Señalizacion Intercelular PDF

7/ Señalización intercelular
Roberto Ponzio
RECEPCION, TRANSDUCClgN y a) En la señalización paracrina, de corto alcan-

AMPLlFICACION DE LAS SENALES ce, la célula reguladora elabora y secreta las señales
INTERCELULARES moleculares hacia el medio extracelular, donde di-
funden y llegan a las diversas células sobre las que
La existencia de organismos multicelulares, en ejercen su acción.
los que cada una de las células individuales debe En algunas ocasiones, el mediador químico afec-
cumplir con sus actividades de acuerdo con los ta no sólo a las células vecinas sino a la propia
requerimientos del organismo como un todo, exige célula productora de la señal; se habla entonces de
que las células posean un sistema de generación, señalización autocrina.
transmisión, recepción y respuesta de una multitud b) En la señalización endocrina, las señales mo-
señales que las comuniquen e interrelacionen fun- leculares (hormonas) son secretadas y distribuidas
cionalmente entre sí. Estas señales que permiten por el torrente circulatorio hacia la totalidad del
que unas células influyan en el comportamiento de organismo, para ejercer su acción reguladora sobre
otras son fundamentalmente químicas. las células blanco localizadas habitualmente a dis-
Dentro de territorios tisulares restringidos, las co- tancias considerables.
municaciones intercelulares pueden efectuarse me- c) La señalización sináptica es un caso especial
diante contactos directos célula-célula. En el capí- de comunicación intercelular rápida que depende
tulo anterior mencionamos que las uniones nexo de la secreción de señales muy específicas (neuro-
permiten !,!I intercambio directo de moléculas pe- transmisores o mediadores sinápticos), dirigidas
queñas entre células adyacentes; de la misma ma- puntualmente a pequeñas áreas de la membrana
nera se pueden coordinar las actividades metabó- de una o más células blanco. A pesar de que la
licas de las células vegetales a través de los plasmo- secreción sináptica se efectúa hacia un espacio in-
desmos. tercelular estrecho (hendidura sináptica), los cuer-
De modo algo más indirecto, las células adya- pos celulares de las células intervinientes se pueden
centes están relacionadas por diversos tipos de mo- encontrar muy alejados. Las características de la
léculas de adhesión (CAMs) que, como vimos en el señalización sináptica, así como otras particularida-
capítulo 6-' S, no solamente conectan físicamente des de las célu'las nerviosas, serán analizadas hacia
a las células entre sí o con las matrices extracelula- el final de este capítulo.
res que las rodean, sino que modifican su compor-
tamiento en lo referente a la diferenciación, proli-
7-1. Las señales externas deben acceder al
feración, migración y otros aspectos metabólicos de
interior celular por uno de dos mecanismos
la actividad celular.
posibles
En la mayor parte de los casos, sin embargo, las
células deben comunicarse entre sí a distancias mu- Para modificar t!1 comportamiento biológico de
cho mayores de lo que les permiten sus contactos las célulasa las que llegan, las moléculas señaliza-
directos. En esta circunstancia la señalización se das deben influir de algún modo sobre elementos
realiza por medio de moléculas sintetizadas y libe- citoplasmáticos o nucleares de las células blanco,
radas al exterior celular, que llegan por diversas vías activando o in activando sistemas enzimáticos o
a las células blanco o diana a las que van dirigidas modificando su actividad génica. Este proceso, por
(fig. 7-'): el cual un estímulo extracelular induce una res-
182 7. SEÑALlZACION INTERCELULAR
puesta de la célula blanco, se denomina transduc-

ción de la señal.
La capacidad de las células blanco para respon-
der a los estímulos moleculares depende de mane-
ra absoluta de la existencia en ellas de receptores
específicos para dichas moléculas.
Pese a que algunas señales moleculares -como
las hormonas esteroideas, por ejemplo- pueden
penetrar directamente en el interior celular, donde
se encuentran sus receptores citosólicos , en la ma-
yor parte de los casos las señales son moléculas
hidrofílicas, a veces de considerable tamaño, que
no pueden atravesar la membrana plasmática. En
estos casos las células blanco disponen de recep-
tores externos, representados por glucoproteínas
transmembranosas distribuidas en la superficie ce-
lular, que detectan la llegada de su ligando (la mo-
lécula señal) y activan una ruta de transmisión, am-
B plificación y transducción de la señal (fig. 7-2) que
se propaga hacia el citoplasma y el núcleo de las
células.
7-2. Las señales moleculares hidrofóbicas

difunden a través de las membranas
El óxido nítrico activa directamente a la
guanilato ciclasa citosólica
El óxido nítrico (NO) es un gas en condiciones
normales de presión y temperatura. Se trata de una
molécula de comunicación a corta distancia (para-
e crina) altamente reactiva, potencialmente tóxica,
generada principalmente por células endoteliales,
macrófagos y neuronas por medio de la enzima
óxido nítrico sintasa (NOS) a partir del aminoácido
L-arginina, oxígeno y NADPH.
Existen dos tipos principales de NOS: la NOS
constitutiva (presente en neuronas, endotelios, pla-
quetas, médula suprarrenal y mácula densa), que
se almacena en el citoplasma y es activada por el
sistema calmodulina-calcio, y la NOS inducible
(presente en macrófagos, células mesangiales y
otras), independiente del calcio.
Hormonas
Dadas sus propiedades físicas, el óxido nítrico
... .". difunde libremente desde el citoplasma de las cé-
lulas productoras hacia las vecinas, en las que pe-
netra por difusión simple y actúa sobre la enzima
guanilato ciclasa soluble, responsable de la síntesis
D de guanosina monofosfato cíclico (GMPc), similar
al más conocido AMPc que actúa como segundo
mensajero (véase más adelante) .
flG. 7-1 . Formas de comunicación intercelular de acuerdo La acción del óxido nítrico es fugaz, ya que sub-
con el tipo de contactos celulares establecidos y con la ma- siste sólo cinco a diez segundos antes de ser oxida-
nera como las señales moleculares son llevadas hasta sus do en nitratos y nitritos. En ese breve lapso activa
células blanco. A y B. Comunicación intercelular directa me-
diada por uniones comunicantes (nexos) y por proteínas
directamente a la guanilato ciclasa, y en ese sentido
transmembranosas con afinidad de receptor-ligando, respec- es diferente de las otras moléculas señalizadas que
tivamente. C. Secreción paracrina. D. Secreción endocrina. analizaremos más adelante, que en todos los casos
RECEPClON, TRANSDUCClON y AMPLlFICAClON DE LAS SEÑALES INTERCELULARES 183
deben unirse específicamente a un receptor protei- Señal molecular

co membranoso o intercelular como paso previo a hidrofóbica
la transducción de la señal.
Las primeras evidencias de la producción celular
de óxido nítrico se remontan a comienzos de la
década de 1980. Se demostró que cuando los ma-
crófagos son estimulados por toxinas bacterianas o
por citoquinas de linfocitos T, pueden reaccionar
generando NO, que al difundir al exterior interfiere
en el metabolismo de las células tumorales y de los
microorganismos y posibilita su destrucción. Más
tarde se pudo apreciar el efecto del NO de lo~
macrófagos activados sobre los vasos sanguíneos en
los fenómenos inflamatorios locales, lo mismo que Receptor de
el de su producción incontrolada por los numero- superficie celular
sos macrófagos que reaccionan en las infecciones
bacterianas severas, que puede provocar vasodila-
tadón periférica masiva con colapso circulatorio.
Este caso particular no es el de una verdadera
señalización intercelular sino un efecto citotóxico
mediado por el NO como radical libre, pero per-
Señal molecular
mitió estudiar en detalle el sistema de síntesis ce-
hidrofílica
lular de esta sustancia, así como su mecanismo de
acción. Flc. 7-2. Formas de ingreso a la célula de las señales mole-
Para la misma época se describió el llamado fac- culares. A. La señal molecular hidrofóbica penetra en todas
tor de relajación derivado del endotelio (EDRF), un las células por difusión simple a través de la membrana y
potente vasodilatador que es generado por las cé- ejerce su acción en aquellas que poseen receptores especi-
ficos en sus citoplasmas. B. La señal molecular hidrofílica no
lulas endoteliales en respuesta a la acetilcolina libe- puede penetrar en la célula, por lo que se une a un receptor
rada por la inervación vasomotora relajante. No fue transmembranoso.
hasta 1987 que Moneada demostró que el EDRF
era en realidad óxido nítrico -y su metabolito es-
trechamente relacionado, un nitrosotiol-, que al sustancia, utilizada por Alíred Nobel -que poste-
ser producido por el endotelio difundía y relajaba riormente instituyera el premio que lleva su nom-
el músculo liso arteriolar al aumentar su producción bre-- como componente explosivo de la dinamita,
de GMPc (fig. 7-3). Esta es la base terapéutica del es también un potente relajante arteriolar cuando
tratamiento de la angina de pecho -producida por se la administra al organismo, ya que es captada
la constricción de las arterias coronarias--- con ni- por las célula~ musculares lisas y convertida en
tratos orgánicos del tipo de la nitroglicerina. Esta nitrosotioles.
Microorganismos
Estímulo - - .
activador
Flc. 7-3. Esquema del mecanismo de generación y difusión del óxido nítrico en una arteriola. En este caso el estímulo
nervioso vasodilatador generado por la acetilcc!ina induce la producción de NO endotelial, que difunde al músculo liso
arteriolar y lo relaja. Los maCTófagos activados también producen NO. (Véase la explicación en el texto.)
Un hallazgo relativamente reciente fue que el paces de ejercer ningún efecto. Todos estos recep-
óxido nítrico puede actuar en la transmisión si- tores hormonales pertenecen a una superfamilia de
náptica. Como se sabe, la mayor parte de las neu- proteínas relacionadas entre sí, que son factores de
ronas cerebrales utilizar. glutamato como neuro- transcripción específicos inactivos (cap. 12). Mien-
transmisor. En algunas de estas sinapsis, el glutama- tras no están unidos a su ligando permanecen libres
to liberado por las vesículas sinápticas actúa sobre en el citosol o en el núcleo; más raramente se unen
un subtipo especial de receptores postsinápticos a regiones reguladoras de los genes, pero en con-
(denominados NMDA) que promueven la apertura formación inactiva.
de canales de calcio con la consecuente entrada de Cuando las señales moleculares penetran en la
éste a la neurona. El calcio, a su vez, se une a la célula se unen específicamente a sus receptores,
calmodulina, que cambia de conformación y es que sufren un cambio de conformación y pueden
capaz de activar a la NO sintasa constitutiva, lo cual así actuar, unidos en forma dimérica a segmentos
incrementa los niveles del segundo mensajero reguladores específicos de determinados genes,
GMPc. como activado res o (más raramente) como inacti-
El papel preciso del óxido nítrico en las neuronas vadores génicos. En estos casos, si el producto de
aún no se conoce. Existen evidencias indirectas de los genes activados es un sistema enzimático, por
que la acción relajante muscular de las neuronas ejemplo, se obtiene una respuesta celular a los po-
del plexo mientérico de Auerbach podría deberse cos minutos de la llegada de la hormona.
a esta sustancia. También es liberado por las neu- Más comúnmente, los genes activados inicial-
ronas ganglionares que inervan a las células croma- mente se expresan en proteínas que actúan como
fines de la médula suprarrenal. factores de transcripción para un segundo grupo de
En el cerebro sólo un 2% de las neuronas ele la genes más específicos. Se habla entonces de genes
corteza parece poder generar NO, mientras que la de respuesta temprana, en el primer caso, y genes
mayor parte de las neuronas de ciertos núcleos de respuesta tardía, en el segundo. Como veremos
hipotalámicos -como el paraventricular y el supra- más adelante, en la activación génica que resulta
óptico- poseen NO sintasa. En cierto modo el NO de la unión de señales moleculares con receptores
puede actuar como un neurotransmisor, pero de de membrana se mantiene el mismo esquema.
una clase completamente nueva y diferente de to-
dos los demás ya que se sintetiza localmente en
7-3. Las señales hidrofílicas deben unirse
cuestión de milisegundos, sólo en función de la
al dominio extra celular de receptores trans-
demanda inmediata, no se almacena en vesículas
membranosos
sinápticas sino que difunde a las neuronas vecinas,
y activa en forma directa a una enzima de dichas Dijimos al principio de este capítulo que una
neuronas sin unirse previamente a receptores espe- característica general del sistema de comunicación
cíficos. celular es que la señal externa de alguna manera
debe atravesar la membrana. En la sección 7-1
mencionamos que las pequeñas moléculas lipo-
Las hormonas esteroideas y las tiroideas
solubles penetraban ellas mismas para ejercer su
foliculares (T 3 y T 4 ) se unen a receptores
acción en el interior celular.
intracelulares
Ahora veremos que en la mayor parte de la se-
En el organismo existen señales moleculares que ñalización molecular sólo la información es trans-
son capaces de penetrar en las células y de modi- mitida al citoplasma y al núcleo por diversos me-
ficar el comportamiento de éstas mediante el con- canismos, mientras que las moléculas hidrofílicas
trol de la actividad de algunos de sus genes. Entre utilizadas para generar la señal quedan retenidas en
sus principales exponentes se encuentran las hor- los receptores de la superficie celular y nunca atra-
monas estero ideas -estrógenos, andrógenos, pro- viesan la bicapa lipídica. Estas moléculas son pép-
gesterona y corticoides de los vertebrados; ecdiso- tidos relativamente grandes, como las hormonas
na en los insectos-, la tiroxina, el ácido retinoico adenohipofisarias, la insulina, los factores de creci-
y otras. miento, las moléculas de las matrices extracelulares
Como en el caso del óxido nítrico, estas peque- o de la cubierta de otras células. También pueden
ñas moléculas hidrofóbicas son capaces de penetrar ser moléculas pequeñas cargadas, como la adrena-
por difusión simple a través de las membranas plas- lina o la histamina.
máticas de todas las células. En algunas de éstas Existen tres clases principales de receptores de
-las células blanco de la hormona- existen pro- membrana (fig. 7-4): los receptores canales regula-
teínas citosólicas o nucleares capaces de unirse es- dos por neurotransmisores, los receptores enzimas
pecíficamente a las hormonas: son sus receptores o relacionados con enzimas y los receptores rela-
intracelulares, sin los cuales las señales no son ca- cionados con proteínas G.
RECEPCION, TRANSDUCClON y AMPLlFICAClON DE LAS SEÑALES INTERCELULARES 185
• ~.>---:==--- Iones
Ligando
••
mmummmmulI
B
IIIII~III
Proteína G Proteína G
activada
Enzima o
canal iónico
Dominio catalítico Dominio catalítico

inactivo activo
Flc. 7-4. npos de receptores transmembranosos (véase la descripción en el texto). A. Receptor canal regulado. B. Receptor
relacionado con proteína G. C. Receptores con actividad enzimática.
1. Receptores canales regulados por neuro- químicamente consisten en variaciones tanto de

transmisores. Actúan simultáneamente como re- forma como de función. En el caso de las protf ínas
ceptores y como canales iónicos que convierten a que intervienen en la propagación intracelular de
las señales químicas en señales eléctricas a nivel de las señales, el cambio químico más frecuente es la
las sinapsis. Se analizarán más adelante, cuando fosforilación o desfosforilación a cargo de las enzi-
tratemos el caso de la comunicación interneuronal. mas quinasas y fosfatasas, respectivamente.
2. Receptores enzimas o relacionados con en- Existen varias clases de receptores transmembra-
zimas. Son proteínas transmembranosas inactivas nosos que son enzimas o están relacionados con
que, al unirse a sus ligandos específicos por medio ellas:
de sus dominios extracelulares, experimentan un a) Receptores asociados a quinasas de tirosi-
cambio conformacional que posibilita la actividad na. Estos receptores en sí mismos no poseen un
enzimática, que habitualmente reside en el domi- dominio citosólico catalítico (no son quinasas), pero
nio citosólico de ellas mismas o en proteínas estre- al unirse con sus ligandos activan a quinasas mem-
chamente relacionadas con esos dominios. branosas asociadas (principalmente de las familias
Recordemos que los cambios de conformación src y janus), que a su vez fosforilan a una serie de
que experimentan las proteínas al relacionarse físi- sustratos. Los ligandos de este tipo de receptores
camente con otras moléculas o al ser modificadas incluyen moléculas variadas e importantes, como la
186 7. SEÑAlIZAClON INTERCELULAR
mayor parte de las citoquinas y algunas hormonas c) Receptores quinasas de serina/treonina.

proteicas como la prolactina o la 5TH . Como los del grupo anterior, son capaces de fosfo-
La familia janus de quinasas de tirosina com- rilar aminoácidos (en este caso serina y treonina)
prende varios miembros principales (Tyk2, jak1, de diversos péptidos citosólicos. Comprenden los
jak2 y jak3), que son componentes integrales de receptores para las diversas isoformas de la familia
muchos procesos de señalización mediados por ci- de factores de crecimiento TGF-~, cuyos miembro~
toquinas. Las Jaks actúan activando a un grupo de poseen una amplia gama de funciones, como el
proteínas citosólicas denominadas STAT (por su estímulo para la colagenización de las matrices (fi-
nombre descriptivo en inglés de signal transducers brosis) en inflamaciones crónicas o la inhibición del
and activators of transcription) que entonces pue- crecimiento producida por el factor antimü/leriano
den ser translocadas al núcleo, donde se unen a secretado por las células de Sertoli embrionarias.
regiones reguladoras del ADN y activan a una serie d) Receptores fosfatasas. Su principal represen-
de genes de respuesta temprana. tante es el CD45, que interviene en la activación
Lo mismo que otras proteínas que son fosforila- linfocitaria antigenoespecífica. Remueve fosfatos de
das por quinasas específicas en la respuesta celular, la tirosina de proteínas citosólicas.
las STAT son desfosforiladas por sus respectivas fos- e) Receptores guanilato ciclasas. Son receptores
fatasas que las inactivan. transmembranosos cuya actividad enzimática pro-
b) Receptores quinasas de tirosina. En este gru- ductora de GMP cíclico es desencadenada por la
po se incluyen los receptores para un gran número unión del ligando específico al dominio extracelular
de factores de crecimiento que, como se verá en del receptor enzima. Este mecanismo es utilizado
el capítulo 15, son péptidos que regulan la multi- por las hormonas diuréticas (ANP) secretadas por
plicación y diferenciación celular. Estos receptores los cardiocitos auriculares. El GMPc generado es
inactivos en general forman agregados diméricos al empleado como segundo mensajero de la misma
unirse a sus ligandos (los factores de crecimiento) y manera que el AMPc producido por la activación
ello permite que se fosforilen mutuamente y se de las proteínas G (véase más adelante).
activen en forma recíproca. La activación consiste 3. Receptores relacionados con proteínas G
en qué ellos mismos desarrollan la propiedad de Comprenden una enorme superfamilia de proteí-
fosforilar al aminoácido tirosina de los péptidos es- nas transmembranosas. La variedad de sus ligandos
pecíficos que constituyen su sustrato. es muy grande: hormonas de diversos tipos, neu-
Entre los receptores quinasas de tirosina se en- rotransmisores, moléculas de adhesión celular, me-
cuentran los productos proteicos de los proto- diadores químicos locales, etc. Algunos de los pro-
oncogenes c-erb, que son receptores de factores de cesos fisiológicos mediados por receptores relacio-
crecimiento epidérmico (EGF); también existen nados con proteínas G se mencionan en la tabla
receptores quinasas para el PDGF plaquetario, la 7-1.
insulina, el IGF-1 y muchos otros. Estos receptores se caracterizan por ser todos
Los péptidos fosforilados y activados por estos ellos proteínas de siete pasos, vale decir que atra-
receptores incluyen las proteínas GAP o la "tfosfo- viesan siete veces la bicapa lipídica de la membra-
lipasa C, que intervienen en los procesos de regu- na. Aun para el mismo ligando existen múltiples
lación de la proliferación celular, pero en otros ca- formas alternativas de receptor en diferentes tipos
sos sus sustratos actúan de manera no bien com- celulares; para el caso de la adrenalina, por ejem-
prendida. plo, se detectaron alrededor de diez clases de re-
ceptores, y no en todos los casos se conocen sus
diferencias funcionales o de regulación farmacoló-
TABLA 7-1. Algunos procesos fisiológicos
mediados por proteínas G gica.
La unión del ligando con este tipo de receptor
Respuesta fisiológica Señal molecular transmembranoso origina un cambio conformacio-
nal en éste que le permite relacionarse con una
Glucogenólisis Adrenalina proteína G.
Secreción de mastocitos Antígeno-lgE
Activación leucocitaria Péptidos f-met y otros 7-4. Las proteínas G son transductores
quimiotácticos intramembranosos entre los receptores
Disminución del ritmo Acetilcolina y los efectores (enzimas)
cardíaco
Las proteínas G son heterotrímeros de membra-
Modificación de la conducta Serotonina
en Aplysia na constituidos por subunidades peptídicas a , ~ y
y asociadas; la subunidad a está unida a una mo-
Según Srtyer y Bourne (1988). lécula de GDP y el conjunto constituye la confor-
RECEPClON, TRANSLJUCCION y AMPlIFICACION DE LAS SEÑALES INTERCELULARES 187
Estado inactivo
Receptor GDP Efector GTP

B
A
Ji
(
GTP
GDP
ffITIT
llllil
e GDP-GTP GTP
FIG. 7-5. Mecanismos de activación y de acción de las proteínas G. A. Estado inicial. B. La unión de la señal molecular
(primer mensajero) con su receptor produce un cambio de configuración de éste, que se pone en contacto y activa a ia
proteína G, que a su vez cambia su GDP asociado por GTP. C. La subunidad a de la proteína G se disocia del trímero y
activa a la enzima de membrana (adenilato ciclasa o fosfolipasa C). D. La desfosforilación del GTP a GDP produce, en
ausencia de ligando unido al receptor, la reasociación del trímero con retorno del sistema al estado inicial.
mación inactiva de la proteína G. Cuando un re- cavidad intestinal, lo que provoca la grave diarrea
ceptor unido a su ligando extracelular difunde por que es característica de esa enfermedad.
el plano de la membrana y toma contacto con la Existen en realidad dos clases funcionales princi-
subunidad ex de una de las proteínas G, la unión pales de proteínas G: las G s o estimulantes, que
con el GOP se debilita y éste es reemplazado por poseen las acciones que acabamos de describir, y
una molécula de GTP (fig. 7-5). En esta conforma- las G¡ que son inhibitorias; la diferencia reside en
ción activa (unida al GTP), la subunidad ex se diso- las propiedades de las subunidades ex.
cia de las otras subunidades, difunde por la bicapa
y se une y activa a una de dos enzimas principales
7-5. La vía de la adenilato de/asa genera
situadas en la membrana: la adenilato ciclasa o la
AMP cíe/ico
fosfolipasa C. Como veremos de inmediato, la ade-
nilato ciclasa es la responsable de la síntesis de La vía de la adenilato ciclasa es la responsable
AMP cíclico, en tanto que la fosfolipasa C desen- de la respuesta celular en la acción de numerosas
cadena una reacción más compleja que incluye un hormonas (tabla 7-2). Como mencionamos ante-
aumento del calcio citosólico. Tanto el AMPc como
el calcio provocan, por distintos mecanismos, la
TABLA 7-2. Algunas respuestas celulares mediadas
activación de quinasas y de otras proteínas celula- por AMPc
res que culminan con cambios de la respuesta ce-
lular al estímulo externo, por lo que son denomi- Respuesta Señal molecular Efectores
nados segundos mensajeros -el "primer mensaje-
ro" es la señal molecular que permanece fuera de Taquicardia Adrenalina Cardiocitos
la célula- (fig. 7-6). Relajación Adrenalina Musculatura
Es importante que la activación enzimática pro- bronquiolar"
ducida por las proteínas G sea reversible. Esto se Esteroidogénesis ACTH Corteza suprarrenal
cumple porque la vida media del complejo GTP-
Secreción de HCI Histamina Células parietales
subunidad ex es breve, ya que esta última se com-
porta como una GTPasa. Ciertas toxinas, como la Secreción FSH Células de Sertoli
del bacilo que produce el cólera, activan irreversi- Glucogenólisis Glucagón Hepatocitos
blemente a la subunidad ex de la proteína G, en Melanogénesis MSH Melanocitos
este caso de la membrana de los enterocitos, y esto Reabsorción de ADH Túbulos colectores
lleva a un incremento incontrolado del AMPc de agua renales
esas células con pérdida de sodio yagua hacia la
Señal estimuladora Proteínas G Señal inhibidora
Reacción GTP
de cierre
GDP
Reacción AMPc + Ouinasa A ----~~ R-AMPc

de cierre •
AMP.~--------_, ..~--------~J
Fosfodiesterasa
FIG. 7-6. Activación de la quinasa A por el AMPc. En estado inactivo consta de dos subunidades polipeptídicas reguladoras,
capaces de unirse al AMPc, y de dos subunidades catalíticas que se activan al disociarse del complejo.
riormente, la activación de la enzima adenilato ci- tipos celulares, lo que explica los múltiples efectos
clasa de la membrana celular, mediada por la pro- que produce el AMPc.
teína G activada por el complejo receptor-ligando, Toda quinasa A en conformación inactiva es un
se traduce en una rápida generación de AMPc a tetrámero que consta de dos subunidades regula-
parti r del ATP. doras asociadas a dos subunidades potencialmente
La producción y acumulación intracelular de quinásicas. En presencia de AMPc, cada subunidad
AMPc en respuesta a una señal externa no es sufi- reguladora se une a dos moléculas del nucleótido,
ciente de por sí para modificar el comportamiento cambia de conformación y deja a las subunidades
celular. Con la excepción de los canales iónicos catalíticas libres para fosforilar proteínas que a su
regulados por AMPc (como los receptores del olfa- vez activan o regulan múltiples procesos celulares
to, cap. 5-25), la principal acción de este nucleóti- (ng. 7-7).
do cíclico en las células de los vertebrados es la de La reversibilidad de este sislema está asegurada
activar a una quinasa citosólica de proteínas deno- por una fosfodiesterasa citosólica que transforma al
minada quinasa A. Esta quinasa es capaz de fosfo- AMPc en AMP y por un grupo de fosfatasas de
rilar y activar diferentes sustratos en los distintos proteínas con un amplio espectro de especificidad .
OuinasaA
inactivada +
Subunidad Subunidad Complejo de Subunidades

reguladora catalítica AMP cíclico catalíticas
inactiva y subunidades activas
regulatorias
FIG. 7-7. Detalles de las rutas de transducción de las señales externas flor Id vla eJel AMP cíclico. (Véase la descripción en
el texto.) (Modificado de M. Berridge.)
RECEPCION, TRANSDUCCION y AMPLlFICAClON DE LAS SEÑALES INTERCELULARES 1 8':1
7-6. La vía de la fosfolipasa C-~ es complejo receptor-ligando se relaciona . entonces

responsable de mecanismos de respuesta con un tipo especial de proteína G, denómi nada
celular aún más generalizados y variados Gq, cuya subunidad a, disociada del trím.ero y uni-
que los mediados por AMPc da al GTp' actúa sobre una serie .de fosfolipasas de
la membrana plasmática y las ,activa.
Se conocen casi treinta receptores para diferen-
tes ligandos que utilizan este sistema. Hacia el final La más importante .de éstas es la fosfolipasa C-~,
de la cascada de reacciones de esta vía de comu- cuyo sustrato es un fosfolípiqo poco común de la .
nicación también se produce la fosforilación protei- hoja interna de la bi<;apa lipídica de la membrana,
ca por activación de quinasas, mediante un proce- denominado fosfatídilinositol difo$fato . (PIP 2). A
so algo más complejo que el de la vía de la adeni- partir de la hidrólisis del PIP 2 se generan dos pro-
lato ciclasa y que incluye un aumento temporario ductos, yen este punto la vía se bifurca (fig. 7-8) :
de la concentración citosólica de calcio, por lo cual por un lado queda libre la cabeza polar delfosfo-
este elemento es considerado, como ya vimos, un lípido, denominada inositol trifosfato (IP 3 ), que di-
segundo mensajero importante en la señalización funde al ciLoso!, mientras que el resto de lámolé-
intercelular (tabla 7-3). cula permanece en la hoja interna de la bicapa
Recordemos que la concentración intracelular de como 1,2-diacilglicerol (DAG).
calcio es de aproximadamente 10- 7 M, vale decir, El IP3 induce la apertura de canales de calcio en
unas 4.000 veces menor que en el espacio extra- las membranas del compartimiento endomembra-
celular. Esta baja concentración es mantenida por noso secuestrador de calcio, de modo qu e la con-
la extracción del catión por medio de la bomba de centración citosólica de este ion puede aumentar
Ca 2 + (ATPasa Ca2+ dependiente) y un sistema de transitoriamente hasta 5 x 10- 6 M . Como en el
antiporte Ca2+ -Na + de la membrana pl asmática, caso del AMPc, el calcio por sí mismo no puede
junto con su acumulación en el llamado compar- desencadenar una respuesta celular, sino que debe
timiento secuestrador de calcio del cito pr.lsma, unirse a la calmodulina . Esta ubicua proteína es
representado principalmente por elemenLos del una de las más abundantes en todas las células
retículo endoplasmático, calciosomas y secunda- eucarióticas, donde representa alrededor del 1% de
riamente por las mitocondrias. las proteínas totales. Cada molécula posee cuatro
Como en el caso de la vía de la adenilato cicl asa, sitios de alta afinidad por el calcio, y esta unión
el proceso comienza con la activación de los recep- origina un cambio conformacional de la calmodu-
tores transmembranosos unidos a su ligando. El lina. En su conformación activada, el complejo cal-
Señal externa
~;y-_ _ Proteína
(inactiva)
Prote ína P (activa)~
GOP Proteína G IP3 Proteína P
IP 2
:d
)
-----'\
I
activa)--.Respuesta
_..,...,,~... celular
:o . . .I----T-ri-fo-s-f-at-o-d-e-in-o-s-it-o-I--~ $ Ca 2. - - - _ - ....{
I ~-.::::::::::::=- __ Proteína
(inactiva)
Retículo
endoplasmático ----
FIG. 7-8. Detalles de las rutas de transducción dr l. 's señales externas por la vía del IPr CaH Y DAG-quinasa C. (Véase la
drscripción en el texto.) (Modificado de M. Be rridge.) .-
190 7. SEÑALlZAClON INTERCELULAR
TABlA 7-3. Algunas respuestas celulares rre en mastocitos, células endocrinas, exocrinas y
mediadas por Ca2+ neuronas; en otras células la quinasa C fosforila a
proteínas de la familia MAPK, que a su vez fosfori-
Respuesta Señal molecular Efector lan y activan a factores de transcripción génica re-
lacionados con la proliferación celular. En el sistema
Secreción Antígeno-lgE Mastocito
nervioso se fosforilan con intervención de la PKC
Reacción cortical Glucoproteínas del Ovocito ciertos canales iónicos, y por este medio se regula
espermatozoide
la excitabilidad de las membranas neuronales.
Contracción Acetilcolina Músculo
Secreción Acetilcolina Célula acinosa
pancreática
7-7. Una función importante de la cascada
de quinasas es la amplificación de la señal
Activación Trombina Plaqueta
Secreción de He! Gastrina Célula parietal La cadena de fosforilaciones y desfosforilaciones
gástrica proteicas que acabamos de describir constituye una
cascada de reacciones, vale decir, una serie de pa-
sos ordenados en cada uno de los cuales las pro-
modulina-calcio es capaz de unirse a gran número teínas que intervienen son activadas o inactivadas
de proteínas y de modificar la actividad de éstas. por los productos del paso anterior y a su vez ac-
.Entre ellas, existe una gran familia de proteína qui- tivan o inactivan a las del paso siguiente. Una de
nasas dependientes de Ca2+/calmodulina (CaM- las principales ventajas de estos sistemas de casca-
quinasas) que intervienen en múltiples procesos ce- das -que inicialmente podrían parecer innecesa-
lulares mediados por el calcio. riamente complicados a los estudiantes- es que
El DAG que queda en la bicapa posee también proveen de una enorme amplificación de las seña-
importantes funciones. Actúa sobre la quinasa C les (fig . 7-9), responsable de que sólo unas pocas
(PKC) en combinación con el calcio, lo que denota moléculas hormonales o factores de crecimiento,
un punto de convergencia con la vía del IP3 . En su por ejemplo, sean capaces de inducir profundos
conformación inactiva, la quinasa C es una proteína cambios en la expresión génica, la arquitectura
soluble del citosol. El aumento del calcio produce citoesquelética, la migración, la proliferación, la di-
su asociación a la superficie interna de la membra- ferenciación o el metabolismo celulares.
na plasmática -se transforma en una proteína ex-
trínseca de membrana, cap. 4-3-, donde en con-
tacto con el DAG se acliva como quinasa y fosforila BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR
diversas proteínas de acuerdo con el tipo celular. DE LA COMUNICACION NEURAL
Secundariamente se pueden activar canales de
calcio de la membrana plasmática. Los objetivos de esta sección son introducir las
En muchos tipos celulares, la acción combinada bases celulares y moleculares de un tipo especial
del Ca 2 + y del DAG sobre la quinasa C genera un de comunicación intercelular que, dada su com-
aumento de los procesos secretorios, tal como ocu- plejidad e importancia, creemos que merece una
Amplificación
/r~¡""
O O O Adenilato ciclasa
Amplificación
//!~~
O O O O O AMPc
~
! ! ! ! ! ~ A. ~ ~ Quinasa FIG. 7-9. Esquema que ilustra el meca-
nismo de amplificación de la señal mo-
Amplificación
//!~~ lecular externa, en este caso adrenalina.
En este ejemplo, la llegada de una mo-
• • • • • Enzima activa lécula de la hormona da lugar a la ge-

neración de un enorme número de mo-
Amplificación
//l~~ léculas de proteína activa en el interior
celular. (Reproducido de Darnel et al.
• • • • • Producto [1990J Molecular Cell Biology.J
BIOLOGIA CELULAR Y MOlECULAR DE LA COMUNICAClON NEURAL 191
2 I I
2
FIG. 7-10. Esquema de un arco re- 4 I I
flejo monosináptico. Izquierda. Una
neurona sensorial y otra motora con
la unión sináptica. Véanse el recep-
tor (R) y el erector (E). Derecha. Di-
ferentes tipos de potenciales prod);l- R 5~
cidos en las distintas porciones del
arco reflejo (1 a S) indicadas en la
figura. (De Bishop, modificado.)
atención especial: nos referimos al que establecen mados efectores, que se encuentran bajo el control
las neuronas entre sí y con los receptores o efecto- de neuronas eferentes.
res a los que inervan. Analizaremos entonces los El mecanismo más simple de acción nerviosa
fenómenos de la conducción nerviosa y la trans- está representado por el arco reflejo monosinápti-
misión sináptica. co, que consiste en un circuito neuronal formado
Una de las funciones más importantes de los por dos células nerviosas o neuronas. Una de ellas
organismos vivos es la de reaccionar ante las mo- es sensorial (aferente) y posee un receptor en una
dificaciones del medio, estímulos que generalmen- terminación para recibir el estímulo. Por el extremo
te originan una respuesta. En su sentido más am- opuesto realiza un contacto especial (sinapsis) con
plio, esta propiedad se denomina irritabilidad. Por una neurona eferente (motora), la cual a su vez
ejemplo, un protozoo (organismo unicelular) puede actúa sobre el efector (por ejemplo, el músculo).
reaccionar ante diferentes estímulos, como por ejem- La figura 7-10 ilustra esquemáticamente de qué
plo los cambios de temperatura y luminosidad o la modo la información recibida a nivel del receptor
presencia de una partícula alimentaria, con una es conducida a lo largo de la neurona sensorial y
mecánica expresada por el movimiento ciliar, el después transmitida por la sinapsis. Se observa que
ameboideo, ete. Los vegetales reaccionan a los una nueva onda de información parte de la segun-
cambios ambientales por medio de respuestas len- da neurona y llega finalmente al efector, donde es
tas que producen un crecimiento diferencial lIama- elaborada la respuesta final. En los nervios y el
do tropismo. músculo la información se propaga por la superficie
La irritabilidad alcanza su máximo desarrollo en de la membrana mediante variaciones transitorias
animales en los que células particulares del tejido del potencial de reposo. Este cambio origina una
nervioso están diferenciadas para responder rápida onda de excitación que se desplaza a lo largo de
y eficazmente a los distintos estímulos. En estos la superficie. En la célula nerviosa, al potencial pro-
organismos los receptores fisiológicos están consti- pagado también se lo conoce como impulso ner-
tuidos por células o por la terminación distal de vioso .
ciertas neuronas especializadas para recibir deter- La transmisión sináptica puede ser eléctrica, por
minado estímulo. Por ejemplo, los receptores a la medio de uniones de tipo nexo (cap. 6-5), pero
luz, el tacto, el gusto, la presión, el calor, el frío, con mayor frecuencia es química . La sinapsis quí-
ete., se caracterizan por su gran sensibilidad a los mica tiene una estructura compleja, tanto en la
estímulos específicos correspondientes. membrana como dentro de las terminaciones, cu-
La respuesta al estímulo es de naturaleza variable yos componentes principales son las vesículas si-
en los animales. Estos diferentes tipos de respuestas nápticas, las verdaderas unidades cuánticas de la
se manifiestan en tejidos especializados (músculos, transmisión. En términos generales, en las sinapsis
glándulas, placas eléctricas, órganos luminosos) lIa- químicas tiene lugar un proceso localizado de neuro-
secreción, similar a la producción de otros neuro- 7-8. La transmisión de un impulso nervioso

humores. La transmisión de la comunicación celu- es mediada principalmeiJte por un
lar a través del espacio sináptico (transmisión si- mecanismo químico
náptica) es el resultado de la interacción entre el
Du Bois Reymond (1877) fue el primero en su-
neurotransmisor y proteínas receptoras específicas
gerir que la transmisión podía ser de naturaleza
que se encuentran en la membrana postsináptica
química o eléctrica, y si bien posteriormente se
neuronal. Esta interacción produce una transloca-
observaron ambos mecanismos, la sinapsis química
ción de iones y, en algunos casos, la producción de
es por mucho la más frecuente, tanto en el sistema
los segundos mensajeros AMPc o GMPc.
nervioso periférico como en el central.
La transmisión eléctrica fue evidenciada por pri-
TRANSMISION SINAPTlCA mera vez en la sinapsis gigante del ganglio abdomi-
y ESTRUCTURA DE LA SINAPSIS nal del cangrejo de río y luego en varios otros casos.
En este tipo de sinapsis, el contacto 'actúa como un
Los conocimientos iniciales acerca de la sinapsis eficaz rectificador eléctrico al permitir que la co-
o los contactos sinápticos provienen de los hallaz- rriente pase con relativa facilidad desde el elemen-
gos realizados a fines del siglo XIX y comienzos del to presináptico al postsináptico, pero no en direc-
actual sobre la organización morfológica y fisiológi- ción inversa. La .corriente de acción del impulso
ca del sistema nervioso. nervioso que llega pasa sin retardo y despolariza y
La teoría neuronal, sostenida principalmente por excita directamerite a la neurona postsináptica.
Cajal, se basaba en el supuesto de que la interac- Aquí, la transmisión unidireccional se debe a la
ción funcional de las células nerviosas ocurría por resistencia eléctrica -que actúa como una válvu-
medio de contigüidades o contactos funcionales. la- de las membranas sinápticas puestas en con-
Sherrington, en 1897, introdujo el nombre de tacto.
sinapsis para explicar las propiedades especiales del Además de la transmisión eléctrica unidireccio-
arco reflejo, que según él dependían de contactos nal, hay regiones de membranas neuronales adya-
funcionales entre las neuronas. Atribuyó a la sinap- centes en las cuales existen uniones con hendidura
sis una acción de válvula, tendiente a lograr que los (tipo nexo, cap. 6-5) que permiten el acoplamiento
impulsos sean transmitidos en una sola dirección electrónico. En este caso el flujo eléctrico es bi-
(fig. 7-10). Descubrió algunas de las propiedades direccional.
fundamentales de la sinapsis, como el retardo si- La transmisión química supone que un media-
náptico -es decir, el retardo que experimenta el dor químico específico es sintetizado y se acumula
impulso al atravesar la unión-, la fatigabilidad de en la terminación nerviosa, y que luego es liberado
la sinapsis y su mayor sensibilidad a la merma de por el impulso nervioso.
oxígeno y a los anestésicos. También señaló que En 1904, Elliot sugirió que los nervios simpáticos
muchas sinapsis situadas sobre la ' superficie de una actúan por medio de la liberación de adrenalina a
neurona motora podían integrar su acción, y que nivel de las uniones con el músculo liso. Más tarde,
mientras algunas tenían acción excitadora, otras von Euler pudo comprobar que el verdadero trans-
eran inhibidoras y antagonistas de las primeras. misor adrenérgico era la noradrenalina. Los estu-
La sinapsis engloba a todas las regiones "anató- dios de Dixon (1906) y especialmente los de Dale
micamente diferenciadas y funcionalmente espe- (1914) confirmaron la transmisión química en el
cializadas para la transmisión de excitaciones e sistema parasimpático, la que fue probada por
inhibiciones de un elemento al siguiente en una Loewi (1921) en el corazón . A partir de entonces
dirección no recíproca". se demostró que la acetilcolina actúa en los gan-
Una definición más moderna de sinapsis debería glios simpáticos, en la placa mioneural y en nume-
incluir también la existencia de una organización rosas sinapsis centrales.
submicroscópica compleja entre ambas partes de Los estudios sobre la transmisión sináptica quí-
la unión presináptica y postsináptica, y de un me- mica han revelado que las sinapsis son sitios donde
canismo específico neuroquímico en el que están tiene lugar un mecanismo de transducción median-
comprendidos los transmisores, las proteínas recep- te el cual las señales eléctricas se convierten en
toras, las enzimas de síntesis e hidrolíticas, etcétera. señales químicas y éstas nuevamente en señales
Tomando como referencia el esquema de la fi- eléctricas. Más adelante se verá que a nivel de las
gura 7-10, se aprecia claramente que el principal terminaciones nerviosas se producen sustancias ac-
problema de la transmisión sináptica consiste en tivas de bajo peso molecular (acetilcolina, noradre-
descubrir el mecanismo molecular por el cual la nalina, dopamina, glutamato, ácido y-aminobutírico,
información conducida por una neurona es trans- etc.), que están contenidas dentro de las vesículas
ferida a la siguiente. sináplicas en cantidades multimoleculares. Estas sus-
TRANSMISION SINAPTlCA y ESTRUCTURA DE LA SINAPSIS 193
tancias, llamadas neurotransmisores, son liberadas trarse con los métodos histológicos. Pueden esta-
cuando llega el impulso nervioso al terminal. El blecerse contactos funcionales entre cualquier par-
transmisor interactúa a su vez con una proteína te de las membranas neuronales; en efecto, las
receptora específica presente en la membrana post- únicas porciones de la neurona que nunca hacen
sináptica, y como consecuencia ocurre un cambio sinapsis son los segmentos de fibra nerviosa cubier-
en la permeabilidad a ciertos iones que origina el tos de mielina (internodos). Además, la salida del
potencial sináptico en la célula postsináptica. neurotransmisor no parece estar restringida al ter-
En las secciones siguientes veremos que el prin- minal axónico, y se ha sugerido que las dendritas
cipio básico de la comunicación en el sistema ner- pueden ser también sitios de liberación.
vioso consiste en el cambio sucesivo, en cada si- Desde el punto de vista morfológico es posible
napsis, de una señal eléctrica en un mecanismo reconocer los siguientes tipos de sinapsis:
químico y de nuevo en otra señal eléctrica. a) Sinapsis axodendríticas (fig. 7-12, A), las cua-
les pueden establecerse directamente sobre la den-
drita, aunque en la mayoría de los casos lo hacen
7-9. La ultra estructura de la sinapsis sugiere
por intermedio de una espina (sinapsis axoespinosa).
la existencia de muchos tipos de contactos
b) Sinapsis axosomáticas, que terminan sobre el
funcionales
pericarión. Algunas pueden hacerlo sobre el cono
El descubrimiento de las vesículas sinápticas por inicial del axón; éstas a veces se denominan sinap-
De Robertis y Bennett y las características que pre- sis del segmento inicial, y se piensa que ejercen una
sentan las membranas sinápticas bajo el microsco- acción inhibitoria sobre la neurona. Tales sinapsis
pio electrónico sirvieron para reconocer diversos son importantes porque están situadas en un sitio
tipos de sinapsis. estratégico, donde pueden influir en el disparo del
A nivel de la unión sináptica ambas membranas impulso nervioso.
aparecen más gruesas y densas. La hendidura o c) Sinapsis axoax6nicas, en las que un terminal
espacio sináptico, situada entre las membranas si- nervioso se pone en contacto con otro (fig. 7-12,
nápticas, está ocupada por un material denso y O). Este tipo de sinapsis parece estar involucrado
puede mostrar un sistema de finos filamentos inter- en la inhibición presináptica, dado que por su ac-
sinápticos (constituidos por CAMs) de unos 5 nm ción puede reducir la salida del neurotransmisor.
que unen ambas membranas (fig. 7-11). d) Sinapsis seriada, en cual una de las partes de
Hay otro sistema de filamentos que penetra a las sinapsis axoaxónicas es presináptica en una si-
distancia variable dentro de la célula postsináptica. napsis y postsináptica en la otra.
Es el llamado retículo subsináptico o densidad post- e) Sinapsis recíproca, en que una prolongación
sináptica. neuronal puede ser presináptica en un punto y
La posición de las vesículas sinápticas y de las postsináptica en otro (fig. 7-12, E).
,densidades postsinápticas sugirió la posible polari- f) Sinapsis somatodendríticas, en que el peri-
dad funcional de las sinapsis y llevó a reconocer carión puede ponerse en contaclo con una den-
una serie de contactos que antes no podían demos- drita (fig. 7-12, C).
Enzimas ligadas
a la membrana
sm~
Receptor' J.!W~IK
ssw
e D
FIG. 7-11. Esquema que muestra la disección sistemática de la región sináptica lograda con el uso de métodos de fraccio-
namiento celular. A. Sinapsis típica de la corteza cerebral que muestra: mi, mitocondria; sv, vesículas sinápticas; sm,
membranas sinápticas; ssw, red subsináptica. B. Terminación nerviosa aislada. em, membrana del terminal. C. Después del
shock osmótico, sólo queda la membrana del terminal. D. Después del tratamiento con un detergente suave, sólo permanece
el complejo de unión . (De E. De Robertis [1971 J.)
O'.' o, ¡J
"
FIC, 7-12. Representación esquemática de diferentes tipos de sinapsis. En cada caso la polaridad se indica por una flecha.
A. Axodendrítica. B. Glomerular, con varias sinapsis axodendríticas y una axoaxónica. C Somatodendrítica. D. Tríada, en la
cual una sinapsis termina sobre otra y con una dendrita. E. Recíproca, que puede involucrar dos dendritas (sinapsis dendro-
de ndrítica). F. Invaginada. En cada caso la polaridad está determinada por las vesículas sinápticas y la densidad postsináptica.
(Cortesía de ). Pecci Saavedra, O. Vilar y A. Pellegrino de Iraldi.)
g) Sinapsis dendrodendríticas, que se encuen- de retículo, en cuyos espacios se acomodan las

tran en diversas regiones del sistema nervioso cen- vesículas sinápticas que se adhieren a la membra-
tral y en las cuales las dendritas tienen grupos de na. En los estudios de criofractura la hoja interna
vesículas sinápticas opuestas a otras dendritas; al- de la membrana presináptica (cara P) muestra acú-
gunos de estos contactos pueden ser de tipo recí- mulos de partículas de 10 nm. Sin embargo, la
proco (fig. 7-12 , E). característica más saliente es la presencia de pe-
Estos y otros tipos más complejos de sinapsis, queñas depresiones en la cara P que corresponden
como las glomerulares (fig. 7-12, 8), la tríada (fig. a protuberancias en la cara E (hoja externa). Estas
7-12, O) Y las invaginadas (fig. 7-12, Fl, sugieren depresiones se disponen en forma geométrica y
que las interacciones entre las neuronas son mucho corresponden a los sitios de unión de las vesículas
más complejas de lo que antes se imaginaba, y que (fig.7-13).
todas las regiones de la membrana neuronal pue- En la unión neuromuscular de los vertebrados,
den tener una función sináptica. las proyecciones presinápticas aparecen como ban-
das que corren en forma perpendicular al eje del
terminal nervioso (fig. 7-14). En el lado postsinápti-
7-10. La membrana presináptica muestra
co, opuesto a estas bandas, se encuentran los plie-
proyecciones especiales en las zonas activas
gues de la membrana postsináptica.
Desde los primeros estudios de microscopia Aunque la mayoría de las vesículas sinápticas de
electrónica de la sinapsis se ha reconocido que las la unión neuromuscular están libres en el terminal,
vesículas sinápticas tienden a agruparse sobre re- en cierta proporción se unen a la membrana pre-
giones especiales de la membrana presináptica, sináptica. Lo hacen a ambos lados de las proyec-
que fueron denominadas zonas activas. En éstas ciones antes mencionadas.
hay proyecciones de material denso que entablan Mediante congelación-grabado, la membrana pre-
una relación especial con las vesículas. sináptica muestra una doble hilera de partículas de
En las sinapsis centrales las proyecciones pre- 10 nm dispuestas en paralelo, con las proyecciones
sinápticas tienen un diámetro de 50 nm y presen - densas que llevan las vesículas. Según veremos, es-
tan una disposición hexagonal. En la figura 7-13 se tas grandes partículas inlramembranosas podrían
observa que estas proyecciones forman una especie corresponder a los canales de calcio (fig. 7-24).
TRANSMISION SINAPTICA y ESTRUCTURA DL LA SINAPSIS 195
Flc. 7-13. Esquema de una sinapsis central. az .

Zona activa que muestra la proyección presináptica
rodeada por vesículas unidas a la membrana post-
sináptica que se encuentran en la región opuesta ¡¡
las zonas activas; sv, vesículas sinápticas. (Cortesía
de K. Akert.)
A pesar de las diferencias geométricas -hexago- membrana. En las sinapsis de los fotorreceptores
nales en las sinapsis centrales y en bandas paralelas hay proyecciones presinápticas especiales, las cin-
en la unión mioneural-, las proyecciones son tas sinápticas, que aparecen como bandas apIana-
esencialmente semejantes en ambas sinapsis. Sin das donde convergen gran número de vesículas.
embargo, una sinapsis central puede acomodar La función de estos distintos tipos de proyeccio-
ocho veces más vesículas en la vecindad de la nes es aún desconocida. Es posible, sin embargo,
MUSCULO
TERMINAL NERVIOSO CELULADE

SCHWANN
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~
~
.,/<tiisj)~~~':;.t.'!.",.,.,m;:{,\\"fI'''''
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--
FIG.7-14. Esquema que muestra las principales características estructurales de la unión mioneural de la rana. az, zona activa
donde se adhieren las vesículas sinápticas a ambos lados de la banda presináptka; pa, partículas de la membrana postsináptica
que pueden corresponder a receptores colinérgicos; Sv, vesículas sinápticas; if, pliegues postsinápticos; f, prolongación de la
célula de Schwann. En el lado derecho de la figura se ha separado la membrana presináptica. (Cortesía de K. Akert)
que actúen como "guías" en el transporte de las los pliegues y las zonas activas donde están adhe-
vesículas hacia los sitios de liberación. Esta posibi- ridas las vesículas sinápticas. Se puede pensar que
lidad se ve respaldada por el hallazgo de actina y esta organización asegura que el neurotransmisor
miosina dentro del terminal, proteínas que se aso- secretado llegue rápidamente a los receptores que
cian con las vesículas y la membrana presináptica. son sus sitios de acción.
Esas proteínas pueden proveer la fuerza capaz de En sinapsis centrales se han observado partículas
traccionar a las vesículas hacia la membrana pre- de 8-13 n,n en agregados situados aproximad a-
sináptica. mente en regiones opuestas a los sitios activos (fig.
7-13).
7-11. La membrana postsináptica tiene una
organización macromo/ecular compleja 7-12. La transmisión sináptica puede ser
excitadora o inhibidora
La criofractura y la coloración negativa han per-
mitido revelar una organización macromolecular Los estudios fisiológicos sobre la transmisión si-
fina en la membrana postsináptica. náptica se perfeccionaron en gran parte con el em-
En la unión mioneural, en la entrada de los plie- pleo de microelectrodos que pueden implantarse
gues postsinápticos, hay abundantes partículas de cerca de la región sináptica o, intracelularmente,
8,5 nm, con una densidad de 9.000/¡.tm2. En la en las neuronas presináptica y postsináptica.
figura 7-14 se aprecia que tales partículas se hallan Los registros intracelulares en células nerviosas
en regiones enfrentadas con las zonas presinápticas de grandes dimensiones (neuronas motoras, células
activas. piramidales, células ganglionares de invertebrados,
En estas regiones se encuentra el receptor coli- etc.) permitieron observar que la llegada del impul-
nérgico. Usando a-bungarotoxina- 3H, una toxina so nervioso presináptico origina un potencial si-
que se une específicamente al receptor colinérgico, náptico local.
se observa que se localiza en esta región de la Los potenciales sinápticos, así como los poten-
membrana postsináptica. En la unión mioneural se ciales generadores, son graduados y no se propa-
piensa que las partículas representan complejos de gan. Se extienden electrónicamente solo por una
receptores canales y que hacen saliencia en el es- corta distancia, en la cual su amplitud se reduce.
pacio sináptico. En cambio, la acetilcolinesterasa, Un experimento típico es el que ilustra la figura
enzima que hidroliza a la acetilcolina, se distribuye 7-15, donde intervienen dos células ganglionares
más ampliamente dentro del pliegue postsináptico. de Aplysia (un molusco marino), una de las cuales
En la membrana postsináptica de la electroplaca actúa sinápticamente (P) sobre la otra (F). En la
de Torpedo , las partículas tienen una densidad de neurona P se implantan dos microelectrodos, que
10.000 a 15 .000/¡.tm 2, con una disposición hexa- se emplean para estimulación (St) y registro (R),
gonal. respectivamente. En la neurona F se coloca un mi-
Es notable la disposición tan exacta que existe croelectrodo (R) para registrar el potencial sinápti-
pntre los receptores colinérgicos en la entrada de co. Se pueden encontrar dos tipos principales de
I ~p~V 2 FIG. 7-15. Esquema del experimento en dos
P ~~oms células ganglionares de Aplysia que están rela-

cionadas por sinapsis. (Véase la descripción en
el texto.) 1. Respuesta excitatoria con despo-
larización de la membrana en F, después de la
llegada del potencial de acción a partir de P.
2. Respuesta inhibitoria con hiperpolarización
de la membrana en F, después de la llegada
del potencial de acción a partir de P. (Cortesía
de L. Tauc y H. M. Gerschenfeld.)
TRANSMISION SINAPTICA y ESTRUCTURA DE LA SINAPSIS 197
células P: unas producen potenciales sinápticos ex-

citatorios en la célula F (1) y otras un potencial
postsináptico inhibitorio (2).
Los potenciales excitatorios despolarizan la
membrana postsináptica hasta que, al llegar a cierto
nivel crítico, inducen a la neurona a descargar un
impulso. El potencial postsináptico excitatorio
(PPSE) se debe a la acción del transmisor liberado
por la terminación (fig. 7-15, 1), que produce un
cambio en la permeabilidad de la membrana post-
sináptica que permite el paso de iones pequeños
como Na+, K+ y (1-.
Del mismo modo, las sinapsis inhibitorias influ-
yen sobre la membrana postsináptica. En este caso
tiene lugar un aumento transitorio del potencial de
membrana, denominado potencial postsináptico
inhibitorio (PPSI) (fig. 7-15, 2). El efecto hiperpola-
rizante provoca una depresión de la excitabilidad
neuronal y, por consiguiente, ejerce una acción
inhibitoria.
Las acciones de excitación y de inhibición no
dependen exclusivamente del tipo de sustancia
transmisora. Así, la acelilcolina es excitadora en la
unión mioneural, en el ganglio simpático y en otras
localizaciones, pero es inhibidora en el corazón de Flc. 7-16. 1. Registro intracelular de una neurona de AplyS/d
(fig. 7-15) que produce descargas espontáneas. En el sitio
los vertebrados y reduce la frecuencia de la con-
indicado por la flecha se agrega acetilcolina, que causa des-
tracción. polarización y aumento de la frecuencia de descarga (sinapsis
La inyección de acetilcolina en las células de excitatoria). 2. El mismo experimento en una neurona sin
Aplysia (fig. 7-16) tiene un efecto sináptico excita- descarga. Sólo ocurre una despolarización (potencial sinápti-
torio en algunas de ellas, ya que produce despola- ca). 3. En esta neurona la acción de la acetilcolina induce la
hiperpolarización y la inhibición de las descargas espontá-
rización y aumenta el número de descargas (1) o neas. (Cortesía de lo Tauc y H. M. Gerschenfeld.)
únicamente una despolarización sin descargas (2).
En otras células, el mismo tratamiento causa hiper-
polarización e inhibición de las descargas espontá-
7-13. Varios miles de sinapsis pueden hacer
neas (3).
contacto con una neurona
Estos fenómenos indican que la naturaleza de
una sinapsis se basa particularmente en el receptor, Los estudios morfológicos realizados con el mi-
es decir, en la reactividad química de la membrana croscopio óptico revelaron la considerable varia-
de la neurona postsináptica y del canal asociado. ción de forma, tamaño y distribución de las sinapsis
El empleo de registros intracelulares ha contribui- en las diferentes regiones del sistema nervioso cen-
do enormemente a dilucidar algunos de los meca- tral y periférico.
nismos básicos por medio de los cuales el código Clásicamente las sinapsis se clasifican en axo-
de señales es transmitido de una célula a otra. To- somáticas, axodendríticas y axoaxónicas, de acuer-
dos los potenciales sinápticos de diferentes termi- do con las relaciones que contraen las terminacio-
naciones excitadoras o inhibidoras que se descar- nes con los componentes postsinápticos. Estas ter-
gan sobre una neurona se suman algebraica mente, minaciones presentan diversas formas (de botón,
y modifican las propiedades eléctricas de la mem- de clava, de cáliz, etc.).
brana en una zona crítica de la célula con bajo El número de sinapsis que terminan sobre el
umbral excitador. En esta región, denominada cuerpo neuronal y las dendritas varía considerable-
"marcapaso", que en la neurona motora se localiza mente. En la sinapsis caliciforme del ganglio ciliar
a nivel del segmento inicial del axón, tiene lugar la hay una enorme sinapsis única por célula. Una gran
descarga de nuevos impulsos. En este sentido, la motoneurona puede recibir 10.000 contactos si-
neurona actúa en forma semejante a un computa- nápticos; una neurona piramidal de la corteza ce-
dor analógico, integrando todos los mensajes exci- rebral puede tener 40.000 contactos sinápticos, y
tatorios e inhibitorios que llegan a su superficie una gran célula de Purkinje del cerebelo puede
antes de decidir o no el disparo de un nuevo im- recibir 200.000. Estas cifras dan una idea de la
pulso nervioso. extraordinaria complejidad del sistema nervioso.
Control Aislado
Flc. 7-17. Interneuronas del tectum óptico del pez joya, coloreadas con el método de Golgi. En el testigo se observan
abundantes dendritas y espinas. En el pez aislado hay una reducción de las dendritas y del número de espinas; éstas son
más largas y finas que en el testigo. (Cortesía de R. G. Goss Y A. Globus [19781.)
Esta enorme cantidad de sinapsis trae información El cerebro se forma embriológicamente por com-
de muchas neuronas, algunas de las cuales pueden pleto, en todos sus detalles, antes de ser usado, y .
tener un efecto excitatorio y otras inhibitorio. Por su formación se halla bajo control genético, pero
lo tanto, la neurona es un verdadero centro de no obstante esto su funcionamiento puede hacerle
computación donde se integra toda la información experimentar delicados cambios de microestructu-
y a partir de la cual se originan nuevos impulsos. ra a nivel sináptico. Puede modificarse el número
y el tamaño de las espinas y esto guarda relación
con la plasticidad del sistema nervioso central. Los
7-14. El número de sinapsis está
contactos sinápticos no son completamente esta-
relacionado con el de espinas dendríticas
bles y pueden cambiar no solo durante el desarro-
En general, el número de sinapsis guarda rela- llo, sino también por influencia de los impulsos que
ción con el número y la longitud de las dendritas llegan a una neurona. Así, la privación sensorial
sobre las cuales se produce la mayoría de los con- altera y reduce el número de espinas.
tactos. Las dendritas poseen finas excrecencias so- Se observó que los peces criados en tanques
bre su superficie, llamadas espinas, donde se reali- comunitarios tienen mayor número de ramas den-
zan los contactos sinápticos. dríticas y espinas en las interneuronas de las capas
Una espina típica es pedunculada, tiene un diá- profundas del lectum, en comparación con peces
metro de 0,5 a 2,0 ~lm en el extremo y presenta criados sin contacto visual y táctil con otros de la
un eje estrecho de 0,5 a 1 ~m de largo. misma especie (fig. 7-1 7). Los testigos no solo pre-
El número y el tamaño de las espinas dendríticas sentan más espinas, sino que en éstas el tallo es
pueden estudiarse fácilmente en las neuronas teñi- más corto. Tales hallazgos sugieren que la estimu-
das con el método de Golgi (fig. 7-17). Tales estu- lación social induce la formación y el ensancha-
dios son importantes en condiciones patológicas, ya miento de las espinas. Estos cambios plásticos pue-
que la reducción del número de espinas puede den tener profunda influencia en la eficacia de la
indicar la degeneración de los axones y de las ter- transmisión sináplica y, por lo tanto, pueden estar
minaciones aferentes. relacionados con los procesos de aprendizaje.
VESICULAS SINAPTICAS y LlBERACION CUANTlCA DEL NEUROTRANSMISOR 199
De hecho, una de las teorías del aprendizaje de los neurotransmisores. Luego de la demostración
mayor aceptación se basa en el crecimiento y la de la naturaleza cuántica de la transmisión sinápti-
ramificación de las sinapsis espinosas. Este creci- ca por Fatt y Katz (1952), De Robertis y Bennett,
miento sináptico implica el estímulo de la síntesis en 1954, sugirieron que las vesículas eran los sitios
de proteínas y la transcripción de ARN; la inhibi- de acumulación del neurotransmisor.
ción de estos procesos puede anular el aprendizaje Esto fue demostrado en 1962 con el aislamiento
y la memoria de largo plazo. de las vesículas a partir de sinapsis centrales y la
demostración de que la acetilcolina se acumula en
esta fracción subcelular. Después se comprobó que
VESICUlAS SINAPTICAS y otros transmisores también se localizaban en las
lIBERACION CUANTICA DEl vesículas (De Robertis, 1964) y se pudieron aislar
NEUROTRANSMISOR poblaciones puras de vesículas a partir de neuronas
colinérgicas y adrenérgicas.
Desde su descubrimiento, las vesículas sinápticas En esta sección estudiaremos la morfología y la
fueron interpretadas como estructuras involucradas estructura de las vesículas sinápticas en relación
en la acumulación, el transporte y la liberación de con su posible papel en la transmisión sináptica.
FIG. 7-18. A. Fotomicrografía

electrónica, con gran aumento,
de las vesículas sinápticas del hi-
potálamo de la rata. Se aprecia la
ultraestructura de la membrana
vesicular. 180.000x. B. Vesículas
sinápticas aisladas del cerebro de
la rata después del shock osmóti-
co de la fracción mitocondrial.
Coloración negativa con fosfo-
tungstato. 120.000x . (De E. De
Robertis et al. [1963J.)
7-15. Por su morfología y citoquímica se puesto que estas vesículas podrían contener neuro-
pueden reconocer varios tipos de vesículas péptidos.
sinápticas 3. Vesículas elípticas o aplanadas claras. Se ob-
servan en ciertas sinapsis centrales y periféricas (fig.
Morfológicamente se pueden distinguir cuatro ti-
7-19). Han sido relacionadas con la función inhibi-
pos de vesículas sinápticas:
1. Vesículas claras esféricas. Tienen un diámetro toria, ya que contienen el neurotransmisor inhi-
bitorio y-aminobutirato (CABA).
de 40 a 50 nm y una membrana limitante de 4 a
5 nm (fig. 7-18). Son características de las sinapsis 4. Pequeñas vesículas granulares. Descriptas por
colinérgicas periféricas y de las glutaminérgicas, pri mera vez en 1961 por De Robertis y Pellegri no
que son más frecuentes en el sistema nervioso cen- de Iraldi, tienen un diámetro de 40 a 60 nlll y
tral. Se distribuyen más o menos uniformemente contienen un núcleo denso y una región más clara
por el axoplasma de la terminación, aunque cierta o matriz. Utilizando agentes farmacológicos que li-
proporción hace contacto con la membrana pre- beran o aumentan la concentración de catecolami-
sináptica a nivel de los sitios activos. Como se dijo nas o empleando técnicas citoquímicas, se demos-
antes, en la placa mioneural estos sitios activos es- tró que contienen noradrenalina y, en el caso de
tán localizados a ambos lados de las bandas pre- los nervios pineales, también 5-hidroxitriptamina
sinápticas (fig. 7-14). En esta sinapsis hay alrededor (serotonina). Recientemente se propuso un modelo
de 1.000 vesículas por ¡lm 3 y un total de 3 x 105 . de dos compartimientos para estas vesículas: a) uno
De ellas, solo el 20% se hallan cerca de la mem- más laxamente unido, de fácil liberación, en el
brana, listas para liberar el transmisor. compartimiento externo o matriz, y b) uno firme-
2. Vesículas granulares grandes. ' Se observan mente unido, más resistente, en el compartimiento
tanto en sinapsis centrales como periféricas (fig. del núcleo (fig. 7-20).
7-19). En sinapsis colinérgicas y adrenérgicas peri- Adicionalmente se encuentran vesículas con cu-
féricas hay una pequeña proporción de vesículas bierta, en pequeña proporción en sinapsis centra-
grandes que tienen un centro denso. Se ha pro- les, pero no contienen neurotransmisor sino que se
Flc. 7-19. I:n estos dos terminales nelViosos del hipotálamo de la rala se obselVan cuatro de los cinco tipos de vesiculd'
sinápticas. AV, vesícula agranular; cv, vesícula con cubierta; FV, vesícula aplanada; LCV, vesícula granular grande. 135.000 x.
(De Robertis, no publicada.)
VESICULAS SINAPTICAS y LlBERACION CUANTlCA DEL NEUROTRANSMISOR 201
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Flc. 7-20. Micrografía electrónica de nervios simpáticos en la glándula pineal de la rata. Los diagramas ilustran el modelo
de dos compartimientos de las vesículas granuladas pequeñas. Se indican diferentes posibles estadios en el desarrollo del
gránulo interno (en 1 con flechas y en 2 y 3). El modelo sugiere un compartimiento claro externo o matriz, y uno central
dentro de la membrana invaginada. (Cortesía de A. Pellegrino de Iraldi.)
forman por un proceso de endocitosis y parecen vesículas claras. En cambio, si las células de la re-
estar relacionadas con el reciclaje de la membrana gión rostral (normalmente colinérgicas) se implan-
presináptica. La cubierta está constituida por la pro- tan en la zona media del tronco, se convierten en
teína c/atrina (cap. 8-48). neuronas adrenérgicas con terminales provistos de
vesículas granuladas.
Un experimento más directo consistió en cultivar
7-16. Durante el desarrollo de la neurona
neuronas simpáticas del ratón recién nacido con un
el tipo de neurotransmisor y de vesícula
método que elimina todos los elementos no neu-
sináptica puede $er determinado por el
ronales (células gliales). En este caso, las neuronas
medio
se vuelven adrenérgicas y producen noradrenalina.
El,desarrollo de las conexiones sinápticas implica En cambio, si las mismas neuronas crecen en pre-
la síntesis de determinado neurotransmisor y de un sencia de tejido cardíaco, la mayoría se vuelven
tipo especial de vesícula donde dicha sustancia se colinérgicas. Est.e efecto también puede producirse
acumula. agregando el líquido en el cual crecen las células
En el sistema autónomo se hallan dos neuro- del corazón al cultivo de células adrenérgicas puras ,
transmisores principales -acetilcolina y noradrena- Ello sugiere la existencia de un factor de desarrollo
Iina- contenidos respectivamente en vesículas cla- colinérgico capaz de promover la diferenciación
ras y en vesículas granulares pequeñas. Tanto las hacia la síntesis de acetilcolina.
neuronas adrenérgicas como las colinérgicas deri- Estos y otros experimentos han llevado a pensar
van de regiones especiales de las crestas neurales. que al comienzo las neuronas son todavía "plásti-
Los neuroblastos emigran desde allí hacia los sitios cas", es decir, que pueden cambiar el neurotrans-
que ocuparán en el adulto, dejan de dividirse y se misor y el tipo de vesícula por influencia del medio.
diferencian para producir un transmisor u otro. Se cree que la diferenciación química de una
Varios experimentos demuestran que esta dife- neurona es condicionada por las células vecinas, no
renciación es influida por el medio que rodea a las neuronales, por intermedio de factores de desarro-
neuronas. Así, si las regiones de las crestas neurales, llo que ingresan por transporte retrógrado. Además
que normalmente dan células adrenérgicas, se im- debe considerarse la influencia de la actividad eléc-
plantan en las zonas anteriores (rostrales) del em- trica de otras neuronas que puede modificar la res-
brión, expresan una función colinérgica y producen puesta a esos factores del desarrollo.
7-17. Neurotransmisores. Síntesis y cuentran tanto en el sistema neuroendocrino difuso

metabolismo de la acetilcolina como en el encéfalo (por ejemplo, colecistoquini-
na, sustancia P, etc.). Cabe señalar, empero, que
El número de sustancias producidas por las neu-
sólo algunas de estas sustancias reúnen todos los
ronas que pueden considerarse posibles neuro-
criterios para ser identificadas totalmente como
transmisores aumentó de modo considerable en los
neurotransmisores. Otras se consideran, por el mo-
últimos años. En la tabla 7-4 se enumeran más de
mento, neuromoduladoras, es decir, sustancias ca-
30 posibles neurotransmisores, pero el número real
paces de influir en la transmisión sináptica por di-
podría ser por lo menos de 50 y va en rápido
ferentes mecanismos.
aumento. La mayoría son sustancias de bajo peso
Los principales criterios que se utilizan para de-
molecular que pertenecen al grupo de aminas bió-
finir a una sustancia como neurotransmisor son los
genas, aminoácidos, purinas y neuropéptidos. Algu-
siguientes:
nos de los integrantes de este último grupo ya eran
a) debe encontrarse dentro de la terminación
conocidos como hormonas (por ejemplo, oxitocina,
nerviosa;
vasopresina) o como sustancias activas que se en-
b) debe ser liberada por estimulación nerviosa;
c) sus efectos deben parecerse a los producidos
TABLA 7-4. Algunas sustancias que pueden ser
por estimulación nerviosa;
consideradas posibles neurotransmisores
o neuromoduladores d) sus efectos deben ser modificados por drogas
específicas (agonistas y antagonistas) en el mismo
lo Aminas biógenas senlido y con igual magnitud que en la situación in
vivo;
Acetilcolina
Catecolaminas e) debe ser inactivada después de su acción en
Dopamina la transmisión sináptica.
Noradrenalina Para dar un ejemplo consideremos el caso del
Adrenalina sistema de la acetilcolina (ACh). El neurotransmisor
5-Hidroxitriptamina (serotonina)
Otras aminas primarias ACh es sintetizado por combinación de la colina y
Histamina la acetilcoenzima A, dirigida por la enzima colina
Octopamina acetiltransferasa (fig. 7-21). La enzima se produce
Feniletilamina en el cuerpo neuronal y es transportada hacia el
Feniletanolamina
terminal nervioso por el flujo axónico.
Poliaminas
Putrescina Acetilcolina. Se halla almacenada principalmen-
Espermina te dentro de las vesículas sinápticas, aunque tam-
Espermidina bién puede estar disuelta en el citoplasma. Después
de su liberación hacia la hendidura sináptica, la
2 . Aminoácidos
acetilcolina interactúa con el receptor ubicado en
Acido glutámico la membrana postsináptica y es degradada en coli-
Acido aspártico
Glicina
na y acetato por la acetilcolinesterasa, una enzima
Acido y-aminobutírico (GABA) hidrolítica presente en las membranas de los termi-
Taurina nales nerviosos. Según se advierte en la figura 7-2 1,
Prolina la colina es luego reincorporada al terminal nervio-
so por medio de un mecanismo de transporte de
3. Purinas
alta afinidad. El fraccionamiento celular permite
Adenosina demostrar que los tres componentes principales del
Adenosina trifosfato (ATP), etc.
sistema colinérgico -colina acetiltransferasa, ace-
4. Neuropéptidos (número de aminoácidos) tilcolina y acetilcolinesterasa- se encuentran en
(11 )
una fracción especial de las terminaciones nervio-
Sustancia P
Carnosina ( 2) sas del cerebro.
Hormona liberadora de tirotropina (TRH) ( 3) Neuropéptidos. Uno de los adelantos importan-
Neurotensina (13) tes en el campo de los neurotransmisores fue el
Somatostatina (14)
descubrimiento de numerosos péptidos en las neu-
~-Endorfina (31 )
Encefalina ( 5) ronas, que pueden participar en la transmisión del
Angiotensina I ('10) impulso nervioso. Estos neuropéptidos compren-
Angiotensina 11 ( 8) den moléculas que pueden contener desde 2 (por
Oxitocina ( 9) ejemplo, la carnosina) hasta 30 aminoácidos (tabla
Vasopresina ( 9)
7-4). Se originan en los ribosomas del pericarión
Colecistoquinina ( 8)
Bradiquinina ( 9) como precursores más grandes, se acumulan en
vesículas y son transportados hasta el terminal ner-
VESICULAS SINAPTlCAS y LlBERACION CUANTlCA DEL NEUROTRANSMISOR 203
FIG. 7-21 . Esquema de una sinapsis colinérgica, como la de la unión neuromuscular, que muestra los componentes del
sistema de la acetilcolina y los pasos del mecanismo de neurotransmisión. 1, potencial de acción que llega a la terminación
nerviosa; 2, entrada del Ca 2 ' · a la terminación presináptica; 3, liberación de las moléculas de acetilcolina contenidas en la
vesícula sináplica por fusión y apertura en la hendidura sináptica; 4, difusión del neurotransmisor dentro de la hendidura;
S, interacción con el receptor; 6, apertura del canal postsináptico; 7, corrientes de Na+ y de K+ a través del canal; B,
interacción de la acetilcolina con la acetilcolinesterasa e hidrólisis, con recaptación de la fracción colina; potencial de acción
postsináptico. Se ilustra, dentro de la terminación nerviosa, la síntesis de acetilcolina por la colinacetilasa. (Cortesía de O.
Uchitel.)
vioso, donde finalmente son fraccionados como La concentración de las dinorfinas en el encéfalo
péptidos más pequeños y liberados. Como ocurre es mucho menor que la de las encefalinas; se lo-
con las catecolaminas y la serotonina, los péptidos calizan sobre todo en algunos núcleos basales.
son captados nuevamente por la terminación ner-
viosa o inactivados por peptidasas.
7-18. Identificación citoquímica de sistemas
Aun cuando algunos neuropéptidos, como la
neuronales. Coexistencia de neurotransmisores
sustancia P, eran conocidos desde hace mucho
tiempo, indudablemente el descubrimiento por El gran número de neuronas que se encuentran
Hughes de las encefalinas llevó al primer plano de en el sistema nervioso central y periférico puede
la neurobiología el papel de los neuropéptidos. ser diferenciado no solo por su morfología y sus
En la actualidad se reconocen tres grupos princi- contactos sinápticos, sino por los neurotransmisores
pales de péptidos opioides: que pueden sintetizar, almacenar y liberar en las
a) El sistema de la ~-endorfina, que se encuen- terminaciones nerviosas. En los últimos años se de-
tra principalniente en el lóbulo anterior y la porción sarrollaron potentes métodos para identificar la na-
intermedia de la hipófisis, así como en un número turaleza bioquímica de los neurotransmisores, lo
limitado de neuronas del núcleo arciforme del hi- cual permite efectuar un mapeo neuroquímico de
potálamo. Estas neuronas poseen largos axones que neuronas sobre la base de los neurotransmisores
se proyectan hacia las estructuras límbicas, el tála- que sintetizan, pero también de los receptores es-
mo, el/ocus coeruleus, etc. Este sistema es limitado pecíficos que tienen en su membrana.
y en él la ~-endorfina coexiste con la a-mela no- La identificación puede realizarse por fracciona-
tropina (a-MSH) y la ~-lipotropina (~-LPH). miento celular de diferentes regiones del encéfalo,
b) El sistema de la encefalina tiene una distribu- que incluyen la separación de neuronas, sinapto-
ción más amplia y difusa en el sistema nervioso somas, vesículas sinápticas y membranas sinápticas.
central y en general se encuentra en neuronas con Se pueden identificar las neuronas que producen
axones cortos. catecolaminas (noradrenalina, dopamina) o indol-
c) El sistema de la dinorfina comprende varios aminas (serotonina) mediante el empleo de técni-
neuropéptidos con cadenas de 8 a 32 aminoácidos. cas inmunohistoquímicas de fluorescencia o de pe-
roxidasa. La autorradiografía puede usarse para lo- vasoactivo (VIP) con la acetilcolina en las neuronas
calizar neuronas y terminaciones nerviosas median- colinérgicas¡ la presencia de neuropéptidos en las
te la administración de neurotransmisores o precur- terminaciones nerviosas colinérgicas que inervan la
sores marcados. Por ejemplo, en la figura 7-22 se médula suprarrenal y lambién en neuronas simpá-
ilustra una sinapsis glomerular del cerebelo que fue ticas y células cromafines.
sometida a la captación de serotonina radiactiva. La coexistencia de un neurotransmisor con el
En la actualidad la técnica más potente se basa en neuropéptido podría regular la respuesta de la cé-
el uso de métodos inmunohistoquímicos para los lula efectora. Por ejemplo, el neuropéptido podría
neurotransmisores (en especial, neuropéptidos) o modificar (positiva o negativamente) la interacción
las enzimas específicas que intervienen en su me- del neurotransmisor con su receptor. En la termina-
tabolismo. El empleo de los métodos antedichos, ción nerviosa es posible proponer la presencia de
en algunos casos, confirmó la llamada regla de vesículas mixtas que contienen ambas sustancias, o
Dale, que dice que cada neurona produce un úni- de diferentes vesículas para el neurotransmisor y
co neurotransmisor, pero en los últimos años se para el neuropéptido. En ciertos casos la liberación
observaron varias excepciones a esta regla y en la del neuropéptido o del neurotransmisor depende-
actualidad se acepta que pueden coexistir en el ría de la intensidad del estímulo. En algunos siste-
mismo terminal nervioso dos o más neurotransmi- mas periféricos se observó que el neurotransmisor
sores. Uno de los primeros casos de coexistencia provoca una rápida respuesta de corta dura<;ión,
de neurotransmisores se observó en los nervios sim- mientras que el neuropéptido produce un efecto
páticos de la glándula pineal, cuyas vesículas si- más perdurable.
nápticas contienen tanto noradrenalina como sero- El hecho de que puedan coexistir varios neuro-
tonina. Más frecuente es el caso en que una amina péptidos en la misma célula se explica por la exis-
biógena, como dopamina o serotonina, coexiste tencia de un precursor común que se fragmenta en
con neuropéptidos. Por ejemplo, la serotonina y la péptidos más pequeños. El sistema más conocido
sustancia P (tabla 7-4) pueden coexistir en el mis- es el sistema de la proopiome/anocortina, que pro-
mo terminal y aun en la misma vesícula sináptica duce al mismo tiempo varios péptidos activos que
del núcleo denso. Otros ejemplos están represen- actúan como hormonas o neurotransmisores.
tados por la coexistencia del polipéptido intestinal Como se ilustra en la figura 7-23, un solo péptido
FIG. 7-22. Radioautografía con el microscopio electrónico de una sinapsis glomerular del cerebelo luego de la administración
de 5-HT-JH . La captación de serotonina en el terminal se demuestra por la presencia de gránulos de plata. 41.000x . (Cortesía
de C. Sote lo y A. Beaudet.)
VESICULAS SINAPTICAS y L1BERACION CUANTICA DEL NEUROTRANSMISOR 205
H1N~1__________p_r_oo_p_i_OC_o_rt_in_a__(p_M__31_._00_0_)__________~ICOOH
,..-__________-, 1 39 ,1____________9....,1
::~!ildO D 1 Fragmento 16 k 11 Il-_L_P_

ACTH 11-1_____ H ____-'
1 13 18 391i-______--=5:..::,8 61 91
'Y -MSH ~ a -MSH ~ IClIp11 'Y-LPH 1 _ Il-Endorfina
4) 58 &176
Il·MSH • • a -Endorfina
47536165
MSH!A~~~ ~ I Metencefalina
Flc. 7-23. Diagrama que representa al precursor del sistema proopiomelanocortina y los distintos péptidos que se producen
por proteólisis sucesivas. El precursor origina cantidades equimoleculares de adrenocorticotropina (ACTH) y J}-lipotropina
(J}-LPH) además del péptido señal y otro de 16 kDa. La ACTH se divide para generar hormona a-melanocitoestimulante
(a-MSH) y un péptido de la porción intermedia (CLIP). La J}-LPH da II-LPH y J}-endorfina. Esta última junto con la a-endorfina
y la metencefalina son péptidos opioides (en negro). Con líneas diagonales se indican las secuencias recurrentes de MSH.
(Cortesía de P. E. Cooper y J. B. Martin.)
de gran tamaño (134 aminoácidos) es el precursor 7-20. La liberación del transmisor está
común de la hormona adrenocorticotropina relacionada con e! papel de las vesículas
(ACTH) y de la ~-lipotropina (LPH). Además de sin~pticas en la transmisión nerviosa
ACTH, puede dar origen a a-melanotropina (MSH)
La llamada hipótesis vesicular de la transmisión
y a un fragmento (CLIP) en la porción intermedia
sináptica sostiene que con la llegada del impulso
de la hipófisis. Por otro lado, la ~-LPH puede dar
nervioso al terminal se produce la liberación si-
lugar a y-LPH, a a-MSH y a los neuropéptidos ~
multánea de gran número de cuantos (es decir,
endorfina y metencefalina (tabla 7-4).
unidades multimoleculares o paquetes) del neuro-
Además del sistema de la proopiomelanocortina,
transmisor a partir de las vesículas sinápticas. Por
otros sistemas precursores· como los de la proence-
ejemplo, el potencial postsináptico de la placa mio-
falina A y la proencefálina B pueden generar dife-
neural podría originarse por la liberación sincrónica
rentes neuropéptidos.
de 100 cuantos de acetilcolina, que representan
alrededor de 2 x 106 moléculas.
7-19. El transporte del neurotransmisor Empero, en una sinapsis en reposo la liberación
involucra el de las vesículas sinápticas espontánea puede producirse aproximadamente
Aunque la síntesis del neurotransmisor se produ- cada segundo y esto desarrolla los llamados poten-
ce en forma predominante en el terminal nervioso, ciales miniatura de la placa (mepp)~ cada uno de
también puede hacerse en el pericarión. Por lo los cuales se atribuye a la liberación de un cuanto.
tanto, es posible que parte del transmisor sea trans- El número de mepp aumenta cuando el terminal
portado a los sitios de liberación por las vesículas nervioso es despolarizado parcialmente o cuando
sinápticas. En la figura 7-24 se indica en forma asciende la concentración de K+ en el medio.
esquemática el posible flujo de los diversos tipos Los cálculos sobre el contenido de acetilcolina
de vesículas. Estas son transportadas por un flujo por vesícula sugieren que debe de estar muy con-
axoplasmático rápido, que puede comprender a los centrada. La solución intravesicular de acetilcolina
neurotúbulos, los cuales, en ciertas condiciones, es probablemente isoosmótica con el plasma (0,4-
aparecen asociados a las vesículas, aun dentro del 0/5 M). Se estima que en una vesícula hay de 12.000
terminal nervioso. Las drogas que como la colchi- a 21.000 moléculas de acetilcolina. Es posible que
cina y la vinblastina despolimerizan a los neuro- el ATP y ciertos componentes intravesiculares favo-
túbulos producen reducción y hasta bloqueo del rezcan la concentración de la acetilcolina dentro de
transporte de vesículas. En la figura 7-24 se observa la vesícula.
que la mayoría de las vesículas son transportadas Desde los primeros tiempos, después del descu-
en sentido centrífugo; solo las vesículas con cubier- brimiento de las vesículas sinápticas, se trató de
ta, que se originan por endocitosis, pueden despla- demostrar su posible papel en la transmisión. El
zarse por transporte retrógrado hacia el pericarión corte del axón produce la degeneración del termi-
(para la descripción del transporte microtubular nal con la rápida lisis de las vesículas. Estas altera-
véase cap. 5-14). ciones coinciden con el momento en el cual se
206 7. SEÑAIIZAClON INTERCELULAR
membrana presináptica aumenta su superficie y

muestra expansiones digitiformes, que probable-
mente son el resultado de la integración de las
membranas vesiculares.
Para mostrar los fenómenos morfológicos que
aparecen en lapsos de milisegundos durante la
transmisión de un solo impulso nervioso se necesita
un procedimiento mediante el cual pueda efectuar-
se en dicho período la fijación instantánea: el con-
gelamiento rápido. Con esta técnica se observó que
el n(¡mero de fositas correspondientes a la apertura
de rls vesículas a ambos lados de la zona activa de
la unión neuromuscular aumentaba con el estímu-
lo. Además, si se incrementaba la liberación del
transmisor con el uso de 4-aminopiridina, el con-
gelamiento rápido revelaba vesículas sinápticas en
proceso de abrirse en la hendidura sináptica. Estos
hallazgos implican que la hipótesis vesicular es
esencialmente correcta.
Un hecho interesante es que si se fija la sinapsis
en presencia de Ca 2 +, cierto número de vesículas
muestra en su interior un pequeño gránulo de Ca2+
f;;Cv adherido a la membrana. Cuando la sinapsis es
O AV estimulada, las vesículas que llevan este gránulo son
Axón
® SGV las que preferentemente se liberan. Estos hallazgos
@LGV probablemente se relacionen con el papel del Ca2+
o FV en la liberación del transmisor.
Con el siguiente experimento se demuestra otro
papel del calcio. Si se aplica veneno de la araña
Latrodectus ("viuda negra") a la unión neuromus-
cular, se produce una intensa liberación de acetil-
colina y depleción de las vesículas sinápticas. Me-
diante congelación-fractura se observan las fositas
de la membrana presináptica, que corresponden al
sitio de apertura de las vesículas. En presencia de
Ca2+ el veneno provoca la liberación de acetilcoli-
na, pero no la depleción de las vesículas sinápticas.
nervioso
Si se coloca peroxidasa en el med io extracelular,
ésta es captada por las vesículas. Este hallazgo im-
plica que las vesículas son recicladas y usadas de
nuevo. La presencia de Ca 2 + es por eso importante
Liberación
para la recuperación de las vesículas sinápticas.
Flc. 7-24. Posibles Sil lOS de origen, transporte y liberación Otros experimentos demostraron que la falta de
de los distintos tipos de vesículas sinápticas. AV, vesícula clara calcio origina la interrupción de la distribución or-
sin gránulo; Cv, vesícula con cubierta; sev, vesícula granu-
lada pequeña. Las sev se representan originándose en un denada de partículas presinápticas intramembrano-
retículo tubular (TR). M, mitocondria; MT, microtúbulo; e , sas que se encuentran en los sitios de la unión
eolgi. Véase que algunas CV son transportadas por flujo neuromuscular (fig. 7-14).
axónico retrógrado. (De M. P. Osborne [19771.)
interrumpe la transmisión nerviosa. La estimulación

7-21. El mecanismo de liberación probable-
eléctrica de alta frecuencia produce una reducción
mente implique el uso repetido, la exocitosis
del número de vesículas. Estos hallazgos fueron
r el reciclaje de las vesículas sinápticas
confirmados por diversos investigadores en la unión Uno de los problemas más discutidos respecto
mioneural y en el tejido eléctrico. de la liberación del transmisor es si ésta implica
En la electroplaca de Torpedo estimulada hasta exclusivamente un mecanismo de exocitosis co-
alcanzar la fatiga se produce la pérdida del 50% de mún (cap. 8-29) o si las vesículas sinápticas son
las vesículas. Al mismo tiempo se observa que la usadas repetidas veces antes de la exocitosis final.
RECEPTORES SINAPTICOS y RESPUFSTA FISIOIOGICA 207
Si esto último fuese cierto, la unión de las vesículas

a los sitios de liberación sería temporaria y en cada
oportunidad la vesícula sería recargada con trans-
misor. Hay argumentos que favorecen ambos pun-
tos de vista y es probable que los dos mecanismos
intervengan.
Los estudios cuantitativos en motoneuronas de
crustáceos han llevado a proponer que las vesículas
son reutilizadas, o bien que existe un mecanismo
por el cual la incorporación de las vesículas a la
membrana se equilibra con la formación de nuevas
vesículas a partir de ella. En relación con esto está Flc. 7-25. Diagrama de la zona activa de la unión mioneural
la observación de que, como sucede en las sinapsis (fig. 7-14) donde se representan las partículas intramembra-
adrenérgicas, el transmisor recientemente sintetiza- nosas que son los posibles canales de Cal> . la apertura de
do (o recapturado desde la hendidura sináptica) es estos canales por acción del voltaje produce la entrada de
Ca2+ y esto induce la liberación del transmisor a partir de la
el primero que se libera. vesícula sináptica (SV). las líneas quebradas indican los cam-
En las sinapsis de Torpedo existen aparentemente bios de concentración de Ca 2 + en la vecindad de la vesícula.
dos poblaciones de vesículas colinérgicas, una con (Cortesía de R. Llinás.)
una relación ACh/ATP más alta (las llamadas vesí-
culas supercargadas) y otra con una relación menor.
mecanismo en la unión neuromuscular. La entrada
Se piensa que las vesículas supercargadas están aso-
de Ca 2 + por los canales genera un aumento local
ciadas con la membrana presináptica y que por
de la concentración de Ca2+ que desencadena la
estimulación se liberan primero.
apertura de la vesícula.
Se ha sostenido que las vesículas formadas re-
Nuestra descripción del posible papel de las ve-
cientemente pueden tener varios ciclos de secre-
sículas sinápticas en la transmisión nerviosa está en
ción y acumulación antes de que sufran la exo-
gran medida de acuerdo con la hipótesis vesicular
citosis y se incorporen a la membrana. No obstante,
(fig. 7-21), pero cabe mencionar que se han for-
en la actualidad se acepta, en general, la existencia
mulado otras hipótesis no vesiculares para la libe-
de un mecanismo de reciclaje de las vesículas.
ración del neurotransmisor.
Es posible que luego de varios ciclos las mem-
Papel de la calmodulina. En el curso de este
branas vesiculares se incorporen a la membrana
capítulo mencionamos el papel del Ca H en mu-
presináptica y sean posteriormente recapturadas.
chas actividades de la sinapsis. En varios casos el
Esto podría hacerse por endocitosis directa, con
efecto del Ca H parece estar mediado por la pro-
formación de vesículas, o por intermedio de estruc-
teína fijadora del calcio calmodulina. Por ejemplo,
turas membranosas como e! retículo endoplasmáti-
la calmodulina que se encuentra en la terminación
co liso. En este proceso se forman frecuentemente
nerviosa puede mediar: a) el efecto del Ca 2 + en la
vesículas con cubierta (fig. 7-24). El reciclaje de la
liberación del neurotransmisor; b) la interacción de
membrana de la vesícula es un mecanismo de aho-
la vesícula sináptica con la membrana presináplica;
rro de energía que evita su síntesis constante por
c) la fosforilación de las proteínas sinápticas y de la
parte de la neurona.
tubulina (véase más adelante). Todas estas funcio-
nes son inhibidas por inhibidores de la calmoduli-
7-22. El acoplamiento entre la na, como por ejemplo la trifluoperazina.
despolarización y la secreción del La calmodulina está concentrada en la densidad
transmisor es mediado por iones calcio postsináptica (fig. 7-11), donde se halla unida a una
proteína mayoritaria de 51 kDa. Además activa la
El acoplamiento entre la despolarización, produ-
fosforilación de esta última por una proteína quinasa.
cida por la llegada del impulso nervioso, y la secre-
ción de acetilcolina es mediado por el influjo de
iones calcio. El Ca 2 + extracelular constituye un re- RECEPTORES SINAPTICOS
quisito imprescindible para la liberación de acetil- y RESPUESTA FISIOLOGICA
colina por el terminal nervioso, ya que cuando el
impulso nervioso llega al terminal, la despolariza- Desde el comienzo de este siglo, y a consecuen-
ción origina una entrada de calcio por aumento de cia de los trabajos de Langley, Ehrlich y otros, se
la permeabilidad a éste en la membrana presinápti- sostuvo que el transmisor interactúa con un recep-
ca (fig. 7-21), que supuestamente tiene lugar por tor específico localizado en la membrana celular.
canales que dependen del voltaje. En la figura 7-25 Sin embargo, durante muchos años solo se tuvo un
se muestra un esquema tentativo de este hipotético conocimiento indirecto de estos receptores sinápti-
Cambios
metabólicos
AMPc, GMPc, Pi
Transmisor
~------... /
Cambio de ..... ( Ca2+
:I : I
\
J-+-+/;¡",/..;I--.- (-R-e-sp-u-e-s-ta-f-in-a-I""')
!t conformación
Receptor
~ 1 ¡/
Translocación
iónica
lonóforo
FIG. 7-26. Esquema que muestra la interacción primaria entre el transmisor y el receptor y su consecuencia. (Véase la
descripción en el texto.)
cos, basado en la respuesta final obtenida de esa KD dentro de límites micromolares y los antagonis-
interacción. Por ejemplo, se sabía que la · acetil- tas dentro de límites nanomolares o picomolares.)
colina produce la contracción del músculo esque- c) Reversibilidad. La interacción ligando-recep-
lético o la secreción de una glándula, y que estos tor comúnmente no comprende una unión cova-
dos efectos pueden ser bloqueados por el curare y lente y puede ser disociada, sea diluyendo el ligan-
la atropina, respectivamente. do o por acción de otras drogas.
Ya en 1955, Nachmanson sostuvo que el "recep- d) Especificidad. La interacción debe ser especí-
tor colinérgico es una proteína que, al unirse a la fica para el ligando y puede ser desplazada por los
acetilcolina, sufre una transición conformacional correspondientes agonistas y antagonistas.
que da como resultado un cambio de permeabili- En una segunda etapa (fig. 7-26), los neurotrans-
dad". En la figura 7-26 se indica que la interacción misores alteran la excitabilidad de la membrana
primaria entre el transmisor y el receptor está aco- postsináptica, al cambiar el potencial de membrana
piada a la translocación de iones a través de la y/o la resistencia de ésta. Este último efecto implica
membrana celular -es decir, el canal o ionóforo- un cambio en la permeabilidad de la membrana a
y que, por medio de varios mecanismos interpues- uno o más iones. Por otra parte, el efecto sobre el
tos, puede producir una respuesta final. Esta figura potencial depende de cuál es la permeabilidad ió-
demuestra asimismo la posible relación de la inter- nica que se ha modificado (véase más adelante).
acción primaria con ciertos procesos metabólicos
que involucran al AMP cíclico y a otros meca-
7-23. El receptor de la aceti/colina está
nismos.
acoplado a la translocación de iones Na+ y K+
La interacción primaria entre el neurotransmisor
y el receptor puede estudiarse directamente, en Tomando como ejemplo la interacción de la ace-
membranas sinápticas aisladas, mediante el uso de tilcolina en la unión neuromuscular (o la electro-
ligandos marcados. Estos pueden ser el neurotrans- placa), el efecto sobre la translocación iónica puede
misor correspondiente o drogas que actúan como expresarse mediante el siguiente .esquema:
agonistas -es decir, de manera similar al neuro-
transmisor- o antagonistas -que bloquean la ac- K1
ción de los agonistas-o ACh + Rc ~ AChRc AChRa
La interacción ligando-receptor muestra las si- 1<..1
guientes características:
a) Saturabilidad. Dado que existe un número en el cual la ACh que interactúa con el receptor
definido de sitios receptores en la membrana, si (Rc) forma primero un complejo, que se encuentra
aumenta la concentración del ligando se alcanza un en estado cerrado y luego, en un segundo paso,
nivel de saturación de la unión; esto se expresa pasa al estado abierto AChRa (le e la corresponden
como unión máxima o Bmáx' a los ionóforos cerrados y abiertos, respectivamente).
b) Alta afinidad. La afinidad -es decir, el grado Aquí debemos señalar la diferencia entre los ca-
de intensidad de la unión- depende de la cons- nales axónicos que analizaremos más abajo y los
tante de disociación determinada cinéticamente o relacionados con este receptor de acetilcolina.
en equilibrio (KD ). La afinidad está en relación in- Mientras que en el axón hay canales de Na+ y de
versa con KD • (En general, los agonistas tienen una K+ separados y regulados por el potencial de mem-
RECEPTORES SINAPTlCOS y RESPUESTA FISIOLOGICA 209
brana, en la membrana pOSl5ináptica ambos iones una amplitud aproximada de 0,1 mV y que repre-
usan el mismo canal y la compuerta está impulsada sentan la descarga de cuantos multimoleculares y
por 1;. interacción entre el neurotransmisor y la pro- aislados de acetilcolina. Katza y Miledi observaron
teína receptora (fig. 7-21). que cuando se aplica una dosis mínima pero con-
En particular, el empleo de delicados microelec- tinua de acetilcolina sobre la unión neuromuscular,
trodos insertados en la unión neuromuscular pro- se producen fluctuaciones pequeñísimas del poten-
porcionó una de las mejores evidencias del funcio- cial de membrana que se superponen sobre una
namiento de los receptores a nivel molecular. Ya se pequeña despolarización. La amplitud de estas
ha comentado que en esta preparación pueden fluctuaciones es varios cientos de veces menor que
recombinarse los denominados potenciales de pla- el mepp, es decir, del orden de 0,3 IlV, y constituye
ca en miniatura (mepp), espontáneos, que poseen el llamado ruido de la membrana (fig. 7-27).
O
O O
00 O O
O O O
O O
O O O
JW~
O
r'1' r1' r1'

n JL n
__~Il~______~Il~_____ n=1
n=2
n=4
n=x
FIG.7-27. Diagrama eJel experimento eJe Katz y Miledi para demostrar el ruido de la membrana. Se aplica con una micropipeta
una dosis continua eJe acetilcol ina. Esta difunde e interaclúa con el receptor, abre los canales e interactúa con la acetil-
colinesterasa. La apertura de los canales produce corrientes de duración variable según la cinética de apertura y cierre. n =
1, registro eJe un canal; n = 2, ídem de dos canales; n = 4, de cuatro canales; n = x, con el aumento de canales se produce
el ruido de la membrana. (Cortesía de O. Uchitel.)
210 7. SEÑt\LlZAClON INTERCELULAR
En el músculo desnervado de rana, en el que los TABlA 7-5. Concentración de iones y potencial
receptores aparecen más allá de la unión mio- de Nernst
neural, es posible registrar la apertura y el cierre de
los canales individuales. La corriente producida es Ion Concentraci6n Concentraci6n Potencial
equivalente a la translocación de 5 x 104 iones extra celular intracelular de Nernst
(mM) (mM) (mV)
univalentes. La enorme amplitud que se produce
en una sinapsis química se comprende fácilmente, Na+ 145 12 ENd+ +66
ya que una o dos moléculas de acetilcolina, al in- K+ 4 155 EK+ -97
teractuar con el receptor, pueden translocar más de
10.000 iones. Ca z+ 1,5 < 10-] Ec.>+ > +97
CI- 120 4 ECI , -90
7-24. El cambio en el potencial de

membrana depende de los iones translocados
En condiciones de reposo predomina la permea-
El potencial de membrana en reposo o equili- bilidad al K+ -cuya concentración es alta en el
brio (PMR) está determinado por el gradiente de interior de la célula- y el PMR está más próximo
concentración de las diferentes especies iónicas. En al EK,. En el caso de la unión neuromuscular o la
una neurona el PMR varía entre -50 y -100 mV y electroplaca, cuando se abre el canal de la ACh,
depende de la distribución de Na+, K+ y CI- a tanto el Na+ como el K+ se mueven en direcciones
través de la membrana. Cada uno de estos iones opuestas. El nuevo equilibrio alcanzado es inter-
tiene su propio potencial de equilibrio (E), el po- medio entre ENa + EK + (por lo general) -15 mV,
tencial de Nernst (tabla 7-5). y la membrana se despolariza. En este caso el po-
tencial sináptico es excitatorio (fig. 7-16).
En otras circunstancias, cuando hay aumento de
la permeabilidad a un solo ion, el PMR estará algo
más próximo al potencial de Nernst del ion corres-
pondiente. Por ejemplo, cuando el canal transloca
selectivamente el CI- se produce una hiperpolari-
zación (E Ci = -90 mV). Esto es lo que ocurre con
el receptor del GABA que da lugar a un efecto
inhibitorio.
Sitios de unión En neuronas de moluscos (fig. 7-16) se han ob-
del ligando
servado permeabilidades selectivas al Na+, K+, CI-
y Ca2+. Además, la permeabilidad puede ser au-
mentada o disminuida, lo que permite numerosas
combi naciones.
7-25. Los receptores sinápticos son

B
proteínas hidrofóbicas que están incluidas
en el armazón /ipídico de la membrana
En los últimos años fue posible separar las pro-
teínas receptoras como entidades químicas y ana-
lizar en forma más directa su interacción con el
transmisor. Su aislamiento es difícil porque se trata
de proteínas intrínsecas, que requieren tratamien-
tos drásticos para separarlas del esqueleto lipo-
proteico de la membrana.
FIG. 7-28. A. Diagrama de la membrana postsin.1ptica de Las proteínas receptoras son muy hidrofóbicas y
Torpedo que muestra los receptores de acetilcolina muy apre- están estrechamente relacionadas con los lípidos de
tados en la bicapa. (De R. Anholt, ). Lindstrom y M. Montal
[1981 J.) B. Estructura tridimensional del receptor dentro de la membrana. Para su aislamiento se emplean dos
la bicapa, que muestra los sitios de fijación' de a-bungaro- procedimientos: la extracción con solventes orgán i-
toxina. La posición de las subunidades es tentativa. (De Kistler cos y la acción de detergentes fuertes. Se han ais-
et al. [1982J.) C. Topografía del receptor visto en proyección lado proteínas receptoras colinérgicas a partir de las
axial y perpendicular a la membrana. Se ven dos monómeros
electroplacas de Torpedo y de f/ectrophorus, teji-
unidos por un puente S-S entre las subunidades Ii. La posi-
ción de al Y a z se determinó por microscopia electrónica y . dos que poseen una de las inervaciones colinérgi-
por la fijación de a-bungarotoxina. (Cortesía de F. ). Barrantes.) cas más ricas, pero también se han obtenido a
partir del músculo esquelético, el músculo liso y el ligando interactúa con el receptor, la enzima se
cerebro. Del cerebro, la cápsula esplénica y el co- activa y produce AMP cíclico (AMPc) a partir de
razón se extrajeron proteínas receptoras adrenérgi- ATP. Dicho nucleótido es considerado un segundo
caso También se aislaron proteínas receptoras para mensajero capaz de traducir mensajes extracelula-
los aminoácidos glutamato y y-aminobutirato a par- res en una respuesta intracelular.
tir de los músculos de crustáceos que, como se La primera indicación de que la adenilato ciclasa
sabe, tienen una doble inervación: excitadora (por podía estar involucrada en la función sináptica fue
medio del glutamato) e inhibidora (por el y-amino- dada por De Robertis, Sutherland y colaboradores
butirato). De membranas sinápticas de la corteza con la demostración de que esta enzima se con -
cerebral se separaron proteínas hidrofóbicas que se centraba en los sinaptosomas aislados y esencial-
unen con L-glutamato, L-aspartato y y-aminobutira- mente en la membrana del sinaptosoma. Se obser-
to (De Roberlis, 1975). vó que la actividad de la enzima aumentaba des-
El empleo de microscopia electrónica de alto pués del choque osmótico, lo cual era un indicio
poder de resolución, de inmunoelectromicroscopia de que los grupos activos de la enzima se orienta-
y de difracción de rayos X y de neutrones propor" ban hacia el interior del sinaptosoma.
cionó una visión tridimensional del receptor de En el sinaptosoma también hay fosfodiesterasa
aceti/colina (AChR) en la membrana postsináptica. cíclica, que degrada al AMPc inactivo.
Los complejos AChR están densamente dispuestos En la actualidad se considera que varias de las
en la bicapa lipídica (aproximadamente 104/f.lm 2) interacciones neurotransmisor-receptor que gene-
y cada uno de ellos tiene un diámetro de 8,5 nm ran potenciales postsinápticos lentos -de 100 a
(fig. 7-28, A). El complejo tiene una altura total de 500 mseg- involucran un mensajero secundario
11 nm y sobresale ligeramente del lado citoplasmá- con producción de AMPc.
tico. Como se muestra en la figura 7-28, B, la ex- Se ha encontrado en el cerebro otro mensajero,
tensión por encima de la bicapa se localiza en el el GMP cíclico, que es producido por la guanilato
lado intersináptico de la membrana y tiene forma ciclasa. En contraste con la adenilato ciclasa, esta
de embudo, con una depresión central. Existen dos enzima es principalmente soluble en el citosol.
sitios de unión de la a-bungarotoxina que se en- Los niveles de AMPc y GMPc no solo dependen
cuentran en esta extensión, pero no en la depre- de la activación de las enzimas de síntesis, sino
sión central. Cuando se observan en disposición también de la fosfodiesterasa, que aparentemente
planar, gran parte de los complejos están dispuestos es común a ambos nucleótidos. Si esta enzima es
en dímeros a causa del puente S-S que une las inhibida por las melilxantinas (como la cafeína) y
subunidades ex de cada complejo (fig. 7-28, C). otras drogas, los niveles de esos nucleótidos cíclicos
Actualmente se dispone .de alguna información aumentan. Tanto la fosfodiesterasa como la adeni-
acerca de la posición de las subunidades, . y en lato ciclasa son también reguladas por el Ca 2 + (por
general se cree que delimitan un canal iónico cen- ejemplo, la calmodulina).
tral de 0,7 nm aproximadamente. La relación entre el AMPc y la función sináplica
pudo establecerse más firmemente cuando se ob-
servó que la aplicación iontoforética de noradrena-
7-26. Algunas funciones sinápticas de larga
lina o de AMPc sobre las células de Purkinje del
duración implican el uso de un segundo
cerebelo reduce la frecuencia de disparo de estas
mensajero
neuronas. Además se demostró que la aplicación
La descripción de la interacción neurotransmi- de noradrenalina aumenta el nivel de AMPc dentro
sor-receptor ha hecho referencia a la translocación de estas células.
directa de iones. En el caso del receptor colinérgico Como se demuestra en la figura 7-29, varios
nicotínico de la unión mioneural éste es un fenó- neurotransmisores y otros agentes reguladores, co-
meno muy rápido, que se produce en el término mo las hormonas y la prostaglandina El' al actuar
de uno o de pocos milisegundos. Sin embargo, en sobre receptores específicos, pueden activar el sis-
otros casos, como se indica en la figura 7-26, la tema del adenilato o del guanilato que produce el
interacción puede ocasionar además cambios me- aumento del segundo mensajero correspondiente.
tabólicos en la neurona que implican un efecto
fisiológico de más larga duración.
7-27. Un tercer paso de la regulación
Anteriormente en este capítulo se explicó la ac-
neuronal. fosfori/ación de proteínas y
ción de señales moleculares que involucraban re-
sinapsina I
ceptores específicos y la enzima adenilato ciclasa.
Como se mostró en la figura 7-8, el receptor está La figura 7-29 muestra también que .Ios iones
acoplado, por medio de la proteína G, con la ade- Ca2+ pueden actuar como segundo mensajero cuan-
nilato ciclasa dentro de la membrana. Cuando el do .son desplazados por la despolarización causada
Histamlna (H,) ~ . Adrenalina (8)
Serotonina --.::::: ? Noradrenalina (B)

ciclico _ _ Oopamina
Octopamina - -
Prostaglandina El / ' " Hormonas peptfdlcas
Mineralocorlicoides ~
Glucocorticoides ~
Estrógenos ~~ ""'...-_ _ _...1-_ _ _ _ _ _ _ _ _ _- ,
~
Andrógenos _______ Sistema fosforilante
No'adrenalina (al........... -------: , Protelna quinua

~ Respuestas
Adrenalina (a) ----::::: ~ ....-- ~ biológicas
. (H) GMP 1-----l~1 Sustrato Sustrato diversas
Histamma , - - - clclico
.-----. desfosforilado fosforilado
Acetilcolina / ___________
(muscarínico)
Glutamato . ~~
------=:::: Foslatasa
Insulina ~
Interfe,ón
Oespolarización de la ---~I J+---- Algunos agentes reguladores

membrana
Flc. 7-29. Acción de diferent.es neurotransmisores y de otros age ntes reguladores sobre receptores específicos, que son
capaces de activar la adenilato ciclas.1 oJa guanilato ciclasa para producir AMP cíclico y GMP cíclico, respectivamente. Estos
segundos mensajeros, y tambié n el Ca H , pueden actuar sobre el sistema fosforilante y producir diversas respuestas fisiológicas.
(Cortesía de P. Greengard.)
por el impulso nervioso. Todos estos mensajeros (es tran en proporción 1:2 molar. Otras características
decir, AMPc, GMPc y Ca H ) pueden actuar por me- son las propiedades básicas y la forma alargada de
dio de quinasas de proteínas, que fosforilan ciertos estas dos subunidades. La sinapsina I es el sustrato
sustratos. Como se ve en la figura, el sistema de más sobresaliente no solo para las proteína quina-
fosforilación proteica comprende asimismo fosfo- sas dependientes del AMP cíclico, sino también
proteína fosfatasas que pueden invertir la reacción . para las quinasas dependientes del Ca 2 +-calmodu-
El sistema completo para la fosforilación-desfos- lina del cerebro.
forilación se encuentra dentro del sinaptosoma, y Son muy interesantes los estudios sobre la lo-
se han purificado y clasificado las diversas quinasas. calización de la sinapsina 1, que sugieren que po-
En el caso de la quinasa dependiente del AMP dría tener una función importante en las sinapsis.
cíclico, se cree que el AMPc se une a la subunidad Se encuentra en la mayoría de las sinapsis, si no en
inhibitoria de dicha enzima y hace que se disocie todas, incluidas las periféricas (como la unión neu-
de la subunidad catalítica. De esta manera la enzi- romuscular). Dentro del terminal nervioso la sina-
ma activada puede transferir fácilmente grupos fos- psina I está asociada a vesículas sinápticas.
fato del ATP al sustrato proteico endógeno. Esta proteína es del tipo periférico, está unida a
Utilizando un antisuero contra la proteína quina- la vesícula por uniones electrovalentes y puede ser
sa dependiente del GMP cíclico se halló que esta extraída con soluciones de gran fuerza iónica. Es
enzima está muy concentrada en el cerebelo y, interesante señalar que la vesícula sináptica contie-
sobre todo, en las células de Purkinje, cuyas den- ne también una proteína quinasa dependiente del
dritas, pericarión (con excepción del núcleo) y axón CaH que fosforila a la sinapsina 1. En estado fosfo-
aparecen coloreados por la reacción inmunohisto- rilado la sinapsina I tiende a disociarse de la vesí-
química. cula y al parecer es posible que este proceso esté
De las diversas proteínas que son fosforiladas h¡ly sujeto a regulación fisiológica.
una que es más notable por su elevada concentra- Mediante el uso de anticuerpos acoplados a la
ción y su localización única en los terminales axó- ferritina se demostró claramente con el microsco-
nicos. Es la llamada sinapsina /. Esta proteína es un pio electrónico la localización de la sinapsina den-
doblete de dos subunidades, sinapsina lA y lB, que tro de la terminación nerviosa y alrededor de las
tienen respectivamente 86 y 80 kDa y se encuen- vesículas sinápticas (fig. 7-30).
Si bien no se ha aclarado aún el papel exaclo de como por olra dependiente del calcio, y 3) que el
la sinapsina I en la función sináptica, varios hechos estado de fosforilación es alterado muy rápidamen-
sugieren que podría ejercer una importante función le (en cuestión de segundos) por la despolarización
en la transmisión del impulso nervioso. Algunos de y por la inleracción del r~ceptor con neurotransmi-
ellos son: 1) la localización específica en todas las sores específicos. Es posible que la sinapsina 1, lo-
sinapsis; 2) el hecho de que es fosforilada tanto por calizada en la periferia de la vesícula sináptica, pue-
una proteína quinasa dependiente del AMP cíclico da interactuar con componentes extravesiculares,
Flc. 7-30. Localización inmunocitoquímica de la sinapsina I en un sinaptosoma aislado. Los anticuerpos antisinapsina de
conejo se han marcado con un anticuerpo de cabra conjugado con ferritina, dirigido contra la IgG de conejo. En el terminal
las partículas de ferritina se encuentran alrededor de las vesículas sinápticas. En cambio, no hay partículas de ferritina en
relación con la membrana plasmática (pm), las mitocondrias y otras organelas membranosas (flechas). Con puntas de flecha
se indica el espacio sináptico. 140.000 x . (Cortesía de P. de Camilli.)
q~izá con proteínas del citoesqueleto o de la pro- El . pericarión ~ervioso se caracteriza por la pre-
pIa membrana plasmática, e intervenir de tal modo senCIa de cantIdades considerables de material
en la translocación y aun en la liberación de la ~asófilo -la su:tancia de Nissl- constituido por
vesícula sináptica. nbosomas y retlculo endoplasmático. Es también
característica de la neurona la presencia de un
complejo de Golgi bien desarrollado. La gran abun-
ORGANIZACION GENERAL dancia de ribosomas se halla en relación con las
DE LAS FIBRAS NERVIOSAS. propi.edades biosintéticas del pericarión, el cual
TRANSPORTE AXONICO ma~tlene un volumen de citoplasma en las prolon-
gaCIones que puede ser muy superior al del cuerpo
La neurona se halla especialmente diferenciada
celular.
para la conducción y transmisión de impulsos ner-
viosos. Después del período embrionario las neu-
ronas no se dividen y permanecen en interfase du- 7-28. La velocidad de conducción en las
rante el resto de la vida del organismo. En este fibras nerviosas está relacionada con el
tiempo las neuronas pueden experimentar aumen- diámetro, la presencia de mielina y la
tos del volumen, la cantidad y la complejidad de longitud del internodo
sus prolongaciones y contactos funcionales. Ello re:
Las fibras nerviosas son amie/ínicas si están en-
viste gran importancia porque las células nerviosas,
vueltas sólo por las células de Schwann, y mie/íni-
además de conducir y transmiLir impulsos, almace-
cas si además se agrega una vaina de mielina, com-
nan información instintiva y adquirida (reflejos con-
puesta por un sistema multilaminado lipoproteico.
dicionados, memoria), y esta función puede ser
En el sistema autónomo de los vertebrados la ma-
realizada con mayor eficacia por un sistema de
yoría de las fibras nerviosas son amielínicas y se
estructuras más permanentes. En las neuronas, la
encuentran contenidas en las invaginaciones de la
adaptación a las funciones especializadas se efec-
membrana plasmática de las células de Schwann,
túa por medio de diferentes tipos de prolongacio-
pero en el resto del sistema nervioso son mucho
nes. El cuerpo celular o pericarión emite una o más
más comunes las fibras mielínicas. En éstas la vaina
prolongaciones cortas, las dendritas, que transpor-
se interrumpe a la altura de los nodos de Ranvier.
tan los impulsos nerviosos centrípetamente, y una
La distancia comprendida entre los nodos (inter-
más larga, el axón, que conduce los impulsos en
nodo) varía de acuerdo con el diámetro de la fibra.
sentido centrífugo a la neurona siguiente o al efec-
El internodo es el segmento de mielina producido
tor. El axón se denomina fibra nerviosa cuando
después de salir de la neurona, es envuelto por la~
por una sola célula de Schwann. En la rana mide
0,2 mm en una fibra de 4 Ilm de diámetro; 1,5
diferentes vainas. El axón concluye ramificándose
mm en una fibra de 12 Ilm, y 2,5 mm en una de
en el telodendrón o terminación nerviosa. Existen
15 Ilm.
neuronas que tienen solo una dendrita y el axón
Dentro del internodo existen incisuras oblicuas
(bipa/ares) y otras que tienen únicamente el axón
(cónic~s) que atraviesan la vaina de mielinay a
(manapa/ares) ; las restantes, provistas de muchas
cuyo nivel las laminillas de mielina son menos com-
prolongaciones (mu/tipa/ares), son las más comu-
p~ctas: ~~ el nodo la lámina de mielina adopta una
nes. En los invertebrados prevalecen las neuronas
dlsposlclon muy laxa, de modo que una pequeña
monopolares.
zona del axón se pone en contacto directo con el
líquido extracelular.
TABLA 7-6. Propiedades de las fibras nerviosas
Las fibras mielínicas conducen los impulsos ner-
de diferentes tamaños (nervio safeno de gato
viosos a velocidades más rápidas que las amielíni-
y de conejo)
caso El diámetro de la fibra también influye en la
Grupo velocidad de conducción. Como se observa en la
Propiedades tabla 7-6, las fibras nerviosas pueden ser clasifica-
A 8 e das en tres grupos: A, B Y C, de acuerdo con su
Diámetro de la fibra (11m) 20-1 3 diámetro. Las del último grupo son amielínicas. El
diámetro varía entre 20 Ilm en las fibras del grupo
Velocidad de conducción 100-5 14-3 2
(m/ seg) A .Y menos de 1 Ilm en las fibras del grupo C,
mIentras que la velocidad de conducción oscila
Duración del potencial 0,4-0,5 1,2 2,0
de acción (mseg) entre 100 Y 2 metros o menos por segundo. En los
ma~íferos la velocidad de conducción del impulso
Período refractario absoluto 0,4-1 ,0 1,2 2,0
(mseg)
nervIoso mantiene una relación lineal con el diá-
metro de las fibras mielínicas y con la longitud del
Según G rundfest (1940) AI1I1. Rev. pnysiol. internodo.
ORGANIZAClON GENERAL DE L..\S FIBRAS NERVIOSAS. TRANSPORTE AXONICO 215
7-29. El potencial se propaga como una 50 Na
onda de despolarización de amplitud fija Potencial de acción

a 18.5°C
Cuando la fibra nerviosa es estimulada se produ- '"e
ce un profundo cambio en las propiedades eléctri- ~ '"
cas de la membrana y se origina una onda de des- ~
polarización que es conducida a lo largo de aquélla. 40 ~
Como se ilustra en la figura 7-31, mediante el Canales de Na+ M
S.
registro intracelular se pudo demostrar que la esti-
mulación provoca un cambio brusco en el poten-
20 g
cial de reposo. En el sitio estimulado no sólo se
produce una despolarización y el potencial pasa de
su nivel negativo a cero, sino que lo excede y se
vuelve positivo en el interior de la membrana (over-
shoot) . Corrientes locales
Utilizando el axón gigante del calamar y un mé-
todo eléctrico directo, llamado c1ampeo de voltaje,
se pudo medir la cinética de la: permeabilidad ió-
nica -en esta técnica se mantiene el voltaje de la
membrana a un nivel fijo y se registra el movimien- o 2 3 4
to de iones por la corriente que fluye a través de Tiempo (mseg)
la membrana-o Con este método, confirmado más o 25 50 75
tarde con el empleo de marcadores radiactivos, se Distancia (mm)
identificaron dos tipos de canales iónicos, los cana- Flc. 7-31 . Diagrama que representa lus acuntecimientos du-
les de Na+ y los canales de K+, cuya apertura y rante la propagación del potencial de acción de acuerdo con
el modelo de Hodgkin-Huxley. EN, potencial de acción en
cierre determina el denominado potencial de ac- el axón del calamar gigante (squid). Véase la secuencia de la
ción. apertura y cierre de los canales de Na+ y K+. La parte inferior
En el momento de la estimulación se produce muestra la corriente local, y que ésta se extiende hacia la
una repentina permeabilidad al Na+, que aumen- izquierda en la membrana aún no excitada. (De B. Hillie
[1981) In : Basic Neurochemistry. Little, Brown, Boston.)
ta varios cientos de veces y alcanza su máximo en
100 ~seg. Al finalizar este período la membrana se
vuelve nuevamente impermeable al Na+, pero la do refractario durante el cual no puede reaccionar
permeabilidad al K+ aumenta y este ion sale de a otro estímulo.
la célula, de modo que la fibra nerviosa se repola- Los impulsos nerviosos representan el único len-
riza. En otras palabras, durante la fase de elevación guaje que utiliza el cerebro para comunicarse a
del potencial de acción se verifica la entrada de distancia. La información es codificada por una se-
Na+ a través de los canales de Na+, y en la fase rie de potenciales de acción de amplitud uniforme,
descendente la salida de K+ a través de los canales en los cuales la única variable es la frecuencia (es
de K+ (fig. 7-31). La restauración del equilibrio ió- decir, el número de impulsos por unidad de tiem-
nico insume un tiempo más prolongado después po). En el experimento ilustrado en la figura 7-10
del fenómeno eléctrico. se ve que cuanto más intenso es el estímulo del
El potencial de acción que se desarrolla en la receptor tanto más rápida es la serie de impulsos.
fibra nerviosa tiene diversas características. El estí- La propagación del impulso nervioso se explica
mulo suscita una pequeña despolarización localiZa- en general por la denominada teoría del circuito
da en la fibra, que después de alcanzar cierto um- local (fig. 7-31). En el punto del estímulo el área se
bral de activación produce potenciales de acción despolariza (exterior negativo) y actúa como recep-
de igual amplitud. Si se aumenta la intensidad del táculo hacia el cual fluye la corriente desde las
estímulo, la altura del potencial de acción siempre áreas adyacentes. Esta onda de despolarización
permanece igual. Esta propiedad se denomina res- avanza siguiendo la fibra nerviosa, con una veloci-
puesta de todo o nada. Otra propiedad del impulso dad de conducción característica de cada fibra (ta-
nervioso es la de no decrecer; ello significa que la bla 7-6). Mientras esta onda de despolarización
amplitud del potencial de acción no disminuye y avanza, la repolarización es tan rápida que a lo
es la misma a todo lo largo de la fibra nerviosa. Este sumo una fracción de la fibra nerviosa -algunos
tipo de potencial está bien adaptado para la con- milímetros o centímetros, según la velocidad de
ducción a largas distancias sin pérdidas (fig. 7-10). conducción- es despolarizada a la vez. En el pe-
Una vez que un impulso ha pasado a través de ríodo de recuperación, por acción de la bomba de
cualquier punto de la fibra, comienza allí un perío- sodio-potasio (cap. 4-7), el sodio sale de la célula
y el potasio vuelve a ingresar para restablecer el En los canales de Na+ y K+ del nervio (y del
estado constante. músculo) las compuertas están reguladas por el po-
Aun cuando la teoría precedente acerca de la tencial de membrana, es decir que el mecanismo
conducción nerviosa es aplicable a fibras amielíni- es propulsado eléctricamente y es controlado por
cas, en las mielínicas se presume que los circuitos el potencial de membrana, sin necesidad de otra
locales se forman solo a la altura de los nodos. De fuente de energía.
acuerdo con esta teoría, denominada saltatoria, los En la figura 7-32 se indica que los canales df'
impulsos son conducidos electrotónicamente a ni- Na+ y K+ se regulan por voltaje. En la condición de
vel de los internados, en tanto que en cada nodo reposo (estado constante) tanto los canales de Na+
el potencial de acción es elevado a la misma altura como los de K+ están cerrados. Con la despolari-
por medio de mecanismos iónicos. zación se abren los de Na+, que se cierran en la
repolarización; mientras que en este punto se
abren los canales de K+.
7-30. La propagación de los potenciales de
A continuación analizaremos las características
acción depende de la apertura de canales
de varios tipos de canales:
de sodio y de potasio en la membrana
1. Canal de sodio. Es mejor conocido que el de
neuronal
K+ porque hay varias neurotoxinas que lo afectan
En el capítulo 4 introdujimos el concepto de los de manera diversa. El canal tiene por lo menos tres
canales de Na+ y K+ Y describimos la bomba de sitios de unión diferentes para las neurotoxinas. Por
Na+-K+ (ATPasa Na+-K+), cuya función es la de ejemplo, la tetrodotoxina (TTX), una toxina produ-
extraer Na+ del axón y permitir la entrada de K+ cida por un pez japonés del género Tetrodon, y la
(fig. 4-18). Además de la bomba de Na+, los cana- saxitoxina (STX), una toxina de ciertos crustáceos,
les de Na+ y K+ son los elementos esenciales para bloquean por completo los canales de Na+. Ambas
explicar las bases moleculares de la propagación moléculas, marcadas con tritio, pueden usarse para
del potencial de acción, tanto en el axón como en determinar el número de canales de Na+. Existen
la membrana muscular. entre 200 y 500 sitios de unión por ¡.tm 2 para TTX
Es posible imaginar a un canal iónico como un en el axón del calamar y en el músculo esquelético
intersticio entre subunidades de proteínas que for- de rana, pero se encuentran muchos más en los
man un canal hidrofílico en la membrana del axón. nodos de Ranvier. La TTX actúa únicamente desde
Se piensa que el canal iónico está integrado por el exterior y se acepta en general que bloquea el
dos elementos funcionales: un filtro de selectividad sitio de selectividad situado en la superficie externa
que determina la clase de ion que será translocado del axón.
y una compuerta que regula el flujo iónico abrien- Otro tipo de bloqueadores de los canales de Na +
do o cerrando el canal. son los anestésicos locales, como la lidocaína y la
Flujo
pasillO Afuera
Flujo pasivo de K+ Canal Canal
de Na+ de K+ Na+ alto K+ bajo
de Na+ -...........-.. -..........-...
Corriente local
+ + + +
Flujo
pasivo
Polarizada
(en reposo)
Despolarizada
(máxima actividad)
I
Repolarización
rlipida
Flujo neto Na+ bajo
de K+ K+ alto
activos
,....-.........
Flujo Adentro
pasivo
de K+
FLUJOS DE Na+ V K+ DEPENDENCIA DEL POTENCIAL
DE LOS CANALES DE Na+ y K +
FIG. 7-32. Diagrama de la estructura molecular de la membrana pl,bmática en reldción con el transporle iónico durante el
potencial de acción. Se indican los tipos de flujo que mantienen el potencial de reposo. Con la despolarización se abren
primero los canales de Na+ y luego los de K+. (Cortesía de J. w. Woodbury.)
ORGANIZACION GENERAL DE LAS FIBRAS NERVIOSAS. TRANSPORTE AXONICO 217
t
I Estímulo I Primer nodo Segundo nodo
..
•I
¡
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(L
:
I
I
I corrient~eradora ~
::::::j C
Axoplasma:
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t ¡ ~...,.
I
I
I
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2
FIG. 7-33 . 1. Corpúsculo de Pacini con la terminación nerviosa rodeada de múltiples laminillas. El estímulo a nivel de la
flecha suscita un potencial generador que aumenta en amplitud (a-d) hasta que produce un impulso nervioso ("todo o nada")
(e). 2. Mecanismo de transclucción. El estímulo ocasiona una caída en la resistencia de la membrana con transferencia iónica.
Véase la corriente generadora inducida por el estímulo (a) y el impulso nervioso (b) que se origina en el primer nodo. (Cortesía
de w. R. Loewenstein.)
procaína, que se usan en clínica. Estas sustancias Esta molécula tiene el mismo diámetro que el ion
son aminas liposolubles que actúan bloqueando la potasio hidratado. Este y otros hallazgos llevaron a
conducción nerviosa, efecto que se debe a la inac- postular que el canal axónico de K+ tiene forma de
tivación del mecanismo de regulación de los cana- embudo. La parte ancha del embudo mira hacia el
les de Na+. Otras drogas, como la batracotoxina, la interior y posee un diámetro aproximado de 0,8
aconitina, la veratridina, ete., abren los canales de nm, que es suficiente para el ion potasio lo mismo
Na+ o impiden que se cierren. que para el TEA. El filtro de selectividad, que co-
Un tercer tipo de neurotoxina es la toxina de rresponde a la parte estrecha del embudo, sólo
escorpión, que retarda la inactivación del canal. tiene unos 0,3 nm de diámetro, es decir que úni-
A partir de estudios de c1ampeo de voltaje se camente permite el pasaje del ion potasio des-
pudo demostrar que un solo canal de Na+ puede hidratado. Se cree que en la parte más ancha del
translocar 4.000 iones Na+ por milisegundo. canal hay un sitio hidrofóbico. El mecanismo de
5e aisló y purificó el canal de Na+ del cerebro compuerta, sensible a cambios del potencial de
de rata, de elevado peso molecular, formado por membrana, pudo ser localizado en el interior del
una sola cadena polipeptídica con cuatro unidades canal. Por otra parte, en el axón gigante del calamar
repetitivas (1 a IV). Cada una de estas unidades (squid) se calculó la existencia de 70 canales por
contiene cinco segmentos hidrofóbicos y un seg- ~tm2.
mento 54 con una gran carga positiva -uno de 3. Canales de Ca 2 +. Además de los canales de
cada tres residuos es lisina o arginina-, que posi- Na+ y K+, la presencia de canales de Ca2+ es muy
blemente intervengan sensibilizando el conducto al importante ya que, como se ha visto en varios ca-
potencial de membrana. pítulos, la entrada de Ca2+ desempeña un papel
2. Canal de potasio. La conductancia al pota- fundamental en muchas funciones celulares, como
sio es inhibida selectivamente por iones tetraetil- por ejemplo la exocitosis, la contracción, etc. En la
amonio (TEA). En el axón gigante de calamar el membrana neuronal hay cierto número de canales
TEA bloquea sólo el canal de K+ desde el interior. de Ca2+ que son activados por el potencial de
- - - _ .. _ - - - - - -- -- - - --
membrana y que resultan esenciales para la libera- más intenso es el potencial generador, mayor es la
ción del neurotransmisor. Los canales de Ca2+ pue- frecuencia-o De este modo, la información recibi-
den ser bloqueados por el verapamilo o por la da es codificada para la conducción a lo largo de
droga relacionada 0-600, así como por iones biva- las fibras nerviosas en forma de un tren o una salva
lentes como Mn2+, Ca2+, Cd2+ y Ni2+ aplicados de impulsos (fig. 7-10).
desde el exterior de la célula. En la actualidad se
usan una serie de drogas basadas en el núcleo 1,4-
dihidropiridina (por ejemplo, nifedipina) como blo-
queadores de los canales de Ca2+; éstas se emplean BIBLlOGRAFIA
en terapéutica para controlar la angina de pecho y
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7/ Señalización intercelular

RECEPCION, TRANSDUCClgN y a) En la señalización paracrina, de corto alcan-

puesta de la célula blanco, se denomina transduc-

7-2. Las señales moleculares hidrofóbicas

deben unirse específicamente a un receptor protei- Señal molecular

Dominio catalítico Dominio catalítico

1. Receptores canales regulados por neuro- químicamente consisten en variaciones tanto de

mayor parte de las citoquinas y algunas hormonas c) Receptores quinasas de serina/treonina.

Receptor GDP Efector GTP

Señal estimuladora Proteínas G Señal inhibidora

Reacción AMPc + Ouinasa A ----~~ R-AMPc

Subunidad Subunidad Complejo de Subunidades

7-6. La vía de la fosfolipasa C-~ es complejo receptor-ligando se relaciona . entonces

• • • • • Enzima activa lécula de la hormona da lugar a la ge-

secreción, similar a la producción de otros neuro- 7-8. La transmisión de un impulso nervioso

g) Sinapsis dendrodendríticas, que se encuen- de retículo, en cuyos espacios se acomodan las

Flc. 7-13. Esquema de una sinapsis central. az .

TERMINAL NERVIOSO CELULADE

I ~p~V 2 FIG. 7-15. Esquema del experimento en dos

P ~~oms células ganglionares de Aplysia que están rela-

células P: unas producen potenciales sinápticos ex-

FIG. 7-18. A. Fotomicrografía

7-17. Neurotransmisores. Síntesis y cuentran tanto en el sistema neuroendocrino difuso

::~!ildO D 1 Fragmento 16 k 11 Il-_L_P_

'Y -MSH ~ a -MSH ~ IClIp11 'Y-LPH 1 _ Il-Endorfina

membrana presináptica aumenta su superficie y

interrumpe la transmisión nerviosa. La estimulación

Si esto último fuese cierto, la unión de las vesículas

r'1' r1' r1'

7-24. El cambio en el potencial de

7-25. Los receptores sinápticos son

Histamlna (H,) ~ . Adrenalina (8)

Serotonina --.::::: ? Noradrenalina (B)

Prostaglandina El / ' " Hormonas peptfdlcas

No'adrenalina (al........... -------: , Protelna quinua

Oespolarización de la ---~I J+---- Algunos agentes reguladores

7-29. El potencial se propaga como una 50 Na

onda de despolarización de amplitud fija Potencial de acción

218 7. SEÑALlZAClON INTERCELULAR

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