QUINOLINA E ISOQUINOLINA

TEMA 4. HETEROCICLOS PI-DEFICIENTES:

QUINOLINA E ISOQUINOLINA

INTRODUCCION
REACTIVIDAD
R. DE SUSTITUCION ELECTROFILA
R. CON OXIDANTES
R. DE SUSTITUCION NUCLEOFILA
R. DE METALACION
R. CON REDUCTORES
OTROS PROCESOS
DERIVADOS
SINTESIS
SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

20031001 1
QUINOLINA E ISOQUINOLINA

5 4 5 4
6 3 6 3

7 2 7 N2
N
8 1 8 1

Quinolina Isoquinolina

CH3
CH3
HO N CH3
CH3 N HN O
H
O F COOH

N Cl N N N
HN
Quinina Cloroquina
Ciprofloxacino
MeO

N
MeO
OMe Tambien alcaloides como emetina, morfina etc

Papaverina OMe

20031001 2
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Sustitución electrófila sobre N

Protonación

R3 R3
X R2
R2 H
N
R1 N R1 N+ X - N
H pKa = 4,94 pKa = 5,4

Todos los procesos son similares a los de la piridina

20031001 3
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
H H
1. Intercambio de proton
+
ácidos fuertes + isoquinolina igual
N + N +
H H H H

N N +
H

- Para isoquinolina, sustitución en C-1

N +
Acidos mas débiles H
Iluro

2. Nitración

NO2
HNO3/H2SO4 c
OºC
N N N
80% (9:1)
NO2

HNO3/H2SO4 c
N N

20031001 NO2 4
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

3. Sulfonación
30% oleum HO3S
90ºC >250ºC

N N N
SO3H 54%
(también C-5)
30% oleum SO3H
90ºC HO3S
>250ºC
N N
N

4. Halogenación
Br

Br2
+
N H2SO4 N N
Br
Br
Br2
Ataque del bromo
N AlCl3 a la sal de azinio
N
20031001 5
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

4. Halogenación en el anillo nitrogenado

Br Br
H Br
a)HCl

N b) Br2 N N N
+ H H + H
PhNO2 _ Br Br
Br

Br Br

N N
H
40%
Br

a)HCl b) Br2/ PhNO2 Br

N N+ N 45%
H
20031001 6
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Reacciones con oxidantes

1. En el anillo

_
a)KMnO4/OH
b)H2O HOOC HOOC

N HOOC N N
Descarboxila con un
intermedio tipo iluro

_ O
a)KMnO4/OH
HOOC
b)H2O + O
N N
N
HOOC
O

2. En el N: Formación de N-óxidos

H2O2/ácido

N N+
O
20031001 7
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Reacciones de SN
1. Con desplazamiento de hidruro
Ph
PhLi H2O PhNO2
Ph Ph
Et2O 200ºC
N N H N H N Ph N
RT H 45% 12 %
Li
Los compuestos dihidro son estables
y pueden ser aislados
Requieren oxidantes para aromatizarse

EtMgBr H2O PhNO2

N 150ºC N N 200ºC N
MgBr H
H H
Et Et Et

Aminación

KNH2/NH3 N 25ºC
+ H2
_
N N N N
-10ºC H H
H NH2 NH2

20031001 8
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Aminación
-45ºC
H NH2
KNH2

NH2
N -65ºC N H N
-
-
KMnO4 KMnO4
-65ºC -40ºC
NH2

N NH2 N

Hidroxilación Se hidroxilan directamente con KOH a altas temperaturas.

_
KOH -H -H+ H2O
H
240ºC N N O
N _ OH N O K+ H
K+
70%
H2O
KOH
N 200ºC NH
75%
O
20031001 9
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

2. SN con desplazamiento de haluro

H2O
OH
120ºC N Cl N O
N Cl N OH
H H

EtONa

OEt
EtOH N OEt
N Cl
H

Cl Cl Cl
MeONa MeONa OMe
N N N
MeOH MeOH, DMSO N 87%
50%
Cl Reflujo OMe 100ºC

20031001 10
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

3. Reacciones de quinolina e isoquinolina C-metaladas, con E+

O CH3
CH3 LiO O H
Br Li N
H N CH3
BuLi CH H
3

N Et2O N N
-70ºC N 70%
BuLi

20031001 11
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Reacciones con agentes reductores

Hidrogenación catalítica Se puede lograr la reduccion selectiva de uno u otro anillo

H2/Pt H2/Pt

HCl 12M, RT MeOH, RT N

N N H
70% 87%

Con hidruros
H+
a) LiAlH4

H H +
N b) H2O N N N
H H H
H
En medio ácido
desproporcionan
(o)
H H _
H+ H
NaBH4
+
N N N N
medio prótico CH3 CH3
+ CH3 CH3
72%
20031001 12
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Sistemas derivados de quinolina e isoquinolina

1. Hidroxiderivados

N O N O
N OH H +H

O O
OH

N N+
N H H

+
N NH NH

OH O O

OH O OH

N NH
N
incoloro amarillo

20031001 13
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

SE en quinolonas e isoquinolonas Depende del pH

+
NO2 O O
O
H
HNO3c NO2 NO2

95ºC +
N N N 60%
H H H

+
O + +
OH O
NO2 OH
HNO3 H
H2SO4 O2N
O2N
+
N OºC N N 92%
H N
H H H

20031001 14
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Aminoderivados Todos existen como tautómero amino y se protonan en el N-endocíclico

+
NH2 NH2 NH2
H+

+
N N N
H H NH2
pKa=9,2 NH2

NH2
N
N
N N
N NH2 Se protonan en los dos
Esta es la menos básica nitrógenos
NH2
+
H2N H+ H2N H2N
+
N NH NH
pKa=7,2

20031001 15
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Sales de quinolinio e isoquinolinio

1. Reacciones con Nu
Con mucha facilidad. En C1 en isoquinolina y en 2 y 4 (control termodinámico) para quinolina
Necesitan oxidantes para aromatizarse

I2/EtOH
LiAlH4

N N+
N+ CH3 CH3
CH3 H H
NaOH aq 70%
RT

K3Fe(CN)6
N
N CH3
CH3
H OH O
CN CN
KCN H
I2/EtOH

N + RT N N +
CH3 98% 88% CH
CH3 3

20031001 16
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Compuestos de Reissert Sobre todo para isoquinolina

Muy utiles para introducir E+ en C1

Base
PhCOCl KCN
+
N O N O N O
N NaH _
NC H NC
88%

Compuesto de Reissert

Ph Cl N O NaOH N O N
_ CN OH
CN
OH
81%

20031001 17
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Alquilderivados de sales de quinolinio Se deprotonan con mucha facilidad

A veces no necesitan ni base

E+
+ +
N+ N N N
CH3 CH3 CH3 CH3
CH3 CH2 CH2
E

Igual para 2 y 4 alquilquinolinas

20031001 18
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Sintesis de quinolinas

+ Combes
- Conrad-Limpach-Knorr
N + Skraup
N
-
Solo se diferencian en el 1, 3 dielectrófilo

+
-
Friedländer
+
N
N -
20031001 19
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

- +
Sintesis de Combes
N +
N
-

Me Me
O O O HO
OMe +
OMe HO
O calor c H2SO4
H
95ºC
O N N +N
NH2 H H H
OMe OMe OMe
OMe

Me +
Me
OMe O O H2O

-H+ -H2O

+
N N N
H H
OMe 23% OMe OMe

20031001 20
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Sintesis de Conrad- Limpach-Knorr

+
- Utiliza como 1,3-dicarbonilo un β-cetoester
+ y conduce a quinolonas
N
N
-

O O
EtO OH
EtO
250ºC

OEt
rt N N N
H H H
O 70%
O
O OH
NH2 140ºC 250ºC

N O N O N O
H H H
50%
20031001 21
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Sintesis de Skraup
- +

N
N - +

H O OH
H
O

N N N
acroleina H H
H
PhNO2 Oxid.
c H2SO4
130ºC

OH
NH2 HO OH
N 85%

20031001 22
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Sintesis de Friedländer

+ - O
+
N-
O
N NH2

Para cetonas asimétricas

KOH aq. OH OH
EtOH
O
O Et
0ºC N Et N Et
NH2 N O H
H2 71%
enolato
menos impedido

OH Me OH
c H2SO4 (cat) Me Me
O AcOH
Me
NH2 HO reflujo N O N Me N Me
H2 H 88%
20031001 enol mas 23
estable
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Sintesis de isoquinolinas Pomeranz-Fritsch

O
O
+ EtO OEt
- H
H H
<>
N N N
NH2 NH2

a) Formación aldimina por condensación

b) Se aromatiza en medio ácido

H+
EtO
O OH
EtO OEt OEt
H H H

O NH2 N N N N

No permite acceder a isoquinolinas sustituidas en 1: Como variante

EtO
EtO OEt OEt
H H
H
NH2
O N N
R
dietilacetal de glioxal R
20031001 24
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Sintesis de isoquinolinas

- NH NH2 Bischler-Napieralski
N + - 2
Pictet-Gams
X O Picket-Spengler
R R
R

Bischler-Napieralski P4O10
tetralina Pd/C
base reflujo 100ºC
Cl O
NH N N
NH2
O
CH3 93%
CH3 83% CH3 CH3
95%

Pictet-Gams
OH OH POCl3 OH
CHCl3
Cl O base reflujo
NH2 NH N N
CH3 O
CH3 CH3 77% CH3

Pictet- Spengler

HO H2O HO HO HO
H O pH 6
+
NH2 H N H NH NH
HO HO HO HO
Ar 20ºC 84%
20031001 25
R
Ar Ar
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

SINTESIS DE MEFLOQUINA (ANTIMALARICO, ROCHE, 1977)

Ohnmacht, C.J. et al.: J. Med. Chem. (JMCMAR) 14, 926 (1971).

DOS 2 806 909 (Roche; appl. 17.2.1978; USA-prior. 17.2.1977).
20031001 26
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

SINTESIS DE OXIQUINOLINA (ANTISEPTICO)

DRP 14 976 (Z. H. Skraup; 1881).

20031001 27
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

SINTESIS DE DIMOXILINA (VASODILATADOR, ANTIESPASMODICO, ELY LILLY, 1955)

US 2 728 769 (Eli Lilly; 1955; prior. 1949).

20031001 28
 QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

SINTESIS DE TRETOQUINOL (BRONCODILATADOR, TANABE, 1966)

GB 1 114 660 (Tanabe Seiyaku; appl. 5.12.1966; I-prior. 8.12.1965, 9.6.1966, 22.7.1966).

20031001 29