatía, hiperesplenismo y ascitis. Esto se debe en gran parte a la derivación
portosistémica en lugar de a la disminución de la reserva de hepatocitos (véase la discusión más adelante).
28. ¿Cuáles son las categorías de hepatitis crónica según los hallazgos histológicos en la biopsia hepática?
29. ¿Cuáles son las causas de la hepatitis crónica?
30. ¿Cuáles son las consecuencias de la hepatitis crónica?
CIRROSIS
La cirrosis es una distorsión irreversible de la arquitectura normal del hígado caracterizada por lesión hepática, fibrosis y regeneración nodular. Las
presentaciones clínicas de la cirrosis son consecuencia tanto de la disfunción hepatocelular progresiva como de la hipertensión portal (consúltese
figura 14–15). Al igual que con otras presentaciones de enfermedad hepática, no todos los pacientes con cirrosis desarrollan complicaciones
potencialmente mortales. De hecho, casi 40% de los casos de cirrosis se diagnostican en la autopsia en pacientes que no manifestaron signos
evidentes de enfermedad hepática en etapa terminal.
FIGURA 14–15
Efectos clínicos de la cirrosis hepática.
(Reproducida con permiso de Chandrasoma P, et al. (eds.). Concise Pathology. 3a. ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright

© 1998 por The McGrawHill Companies, Inc.)
Etiología
El cuadro 14–1 enumera las causas de la cirrosis. La lesión inicial puede deberse a una amplia gama de procesos. Una característica crucial es que la
lesión hepática no es aguda y autolimitada, sino crónica y progresiva. En Estados Unidos, el consumo de alcohol es la causa más común de cirrosis. En
otros países, las causas más comunes son los agentes infecciosos (particularmente el HBV y el HCV). Otras causas incluyen obstrucción biliar crónica,
medicamentos, trastornos genéticos y metabólicos, insuficiencia cardiaca crónica y colangitis biliar primaria (autoinmune).
Patogénesis
El aumento o alteración de la síntesis de colágeno y otros tejidos conectivos o componentes de la membrana basal de la matriz extracelular Page
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implicado en el desarrollo de la fibrosis hepática y, por tanto, en la patogénesis de la cirrosis. El papel de la matriz extracelular en la función celular es
un área importante de investigación, y los estudios sugieren que participa en la modulación de las actividades de las células con las que está en
El cuadro 14–1 enumera las causas de la cirrosis. La lesión inicial puede deberse a una amplia gama de procesos. Una característica crucial es que la
lesión hepática no es aguda y autolimitada, sino crónica y progresiva. En Estados Unidos, el consumo de alcohol es la causa más común de cirrosis. En
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otros países, las causas más comunes son los agentes infecciosos (particularmente el HBV y el HCV). Otras causas incluyen obstrucción biliar crónica,
medicamentos, trastornos genéticos y metabólicos, insuficiencia cardiaca crónica y colangitis biliar primaria (autoinmune).
Patogénesis
El aumento o alteración de la síntesis de colágeno y otros tejidos conectivos o componentes de la membrana basal de la matriz extracelular está
implicado en el desarrollo de la fibrosis hepática y, por tanto, en la patogénesis de la cirrosis. El papel de la matriz extracelular en la función celular es
un área importante de investigación, y los estudios sugieren que participa en la modulación de las actividades de las células con las que está en
contacto. Por tanto, la fibrosis puede afectar no sólo a los mecanismos del flujo sanguíneo a través del hígado, sino también a las funciones de las
propias células.
La fibrosis hepática ocurre en tres situaciones: 1) secundaria a la inflamación y la posterior activación de las respuestas inmunitarias; 2) como parte
del proceso de curación de heridas, y 3) en respuesta a agentes que inducen fibrogénesis primaria. El HBV y especies de Schistosoma son buenos
ejemplos de agentes que conducen a fibrosis hepática al estimular una respuesta inmune. Agentes como el tetracloruro de carbono, que atacan y
matan a los hepatocitos directamente, pueden producir fibrosis como parte de la cicatrización de la herida. Tanto en las respuestas inmunitarias
como en la cicatrización de heridas, la fibrosis se desencadena indirectamente por los efectos de las citocinas liberadas por las células inflamatorias
invasoras. Por último, ciertos agentes como el etanol y el hierro pueden causar fibrogénesis primaria al aumentar directamente la transcripción del
gen del colágeno y, por tanto, también aumentar la cantidad de tejido conectivo secretado por las células.
El culpable real en todos estos mecanismos de aumento de la fibrogénesis pueden ser las células que almacenan grasa (células estrelladas) del
sistema reticuloendotelial hepático. En respuesta a las citoquinas, se diferencian de las células estrelladas quiescentes, en las que se almacena la
vitamina A, en miofibroblastos, que pierden su capacidad de almacenamiento de vitamina A y se involucran activamente en la producción de matriz
extracelular. Además de las células estrelladas, las células fibrogénicas también se derivan de los fibroblastos portales, los fibrocitos circulantes, la
médula ósea y la transición de las células epiteliales-mesenquimáticas. Parece que la fibrosis hepática ocurre en dos etapas (véase figura 14–16). La
primera etapa se caracteriza por un cambio en la composición de la matriz extracelular del colágeno no reticulado que no forma fibrillas al colágeno
que es más denso y está sujeto a la formación de reticulados. En esta etapa, la lesión hepática aún es reversible. La segunda etapa implica la formación
de enlaces cruzados de colágeno subendotelial, la proliferación de células mioepiteliales y la distorsión de la arquitectura hepática con la aparición de
nódulos en regeneración. La cirrosis continúa siendo un estado dinámico en el que ciertas intervenciones, incluso en estas etapas avanzadas, pueden
generar beneficios como la regresión del tejido cicatricial y las mejoras en los resultados clínicos.
FIGURA 14–16
Vías de activación de las células estrelladas hepáticas. Las características de la activación de las células estrelladas se pueden distinguir entre aquellas
que estimulan la iniciación y las que contribuyen a la perpetuación. La iniciación es provocada por estímulos solubles que incluyen señales de estrés
oxidativo (intermediarios reactivos de oxígeno), cuerpos apoptóticos, lipopolisacáridos (LPS) y estímulos paracrinos de tipos de células vecinas,
incluidos macrófagos hepáticos (células de Kupffer), endotelio sinusoidal y hepatocitos. Sigue la perpetuación, caracterizada por una serie de
cambios fenotípicos específicos, que incluyen proliferación, contractilidad, fibrogénesis, degradación de la matriz alterada, quimiotaxis y señalización
inflamatoria. (CTGF [connective tissue growth factor]: factor de crecimiento del tejido conjuntivo; ET-1 [endothelin-1]: endotelina-1; FGF [fibroblast
growth factor]: factor de crecimiento de fibroblastos; HSC [hepatic stellate cells]: células hepáticas estrelladas; MMP 2, 9 [metalloproteinase-2 and -9]:
metaloproteinasa-2 y -9; MT [membrane type]: tipo de membrana; MT-1-MMP [membrane type 1 metalloproteinase]: metaloproteinasa de membrana
tipo 1; NK [natural killer]: destructor natural; NO [nitric oxide]: óxido nítrico; PDGF [platelet-derived growth factor]: factor de crecimiento derivado de
plaquetas; TGF-beta 1 [transforming growth factor-beta 1]: factor de crecimiento transformante beta 1; TIMP-1, 2 [metallopeptidase inhibitor-1 and -2]:
inhibidor de metalopeptidasa-1 y -2; TLR [Toll-like receptors]: receptores de tipo Toll; TRAIL [TNF-related apoptosis-inducing ligand]: ligando inductor
de apoptosis relacionado con TNF; VEGF [vascular endothelial growth factor]: factor de crecimiento endotelial vascular).
tipo 1; NK [natural killer]: destructor natural; NO [nitric oxide]: óxido nítrico; PDGF [platelet-derived growth factor]: factor de crecimiento derivado de
plaquetas; TGF-beta 1 [transforming growth factor-beta 1]: factor de crecimiento transformante beta 1; TIMP-1, 2 [metallopeptidase inhibitor-1 and -2]:
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inhibidor de metalopeptidasa-1 y -2; TLR [Toll-like receptors]: receptores de tipo Toll; TRAIL [TNF-related apoptosis-inducing ligand]: ligando inductor
de apoptosis relacionado con TNF; VEGF [vascular endothelial growth factor]: factor de crecimiento endotelial vascular).
(Adaptada con permiso de Friedman SL. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury. J Biol Chem 2000

Jan;28:275(4):2247–50. Copyright © American Society for Biochemistry and Molecular Biology.)
No se conoce bien la forma en que el alcohol causa la enfermedad crónica del hígado y la cirrosis. Sin embargo, el consumo crónico de alcohol está
asociado con un deterioro de la síntesis y secreción de proteínas, lesiones mitocondriales, peroxidación de lípidos, formación de acetaldehído y su
interacción con proteínas celulares y lípidos de membrana, hipoxia celular y citotoxicidad mediada por células y por anticuerpos. La importancia
relativa de cada uno de estos factores en la producción de lesión celular es desconocida. Los factores genéticos, nutricionales y ambientales (incluida
la exposición simultánea a otras hepatotoxinas) también influyen en el desarrollo de la enfermedad hepática en personas con alcoholismo crónico.
Finalmente, la lesión hepática aguda (p. ej., por exposición al alcohol u otras toxinas) de la cual una persona con un hígado normal se recuperaría por
completo podría ser suficiente para producir una descompensación irreversible (p. ej., síndrome hepatorrenal) en un paciente con cirrosis hepática
subyacente.
Patología
El hígado puede ser grande o pequeño, pero siempre tiene una consistencia firme y con frecuencia nodular. Aunque existen varios métodos no
invasivos para estadificar la extensión de la fibrosis, incluido el uso de biomarcadores séricos y técnicas de imagen para medir la rigidez hepática (p.
ej., elastografía), estos métodos son precisos para fibrosis grave (estadio de fibrosis F3) y mínima (F1), pero no etapas intermedias. La biopsia hepática
continúa siendo el único método para el diagnóstico definitivo de fibrosis significativa (F≥2) y cirrosis (F4). Desde el punto de vista histológico, todas
las formas de cirrosis se caracterizan por tres hallazgos: 1) distorsión marcada de la arquitectura hepática; 2) cicatrización como resultado del
aumento de la deposición de tejido fibroso y colágeno, y 3) nódulos regenerativos rodeados de tejido cicatricial. Cuando los nódulos son pequeños
(<3 mm) y de tamaño uniforme, el proceso se denomina cirrosis micronodular. En la cirrosis macronodular, los nódulos miden más de 3 mm y
son de tamaño variable. La cirrosis por abuso de alcohol es generalmente micronodular pero puede ser macronodular o tanto micronodular como
macronodular. Las cicatrices pueden ser más severas en las regiones centrales, o bandas densas de tejido conectivo pueden unirse a las áreas
portales y centrales.
Los hallazgos histopatológicos más específicos pueden ayudar a establecer la causa de la cirrosis. Por ejemplo, la invasión y destrucción de los
conductos biliares por los granulomas sugiere cirrosis biliar primaria (autoinmune); la extensa deposición de hierro en hepatocitos y conductos
biliares sugiere hemocromatosis, y la hialina alcohólica y la infiltración con células polimorfonucleares sugieren cirrosis alcohólica.
Las manifestaciones clínicas de la disfunción hepatocelular progresiva en la cirrosis son similares a las de la hepatitis aguda o crónica e incluyen
síntomas y signos constitucionales: fatiga, pérdida de vigor y pérdida de peso; síntomas y signos GI: náuseas, vómitos, ictericia y hepatomegalia
sensible, y síntomas y signos extrahepáticos: eritema palmar, angiomas de araña, desgaste muscular, agrandamiento de las glándulas parótida y
lagrimal, ginecomastia y atrofia testicular en hombres, irregularidades menstruales en mujeres y coagulopatía (véase figura 14–15).
conductos biliares por los granulomas sugiere cirrosis biliar primaria (autoinmune); la extensa deposición de hierro en hepatocitos y conductos
biliares sugiere hemocromatosis, y la hialina alcohólica y la infiltración con células polimorfonucleares sugieren cirrosis alcohólica.
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Las manifestaciones clínicas de la disfunción hepatocelular progresiva en la cirrosis son similares a las de la hepatitis aguda o crónica e incluyen
síntomas y signos constitucionales: fatiga, pérdida de vigor y pérdida de peso; síntomas y signos GI: náuseas, vómitos, ictericia y hepatomegalia
sensible, y síntomas y signos extrahepáticos: eritema palmar, angiomas de araña, desgaste muscular, agrandamiento de las glándulas parótida y
lagrimal, ginecomastia y atrofia testicular en hombres, irregularidades menstruales en mujeres y coagulopatía (véase figura 14–15).
Las manifestaciones clínicas de la hipertensión portal incluyen ascitis, derivación portosistémica, encefalopatía, esplenomegalia y várices esofágicas y
gástricas con hemorragia intermitente (consúltense figura 14–15 y cuadro 14–15).
CUADRO 14–15
Manifestaciones de la cirrosis
Debido a la hipertensión portal con derivación portal a sistémica
Ascitis y mayor riesgo de peritonitis bacteriana espontánea
Mayor riesgo de sepsis
Mayor riesgo de coagulación intravascular diseminada
Esplenomegalia con trombocitopenia
Encefalopatía
Várices
Sensibilidad a los fármacos
Deficiencia de ácidos biliares con malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles
Hiperestrogenemia
Hiperglucemia
Debido a la pérdida de hepatocitos
Hipoglucemia
Coagulopatía por síntesis deficiente del factor de coagulación
Edema periférico por hipoalbuminemia
Coma hepático
Otras complicaciones
Síndrome hepatorrenal
Síndrome hepatopulmonar
A. Hipertensión portal
La hipertensión portal se define por un gradiente de presión venosa portal superior a 5 mm Hg. La hipertensión portal es el resultado de un aumento
de la resistencia vascular intrahepática. El hígado cirrótico pierde la característica fisiológica de un circuito de baja presión para el flujo sanguíneo que
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Síndrome hepatopulmonar
A. Hipertensión portal
La hipertensión portal se define por un gradiente de presión venosa portal superior a 5 mm Hg. La hipertensión portal es el resultado de un aumento
de la resistencia vascular intrahepática. El hígado cirrótico pierde la característica fisiológica de un circuito de baja presión para el flujo sanguíneo que
se observa en el hígado normal. El aumento de la presión arterial dentro de los sinusoides se transmite de nuevo a la vena porta. Debido a que dicha
vena carece de válvulas, esta presión elevada se transmite de nuevo a otros lechos vasculares, lo que provoca esplenomegalia, derivación portal a
sistémica y muchas de las complicaciones de la cirrosis que se analizan más adelante.
B. Ascitis
La ascitis se refiere a la presencia de exceso de líquido dentro de la cavidad peritoneal. Los pacientes con ascitis desarrollan hallazgos en el examen
físico de aumento de la circunferencia abdominal, onda fluida, hígado que puede ser sometido a elección y embotamiento cambiante. La ascitis puede
desarrollarse en pacientes con afecciones distintas de la enfermedad hepática, incluida la desnutrición proteico-calórica (por hipoalbuminemia) y el
cáncer (por obstrucción linfática). En pacientes con enfermedad hepática, la ascitis se debe a hipertensión portal y puede confirmarse por la presencia
de un gradiente de albúmina de suero a ascitis (SAAG, serum-to-ascites albumin gradient) de 1.1 g/dL (11 g/L) o más. Calcular el SAAG implica medir el
mismo día la concentración de albúmina en suero y líquido ascítico (a través de la paracentesis abdominal) y restar el valor del líquido ascítico del
valor del suero. La ascitis puede desarrollarse en aproximadamente 50% de los pacientes con cirrosis compensada durante un periodo de
seguimiento de 10 años, y se asocia con una morbilidad y mortalidad significativas.
Es útil reconocer que la enfermedad hepática con formación de ascitis se produce en un amplio espectro clínico. En un extremo está la hipertensión
portal totalmente compensada sin presencia de ascitis porque el volumen de ascitis generado es inferior a la capacidad de aproximadamente 800–1
200 mL/d del drenaje linfático peritoneal. En el otro extremo se encuentra el síndrome hepatorrenal generalmente fatal, en el que los pacientes con
enfermedad hepática, por lo común con ascitis masiva, sucumben a una lesión renal aguda que progresa con rapidez. El síndrome hepatorrenal
parece estar precipitado por una vasoconstricción renal intensa e inapropiada y se caracteriza por una retención extrema de sodio típica de la
azotemia prerrenal, pero en ausencia de un verdadero agotamiento del volumen (véase capítulo 16). No obstante, la presencia de ascitis clínicamente
aparente en un paciente con enfermedad hepática se asocia con una mala supervivencia a largo plazo. A lo largo de los años, se han propuesto
diversos mecanismos para explicar la formación de ascitis. Ninguna hipótesis única de patogénesis explica con facilidad todos los hallazgos en el
tiempo durante la historia natural de la hipertensión portal. La hipertensión portal y la retención renal inadecuada de sodio son elementos
importantes de todas las teorías. El resultado final de la ascitis se produce cuando el exceso de líquido peritoneal excede la capacidad del drenaje
linfático, lo que lleva a un aumento de la presión hidrostática. Entonces se puede ver que el líquido gotea visiblemente de los linfáticos y se acumula en
la cavidad abdominal como ascitis.
La hipótesis del llenado insuficiente/vasodilatación propone que el evento primario en la formación de ascitis es vascular, con un volumen circulante
efectivo reducido que conduce a la activación del sistema renina-angiotensina y la consiguiente retención renal de sodio. La clásica hipótesis del
llenado insuficiente postula que la presión sinusoidal hepática elevada conduce al secuestro de sangre en el lecho venoso esplácnico, lo que resulta
en un llenado insuficiente de la vena central con desviación del volumen intravascular hacia los linfáticos hepáticos, que, al igual que la vena central,
drenan el espacio de Disse. La hipótesis de vasodilatación arterial periférica o vasodilatación esplácnica agrega la idea de que, con la derivación portal
a sistémica, los productos vasodilatadores (p. ej., óxido nítrico) que el hígado elimina normalmente son, en cambio, entregados a la circulación
sistémica, donde causan vasodilatación arteriolar periférica, particularmente en el lecho arterial esplácnico. La resistencia vascular arterial reducida
resultante (véase figura 14–17) se asocia con disminución de la presión de llenado central, disminución de la perfusión arterial renal, reflejo de la
vasoconstricción arterial y aumento de la reabsorción tubular renal de sodio. La retención de sodio expande el volumen intravascular, lo que exacerba
la hipertensión venosa portal. El desequilibrio entre la presión hidrostática y la presión oncótica en la vena porta da como resultado la formación de
ascitis. Si bien la hipótesis de la vasodilatación esplácnica explica muchos de los hallazgos en la formación de ascitis, el uso de la derivación
intrayugular transhepática portal a sistémica (TIPS, transhepatic intrajugular portal-to-systemic) como un medio para descomprimir la vena porta en
pacientes con ascitis proporciona un argumento. Como resultado del procedimiento, la vasodilatación arteriolar periférica parece aumentar (tal vez
como resultado de vasodilatadores de derivación como el óxido nítrico que normalmente son eliminados por el hígado), sin embargo, la ascitis suele
mejorar considerablemente.
FIGURA 14–17
Mecanismo propuesto para la formación de ascitis en la cirrosis de acuerdo con la hipótesis de vasodilatación esplácnica. Esta hipótesis incorpora
elementos de las teorías de insuficiencia y vasodilatación.
como resultado de vasodilatadores de derivación como el óxido nítrico que normalmente son eliminados por el hígado), sin embargo, la ascitis suele
mejorar considerablemente.
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FIGURA 14–17
Mecanismo propuesto para la formación de ascitis en la cirrosis de acuerdo con la hipótesis de vasodilatación esplácnica. Esta hipótesis incorpora
elementos de las teorías de insuficiencia y vasodilatación.
(Reproducida con permiso de Gines P, et al. Management of cirrhosis and ascites. N Engl J Med 2004;350:1646. Copyright © 2004 Massachusetts

Medical Society. Reimpresa, con permiso de Massachusetts Medical Society.)
Los especialistas que apoyan la hipótesis del derramamiento han propuesto que el evento primario en el desarrollo de ascitis es la retención
inadecuada de sodio renal. En este punto de vista, la ascitis es la consecuencia del desbordamiento de líquido a partir del sistema portal expandido
por el volumen intravascular hacia la cavidad peritoneal. ¿Pero qué desencadena la retención inadecuada de sodio renal? Una posibilidad es que
pueda existir un reflejo hepatorrenal por el cual la presión sinusoidal elevada provoque un aumento del tono simpático o la secreción de endotelina-1.
Cualquiera de estas vías podría causar un grado inadecuado de vasoconstricción renal, una disminución en la tasa de filtración glomerular y, por
retroalimentación tubuloglomerular (véase capítulo 16), retención de sodio. Téngase en cuenta que la endotelina-1 es un vasoconstrictor renal y un
estimulante de la secreción de epinefrina que, a su vez, estimula más la secreción de endotelina-1. Puede ser que un producto aún no identificado del
hígado enfermo interfiera en la acción del péptido natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic peptide) en el riñón o sea de alguna otra manera
responsable de un aumento inapropiado en la retención renal de sodio. Los partidarios de la hipótesis de desbordamiento apuntan al hecho de que
muchos pacientes cirróticos tienen defectos en el manejo del sodio en ausencia de ascitis y no tienen un aumento medible en la actividad renina-
angiotensina. Sin embargo, los estudios han demostrado que la retención renal de sodio en estos pacientes puede revertirse mediante el uso de un
antagonista del receptor de angiotensina II.
Lo más probable es que los mecanismos múltiples contribuyan al desarrollo de la ascitis y a su perpetuación, empeoramiento o mejora en diversas
situaciones clínicas. Independientemente de los eventos iniciales, una vez que están establecidos por completo, es probable que muchos, si no todos,
de los mecanismos descritos en la figura 14–17 contribuyan a la formación de ascitis.
C. Síndrome hepatorrenal
El síndrome hepatorrenal se refiere a una forma distinta de lesión renal resultante de la vasoconstricción renal que se desarrolla en respuesta a la
vasodilatación arterial sistémica y esplácnica en pacientes con enfermedad hepática avanzada. La incidencia del síndrome hepatorrenal en pacientes
con enfermedad hepática descompensada es de 18% en el primer año de diagnóstico y de hasta 40% a los 5 años. Este trastorno generalmente ocurre
en pacientes con cirrosis y ascitis. Se caracteriza por un aumento progresivo de la creatinina sérica (>1.5 mg/dL) sin mejoría después de 48 horas de
retención de diuréticos y expansión de volumen con albúmina y en ausencia de choque, ingestión de agentes nefrotóxicos y enfermedad renal
parenquimatosa subyacente. La orina producida es notable por el contenido de sodio extremadamente bajo (<10 mmol/L) y la ausencia de cilindros,
que se asemejan a los hallazgos en la azotemia prerrenal. Sin embargo, cuando se mide la presión venosa central, el paciente no muestra disminución
del volumen intravascular y el trastorno no responde a la hidratación con solución salina normal. Las anomalías renales del síndrome hepatorrenal
parecen ser funcionales porque no se pueden identificar cambios patológicos en el riñón. Además, cuando se trasplanta un riñón de un paciente que
muere de síndrome hepatorrenal, funciona bien en un receptor sin enfermedad hepática. Si bien los criterios diagnósticos para el síndrome
hepatorrenal se han desarrollado (y se han modificado recientemente), el diagnóstico y la diferenciación del síndrome hepatorrenal de otras causas
de lesión renal aguda en pacientes cirróticos puede ser difícil. Aparte del síndrome hepatorrenal, sólo la necrosis tubular aguda y otras causas de
azotemia prerrenal son comunes en este contexto.
en pacientes con cirrosis y ascitis. Se caracteriza por un aumento progresivo de la creatinina sérica (>1.5 mg/dL) sin mejoría después de 48 horas de
retención de diuréticos y expansión de volumen con albúmina y en ausencia de choque, ingestión de agentes nefrotóxicos Universidad Hispanoamericana
y enfermedad renal
parenquimatosa subyacente. La orina producida es notable por el contenido de sodio extremadamente bajo (<10 mmol/L) y la ausencia de cilindros,
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que se asemejan a los hallazgos en la azotemia prerrenal. Sin embargo, cuando se mide la presión venosa central, el paciente no muestra disminución
del volumen intravascular y el trastorno no responde a la hidratación con solución salina normal. Las anomalías renales del síndrome hepatorrenal
parecen ser funcionales porque no se pueden identificar cambios patológicos en el riñón. Además, cuando se trasplanta un riñón de un paciente que
muere de síndrome hepatorrenal, funciona bien en un receptor sin enfermedad hepática. Si bien los criterios diagnósticos para el síndrome
hepatorrenal se han desarrollado (y se han modificado recientemente), el diagnóstico y la diferenciación del síndrome hepatorrenal de otras causas
de lesión renal aguda en pacientes cirróticos puede ser difícil. Aparte del síndrome hepatorrenal, sólo la necrosis tubular aguda y otras causas de
azotemia prerrenal son comunes en este contexto.
El síndrome hepatorrenal puede clasificarse en dos tipos, cada uno con diferentes características clínicas y pronósticas. El tipo 1 es rápidamente
progresivo con una duplicación de la concentración de creatinina sérica a un nivel superior a 2.5 mg/dL en menos de 2 semanas. Se asocia con fallo
multiorgánico. Los pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 2 tienen una insuficiencia renal menos severa y de progreso más lento, y por lo general
presentan ascitis resistente a los diuréticos. El inicio del síndrome hepatorrenal puede ser intenso o insidioso. Puede precipitarse por un evento
agudo, como una infección (en particular peritonitis bacteriana espontánea) o hipovolemia por sangrado GI o sobrediuresis. El pronóstico después de
desarrollar el síndrome hepatorrenal es pésimo (supervivencia global de 50% a un año). No tratados, los pacientes de tipo 1 sobreviven sólo semanas,
los pacientes de tipo 2, sólo 4–6 meses.
La fisiopatología del síndrome hepatorrenal está relacionada con los distintos cambios hemodinámicos y circulatorios que se producen en pacientes
con disfunción hepática grave. La hipertensión portal desencadena una vasodilatación arterial en la circulación esplácnica y una posterior reducción
de la resistencia vascular sistémica, que ya no puede ser compensada por un aumento del gasto cardiaco. Una mayor producción o actividad de los
vasodilatadores dentro de la circulación esplácnica, en particular el óxido nítrico, el monóxido de carbono y los cannabinoides endógenos, conduce a
dicha vasodilatación arterial. En cirrosis avanzada, la presión arterial debe mantenerse mediante la activación de los sistemas vasoconstrictores,
incluido el sistema renina-angiotensina y el sistema nervioso simpático, así como por la secreción excesiva de hormona antidiurética (arginina
vasopresina). Estos mecanismos compensatorios ayudan a mantener el volumen efectivo de sangre arterial y la presión arterial relativamente normal,
pero conducen a vasoconstricción intrarrenal e hipoperfusión, lo que altera la función renal. Por los mismos mecanismos, los pacientes afectados
pueden desarrollar una mayor retención de sodio y agua libre, empeorando el edema y la ascitis.
El mejor enfoque para el tratamiento del síndrome hepatorrenal, basado en el conocimiento de su patogenia, es la administración de fármacos
vasoconstrictores. El uso del análogo de la vasopresina, la terlipresina, junto con la albúmina, puede considerarse como una terapia inicial para el
síndrome hepatorrenal. La terlipresina es efectiva en aproximadamente 40 a 50% de los pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 1; los datos sobre el
uso de vasoconstrictores en el síndrome hepatorrenal tipo 2 son limitados. Se ha utilizado la terapia de reemplazo renal en forma de hemodiálisis o
hemofiltración venovenosa continua, particularmente en pacientes que esperan trasplante o en pacientes con síndrome hepatorrenal agudo y
potencialmente reversible. Sin embargo, no hay evidencia de que la terapia de reemplazo renal mejore el pronóstico de los pacientes con cirrosis que
no son candidatos para un trasplante de hígado. El trasplante de hígado sigue siendo el tratamiento óptimo para pacientes con síndrome
hepatorrenal.
D. Hipoalbuminemia y edema periférico
El empeoramiento progresivo de la función hepatocelular en la cirrosis puede provocar un descenso en la concentración de albúmina y otras
proteínas séricas que el hígado sintetiza. A medida que la concentración de estas proteínas plasmáticas disminuye, la presión oncótica del plasma
desciende, lo que inclina el equilibrio de las fuerzas hemodinámicas hacia el desarrollo de edema periférico y ascitis.
Estos cambios hemodinámicos contribuyen aún más a un ávido estado de retención de sodio a pesar de la sobrecarga total de agua y de sodio del
cuerpo que se observa con el análisis de orina en el paciente cirrótico. El sodio sérico puede ser bajo como resultado de la retención de agua
superpuesta causada por la liberación de hormona antidiurética desencadenada por estímulos de volumen. Por lo general, no hay manifestaciones
clínicas obvias hasta que la concentración sérica de sodio cae por debajo de 120 mEq/L, momento en el que pueden aparecer síntomas neurológicos.
Los intentos de aumentar el sodio sérico, incluida la restricción de líquidos y la administración de antagonistas de los receptores de vasopresina (p.
ej., tolvaptan y conivaptan) generalmente no se recomiendan debido a los efectos adversos y la falta de beneficio evidente. La hiponatremia es
simplemente una manifestación tardía de una enfermedad hepática en etapa terminal y un elemento fuerte de predicción de la mortalidad en
pacientes con cirrosis.
Se puede observar bajo nivel de potasio en suero y alcalosis metabólica como consecuencia de los niveles elevados de aldosterona que responden a la
liberación de renina (y liberación de angiotensina II) por los riñones, que detectan el agotamiento intravascular aferente.
E. Peritonitis bacteriana espontánea

La peritonitis bacteriana espontánea se define como una infección del líquido ascítico en ausencia de un evento intraabdominal (como una
perforación intestinal u otra fuente quirúrgicamente tratable) que suponga la entrada de organismos patógenos en el espacio peritoneal. Esta
complicación conlleva una alta tasa de mortalidad y predice un mal pronóstico general. La presencia de infección se confirma mediante el recuento
elevado de leucocitos polimorfonucleares absolutos en líquido ascítico de 250 células/μL o más y se confirma definitivamente con un cultivo
simplemente una manifestación tardía de una enfermedad hepática en etapa terminal y un elemento fuerte de predicción de la mortalidad en
pacientes con cirrosis. Universidad Hispanoamericana
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Se puede observar bajo nivel de potasio en suero y alcalosis metabólica como consecuencia de los niveles elevados de aldosterona que responden a la
liberación de renina (y liberación de angiotensina II) por los riñones, que detectan el agotamiento intravascular aferente.
E. Peritonitis bacteriana espontánea
La peritonitis bacteriana espontánea se define como una infección del líquido ascítico en ausencia de un evento intraabdominal (como una
perforación intestinal u otra fuente quirúrgicamente tratable) que suponga la entrada de organismos patógenos en el espacio peritoneal. Esta
complicación conlleva una alta tasa de mortalidad y predice un mal pronóstico general. La presencia de infección se confirma mediante el recuento
elevado de leucocitos polimorfonucleares absolutos en líquido ascítico de 250 células/μL o más y se confirma definitivamente con un cultivo
bacteriano positivo en líquido ascítico. Los síntomas y signos incluyen fiebre, hipotensión, dolor o sensibilidad abdominal, disminución o ausencia de
ruidos intestinales e inicio abrupto de encefalopatía hepática en un paciente con ascitis. Por otra parte, los pacientes con peritonitis bacteriana
espontánea pueden tener síntomas sutiles o ninguno y, por tanto, para el diagnóstico oportuno se requiere un alto índice de sospecha.
Los pacientes con enfermedad hepática avanzada con ascitis de gran volumen o niveles muy bajos de proteína en el líquido ascítico, antecedentes de
peritonitis bacteriana espontánea y episodios de hemorragia GI superior tienen mayor riesgo de esta complicación. El fluido ascítico es un excelente
medio de cultivo para una variedad de patógenos, que incluyen Enterobacteriaceae (principalmente Escherichia coli), estreptococos del grupo D
(enterococos), Streptococcus pneumoniae y estreptococos viridans. El mayor riesgo en pacientes con niveles bajos de proteínas en líquido ascítico
puede deberse a un bajo nivel de actividad opsónica en el líquido.
Si bien no se conoce la patogenia exacta de la peritonitis bacteriana espontánea, la cirrosis predispone al desarrollo del crecimiento excesivo de
bacterias GI y al aumento de la permeabilidad intestinal. La peritonitis puede ocurrir debido a la siembra bacteriana de líquido ascítico a través de la
sangre o la linfa o por bacterias que atraviesan la pared intestinal. Los organismos entéricos también pueden entrar en la sangre venosa portal a
través de las colaterales portosistémicas, sin pasar por el sistema reticuloendotelial del hígado.
F. Várices gastroesofágicas y sangrado
A medida que se impide progresivamente el flujo de sangre a través del hígado, aumenta la presión venosa del portal hepático. En respuesta a la
presión venosa portal elevada, hay una disminución del grosor de la pared de los vasos sanguíneos y un agrandamiento de los vasos sanguíneos que
se anastomosan con la vena porta, como los de la superficie del intestino y el esófago inferior. Estos vasos agrandados se denominan várices
gastroesofágicas. Con el tiempo, se desarrollan en aproximadamente 50% de los pacientes con cirrosis, por lo general cuando el gradiente
hipertensivo portal supera los 12 mm Hg. El examen físico puede revelar un agrandamiento de los vasos hemorroidales y periumbilicales. Sin
embargo, las várices gastroesofágicas son más importantes clínicamente, debido a su tendencia a la ruptura. La hemorragia por várices ocurre en 25 a
40% de los pacientes con cirrosis y es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en estos individuos. Cada episodio de sangrado
variceal activo está asociado con un riesgo de mortalidad de 30%, y los sobrevivientes tienen un riesgo de 70% de sangrado recurrente en el lapso de 1
año. La hemorragia GI por várices y otras fuentes (p. ej., úlcera duodenal, gastritis) en pacientes con cirrosis a menudo se ve agravada por la
coagulopatía concomitante (véase discusión más adelante).
G. Encefalopatía hepática
La encefalopatía hepática se presenta como una serie de anomalías neuropsiquiátricas reversibles que se producen como consecuencia de una
enfermedad hepática descompensada avanzada o de una derivación portal a sistémica. El cuadro 14–16 proporciona una lista de los precipitantes
comunes. Los síntomas neuropsiquiátricos pueden ser episódicos o persistentes. Los cambios en el patrón de sueño, que comienzan con la
hipersomnia y progresan hacia una reversión del ciclo de sueño-vigilia, suelen ser un signo temprano. Los cambios cognitivos van desde una leve
confusión, apatía y agitación hasta una confusión marcada, obnubilación e incluso coma. Las características neurológicas más avanzadas incluyen
temblor, bradicinesia, asterixis (movimientos de aleteo de las manos extendidas, flexión dorsal), reflejos hiperactivos del tendón profundo y, con
menos frecuencia, posturas transitorias de descerebración y flacidez. El edema cerebral, una característica importante que acompaña a los pacientes
con encefalopatía en la enfermedad hepática aguda, no se observa en pacientes cirróticos con encefalopatía. Los cambios sutiles de la encefalopatía
hepática están presentes en hasta 15% de los pacientes con enfermedad hepática avanzada y sólo pueden detectarse mediante una serie de medidas
especializadas, como pruebas psicométricas. En ocasiones, se ha dicho que estos pacientes tienen encefalopatía hepática subclínica o mínima.
CUADRO 14–16
Precipitantes comunes de encefalopatía hepática
Mayor carga de nitrógeno
Hemorragia gastrointestinal
Exceso de proteínas en la dieta
menos frecuencia, posturas transitorias de descerebración y flacidez. El edema cerebral, una característica importante que acompaña a los pacientes
con encefalopatía en la enfermedad hepática aguda, no se observa en pacientes cirróticos con encefalopatía. Los cambios sutiles de la encefalopatía
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hepática están presentes en hasta 15% de los pacientes con enfermedad hepática avanzada y sólo pueden detectarse mediante una serie de medidas
especializadas, como pruebas psicométricas. En ocasiones, se ha dicho que estos pacientes tienen encefalopatía hepática subclínica o mínima.
CUADRO 14–16
Precipitantes comunes de encefalopatía hepática
Mayor carga de nitrógeno
Hemorragia gastrointestinal
Exceso de proteínas en la dieta
Azotemia
Estreñimiento
Desequilibrio electrolítico
Hipocaliemia
Alcalosis
Hipoxia
Hipovolemia
Fármacos
Opioides, tranquilizantes, sedantes
Diuréticos
Diversos
Infección
Cirugía
Enfermedad hepática aguda superpuesta
Enfermedad hepática progresiva
Reproducido con permiso de Podolsky DK, et al. Cirrhosis of the liver. En: Wilson JD, et al. (eds.). Harrison’s Principles of Internal Medicine, 12a. ed. McGraw-Hill; 1991.
La encefalopatía hepática se diagnostica por antecedentes y características clínicas en el contexto apropiado y luego de excluir otras causas de
alteración del estado mental. Los precipitantes comunes de la encefalopatía son el inicio del sangrado GI, el aumento de la ingesta de proteínas en la
dieta y el aumento de la tasa catabólica resultante de la infección (incluida la peritonitis bacteriana espontánea). De manera similar, debido a la
depuración comprometida de primer paso de los fármacos ingeridos, los pacientes afectados son sensibles en extremo a los sedantes y otros
fármacos que normalmente se metabolizan en el hígado. Otras causas incluyen desequilibrio electrolítico como resultado de los diuréticos, vómitos,
ingesta o abstinencia de alcohol, o procedimientos tales como TIPS. Las TIPS también exacerban la encefalopatía hepática dada la derivación directa
del flujo sanguíneo venoso portal a la circulación sistémica a través de la vena hepática, sin pasar por el parénquima hepático.
La patogenia de la encefalopatía hepática es probablemente multifactorial y compleja. Un mecanismo propuesto está relacionado con las toxinas en el
intestino, como el amoniaco, derivado de la degradación metabólica de la urea o la proteína; glutamina, derivada de la degradación del amoniaco; o
mercaptanos, derivados de la degradación de compuestos que contienen azufre, y el manganeso. Debido a las derivaciones anatómicas o funcionales
Capítulo 14: Enfermedad hepática, Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili Pagea 58
portal-sistémicas, estas toxinas evitan los procesos de desintoxicación del hígado y producen alteraciones en el estado mental. La exposición / 65
estas
toxinas puede causar inflamación de los astrocitos y cambios estructurales en las neuronas. Además, los niveles altos de amoniaco pueden provocar
un flujo sanguíneo cerebral anormal y el metabolismo de la glucosa. Se pueden encontrar mayores niveles de amoniaco, glutamina y mercaptanos en
fármacos que normalmente se metabolizan en el hígado. Otras causas incluyen desequilibrio electrolítico como resultado de los diuréticos, vómitos,
ingesta o abstinencia de alcohol, o procedimientos tales como TIPS. Las TIPS también exacerban la encefalopatía hepática dada la derivación directa
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del flujo sanguíneo venoso portal a la circulación sistémica a través de la vena hepática, sin pasar por el parénquima hepático.
La patogenia de la encefalopatía hepática es probablemente multifactorial y compleja. Un mecanismo propuesto está relacionado con las toxinas en el
intestino, como el amoniaco, derivado de la degradación metabólica de la urea o la proteína; glutamina, derivada de la degradación del amoniaco; o
mercaptanos, derivados de la degradación de compuestos que contienen azufre, y el manganeso. Debido a las derivaciones anatómicas o funcionales
portal-sistémicas, estas toxinas evitan los procesos de desintoxicación del hígado y producen alteraciones en el estado mental. La exposición a estas
toxinas puede causar inflamación de los astrocitos y cambios estructurales en las neuronas. Además, los niveles altos de amoniaco pueden provocar
un flujo sanguíneo cerebral anormal y el metabolismo de la glucosa. Se pueden encontrar mayores niveles de amoniaco, glutamina y mercaptanos en
la sangre y en el líquido cefalorraquídeo. También hay un aumento en la deposición de manganeso cerebral en pacientes con cirrosis. Sin embargo, el
amoniaco sanguíneo y los niveles de glutamina en el líquido espinal se correlacionan mal con la presencia y la gravedad de la encefalopatía. Además,
el papel del manganeso en la encefalopatía hepática sigue sin estar claro.
Alternativamente, puede haber deterioro en la barrera hematoencefálica normal, lo que hace que el SNC (CNS, central nervous system) sea susceptible
a varios agentes nocivos. También se han encontrado en la sangre niveles elevados de otras sustancias, incluidos productos metabólicos como ácidos
grasos de cadena corta y metabolitos endógenos de tipo benzodiazepina. Es importante destacar que algunos pacientes muestran una mejoría en la
encefalopatía cuando se tratan con flumazenil, un antagonista del receptor de benzodiazepinas.
Otro mecanismo propuesto postula un papel para GABA, el principal neurotransmisor inhibitorio del cerebro. El GABA se produce en el intestino y se
encuentran niveles aumentados en la sangre de pacientes con insuficiencia hepática. Más recientemente, se ha implicado inflamación cerebral y
sistemática en la patogénesis de la encefalopatía hepática. Aunque se desconocen los mecanismos exactos, las posibilidades incluyen cambios
mediados por citocinas en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, cambios potenciales en la captación de glutamato por los astrocitos y
cambios en la expresión de los receptores GABA.
Una vez realizado el diagnóstico, es útil evaluar la gravedad de la encefalopatía hepática. Las etapas I a IV se basan en el grado de cambios de
comportamiento, disfunción intelectual y alteraciones en la conciencia. La terapia incluye el manejo de posibles precipitantes y está dirigida a reducir
la producción de amoniaco intestinal o aumentar la eliminación de amoniaco de la circulación. Los disacáridos sintéticos no absorbibles (p. ej., la
lactulosa) son catabolizados por bacterias colónicas a ácidos grasos de cadena corta, que disminuyen el pH luminal. Este cambio en el pH favorece la
formación de amonio (NH4+), que reduce la absorción de amoniaco (NH3) en la circulación. Disacáridos como la lactulosa son, por tanto, el pilar de la
terapia. Como se discutió anteriormente en la sección “Metabolismo alterado del amoniaco”, el antibiótico rifaximina se ha usado junto con la
lactulosa para tratar la encefalopatía hepática.
H. Coagulopatía
Los factores que contribuyen a la coagulopatía en la cirrosis incluyen pérdida de la síntesis hepática de los factores de coagulación, algunos de los
cuales tienen una vida media de sólo unas pocas horas. En estas circunstancias, una fuente menor o autolimitada de sangrado puede volverse masiva.
Los hepatocitos también están implicados funcionalmente en el mantenimiento de una cascada de coagulación normal mediante la absorción de
vitamina K (una vitamina soluble en grasa cuya absorción depende del flujo biliar), que es necesaria para la activación de algunos factores de
coagulación (II, VII, IX, X). Un síntoma de mal pronóstico de la gravedad de la enfermedad hepática es el desarrollo de una coagulopatía que no
responde a la vitamina K parenteral, que sugiere una síntesis deficiente del factor de coagulación en lugar de una absorción deficiente de la vitamina K
debido a la malabsorción de la grasa. Por último, la pérdida de la capacidad del hígado para eliminar los factores de coagulación activados y los
productos de degradación de la fibrina puede jugar un papel en el aumento de la susceptibilidad a la coagulación intravascular diseminada, un
síndrome de consumo de factor de coagulación que resulta en coagulación y sangrado simultáneos no controlados.
I. Esplenomegalia e hiperesplenismo
La ampliación del bazo es una consecuencia de la presión venosa portal elevada y la consiguiente congestión del órgano. La trombocitopenia y la
anemia hemolítica se producen debido al secuestro de elementos de la sangre en el bazo, de donde se eliminan normalmente a medida que envejecen
y se dañan.
J. Carcinoma hepatocelular
El riesgo acumulado para cinco años de HCC en pacientes con cirrosis varía de 5 a 30%, según el sexo, el origen étnico, la causa de la enfermedad
hepática y el estadio de la cirrosis. En Estados Unidos, la incidencia de HCC ha aumentado en las últimas décadas, con más de 20 000 casos nuevos
diagnosticados cada año, atribuibles al aumento de la prevalencia de NAFLD, cirrosis por HCV e infecciones crónicas por HBV debido a la inmigración
de regiones de alta prevalencia. Se han identificado varios factores etiológicos en el desarrollo de este tumor, aunque la cirrosis está presente en la
gran mayoría (80 a 90%) de los pacientes que desarrollan HCC.
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El riesgo de desarrollar HCC se multiplica por 100 en las personas con infección crónica por hepatitis B; en todo el mundo, el HBV representa más de
50% de todos los casos de HCC y casi todos los casos infantiles. Si bien el HCC puede ocurrir en ausencia de cirrosis, más de 70% de los casos
J. Carcinoma hepatocelular
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El riesgo acumulado para cinco años de HCC en pacientes con cirrosis varía de 5 a 30%, según el sexo, el origen étnico, la causa de la enfermedad
hepática y el estadio de la cirrosis. En Estados Unidos, la incidencia de HCC ha aumentado en las últimas décadas, con más de 20 000 casos nuevos
diagnosticados cada año, atribuibles al aumento de la prevalencia de NAFLD, cirrosis por HCV e infecciones crónicas por HBV debido a la inmigración
de regiones de alta prevalencia. Se han identificado varios factores etiológicos en el desarrollo de este tumor, aunque la cirrosis está presente en la
gran mayoría (80 a 90%) de los pacientes que desarrollan HCC.
El riesgo de desarrollar HCC se multiplica por 100 en las personas con infección crónica por hepatitis B; en todo el mundo, el HBV representa más de
50% de todos los casos de HCC y casi todos los casos infantiles. Si bien el HCC puede ocurrir en ausencia de cirrosis, más de 70% de los casos
relacionados con el HBV ocurren en individuos con fibrosis avanzada o cirrosis. Los factores de riesgo para HCC en esta población incluyen sexo
masculino, mayor edad o mayor duración de la infección, coinfección (HCV, HDV, VIH), exposición a miclaxinas y aflatoxinas, genotipo C y, en particular,
altos niveles de replicación viral, como lo demuestra una elevación persistente de la carga viral del HBV.
En pacientes con hepatitis C crónica, el riesgo de desarrollar HCC aumenta de 15 a 20 veces, con un riesgo limitado a aquellos con fibrosis avanzada y
cirrosis. Se ha proyectado que la incidencia de casos de HCC relacionados con el HCV en Estados Unidos continuará aumentando durante las próximas
décadas. Los factores de riesgo para desarrollar HCC incluyen sexo masculino, edad avanzada y duración de la infección crónica por HCV,
coinfecciones (HBV, VIH), consumo excesivo de alcohol, obesidad y factores metabólicos. Es importante destacar que los pacientes con HCV con
fibrosis avanzada siguen teniendo riesgo de HCC a pesar de la curación de la infección, y se recomienda la vigilancia continua del HCC.
Las hepatitis B y C crónicas representan 60–70% de todos los casos de HCC en Estados Unidos. Si bien cualquier causa de cirrosis puede provocar HCC,
la cirrosis alcohólica y la esteatohepatitis no alcohólica representan la mayoría de los casos restantes en dicho país. La obesidad y el síndrome
metabólico se reconocen cada vez más como factores de riesgo para el cáncer de hígado; también se ha demostrado que los pacientes con NASH que
tienen fibrosis avanzada (fibrosis en estadio 3 y 4) tienen un mayor riesgo de HCC.
K. Complicaciones pulmonares
Hasta un tercio de los pacientes con cirrosis descompensada tienen problemas asociados con la oxigenación y pueden presentarse con dificultad para
respirar. Hay tres complicaciones pulmonares principales de la cirrosis a considerar: el síndrome hepatopulmonar, el síndrome portopulmonar
y el hidrotórax hepático. Además, la ascitis masiva puede provocar hipoxemia leve, con el consiguiente desajuste de elevación diafragmática y
perfusión de la ventilación.
El síndrome hepatopulmonar consiste en la tríada de insuficiencia hepática avanzada, hipoxemia y dilatación y derivación vascular intrapulmonar.
La causa de la vasodilatación capilar y precapilar pulmonar es desconocida, pero se cree que están involucradas sustancias como el óxido nítrico, la
endotelina y el ácido araquidónico. Como resultado de la falta de coincidencia entre la ventilación y la perfusión, los pacientes a menudo presentan
platipnea, disnea que empeora en la posición vertical secundaria a la perfusión preferencial de los vasos dilatados en las bases pulmonares.
Clásicamente, se usa la ecocardiografía con contraste para el diagnóstico definitivo y puede revelar opacificación de las cámaras cardiacas izquierdas
dentro de tres a seis ciclos cardiacos si hay una derivación intrapulmonar de derecha a izquierda. El trasplante de hígado conduce a la resolución del
síndrome hepatopulmonar. Sin embargo, el desarrollo de hipertensión pulmonar grave en pacientes con insuficiencia hepática avanzada puede ser
una contraindicación para este procedimiento.
La hipertensión portopulmonar se refiere al desarrollo de hipertensión pulmonar en pacientes con enfermedad hepática e hipertensión portal
avanzadas. Estos individuos pueden presentar hipoxia, disnea por esfuerzo, fatiga e incluso signos de insuficiencia cardiaca derecha. Los pacientes
muestran una resistencia vascular pulmonar elevada y un gradiente transpulmonar en el contexto de la vasoconstricción pulmonar arterial. La terapia
dirigida (p. ej., epoprostenol, vasodilatadores) y el tratamiento de la insuficiencia cardiaca derecha pueden retrasar la progresión, pero el pronóstico
es malo. El trasplante de hígado se asocia con un alto riesgo operatorio cuando la hipertensión pulmonar se agrava.
Las personas con cirrosis y ascitis pueden desarrollar hidrotórax hepático y presentar dificultad para respirar, tos o molestia en el pecho. En esta
condición, el líquido se acumula en el espacio pleural debido a pequeños defectos en el diafragma, más comúnmente en el lado derecho. La presión
intratorácica negativa generada durante la inspiración favorece el paso de líquido desde la cavidad intraabdominal al espacio pleural. Debe realizarse
una toracentesis diagnóstica para excluir las causas alternativas de derrame pleural, en particular la infección. El objetivo del tratamiento es prevenir o
reducir la acumulación de líquidos con diuréticos, una dieta baja en sodio y, en ocasiones, la toracentesis terapéutica (o paracentesis para disminuir la
presión de ascitis tensa) para pacientes altamente sintomáticos resistentes o intolerantes a las medidas conservadoras. Las TIPS pueden beneficiar a
pacientes seleccionados (p. ej., clase A o B de Child-Pugh sin encefalopatía) que necesitan toracentesis repetidas. Si son candidatos adecuados, los
pacientes con cirrosis e hidrotórax hepático persistente deben ser remitidos para trasplante de hígado.
L. Manifestaciones diversas
Otros hallazgos en el examen físico de pacientes con cirrosis incluyen angiomas de araña (vasos sanguíneos prominentes con una arteriola central y
pequeños vasos que se irradian desde la piel, especialmente en la cara y el tronco superior), contracturas de Dupuytren (fibrosis de la fascia palmar),
atrofia testicular, ginecomastia (agrandamiento del tejido mamario en los hombres), eritema palmar, agrandamiento de las glándulas lagrimal y
reducir la acumulación de líquidos con diuréticos, una dieta baja en sodio y, en ocasiones, la toracentesis terapéutica (o paracentesis para disminuir la
presión de ascitis tensa) para pacientes altamente sintomáticos resistentes o intolerantes a las medidas conservadoras. Las TIPS pueden beneficiar a
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pacientes seleccionados (p. ej., clase A o B de Child-Pugh sin encefalopatía) que necesitan toracentesis repetidas. Si son candidatos adecuados, los
pacientes con cirrosis e hidrotórax hepático persistente deben ser remitidos para trasplante de hígado.
L. Manifestaciones diversas
Otros hallazgos en el examen físico de pacientes con cirrosis incluyen angiomas de araña (vasos sanguíneos prominentes con una arteriola central y
pequeños vasos que se irradian desde la piel, especialmente en la cara y el tronco superior), contracturas de Dupuytren (fibrosis de la fascia palmar),
atrofia testicular, ginecomastia (agrandamiento del tejido mamario en los hombres), eritema palmar, agrandamiento de las glándulas lagrimal y
parótida y disminución del vello axilar y púbico (véase la figura 14–15). Estos hallazgos son, en gran medida, consecuencia del exceso de estrógeno
que resulta de la depuración de los estrógenos endógenos por el hígado enfermo combinado con la síntesis hepática disminuida de la globulina
fijadora de hormonas esteroides. Ambos mecanismos hacen que los tejidos reciban concentraciones de estrógenos más altas de lo normal. Además,
la vida media más larga de los andrógenos puede permitir un mayor grado de aromatización periférica (conversión a estrógenos mediante, por
ejemplo, tejido adiposo, folículos pilosos), lo que aumenta aún más los efectos similares al estrógeno en pacientes con cirrosis. Xantomas de los
párpados y superficies extensoras de los tendones de las muñecas y los tobillos pueden ocurrir con colestasis crónica, como ocurre en la cirrosis biliar
primaria. Por último, la pérdida de masa muscular y la caquexia en la cirrosis probablemente reflejan la disminución de la síntesis de carbohidratos,
lípidos y aminoácidos por parte del hígado.
31. ¿Cuáles son las características definitorias de la cirrosis?
32. ¿Cuáles son las tres categorías de fibrosis hepática? Mencione un agente que causa cada una.
33. ¿Cuáles son las dos etapas postuladas del desarrollo de la cirrosis?
34. ¿Cuáles son las principales manifestaciones clínicas de la cirrosis?
35. Para cada manifestación clínica principal de cirrosis, sugiera una hipótesis razonable para explicar su patogénesis.
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Wong F. Renal failure in cirrhosis. Chapter 17 in Sanyal AJ et al, eds. Zakim and Boyer’s Hepatology: A Textbook of Liver Disease , 7th ed. Elsevier,
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Universidad

Fisiopatología de la enfermedad, 8e

Capítulo 14: Enfermedad hepática

Nizar A. Mukhtar; Mandana Khalili

Enfermedades hepáticas inmunes y autoinmunes

Cirrosis biliar primaria

Enfermedades hepáticas genéticas

Enfermedad hepática alcohólica

Hígado graso agudo

Hígado graso no alcohólico

Hígado graso agudo del embarazo

Afectación del hígado en las enfermedades sistémicas

Colestasis posoperatoria benigna

Enfermedad hepática inducida por fármacos

Patrones hepatocelulares (isoniacida, paracetamol)

Patrones hepatocelulares (isoniacida, paracetamol)

1 . ¿Qué parámetros deben considerarse al evaluar a un paciente con enfermedad hepática?

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL HÍGADO

Ubicación del hígado

Ubicación del hígado

(Reproducida con permiso de Wolf DC. Evaluation of the size, shape and consistency of the liver. In: Walker HK, et al. [eds]. Clinical Methods. 3a.

Conceptos de organización del hígado

A . Estructura detallada del lobulillo hepático

A . Estructura detallada del lobulillo hepático

C. Captación mediada por receptor

Hepatocitos: células polarizadas con segregación funcional

(Reproducida con permiso de Junqueira LC, et al. Basic Histology. 10a. ed. McGraw­Hill; 2003.)

Efectos de la disfunción hepatocítica

Efectos de la disfunción hepatocítica

7 . ¿Cuál es la diferencia entre el concepto de lóbulo y el de acino de la subarquitectura del hígado?

8 . ¿Cuáles son algunas de las consecuencias fisiológicas de la zonificación funcional en el hígado?

9 . ¿Qué actividades se desarrollan en los hepatocitos de la zona 1? ¿En los de la zona 3?

FLUJO SANGUÍNEO HEPÁTICO Y SU BASE CELULAR

Metabolismo energético e interconversión de sustratos

Producción de glucosa mediante gluconeogénesis y glucogenólisis

Desaminación de aminoácidos y conversión de amoniaco en urea a través del ciclo de la urea

Transaminación y síntesis de novo de aminoácidos no esenciales

Funciones de síntesis de proteínas

Funciones de solubilización, transporte y almacenamiento

Solubilización de grasas y vitaminas liposolubles en la bilis para la captación de enterocitos

Captación y almacenamiento de vitaminas A, D y B12 y folato

Funciones protectoras y de depuración

Desintoxicación de amoniaco a través del ciclo de la urea

Desintoxicación de fármacos a través de oxidasas microsómicas y sistemas de conjugación

Síntesis y exportación de glutatión

Eliminación de bacterias y antígenos de la circulación portal

Generación de energía e interconversión del sustrato

(Reproducida con permiso de Schwartz CC. Hepatic Metabolism. En: Kelley WN [ed.]. Textbook of Internal Medicine. Lippincott; 1989.)

(Reproducida con permiso de Powers­Lee SG, et al. Urea synthesis and ammonia metabolism. En: Arias IM, et al. [eds.]. The Liver: Biology and

(Reproducida con permiso de Breslow J. Genetic basis of lipoprotein disorders. J Clin Invest 1989;84:373.)

Síntesis y secreción de proteínas plasmáticas

Síntesis y secreción de proteínas plasmáticas

Solubilización, transporte y funciones de almacenamiento

A. Circulación enterohepática de ácidos biliares

B. Metabolismo y excreción de fármacos

D. Papel de la apolipoproteína en la solubilización y transporte de lípidos

D. Papel de la apolipoproteína en la solubilización y transporte de lípidos

E. Papel del hígado en la producción de proteínas de unión

Funciones de protección y depuración

(Reproducida con permiso de Junqueira LC, et al. Basic Histology. 10a. ed. McGrawHill; 2003.)

(Reproducida con permiso de PowersLee SG, et al. Urea synthesis and ammonia metabolism. En: Arias IM, et al. [eds.]. The Liver: Biology and

(Reproducida con permiso de Junqueira LC, et al. [eds.]. Basic Histology. 10a. ed. McGrawHill; 2003.)