LLD Metotrexato

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Titulo del Documento de Producto: Metotrexato

Fecha de CDS que reemplaza 29 de octubre de 2013
Fecha Efectiva: 20 de octubre de 2014
Versión CDS: 2.0
1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL

Metotrexato
2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Nombre químico:
Ácido N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutamico
Estructura:
Fórmula Molecular:
C20H22N8O5
Peso molecular: 454.45
Metotrexato sódico es un polvo cristalino de color amarillo a naranja-marrón, que

contiene no más de 12% de agua.
Prácticamente insoluble en agua, alcohol, cloroformo, y éter; se disuelve en soluciones

diluidas de ácidos minerales e hidróxidos alcalinos y carbonatos.
LLD_Col_CDSv2.0_20Oct2014
Metotrexato se encuentra disponible como: Solución inyectable conteniendo 25 mg/mL
de Metotrexato sódico (500 mg).
3. FORMA FARMACEUTICA
Solución Inyectable.
4. PARTICULARIDADES CLINICAS
4.1. Indicaciones Terapéuticas
Coadyudante en el tratamiento de tumores de trofoblasto, tumores testiculares,

coriocarcinoma y mola hiditadiforme y en el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda,
linfosarcoma y soriasis.
El metotrexato es un medicamento citotóxico usado para quimioterapia antineoplásica y

en ciertas condiciones no malignas.
Indicaciones Oncológicas
El metotrexato está indicado para el tratamiento de los siguientes tumores sólidos y

procesos malignos hematológicos:
 Neoplasmas trofoblásticos gestacionales

 Corioadenoma destruens
 Mola hidatidiforme
 Leucemia linfocítica aguda
 Cáncer de seno
 Cáncer cervical
 Carcinoma ovárico
 Carcinoma testicular
 Cáncer de vejiga (localmente avanzado / metastásico)
 Cáncer epidermoide de cuello y cabeza (carcinoma de células escamosas)
 Micosis fungoide (Linfoma cutáneo de células T)
 Cáncer de pulmón
 Linfoma no Hodgkin
 Linfoma Meníngeo
 Linfoma histiocítico y linfatico, linfoma de Burkitt
 Osteosarcoma

Otras enfermedades:
 Psoriasis
 Artritis reumatoide incluyendo artritis reumatoide juvenil (JRA) de curso poliarticular.
4.2. Posología y Método de Administración
Table 1. Enfermedades neoplásicas

Dosis (mg/m2) Vía de administración Frecuencia Rescate
con ácido
folínico
Dosis
Convencional Oral, Semanalmente -
30 – 50 Intravenosa en bolo Cada 2 – 3 Semanas -
15 × 5 dias Intravenosa en bolo,
Intramuscular
Dosis Intermedia
50 – 150 Infusión intravenosa rápida Cada 2 – 3 Semanas -
240 Infusión intravenosa Cada 4 – 7 días +
0.5 – 1 g/m2 Infusión Intravenosa (36 – 48 h) 2 – 3 semanas +
Dosis Alta
1 – 12 g/m2 Intravenosa (1 – 24 h) Cada 1 – 3 semanas +
Table 2. Dosificación con Ácido Folínico en regimenes con altas dosis de Metotrexato
Dosis de Nivel de Metotrexato Tiempo (h) después Dosificación con Ácido
Metotrexato a 48 h (M) de Metotrexato Folínico
mg/m2 Número
cada 6 h de dosis
50 – < 5 × 10-7 48 15 7
250 mg/kg
cada 6 h
≥ 5 × 10-7 48 15 8
≥ 1 × 10-6 48 100 8
≥ 2 × 10-6 48 200 8
≥ 5 × 10-6 96 Continuar con regimen previo
hasta que el nivel es ≤ 5 ×
10-7
Incluye prehidratación por 12 horas para establecer una diuresis alcalina usando 1.5
L/m2 de fluido conteniendo 10 mEq de bicarbonato y 20 mEq KCl/L (orina debe ser > pH
7.0).
Administración Intratecal:
Adultos
Diluir metotrexato sin conservantes a una concentración de 1 mg/ml en un medio

apropiado estéril, sin conservantes tales como cloruro de sodio para inyección al 0.9%.
Se proporcionan las siguientes recomendaciones para la administración intratecal y
pueden ser modificadas con base en los protocolos de tratamiento específicos, teniendo
en cuenta las necesidades individuales del paciente.
Retirar un volumen de líquido cefalorraquídeo equivalente al volumen de metotrexato

que está siendo administrado.
La dosis máxima única recomendada es de 15 mg.
Administrar 10 a 15 mg vía intratecal dos veces a la semana hasta que el líquido

cefalorraquídeo es claro, entonces una dosis semanal durante 2 a 6 semanas, seguido
de una dosis mensual.
Alternativamente, administrar una dosis de 10 mg/m2 (pero sin superar la dosis máxima
absoluta de 15 mg) a intervalos de 2- a 5- días hasta que el recuento de células del
líquido cefalorraquídeo vuelva a la normalidad. Uno o más dosis adicionales pueden ser
administradas semanalmente durante 2 semanas y luego mensualmente.
Una dosis estándar de metotrexato es de 12.5 mg.
Pediátricos
El siguiente régimen de dosificación se basa en la edad del paciente en lugar de la

superficie corporal ya que el volumen de LCR se acerca al tamaño adulto años antes de
que la superficie corporal lo haga. Una dosis constante debe administrarse a niños
como sigue:
Menores de 1 año de edad: 6 mg

 1 año de edad: 8 mg
 2 años de edad: 10 mg
 3 años de edad o mayores: 12 mg
Ver sección 4.4. para advertencias en radioterapia CNS concomitante.
Micosis fungoides (Linfoma cutáneo de células T)
La terapia con metotrexato como un agente único parece producir una respuesta clínica
en hasta 50% de los pacientes tratados. La dosificación en las primeras etapas es
generalmente de 5 a 50 mg una vez por semana. La reducción de la dosis o su
interrupción se guía por la respuesta del paciente y el monitoreo hematológico. El
metotrexato también ha sido administrado dos veces al a semana en dosis entre 15 y
37.5 mg en pacientes que han respondido mal a la terapia. Regímenes de quimioterapia
combinados que incluyen metotrexato intravenoso administrado a dosis más altas con
ácido folínico se han usado en etapas avanzadas de la enfermedad.
Psoriasis
Programa vía intramuscular o intravenosa única semanalmente: 10 a 25 mg por

semana. Una dosis semanal total de 25 mg no debe normalmente ser excedido.
Una vez se ha alcanzado la respuesta clínica óptima, el programa de dosificación debe
ser reducido a la cantidad más baja posible de fármaco y el intervalo de dosificación
más largo posible.
Artritis reumatoide (AR):
Dosis únicas por vía parenteral de 7,5 a 20 mg una vez semanalmente.

Una dosis semanal total de 20 mg no debe normalmente ser excedida. Una vez que se
ha logrado una respuesta clínica óptima, la dosis debe ser reducida a la dosis efectiva
más baja posible. La duración óptima del tratamiento no se conoce; los datos limitados
de estudios a largo plazo indican que la mejoría clínica inicial se mantiene durante al
menos 2 años con terapia continua.
Uso en ancianos:
Debido a la disminución de las funciones hepática y renal así como la disminución de

las reservas de folato en esta población, se deben considerar dosis relativamente bajas
(especialmente en las indicaciones de psoriasis y AR) y estos pacientes deben ser
monitoreados de cerca para signos tempranos de toxicidad (ver sección 4.4.). Ver tabla
3 abajo para dosis reducidas en pacientes oncológicos.
Artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular (JRA):
La dosis de inicio recomendada es 10 mg/m2 administrada una vez semanalmente.
Las dosis de metotrexato reportadas en estudios clínicos publicados en pacientes

pediátricos con JRA han oscilado entre 4 a 17 mg/m2/semana o 0.1 a 1.1
mg/Kg/semana. La duración osciló desde 1 mes hasta 7.3 años. En la mayoría de estos
estudios, el metotrexato fue administrado oralmente; sin embargo, en algunos casos,
fue administrado intramuscularmente.
Uso en pacientes con insuficiencia renal – Ajustes de dosis
El metotrexato se excreta en gran medida por los riñones, por lo que en pacientes con
insuficiencia renal el médico puede requerir ajustar la dosis para evitar la acumulación
del fármaco. La tabla a continuación, recomienda dosis iniciales en pacientes con
insuficiencia renal; la dosificación puede necesitar un ajuste adicional debido a la amplia
variabilidad interindividual del pK.
Tabla 3. Ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal

Depuración de Creatinina (ml/min) % Dosis estándar para administrar
>80 Dosis completa
80 75
60 63
50 56
<50 Usar terapia alternativa
Suplementación con folato:
En pacientes con artritis reumatoide, incluyendo artritis reumatoide juvenil de curso

poliarticular o psoriasis, él ácido fólico o ácido folínico puede reducir toxicidades de
metotrexato como síntomas gastrointestinales, estomatitis, alopecia y enzimas
hepáticas elevadas.
Antes de tomar un suplemento con folato, es recomendable revisar los nievles de B12,
particularmente en adultos sobre los 50 años de edad, ya que la administración de folato
puede enmascarar síntomas de deficiencia de vitamina B12.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida al metotrexato o a cualquiera de los excipientes de la

formulación, embarazo, lactancia, daño hepático y/o renal severo, discrasias
sanguíneas preexistentes.
Las formulaciones de metotrexato y diluentes que contienen preservantes no deben ser

usados para terapia intratecal o terapia con dosis alta de metotrexato.
Solamente para pacientes con psoriasis o artritis reumatoide aplica:

Alcoholismo, enfermedad hepática alcohólica u otras enfermedades crónicas del hígado.
Evidencia manifiesta o de laboratorio de síndromes de inmunodeficiencia.
Discrasias sanguíneas preexistentes, tales como hipoplasia de médula ósea,
leucopenia, trombocitopenia, o anemia significativa.
Embarazo.
4.4. Advertencias y Precauciones Especiales de uso
General
Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves (que pueden ser fatales),

metotrexato solamente debe utilizarse en enfermedades neoplásicas (como se indica), o
en pacientes con psoriasis severa, recalcitrante, incapacitante o artritis reumatoide que
no es adecuadamente sensible a otras formas de la terapia. El paciente debe ser
informado por el médico de los riesgos involucrados y debe estar bajo constante
supervisión de un médico. Consulte la Sección 4.4, Poblaciones Especiales, uso
geriátrico y uso pediátrico para advertencias específicas.
Debe hacerse énfasis al paciente tratado para artritis reumatoide y psoriasis que la
dosis recomendada debe ser tomada semanalmente, y que el uso errado de la dosis
diaria recomendada ha dado lugar a toxicidad fatal (ver Secciones 4.2 y 4.9).
Se ha reportado que el metotrexato causa muerte fetal y/o anomalías congénitas. No se

recomienda para el tratamiento de enfermedades neoplásicas en mujeres de potencial
fértil.
Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el metotrexato puede provocar el
"síndrome de lisis tumoral" en pacientes con tumores de rápido crecimiento. Medidas
de apoyo y farmacológicas apropiadas pueden prevenir o aliviar esta complicación.
Se han reportado reacciones graves de la piel, en ocasiones fatales, como el síndrome

de Stevens -Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), después de
dosis únicas o múltiples de metotrexato.
El metotrexato provoca hepatotoxicidad, fibrosis hepática y cirrosis, pero por lo general

sólo después de un uso prolongado. Con frecuencia, se observa un incremento agudo
de las enzimas hepáticas. Por lo general, son transitorios y asintomáticos, y no
indicarían una subsiguiente alteración hepática. La biopsia del hígado después de un
uso sostenido revela alteraciones histológicas, y se han informado casos de fibrosis y
cirrosis; estas últimas lesiones podrían no estar precedidas de síntomas ni resultados
anormales en las pruebas de la función hepática en la población diagnosticada con
psoriasis. Se recomiendan biopsias hepáticas a intervalos regulares en los pacientes
diagnosticados con psoriasis que reciben un tratamiento a largo plazo. Es posible que
ciertas anormalidades en las pruebas de la función hepática precedan la manifestación
de fibrosis o cirrosis en la población diagnosticada con artritis reumatoide.
El metotrexato ha causado la reactivación de la infección con la hepatitis B o el

agravamiento de infecciones con la hepatitis C y, en algunos casos, ha provocado la
muerte. Se han informado casos de reactivación de la hepatitis B después de la
interrupción del metotrexato. Se deben llevar a cabo evaluaciones clínicas y de
laboratorio para analizar las afecciones hepáticas preexistentes en pacientes que
manifestaron infecciones previas con el virus de la hepatitis B o C. Según estas
evaluaciones, el tratamiento con metotrexato podría no ser apropiado en algunos
pacientes.
Las afecciones pulmonares inducidas por el metotrexato, incluyendo neumonitis

intersticial crónica o aguda y derrame pleural, pueden presentarse en cualquier
momento durante la terapia, y se han informado durante el tratamiento con dosis bajas.
No siempre estas afecciones se pueden revertir, y se han informado casos de muerte.
Los pacientes con artritis reumatoide tienen alto riesgo de desarrollar enfermedad
pulmonar reumatoide, la cual se está asociada frecuentemente a enfermedad pulmonar
intersticial. El metotrexato puede exacerbar esta enfermedad pulmonar subyacente. Los
síntomas pulmonares (especialmente la tos seca no productiva) podrían requerir la
interrupción del tratamiento y una investigación exhaustiva.
La diarrea y la estomatitis ulcerativa requieren la interrupción del tratamiento, de lo

contrario, puede presentarse enteritis hemorrágica y muerte debido a una perforación
intestinal. El metotrexato se debe usar con mucho cuidado en presencia de enfermedad
por úlcera péptica o colitis ulcerativa.
El metotrexato administrado simultáneamente con radioterapia puede aumentar el

riesgo de necrosis de tejido blando y osteonecrosis.
El metotrexato se elimina lentamente de los compartimientos del tercer espacio (p. ej.,
derrames pleurales, ascitis). Esto genera una vida media terminal prolongada y
toxicidad imprevista. En pacientes con acumulación apreciable en el tercer espacio, se
recomienda drenar el líquido antes del tratamiento y supervisar las concentraciones
plasmáticas del metotrexato.
El tratamiento con metotrexato en pacientes con insuficiencia renal se debe aplicar con
mucho cuidado, y en dosis reducidas, debido a que la insuficiencia renal puede
disminuir la eliminación de metotrexato.
Es necesario llevar a cabo un seguimiento estricto de los pacientes que reciben

metotrexato. El metotrexato tiene el potencial de causar toxicidad grave. Los efectos
tóxicos pueden relacionarse en frecuencia e intensidad con la dosis o con la frecuencia
de administración, pero se han observado en todas las dosis y pueden manifestarse en
cualquier momento durante el tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas se
pueden revertir si se las detecta oportunamente. Cuando se presenta este tipo de
reacción, la dosis se debe reducir o interrumpir, y se deben implementar medidas
correctivas apropiadas. Si se reanuda el tratamiento con metotrexato, este se debe
implementar con cuidado, y se debe analizar la necesidad del medicamento, con mayor
atención a una posible recurrencia de toxicidad.
Se debe informar a los pacientes acerca de los potenciales riesgos y beneficios del uso
de metotrexato (incluyendo los síntomas e indicios tempranos de toxicidad), la
necesidad de consultar oportunamente al médico en caso que ocurran y acerca de la
necesidad de un seguimiento estricto, incluyendo análisis de laboratorio a intervalos
regulares, a fin de supervisar la toxicidad.
El uso de regímenes de dosis elevadas (>500 mg/m2) recomendadas para

osteosarcoma requiere cuidado meticuloso (ver Sección 4.2 para instrucciones de
prehidratación y rescate con ácido folínico). Regímenes de dosis elevadas para otras
enfermedades neoplásicas están en fase de investigación y todavía no se ha
establecido una ventaja terapéutica.
Pueden presentarse linfomas malignos en pacientes que reciben dosis bajas de

metotrexato. Estos linfomas pueden retroceder tras la suspensión de metotrexato sin
requerir tratamiento.
Estados de deficiencia de folato podrían incrementar la toxicidad.
Toxicidad en sistema de órganos
Gastrointestinal:
Si se presenta vómito, diarrea o estomatitis, con subsiguiente deshidratación, se debe
considerar iniciar una terapia de apoyo e interrumpir la administración de metotrexato
hasta la recuperación.
Hematológico:
El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y causar anemia, anemia aplásica,
pancitopenia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia. El metotrexato se debe usar
con precaución en pacientes con insuficiencia hematopoyética previa.
El punto más bajo de leucocitos circulantes, neutrófilos y plaquetas ocurre generalmente
entre 5 a 13 días después de una dosis de bolo IV (con la recuperación entre 14 a 28
días). Los leucocitos y neutrófilos pueden ocasionalmente mostrar dos depresiones, la
primera ocurre en 4 a 7 días y un segundo punto más bajo después de 12 a 21 días,
seguido de la recuperación. Se pueden esperar secuelas clínicas tales como fiebre,
infecciones y hemorragia de varios sitios.
En el tratamiento de alteraciones neoplásicas, se debe interrumpir la administración de

metotrexato solamente si el beneficio potencial supera los riesgos de mielosupresión
grave. En psoriasis y artritis reumatoide, se debe interrumpir inmediatamente la
administración de metotrexato si se detecta una reducción considerable en el recuento
de eritrocitos.
Hepatotoxicidad:
El metotrexato tiene el potencial de causar hepatitis aguda y hepatotoxicidad crónica
(fibrosis y cirrosis). La toxicidad crónica es potencialmente mortal; generalmente se ha
presentado después del uso prolongado (usualmente, dos años o más) y después de
una dosis acumulativa total de al menos 1.5 gramos. En estudios de pacientes
diagnosticados con psoriasis, la hepatotoxicidad sería una función de la dosis
acumulativa total y sería agravada por el alcoholismo, la obesidad, la diabetes y la edad
avanzada.
Con frecuencia, se observan resultados transitorios anormales de los parámetros

hepáticos después de la administración de metotrexato y, en general, no justifican una
modificación del tratamiento.
Las anormalidades hepáticas persistentes o la reducción de la albúmina sérica pueden

sugerir, toxicidad hepática grave.
En pacientes diagnosticados con psoriasis, se deben llevar a cabo pruebas funcionales

y del daño hepático incluyendo albúmina sérica y tiempo de protrombina varias veces
antes de administrar el medicamento. Con frecuencia, las pruebas de la función
hepática son normales en pacientes que desarrollan fibrosis o cirrosis. Estas lesiones
solamente se pueden detectar mediante una biopsia. Se recomienda llevar a cabo una
biopsia del hígado: 1) antes de iniciar el tratamiento o brevemente después de haberlo
iniciado (2 a 4 meses); 2) después de alcanzar una dosis acumulativa total de 1.5 g; y 3)
después de cada dosis acumulativa total y adicional de 1.0 a 1.5 g. En caso de fibrosis
moderada o cirrosis de cualquier intensidad, se debe interrumpir el tratamiento con
metotrexato; generalmente, los casos de fibrosis leve sugieren la necesidad de una
nueva biopsia en 6 meses. Ciertas observaciones histológicas más leves, como la
alteración grasa y una inflamación portal de grado leve, son relativamente frecuentes
antes del inicio del tratamiento. Si bien estas alteraciones leves generalmente no
justifican evitar o interrumpir el tratamiento con metotrexato, el medicamento se debe
usar con precaución.
En pacientes con artritis reumatoide, en el momento de recibir la primera dosis de

metotrexato la edad y la duración del tratamiento se informaron como factores de riesgo
de hepatotoxicidad. Es posible que ciertas anormalidades en las pruebas de la función
hepática precedan la manifestación de fibrosis o cirrosis en la población diagnosticada
con artritis reumatoide. Las pruebas de la función hepática se deben llevar a cabo en el
punto de partida (valor de referencia) y a intervalos de 4 a 8 semanas en pacientes
diagnosticados con artritis reumatoide que reciben metotrexato. La biopsia del hígado
antes del tratamiento se debe llevar a cabo en pacientes con antecedentes de consumo
excesivo de alcohol, valores persistentemente anormales en las pruebas de la función
hepática o infectados con el virus de la hepatitis B o C. Durante el tratamiento, se debe
llevar a cabo una biopsia del hígado si se detectan valores persistentemente anormales
en la prueba de la función hepática, o bien si se observa una reducción de la
concentración de albúmina sérica por debajo del rango normal (en un entorno de artritis
reumatoide bien controlada).
Si los resultados de la biopsia del hígado revelan alteraciones leves (grados Roenigk I, II
y IIIa), se podría interrumpir la administración de metotrexato y el paciente se debe
supervisar de conformidad con las recomendaciones anteriores.
La terapia con metotrexato se debe interrumpir en todo paciente que presente valores
persistentemente anormales en la prueba de la función hepática y que se niegue a una
biopsia del hígado, o bien en todo paciente cuyos resultados de la prueba de la función
hepática revelen alteraciones moderadas o graves (grados Roenigk III b o IV).
Infecciones o estado inmunológico:

El metotrexato se debe usar con mucho cuidado en presencia de una infección activa y,
en general, está contraindicado en pacientes con pruebas evidentes o de laboratorio de
síndromes de inmunodeficiencia.
Se pueden presentar infecciones oportunistas potencialmente mortales, como la

neumonía por Pneumocystis carinii, durante la terapia con metotrexato. Cuando un
paciente presenta síntomas pulmonares, se debe considerar la posibilidad de neumonía
por Pneumocystis carinii.
Inmunización:
Las vacunas pueden ser menos inmunogénicas cuando se administran durante la
terapia con metotrexato. En general, no se recomienda la inmunización con vacunas de
virus vivos.
Neurológico:
Se han informado casos de leucoencefalopatías después de la administración de
metotrexato por vía intravenosa a pacientes sometidos a irradiación craneoespinal. Para
advertencias específicas referirse a la sección 4.4. Poblaciones especiales, uso
pediátrico. Los pacientes sintomáticos fueron observados comúnmente para tener
leucoencefalopatía y/o calcificaciones microangiopáticas en los estudios de imágenes
diagnósticas.
También se ha reportado leucoencefalopatía crónica en pacientes que recibieron dosis

repetidas de altas dosis de metotrexato con rescate de ácido folínico incluso sin
irradiación cranial. También hay reportes de leucoencefalopatía en pacientes que
recibieron metotrexato oral.
La interrupción del tratamiento con metotrexato no siempre genera una recuperación
completa.
Se ha observado un síndrome neurológico agudo y transitorio en pacientes tratados con

las dosis elevadas de metotrexato. Entre las manifestaciones de este síndrome
neurológico, se incluyen anormalidades del comportamiento, signos sensitivomotores
localizados, incluyendo ceguera transitoria y reflejos anormales. Se desconoce la causa
específica.
Después de la administración de metotrexato por vía intratecal, se podría presentar

toxicidad del sistema nervioso central, según se clasifica a continuación: aracnoiditis
química aguda manifestada como, por ejemplo, dolor de cabeza, dolor de espalda,
rigidez de la nuca y fiebre; mielopatía subaguda caracterizada, por ejemplo, por
paraparesia/paraplejia asociada con la afectación de una o más raíces de los nervios
raquídeos; leucoencefalopatía crónica manifestada, por ejemplo, por confusión,
irritabilidad, somnolencia, ataxia, demencia, convulsiones y coma.
Este tipo de toxicidad del sistema nervioso central puede ser progresivo e incluso
causar la muerte. Hay pruebas que indican que el uso combinado de radiación craneal y
metotrexato por vía intratecal aumenta la incidencia de leucoencefalopatía. Los signos
de neurotoxicidad (irradiación meníngea, paresia transitoria o permanente,
encefalopatía) se deben supervisar después de la administración intratecal de
metotrexato.
La administración de metotrexato por vía intratecal e intravenosa también puede causar

encefalitis aguda y encefalopatía aguda con resultado de muerte.
Se han informado casos de pacientes con linfoma periventricular del sistema nervioso
central que manifestaron hernia cerebral cuando se administró metotrexato por vía
intratecal.
Se han informado casos de reacciones adversas neurológicas graves que variaron de

dolor de cabeza a parálisis y episodios similares a accidentes cerebrovasculares,
mayormente en niños y adolescentes que recibieron metotrexato de forma concomitante
con citarabina.
Pulmonar:
Los síntomas y signos pulmonares, como tos seca no productiva, fiebre, dolor de pecho,
disnea, hipoxemia y un infiltrado en la radiografía de tórax, o una neumonitis
inespecífica durante el tratamiento con metotrexato, pueden ser indicativos de una
lesión potencialmente peligrosa y podrían requerir la interrupción del tratamiento y una
investigación exhaustiva. Las lesiones pulmonares pueden manifestarse con todas las
dosis. Se debe excluir la presencia de infecciones (incluyendo neumonía).
Renal:
El metotrexato puede causar daño renal y una subsiguiente insuficiencia renal aguda.
Se recomienda un control estricto de la función renal, incluyendo hidratación adecuada,
alcalinización de la orina y medición del metotrexato sérico y de la función renal.
El uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones (PPIs) y dosis altas de
metotrexato se debe evitar si es posible y se debe tener precaución en pacientes con
insuficiencia renal.
Cutáneo:
Se han informado casos de reacciones dermatológicas graves, ocasionalmente fatales,
incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-
Johnson y eritema multiforme, en un plazo de días de haberse administrado el
metotrexato por vía oral, intramuscular, intravenosa o intratecal.
Las lesiones de la psoriasis podrían agravarse debido a la exposición concomitante a la

radiación ultravioleta. Las quemaduras y la dermatitis por radiación podrían volver a
manifestarse por el uso de metotrexato.
Control de laboratorio
General
Se debe monitorear minuciosamente a los pacientes sometidos a tratamiento con

metotrexato para que los efectos tóxicos se detecten rápidamente.
Durante el tratamiento de artritis reumatoide y psoriasis, se recomienda la

monitorización de los siguientes parámetros: hematología, al menos mensualmente,
niveles de enzimas hepáticas y función renal cada 1 a 2 meses. Generalmente, durante
la terapia antineoplásica está indicado un control más frecuente. Durante el inicio o
ajuste en la dosificación, o durante períodos de mayor riesgo de incremento de las
concentraciones sanguíneas de metotrexato (por ejemplo, deshidratación), también se
indica un control más frecuente.
Pruebas de la función pulmonar:
Las pruebas de la función pulmonar podrían ser de utilidad si se sospecha una

enfermedad pulmonar, especialmente si se dispone de las mediciones del valor de
referencia.
Concentración de metotrexato:
El control de las concentraciones séricas de metotrexato puede reducir

considerablemente la toxicidad y mortalidad permitiendo el ajuste de las dosis de
metotrexato y la implementación de medidas de rescate apropiadas.
Los pacientes sometidos a las siguientes condiciones están predispuestos a desarrollar

concentraciones elevadas o prolongadas de metotrexato y a beneficiarse de un control
sistemático de la concentración del medicamento: p. ej., derrame pleural, ascitis,
obstrucción del tubo digestivo, tratamiento previo con cisplatino, deshidratación,
aciduria, insuficiencia renal.
Algunos pacientes pueden presentar eliminación retardada del metotrexato en ausencia

de estas características. Es importante que los pacientes sean detectados en un plazo
de 48 horas puesto que la toxicidad al metotrexato podría no revertirse si se demora el
rescate con ácido folínico más de 42 a 48 horas.
El método de control de las concentraciones de metotrexato varía de institución a

institución. Debería incluir la determinación de una concentración de metotrexato a las
24, 48 o 72 horas, y una evaluación del índice de reducción de las concentraciones de
metotrexato (para determinar el período de rescate con ácido folínico).
Poblaciones especiales
Uso pediátrico:
La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos se han determinado únicamente en
la quimioterapia contra el cáncer y en la artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular.
Los estudios clínicos publicados que analizaron el uso del metotrexato en niños y
adolescentes (es decir, pacientes de 2 a 16 años) con artritis reumatoide juvenil
revelaron una seguridad comparable a la observada en adultos diagnosticados con
artritis reumatoide.
Se han informado casos de toxicidad mortal relacionada con un cálculo incorrecto de las
dosis por vía intravenosa e intratecal. Se debe prestar especial atención al cálculo de
las dosis. (ver Sección 4.2.)
Se han informado casos de neurotoxicidad grave, frecuentemente caracterizada como

convulsiones localizadas o generalizadas con un frecuencia mayor imprevista en
pacientes pediátricos diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda tratados con
dosis intermedias de metotrexato por vía intravenosa (1 g/m2).
Uso en adultos mayores:
Se han informado casos de toxicidad mortal relacionada con dosis diarias no

recomendadas, en lugar de dosis semanales, especialmente en pacientes geriátricos.
Se le debe enfatizar al paciente que la dosis recomendada se debe tomar una vez a la
semana en casos de artritis reumatoide y psoriasis.
4.5. Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción
Agentes quimioterapéuticos
Se puede observar aumento de la nefrotoxicidad cuando se administran altas dosis de

metotrexato en combinación con un agente quimioterapéutico potencialmente
nefrotóxico (por ejemplo, cisplatino).
Citarabina: El metotrexato intratecal administrado simultáneamente con citarabina IV

puede aumentar el riesgo de eventos adversos neurológicos severos, como dolor de
cabeza, parálisis, coma y episodios cerebrovasculares.
L-asparaginasa: Se ha reportado que la administración de L-asparaginasa antagoniza el

efecto de metotrexato.
Mercaptopurina: El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurina.

Por lo tanto, la combinación de metotrexato y mercaptopurina puede requerir ajuste de
dosis.
Medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) y

Medicamentos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs)
Los AINEs no deben administrarse antes o simultáneamente con altas dosis de

metotrexato, como las que se utilizan en el tratamiento de osteosarcoma. Se ha
informado que la administración simultánea de AINEs con una terapia de metotrexato de
dosis alta eleva y prolonga las concentraciones séricas de metotrexato, lo que da como
resultado muertes por toxicidad hematológica grave (incluyendo supresión de la médula
ósea y anemia aplásica) y gastrointestinal.
Se ha informado que los AINEs y los salicilatos reducen la secreción tubular de

metotrexato en un modelo animal y pueden incrementar su toxicidad al aumentar las
concentraciones de metotrexato. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se
administran simultáneamente con dosis más bajas de metotrexato.
Al tratar la artritis reumatoide con metotrexato, puede continuarse el uso de aspirina,

AINEs o esteroides de dosis baja.
La posibilidad de aumento de la toxicidad con el uso simultáneo de AINEs, incluidos los

salicilatos, no se ha explorado completamente. Los esteroides pueden reducirse
gradualmente en pacientes que responden al metotrexato. A pesar de las interacciones
potenciales, los estudios de metotrexato en pacientes con artritis reumatoide en general
han incluido el uso concomitante de regímenes de dosificación constantes de AINEs, sin
dificultad. Sin embargo, las dosis de metotrexato utilizadas en artritis reumatoide (7,5 a
15 mg / semana) son algo inferiores a los utilizados en la psoriasis, y dosis mayores
pueden causar toxicidad inesperada. El uso combinado de metotrexato con oro,
penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina no se ha estudiado y puede aumentar la
incidencia de efectos adversos.
Inhibidores de la bomba de protones:
La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones (PPIs) con

metotrexato puede disminuir el aclaramiento de metotrexato causando niveles
plasmáticos elevados de metotrexato con signos clínicos y síntomas de toxicidad por
metotrexato. Se debe evitar el uso concomitante de PPIs y altas dosis de metotrexato, si
es posible, y se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal.
Antibióticos:
Ciprofloxacino: El transporte por los túbulos renales disminuye con ciprofloxacino; el uso
de metotrexato con este medicamento debe controlarse cuidadosamente.
Penicilinas y sulfonamidas: Las penicilinas y las sulfonamidas pueden reducir el
aclaramiento renal de metotrexato; se ha observado toxicidad hematológica y
gastrointestinal en combinación con dosis altas y bajas de metotrexato.
Antibióticos orales: Antibióticos orales, como tetraciclina, cloranfenicol y antibióticos de

amplio espectro no absorbibles, pueden reducir la absorción intestinal de metotrexato o
interferir con la circulación enterohepática por la inhibición de la flora intestinal y la
supresión del metabolismo de metotrexato por bacterias.
Se ha informado que la trimetoprima y el sulfametoxazol rara vez aumentan la supresión

de la médula ósea en pacientes que reciben metotrexato, probablemente por la
secreción tubular reducida o el efecto antifolato aditivo.
El uso simultáneo de la pirimetamina antiprotozoaria puede aumentar los efectos tóxicos

del metotrexato debido a un efecto antifolato aditivo.
Agentes hepatotóxicos:
No se ha evaluado el potencial de aumento de hepatotoxicidad cuando se administra

metotrexato con otros agentes hepatótoxicos. Sin embargo, se ha informado
hepatotoxicidad en esos casos. Por lo tanto, los pacientes que reciben terapia
concomitante con metotrexato y otros agentes hepatotóxicos potenciales (por ejemplo,
leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides) deben controlarse cuidadosamente
por posible aumento del riesgo de hepatotoxicidad.
Anestesia con óxido nitroso
El uso de anestesia con óxido nitroso potencia el efecto del metotrexato en el

metabolismo del folato, produciendo mielosupresión impredecible y estomatitis graves.
Este efecto se puede reducir mediante el uso de rescate con ácido folínico.
Probenecid
El transporte por los túbulos renales disminuye con probenecid; el uso de metotrexato
con este medicamento debe controlarse cuidadosamente.
Vitaminas
Las preparaciones de vitamina que contienen ácido fólico o sus derivados pueden
disminuir las respuestas al metotrexato administrado sistémicamente, sin embargo,
estados de deficiencia de folato pueden aumentar la toxicidad del metotrexato.
Amiodarona
La administración de amiodarona en pacientes que reciben tratamiento con metotrexato

para la psoriasis ha inducido lesiones cutáneas ulceradas.
Medicamentos altamente unidos a proteínas plasmáticas
El metotrexato está parcialmente unido a albúmina sérica, y la toxicidad puede
aumentar debido al desplazamiento por otros medicamentos altamente afines, como
sulfonilureas, ácido aminobenzoico, salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, sulfonamidas,
algunos antibióticos como penicilinas, tetraciclina, pristinamicina, probenecid y
cloranfenicol.
Leflunomida
El metotrexato en combinación con leflunomida puede aumentar el riesgo de

pancitopenia.
Concentrado de eritrocitos
Se debe tener cuidado cuando se administran al mismo tiempo concentrado de

eritrocitos y metotrexato: los pacientes que recibieron 24 horas de infusión de
metotrexato y transfusiones posteriores han mostrado un aumento de la toxicidad
probablemente como resultado de concentraciones séricas elevadas de metotrexato
prolongadas.
Terapia de psoraleno y luz ultravioleta (PUVA)
Se ha reportado cáncer de piel en algunos pacientes con psoriasis o micosis fungoide

(linfoma cutáneo de células T) que recibían un tratamiento concomitante con
metotrexato más terapia PUVA (metoxaleno y luz ultravioleta).
Teofilina
El metotrexato puede disminuir la eliminación de teofilina; se debe controlar la

concentración de teofilina cuando se utiliza simultáneamente con metotrexato.
Diuréticos
Se han descrito supresión de la médula ósea y disminución de los niveles de folato

durante la administración concomitante de triamtereno y metotrexato.
4.6. Fertilidad, Embarazo y Lactancia
Fertilidad
Se ha reportado que el metotrexato puede causar alteración de la fertilidad,

oligospermia y disfunción menstrual en humanos, durante y por un corto período tiempo
después de la suspensión de la terapia.
Embarazo
El metotrexato puede causar muerte fetal, embriotoxicidad, aborto o efectos

teratógenicos cuando se administra a mujeres embarazadas. El metotrexato está
contraindicado en pacientes embarazadas diagnosticadas con psoriasis o artritis
reumatoide.
Las mujeres en edad fértil no deben recibir tratamiento con metotrexato hasta que se
haya excluido la posibilidad de embarazo y deben recibir asesoramiento acerca de los
riesgos graves para el feto en caso de que queden embarazadas mientras reciben
tratamiento. El embarazo se debe evitar cuando uno de los miembros de la pareja está
recibiendo metotrexato.
El intervalo de tiempo óptimo entre la suspensión del tratamiento con metotrexato y el

embarazo todavía no se ha determinado con exactitud. En la bibliografía publicada, se
recomiendan intervalos de tiempo de 3 meses a un año.
El riesgo de efectos sobre la reproducción se debe discutir con los pacientes, tanto
hombres como mujeres que toman metotrexato.
Lactancia
El metotrexato se ha detectado en la leche de materna humana y está contraindicado

durante la lactancia.
4.7. Efectos sobre la Capacidad para Conducir Vehículos y Operar Maquinaria
Algunos de los efectos mencionados en la sección 4.8. (por ejemplo, mareos y fatiga),
pueden afectar la capacidad para conducir u operar maquinaria.
4.8. Efectos Indeseables
En general, la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas severas están

relacionadas con la dosis y la frecuencia de administración. Se deben consultar otras
secciones relevantes al buscar información acerca de las reacciones adversas con
metotrexato.
Entre las reacciones adversas informadas con más frecuencia se incluyen estomatitis
ulcerativa, leucopenia, náuseas y dolor abdominal. Otros efectos adversos informados
con frecuencia son malestar, fatiga indebida, escalofríos y fiebre, mareos y disminución
de la resistencia a la infección. Las ulceraciones de la mucosa oral usualmente son los
signos más prematuros de toxicidad.
A continuación se incluyen otras reacciones adversas que se han informado con

metotrexato por sistema orgánico. En el marco de la oncología, el tratamiento
concomitante y la enfermedad subyacente hacen que una atribución específica a una
reacción al metotrexato sea difícil. Ver sección 4.4. para referencia específica a eventos
de largo plazo medicamente importantes, incluyendo aquellas de un tratamiento a largo
plazo o dosis acumulativas altas (por ejemplo toxicidad hepática).
Las categorías de frecuencia se definen como: Muy comunes (≥ 1/10), Comunes (≥
1/100 a <1/10), Poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), raras (>1/10, 000 a <1/1, 000),
Muy raras (<1/10,000), Frecuencia Indeterminada (no puede estimarse a partir de los
datos disponibles).
Tabla 4. Tabla de reacciones adversas
Clasificación por órganos y Reacción Adversa

sistemas
Infecciones e infestaciones
Raras Sepsis
Frecuencia Indeterminada Infecciones (incluyendo sepsis fatal); neumonía; neumonía por
Pneumocystis carinii; Nocardiosis; Histoplasmosis;
Criptococcosis; Herpes zóster; Hepatitis por H. simplex; H.
simplex diseminado; infección por Citomegalovirus (incluyendo
neumonía citomegaloviral); reactivación de la infección por
hepatitis B; empeoramiento de la infección de hepatitis C.
Neoplasias benignas, malignas e inespecificas (incluyendo quistes y pólipos)
Poco frecuentes Linfoma (incluyendo linfoma reversible)
Muy raros Síndrome de lisis tumoral
Trastornos del sistema sanguineo y linfático
Poco frecuentes Anemia, hematopoyesis suprimida, trombocitopenia
Muy raros Anemia aplásica
Frecuencia Indeterminada Agranulocitosis; Pancitopenia; Leucopenia; Neutropenia;
Linfadenopatía y trastornos linfoproliferativos (incluyendo
reversibles); Eosinofilia; Anemia megaloblastica
Trastornos del sistema inmunitario
Poco frecuentes Reacciones anafilactoides
Muy raros Hipogamaglobulinemia
Trastornos del metabolismo y nutrición
Raros Diabetes
Trastornos psiquiátricos
Raros Alteración del estado de ánimo, disfunción cognitiva transitoria
Trastornos del sistema nervioso
Comunes Parestesia

sistemas
Poco frecuentes Hemiparesis; Encefalopatia/Leucoencefalopatia*;
Convulsiones;* Dolor de cabeza
Raros Paresia; Disartria; Afasia; Somnolencia
Muy raros Sensaciones craneanas inusuales
Trastornos oculares
Raros Visión borrosa; cambios visuales serios
Muy raros Ceguera transitoria/pérdida de la vision; Conjuntivitis
Trastornos cardíacos
Raros Hipotensión
Muy raros Efusión Pericárdica; Pericarditis
Trastornos Vasculares
Raros Eventos tromboembólicos (incluyendo trombosis cerebral,
trombosis arterial, embolismo pulmonar, trombosis venosa
profunda, tromboflebitis, trombosis venosa retiniana)
Muy raros Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Poco frecuentes Neumonitis interstitial (incluyendo fallecimientos); derrame
pleural
Raros Fibrosis respiratoria; Faringitis
Frecuencia Indeterminada Enfermedad pulmonar intersticial crónica; Alveolitis; Disnea;
Dolor de cuello; Hipoxia; Tos
Trastornos Gastrointestinales
Poco frecuentes Pancreatitis; Disminución del apetito; Vomito; Diarrea;
Estomatitis
Raros Ulceración y sangrado gastrointestinal; Melena; Enteritis;
Gingivitis
Muy raros Hematemesis
Frecuencia Indeterminada Perforación intestinal; Peritonitis no infecciosa; Glositis;
Náuseas;
Trastornos Hepatobiliares
Poco frecuentes Elevación de enzimas hepáticas
Raros Fibrosis crónica y cirrosis; Hepatitis aguda; Hepatotoxicidad

sistemas
Muy raros Disminución de la albúmina sérica
Frecuencia Indeterminada Falla hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes Necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell); sindrome de
Stevens-Johnson; Alopecia.
Raros Eritema multiforme; erupción eritematosa; Erosión eritematosa
de placas psoriásicas; fotosensibilidad; Ulceración cutánea;
Urticaria; Acne; Equimosis; trastornos en la pigmentación;
Prurito
Muy raros Forunculosis; Telangiectasia
Frecuencia Indeterminada Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas
sistémicos.; Dermatitis; Petequias.
Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conectivo
Raros Artralgia/mialgia; Osteoporosis; fracturas por estrés
Frecuencia Indeterminada Osteonecrosis
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes Insuficiencia renal; Nefropatía
Raros Disuria
Muy raros Hematuria; Azotemia; Cistitis
Frecuencia Indeterminada Proteinuria
Embarazo, puerperio y afecciones perinatales
Poco frecuentes Defectos fetales
Raros Aborto
Frecuencia Indeterminada Muerte fetal
Trastornos del sistema reproductive y de mamas
Raros Disfunción menstrual
Muy raros Ovogénesis/espermatogénesis defectuosa; Impotencia;
Infertilidad; pérdida de libido; Oligospermia transitoria;
Descarga vaginal
Frecuencia Indeterminada Disfunción urogenital
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración
Raros Nódulo

sistemas
Muy raros Muerte súbita
Frecuencia Indeterminada Pirexia; Escalofríos; Malestar general; Fatiga
*administración parenteral solamente
Eventos adversos en estudios de JRA (artritis reumatoide juvenil)
La incidencia aproximada de reacciones adversas informadas en pacientes pediátricos

con JRA tratados con dosis orales semanales de metotrexato (5 a 20 mg/m 2/semana o
0,1 a 1,1 mg/kg/semana), fue la siguiente (prácticamente todos los pacientes estaban
recibiendo medicamentos antiinflamatorios no esteroides concomitantes y algunos
también estaban recibiendo dosis bajas de corticosteroides): pruebas de la función
hepática elevada, 14%; reacciones gastrointestinales (por ej., náuseas, vómitos,
diarrea), 11%; estomatitis, 2%; leucopenia, 2%; dolor de cabeza, 1,2%; alopecia, 0,5%;
mareos, 0,2%; y erupción, 0,2%. A pesar de que hay experiencia con dosis de hasta 30
mg/m2/semana en JRA, los datos publicados para dosis superiores a 20 mg/m2/semana
son demasiado limitados, como para proporcionar estimaciones confiables de índices de
reacciones adversas.
4.9 Sobredosificación
En la experiencia posterior a la comercialización, la sobredosis con metotrexato

generalmente ha ocurrido con administración oral e intratecal, aunque también se han
informado sobredosis intravenosas e intramusculares.
Los informes de sobredosis indican administración diaria accidental en lugar de semanal

(dosis únicas o divididas). Los síntomas comúnmente informados después de la
sobredosis oral incluyen aquellos síntomas y signos informados en dosis
farmacológicas, en particular reacciones hematológicas y gastrointestinales. Entre
algunos ejemplos se incluyen leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia,
supresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, ulceración bucal, náuseas, vómitos,
ulceración gastrointestinal y sangrado gastrointestinal. En algunos casos, no se
informaron síntomas. Ha habido informes de fallecimiento después de la sobredosis. En
estos casos, también se informaron eventos como sepsis o shock séptico, insuficiencia
renal y anemia aplásica.
Los síntomas de sobredosis intratecal en general son síntomas del sistema nervioso
central (SNC), que incluyen dolor de cabeza, náuseas y vómitos, ataque o convulsión y
encefalopatía tóxica aguda. En algunos casos, no se informaron síntomas. Ha habido
informes de fallecimiento después de la sobredosis intratecal. En estos casos, también
se ha informado hernia cerebral asociada con aumento de la presión intracraneal y
encefalopatía tóxica aguda.
Tratamiento recomendado
Se ha indicado que el ácido folínico disminuye la toxicidad y contrarresta el efecto de

sobredosis de metotrexato administradas de manera inadvertida. La administración de
ácido folínico debe comenzar tan pronto como sea posible. A medida que aumenta el
intervalo entre la administración de metotrexato y el inicio con leucovorina, disminuye la
efectividad del ácido folínico para contrarrestar la toxicidad. El control de la
concentración sérica de metotrexato es fundamental para determinar la dosis óptima y
la duración del tratamiento con ácido folínico.
En los casos de sobredosis masiva, pueden ser necesarias la hidratación y la

alcalinización urinaria para prevenir la precipitación de metotrexato o sus metabolitos en
los túbulos renales. No se ha demostrado que la hemodiálisis estándar ni la diálisis
peritoneal mejoren la eliminación del metotrexato. Sin embargo, se ha informado
aclaramiento de metotrexato eficaz con hemodiálisis intermitente aguda con dializador
de alto flujo.
La sobredosis intratecal accidental puede requerir soporte sistémico intensivo, ácido

folínico sistémico de alta dosis, diuresis alcalina y drenaje rápido del LCF y perfusión
ventriculolumbar.
Hay informes de casos publicados de tratamiento con carboxipeptidasa G2 intratecal e

intravenosa para promover el aclaramiento de metotrexato en casos de sobredosis.
5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
5.1. Propiedades Farmacodinámicas
El metotrexato (ácido 4-amino-10-metil fólico) es un antimetabolito y un análogo del

ácido fólico. La droga penetra a las células vía un sistema de transporte activo de
folatos reducidos y, debido a un ligamiento relativamente irreversible. El metotrexato
inhibe la dihidrofolato reductasa. Los dihidrofolatos se pueden reducir a tetrahidrofolatos
por medio de esta enzima antes de que sean usados como portadores de un grupo
carbono en la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato. Por lo tanto el metotrexato
interfiere con la síntesis del ADN, y la reparación y replicación celular. La afinidad de la
dihidrofolato reductasa por el metotrexato es de lejos mayor a su afinidad por el ácido
fólico o dihidrofólico y, por lo tanto, el mismo suministro simultáneo de muy grandes
cantidades de ácido fólico no podrá reversar los efectos del metotrexato. El fármaco
parece también causar un incremento en los niveles intracelulares del trifosfato de
desoxiadenosina, del cual se cree que inhibe la reducción de ribonucleótidos y la
polinucleótido ligasa, una enzima involucrada en la síntesis y reparación del ADN.
Tejidos con proliferación activa tales como las células malignas, médula ósea, células
fetales, mucosa bucal e intestinal, espermatogonios y células de la vejiga urinaria son
en general, más sensibles a este efecto del metotrexato. Cuando la proliferación celular
en tejidos malignos es mayor, el metotrexato puede afectar el crecimiento maligno sin
daño irreversible en los tejidos normales.
En la psoriasis, el índice de producción de células epiteliales en la piel aumenta
considerablemente con respecto a la piel normal. Este diferencial en los índices de
proliferación es la base del uso de metotrexato para controlar el proceso psoriásico.
El metotrexato en altas dosis, seguido de rescate con ácido folínico, se utiliza como
parte del tratamiento de pacientes con osteosarcoma no metastásico. La justificación
original para la terapia con altas dosis de metotrexato está basada en el concepto de
rescate selectivo de tejidos normales con ácido folínico. Evidencia más reciente sugiere
que las dosis altas de metotrexato también pueden vencer la resistencia al metotrexato
causada por transporte activo deficiente, afinidad disminuida de la ácido dihidrofolico
reductasa por el metotrexato, aumento en los niveles de la ácido dihidrofolico reductasa
como resultado de la amplificación de los genes o disminución en la poliglutamación del
metotrexato. El mecanismo de acción real es desconocido.
En el tratamiento de la artritis reumatoide, el mecanismo de acción preciso del

metotrexato es desconocido. El metotrexato se utiliza como monoterapia, así como en
combinación con otras intervenciones. El metotrexato está clasificado como
medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD) en el tratamiento
de la artritis reumatoide.
5.2. Propiedades Farmacocinéticas
Absorción
La absorción rápida y completa se logra después de la administración intramuscular y

los niveles máxima séricos se alcanzan en un plazo de 0,5 a 2 horas.
En los pacientes pediátricos que recibían metotrexato para la leucemia linfocítica aguda
(6,3 a 30 mg/m2), la vida media terminal se ha informado al rango de 0,7 a 5,8 horas o
de 0,9 a 2,3 horas; respectivamente.
En adultos, la absorción oral parece ser dependiente de la dosis. Las concentraciones

séricas máximas se alcanzan dentro de una a dos horas. En dosis de 30 mg/m 2 o
menos, en general el metotrexato se absorbe bien dentro de una biodisponibilidad
media de alrededor del 60%. La absorción de dosis superiores a 80 mg/m2 es
significativamente más baja, posiblemente debido a un efecto de saturación.
Sin embargo, se ha detectado una variabilidad en la absorción del metotrexato en

sujetos que reciben tratamiento oral debido a una denudación epiteliar inducida por el
fármaco, cambios en la motilidad y alteraciones en la flora intestinal. Los niveles séricos
pico alcanzados después de la administración oral son ligeramente más bajos que
aquellos detectados después de la administración intramuscular; estos valores pico se
logran dentro de 1 a 4 horas después de la administración oral.
En pacientes pediátricos leucémicos, la absorción oral de metotrexato también parece

ser dependiente de la dosis y se ha informado que varía ampliamente (23% a 95%). Se
ha informado una diferencia de veinte veces entre las concentraciones máximas más
altas y más bajas (Cmáx: 0,11 a 2,3 micromolares después de una dosis de 20 mg/m 2).
También se ha observado una variabilidad interindividual significativa en la
concentración de tiempo hasta el pico (Tmáx: 0.67 a 4 horas después de una dosis de
15 mg/m2) y la fracción de dosis absorbida. Se ha informado que la absorción de dosis
superiores a 40 mg/m2 es significativamente inferior a la de las dosis más bajas.
Al igual que en los pacientes pediátricos leucémicos, se ha informado una variabilidad

interindividual amplia en las concentraciones plasmáticas de metotrexato en pacientes
pediátricos con JRA. Después de la administración oral de metotrexato en dosis de 6,4
a 11,2 mg/m2/semana en pacientes pediátricos con JRA, las concentraciones séricas
medias fueron de 0,59 micromolares (rango de 0,03 a 1,40) en 1 hora, 0,44
micromolares (rango de 0,01 a 1,00) en 2 horas y 0,29 micromolares (rango de 0,06 a
0,58) en 3 horas. En pacientes pediátricos que reciben metotrexato por leucemia
linfocítica aguda (6,3 a 30 mg/m2) o por JRA (3,75 a 26,2 mg/m2), se ha informado que
la media vida terminal varía entre 0,7 y 5,8 horas o 0,9 a 2,3 horas, respectivamente
Distribución.
Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución inicial es de

aproximadamente 0,18 L/kg (18% del peso corporal) y el volumen de distribución en el
estado estacionario es de aproximadamente 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% del peso
corporal). El metotrexato compite con folatos reducidos por el transporte activo a través
de las membranas celulares por medio de un solo proceso de transporte activo mediado
por transportadores.
A concentraciones séricas superiores a 100 micromolares, la difusión pasiva se

convierte en una vía principal por medio de la cual se pueden lograr concentraciones
intracelulares eficaces. El metotrexato en suero está unido a proteínas en
aproximadamente un 50%.
El metotrexato no penetra la barrera de sangre-líquido cefalorraquídeo en cantidades

terapéuticas cuando se administra por vía oral o parenteral. Pueden obtenerse altas
concentraciones de LCF del medicamento por administración intratecal.
En perros, las concentraciones de líquido sinovial después de dosis orales fueron más
altas en articulaciones inflamadas que no inflamadas. Aunque los salicilatos no
interfirieron con esta penetración, el tratamiento previo con prednisona redujo la
penetración en articulaciones inflamadas hasta el nivel de las articulaciones normales.
El metotrexato se distribuye ampliamente en los tejidos corporales en donde las

concentraciones más altas se encuentran en los riñones, vesícula biliar, bazo, hígado y
piel. El metotrexato en cantidades terapéuticas administradas oral o parenteralmente no
penetra la barrera hematoencefálica. Pueden obtenerse altas concentraciones de CSF
del fármaco luego de la administración intratecal.
En perros, las concentraciones de líquido sinovial después de dosis orales fueron más
altas en articulaciones inflamadas que no inflamadas. Aunque los salicilatos no
interfirieron con esta penetración, el tratamiento previo con prednisona redujo la
penetración en articulaciones inflamadas hasta el nivel de las articulaciones normales.
Metabolismo
A dosis bajas, el metotrexato no parece sufrir un significativo metabolismo; luego de una

terapia a dosis altas, el metotrexato sufre metabolismo hepático y metabolismo
intracelular a formas poliglutamadas que pueden convertirse de nuevo a metotrexato
mediante enzimas hidrolasas. Estos poliglutamatos funcionan como inhibidores de
dihidrofolato reductasa y timidilato sintetasa. Pueden permanecer pequeñas cantidades
de poliglutamatos de metotrexato en tejidos durante períodos prolongados. La retención
y la acción prolongada del medicamento de estos metabolitos activos varían entre
diferentes células, tejidos y tumores. Una pequeña cantidad del metabolismo a 7-
hidroximetotrexato puede ocurrir a dosis comúnmente recetadas. La acumulación de
este metabolito puede volverse significativa a las dosis altas utilizadas en sarcoma
osteogénico. La solubilidad acuosa del 7-hidroximetotrexato es 3 a 5 veces más baja
que el compuesto original. El metotrexato se metaboliza parcialmente a través de la
flora intestinal después de la administración oral.
Vida media: La vida media terminal informada para el metotrexato es de

aproximadamente tres a diez horas en pacientes que reciben tratamiento por psoriasis,
artritis reumatoide o terapia antineoplásica de dosis baja (menos de 30 mg/m 2). En
pacientes que reciben altas dosis de metotrexato, la Vida media terminal es de 8 a 15
horas.
En pacientes pediátricos que reciben metotrexato por leucemia linfocítica aguda (6,3 a
30 mg/m2) o por JRA (3,75 a 26,2 mg/m2), se ha informado que la vida media terminal
varía entre 0,7 y 5,8 horas o 0,9 a 2,3 horas, respectivamente.
Excreción
La excreción renal es la principal vía de eliminación y depende de la dosis y de la vía de

administración. Con administración IV, entre el 80% y el 90% de la dosis administrada
se excreta sin cambios en la orina dentro de las 24 horas seguido por 1-2-% de la
retención de la dosis diaria. Hay excreción biliar limitada que representa el 10% o
menos de la dosis administrada. Se ha propuesto recirculación enterohepática del
metotrexato.
La excreción renal ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa. Se ha

observado eliminación no lineal debido a la saturación de la reabsorción tubular renal en
pacientes psoriásicos con dosis de entre 7,5 y 30 mg. El deterioro de la función renal,
así como el uso simultáneo de medicamentos como ácidos orgánicos débiles que
también ejercen secreción tubular, pueden aumentar marcadamente las
concentraciones séricas de metotrexato. Se ha informado una excelente correlación
entre el aclaramiento de metotrexato y el aclaramiento de creatinina endógena.
El aclaramiento total de metotrexato promedia en 12L/h, pero las tasas de aclaramiento

pueden variar ampliamente y en general disminuyen en dosis más altas. Se ha
identificado eliminación retardada del medicamento como uno de los principales factores
responsables de toxicidad del metotrexato. Se ha postulado que la toxicidad del
metotrexato en tejidos normales depende más de la duración de la exposición al
medicamento que de la concentración máxima alcanzada. Cuando un paciente tiene
eliminación retardada del medicamento debido a una función renal comprometida, un
derramen en tercer espacio u otra causa, las concentraciones séricas de metotrexato
pueden permanecer elevadas durante períodos prolongados.
El potencial de toxicidad de los regímenes de dosis altas o de excreción retardada se

reduce con la administración de ácido folínico durante la fase final de la eliminación
plasmática de metotrexato.
Efectos de los alimentos
La biodisponibilidad del metotrexato administrado por vía oral no se reduce por los
alimentos y el metotrexato puede administrarse sin tener en cuenta las comidas.
5.3. Datos de Seguridad Preclínica
La DL50 intraperitoneal del metotrexato fue de 94 y 6-25 mg/kg en ratones y ratas,

respectivamente. La DL50 oral del compuesto en ratas fue de 180 mg/kg. La tolerancia al
metotrexato en ratones se incrementó con la edad. En perros, la dosis intravenosa de 50
mg/kg fue letal. Los principales blancos después de una dosis única fueron el sistema
hemolinfopoyético y el tracto gastrointestinal.
Los efectos tóxicos observados después de la repetida administración de metotrexato

fueron investigados en ratones y ratas. Los blancos principales del metotrexato en las
especies animales antes nombradas fueron el sistema hemolinfopoyético, tracto G.I.,
pulmones, hígado, riñones, testículos, y piel. La tolerancia de los ratones a dosis crónicas
de metotrexato se incrementó con la edad.
El metotrexato se ha evaluado en una cantidad de estudios en animales para investigar

el potencial carcinogénico con resultados no concluyentes. A pesar de que hay
evidencia de que el metotrexato causa daño cromosómico en células somáticas
animales y en células de médula ósea humanas, la significancia clínica sigue siendo
incierta.
6. PARTICULARIDADES FARMACEUTICAS
6.1. Incompatibilidades
Se ha informado que el metotrexato es incompatible con fosfato sódico de prednisolona.

Se ha cuestionado la incompatibilidad con fluorouracilo previamente reportada y
estudios posteriores documentados en la literatura indican que el metotrexato y la
citarabina son físicamente y químicamente estables en mezclas intravenosas sobre un
rango de concentraciones en una variedad de vehículos comunes. Una mezcla de
metotrexato sódico con citarabina y succinato sódico de hidrocortisona en diversos
líquidos de infusión es visualmente compatible al menos durante 8 horas a 25 °C,
aunque no ocurrió precipitación en el almacenamiento durante varios días. En general,
la compatibilidad de cual medicamento mezclado con metotrexato debe asegurarse
previo a la administración al paciente. Las interacciones medicamentosas son descritas
en la Sección 4.5.
6.2. Precauciones Especiales de Almacenamiento
Se ha reportado que las soluciones diluidas en cloruro de sodio al 0.9% para inyección
contenidas en bolsas de cloruro de polivinilo exhiben una pequeña fotodegradación; el
almacenamiento bajo condiciones de iluminación normal conduce a un pequeño cambio
en la concentración del fármaco luego de 24 hrs, con un decrecimiento de hasta el 12%
hacia las 48 horas. La pérdida será mayor en dispositivos de polibutadieno no
protegidos, en donde se puede perder hasta el 80% de la droga en 48 horas.
6.3. Instrucciones para Uso o Manipulación
Las personas que tienen contacto con medicamentos contra el cáncer o que trabajan en
áreas donde se utilizan estos medicamentos pueden quedar expuestas a estos agentes
en el aire o a través del contacto directo con objetos contaminados.
Los efectos potenciales en la salud pueden reducirse a través del cumplimiento de los
procedimientos institucionales, las pautas publicadas y las regulaciones locales sobre
preparación, administración, transporte y desecho de medicamentos peligrosos. No hay
un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las pautas sean
necesarios o adecuados.

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Titulo del Documento de Producto: Metotrexato

1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Peso molecular: 454.45

Metotrexato sódico es un polvo cristalino de color amarillo a naranja-marrón, que

Prácticamente insoluble en agua, alcohol, cloroformo, y éter; se disuelve en soluciones

4.1. Indicaciones Terapéuticas

Coadyudante en el tratamiento de tumores de trofoblasto, tumores testiculares,

El metotrexato es un medicamento citotóxico usado para quimioterapia antineoplásica y

El metotrexato está indicado para el tratamiento de los siguientes tumores sólidos y

 Neoplasmas trofoblásticos gestacionales

Table 1. Enfermedades neoplásicas

Diluir metotrexato sin conservantes a una concentración de 1 mg/ml en un medio

Retirar un volumen de líquido cefalorraquídeo equivalente al volumen de metotrexato

La dosis máxima única recomendada es de 15 mg.

Administrar 10 a 15 mg vía intratecal dos veces a la semana hasta que el líquido

Una dosis estándar de metotrexato es de 12.5 mg.

El siguiente régimen de dosificación se basa en la edad del paciente en lugar de la

Menores de 1 año de edad: 6 mg

Ver sección 4.4. para advertencias en radioterapia CNS concomitante.

Micosis fungoides (Linfoma cutáneo de células T)

Programa vía intramuscular o intravenosa única semanalmente: 10 a 25 mg por

Artritis reumatoide (AR):

Dosis únicas por vía parenteral de 7,5 a 20 mg una vez semanalmente.

Debido a la disminución de las funciones hepática y renal así como la disminución de

Artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular (JRA):

La dosis de inicio recomendada es 10 mg/m2 administrada una vez semanalmente.

Las dosis de metotrexato reportadas en estudios clínicos publicados en pacientes

Uso en pacientes con insuficiencia renal – Ajustes de dosis

Tabla 3. Ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con artritis reumatoide, incluyendo artritis reumatoide juvenil de curso

Hipersensibilidad conocida al metotrexato o a cualquiera de los excipientes de la

Las formulaciones de metotrexato y diluentes que contienen preservantes no deben ser

Solamente para pacientes con psoriasis o artritis reumatoide aplica:

4.4. Advertencias y Precauciones Especiales de uso

Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves (que pueden ser fatales),

Se ha reportado que el metotrexato causa muerte fetal y/o anomalías congénitas. No se

Se han reportado reacciones graves de la piel, en ocasiones fatales, como el síndrome

El metotrexato provoca hepatotoxicidad, fibrosis hepática y cirrosis, pero por lo general

El metotrexato ha causado la reactivación de la infección con la hepatitis B o el

Las afecciones pulmonares inducidas por el metotrexato, incluyendo neumonitis

La diarrea y la estomatitis ulcerativa requieren la interrupción del tratamiento, de lo

El metotrexato administrado simultáneamente con radioterapia puede aumentar el

Es necesario llevar a cabo un seguimiento estricto de los pacientes que reciben

El uso de regímenes de dosis elevadas (>500 mg/m2) recomendadas para

Pueden presentarse linfomas malignos en pacientes que reciben dosis bajas de

Estados de deficiencia de folato podrían incrementar la toxicidad.

Toxicidad en sistema de órganos

En el tratamiento de alteraciones neoplásicas, se debe interrumpir la administración de

Con frecuencia, se observan resultados transitorios anormales de los parámetros

Las anormalidades hepáticas persistentes o la reducción de la albúmina sérica pueden

En pacientes diagnosticados con psoriasis, se deben llevar a cabo pruebas funcionales

En pacientes con artritis reumatoide, en el momento de recibir la primera dosis de

Infecciones o estado inmunológico:

Se pueden presentar infecciones oportunistas potencialmente mortales, como la

También se ha reportado leucoencefalopatía crónica en pacientes que recibieron dosis

Se ha observado un síndrome neurológico agudo y transitorio en pacientes tratados con

Después de la administración de metotrexato por vía intratecal, se podría presentar