UNIVERSIDAD DE ORIENTE

NÚCLEO DE MONAGAS
ESCUELA DE ZOOTECNIA
DEPARTAMENTO DE TECNOLOGÍA DE ALIMENTOS

UNIDAD I:
Principios Toxicológicos

Las personas están expuestas a una gran variedad de sustancias naturales y otras
fabricadas por el hombre. En ciertas circunstancias estas exposiciones causan
efectos adversos en la salud que varían desde cambios biológicos casi
imperceptibles a hasta la muerte. Antes de empezar a examinar como el cuerpo
responde a las exposiciones tóxicas debemos primero preguntarnos ¿Qué es una
exposición tóxica? y ¿Que es la toxicología?

La toxicología se entiende como la ciencia encargada del estudio de los venenos

(tóxicos) y sus efectos. Un veneno puede ser cualquier substancia tóxica que causa
efectos nocivos y/o letales en dosis muy pequeñas, ya sea por accidente o de forma
planeada cuando se administra a un organismo vivo (Hodgson y Smart, 2008;
Penningroth, 2010). A partir de esto se comprende a la Toxicología como el estudio
de los agentes químicos que dañan al organismo, sugiriendo que la toxicología es
una ciencia aplicada, por tanto, su estudio tiene un impacto directo sobre la sociedad.
De tal forma que el papel de la toxicología es importante en la vida diaria.

Debido a la participación de la toxicología en diferentes áreas de trabajo, que va

desde la protección del medio ambiente hasta la producción de medicamentos
seguros con efectos secundarios mínimos, esto muestra un amplio campo de acción
en general. Entonces se puede desempeñar como toxicología: Industrial (Desarrollo
de medicamentos “seguros”, agroquímicos, etc.), Universitaria (educación e
investigación de la toxicidad), Clínica (especialista en los efectos tóxicos de los
agentes químicos sobre el hombre), Forense (investigación del papel de los químicos
tóxicos en casos legales), Ambiental o Ecotoxicología (efectos tóxicos de los
compuestos químicos en los ecosistemas), Legisladora o Reguladora (asesoría y
regulación de los químicos
que son tóxicos), y la Ocupacional (Efectos potenciales de los agentes químicos
tóxicos en el “uso diario”) (Hodgson et al., 1998).

La toxicología de los alimentos o también conocida como toxicología bromatológica,

es una especialidad de la toxicología ambiental, cuyo interés está creciendo
rápidamente; en consecuencia, están aumentando los programas académicos que
abarcan la enseñanza, el adiestramiento y la investigación de esta materia
(Shibamoto y Bjeldanes, 1993). La toxicología de alimentos en forma concisa se
refiere al conocimiento sistemático y científico de la presencia de sustancias
potencialmente dañinas en los alimentos, y evitar hasta donde sea posible la ingesta
de una cantidad que ponga en riesgo la salud del consumidor.

La Toxicología es considerada un área fundamental de las ciencias, porque la

adaptación del organismo al ambiente tóxico tiene implicaciones muy importantes
para la ecología y la evolución. Las herramientas de la química, la bioquímica, y la
biología molecular son fundamentales para la toxicología, tanto que el progreso de la
toxicología está directamente relacionado con el desarrollo de los nuevos métodos
en estas ciencias. De tal forma que la química provee métodos analíticos para el
estudio de los tóxicos y sus metabolitos, en particular para la toxicología forense, el
análisis de residuos, y el metabolismo de tóxicos; así la bioquímica proporciona los
métodos para la investigación del metabolismo y el mecanismo de acción de los
tóxicos; así mismo la biología molecular contribuye con los métodos para la
investigación del papel que juega los genes y la expresión génica en la toxicidad
(Hodgson y Smart, 2008).

Para poder introducirse en una especialidad de una determinada área científica es

necesario un conocimiento básico mínimo de ésta, por lo que, en el caso de la
toxicología de los alimentos, es conveniente dar una descripción, aunque sea breve
de los conceptos fundamentales de la toxicología, para poder introducirse en una
disciplina tan específica y amplia como es la toxicología de alimentos.
Definición y Objeto de la Toxicología

La toxicología estudia la naturaleza, el mecanismo de acción tóxica de agentes

físicos, sustancias químicas capaces de producir alteraciones patológicas a los seres
vivos. Identifica y cuantifica los efectos adversos asociados a la exposición de los
agentes. También intervienen en esta definición la evaluación cuantitativa de la
severidad y frecuencia de estos efectos en relación con la exposición de los
organismos vivos. También estudia los procedimientos para detectar, identificar y
valorar su grado de toxicidad. La toxicología estudia las interacciones entre las
sustancias químicas y los sistemas biológicos con el objeto de determinar
cuantitativamente el daño potencial que resulta en efectos adversos a organismos
vivos. La Toxicología investiga la naturaleza, la incidencia, los mecanismos de
acción, los factores que influyen en su desarrollo y reversibilidad de los efectos
adversos.

Por lo expuesto se define toxicología como la ciencia que estudia las sustancias
químicas y los agentes físicos capaces de producir alteraciones patológicas en los
seres vivos, evalúa los mecanismos de producción de tales alteraciones y los medios
para contrarrestarlos, así como los procedimientos para detectar, identificar y
determinar tales agentes y valorar su grado de toxicidad.

La toxicología presenta un amplio campo de acción: investigación básica sobre el

mecanismo de acción de los agentes tóxicos y sustancias químicas empleas en
medicina diagnóstica, en la industria de los alimentos, en la agricultura, industria
química, componentes e intermediarios de plásticos, entre otros. Además, el
toxicólogo participa en la determinación de los límites de exposición seguros
tendientes a la elaboración e interpretación de pruebas normalizadas para determinar
las propiedades tóxicas de los agentes. Estas incluyen las ingestiones diarias
aceptables y los valores del límite de umbral o en una evaluación de los riesgos en
los que se utiliza en relación con sustancias cuyos efectos se creen que no tienen
umbral o que éste no se puede determinar.

El principal objeto de la toxicología es entender cómo afectan ciertas sustancias

químicas al organismo de los seres vivos y encontrar los niveles de estas sustancias
a partir de los cuales un compuesto pasa de ser seguro a no serlo. Esta meta es muy
difícil de alcanzar puesto que lo que es inocuo para una persona podría ser letal para
otra.

Términos y fundamentos básicos de la toxicología

Por ello, la toxicidad se entiende como la capacidad intrínseca que posee un agente
o sustancia químico de producir efectos adversos sobre un órgano. Un tóxico es
cualquier agente (físico o químico) que puede producir algún efecto nocivo sobre un
ser vivo, alterando sus equilibrios vitales. Una definición de tóxico (Carrera et al.,
1976) dice que: “Los tóxicos son sustancias capaces de producir en un órgano o
sistema de órganos lesiones estructurales o funcionales e incluso provocar la
muerte”. Comúnmente se utiliza el término tóxico para los agentes cuyo origen
deviene de la actividad antropogénica (actividad del ser humano) o subproductos y el
término toxina se refiere a las sustancias tóxicas que son producidas por sistemas
biológicos tales como las plantas, animales, hongos y bacterias. Una diferencia se
establece con el concepto de veneno la cual es una sustancia empleada en forma
intencional.

Mucho de la toxicología trata de compuestos exógenos al metabolismo normal de los

organismos, estos compuestos se denominan xenobióticos. Sin embargo, muchos
compuestos endógenos incluyendo intermediarios metabólicos como el glutamato, u
hormonas como la tiroxina, son tóxicos cuando son administrados en dosis más altas
a las naturales. Similarmente, los micronutrientes como el selenio, es esencial en una
dieta en bajas concentraciones, pero es frecuentemente tóxico en niveles elevados.
Estos efectos están debidamente incluidos en toxicología, mientras que la
generación endógena de altos niveles de sustancias metabólicas intermedias
debidas a enfermedades o defectos metabólicos no lo están, y los efectos sobre el
organismo pueden ser similares (Smarth y Hodgson, 2008).

Uno de los conceptos fundamentales de la toxicología es la dosis, la cual determina

la toxicidad. Se define la dosis como la cantidad de sustancia aplicada o introducida
en un sistema biológico (organismo) en periodo o unidad de tiempo, puede medirse
de diversas formas, la más común es el peso del agente o sustancia química por
unidad de peso del animal experimental dado en una sola ocasión (g/kg) o repetida
diariamente (g/kg/día). Un total de dosis diaria puede ser dividida en varias dosis
administradas en intervalos específicos (g/Kg/6 hr). También puede expresarse como
el peso por unidad de área de superficie corporal, ejemplo, gramos por metro
cuadrado del área de superficie corporal por día (Loomis y Wallace, 1996).
Sustancias inofensivas como el agua en dosis elevadas resultan ser tóxicas.

Sin embargo, potencialmente casi todas las sustancias conocidas pueden provocar
daño y/o la muerte si están presentes en el organismo en una cantidad suficiente. De
acuerdo con las enseñanzas de Paracelso, la dosis correcta es la que diferencia a un
veneno de un remedio. O según Jeyarathan: “No hay sustancias inocuas, sólo hay
formas inofensivas de manejarlas” No es posible, por tanto, clasificar a las sustancias
químicas como inocuas y tóxicas, sin embargo, se han creado grados de toxicidad,
basados en la dosis que poseen un cierto valor práctico.

La Dosis externa o potencial (DP) es la cantidad de una sustancia contenida en el

material a ingerir, en el aire a inspirar o en el material a aplicar sobre la piel. La Dosis
interna o absorbida (DA) es la cantidad de una sustancia que atraviesa una barrera
de absorción (Límite de intercambio) de un organismo, ya sea por medio de
mecanismos físicos o biológicos. La Dosis umbral (DU) es el nivel de exposición por
debajo del cual no se observan efectos nocivos para la población. Dosis letal (DL) es
aquella cuya administración causa la muerte. Dosis Letal 50 (DL50) es la dosis,
obtenida estadísticamente, que causa la muerte al 50% de los individuos que la
reciben, es de resaltar que a medida que dicho valor sea más pequeño, indica que es
una sustancia más tóxica con referencia a otra que tenga un valor mayor. Existen
varias clasificaciones de los grados de toxicidad; una de las más frecuentemente
utilizada es la que aparece en el cuadro 1. Estas clasificaciones se refieren a
toxicidad aguda.

CUADRO 1. Grados de toxicidad.

Dosis Letal oral probable
Rango de toxicidad
en humanos
Prácticamente no tóxico 15 gr/kg
Levemente tóxico 5 gr/kg - 15 gr/kg
Moderadamente tóxico 500 mg/kg - 5gr/kg
Muy tóxico 50 mg/kg – 500 mg/kg
Extremadamente tóxico 5 mg/kg – 50 mg/kg
Supertóxico ˂ 5 mg/kg

La acción de un agente tóxico sobre un organismo vivo se traduce en una alteración

del estado fisiológico o de salud, denominado como intoxicación, un proceso
relativamente complejo, en el cual están involucrados muchos factores. Según el
grado de alteración del individuo, la intoxicación se puede calificar como aguda,
subaguda, crónica, retardada o recidivante.

 Intoxicación aguda: consiste en la aparición de un cuadro clínico patológico,

a veces dramático, por la exposición de corta duración, mediante una o varias
dosis y con una absorción muy rápida (menos de 24 horas). En algunos casos
los efectos podrían aparecer a la semana de su ingestión o exposición.
 Intoxicación subaguda o subcrónica: significa un menor grado de
aparatosidad de la intoxicación, produciendo algunos trastornos a nivel
biológico, pero sin manifestarse de forma clara. Se deben a varias dosis no
demasiado grandes pero prolongadas en el tiempo (semanas, límite 90 días).
 Intoxicación crónica: se produce como consecuencia de la repetida
absorción de un tóxico, siendo el tiempo de exposición especialmente alto
(>90 días). A veces esta intoxicación se produce por la absorción de
 cantidades pequeñas de agente tóxico, pero, ante las sucesivas exposiciones,
se produce acumulación en algún órgano o tejido o a veces lo que se
acumulan son los efectos. No suele manifestarse hasta que llega el momento
en que, por un estado fisiológico más bajo o un posible movimiento del agente
tóxico, se manifiesta a largo plazo.
 Intoxicación retardada: es un efecto que se manifiesta a mayor o menor
plazo, cuando se ha sufrido una única exposición, y tras haber eliminado el
agente tóxico del organismo. Por ejemplo, el Paraquat (plaguicida), algunas
semanas después de la ingestión de una dosis, que sólo haya producido
inicialmente problemas gastrointestinales, puede ocasionar una fibrosis
pulmonar produciendo incluso la muerte.
 Intoxicación recidivante: repetición de intoxicaciones que conducen al
individuo a estados de deficiencia biológica.

En situaciones prácticas, lo importante es el riesgo o peligro asociado con el uso de

la sustancia y no su toxicidad intrínseca. Sin entrar en detalles diremos que se
entiende como riesgo, “la probabilidad de que se produzca un efecto adverso
específico”. Suele expresarse como el porcentaje de casos de una población dada
durante un determinado período de tiempo. La estimación del riesgo puede basarse
en casos reales o en una proyección de casos futuros a partir de extrapolaciones. Se
entiende
como peligro, “la posibilidad de que una sustancia produzca efectos dañinos a causa
de sus propiedades específicas y a las circunstancias y grado de la exposición”. El
término opuesto es la seguridad, o “probabilidad de que no exista daño bajo
condiciones específicas”. Por esto, dependiendo de las condiciones en las que se
utilice, un compuesto muy tóxico puede ser menos peligroso que uno relativamente
no
tóxico.

Fases de la toxicidad
El fenómeno tóxico es complejo ya que en él intervienen numerosos factores. Se
pueden distinguir tres fases cuyo último estado es la aparición de efectos
perjudiciales para el órgano diana (el órgano blanco). En la fase de exposición, el
tóxico se encuentra en el medio que rodea al organismo vivo, existe riesgo de que
pueda absorberse en mayor o menor medida al interior del mismo. La segunda fase
es la fase toxicocinética, corresponde al movimiento del tóxico por el organismo y
comprende todos los procesos del ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo o
biotransformación y Eliminación). La tercera fase, toxicodinámica, corresponde a la
interacción del tóxico con el órgano diana​ estudiando los mecanismos por los cuales
una sustancia produce daño en la parte del cuerpo en la que origina efectos
adversos.

 Fase I: fase de exposición

En la fase de exposición, el tóxico se encuentra en el medio que rodea al organismo

vivo, existe riesgo de que pueda absorberse en mayor o menor medida al interior del
mismo. Las principales vías de ingreso son: por inhalación, por ingestión o por
contacto epidérmico.

A fin de comprender las rutas y las vías de exposición, es importante entender el

término ambiente como el entorno biótico y abiótico de un organismo o población y,
por consiguiente, incluye los factores que influyen en su supervivencia, desarrollo y
evolución. Este conjunto de componentes físicos, químicos y biológicos externos con
los que interactuamos abarca la interacción de todas las especies vivas, el clima, y
los recursos naturales que afectan la supervivencia humana.

El cuerpo humano posee tres barreras protectoras contra los componentes

ambientales externos. La piel, la cual protege al cuerpo de los contaminantes fuera
del cuerpo; El sistema gastrointestinal, el cual protege el interior del cuerpo de los
contaminantes (toxinas) ingeridos, Las membranas dentro de los pulmones, las
cuales protegen el interior del cuerpo de los contaminantes inhalados.

No obstante, cada una de estas barreras es propensa a sufrir daños bajo ciertas
circunstancias. Los tóxicos penetran al interior del cuerpo a través de la piel al
disolver la capa de cera que recubre las glándulas oleosas (sebáceas). El sistema
gastrointestinal es también muy vulnerable a compuestos solubles que se absorben
fácilmente y entran a las células del cuerpo. Los pulmones constituyen la ruta más
importante para las sustancias tóxicas y son también los más frágiles. Los materiales
atmosféricos que se inhalan se depositan en los pulmones y, si son solubles, se
absorben.

A menos que un agente toxicológico penetren una de las tres barreras que protegen
el cuerpo, éste no se introducirá al ambiente interior, e incluso si lo hiciera, existen
otras maneras de eliminarlo.

 Fase II: fase toxicocinética

La toxicocinética (cinética toxicológica) es la ciencia que estudia todos aquellos

procesos que sufre una sustancia con capacidad tóxica desde que se pone en
contacto con el organismo hasta que es eliminada (o en su caso, acumulada). Para
el estudio toxicocinético en el organismo se estudian todos los procesos del ADME
(Absorción, Distribución, Metabolismo o biotransformación y Eliminación).

Para entrar en el organismo y llegar al lugar en el que producen el daño, las

sustancias extrañas (xenobióticos) han de atravesar varias barreras, entre ellas las
células y sus membranas. Aunque las membranas de los distintos tejidos tienen
características particulares que las diferencian entre sí, todas ellas tienen una
composición básica de modelo membranal denominada bicapa fosfolipídica y en la
Figura 1 se muestra un dibujo ilustrativo del modelo (Repetto, 1981; Clayton and
Clayton, 1991). Según este modelo, la parte hidrofílica asegura la estabilidad de la
membrana con el ambiente hidrofílico exterior, así como con el intracelular del
citoplasma. En contraste las colas no polares, constituidas por ácidos grasos de 16 a
20 átomos de carbón, le confieren una orientación ordenada a la masa membranal;
además, los ácidos grasos insaturados le proporcionan fluidez. Lo anterior
condiciona que las sustancias hidrofóbicas puedan fluir con mayor facilidad a través
de esta estructura membranal que aquellas con un carácter hidrófilo. Las proteínas
que se encuentran intercaladas en la bicapa fosfolipídica pueden penetrar a lo largo
de ella y se denominan proteínas intrínsecas transmembránicas, en estas proteínas
su porción hidrofóbica está formada por aminoácidos alifáticos como alanina, valina,
etc., en tanto que su porción hidrofílica está compuesta por aminoácidos polares o
incluso ácidos como aspártico o básico como lisina.

FIGURA 1. Modelo de bicapa fosfolipídica de membrana

La mayoría de las sustancias tóxicas atraviesa las membranas pasivamente, por

difusión. Por este proceso, las moléculas hidrosolubles pequeñas pasan por los
canales acuosos, y las moléculas liposolubles se disuelven en la parte lipídica de la
membrana y después la atraviesan por difusión. El paso de una sustancia puede
verse facilitado por transportadores presentes en la membrana. La difusión facilitada
se asemeja a los procesos enzimáticos en que se produce con la mediación de una
proteína y en que es muy selectiva y saturable. Hay otras sustancias que pueden
inhibir el transporte facilitado de los xenobióticos.

Algunas sustancias atraviesan las membranas celulares mediante un transporte

activo. Ese transporte se realiza con la mediación de proteínas transportadoras en un
proceso análogo al de las enzimas. El transporte activo es similar a la difusión
facilitada, pero puede producirse en contra de un gradiente de concentración.
Necesita un aporte de energía, y un inhibidor metabólico puede bloquear el proceso.
Los contaminantes ambientales casi nunca se transportan activamente. Una
excepción es la secreción y reabsorción activas de metabolitos ácidos en los túbulos
renales. La fagocitosis es un proceso en virtud del cual células especializadas, como
los macrófagos, capturan (engloban) partículas y después las digieren. Esta
modalidad de transporte desempeña un papel importante por ejemplo en la
eliminación de partículas de los alveolos.

FIGURA 2. Mecanismos de transporte celular

  Fase II.1.- Absorción

Si excluimos aquellas sustancias cuyo efecto se ejerce directamente sobre la zona

de
contacto (cáusticos, irritantes, sensibilizantes) las sustancias en primer lugar son
absorbidas. La absorción es el paso de una sustancia del medio ambiente al
organismo. Por lo general se entiende no sólo como el hecho de atravesar la barrera
tisular sino también como su llegada ulterior a la circulación sanguínea. La llegada
del xenobiótico al cuerpo puede ocurrir a través de la piel, aparato digestivo,
respiratorio, etc.; una vez en la sangre puede metabolizarse, pero la mayor parte es
distribuida, pudiendo quedar muy restringido a algunos tejidos o que sea una
distribución muy homogénea (Repetto, 2009).

La absorción de los xenobióticos está condicionada a algunos factores como:

 Características fisicoquímicas como el pH y el grado de ionización, las

sustancias pequeñas y liposolubles se distribuyen mejor por qué pueden
atravesar fácilmente las barreras.
 Unión a proteínas plasmáticas, las sustancias en la sangre viajan unidas sobre
todo a proteínas como la albumina. A mayor unión menor absorción.
 Flujo sanguíneo de los tejidos: tejidos muy vascularizados facilitan la llegada
de la sustancia.
 Existencia de barreras especiales: hematoencefálica, placentaria,
hematotesticular, etc.

Cuando se adsorbe un xenobiótico por una vía diferente a la intravenosa, la

concentración plasmática es igual a cero, posteriormente sube al máximo, y
finalmente disminuirá de manera gradual, debido al metabolismo, hasta que llega a
desaparecer del plasma (Armijo, 2010). La absorción de los xenobióticos dependerá
de la vía de ingreso al organismo; las rutas más obvias de exposición del cuerpo a
los químicos son: la vía oral (ingestión), a continuación, la respiratoria (inhalación) y/o
por la piel (dérmica) (Plant, 2003).

Absorción pulmonar. Los pulmones son la principal ruta de depósito y absorción de

pequeñas partículas suspendidas en el aire, gases, vapores y aerosoles. En el caso
de los gases y vapores muy hidrosolubles, una parte importante de la absorción se
produce en la nariz y el árbol respiratorio, pero en el caso de las sustancias menos
solubles se produce principalmente en los alveolos pulmonares. Los alveolos poseen
una superficie enorme (alrededor de 100 m2 en los humanos). Además, la barrera de
difusión es sumamente pequeña, sólo dos delgadas capas de células y una distancia
de micras entre el aire alveolar y la circulación sanguínea sistémica. Ello hace que
los pulmones sean un órgano muy eficiente para el intercambio no sólo de oxígeno y
dióxido de carbono, sino también de otros gases y vapores. En general, la difusión
por la pared alveolar es tan rápida que no limita la captación.

Absorción percutánea. Esta ocurre a través de la piel (epidermis que es el epitelio

queratinizado estratificado escamoso, dermis que es la capa fibroelástica rica en
vasos y nervios e hipodermis el tejido conectivo y adiposo). La piel es una barrera
muy eficiente. El área de la epidermis representa un área de cien mil veces mayor
que las otras vías de absorción. La distancia de difusión en la dermis es del orden de
décimas de milímetro. Al contrario de lo que ocurre en otras vías de absorción, el
tóxico necesita atravesar varias capas de células hasta llegar a la sangre, de las
cuales la determinante es la epidermis y dentro de ella el estrato córneo, que es un
estrato seco y queratinizado. Las sustancias no polares atraviesan la piel más
fácilmente que las polares y su paso es proporcional a su liposolubilidad e
inversamente proporcional a su tamaño. Además, la capa de queratina opone mucha
resistencia a la difusión de la mayoría de las sustancias. Lo más frecuente es que
esa absorción significativa se produzca como consecuencia de la exposición a
sustancias líquidas. La absorción por piel incluye la difusión de sustancias a través
de las capas inferiores de la epidermis (estrato granuloso, espinoso y germinativo) y
de la dermis. Estas capas presentan un efecto barrera menor al del sustrato corneo y
contiene un medio de difusión acuoso poroso y no selectivo. Los tóxicos cruzan esta
zona mediante difusión y alcanzan la circulación general mediante los capilares
venosos y linfáticos de la dermis.

Absorción gastrointestinal. Se produce tras la ingestión accidental o deliberada de

las sustancias. Los tóxicos entran a través de la cavidad bucal y a veces se tragan
partículas de mayor tamaño originalmente inhaladas y depositadas en el tracto
respiratorio, de donde llegan a la faringe por transporte mucociliar, salvo
excepciones, son absorbidas por el tracto gastro-intestinal. El sistema digestivo
puede visualizarse como un tubo que recorre todo el cuerpo. Su contenido debe ser
considerado como exterior al organismo: los tóxicos no producirían daño hasta que
no sean absorbidos por las paredes de algún tramo del Tracto Gastro-Intestinal. La
mayoría necesitará pasar a la sangre para ejercer su efecto. La absorción puede
producirse en cualquier sitio a lo largo del Tracto Gastro-Intestinal, desde la boca
hasta el recto. Luego de la absorción de un xenobiótico por vía oral, éste llega a la
circulación general que depende de la cantidad absorbida por las células intestinales
y de la biotransformación que ha sido realizada en dichas células, así como de la
extracción hepática hacia la bilis. Este fenómeno de eliminación de las sustancias
antes de su entrada a la circulación general se denomina efecto del primer paso. Es
la inactivación que sufren en el hígado los xenobióticos antes de alcanzar el plasma.
Prácticamente todas las sustancias solubles se absorben de manera eficiente desde
el Tracto Grastro-Intestinal. El bajo pH del intestino puede facilitar por ejemplo la
absorción de los metales.

Otras rutas. En los ensayos de toxicidad y otros experimentos pueden utilizarse, por
razones de comodidad, rutas de administración especiales que son muy poco
frecuentes y por lo general no se dan en la exposición. Entre esas rutas figuran las
inyecciones intravenosas (IV), subcutáneas (sc), intraperitoneales (ip) e
intramusculares (im). En general, las sustancias se absorben más deprisa y de
manera más completa por esas rutas, especialmente por la inyección IV. Ello hace
que se produzcan breves pero importantes picos de concentración que pueden
incrementar la toxicidad de una dosis.

 Fase II.2.- Distribución

Es un proceso importante pues es la fase del tránsito de una sustancia en el

organismo, desde la absorción hasta alcanzar el equilibrio de concentraciones; si se
produce almacenamiento, puede suceder una redistribución antes de la eliminación.
La distribución se define como la llegada y disposición de un xenobiótico en los
diferentes tejidos de un organismo. Según su naturaleza, cada tejido puede recibir
cantidades diferentes del xenobiótico, el cual se mantendrá en este sitio por tiempos
variables. (Plant, 2003; Armijo, 2010; Wallace, 2010). La distribución de una
sustancia dentro del organismo es un proceso dinámico que depende de las
velocidades de absorción y eliminación, así como del flujo sanguíneo en los
diferentes tejidos y de las afinidades de éstos por la sustancia.

Tras ser absorbidos por alguna de las vías de entrada, los tóxicos llegan a la sangre,
la linfa u otros fluidos corporales. La sangre es el principal vehículo de transporte de
los tóxicos y sus metabolitos. La sangre es un órgano líquido en circulación que lleva
a las células el oxígeno y las sustancias vitales que necesitan y extrae de ellas los
productos de desecho del metabolismo; los tóxicos se distribuyen rápidamente a los
tejidos con flujo sanguíneo elevado (pulmón, riñón, cerebro, hígado); a la vez está
llegando a los compartimentos de flujo menor como los músculos y de forma más
lenta al tejido adiposo y óseo.

El organismo humano puede dividirse en los compartimentos siguientes: 1) órganos

internos, 2) piel y músculos, 3) tejidos adiposos, 4) tejidos conectivos y huesos. Esta
clasificación se basa principalmente en el grado de perfusión vascular (sanguínea)
en
orden de mayor a menor. Por ejemplo, los órganos internos (incluido el cerebro), que
representan sólo el 12 % del peso corporal total, reciben alrededor del 75 % del
volumen total de sangre. En cambio, los tejidos conectivos y los huesos (15 % del
peso corporal total) reciben sólo un 1 % del volumen total de sangre. Por lo general,
los órganos internos, que están muy perfundidos, consiguen la concentración más
alta de tóxicos en el tiempo más corto, así como un equilibrio entre la sangre y ese
compartimento. La captación de tóxicos por tejidos menos perfundidos es mucho
más lenta, pero la retención es superior y el tiempo de permanencia mucho más
largo (acumulación) debido a la escasa perfusión.

Las sustancias se distribuyen de forma homogénea o bien de forma selectiva, ya que

pueden existir tejidos con afinidad distinta por el tóxico. Los tóxicos pueden
acumularse
en los tejidos por los que tengan mayor afinidad, que pueden o no coincidir con el
lugar donde ejercen su acción tóxica. La acumulación es la retención de una
sustancia en un tejido o en un órgano a unos niveles superiores a los de su
concentración en la sangre o el plasma. La acumulación es capaz de prolongar los
efectos del tóxico tras cesar la exposición debido a la liberación progresiva del
producto acumulado, ya que el tóxico acumulado está en equilibrio con el tóxico del
plasma y se va liberando a medida que se metaboliza o se excreta. Esta
acumulación puede aumentar el tiempo de permanencia del tóxico en el organismo.

 Fase II.3.- Metabolismo o biotransformación

Mientras están retenidos en las células de diversos tejidos y órganos, los tóxicos
están expuestos a enzimas que pueden biotransformarlos (metabolizarlos),
produciendo metabolitos. La biotransformación es un proceso que lleva a una
conversión metabólica de los compuestos extraños (xenobióticos) presentes en el
organismo.
La biotransformación se realiza principalmente en el hígado. Todos los xenobióticos
captados en el intestino son transportados al hígado por un único vaso sanguíneo (la
vena porta). Cuando se capta en pequeñas cantidades, una sustancia extraña puede
metabolizarse completamente en el hígado antes de llegar a la circulación general y
a otros órganos (efecto de primer paso). Los xenobióticos inhalados se distribuyen
por la circulación general hasta llegar al hígado. En ese caso sólo se metaboliza en
el hígado una fracción de la dosis antes de llegar a otros órganos. Las células
hepáticas contienen diversas enzimas que oxidan los xenobióticos. Por lo general,
esa oxidación activa el compuesto (lo hace más reactivo que la molécula precursora).
En la mayoría de los casos, el metabolito oxidado vuelve a ser metabolizado por
otras enzimas en una segunda fase. Esas enzimas conjugan el metabolito con un
sustrato endógeno, de manera que la molécula se hace más grande y más polar, lo
cual facilita la excreción.

También en otros órganos como el pulmón y el riñón hay enzimas que metabolizan
los xenobióticos. En esos órganos pueden desempeñar funciones específicas y
cualitativamente importantes en el metabolismo de determinados xenobióticos. A
veces metabolitos formados en un órgano se metabolizan aún más en otro. También
pueden participar en la biotransformación las bacterias intestinales. Los metabolitos
de xenobióticos pueden excretarse por los riñones o a través de la bilis. Pueden
exhalarse también a través de los pulmones, o unirse a moléculas endógenas del
organismo.

Entre biotransformación y toxicidad hay una relación compleja. Puede entenderse la

biotransformación como un proceso necesario para la supervivencia. Protege al
organismo de la toxicidad impidiendo que se acumulen en él sustancias nocivas. Sin
embargo, en ese proceso pueden formarse, como productos intermedios, metabolitos
reactivos que son potencialmente nocivos. Este fenómeno se denomina activación
metabólica. De esta manera, la biotransformación puede también inducir toxicidad.
Metabolitos intermedios oxidados que no se conjugan pueden unirse a estructuras
celulares y dañarlas. Cuando por ejemplo un metabolito de xenobiótico se une al
ADN puede inducirse una mutación. Si el sistema de biotransformación está
sobrecargado, puede producirse una destrucción masiva de proteínas esenciales o
de membranas lipídicas. Y ello puede desembocar en muerte celular.

Metabolismo es una palabra que suele utilizarse indistintamente con

biotransformación. Indica las reacciones químicas de descomposición o síntesis que
se producen en el cuerpo gracias a la acción catalizadora de las enzimas. En el
organismo se metabolizan los nutrientes procedentes de los alimentos, los
compuestos endógenos y los xenobióticos. Se habla de activación metabólica
cuando un compuesto menos reactivo se convierte en una molécula más reactiva.
Este fenómeno se da generalmente durante las reacciones de la Fase 1. Se habla de
desactivación metabólica cuando una molécula activa o tóxica se convierte en un
metabolito menos activo. Este fenómeno se da generalmente durante las reacciones
de la Fase 2.

Las reacciones de la Fase 1 son el primer paso en el metabolismo de los

xenobióticos. Suelen consistir en la oxidación del compuesto. Por lo general, la
oxidación hace que el compuesto sea más hidrosoluble y facilita las reacciones
ulteriores. Las enzimas citocromo P450 son un grupo de enzimas que oxidan
preferentemente los xenobióticos en reacciones de la Fase 1. Estas enzimas están
especializadas en hacer frente a determinados grupos de xenobióticos que poseen
determinadas características.

Por reacciones de la Fase 2 se entiende el segundo paso del metabolismo de los

xenobióticos. Suelen consistir en que el compuesto oxidado se conjuga con una
molécula endógena, es decir, se acopla a ella. Esta reacción incrementa aún más su
hidrosolubilidad. Muchos metabolitos conjugados se excretan activamente en el
riñón. Las transferasas son un grupo de enzimas que catalizan reacciones de la Fase
2. Conjugan los xenobióticos con compuestos endógenos como el glutatión,
aminoácidos, el ácido glucurónico o sulfatos. El glutatión es una molécula endógena,
un tripéptido, que se conjuga con xenobióticos en reacciones de la Fase 2. Está
presente en todas las células (y en altas concentraciones en las células hepáticas) y
suele ofrecer protección contra xenobióticos activados. Cuando el glutatión se agota
pueden producirse reacciones tóxicas entre metabolitos xenobióticos activados y
proteínas, lípidos o ADN.

 Fase II.4.- Eliminación

Hay muchas vías para la eliminación de los tóxicos y/o metabolitos: en el aire
espirado por el pulmón, en la orina a través del riñón, en la bilis a través del Tracto
Gastro Intestinal, en el sudor a través de la piel, en la saliva a través de la mucosa de
la boca, en la leche a través de las glándulas mamarias, y en el pelo y las uñas a
través del crecimiento y recambio celulares normales.

La eliminación de un tóxico absorbido depende de la ruta de entrada. En el pulmón,

el proceso de absorción/desorción se inicia inmediatamente, y los tóxicos se eliminan
parcialmente con el aire espirado. La eliminación de tóxicos absorbidos por otras
rutas es un proceso prolongado y se inicia una vez que han sido transportados por la
sangre, para acabar completándose después de su distribución y biotransformación.
Durante la absorción existe un equilibrio entre las concentraciones de un tóxico en la
sangre y en los tejidos y órganos. La excreción reduce su concentración en la sangre
y puede inducir su paso de los tejidos a la sangre. Un tóxico puede excretarse
simultáneamente por dos o más vías excretoras, aunque lo normal es que predomine
una de ellas.

Eliminación en el aire espirado por el pulmón. La eliminación por el pulmón

(desorción) es típica de los tóxicos muy volátiles (como por ejemplo los disolventes
orgánicos). Los gases y vapores que son poco solubles en la sangre se eliminan
rápidamente por esta vía, mientras que los tóxicos que son muy solubles en la
sangre se eliminan por otras vías. Los disolventes orgánicos absorbidos por el Tracto
Gastro Intestinal o por la piel se excretan parcialmente en el aire espirado en cada
paso de la
sangre por el pulmón, siempre que tengan una presión de vapor suficiente. Este es el
fundamento de los alcoholímetros que se utilizan para comprobar si un conductor
está en estado de embriaguez.

Excreción renal. El riñón es un órgano especializado en la excreción de numerosos

tóxicos y metabolitos hidrosolubles, lo que contribuye a mantener la homeostasis del
organismo. Cada riñón posee alrededor de un millón de nefrones capaces de realizar
la función excretora. La excreción renal de un tóxico por la orina depende del
coeficiente de partición de Nernst, la constante de disociación, el pH de la orina, el
tamaño y forma de las moléculas, la velocidad de la conversión metabólica en
metabolitos más hidrófilos y el estado de salud del riñón.

Saliva. Algunos fármacos e iones metálicos pueden excretarse en la saliva a través

de la mucosa de la boca. por ejemplo, el plomo, el mercurio, el arsénico y el cobre,
así como bromuros, yoduros, alcohol etílico, alcaloides, etc. Después los tóxicos se
degluten y llegan al Tracto Gastro Intestinal, donde pueden reabsorberse o
eliminarse en las heces.

Sudor. Muchos no electrólitos pueden eliminarse parcialmente por la piel en el sudor:

alcohol etílico, acetona, fenoles, disulfuro de carbono e hidrocarburos clorados.

Leche. Muchos metales y disolventes orgánicos y algunos plaguicidas

organoclorados (DDT) se segregan a través de la glándula mamaria en la leche
materna. Esta vía puede ser peligrosa para los niños lactantes.

Pelo. Puede utilizarse el análisis del pelo como indicador de la homeostasis de

algunas sustancias fisiológicas. También puede evaluarse mediante este tipo de
bioensayo la exposición a algunos tóxicos, especialmente los metales pesados.
  Fase II: fase toxicodinámica

Para que un tóxico cause un daño, en primer lugar, se debe estar expuesto a él y en
segundo lugar el tóxico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de
impedirle que llegue al tejido blanco en forma activa. Las defensas consisten
fundamentalmente en mecanismos que restringen la movilidad y disminuyen el
período de exposición del tejido blanco. Esto lo puede hacer el organismo poniendo
barreras a su desplazamiento hacia determinados tejidos, disminuyendo su
difusibilidad a través de las membranas celulares y/o facilitando su excreción.

Se denomina toxicodinamia a la tercera fase de la acción tóxica de las substancias

químicas y se refiere al modo de acción o mecanismos de interacción molecular de la
sustancia original o de sus metabolitos, con los sistemas biológicos del huésped, a
partir de las cuales se producen efectos tóxicos.

Una sustancia tóxica entra en el organismo y puede interaccionar con los receptores
y producir alteraciones tanto estructurales como funcionales. El mecanismo de
acción tóxico determinará a qué receptores están dirigidos y el efecto tóxico general
en el nivel celular y el nivel del organismo. Se caracteriza por la presencia, en sitios
específicos, del agente tóxico o de su producto de biotransformación. Estos producen
alteraciones bioquímicas, morfológicas y funcionales al interactuar con moléculas
orgánicas. Esta interacción se puede producir mediante enlaces covalentes (fuertes,
de alta energía y de efecto irreversible) o mediante enlaces no covalentes (de baja
energía y de efecto reversible).

Los tóxicos pueden afectar tanto a la estructura celular como a su función (Imagen
3). Estas acciones están interrelacionadas, ya que si se afecta la estructura celular
se afecta la función y viceversa.
FIGURA 3. Acción del toxico sobre el tejido blanco.

Ensayos de toxicidad

El conocimiento de la toxicidad de las sustancias, solo puede obtenerse, a partir de

las previsiones teóricas, por dos vías: estudios retrospectivos de casos de
intoxicación y mediante ensayos experimentales con animales y plantas. Sólo en
muy contadas ocasiones, se efectúa experimentación con humanos debido a las
implicaciones éticas y legales que ello tiene; de estudios retrospectivos de
intoxicaciones ocurridas en humanos, se obtienen los datos de “toxicidad estimada”.

Generalmente, los ensayos de toxicidad se llevan a cabo sobre animales, de manera

que con el propósito de extrapolar la información animal a los humanos, los
toxicólogos usan el máximo nivel de exposición que no provoca efectos adversos
detectables de ninguna clase, en cualquier ensayo animal, y luego establecen el
denominado “margen de seguridad”, que es una separación establecida
arbitrariamente entre el umbral de una sustancia encontrada por medio de
experimentos sobre animales, y el nivel de exposición estimado como seguro para
los humanos.

Se usa un Factor de Incertidumbre de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de

experimentos con animales y se quiere extrapolar los resultados para determinar los
niveles protectores para el hombre. Se usa un Factor de Incertidumbre de 10 para
tomar en cuenta la variabilidad en la población general. Tiene por objeto proteger a
las subpoblaciones más sensibles (niños, ancianos).

Por ejemplo, la Administración de Alimentos y Drogas (FDA), en EE.UU. establece

un margen de seguridad de 100 en cuanto a las cantidades de aditivos, admitidas en
alimentos. Las suposiciones que están por detrás del margen cien veces mayor son
que los seres humanos son diez veces más sensibles a los efectos adversos de
estas sustancias químicas que los animales de ensayo, y que los débiles entre la
población humana son diez veces más sensibles que los saludables.

Además de los estudios de los efectos agudos, desde un punto de vista preventivo
nos
interesan los estudios de toxicidad crónica para conocer cuál es la dosis más alta a la
que no es observable dicho efecto tóxico, lo que se conoce como NOEL (no-
observed-effect-level = nivel sin efecto observado); en la actualidad la denominación
que se utiliza para este concepto es NOAEL (no-observed-adverse-effect-level =
nivel sin efecto adverso observado). Este valor NOAEL permite estimar unos niveles
por debajo de los cuales no sería tóxico para el hombre; aplicando unos factores de
incertidumbre, que son unos valores por los que se divide el NOAEL obtenido en
estudios de experimentación animal.

La Ingesta diaria admisible (IDA) se define como la cantidad de una sustancia que
puede ser consumida diariamente, durante toda la vida, sin provocar un riesgo al
consumidor, a la luz de toda la información disponible al momento de su evaluación.