Meicva ANTIENVEKECMIENTO. NP 3: FEBRERO OF 2004 aly Melatonina, estrés y sistema inmune: aspectos de interés clinico Muitoz Hoyos A’, Molina Carballo A', Bonillo Perales A*, Valenzuela Ruiz A‘, Uberos Fernandez J', Contreras Chova F', Narbona Lopez E? ' Departamento de Pediatria. Universidad de Granada ? Hospital Torrecérdenas. Almeria La profusin de trabajos en los que se han rela~ cionado los sistemas endocrino e inmune propi cié que Ader acuase un nuevo término “Psico- neuroendocrinoinmunolagia" para referirse a una nueva disciplina en la que se incluyen conjunta- mente aspectos psicolégicos, endocrinos, neuro- légicos ¢ inmunolégicos. Por otra parte, la litera~ tura mis reciente viene haciendo hincapié acerca del posible papel de la glindula pineal y su pro- duccién hormonal mejor conacida, N-acetil-5- metoxi-triptamina, como una hormona estrecha~ mente relacionada con el sistema inmune, gene- ralmente como hormona reforzadora del sistema inmune, pero no faltan trabajos en los que se indican acciones a veces controvertidas como pueden ser su poder inhibitorio sobre los linfoci- tos T[1,2}. En cualquier caso la importante docu- mentacién aparecida durante los dltimos afios en la que se incluyen entre otros aspectos de interés: a) La capacidad para aumentar la respuesta de anticuerpos, la actividad de los linfocitos T-Hel- per, asi como la produceién de interleukina~2 tras la administracién prolongada de melatoni- na[3], b) Aumento de la relacion T-H/NK[4], ©) aumento de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos[5], d) Induccién de la madura- cién de los linfocitos[5], incremento de interleu- kina-2° y de y-interferén[6], de la presentacién de antigenos y de la produccién de citokinas{7]. ¢) En monocitos humanos la mejor actividad citotéxica y mayor produccién de interleukinas-1 m-RNAJ8], y f) el incremento del niimero de granulocitos-mactofagos formadores de unidades de colonias.en médula[9]; obligan a describir los aspectos de mayor interés de estas interesantes, relaciones. Para ello vamos a describir tres gran- des apartados: en el primero resumiremos datos datos experimentales y clinicos que ponen de manifiesto la relacién entre glindula pineal y situaciones de estrés, en el segundo el papel inmunoreforzador de la melatonina y finalmente se hard una breve resefia de las relaciones conoci- das entre glindula pineal y cancer. RELACION ENTRE MELATONINA Y SITUA- CIONES DE ESTRES En esta linea, se han realizado determinadas expe- riencias de laboratorio, las cuales se podrian resu mir esquemiticamente bajo los siguientes térmi- nos: "Cuando las ratas son sensibilizadas mediante apropiadas manipulaciones ambientales, capaces de inducir una situacin de estrés agudo, se observa ‘como respuesta en el animal un aumento significa~ tivo de la sintesis y secrecién de aMT, pretendién explicar estas modificaciones hormonales a través de Ia aparicién de determinados cambios en la sensibitidad pineal a las catecolaminas, caracte~ risticas de la inervacién simpitica de Ia glindula pineal 0 niveles circulantes de catecolaminas", dose Con independencia de estos comentarios proce- dentes de la experimentacién animal, cuando nos referimos al nifio, en funcién de los resultados obtenidos por Molina[10], Rodriguez{11], Ma tin{12] y Jaldo[13}, y sin comar en consideracié: el tipo de estimulo ni Ja intensidad del mismo podemos afirmar que la glindula pineal es sensible a diversos estimulos estresantes; dependiendo la caracteristica de la respuesta obtenida (en el senti- do de mayor o menor produccién hormonal) de la clase de estimulo al que es sometida. Por tanto, y en consonancia con aportaciones de Ia literatura que confieren a la melatonina una accién regula~ dora 0 moduladora de desequilibrios internos, y Paina 37RACION LBLKOLATINOAMERICANA DF SOCIEDADES DE MEDINA ANTIENVEIECIMIENTO ¥ LONCEVIDAD Fig.1. Perfil de la secrecién de aMT en tres grupos de nifos: a) normales. B) tras una convulsion febril, eri donde se pue de apreciar unos niveles mucho mayores con total desaparicién del ritmo de secrecién y ¢) nifios con convulsiones epilépticas, Donde se puede adverir ja mayor produccién de aMT tras una crisis convulsiva de tipo febril, mientras que en fa crisis de tipo epiléptica la situacién es intermedia a la oftecida por los otros dos grupos. Molina Carballo A, Mufioz Hoyos A, Rodriguez Cabezas T, Acufia Castroviejo D. Day/night variations in melatonin secretion by pineal gland during febrile and epileptic convulsions in children. Psychiat Res 1993;273-283. en consecuencia una cierta accién antiestrés, se puede afirmar que la existencia de una situacién de suffimiento fetal agudo, convulsion febril, convul- sidn epiléptica, intervencién quiriirgica 0 trauma- fenso, inducen una mayor produccién de melatonina. Como otro aspecto de interés y por mecanismos de momento desconocidos, se pudo tismo i comprobar como el ritmo de secrecién referido por estos autores en nifios normales, se altera clara~ mente en nifios epilépticos y desaparece por com- pleto en pacientes con convulsiones febriles{14], (ig.1). Modificaciones que en principio no es posible precisar si se corresponden con una varia cién propia de los mecanismos patogénicos que intervienen en el fenémeno o es expresin de la puesta en marcha de un mecanismo endégeno compensador| 15]. De todas formas estos hechos pueden ser interpretados como una respuesta pineal inmediata para lograr el cese de la convulsion, por Jo que se podria afirmar que ademis de la accién "reguladora de reguladores internos", la melatoni- na puede tener una accidn directa sobre la excita- bilidad neuronal como neurotransmisor inhibidor, ¥ por tanto, entraria a formar parte de los mecanis- mos implicados en la génesis del periodo postictal refractario(16,17}. En la tinica experiencia pedidtrica que conocemos, Ja existencia de un estrés crénico como sucede con Jos nifios que padecen un sindrome de carencia afectiva (SCA) se produce una menor secrecién de glindula pineal) tanto en las determinaciones basa les tomadas durante las primeras horas de la maiia~ na[14], como en las nocturnas (Fig. 2). latonina (principal secrecién hormonal de la Las diferencias encontradas entre los pacientes con, SCA (tomado como ejemplo de estrés mantenido) y el resto de los grupos de estudio (todos ellos con Ia caracterfstica comin de padecer un estrés agu- do), sugieren que la glindula pineal, a semejanza de otros Srganos y respuestas neuroendocrinas, decaen en su funcién y dan lugar a una menor res- puesta hormonal[18}. Es dificil interpretar correc tamente estos resultados pero siguiendo la légica de respuesta organizada con tres fases bien diferen. ciadas (incremento, meseta y descenso), los resulta dos encontrados en el modelo de estrés crénico podrfan representar un agotamiento 0 declinacién en ha respuesta pineal y en consecuencia una mayor susceptibilidad a miiltiples "noxas" 0 agresiones extrinsecas. Como ha sido referido en Ia literatura, la diferente respuesta encontrada entre grupos sometidos al mismo 0 distinto estimulo (traumatis mos leves y graves, fiebre y convulsiones, grado de estrés quinirgico e institucionalizacién), constitu-Mepicins ANTIENVEIEGNHENTO, NY 3: Franto De 2004 200 Melatonina (pg/ml) Control SCA aly 400 £3005 an & & 200 5 i § a 6 5 100 [ . bia lie 0! ' Control SCA Fig. 2. Disminucién de los niveles circulantes de aMT y serotonina en nifos afectos de sindrome de carencia afectiva, tanto en determinaciones diurnas como en nocturnas en relacidn a nifios normales de la misma edad y sexo. Contre- ras G. Tesis doctoral, Granada, 1998. yen argumentos vilidos para corroborar la hipéte- sis de la especificidad cauli/cuantitativa en el bino- mio “estimulo-respuesta pineal", Ademis y atendien- do a estas consideraciones parece evidente que la variable tiempo (para diferenciar momento horario) en el estudio de determinadas sustancias de produc- cidn endégena que siguen un patrén ritmico circa- diano de secrecién, debe tenerse en consideraci6n si se quicten obtener conclusiones fiables acerca de las mismas 0 de sus efectos biol gicos En relacién a los recién nacidos y como ya se refie re en otro capitulo, la tasa media de aMT en vena umbilical es claramente superior a los valores encontrados en arteria, hecho que en principio puede scr explicado si se tienen en cuenta las espe- ciales caracteristicas de la circulacién feto-placen- taria y la facilidad para difundir por todos los flui- dos orginicos de la N-acetil-S-metoxi-triptamina De todas formas y si tenemos en consideracién que la vida media oscila en torno a los 20 minutos, habra que aceptar necesariamente la existencia de una adecuada funcién pineal por parte del recién, nacido[19-21] Resulta dificil igualmente y a la luz de los cono- cimientos que actualmente se poseen poder explicar en términos bioquimicos 0 de mecanis- mos fisiopatolégicos el porqué de estas variacio- nes. De todas formas, consultada la literatura al respecto hay opiniones autorizadas como la de Reiter[22] que considera que los efectos de cier~ tas condiciones ambientales adversas son mas complejos de lo que inicialmente se podria pen- sar, y no es valido asumir simplemente que las, elevadas cantidades de catecolaminas adrenales 0 de otro origen puedan en situaciones de estrés estimular la produccién de aMT. En [a misma linea Reiter, Parfitt y col[23] afirman que el exceso de catecolaminas en lugar de produ- cir un estimulo sobre las terminaciones simpaticas pineales producirian su bloqueo impidiéndose de esta manera el efecto estimulante sobre el pinealo- cito. Teoria que en su inicio fue sustentada en base a la siguiente observacién: "Al someter a un estrés fisico (inmersién en agua) a un grupo de animales de laboratorio se comprobé que solamente aumentaba la actividad NAT si previamente se administré un inhibidor catecolaminico". Argu- mento que estaria en consonancia con las aporta~ ciones de Crafi(24] que igualmente demuestra una adecuada respuesta pineal a los estimulos catecola- minicos al mantener a un grupo de ratas bajo con diciones de luz constante, mecanismo capaz de PAaina 39