REVISIÓN EN NEUROCIENCIA

Canales iónicos sensibles a la concentración extracelular de

protones: estructura, función, farmacología y fisiopatología
F. Mercado a,b, R. Vega a, E. Soto a

ION CHANNELS THAT ARE SENSITIVE TO THE EXTRACELLULAR CONCENTRATION OF PROTONS:

THEIR STRUCTURE, FUNCTION, PHARMACOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY
Summary. Aim. Acid sensing ion channels (ASIC) members of the ENaC degenerine channel family, have been shown to
participate in various sensorial pathways including nociception, also they have been shown to participate in synaptic
transmission, learning and memory processes and in the physiopathology of the ischemic stroke. Development. The proton
concentration in the organism is strictly regulated by distinct buffer systems. Drastic changes of pH are generated only by
pathological conditions as is the ischemia; however, some physiological processes may produce local changes in the
extracellular pH. Recently, a new family of proton receptors known as ASIC has been cloned. These are ionic channels
inactivated at physiological pH (7.4) and activated with a pH fall (increase in H+ concentration). ASICs are permeable to
sodium ions and in a lesser degree to calcium ions, activation of these channels leads to an increase in cell excitability. The
ASICs are distributed widely in the central and peripheral nervous system, and in specialized epithelia. In the past few years
they have become a focus of interest due to its role in nociception, taste perception, long term potentation and the
physiopathology of ischemic stroke. Conclusions. In this review we address the most relevant molecular, physiological and
pharmacological aspects of the ASICs, its participation in some pathological process, and the perspectives of basic and clinic
investigation in this arising research field. [REV NEUROL 2005; 41: 667-75]
Key words. ASIC. Mechanotransduction. Neuromodulation. Nociception. Physiology.

INTRODUCCIÓN: pH EXTRACELULAR las corrientes iónicas activadas por voltaje que se expresan en el
El pH es una variable fisiológica controlada de manera muy músculo esquelético de mamíferos, por ejemplo: sobre los
precisa en el organismo. La homeostasis del pH se lleva a cabo canales de potasio tipo KCNQ1 [12], y sobre canales de potasio
a través de la excreción renal, la respiración y por los sistemas conformados por las subunidades KV 1,5 y KV 1,4 [13,14] y la
amortiguadores. Estos últimos son la principal herramienta del subunidad denominada Kcnk3, que pertenece a la familia de los
control del pH en el sistema nervioso, donde el ión de bicarbo- canales de potasio de dos segmentos de poro, que forman cana-
nato es abundante en el espacio extracelular (en concentración les iónicos por los cuales pasa la denominada corriente de
de 26 mM) [1]. Se han documentado variaciones significativas ‘fuga’ [15]. Cambios de pH parecen afectar también de forma
de pH exclusivamente bajo condiciones patológicas, como la is- significativa a las corrientes de Ca2+ de alto y bajo umbral [4,
quemia [2]. Sin embargo, se ha acumulado información en una 16,17], a la corriente de K+ activada por Ca2+ [18] y a la corrien-
serie de comunicaciones de la bibliografía los cuales sugieren te rectificadora retardada rápida, particularmente en canales
que cambios en el pH extracelular pueden ocurrir de manera lo- conformados por la subunidad HERG [19].
cal (en, por ejemplo, los espacios intersinápticos) en condicio- Con base en la multiplicidad de acciones que afectan a la
nes fisiológicas en el sistema nervioso [3-5]. excitabilidad celular, se ha propuesto que los protones (H+) ex-
El pH extracelular modula la función de distintos tipos de tracelulares conforman un sistema de señalización intercelular
receptores ionotrópicos neuronales como los purinérgicos [6], con una importante función como neuromoduladores en el sis-
los colinérgicos [7], los gabérgicos (particularmente los recep- tema nervioso central (SNC) y periférico; se ha pensado que
tores del tipo GABAA) [8] y los glutamatérgicos, tanto del tipo incluso pudieran tener una función como neurotransmisores
ácido α-amino-isoxazol-propiónico (AMPA) [9] y ácido N-me- [5, 20,21]. Desde el punto de vista funcional, los cambios de pH
til-D-aspártico (NMDA) [10,11], todos ellos imprescindibles en extracelular a nivel sináptico pueden ser muy importantes, ya
la transmisión sináptica. Además, se ha observado que los cam- que las vesículas que contienen glutamato, acetilcolina y ácido
bios de pH también pueden modificar corrientes iónicas activa- γ-aminobutírico (GABA) tienen una alta concentración de H+.
das por voltaje. Este último efecto se ha evaluado sobre todo en Las vesículas que contienen glutamato llegan a tener un pH
aproximado de 5,7 [22], lo que las convierte en una fuente en-
Aceptado tras revisión externa: 10.10.05. dógena de liberación sináptica de H+. La alta concentración de
a
Instituto de Fisiología. Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. H+ en las vesículas sinápticas se debe a que éstas, particular-
Puebla. b Instituto de Fisiología Celular. Universidad Nacional Autónoma mente las glutamatérgicas, usan una ATPasa de protones para
de México. México DF, México. crear un gradiente electroquímico y concentrar así el neuro-
Correspondencia: Dr. Francisco Mercado. Instituto de Fisiología. BUAP. transmisor en su interior (Fig. 1), lo cual determina que el pH en
Apartado Postal 406. 72000 Puebla, Puebla (México). Fax: (52)+222-229 el lumen de la vesícula sea de alrededor de 5,7 [22,23]. Se ha
5500. E-mail: [email protected]
observado que la actividad sináptica intensa promueve cambios
Trabajo realizado gracias a la financiación del Instituto México Estados transitorios del pH extracelular. Por ejemplo, en rebanadas de
Unidos de la Universidad de California (UC MEXUS) y el Consejo Nacio-
nal de Ciencia y Tecnología de México (CONACyT), y por los proyectos hipocampo, la activación de las colaterales de Schaffer produce
VIEP-CONACyT IV 29-04/SAL/G y 9/G/SAL/05. F. Mercado es becario del un cambio de pH en la zona de la sinapsis que forman con las
CONACyT (registro n.º 185844). neuronas piramidales CA1; inicialmente con la acidificación
© 2005, REVISTA DE NEUROLOGÍA del medio extracelular (~ 10 ms) y posteriormente con la pro-

REV NEUROL 2005; 41 (11): 667-675 667

F. MERCADO, ET AL

ducción de un cambio alcalino de ma-

yor duración [3].
Actualmente se conocen distintos
tipos de receptores, tanto ionotrópicos
como metabotrópicos, que tienen co-
mo ligando a los H+. Entre los recepto-
res ionotrópicos destacan los canales
iónicos ASIC y los TRPV1 (transient
receptor potencial vanilloid 1, también
denominado vainilloid receptor 1,
VR1) que resultan activados por des-
censos en el pH extracelular [24]. Por
otro lado, se ha encontrado una impor-
tante familia de receptores metabotró-
picos (acoplados a proteínas G) de pro-
tones, los cuales tienen una amplia ex-
presión tisular, principalmente en órga-
nos y tejidos fuera del SNC. Ludwig et Figura 1. Almacenamiento de glutamato (Glu) en las vesículas sinápticas y posible papel de los ASIC.
al [25] demostraron que el receptor 1 En el inserto se muestra cómo se almacena el Glu en sus vesículas. El transportador de Glu se vale de
acoplado a proteínas G de cáncer de un gradiente electroquímico generado por una ATPasa de protones que hace descender el pH en el
interior de la vesícula. Una vez que la terminal presináptica está despolarizada se lleva a cabo la fusión
ovario (OGR1) y el receptor 4 acopla- de las vesículas con la membrana celular, lo que colibera al espacio sináptico Glu y protones. Los proto-
do a proteínas G (GPR4) actúan como nes activan los ASIC en la neurona postsináptica, ésta se despolariza por la entrada de Na+ y libera al
+ receptor NMDA del bloqueo que sufre por Mg2+, lo que en última instancia incrementa los niveles de
sensores de H , promueven la forma- Ca2+ intracelular. Modificado de [21].
ción de inositol trifosfato (IP3) e incre-
mentan los niveles de adenosín mono-
fosfato cíclico (AMPc) intracelular. Ambos receptores tienen, co- gía del choque isquémico y en fenómenos de excitotoxicidad.
mo ya mencionamos, una amplia distribución tisular y parecen Hoy en día se cuenta con un gran número de publicaciones en
cumplir una función en la homeostasis del pH en el tejido óseo, las fuentes bibliográficas que describen su estructura, función,
sensando la concentración de H+. Además, parecen también modulación y farmacología. Esta revisión recoge los aspectos
desempeñar un papel en la regulación de la respiración. Ambos fisiológicos más sobresalientes acerca de estos receptores, así
se expresan en células del sistema inmune, donde pudieran par- como de su participación en condiciones patológicas.
ticipar en procesos de señalización celular, particularmente en
casos de inflamación e isquemia. Posteriormente se ha caracte-
rizado también la sensibilidad a H+ de otros receptores como el CANALES SENSIBLES A LA CONCENTRACIÓN
receptor G2A (originalmente se identificó a éste como un re- EXTRACELULAR DE PROTONES (ASIC)
ceptor sin ligando, posteriormente se demostró que es un sitio Desde 1981, Krishtal y Pidoplichko [28] informaron de una con-
receptor para lisofosfolípidos) y el receptor del gen 8 asociado a ductancia catiónica activada por H+ en las neuronas de los gan-
la muerte celular de linfocitos T (TDAG8, del inglés T cell death- glios de la raíz dorsal (GRD) de la rata. Lamentablemente estos
associated gene 8); todos ellos son también receptores acopla- resultados electrofisiológicos recibieron poca atención debido a
dos a proteínas G. Al quedar activado por los H+ el receptor la amplia gama de efectos que producen los cambios de pH
G2A incrementa los niveles de inositol trifosfato (IP3) intrace- extracelular. No fue sino hasta los años noventa cuando se vol-
lular y este efecto se bloquea por la lisofosfatidilcolina de mne- vió a prestar atención al papel funcional y posibles vías de seña-
ra que depende de la dosis [26]. El receptor TDAG8 al resultar lización de los cambios de pH extracelular. Finalmente, Wald-
activado por H+ incrementa los niveles de AMPc, y los gli- mann et al [29] clonaron canales iónicos de membrana sensibles
coesfingolípidos reducen la sensibilidad del receptor a los cam- a H+, a los cuales se les denominó genéricamente como ASIC.
bios de pH extracelular [27]. Ambos se expresan de forma Estos investigadores demostraron que dichas proteínas forman
prominente en linfocitos y macrófagos. Todos estos receptores canales iónicos que son el correlato molecular de aquellos que
comparten la característica de pertenecer a la misma familia de habían descrito los trabajos pioneros del grupo de Krishtal. Las
proteínas G, por lo cual cuentan con una gran homología en su subunidades que componen estos canales se clonaron por su
secuencia de aminoácidos y probablemente desempeñen un pa- homología con los miembros de la familia ENaC/DEG (epithe-
pel prominente en la respuesta celular a los lípidos proinflama- lial sodium channel/degenerin) (Fig. 2), y comparten con ellos
torios y cambios tisulares de pH. las propiedades de formar canales principalmente permeables al
ión de sodio y de resultar bloqueados por el diurético amilorida
y sus derivados. Cabe destacar que en el caso de la subunidad
OBJETIVO ASIC1a se ha observado que forma canales también permeables
Este escrito tiene como objetivo hacer una revisión de los cana- de manera sustancial al ión calcio [20,29-30]. Provenientes de
les iónicos tipo ASIC, a los que se ha seguido desde su clona- cuatro genes se han clonado seis distintas subunidades que se
ción con mucho interés, y de los que se ha demostrado su parti- conocen actualmente como ASIC1a [29], ASIC1b [31], ASIC2a
cipación en distintas modalidades sensoriales, así como en la [32], ASIC2b [33], ASIC3 [34], y ASIC4 [35]. Cada subunidad
transmisión sináptica y en procesos como la memoria y el es una proteína pequeña de unos 500 aminoácidos, normalmen-
aprendizaje, además de que parecen participar en la fisiopatolo- te glicosilada. Se ha propuesto que estas subunidades se ensam-

668 REV NEUROL 2005; 41 (11): 667-675

 ASIC: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN

a b

Figura 2. Características de los miembros de la familia ENaC/DEG: a) Los canales de esta familia cuentan con dos segmentos transmembrana, las ter-
minales amino y carboxilo, cortos e intracelulares, y una larga asa extracelular; b) El árbol filogenético de la familia de canales iónicos ENaC/DEG, un
resumen de la función y de la especie que expresa las distintas proteínas está indicado. NH2: extremo aminoterminal; COOH: extremo carboxilotermi-
nal. Modificado de [21].

blan en forma de homo o heterotetrámeros para configurar los hecho que pudiera tener repercusiones en la manera en que se
canales iónicos [30,36]. Dependiendo de las subunidades que encara el tratamiento de los pacientes con infarto de miocardio.
conforman el canal iónico varían las propiedades de sus co- Los autores proponen que la oclusión de una arteria que irriga el
rrientes y su sensibilidad farmacológica [37,38]. Las subunida- corazón, el metabolismo anaerobio y la producción de ácido lác-
des ASIC2b y ASIC4 no forman canales iónicos activados por tico provocan un descenso en el pH extracelular; éste, a su vez,
H+ cuando se ensamblan como homomultímeros. Sin embargo, activa los ASIC ubicados en las terminales nerviosas de las neu-
ASIC2b, cuando se ensambla con alguna otra subunidad, influ- ronas simpáticas que median la nocicepción. De manera similar,
ye en la cinética del canal. En el caso de ASIC4 no se ha demos- se ha demostrado que los canales iónicos de tipo ASIC partici-
trado que forme heteromultímeros [38,39]. pan, junto con receptores VR1, en la quimiosensación y en la
Los ASIC se encuentran tanto en el SNC como en el sistema nocicepción secundaria a úlceras gástricas. La respuesta a la es-
nervioso periférico (principalmente sobre las neuronas de los timulación con cambios de pH en neuronas de los GRD (nervio
GRD), excepto las subunidades ASIC1b y ASIC3 que se expre- esplácnico) se incrementa significativamente luego de producir
san únicamente en el sistema nervioso periférico [31,34]. Me- una lesión ulcerosa en animales experimentales, por lo que estas
diante técnicas inmuhistoquímicas se ha mostrado que celular- neuronas podrían contribuir de manera importante al cuadro clí-
mente, en el SNC, se ubican principalmente en las dendritas de nico de los procesos dispépticos. Cabe anotar que si bien las
las neuronas donde colocalizan con marcadores de la densidad neuronas vagales del ganglio nodoso no cambian su respuesta a
postsináptica [40,41]. pH ácido después de la lesión, su sensibilidad a pH parece de-
sempeñar un papel importante en el control de la secreción de
ácido en el estómago [43].
PAPEL FISIOLÓGICO DE LOS ASIC En ratones carentes de la subunidad ASIC3 (knockout de
Inicialmente, los ASIC se relacionaron con la nocicepción; sin ASIC3) se ha encontrado un déficit en la percepción de estímu-
embargo, con los años, su función se ha ampliado [24,28,29]. los producidos por soluciones ácidas [44]. De hecho, en estos
Uno de los hallazgos más importantes es el de la participa- animales se ha generado la evidencia experimental de que esta
ción de la subunidad ASIC3 en la percepción del dolor originada subunidad modula los estímulos dolorosos de alta intensidad
por la isquemia cardíaca [42]. Durante un infarto, la concentra- [45]. Lo que se encontró fue que la latencia con la que los ani-
ción de H+ alrededor de la zona isquémica puede incrementarse males responden a un estímulo doloroso (en este caso se utilizó
de manera sustancial a causa del metabolismo anaerobio y la alta la prueba de contorsiones inducidas por ácido acético, plancha
tasa metabólica del corazón. Esta acidosis local pudiera conver- caliente y tail pinch) en los ratones knockout de ASIC3 se en-
tirse en una señal que desencadene el dolor originado por la is- cuentra reducida con respecto a la variedad silvestre. Este efec-
quemia cardíaca, razón que motivó el estudio de la respuesta de to sólo se observó con estímulos moderados o intensos. Curio-
las neuronas simpáticas aferentes que inervan el epicardio (cu- samente, se ha observado que estos mismos animales muestran
yos somas se encuentran en C8-T3) ante cambios de pH extrace- signos relacionados con dolor ante estímulos aparentemente
lular. Al utilizar como modelo experimental a la rata, se encontró inocuos (por ejemplo, cuando se manejan para cambiarlos de
que las características de las corrientes iónicas activadas por H+ jaulas, asearlos o administrarles medicamentos). Lo anterior es
de las neuronas simpáticas son análogas a las corrientes iónicas un hallazgo interesante, pero contradictorio, ya que si el papel
producidas por canales ASIC3, por lo que se concluyó que esta de los ASIC3 se relaciona con la detección de estímulos doloro-
subunidad es el sensor de pH que dispara el dolor precordial, sos, uno esperaría justamente lo contrario, es decir, que la laten-

REV NEUROL 2005; 41 (11): 667-675 669

F. MERCADO, ET AL

cia con que se detectan dichos estímulos sea mayor y no menor los canales ASIC2a y ASIC3 presentan una disminución en la
[45]. Probablemente este efecto paradójico se deba a una respues- sensación táctil [44,57]. Esto coincide con el hecho de que se ha
ta compensatoria que conlleva a la sobreexpresión de otras molé- demostrado que los ASIC2a y ASIC3 se ubican en las termina-
culas como los TRPV1, o alguna variedad de subunidades ASIC. les nerviosas que inervan los folículos pilosos, corpúsculos de
Las señales químicas que se producen cuando se somete un Meissner, terminales nerviosas lanceoladas y terminales nervio-
tejido a estrés inflamatorio (tales como la secreción de interleu- sas libres de la piel. Estos resultados corroboran la idea de que
cina 2, factor de crecimiento nervioso, serotonina, etc.) secun- los ASIC participan de alguna manera en la mecanotransduc-
dario a daño tisular incrementan la expresión de ASIC3 en neu- ción, hecho que no es sorprendente debido a la homología que
ronas de los GRD [46,47]. Lo anterior indica la importancia de presentan con las DEG, que en el C. elegans son los mecano-
esta subunidad en la percepción del dolor ya que, ante señales sensores presentes en la piel.
proinflamatorias, se dispone de una cantidad mayor de nocicep- Se ha postulado que la presencia de los ASIC en el SNC,
tores, lo cual puede interpretarse como un aumento en la capa- específicamente en el hipocampo y la corteza [58,59], sería
cidad del organismo para generar señales de alerta que bien po- importante en condiciones de isquemia, ya que los descensos en
dría además contribuir a explicar algunos cambios en el umbral el pH incrementarían la dinámica de disparo de las neuronas
de percepción de estímulos dolorosos. que padecen el proceso isquémico, de manera que sería una se-
Adicionalmente, algunos productos del metabolismo anaero- ñal focal de alerta. Recientemente se ha demostrado que la sub-
bio, como el ácido láctico, incrementan de manera significativa unidad ASIC1a participa directamente en la fisiopatología de la
la corriente a través de los canales ASIC [48]. De la misma ma- isquemia en el SNC [2,60], ya que en el ratón knockout de
nera, algunas otras señales que denotan muerte celular o daño ti- ASIC1a el área de daño inducida por la oclusión de la arteria
sular, como lo son el estiramiento de la membrana (que es debi- cerebral media se reduce significativamente; la zona isquémica
do a la hipotonicidad que se produce por la liberación de K+ al también se reduce con la microinyección intracerebro-ventricu-
espacio extracelular cuando existe necrosis) y el ácido araquidó- lar de amilorida (ver ‘Farmacología’; concentración final esti-
nico (precursor de las prostraglandinas y tromboxanos), incre- mada: 100 µM), o de la toxina de tarántula PcTx1 (ver ‘Farma-
mentan la corriente de los ASIC en neuronas de cerebelo [49]. cología’; concentración final estimada: 50 ng/mL) en ratones
En experimentos conductuales llevados a cabo en humanos, silvestres, lo que demuestra que la muerte neuronal se produce
se ha evaluado la participación de los canales de tipo ASIC en la por fenómenos secundarios a la activación de ASIC1a. Se pos-
percepción del dolor que ocasiona el contacto con sustancias tula que su activación es debida al cambio de pH extracelular
ácidas. Los experimentos se realizaron administrando sustan- característico de la hipoxia. El proceso celular mediante el cual
cias ácidas (con pH < 5) a través de inyección subcutánea o me- ASIC1a desencadenaría la muerte celular sería la entrada de
diante iontoforesis en voluntarios sanos [50,51]. La sensación calcio extracelular a través de este canal [61], ya que se sobre-
de dolor inducida por la sustancia ácida resulta inhibida por la cargaría de calcio el interior celular, lo que finalmente condu-
amilorida y por antiinflamatorios no esteroideos (AINE; ver el ciría a la apoptosis. Los autores sugieren que el bloqueo de los
apartado de ‘Farmacología’), lo que hace pensar que el receptor ASIC debería considerarse como alternativa terapéutica para el
que transduce este estímulo químico a señales eléctricas envia- tratamiento de procesos que cursan con isquemia cerebral.
das al SNC es un miembro de la familia de los ASIC. Además de su participación en situaciones patológicas, tam-
Cabe señalar que los descensos en el pH extracelular son bién se ha dado noticia de que los canales de tipo ASIC1a parti-
capaces de producir despolarizaciones de magnitud suficiente cipan en el mantenimiento de la potenciación a largo plazo (LTP,
para inducir la descarga de potenciales de acción en las neuro- del inglés long term potentiation) en el hipocampo, proceso neu-
nas que expresan ASIC. Esto se ha demostrado, por ejemplo, en ronal que se ha relacionado estrechamente con la memoria y el
las neuronas CA1 del hipocampo y en las de los GRD [52,53]. aprendizaje [62]. Los ratones knockout para ASIC1a fallan en el
En el caso de las neuronas de los GRD se requiere de descensos mantenimiento de la LTP [63]. Esto se ha corroborado con prue-
de pH hasta aproximadamente 6,3 para que disparen potencia- bas conductuales, en las cuales los ratones carentes de la subuni-
les de acción, lo que indica que el contacto con soluciones a ese dad mostraron un déficit en pruebas de memoria y aprendizaje
pH, y por debajo de él, devendrá en una sensación dolorosa, he- espacial. La explicación de este importante fenómeno se basa en
cho que coincide con los experimentos conductuales [50,51]. que las vesículas sinápticas glutamatérgicas liberadas por las
Se ha sugerido que la combinación de ASIC2a/ASIC2b par- neuronas presinápticas podrían acidificar el espacio sináptico y
ticipa en la respuesta gustativa a los ácidos [54,55]. Mediante activar al ASIC1a, despolarizando ligeramente las neuronas pos-
técnicas inmunohistoquímicas se han localizado dichas sub- tsinápticas y liberando con ello el bloqueo que, en condiciones
unidades ASIC en los quimiorreceptores linguales; además, las normales, ejercen los iones Mg2+ en los receptores de glutamato
corrientes iónicas activadas por sustancias ácidas (ácido cítrico, del tipo NMDA que, se sabe, son esenciales para el desarrollo de
ácido clorhídrico, ácido acético, etc.) en los quimiorreceptores la LTP (Fig. 1) [62,64]. Por otra parte, y de manera paradójica,
son análogas a las producidas por canales ASIC en otros siste- está bien documentado que los receptores del tipo NMDA tienen
mas, y son sensibles al bloqueo por amilorida. Sin embargo, el un sitio que une H+ y que disminuye la corriente iónica a través
ratón que carece de la subunidad ASIC2a (knockout de ASIC2a) de estos canales [10,11], hecho que también podría determinar
parece no tener déficit en la sensibilidad gustativa a los ácidos una participación significativa del pH en la neuromodulación de
[56], por lo que aún está en discusión la participación de los la transmisión sináptica [5,21].
ASIC en el gusto. Una posible explicación es que en ausencia
de ASIC2a la función queda compensada por algún otro tipo de
receptor. FARMACOLOGÍA
Otra modalidad sensorial en la cual se ha observado la parti- En relación con la activación (gating) de estos canales, se ha
cipación de los ASIC es el tacto, ya que ratones knockout para propuesto un mecanismo relativamente novedoso, ya que apa-

670 REV NEUROL 2005; 41 (11): 667-675

 ASIC: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN

aunque se ha considerado que dichos agentes son seguros, no

debe descartarse totalmente que pudieran tener algunas acciones
biológicas, particularmente en pacientes con disrupción de la ba-
rrera hematoencefálica y en aquellos que tienen daño renal, que
es la vía de excreción de dichos compuestos.
Los AINE como, por ejemplo, el ácido acetilsalicílico, el
ibuprofeno, el diclofenaco y el naproxeno, tienen un efecto
bien conocido como inhibidores reversibles o irreversibles de
la ciclooxigenasa II (COX-II). Debido a que los ASIC se expre-
san en neuronas nociceptivas se estudió si los AINE podrían
tener efectos ya sea directos o indirectos sobre los ASIC (adi-
cional al conocido sobre la COX-II) [71]. Se encontró que las
corrientes iónicas activadas por H+ mediadas por ASIC en las
Cerrado Canal abierto neuronas de los GRD quedan inhibidas por los AINE. La inhi-
bloqueado por Ca2+ liberado del Ca2+ bición de la conductancia de los ASIC por los AINE se encuen-
tra en el rango de concentración (de 1 a 3 mM) que dichos fár-
Figura 3. Esquema del mecanismo de activación de los canales ASIC. El macos alcanzan cuando se utilizan en la terapéutica para tratar
estado cerrado es de alta afinidad por el Ca2+ (izquierda); al aumentar la
concentración extracelular de protones [H+]o, el Ca2+ queda desplazado cefaleas, hipertermia o inflamación; además podría, indepen-
del vestíbulo del canal, el cual pasa al estado abierto cuando se ligan cua- dientemente de su efecto sobre la COX-II, constituir parte de la
tro protones y se desliga el Ca2+ (derecha). Debido a este mecanismo de explicación del efecto antiinflamatorio y/o analgésico de estas
apertura, las transiciones entre estado cerrado y abierto ocurren con una
cinética sumamente rápida. Modificado de [65]. sustancias [72].
Vale la pena destacar que se han descrito al menos dos toxi-
nas con efecto selectivo sobre ASIC. La PcTx1, toxina peptídi-
rentemente el poro de los ASIC está constitutivamente abierto, ca aislada del veneno de la tarántula Psalmopoeus cambridgei,
pero se encuentra bloqueado por un ión de calcio, y los H+ com- es un potente y específico bloqueador de los homomultímeros
piten por su sitio de unión desplazándolo [65] (Fig. 3). Una vez de ASIC1a (IC50 = 0,9 nM) [73]. La toxina APETx2, obtenida
que el ión de calcio está desplazado, es posible el paso de iones de la anémona marina Anthopleura elegantissima inhibe la sub-
de sodio (y calcio en ASIC1a) a través del poro del canal [29,30, unidad ASIC3 con una IC50 = 63 nM [74]. El hecho de que en la
61,66]. Por esta razón, los ASIC se consideran como canales ió- naturaleza se hayan desarrollado toxinas concretas para estos
nicos activados por ligando, en este caso los H+. canales iónicos nos habla de su alta especificidad funcional y de
En los últimos años, se ha incrementado significativamente su amplia distribución filogenética.
el número de herramientas farmacológicas con las cuales estu- Por último, un canal iónico de la familia de los ENaC/DEG,
diar los ASIC. El único agonista conocido para todos ellos son el FaNaC, clonado del caracol de jardín (Helix aspersa), que se
los H+ [67], y su antagonista inespecífico es la amilorida [20]. activada con el neuropéptido FMRF-amida (Phe-Met-Arg-Phe-
Entre las diferentes subunidades (cuando forman homomultí- amida), cuenta con cierta homología en la secuencia de aminoá-
meros) existe una sensibilidad diferenciada para ambos; ASIC3 cidos con los ASIC. En mamíferos se ha demostrado que los
es la más sensible a los H+ (pH0,5 = 6,5), y ASIC1a la más sen- neuropéptidos relacionados con la FMRF-amida, particularmen-
sible a la amilorida (IC50 =10 µM). La subunidad menos sensi- te el neuropéptido-FF y el neuropéptido-SF, tienen una función
ble a los H+ es ASIC2a (pH0,5 = 4,3), y la subunidad menos sen- moduladora sobre las respuestas nociceptivas, efecto mediado a
sible a la amilorida es ASIC3 (IC50 = 60-100 µM) [30]. través de la activación de un receptor acoplado a proteínas G
Los metales pesados –algunos de ellos relativamente abun- [75]. También se ha demostrado que tanto la FMRF-amida como
dantes en el organismo, como el cinc (Zn2+), modulan la res- los neuropéptidos relacionados no activan los canales ASIC por
puesta de los ASIC a los H+ [68,69]. Cabe destacar que el Zn2+ sí solos; sin embargo, incrementan significativamente la corrien-
se libera en las terminales sinápticas hipocampales en las que te de los ASIC evocada por H+, así como la excitabilidad de las
se encuentra concentrado en las vesículas sinápticas (en rango neuronas de los GRD [52,76]. Estas noticias hacen hincapié en
µmol) y puede potencialmente resultar coliberado con glutama- que la interacción entre los neuropéptidos relacionados con la
to y H+; de este modo, en ciertas condiciones competiría por el FMRF-amida y el canal es directa, o sea, que el efecto que tienen
sitio de unión de los protones (algún residuo aminoácido titula- sobre las corrientes ASIC no está mediado a través de su recep-
ble como la histidina). Se ha encontrado que el Zn2+ tiene un tor acoplado a proteínas G. Esto ha permitido relacionar más
efecto paradójico sobre las corrientes ASIC. En dosis bajas pro- estrechamente a los ASIC con la nocicepción, y ampliar el alcan-
duce un bloqueo de alta afinidad en las subunidades ASIC1a, y ce de la respuesta fisiológica producida por la liberación de los
ASIC1a+2a, con una dosis efectiva media (IC50 ~ 10 nM) [69]; neuropéptidos relacionados con la FMRF-amida en el sistema
en altas concentraciones (IC50 ~ 100 µM) coactiva ASIC2a y nervioso, ya que tendrían dos blancos moleculares: un receptor
ASIC1a+2a [68,69]. metabotrópico acoplado a proteínas G, y los ASIC.
El gadolinio (Gd3+) es también un bloqueador de los ASIC Lo anterior podría tener repercusiones fisiológicas relevan-
con una afinidad relativamente alta [70]. Su efecto es más po- tes, debido a que la activación de los ASIC requiere descensos
tente en las subunidades ASIC3 y sobre el heteromultímero de pH relativamente grandes. Sin duda, éste es el problema más
ASIC2a+3. En ambos tiene una IC50 ~ 50 µM. El Gd3+ es un bien interesante en relación con los ASIC: ¿realmente los protones
conocido bloqueador de mecanotransductores (al igual que otros activan los ASIC en el SNC, o éste es un epifenómeno y ellos se
lantánidos). Ciertos agentes que contienen Gd3+ se usan como activan normalmente por un ligando aún no identificado? Como
medio de contraste para los estudios de resonancia magnética y, sea, las evidencias a favor de los protones como ligando de esta

REV NEUROL 2005; 41 (11): 667-675 671

F. MERCADO, ET AL

familia de canales es la más abundante y la que, por el momen- del canal TRPA1 (también denominado ANKTM1) en las célu-
to, tiene consenso en la comunidad académica [67]. las ciliadas coincide con el desarrollo de la mecanosensibilidad;
los anticuerpos antiTRPA1 marcan los ápices de los cilios (en la
región en que, se ha propuesto, se localizan los canales mecano-
OTRAS CORRIENTES IÓNICAS SENSIBLES AL pH transductores), y la inhibición de la expresión de los genes que
Los receptores vainilloides (TRPV1 o VR1) se expresan típica- codifican para el canal TRPA1 mediante oligonucleótidos morfo-
mente en neuronas nociceptoras. Su clonación ha permitido su línicos –tanto en el pez cebra como en ratones– inhibe la meca-
estudio detallado y se ha descrito que dichos receptores se acti- nosensibilidad de las células ciliadas, hecho que se acompaña
van por distintas señales potencialmente nociceptivas, entre además de la inhibición de la acumulación de un trazador fluo-
otras por descensos de pH por debajo de 6, por temperaturas rescente (FM1-43) al cual estos canales son permeables [92].
mayores a 42 ºC y por la capsaicina, que es uno de los ingre- Estos resultados apuntan de forma muy sólida a la familia de ca-
dientes activos de los chiles picantes [77,78]. En las neuronas nales TRP, y no a los ENaC/DEG/ASIC, como la que más proba-
de los GRD, los receptores TRPV1 se expresan en las neuronas blemente subyace a la mecanorrecepción en células ciliadas.
con axones amielínicos (fibras C) y en las neuronas de las fibras Mediante estudios de inmunohistoquímica y RT-PCR en la
Aδ. Los receptores del tipo ASIC y TRPV1 se distribuyen en el cóclea de ratón, se ha demostrado la expresión de la subunidad
mismo grupo de neuronas, por lo que se piensa que su función ASIC3, predominantemente en las neuronas del ganglio espiral
es complementaria. [86]. Igualmente en la cóclea, se ha observado con un modelo
Los canales de K+ de dos poros (4TMD-2P) del tipo TASK de ratón knockout de ASIC2 (que incluye las variantes de spli-
(two pore-domain acid sensitivity K+ channel) se han descrito cing ASIC2a y/o 2b) que esta subunidad determina la expresión
como el correlato molecular de corrientes de fuga sensibles al de corrientes iónicas activadas por H+ en el ganglio espiral, y
pH [79-81]. La sensibilidad al pH de las subunidades TASK1 y que podría participar en la modulación de estímulos auditivos
TASK3 se encuentra muy cerca del pH fisiológico. Estos cana- supraumbrales [93]. En el sistema vestibular de la rata se han
les cuentan con una farmacología muy bien caracterizada en la clonado dos subunidades ASIC, la 4 y la 1b [35,66], y a través
que destacan los hechos de que sus agonistas son los anestési- de RT-PCR se amplificó el ADN complementario (ADNc) para
cos volátiles halotano e isofluorano, y de que resultan inhibidos estas subunidades. Su papel funcional aún no está claro dentro
por acidosis, anandamida y el rojo de rutenio. Además, reciben de esta modalidad sensorial, y los autores no hacen propuesta
una importante modulación negativa por parte del receptor mus- alguna respecto a su posible papel funcional en el vestíbulo.
carínico M3 que opera a través de proteínas de tipo Gq. Se pien- Cabe hacer notar que otros canales sensibles al pH extrace-
sa que estos receptores, que están tan ampliamente distribuidos lular, como los receptores vainilloides (TRPV1), se han amplifi-
en el SNC, son los blancos moleculares de los anestésicos volá- cado a través de RT-PCR del aparato vestibular de la rata [94];
tiles, ya que cuando la actividad de estos canales iónicos se in- también en el órgano de Corti se ha descrito la expresión del
crementa, disminuye considerablemente la excitabilidad de las receptor TRPV1, y se encontró que su agonista, la capsaicina,
neuronas que los expresan. modifica la respuesta tonotópica de las células de la cóclea [95].

ASIC EN EL OÍDO INTERNO MODULACIÓN DE LA DESCARGA AFERENTE

Diversos grupos de investigación han estudiado la presencia de EN EL VESTÍBULO POR pH EXTRACELULAR
canales de la familia de los ENaC/degenerina/ASIC en el oído Nuestro grupo de trabajo se ha interesado por el efecto modula-
interno. La mayor parte de estos trabajos se han orientado a estu- dor que tienen los protones sobre la actividad eléctrica aferente
diar el transporte iónico en la cóclea [82-84] o la mecanotrans- del nervio vestibular [96]. El registro extracelular multiunita-
ducción [85-87]. Las subunidades α, β y γ de ENaC se expresan rio del nervio del canal semicircular posterior del vestíbulo del
en las regiones epiteliales y no epiteliales de la cóclea, incluido axolotl ha mostrado que la actividad eléctrica de las neuronas
el ganglio espiral. Se ha propuesto que su función está relaciona- aferentes de los canales semicirculares es muy sensible a cam-
da con el mantenimiento de las bajas concentraciones de Na+ bios del pH extracelular, y que la FMRF-amida produce un
endolinfático que contribuye a la generación del potencial endo- efecto excitador sobre la descarga de las neuronas aferentes ves-
coclear [82-84], lo cual explica en parte el desarrollo de una sor- tibulares. En este mismo trabajo se demostró que dichos cam-
dera congénita en los ratones knockout para ASIC3 [86]. bios se deben en gran medida a la sensibilidad de los receptores
Debido principalmente a que las degenerinas (MEC4 y glutamatérgicos por los H+. De este modo, la evidencia que re-
MEC10), familia a la cual pertenecen los ASIC (Fig. 1), se han laciona al pH y la neuromodulación y neurotransmisión es cada
asociado con la mecanotransducción, y a que la transducción día más abundante.
mecanoeléctrica en las células ciliadas en vertebrados es sensi- La modulación de la descarga de las neuronas aferentes ves-
ble a la amilorida [88], varios autores han buscado en esta fami- tibulares por cambios en el pH puede tener un importante papel
lia de canales la probable identidad de los canales mecanotrans- funcional, ya que se ha propuesto (como lo mencionamos ante-
ductores de los sistemas de células ciliadas [85-87]. Sin embar- riormente) que las terminales glutamatérgicas liberan hidroge-
go, evidencias recientes sugieren que los canales de mecano- niones. Esto implica que la liberación de neurotransmisor por
transducción en las células ciliadas de los vertebrados están las células ciliadas glutamatérgicas [97,98] puede producir cam-
relacionados con la familia de canales transient receptor poten- bios significativos en el pH del medio acidificándolo, tal como
tial (TRP) [89]; en particular, se ha demostrado que el bloqueo se ha demostrado que ocurre en la retina [4,99,100].
de la expresión de genes que codifican para canales nompC en Amén de la influencia ‘sináptica’ que pudieran ejercer los
el pez cebra interfieren con la mecanotransducción en la línea protones que se liberan junto con el neurotransmisor, ciertos cam-
lateral [90,91]. Recientemente, se informó de que la expresión bios sistémicos de pH podrían ocurrir durante estados de acidosis

672 REV NEUROL 2005; 41 (11): 667-675

 ASIC: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN

o alcalosis metabólica. Se ha dado noticia de que estos cambios sempeñan los ASIC en la fisiopatología del choque isquémico.
tienen influencia en los síntomas de la enfermedad de Ménière La evidencia experimental indica que participan de forma im-
[101] y pueden ser una causa de recurrencia de vértigo en pacien- portante en fenómenos de excitoxicidad y los señala como los
tes con disfunción vestibular [102]. Por otro lado, se ha observa- principales responsables de la sobrecarga de calcio intracelular
do que estímulos eléctricos similares a los utilizados en implantes que conduce a la muerte neuronal. Se ha sugerido que una estra-
cocleares producen importantes cambios en el pH en la región tegia terapéutica que apunte hacia el bloqueo de estos canales
adyacente al electrodo de estimulación, hecho que podría contri- podría prevenir el crecimiento de la zona isquémica ocasionada
buir significativamente a la respuesta neuronal que provocan di- por la oclusión de una arteria.
chos electrodos, y explicar algunos de los fenómenos sensoriales Aún quedan algunas preguntas fundamentales por respon-
que se observan en pacientes con estos implantes [103]. der con respecto a los ASIC: ¿existen ligandos específicos a los
ASIC en el SNC de los mamíferos? O, como se ha pensado,
¿son realmente los protones el ligando específico?, ¿cómo es su
CONCLUSIONES interacción con otro tipo de receptores, como los NMDA? ¿Exis-
Los canales ASIC se encuentran distribuidos ampliamente en el ten otros miembros de esta familia de receptores?
SNC y periférico en muy diversas especies. Están directamente Precisar la fisiología de los ASIC en los próximos años po-
relacionados con la percepción del dolor y son un blanco farma- dría ser la clave para encontrar nuevas alternativas terapéuticas
cológico adicional de los AINE. Desempeñan un importante ante problemas como el tratamiento del dolor. Aunque éste es un
papel en el tacto y se distribuyen en varios de los receptores campo de investigación relativamente reciente, las perspectivas
especializados en esta modalidad sensorial. Igualmente parecen para la investigación básica y clínica son excelentes. Uno de los
participar en la percepción del sabor ácido. Su función más aspectos más interesantes es la búsqueda de bloqueadores, de
intrigante se encuentra en el SNC. A juzgar por los resultados origen natural o sintético, específicos para cada una de las subu-
experimentales presentados hasta el momento, es altamente nidades que componen estos canales iónicos; en esta dirección el
probable que participen activamente en la neurotransmisión, grupo de Lazdunski en Francia ha hecho una considerable apor-
sobre todo en sinapsis glutamatérgicas. La definición precisa de tación con el aislamiento de dos toxinas específicas (ver ‘Farma-
su papel funcional abre nuevas vías de investigación que segu- cología’). Con el auxilio de estas herramientas ha sido posible,
ramente contribuirán a nuestra comprensión de los complejos por ejemplo, disecar la función de ASIC1a en la fisiopatología
procesos de señalización celular que ocurren en el SNC, y que del proceso isquémico. Definir el papel diferencial de las subuni-
apuntan hacia una concepción que rebasa con mucho el concep- dades ASIC parece primordial, ya que su expresión se traslapa
to tradicional de la transmisión sináptica mediada por un neuro- en casi todos los tipos celulares en los que se ha estudiado, y ha
transmisor y un conjunto de receptores excitadores o inhibido- creado –de algún modo– confusión acerca de su función, por ello
res. Actualmente, luego de descubrimientos como el relaciona- parece indispensable contar con herramientas farmacológicas
do con el papel del óxido nítrico [104,105], estamos obligados a más específicas y selectivas. Definir con precisión la participa-
pensar en procesos de comunicación puntual (sinapsis clásicas) ción de estos canales en la transmisión sináptica en el sistema
y en procesos de comunicación dependientes del estado meta- nervioso, así como su papel en los procesos de aprendizaje cons-
bólico y de la actividad de grupos neuronales (no ya neuronas tituye otro aspecto que por su relevancia tiene un gran impacto
únicas) altamente modulables. Es de destacar la función que de- potencial en el desarrollo de las neurociencias.

BIBLIOGRAFÍA
1. Chesler M. Regulation and modulation of pH in the brain. Physiol Rev 12. Peretz A, Schottelndreier H, Aharon-Shamgar LB, Attali B. Modula-
2003; 83: 1183-221. tion of homomeric and heteromeric KCNQ1 channels by external acid-
2. Xiong ZG, Zhu XM, Chu XP, Minami M, Hey J, Wei WL, et al. Neu- ification. J Physiol 2002; 545: 751-66.
roprotection in ischemia: blocking calcium-permeable acid-sensing 13 Kehl SJ, Eduljee C, Kwan DC, Zhang S, Fedida D. Molecular determi-
ion channels. Cell 2004; 118: 687-98. nants of the inhibition of human Kv1.5 potassium currents by external
3. Krishtal OA, Osipchuk YV, Shelest TN, Smirnoff SV. Rapid extracel- protons and Zn2+. J Physiol 2002; 541: 9-24.
lular pH transients related to synaptic transmission in rat hippocampal 14. Claydon TW, Boyett MR, Sivaprasadarao A, Ishii K, Owen JM,
slices. Brain Res 1987; 436: 352-6. O’Beirne HA, et al. Inhibition of the K+ channel Kv1.4 by acidosis:
4. DeVries SH. Exocytosed protons feedback to suppress the Ca2+ current protonation of an extracellular histidine slows the recovery from N-
in mammalian cone photoreceptors. Neuron 2001; 32: 1107-17. type inactivation. J Physiol 2000; 526: 253-64.
5. Traynelis SF, Chesler M. Proton release as a modulator of presynaptic 15. Lopes CM, Zilberberg N, Goldstein SA. Block of Kcnk3 by protons.
function. Neuron 2001; 32: 960-2. Evidence that 2-P-domain potassium channel subunits function as
6. Stoop R, Surprenant A, North RA. Different sensitivities to pH of ATP- homodimers. J Biol Chem 2001; 276: 24449-52.
induced currents at four cloned P2X receptors. J Neurophysiol 1997; 16. Tytgat J, Nilius B, Carmeliet E. Modulation of the T-type cardiac Ca
78: 1837-40. channel by changes in proton concentration. J Gen Physiol 1990; 96:
7. Abdrakhmanova G, Dorfman J, Xiao Y, Morad M. Protons enhance the 973-90.
gating kinetics of the alpha3/beta4 neuronal nicotinic acetylcholine re- 17. Shah MJ, Meis S, Munsch T, Pape HC. Modulation by extracellular pH
ceptor by increasing its apparent affinity to agonists. Mol Pharmacol of low- and high-voltage-activated calcium currents of rat thalamic
2002; 61: 369-78. relay neurons. J Neurophysiol 2001; 85: 1051-8.
8. Krishek BJ, Smart TG. Proton sensitivity of rat cerebellar granule cell 18. Laurido C, Candia S, Wolff D, Latorre R. Proton modulation of a
GABAA receptors: dependence on neuronal development. J Physiol Ca2+-activated K+ channel from rat skeletal muscle incorporated into
2001; 530: 219-33. planar bilayers. J Gen Physiol 1991; 98: 1025-42.
9. Ihle EC, Patneau DK. Modulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl- 19. Anumonwo JM, Horta J, Delmar M, Taffet SM, Jalife J. Proton and
4-isoxazolepropionic acid receptor desensitization by extracellular pro- zinc effects on HERG currents. Biophys J 1999; 77: 282-98.
tons. Mol Pharmacol 2000; 58: 1204-12. 20. Waldmann R, Lazdunski M. H+-gated cation channels: neuronal acid
10. Tang CM, Dichter M, Morad M. Modulation of the N-methyl-D-asparta- sensors in the NaC/DEG family of ion channels. Curr Opin Neurobiol
te channel by extracellular H+. Proc Natl Acad Sci U S A 1990; 87: 6445-9. 1998; 8: 418-24.
11. Traynelis SF, Cull-Candy SG. Proton inhibition of N-methyl-D-aspar- 21. Bianchi L, Driscoll M. Protons at the gate: DEG/ENaC ion channels
tate receptors in cerebellar neurons. Nature 1990; 345: 347-50. help us feel and remember. Neuron 2002; 34: 337-40.

REV NEUROL 2005; 41 (11): 667-675 673

F. MERCADO, ET AL

22. Miesenbock G, De Angelis DA, Rothman JE. Visualizing secretion and 50. Ugawa S, Ueda T, Ishida Y, Nishigaki M, Shibata Y, Shimada S. Ami-
synaptic transmission with pH-sensitive green fluorescent proteins. loride-blockable acid-sensing ion channels are leading acid sensors
Nature 1998; 394: 192-5. expressed in human nociceptors. J Clin Invest 2002; 110: 1185-90.
23. Ozkan ED, Ueda T. Glutamate transport and storage in synaptic vesi- 51. Jones NG, Slater R, Cadiou H, McNaughton P, McMahon SB. Acid-
cles. Jpn J Pharmacol 1998; 77: 1-10. induced pain and its modulation in humans. J Neurosci 2004; 24:
24. Reeh PW, Kress M. Molecular physiology of proton transduction in 10974-9.
nociceptors. Curr Opin Pharmacol 2001; 1: 45-51. 52. Deval E, Baron A, Lingueglia E, Mazarguil H, Zajac JM, Lazdunski
25. Ludwig MG, Vanek M, Guerini D, Gasser JA, Jones CE, Junker U, et M. Effects of neuropeptide SF and related peptides on acid sensing ion
al. Proton-sensing G-protein-coupled receptors. Nature 2003; 425: 93-8. channel 3 and sensory neuron excitability. Neuropharmacology 2003;
26. Murakami N, Yokomizo T, Okuno T, Shimizu T. G2A is a proton-sens- 44: 662-71.
ing G-protein-coupled receptor antagonized by lysophosphatidylcho- 53. Vukicevic M, Kellenberger S. Modulatory effects of acid-sensing ion
line. J Biol Chem 2004; 279: 42484-91. channels on action potential generation in hippocampal neurons. Am J
27. Wang JQ, Kon J, Mogi C, Tobo M, Damirin A, Sato K, et al. TDAG8 is Physiol Cell Physiol 2004; 287: C682-90.
a proton-sensing and psychosine-sensitive G-protein-coupled receptor. 54. Lin W, Ogura T, Kinnamon SC. Acid-activated cation currents in rat
J Biol Chem 2004; 279: 45626-33. vallate taste receptor cells. J Neurophysiol 2002; 88: 133-41.
28. Krishtal OA, Pidoplichko VI. A receptor for protons in the membrane 55. Ugawa S, Yamamoto T, Ueda T, Ishida Y, Inagaki A, Nishigaki M, et al.
of sensory neurons may participate in nociception. Neuroscience 1981; Amiloride-insensitive currents of the acid-sensing ion channel-2a
6: 2599-601. (ASIC2a)/ASIC2b heteromeric sour-taste receptor channel. J Neurosci
29. Waldmann R, Champigny G, Bassilana F, Heurteaux C, Lazdunski M. 2003; 23: 3616-22.
A proton-gated cation channel involved in acid-sensing. Nature 1997; 56. Richter TA, Dvoryanchikov GA, Roper SD, Chaudhari N. Acid-sens-
386: 173-7. ing ion channel-2 is not necessary for sour taste in mice. J Neurosci
30. Kellenberger S, Schild L. Epithelial sodium channel/degenerin family 2004; 24: 4088-91.
of ion channels: a variety of functions for a shared structure. Physiol 57. Price MP, Lewin GR, McIlwrath SL, Cheng C, Xie J, Heppenstall PA,
Rev 2002; 82: 735-67. et al. The mammalian sodium channel BNC1 is required for normal
31. Chen CC, England S, Akopian AN, Wood JN. A sensory neuron-spe- touch sensation. Nature 2000; 407: 1007-11.
cific, proton-gated ion channel. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 58. Varming T. Proton-gated ion channels in cultured mouse cortical neu-
10240-5. rons. Neuropharmacology 1999; 38: 1875-81.
32. Price MP, Snyder PM, Welsh MJ. Cloning and expression of a novel 59. Baron A, Waldmann R, Lazdunski M. ASIC-like, proton-activated cur-
human brain Na+channel. J Biol Chem 1996; 271: 7879-82. rents in rat hippocampal neurons. J Physiol 2002; 539: 485-94.
33. Lingueglia E, De Weille JR, Bassilana F, Heurteaux C, Sakai H, Wald- 60. Benveniste M, Dingledine R. Limiting stroke-induced damage by tar-
mann R, et al. A modulatory subunit of acid sensing ion channels in geting an acid channel. N Engl J Med 2005; 352: 85-6.
brain and dorsal root ganglion cells. J Biol Chem 1997; 272: 29778-83. 61. Yermolaieva O, Leonard AS, Schnizler MK, Abboud FM, Welsh MJ.
34. Waldmann R, Bassilana F, De Weille J, Champigny G, Heurteaux C, Extracellular acidosis increases neuronal cell calcium by activating acid-
Lazdunski M. Molecular cloning of a non-inactivating proton-gated Na+ sensing ion channel 1a. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 6752-7.
channel specific for sensory neurons. J Biol Chem 1997; 272: 20975-8. 62. Tsien JZ, Huerta PT, Tonegawa S. The essential role of hippocampal
35. Grunder S, Geissler HS, Bassler EL, Ruppersberg JP. A new member CA1 NMDA receptor-dependent synaptic plasticity in spatial memory.
of acid-sensing ion channels from pituitary gland. Neuroreport 2000; Cell 1996; 87: 1327-38.
11: 1607-11. 63. Wemmie JA, Chen J, Askwith CC, Hruska-Hageman AM, Price MP,
36. Coscoy S, Lingueglia E, Lazdunski M, Barbry P. The Phe-Met-Arg- Nolan BC, et al. The acid-activated ion channel ASIC contributes to
Phe-amide-activated sodium channel is a tetramer. J Biol Chem 1998; synaptic plasticity, learning, and memory. Neuron 2002; 34: 463-77.
273: 8317-22. 64. Morris RG, Anderson E, Lynch GS, Baudry M. Selective impairment
37. Benson CJ, Xie J, Wemmie JA, Price MP, Henss JM, Welsh MJ, et al. of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-D-
Heteromultimers of DEG/ENaC subunits form H+ gated channels in aspartate receptor antagonist, AP5. Nature 1986; 319: 774-6.
mouse sensory neurons. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 2338-43. 65. Immke DC, McCleskey EW. Protons open acid-sensing ion channels
38. Hesselager M, Timmermann DB, Ahring PK. pH Dependency and by catalyzing relief of Ca2+ blockade. Neuron 2003; 37: 75-84.
desensitization kinetics of heterologously expressed combinations of 66. Bässler EL, Ngo-Anh TJ, Geisler HS, Ruppersberg JP, Grunder S.
acid-sensing ion channel subunits. J Biol Chem 2004; 279: 11006-15. Molecular and functional characterization of acid-sensing ion channel
39. Akopian AN, Chen CC, Ding Y, Cesare P, Wood JN. A new member of (ASIC) 1b. J Biol Chem 2001; 276: 33782-7.
the acid-sensing ion channel family. Neuroreport 2000; 11: 2217-22. 67. Krishtal O. The ASICs: signaling molecules? Modulators? Trends
40. Wemmie JA, Askwith CC, Lamani E, Cassell MD, Freeman JH Jr, Neurosci 2003; 26: 477-83.
Welsh MJ. Acid-sensing ion channel 1 is localized in brain regions 68. Baron A, Schaefer L, Lingueglia E, Champigny G, Lazdunski M. Zn2+
with high synaptic density and contributes to fear conditioning. J Neu- and H+ are coactivators of acid-sensing ion channels. J Biol Chem 2001;
rosci 2003; 23: 5496-502. 276: 35361-7.
41. Álvarez de la Rosa D, Krueger SR, Kolar A, Shao D, Fitzsimonds 69. Chu XP, Wemmie JA, Wang WZ, Zhu XM, Saugstad JA, Price MP, et
RM, Canessa CM. Distribution, subcellular localization and ontoge- al. Subunit-dependent high-affinity zinc inhibition of acid-sensing ion
ny of ASIC1 in the mammalian central nervous system. J Physiol channels. J Neurosci 2004; 24: 8678-89.
2003; 546: 77-87. 70. Babinski K, Catarsi S, Biagini G, Seguela P. Mammalian ASIC2a and
42. Sutherland SP, Benson CJ, Adelman JP, McCleskey EW. Acid-sensing ASIC3 subunits co-assemble into heteromeric proton-gated channels
ion channel 3 matches the acid-gated current in cardiac ischemia-sens- sensitive to Gd3+. J Biol Chem 2000; 275: 28519-25.
ing neurons. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 711-6. 71. Voilley N, De Weille J, Mamet J, Lazdunski M. Nonsteroid anti-
43. Sugiura T, Dang K, Lamb K, Bielefeldt K, Gebhart GF. Acid-sensing inflammatory drugs inhibit both the activity and the inflammation-
properties in rat gastric sensory neurons from normal and ulcerated induced expression of acid-sensing ion channels in nociceptors. J Neu-
stomach. J Neurosci 2005; 25: 2617-27. rosci 2001; 21: 8026-33.
44. Price MP, McIlwrath SL, Xie J, Cheng C, Qiao J, Tarr DE, et al. The 72. Voilley N. Acid-sensing ion channels (ASICs): new targets for the
DRASIC cation channel contributes to the detection of cutaneous analgesic effects of non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
touch and acid stimuli in mice. Neuron 2001; 32: 1071-83. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2004; 3: 71-9.
45. Chen CC, Zimmer A, Sun WH, Hall J, Brownstein MJ, Zimmer A. A 73. Escoubas P, De Weille JR, Lecoq A, Diochot S, Waldmann R, Cham-
role for ASIC3 in the modulation of high-intensity pain stimuli. Proc pigny G, et al. Isolation of a tarantula toxin specific for a class of pro-
Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 8992-7. ton-gated Na+ channels. J Biol Chem 2000; 275: 25116-21.
46. Mamet J, Baron A, Lazdunski M, Voilley N. Proinflammatory media- 74. Diochot S, Baron A, Rash LD, Deval E, Escoubas P, Scarzello S, et al.
tors, stimulators of sensory neuron excitability via the expression of A new sea anemone peptide, APETx2, inhibits ASIC3, a major acid-
acid-sensing ion channels. J Neurosci 2002; 22: 10662-70. sensitive channel in sensory neurons. EMBO J 2004; 23: 1516-25.
47. Mamet J, Lazdunski M, Voilley N. How nerve growth factor drives 75. Panula P, Kalso E, Nieminen M, Kontinen VK, Brandt A, Pertovaara A.
physiological and inflammatory expressions of acid-sensing ion chan- Neuropeptide FF and modulation of pain. Brain Res 1999; 848: 191-6.
nel 3 in sensory neurons. J Biol Chem 2003; 278: 48907-13. 76. Askwith CC, Cheng C, Ikuma M, Benson C, Price MP, Welsh MJ.
48. Immke DC, McCleskey EW. Lactate enhances the acid-sensing Na+ Neuropeptide FF and FMRFamide potentiate acid-evoked currents
channel on ischemia-sensing neurons. Nat Neurosci; 4: 869-70. from sensory neurons and proton-gated DEG/ENaC channels. Neuron
49. Allen NJ, Attwell D. Modulation of ASIC channels in rat cerebellar Pur- 2000; 26: 133-41.
kinje neurons by ischaemia-related signals. J Physiol 2002; 543: 521-9. 77. Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD,

674 REV NEUROL 2005; 41 (11): 667-675

 ASIC: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN

Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the 92. Corey DP, García-Anoveros J, Holt JR, Kwan KY, Lin SY, Vollrath
pain pathway. Nature 1997; 389: 816-24. MA, et al. TRPA1 is a candidate for the mechanosensitive transduction
78. Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skin- channel of vertebrate hair cells. Nature 2004; 432: 723-30.
ner K, et al. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain- 93. Peng BG, Ahmad S, Chen S, Price MP, Lin X. Acid-snsing ion channel
producing stimuli. Neuron 1998; 21: 531-43. 2 contributes a major component to acid-evoked responses in spiral
79. Lesage F, Lazdunski M. Molecular and functional properties of two- ganglion neurons and plays a role in noise suceptibility of mice. J Neu-
pore-domain potassium channels. Am J Physiol Renal Physiol 2000; rosci 2004; 24: 10167-75.
279: F793-801. 94. Balaban CD, Zhou J, Li HS. Type 1 vanilloid receptor expression by
80. Patel AJ, Honore E. Properties and modulation of mammalian 2P mammalian inner ear ganglion cells. Hear Res 2003; 175: 165-70.
domain K+ channels. Trends Neurosci 2001; 24: 339-46. 95. Zheng J, Dai C, Steyger PS, Kim Y, Vass Z, Ren T, et al. Vanilloid recep-
81. Patel AJ, Lazdunski M. The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis tors in hearing: altered cochlear sensitivity by vanilloids and expression
and tumorigenesis. Pflugers Arch 2004; 448: 261-73. of TRPV1 in the organ of corti. J Neurophysiol 2003; 90: 444-55.
82. Couloigner V, Fay M, Djelidi S, Farman N, Escoubet B, Runembert I, 96. Vega R, Mercado F, Chávez H, Limón A, Almanza A, Ortega A, et al.
et al. Location and function of the epithelial Na channel in the cochlea. pH modulates the vestibular afferent discharge and its response to exci-
Am J Physiol Renal Physiol 2001; 280: F214-22. tatory amino acids. Neuroreport 2003; 14: 1327-8.
83. Grunder S, Muller A, Ruppersberg JP. Developmental and cellular 97. Soto E, Vega R. Actions of excitatory amino acid agonists and antago-
expression pattern of epithelial sodium channel alpha, beta and gamma nists on the primary afferents of the vestibular system of the axolotl
subunits in the inner ear of the rat. Eur J Neurosci 2001; 13: 641-8. (Ambystoma mexicanum). Brain Res 1988; 462: 104-11.
84. Zhong SX, Liu ZH. Immunohistochemical localization of the epithe- 98. Soto E, Flores A, Erostegui C, Vega R. Evidence for NMDA receptor
lial sodium channel in the rat inner ear. Hear Res 2004; 193: 1-8. in the afferent synaptic transmission of the vestibular system. Brain
85. Hoger U, French AS. Extracellular acid increases the open probability Res 1994; 633: 289-96.
of transduction channels in spider mechanoreceptors. Eur J Neurosci 99. Lilley S, LeTissier P, Robbins J. The discovery and characterization of
2002; 16: 2311-6. a proton-gated sodium current in rat retinal ganglion cells. J Neurosci
86. Hildebrand MS, De Silva MG, Klockars T, Rose E, Price M, Smith RJ, 2004; 24: 1013-22.
et al. Characterisation of DRASIC in the mouse inner ear. Hear Res 100. Palmer MJ, Hull C, Vigh J, Von Gersdorff H. Synaptic cleft acidifica-
2004; 190: 149-60. tion and modulation of short-term depression by exocytosed protons in
87. Roza C, Puel JL, Kress M, Baron A, Diochot S, Lazdunski M, et al. retinal bipolar cells. J Neurosci 2003; 23: 11332-41.
Knockout of the ASIC2 channel in mice does not impair cutaneous me- 101. Celestino D, Cerulli N, Iannetti G, Sagliaschi G. Acid-base equilibri-
chanosensation, visceral mechanonociception and hearing. J Physiol um in Ménière’s disease. J Laryngol Otol 1976; 90: 263-75.
2004; 558: 659-69. 102. Morinaka S. Effect of experimental acidosis on nystagmus in rabbits.
88. Jorgensen F, Ohmori H. Amiloride blocks the mechano-electrical trans- Acta Otolaryngol 1994; 114: 130-4.
duction channel of hair cells of the chick. J Physiol 1988; 403: 577-88. 103. Huang CQ, Carter PM, Shepherd RK. Stimulus induced pH changes in
89. Clapham D. TRP as cellular sensors. Nature 2003; 426: 517-24. cochlear implants: an in vitro and in vivo study. Ann Biomed Eng 2001;
90. Sidi S, Friedrich RW, Nicolson T. NompC TRP channel required for 29: 791-802.
vertebrate sensory hair cell mechanotransduction. Science 2003; 104. Bredt DS, Hwang PM, Snyder SH. Localization of nitric oxide syn-
301: 96-9. thase indicating a neural role for nitric oxide. Nature 1990; 347: 768-70.
91. Corey DP. New TRP channels in hearing and mechanosensation. Neu- 105. Boehning D, Snyder SH. Novel neural modulators. Annu Rev Neurosci
ron 2003; 39: 585-8. 2003; 26: 105-31.

CANALES IÓNICOS SENSIBLES A LA CONCENTRACIÓN CANAIS IÓNICOS SENSÍVEIS À CONCENTRAÇÃO

EXTRACELULAR DE PROTONES: ESTRUCTURA, EXTRACELULAR DE PROTÕES: ESTRUTURA,
FUNCIÓN, FARMACOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA FUNÇÃO, FARMACOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
Resumen. Objetivo. Realizar una revisión sobre los canales ióni- Resumo. Objectivo. Realizar uma revisão sobre os canais iónicos
cos ASIC (acid sensing ion channels), los cuales se han investigado ASIC (acid sensing ion channels), os quais têm sido amplamente
arduamente desde su clonación; se ha podido demostrar su parti- investigados desde a sua clonagem; conseguiu-se demonstrar a sua
cipación en diversas modalidades sensoriales incluida la nocicep- participação em diversas modalidades sensoriais incluindo a noci-
ción, así como en la transmisión sináptica, procesos de memoria y ceptora, assim como na transmissão sináptica, processos de me-
aprendizaje y en la fisiopatología del daño por isquemia cerebral. mória e aprendizagem e na fisiopatologia da lesão devido à isque-
Desarrollo. La concentración de protones en el organismo está mia cerebral. Desenvolvimento. A concentração de protões no or-
regulada de manera muy estricta por distintos sistemas amortigua- ganismo está regulada de maneira muito rigorosa por distintos sis-
dores. Cambios drásticos de pH se generan únicamente bajo con- temas amortecedores. Alterações drásticas de pH ocorrem uni-
diciones patológicas como la isquemia; sin embargo, algunos pro- camente sob condições patológicas como a isquemia; no entanto,
cesos fisiológicos producen cambios locales de pH extracelular. alguns processos fisiológicos produzem alterações locais de pH ex-
Recientemente, se ha clonado una nueva familia de receptores de tracelular. Recentemente, clonou-se uma nova família de recepto-
protones conocida como ASIC. Éstos son canales iónicos que se res de protões conhecida como ASIC. Estes são canais iónicos que
encuentran inactivos al pH fisiológico (7,4) y se activan cuando el se encontram inactivados com pH fisiológico (7,4), sendo activa-
pH desciende, son permeables al ión de sodio y en menor medida dos com a descida do pH, são permeáveis aos iões de sódio e em
al de calcio, y al activarse incrementan la excitabilidad de la célu- menor grau aos de cálcio, e ao serem activados aumentam a exci-
la que los expresa. Se encuentran distribuidos ampliamente en el tabilidade da célula que os expressa. Encontram-se amplamente
sistema nervioso central y periférico, así como en epitelios espe- distribuídos no sistema nervoso central e periférico, assim como
cializados. En los últimos años su estudio se ha intensificado debi- em epitélios especializados. Nos últimos anos o seu estudo intensi-
do a su papel en la nocicepción, en la percepción gustativa, en la ficou-se devido ao seu papel como nociceptor, na percepção gusta-
potenciación de larga duración y en la fisiopatología de la isque- tiva, na potenciação de longa duração e na fisiopatologia da is-
mia cerebral. Conclusiones. En esta revisión se discuten los aspec- quemia cerebral. Conclusões. Nesta revisão são discutidos os as-
tos moleculares, fisiológicos y farmacología de los ASIC, su parti- pectos moleculares, fisiológicos e a farmacologia dos ASIC, a sua
cipación en algunos procesos patológicos y las perspectivas de participação em alguns processos patológicos e as perspectivas de
investigación básica y clínica en este incipiente campo de investi- investigação básica e clínica neste incipiente campo de investigação.
gación. [REV NEUROL 2005; 41: 667-75] [REV NEUROL 2005; 41: 667-75]
Palabras clave. ASIC. Fisiología. Mecanotransducción. Neuromo- Palavras chave. ASIC. Fisiologia. Mecanotransdução. Neuromo-
dulación. Nocicepción. Protones. dulação. Nociceptor. Protões.

REV NEUROL 2005; 41 (11): 667-675 675