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ALIMENTACIÓN INFANTIL

Papel de los nucleótidos

MONOGRAFÍAS

en la alimentación del lactante

A. Millán Jiménez
Servicio de Pediatría. Hospital Universitario de Valme. Sevilla. España.

En las últimas décadas, las fórmulas infan- la influencia de los nucleótidos en alguno
tiles han experimentado un gran avance en de estos campos no hayan sido tan eviden-
su composición e intentan emular la leche tes como se esperaba. Habría que interpre-
materna. Desde la década de 1960 se cono- tar estos resultados con la premisa de que
ce la presencia de nucleótidos en la leche de sólo se valora un aspecto del complejo en-
mujer. Su presencia incrementa la respuesta
tramado de influencias positivas que la le-
inmunológica, tanto celular como humoral,
che materna ejerce en la maduración del
mejora el perfil lipídico y favorece la madu-
ración del epitelio intestinal. Los estudios lactante.
realizados en animales de experimentación Los nucleótidos son compuestos quími-
y recién nacidos han puesto de manifiesto cos de bajo peso molecular, entre 300 y
estas funciones y han demostrado la ausen- 350 Da. Están formados por la unión de un
cia de efectos secundarios. En el presente azúcar de 5 átomos de carbono, una base
artículo se analizan estos aspectos y las nor- nitrogenada derivada de purina o pirimidi-
mas publicadas por diversos organismos en na y de 1 a 3 moléculas de fosfato (fig. 1).
cuanto a su utilización en la composición de Pueden encontrarse de forma libre en el
fórmulas adaptadas. interior de las células. Constituyen la uni-
Palabras clave: dad básica del ácido desoxirribonucleico
Nucleótidos. Respuesta inmunológica. (ADN), ribonucleico (ARN) y nucleopro-
Fórmulas infantiles adaptadas. teínas; además, son parte esencial de los
sistemas de transferencia de energía como
INTRODUCCIÓN trifosfatos de adenosina (ATP) y de guano-
En el lactante, la leche materna ejerce sina (GTP).
una influencia positiva en el desarrollo de En el ADN el azúcar es una desoxirribosa
la inmunidad, en la maduración del apa- y las bases nitrogenadas son: adenina, gua-
rato digestivo y en el metabolismo de las nina, citosina y timidina. La ribosa es el
grasas. azúcar de los nucleótidos que forman el
El estudio de estas propiedades ha pues- ARN y las bases nitrogenadas son adenina,
to de manifiesto la existencia de varias sus- guanina, citosina y uracilo.
tancias responsables de estas acciones. En- El ensamblaje para formar una cadena de
tre ellas destacan: lisozima, IgA secretora, ácidos nucleicos se realiza mediante la
lactoferrina, anticuerpos específicos, muci- unión del grupo fosfato de un nucleótido
nas y nucleótidos. Es por ello que en oca- con el azúcar del siguiente mediante enla-
siones los resultados obtenidos a favor de ces fosfodiéster. La unión entre los nucleó-

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Alimentación infantil

MONOGRAFÍAS
NH2 NH2

Citosina N 3 4
5
N
2 1 6 H 2O
O N O N
+ O
HOCH2
5' H
HOCH2 O OH Desoxicitidina
H H (1-β-desoxirribofuranosil-citosina)
4'
H H 1' H H
3' 2'
H H OH H
Desoxirribosa
OH H

Azúcar + base nitrogenada Nucleósido

NH2 NH2
OH N
N 6 N
N H 2O
7 5 1
OH H+ + O− P O 8
4 3 2
9
N O N N
HO P O+ N
5'
O Adenina CH2 O
OH HO CH2
4' 1'
Ácido fosfórico H H H H
3' 2'
H H H H
OH H OH OH
Adenosina Adenosín-5'-monofosfato
(nucleósido) (AMP)
Nucleósido + ácido fosfórico Nucleótido

Figura 1. Síntesis de nucleósidos y nucleótidos.

tidos complementarios de ambas cadenas La síntesis de novo a partir de glucosa y

se realiza por puentes de hidrógeno. algunos aminoácidos como glutamina, gli-
El ser humano obtiene los nucleótidos cina y aspartato es un proceso metabólico
mediante absorción intestinal o síntesis de costoso en el que sólo para la síntesis de
novo. monofosfato de inosina (IMP), precursor
En la luz intestinal las nucleoproteínas y inicial, son necesarias 11 reacciones enzi-
los ácidos nucleicos de la dieta son degra- máticas 1. Como pueden ser sintetizados
dados por las nucleasas y proteasas intesti- por el organismo, los nucleótidos no se
nales, que producen nucleótidos libres. Es- consideran nutrientes esenciales. No obs-
tos son metabolizados por otras enzimas, tante, cuando la demanda del organismo
como fosfatasa alcalina y nucleotidasas, excede a la capacidad de producción en-
que separan los grupos fosfatos originan- dógena, sí podrían ser considerados esen-
do nucleósidos. ciales en la dieta. Esta situación puede dar-
Los nucleótidos son absorbidos por la se en casos de prematuridad, bajo peso
mucosa intestinal y, o bien son degrada- para la edad gestacional y cuando exista al-
dos hasta formar ácido úrico, o bien son re- guna enfermedad intestinal, como entero-
convertidos de nuevo a nucleótidos (fig. 2). colitis necrosante o diarrea prolongada.

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Sin embargo, es obligatorio precisar que el

MONOGRAFÍAS

montante total de nucleósidos potencialmen-

Luz intestinal
te disponibles (TPAN) en la leche humana
Nucleoproteínas asciende a 189 ± 70 ␮mol/l, con un rango
Ácidos nucleicos de 82-402 ␮mol/l según diversos estudios,
lo que equivale entre 7,6 y 9,1 mg/100 kcal.
Proteasas El TPAN estaría formado por nucleótidos
y nucleasas
(84 ± 25 ␮mol/l), ácidos nucleicos (68 ± 55
Nucleótidos
␮mol/l) y nucleósidos (10 ± 2 ␮mol/l). Las
variaciones en la cantidad observada de-
Fosfata alcalina penden del momento en el que se recogió
y nucleotidasas la muestra, ya que el calostro tiene un ma-
yor contenido que la leche madura, y hay
Nucleósidos Grupo fosfato
diferencias en la excreción existente entre
Interior celular mujeres2,3.
En contraste, la leche de vaca contiene
Nucleósidos sólo entre el 2 y el 5 % de nitrógeno no
Metabolización Reconversión proteico del total de contenido en nitróge-
no, lo que condiciona una concentración
Ácido úrico Nucleótidos de nucleótidos significativamente inferior a
la de la leche humana. Además, el perfil
de nucleótidos contenido en la leche de
Figura 2. Absorción y metabolización de vaca es también diferente, con un menor
los nucleótidos.
contenido de derivados de adenosina y ci-
tidina.
Estos datos y las diferencias con respec-
NUCLEÓTIDOS Y LECHE HUMANA to al contenido de nucleótidos en la leche
Los nucleótidos se identificaron por pri- de vaca han impulsado la inclusión de nu-
mera vez en la leche humana en 1960. cleótidos en las fórmulas infantiles con el
En la actualidad se desconoce si su pre- objetivo de aproximar la composición de
sencia en la leche materna se debe a una leches adaptadas al de la leche humana.
síntesis dirigida con una finalidad concreta
en la nutrición del lactante o son el pro- FUNCIONES
ducto de la degradación de las células pro- Son numerosas las funciones atribuidas
ductoras de leche. El recién nacido de has- a los nucleótidos, que pueden agruparse
ta 22 semanas de edad gestacional tiene en tres campos: inmunitarias, lipídicas y
capacidad para metabolizar los nucleóti- digestivas. Las primeras conducen a una
dos administrados por vía oral. disminución en los procesos infecciosos,
El nitrógeno contenido en la leche hu- gastroenteritis y sepsis, y una mejor res-
mana se divide en proteico y no proteico. puesta a la inmunización activa. La acción
Este último representa el 30 % del total y en sobre los lípidos condiciona un menor ín-
él se incluyen los nucleótidos libres en un dice aterogénico y mejora el perfil de áci-
porcentaje de 2-5 %, lo que representa una dos grasos de cadena larga. Y, por último,
concentración de 50-150 ␮mol/l o bien las digestivas hacen referencia a un incre-
2-6 mg/100 kcal. mento en la maduración del intestino del-

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gado y desarrollo de flora intestinal más TABLA 1. Acciones de los nucleótidos

MONOGRAFÍAS
parecida a la que presentan los lactantes
Digestivas
alimentados al pecho (tabla 1).
Estimulan la maduración intestinal
El conocimiento de estas funciones se Favorecen la colonización intestinal por
basa en numerosos estudios de experimen- bifidobacterias
tación realizados en lactantes y animales, Retrasan la edad de presentación del primer
episodio de gastroenteritis
así como en las manifestaciones clínicas de
algunas enfermedades secundarias al défi- Inmunológicas
Aumentan la respuesta inmunológica
cit de alguna enzima relacionada con la mediada por anticuerpos
síntesis de novo de nucleótidos. Mejoran la maduración y función de las células
mononucleares
Inmunitarias Elevan los niveles de IgM e IgA en sangre
Disminuyen las complicaciones infecciosas
Las células del tejido linfoide tienen una li- neonatales
mitada capacidad para la síntesis de novo
Metabólicas
de nucleótidos; por tanto, su dependencia Aumento de la proporción C-HDL/C-LDL
de las fuentes exógenas es mayor que otras Mayor síntesis de ácidos grasos poliinsaturados
células del organismo. En los primeros me- de cadena larga
ses de vida experimentan un crecimiento rá- Mejor ganancia ponderal en los recién nacidos
con bajo peso
pido, por lo que la demanda de nucleótidos
C-HDL: colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad;
en este sentido puede verse desbordada. C-LDL: colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad.
Los primeros estudios realizados en ani-
males pusieron de manifiesto el papel que
desempeñan los nucleótidos en la activa- ron diferencias significativas. Tampoco ha-
ción de macrófagos y de los linfocitos na- llaron diferencias en el número o intensi-
tural killer (NK), aumento en la producción dad de las infecciones ocurridas en los tres
de interleucina 2 (IL-2) e interferón gamma grupos durante el período de estudio5.
(IFN-␥), y mayor resistencia a las infeccio- Pickering et al 6 compararon la respuesta
nes bacterianas y fúngicas4. inmunológica a la administración de vacu-
En niños se han desarrollado varios es- na frente a Haemophilus influenzae tipo b
tudios en este sentido basados en la com- (Hib), difteria, toxoide tetánico y polio oral
paración de tres grupos de pacientes: a los 6, 7 y 12 meses de edad. La muestra
alimentados con leche materna (LM), ali- incluyó un número significativo de recién
mentados con fórmula sin nucleótidos (FA) nacidos a término en cada uno de los tres
y un tercer grupo alimentado con fórmula grupos de estudio: LM, 124 niños; FA,
adicionada con nucleótidos (FAN). 125 niños, y FAN, 121 niños. Los niños in-
En 1991 se publicaron los resultados del cluidos en el grupo de LM recibieron al
primer estudio realizado en recién nacidos menos durante 2 meses leche materna ex-
a término sanos. Este estudio puso de ma- clusivamente y a continuación siguieron
nifiesto un mayor índice de actividad de los con LM o fueron alimentados con fórmula
linfocitos NK y mayor producción de IL-2 adaptada estándar.
en los niños a los 2 meses de edad que fue- Los niños incluidos en el grupo de FAN
ron alimentados con fórmula suplementada mostraron a los 7 meses de edad niveles de
con nucleótidos frente a los que tomaron anticuerpos frente a Hib y difteria mayores
una fórmula estándar. Sin embargo, a los que los alimentados con fórmula estándar.
4 meses de edad los resultados no mostra- A los 12 meses de edad las concentraciones

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de anticuerpos frente a Hib también fue- atribuyen la ausencia de diferencias signifi-

MONOGRAFÍAS

ron superiores en el grupo alimentado con cativas al hecho de que la fórmula de soja
fórmula suplementada con nucleótidos. No estándar contiene per se una concentración
hubo diferencias en cuanto a los paráme- de nucleótidos de 300 mg/l. Con esta con-
tros de crecimiento ni en las concentracio- centración basal, la adición de 74 mg/l de
nes de inmunoglobulinas séricas al compa- nucleótidos a la fórmula suplementada po-
rar estos dos grupos. Con respecto a los dría no haber influido en los resultados.
niños alimentados con leche materna, mos- El segundo trabajo 10, realizado por los
traron mayor concentración de anticuerpos mismos autores y con las mismas caracte-
frente a polio oral a los 6 meses de edad rísticas de diseño, estudia las posibles dife-
que los niños incluidos en los otros dos rencias en la inmunidad celular. Los resul-
grupos. tados no permitieron establecer diferencias
En recién nacidos pretérmino alimenta- en el número ni en el nivel de maduración
dos con fórmula adaptada para prematu- de las diferentes subpoblaciones de linfo-
ros suplementada con nucleótidos se ha citos B, T o NK.
demostrado un incremento a los 3 meses Sin embargo, recientemente se ha publi-
de edad en la producción de inmunoglo- cado un ensayo multicéntrico, aleatorizado
bulinas A y M 7. El incremento en los valo- y doble ciego que valora la maduración
res de inmunoglobulina A también se ha del sistema inmunitario celular en recién
demostrado en recién nacidos a término nacidos alimentados con una fórmula
que fueron alimentados con fórmula adap- adaptada suplementada con nucleótidos11.
tada suplementada con 72 mg/l de nucleó- Incluye un total de 485 recién nacidos a
tidos 8. Además, en ellos el riesgo de pre- término que divide en tres grupos unifor-
sentar gastroenteritis entre los 2 y 7 meses mes que reciben leche materna, fórmula
de edad fue significativamente inferior que adaptada estándar y fórmula suplementada
el de los lactantes alimentados con fórmu- con 72 mg/l de ribonucleótidos, respecti-
la adaptada estándar. vamente. Los resultados en el grupo suple-
Hasta la fecha se han publicado dos ar- mentado con nucleótidos pusieron de ma-
tículos en los que se utiliza fórmula de soja, nifiesto un aumento en la maduración de
suplementada o no con nucleótidos, para los linfocitos T y un perfil de subpoblacio-
valorar la respuesta de anticuerpos a dife- nes linfocitarias más parecido al que pre-
rentes vacunas 9 y su influencia o no en las sentaron los lactantes alimentados con le-
subpoblaciones linfocitarias10. En el prime- che materna que los obtenidos en los
ro de ellos no encontraron diferencias sig- lactantes alimentados con fórmula adapta-
nificativas en la concentración de anticuer- da estándar.
pos tras la vacunación frente a Hib, polio
oral, difteria y tétanos entre los que fueron Lipídicas
alimentados con fórmula de soja estándar y Los primeros estudios que valoraron los
los que la recibieron suplementada con nu- cambios en el metabolismo lipídico induci-
cleótidos. No obstante, los valores de anti- dos por la inclusión de nucleótidos en la
cuerpos frente a Hib a los 7 y 12 meses fue- alimentación de recién nacidos a término y
ron superiores en los niños que fueron pretérmino fueron publicados por el grupo
alimentados con fórmula de soja suplemen- de Pita et al12,13. Los resultados de estos tra-
tada con nucleótidos frente a los que toma- bajos demostraron que los lactantes alimen-
ron fórmula de soja estándar. Los autores tados con fórmula estándar, sin nucleótidos,

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tenían mayor concentración de ácido lino- el segundo grupo. Estas diferencias fueron

MONOGRAFÍAS
leico y menor de ácidos grasos de cadena estadísticamente significativas. El resto de
larga ␻-6 en la membrana de hematíes que parámetros analizados no mostraban dife-
los alimentados con leche materna o fórmu- rencias entre los dos grupos.
la adaptada suplementada con nucleótidos.
Los valores de colesterol total en la mem- Gastrointestinales
brana de los hematíes también fueron supe- La leche materna ejerce un papel inmu-
riores en el grupo alimentado con fórmula nomodulador sobre el intestino del recién
estándar. Según los autores, estos cambios nacido a través de su influencia en la mi-
podrían influir en la capacidad que tienen croflora intestinal y porque mejora la ma-
los hematíes para deformarse y circular por duración del tracto digestivo. Estas accio-
determinados tejidos. nes condicionan una disminución de
Sánchez-Pozo et al 14 comprobaron que episodios de gastroenteritis, enterocolitis
los valores de lipoproteínas aumentaron necrosante y sepsis. Los nucleótidos conte-
en los recién nacidos pretérmino que reci- nidos en la leche materna parecen ser res-
bieron fórmula adaptada suplementada con ponsables en parte de estas funciones.
nucleótidos en su alimentación. Este au- El tracto intestinal del recién nacido es
mento se debió principalmente a un incre- inmaduro y sus células tienen una elevada
mento en el contenido de apolipopro- tasa de crecimiento y recambio. De esta
teínas. El contenido de colesterol total (CT) forma, el epitelio intestinal se renueva com-
de las lipoproteínas no experimentó cam- pletamente cada 5 días. En estas circuns-
bios, pero sí aumentó la relación entre és- tancias la demanda de nucleótidos es ele-
teres de colesterol y colesterol no esterifica- vada y puede desbordar la capacidad de
do. Los autores postulan que estos cambios síntesis endógena.
podrían deberse a que los nucleótidos esti- En estudios experimentales realizados
mulan la maduración intestinal y así favore- en animales se ha demostrado una dismi-
cen la producción de lipoproteínas de alta nución en la capacidad de síntesis protei-
densidad y de apolipoproteínas A-I y A-IV. ca del intestino delgado cuando se retiran
Las primeras son sustrato de la lecitina los nucleótidos de la dieta y, por el con-
colesterol aciltransferasa (LCAT), enzima trario, un aumento en la capacidad de re-
fundamental en el metabolismo de lipopro- paración del intestino delgado tras presen-
teínas, fosfolípidos y colesterol, y las se- tar gastroenteritis cuando se incluyen los
gundas son sus activadores. nucleótidos en la dieta16,17. En recién naci-
En un ensayo clínico publicado reciente- dos pretérmino, alimentados con una fór-
mente por Siahanidou et al15 se analizaron mula que contiene nucleótidos, se produce
los valores de triglicéridos, CT, colesterol un aumento en la velocidad de flujo san-
unido a las lipoproteínas de alta densidad guíneo en la arteria mesentérica superior18.
(C-HDL), baja densidad (C-LDL) y muy baja Este hallazgo podría deberse a un mayor
densidad (C-VLDL) en recién nacidos pre- índice metabólico en el intestino delgado
término alimentados con fórmula suple- de estos niños.
mentada con nucleótidos frente a los que Por otra parte, su papel en el desarrollo
recibieron una fórmula estándar. En el pri- de una flora intestinal parecida a la que se
mer grupo, con nucleótidos en la fórmula, obtiene en niños alimentados con leche
los niveles de C-HDL fueron más elevados materna se ha valorado en varios estudios
y los de C-LDL inferiores a los hallados en desarrollados en recién nacidos. Excepto

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en uno de ellos 19, los demás concluyen tiles. Posteriormente, en 1996, se revisaron
MONOGRAFÍAS

que la adición de los nucleótidos favorece y se reconoció la ausencia de efectos se-

el desarrollo de bifidobacterias y disminuye cundarios tras varios años de utilización de
la colonización por cepas enteropatóge- nucleótidos en fórmulas infantiles en al-
nas20-22. Estos cambios en la flora intestinal gunos países. Limita su utilización con este
serían los causantes de la disminución en el fin a cinco nucleótidos: citidina 5⬘-mo-
número de episodios de diarrea observa- nofosfato 2,5 mg/100 kcal; uridina 5⬘-mono-
dos en los niños alimentados con una fór- fosfato, 1,75 mg/100 kcal; adenosina
mula suplementada con nucleótidos. 5⬘-monofosfato, 1,5 mg/100 kcal; guanosi-
En conjunto, la influencia que pueden te- na 5⬘-monofosfato, 0,5 mg/100 kcal, e ino-
ner en la aceleración de la maduración in- sina 5⬘-monofosfato, 1 mg/100 kcal. En
testinal y en el desarrollo de flora intestinal total, la concentración máxima de nucleóti-
con mayor número de bifidobacterias se dos autorizada es de 5 mg/100 kcal, que
traduciría en una disminución del número equivale a la cantidad de nucleótidos libres
y gravedad de las infecciones intestinales existente en la leche materna 24. Sin embar-
del lactante. go, las últimas recomendaciones publica-
das en Estados Unidos elevan la cantidad
NORMATIVA total a un máximo de 16 mg/100 kcal en
La introducción de nucleótidos en las fór- fórmulas adaptadas para recién nacidos a
mulas infantiles se realiza en Japón desde término y de 22 mg/100 kcal para las fór-
1965, y en Europa fue España el país que mulas de prematuros 23. Estas recomenda-
comenzó a utilizarlos en 1983. Posterior- ciones se basan en el montante total de
mente se ha comercializado en otros paí- nucleósidos potencialmente disponibles
ses: Estados Unidos de América en 1989, (TPAN) en la leche humana.
países del sudeste asiático en 1990 y por úl-
timo en Australia desde el 2000 4. CONCLUSIÓN
Algunos autores han alertado sobre la A la vista de los resultados obtenidos en
posibilidad de que el uso de nucleótidos los trabajos de experimentación publica-
no esté libre, en teoría, de posibles efec- dos, los nucleótidos influyen de forma po-
tos secundarios. Así, su metabolización sitiva en la maduración del sistema inmu-
hasta ácido úrico genera radicales hidroxi- nológico del recién nacido, aceleran la
lo que podrían ser tóxicos para el lactante maduración del sistema digestivo, mejoran
y a concentraciones elevadas la adenina o el metabolismo lipídico y favorecen la co-
la degradación por calor de los nucleótidos lonización intestinal por bacterias con un
que contienen pirimidina pueden originar perfil más parecido al que presentan los re-
ácido orótico 23. Sin embargo, ninguno de cién nacidos alimentados con leche mater-
los numerosos estudios publicados realiza- na. En el recién nacido a término de peso
dos en recién nacidos y lactantes ha pues- adecuado estas acciones no influyen de
to de manifiesto la presencia de efectos forma significativa en su crecimiento ex-
secundarios atribuibles a la adición de nu- trauterino. Sin embargo, en el recién nacido
cleótidos. Las recomendaciones del Scien- a término de bajo peso para la edad ges-
tific Committee of Food de la European tacional se ha comprobado mayor tasa
Commission fueron publicadas en 1991 y de crecimiento en los primeros 6 meses de
en ellas no se hacía mención a la utiliza- vida si reciben fórmula adaptada suple-
ción de nucleótidos en las fórmulas infan- mentada con nucleótidos25.

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Alimentación infantil

No hay consenso en la actualidad sobre tus of infants fed soy-based formulas with or

MONOGRAFÍAS
without added nucleotides for 1 year: part 1:
la concentración a la que pueden adicio- vaccine responses, and morbidity. J Pediatr
narse a las fórmulas infantiles. Aunque es Gastroenterol Nutr. 2002;34:137-44.
necesario seguir investigando en este cam- 10. Cordle CT, Winship TR, Schaller JP, Thomas
po, parece segura y beneficiosa la adición DJ, Buck RH, Ostrom KM, et al. Immune sta-
de nucleótidos a las fórmulas infantiles, so- tus of infants fed soy-based formulas with or
without added nucleotides for 1 year: part 2:
bre todo las destinadas a recién nacidos immune cell populations. J Pediatr Gastroen-
prematuros y con bajo peso al nacimiento, terol Nutr. 2002;34:145-53.
en los que las necesidades pueden desbor- 11. Buck RH, Thomas DL, Winship TR, Cordle CT,
dar la capacidad de síntesis endógena. Kuchan MJ, Baggs GE, et al. Effect of dietary
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