HIPOTALAMO-HIPÓFISIS-TIROIDES

S.L.Luna 2019
 Comprehensive Clinical
Endocrinology – G.M.Besser &
MO Thorner 2002

termogénesis

metabolismo

desarrollo

gasto cardíaco

Efecto
T3, T4 fisiológico
síntesis célula señal
GLÁNDULA ENDOCRINA: TIROIDES
secreción
liberación

1er mensajero
HORMONAS TIROIDEAS: T3 y T4

transporte
célula blanco
metabolismo EFECTO EN TODO EL ORGANISMO

mecanismo
de acción Respuesta Biológica

dónde y cómo actúan

glándula
tiroides
hormonas tiroideas

T4: tetra-yodo-tironina

T3: tri-yodo-tironina

rT3: tri-yodo-tironina reversa

 Yodo:
oligoelemento esencial
Fuente natural:
dieta (agua, alimentos)
generado en el metabolismo de
hormonas

Otras fuentes:
medicamentos
desinfectantes
medios de contraste radiográfico

Requerimiento mínimo diario

adulto: 150 ug/día
Embarazo y lactancia: 200 ug/día
Yodo: 500 ug de I-
en los alimentos
una vez ingerido se convierte
en yoduro, se absorbe en el 120 ug de I-
aparato digestivo y se pierde tiroides
40 ug de I-
muy poco por heces.

80 ug en
T3 T4
LEC
Concentración plasmática:
hígado
2 ug/l 60 ug de I- y otros
tejidos

en el organismo se puede bilis

encontrar en el coloide
tiroideo, hormonas tiroideas, 480 ug de I- 20 ug de I-
también libre en la orina en las heces
The iodine concentration in
follicular epithelial cells is 40-fold
higher than that in
plasma
 Transporte de yodo

Cotransportador sodio/yoduro (NIS )

Proteína integral de membrana de tirocito
13 (o 12) dominios de transmembrana
Transporte unidireccional acoplado: Na+ / I-
Contra gradiente eléctrico y químico
Transporte activo dependiente de ATP
Concentración intracelular 20-40 veces mayor que en plasma

Otros sitios de captación de yodo: glándulas salivales, mucosa

gástrica, plexos coroideos, ovario, placenta, tejido mamario.
No sintetizan hormonas tiroideas.
 Transporte de yodo

Pendrina

Proteína integral de membrana:

Cambiador cloro/yodo
SLC26A4 miembro de la gran familia de intercambiadores aniónicos
 Tiroglobulina

Proteína de PM 660.000 Da 2 subunidades

Sintetizada exclusivamente en el tirocito
Principal componente del coloide
Función: síntesis de hormonas tiroideas
Gen cromosoma 8

La cadena primaria tiene 123 residuos tirosílicos

Solo se forman 3-4 moléculas de T4 / molécula de Tg
Relación T4:T3 = 10 : 1
 Organificación del yodo

Comprehensive Clinical Endocrinology – G.M.Besser & MO Thorner 2002

Sintesis de
hormonas tiroideas
Sintesis de
hormonas tiroideas
Comprehensive Clinical Endocrinology – G.M.Besser & MO Thorner 2002
The Lancet Volume 10, No. 2, p181–190, 2009
 T4 más abundante, menos
actividad biologica que T3
T4 prohormona

Vida media en plasma

T4 : 7 días
T3 : 1,5 días

The ratio of the secretion of T4:T3:rT3

from the thyroid gland is approximately
100:5:2.5

Textbook of Endocrine Physiology –

7 103 3,5 JE Griffin & SR Ojeda 2000
nmol/dia nmol/dia nmol/dia
Las hormonas tiroideas circulan unidas a proteínas plasmáticas

TBG (thyroxine-binding globulin)

54000 Da
Síntesis y secreción: Hígado
Afinidad 10 veces mayor para T4 que para T3

TBPA (thyroxine-binding prealbumin)

55000 Da
Síntesis y secreción: Hígado
Se une a T4

Álbumina
66500 Da
Transpostadora inespecífica
 proteínas plasmáticas transportadoras de hormonas tiroideas

TBG Transtiretrina Albúmina

PM holoproteina (KD) 54.000 54.000 66.000
(4 subunidades)
Concentracion plasmatica (umol/litro) 0,27 4,6 640
Capacidad de union a T4 (T4 ug/dl) 21 350 50.000
Ka principal sitio de unión (litro/mol)
T4 1 x 10 10 7 x10 7 7 x 10 5
T3 5 x10 8 1,4 x 10 7 1 x 10 5
Sitios ocupados por T4 en plasma eutiroideo 0,31 0,02 <0,001
Volumen de distribución (litros) 7 5,7 7,8
Tasa de recambio (% dia) 13 59 5
Distribución iodotironinas (% proteina)
T4 68 11 20
T3 80 9 11
 Recambio de las hormonas tiroideas

T4 T3 rT3
Producción diaria en ug 90 35 35
De tiroides en % 100 25 5
De T4 en % - 75 95
Pool extracelular en ug 850 40 40
Concentracion plasmatica
Total (ug/dl) 8.0 0,12 0,04
Libre (ng/dL) 2,0 0,28 0,20
Vida media en dias 7 1 0,8
clearance metabolico (L/dia) 1 26 77
Recambio fraccional por dia (%) 10 75 90
Las hormonas tiroideas circulan unidas a proteínas plasmáticas

% T4 % T3

67 46
TBG

20 1
TBPA

Albúmina 13 53

Libre 0,03 0,3

 Condiciones y hormonas que alteran los niveles de TBG

­ TBG ¯ TBG

Embarazo Andrógenos y esteroides

anabólicos
Recién nacido Grandes dosis de
glucocorticoides
Anticonceptivos orales y otras Enfermedad hepatica crónica
fuentes de estrógenos
Infecciones y otras fuentes de Enfermedad sistémica severa
hepatitis activa crónica
Genéticamente determinada Acromegalia activa

Patología renal con proteinuria

Genéticamente determinada
 Metabolismo de hormonas tiroideas

70-80%
Tipo I: tejidos
perifericos: higado,
riñon

Tipo II: cerebro,

hipofisis, grasa
parda

Tipo I: tejidos
perifericos: higado,
riñon

Tipo II: cerebro,

hipofisis, grasa parda
 placenta cerebro,
piel

placenta cerebro,
piel
Iodotironina
D1 D2 D3
desiodinasas
Sitio de deiodación 5 y 5’ 5’ 5
provee T3 intracelular
provee T3 en hipofisis, cerebro, tejido
rol fisiológico inactiva T4 y T3
circulación adiposo pardo,
provee T3 en circulacion
hipofisis, cerebro, tejido
higado, riñón, tiroides, adiposo pardo, placenta
localización tisular cerebro, placenta, piel
cerebro tiroides, musculo
esqueletico y cardíaco

sustrato preferente rT3>>T4>T3 T4≥ T3 T3>T4

~10-7 M(rT3) ~10-9 M (T4) ~10-9 M(T3)

Km
~10-6 M(T4) ~10-8 M (rT3) ~10-8 M(T4)

Inhibicion por propil

sensible resistente resistente
tiouracilo

respuesta a exceso
de hormonas incrementa disminuye incrementa
tiroideas
Textbook of Endocrine Physiology –
JE Griffin & SR Ojeda 2000
Mecanismo de acción de las hormonas tiroídeas
 Transportador específico de hormona tiroidea (MCT8)
Comparison of the protein structures
of human MCT8 and MCT10.
van der Deure W M et al. J Mol
Endocrinol 2010;44:1-11

El MCT8 es un transportador específico para las hormonas tiroideas T4 y T3, que

permite su entrada en el cerebro y otros órganos. La deficiencia de MCT8, o síndrome
de Allan-Herndon-Dudley, es un trastorno ligado a X que, generalmente, se presenta
como un cuadro neurológico grave de inicio precoz, con un perfil tiroideo
característico (aumento de T3 y disminución de T4 y rT3).
REV NEUROL 2013;56:615-622
 Receptores de hormonas tiroídeas:

Dominios
funcionales
 Receptores de hormonas tiroídeas:

Baja capacidad: aprox 1 pmol/mg DNA

Alta afinidad por T3: aprox 10-10 M

La adenohipófisis tiene el mayor número de sitios de unión (R T3)

Estan en 80% saturados por T3: ( comparados con 50% riñon e higado)
Dominios funcionales A/B C D E

DNA Ligando

Regiones de dimerizacion

Secuencias de localizacion nuclear

Sitios de interaccion con coreperesor

Sitios de interaccion con coactivadores

Mecanismo de acción de las hormonas tiroídeas

Textbook of Endocrine Physiology – JE Griffin & SR Ojeda 2000

Muchos de los efectos biologicos de las hormonas tiroideas se piensa que
estan mediados por la interacción de T3 con receptores nucleares
específicos que estan estrechamente asociados a proteinas nucleares no
histonas.
 Efectos de las hormonas tiroideas
La mayoria de los efectos de T3 estan mediados por su el receptor
especifico TR, regulando la transcripción de genes “blanco” en el
núcleo.

Hay evidencias de efectos no genomicos de las hormonas

tiroídeas:

Ø Análogos de hormonas tiroídeas producen efectos que no

dependen de los receptores nucleares ni presentan relación
estructura-actividad.
Ø Rápido inicio de la activación: segundos a minutos.
Ø Uso de las vías de señal de membrana: compromete a kinasas o
calmodulina.
 Efectos periféricos de las hormonas tiroídeas
Los TR se expresan en virtualmente todos los tejidos.
ESTIMULA METABOLISMO BASAL
Actividad y concentración de diversas enzimas
Metabolismo de sustratos, vitaminas y minerales
Función de otros sistemas endocrinos

ACCIÓN TERMÓGENA
Estimula el consumo de oxígeno ¿acción directa en
mitocondrias? UCP1, UCP2, UCP3

Excepto: adulto: cerebro, testículos, útero, ganglios linfáticos, bazo,

adeno hipofisis
 Efectos fisiológicos de las hormonas tiroídeas

Tejido efector Efecto Mecanismo

Corazón Cronotrópico é nº receptores

inotrópico adrenérgicos β

Respuesta mas intensa a

catecolaminas circulantes

Mayor proporcion de
cadena pesada de miosina
α( con mayor actividad
ATPasa)
 Indirecto Directo

é Producción de calor y CO2 en

tejidos é Músculo cardíaco:

ê Resistencia vascular
periférica éContractilidad ventricular y la
función
ê Presión diastólica
ê resistencia vascular periférica
é Estimulación adrenérgica
refleja

é Frecuencia y gasto

é Volumen sanguíneo
Directo e Indirecto
 Efectos fisiológicos de las hormonas tiroídeas

Tejido efector Efecto Mecanismo

Tejido adiposo catabólico estimula la lipólisis

Hígado aumento receptor LDL

Músculo mayor desintegración de

catabólico
proteínas

Intestino Mayor absorción de

metabólico
carbohidratos

Sistema Estimula el desarrollo

nervioso desarrollo
normal
HUESO: crecimiento y desarrollo normal.

Estimula actividad de osteoblastos y osteoclastos. Acorta el tiempo

entre formacion y mineralizacion de la sustancia oseoide.

Ø Parce actuar directamente sobre los genes blanco y tambien

via IGF-I y citokinas (efecto paracrino).

Ø Proteinas que son estimuladas:

proteinas de formacion de la matriz: fosfatasa alcalina,
osteocalcina y colágeno
Las hormonas tiroideas influyen en el desarrollo renal, la estructura
renal, la hemodinámica renal, la TFG, la función de muchos sistemas
de transporte a lo largo de la nefrona y la homeostasis del sodio y el
agua. Estos efectos de la hormona tiroidea se deben en parte a
acciones renales directas y en parte están mediadas por efectos
hemodinámicos sistémicos y cardiovasculares que influyen en la
función renal.
 Múltiples efectos directos e indirectos de la hormona tiroidea sobre
la velocidad de filtración glomerular.

NOS, nitric oxide synthase

SVR, systemic vascular resistance
CO, cardiac output.

Laura H. Mariani, and Jeffrey S. Berns JASN 2012;23:22-26

©2012 by American Society of Nephrology
REGULACIÓN DE LA
FUNCIÓN TIROIDEA
 Comprehensive Clinical
Endocrinology – G.M.Besser &
MO Thorner 2002

termogénesis

metabolismo

desarrollo

gasto cardíaco

Efecto
fisiológico
T3, T4
HIPOTÁLAMO

NEUROSECRECION
Comprehensive Clinical Endocrinology – G.M.Besser & MO Thorner 2002
TRH:
Pyro Glu His Pro NH2

Tripéptido

Gen en copia única , cromosoma 3

Sitio de síntesis: núcleo paraventricular del hipotálamo

Se sintetiza como un precursor que tiene 5 copias de Glu-His-Pro-
Gly
Procesamiento post-traduccional
 TRH: Pyro Glu His Pro NH2

Comprehensive Clinical Endocrinology – G.M.Besser & MO Thorner 2002

 TRH:

En circulación:
Vida media corta,
hidrolizado por una piroglutamil amino peptidasa tipo 1
( membrana, sinapotsoma, hipófisis), piroglutamil
amino peptidasa tipo 2 ( plasma)

Célula blanco - efecto biológico

Tirotrofos - Secreción de TSH

Mamotrofos - Secreción de PRL

Control de la expresión del gen TRH:

hormonas tiroideas. TRE.
adenohipófisis:
 TRHR:

Familia de R de 7 dominios de transmembrana,

asociados a proteína Gq11

Fosfolipasa C: IP3 y DAG

IP3: Ca++ : exocitosis liberación de TSH

DAG: PKC : fosforilaciones: exocitosis , fase de secreción

tb desensibilización a TRH (mRNA TRHR)

Somatostatina
S S

Ala Gly CysLys AsnPhePhe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys OH

Péptido cíclico
Neuronas periventriculares del hipotálamo
Fibras inmunoreactivas en EM mas ampliamente
distribuidas que las otras hormonas hipofisiarias

Actua en somatotrofos y tirotrofos de adenohipofisis

5 tipos de receptores SSTR1-5
7 dominios de transmembrana asociados a proteina Gi
inhibe Adenilato Ciclasa
¯niveles de cAMP.
Suprime secreción de GH y TSH
TSH

secretada por los tirotrofos

heterodimero glicosilado : subunidad α y subunidad β

Transcripción de los genes de α y β están

éTRH y ¯ T3 y Dopamina

Modificaciones post-traducción: glicosilación:

importante para actividad biológica, vida media.

Vida media : 60 minutos

Degradación : riñón, hígado
Secreción : pulsátil en mayor cantidad en la noche
Patrón circadiano de secreción de TSH

Comprehensive Clinical Endocrinology – G.M.Besser & MO Thorner

 Comprehensive Clinical
Endocrinology – G.M.Besser &
MO Thorner 2002

termogénesis

metabolismo

desarrollo

gasto cardíaco

Efecto
fisiológico
T3, T4
 TSHR

Gen: cromosoma 14

receptor familia de 7 dominios de transmembrana

acoplado a G2
activa la via AMPc , PK A

genes estimulados por TSH:

NIS co transportador sodio ioduro, Tg, TPO

PKC: proliferación diferenciación de tirocitos

Autofosforilacion y actividad kinasa de IR e IGF-1R

Netter Collection
of Medical
Illustrations
4 Endocrine
 Algunas acciones de TSH sobre tiroides
ACCIÓN EFECTO
Síntesis del cotransportador Na/I captación de I-
Síntesis de tiroperoxidasa yodación de tiroglobulina,
Síntesis de tiroglobulina hormonogenesis

NADPH oxidasa generación H2O2, promueve

hormonogénesis
Clivaje de tiroglobulina asociada a yodo prepara la tiroglobulina para
proteólisis
Altera sitios de síntesis de hormonas T3/T4 en la tiroglobulina

Actividad de catepsina B y L proteólisis de tiroglobulina

Formación de gotas de coloide respuesta de tiroglobulina en la célula

T4 deyodación a T3 liberación de T3 del tiroides

High dose of intracellular I transiently inhibits thyroid hormone
synthesis through the inhibition of iodine organifi cation
(Wolff-Chaikoff effect)
 Respuesta normal y
anormal a TRH

Comprehensive Clinical Endocrinology

G.M.Besser & MO Thorner 2002
Hipotiroidismo adulto:

Inicio gradual, meses años

Síntomas tempranos no específicos

Cansancio, letargia

Enlentecimiento de funciones mentales y de actividad motora

Ganancia de peso
Constipación
Intolerancia al frío
Anomalía en la función menstrual: mayor flujo menstrual

En la mujer: Uñas débiles, piel rugosa, pérdida del cabello,

engrosamiento de la voz

Hipotiroidismo de larga data :Mixedema: acumulación de

mucopolisacaridos en tejido subcutáneo.
 Hipotiroidismo congénito

Prevalencia 1: 4.000

Difícil de detectar por el médico.

Efecto deletéreo sobre el desarrollo mental.
Reversible cuando es tratado a edad temprana.
Hipertiroidismo:

Nerviosismo, irritabilidad o inestabilidad emocional

Fatiga
Intolerancia al calor, sudoración

Pérdida de peso – aumento de ingesta de alimentos

Ausencia de menstruacion

Mayor movimiento intestinal al dia ( no diarrea)

Piel cálida y húmeda

Alteraciones en la uñas, cabellos finos, perdida de cabello
Temblor en los dedos
Taquicardia durante el sueño, arritmias auriculares, falla
cardíaca congestiva
 Función tiroídea en el embarazo

Durante el embarazo la glándula tiroides se modifica en respuesta a

las variaciones hormonales y requerimientos metabólicos de la
gestación.

ESTROGENOS ­TBG
Tasa Metabólica Basal ­
Captacion de I ­
Tamaño de la glandula ­

La mujer embarazada es EUTIROIDEA