Articulo Parcial 2
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ARTÍCULO DE REVISIÓN Montesinos-López OA, Hernández-Suárez CM
Modelos matemáticos
para enfermedades infecciosas
Osval Antonio Montesinos-López, M en C,(1) Carlos Moisés Hernández-Suárez, PhD.(2)
Resumen Abstract
Objetivo. Describir la importancia de los modelos matemá- Objective. To describe the importance of mathematical
ticos en la comprensión de la dinámica de transmisión de las models in the understanding of infectious disease transmis-
enfermedades infecciosas, así como en el diseño de medidas sion dynamics, as well as in the design of effective strategies
eficaces de control. Material y métodos. Se revisaron for control. Material and Methods. International literature
las publicaciones internacionales sobre el tema a través de was reviewed on the subject through digital means. Around
medios digitales; se identificaron alrededor de 60 artículos, 60 papers about the subject were identified; nevertheless,
aunque sólo se revisaron 27 de éstos por su estrecha relación this study is based on only 27 of these, due to the fact that
con el tema. Resultados. Este trabajo explica de manera they were directly related to the subject. Results.This work
sinóptica los antecedentes, importancia y clasificación de presents a brief explanation of the antecedents, importance
los modelos matemáticos en padecimientos infecciosos. De and classification of mathematical models for infectious
modo adicional se describen con detalle algunos modelos diseases. In addition, a detailed description of some classical
comunes de transmisión de enfermedades y otros de uso models is discussed as well as other more recent models
más reciente que se utilizan en la modelación de trastornos used in the modeling of infectious disease. Conclusions.
infecciosos. Conclusiones. El empleo de modelos matemá- The use of mathematical models for infectious diseases has
ticos ha crecido en grado significativo en los últimos años y grown significantly in the last few years and has proven to
son de gran ayuda para idear medidas eficaces de control y be of great help in designing efficient strategies for control
erradicación de las enfermedades infecciosas. and eradication of infectious diseases.
Palabras clave: dinámica de transmisión; modelos de transmi- Key words: dynamic of spread; models for the transmission
sión de enfermedades of diseases
Solicitud de sobretiros: Mtro. Osval Antonio Montesinos. Facultad de Telemática, Universidad de Colima
Av. Universidad 333, col. Las Víboras. 28040. Colima, Colima, México.
Correo electrónico: [email protected].
general y de parásitos en particular. La resistencia a los cipio de utilizar una técnica matemática de investigación
agentes antimicrobianos también se ha convertido en para evaluar medidas alternativas de salud pública es
un grave problema mundial. Algunas infecciones, antes tan aplicable hoy como hace 200 años.3
fáciles de tratar con antibióticos, representan ahora una El segundo desarrollo se debe al famoso epidemió-
grave amenaza para la salud en todas partes. El caso de logo y malariólogo Ronald Ross, quien explicó el ciclo
Toronto (Canadá), la única ciudad de un país occidental completo de la malaria humana, con la inclusión del
en la que la epidemia del síndrome respiratorio agudo mosquito como vector y el parásito Plasmodium; esto
grave (SRAG) se ha extendido de forma local, es un le valió la obtención del premio Nobel en 1902.3 Ross
claro ejemplo de ello. Por lo tanto, en años recientes, las fue un competente matemático aficionado y estaba
enfermedades infecciosas como malaria, tuberculosis, convencido de la necesidad de usar las matemáticas
VIH/SIDA, SRAG y la posibilidad del bioterrorismo han para apoyar las investigaciones epidemiológicas.3
provocado de nueva cuenta un gran efecto económico y El siguiente gran avance fue el trabajo matemático
de salud, sea en países desarrollados o del tercer mundo, de Kermack y McKendrick, realizado durante el periodo
lo cual indica que esta amenaza sigue presente. Por ello, de 1927 a 1939. En su trabajo también se consideraron
el uso de métodos cuantitativos basados en modelos las enfermedades endémicas y diversos hallazgos inte-
matemáticos para estudiar la dinámica de transmisión resantes se relacionaron en datos experimentales con
y control de las enfermedades infecciosas ha ganado ratones.3 El resultado excepcional fue el célebre teorema
importancia de forma notoria entre los científicos y umbral, según el cual la introducción de individuos
profesionales de la salud para idear programas efectivos infecciosos dentro de una población de susceptibles
de control e interpretar patrones epidemiológicos. podía originar una epidemia sólo si la densidad de
En el presente trabajo se revisan los antecedentes, la susceptibles rebasa un cierto valor crítico o umbral. Si
relevancia y la clasificación de los modelos matemáticos el umbral se excede, entonces sobreviene el brote y, de
para enfermedades infecciosas; además, se describen lo contrario, desaparece. El trabajo pionero atrajo escasa
de forma detallada algunos modelos típicos y otros atención y sólo se tomó en cuenta 20 años más tarde
esquemas recientes que se utilizan cada vez más para cuando se dispuso de métodos efectivos de procesos
modelar las enfermedades infecciosas. estocásticos.3
Después de la Segunda Guerra Mundial resultó
Material y métodos necesario mejorar el entendimiento de los procesos
probabilísticos y muchos nuevos avances se efectuaron
Se revisó la bibliografía internacional a través de medios a partir de procesos estocásticos. El último de ellos se
digitales y se identificaron alrededor de 60 artículos, produjo a finales de la década de 1990, cuando los físicos
aunque sólo se analizaron 27 por su relación directa comenzaron a interesarse por el estudio de las redes com-
con el tema. plejas al advertir que era vital una perspectiva reticular
para entender la dinámica de las enfermedades como el
Resultados y discusión VIH/SIDA. La identificación de las redes es de gran utili-
dad para comprender la rápida difusión de enfermedades
Antecedentes infecciosas, como fue el caso del síndrome respiratorio
agudo grave (SRAG) en 2003, que apareció en Hong
Es probable que el hombre formulara ya teorías acerca Kong, se extendió a Norteamérica y Europa y cobró un
de la naturaleza de las enfermedades infecciosas desde número elevado de vidas en un plazo de 15 días.4
mucho tiempo atrás. Por ejemplo, se atribuyó a una lenta
nube de aire dañino la difusión de la peste negra en el Importancia de los modelos matemáticos
siglo XIV como una explicación causal.1 D´Alembert fue
el primero en describir la propagación de enfermeda- La construcción de modelos matemáticos es una de las
des infecciosas mediante un modelo matemático en el herramientas utilizadas hoy en día para el estudio de
siglo XVIII.2 Sin embargo, el primer artículo conocido problemas en medicina, biología, fisiología, bioquímica,
que incluye un modelo explícito para una enfermedad epidemiología, farmacocinética, entre otras áreas del
infecciosa apareció en 1760. El documento lo publicó conocimiento; sus objetivos primordiales son describir,
Daniel Bernoulli (1700-82), de nacionalidad suiza, quien explicar y predecir fenómenos y procesos en dichas
tenía conocimientos médicos y matemáticos. Bernoulli áreas. Sin embargo, su aplicación se ve limitada con
propuso varios modelos matemáticos mediante ecuacio- frecuencia por la falta de conocimientos e información
nes diferenciales para modelar algunas enfermedades acerca de los principios básicos del modelamiento mate-
infecciosas. Sus resultados parecen válidos aún y el prin- mático. La relevancia de la construcción de los modelos
matemáticos para enfermedades infecciosas es evidente: tras que el modelo estocástico permite la posibilidad
a) la construcción de modelos revela algunas veces re- de obtener desde cero hasta N individuos y se adjudica
laciones que no son obvias a primera vista; b) una vez una cierta probabilidad a cada uno de estos sucesos. La
construido el modelo matemático es posible extraer de diferencia es más grande de lo que parece, ya que en
él propiedades y características de las relaciones entre un modelo matemático determinístico en el contexto
los elementos que de otra forma permanecerían ocultas; epidemiológico; un solo sujeto causa una epidemia
c) en la mayor parte de los problemas de enfermedades generalizada, mientras que bajo un modelo estocástico
infecciosas del mundo real no es factible experimentar existe la posibilidad de que la epidemia se extinga.
con la realidad, ya que puede ser muy costoso, peligro-
so, inmoral o incluso imposible. Por lo tanto, es natural Conceptos básicos de epidemia
intentar superar esta dificultad con la construcción
de un modelo que describa de manera adecuada las Número reproductivo básico. El principal parámetro
características básicas de la epidemia y entonces usar utilizado en epidemiología es el número reproductivo
el modelo para predecir las consecuencias de introducir básico, R0, definido como el número promedio de infec-
cambios específicos;5 d) la función principal de un mo- ciones causadas por un individuo infeccioso cuando éste
delo para una enfermedad infecciosa consiste en proveer es introducido a una población de susceptibles e intenta
un medio que posibilita entender la dispersión de una capturar la capacidad reproductiva de la enfermedad.6
enfermedad infecciosa a través de una población bajo Hernández-Suárez7 propone otra definición de R0 y la
diferentes escenarios. expresa en términos de contactos: R0 es el número es-
Es importante resaltar que un modelo está en perado de contactos que un individuo infeccioso tiene
verdad definido por las relaciones que incorpora. Estas durante su periodo completo de infección, definiendo
relaciones son independientes de los datos a introducir como un contacto cualquier actividad que pueda causar
en el modelo, ya que un modelo puede usarse para la infección de un susceptible.
diferentes ocasiones y en distintos contextos. Cabe se- Tamaño de la epidemia. Ésta es una de las propiedades
ñalar que los modelos matemáticos para enfermedades asintóticas más importantes en los modelos epidemio-
infecciosas se utilizan como herramienta para tomar lógicos y se define como el número total de individuos
decisiones y que deben valorarse en su justa medida, ya infectados en una epidemia.8 Es una medida cuantitativa
que difícilmente es comprensible un problema complejo muy importante porque se relaciona de forma estrecha
sin una mínima modelación, aunque también hay con los costos de la epidemia.
que reconocer que no es posible modelar la totalidad
de las situaciones reales. En esencia, la función central Principales modelos de transmisión de
de crear y analizar modelos matemáticos es mejorar enfermedades infecciosas
la comprensión de un sistema para prevenir futuras
situaciones de enfermedades, determinar la prevalencia Modelos SI, SIS y SIR
e incidencia y coadyuvar a tomar decisiones objetivas
para controlar o erradicar las enfermedades. En los modelos epidemiológicos estándar se parte del
supuesto de que los individuos se encuentran en uno de
Clasificación de los modelos matemáticos varios estados posibles. En función de dichos estados,
la población puede incluirse en algunas categorías:
Existen dos tipos de modelos matemáticos: determinísti- individuos susceptibles (S), infectados (I) o removidos
cos y estocásticos. En un modelo determinístico se pue- (R), etc. Los modelos más importantes son: SI, SIS y
den controlar los factores que intervienen en el estudio SIR, que pueden modelarse en forma determinista o
del proceso o fenómeno y por tanto se pueden predecir estocástica y en todos ellos se asume que la interacción
con exactitud sus resultados. En un modelo estocástico entre los individuos es aleatoria.9 La mejor manera
no es posible controlar los factores que intervienen en de modelar las enfermedades infantiles consiste en
el estudio del fenómeno y en consecuencia no produce emplear un modelo SIR puesto que la infección lleva
simples resultados únicos. Cada uno de los resultados a una inmunidad vitalicia. Para la mayor parte de las
posibles se genera con una función de probabilidad enfermedades de transmisión sexual (ETS) resulta más
que le adjudica una probabilidad a cada uno de éstos, útil el modelo SIS, toda vez que tan sólo un número
por ejemplo un modelo para predecir el tamaño de una reducido de ETS confiere inmunidad tras la infección. El
epidemia en una población de N individuos. Para el caso VIH es una excepción clara y todavía puede describirse
determinístico se proporciona un valor único, C, mien- de forma adecuada, al menos en el mundo occidental,
mediante el modelo SI. A continuación se describen de El modelo SIS puede formularse como un sistema
modo sinóptico los modelos SI, SIS y SIR bajo sus dos de dos ecuaciones diferenciales, como se ilustra a con-
versiones: determinística y estocástica. tinuación:
La ecuación 1 presenta el modelo SI en su versión
determínistica, es decir, como un modelo continuo en dS
––––=-λI(t)S(t)/N+µI(t)
su forma más simple, consistente en un sistema de dos dt
ecuaciones diferenciales: (Ec.3)
dI
––––=λI(t)S(t)/N-µI(t)
dS dt
––––=-λI(t)S(t)/N
dt
(Ec. 1) La ecuación para el modelo SIS difiere de la del mo-
dI delo SI porque se agrega el término µI(t) en la ecuación 3,
––––=λI(t)S(t)/N
dt que describe el ritmo al que los individuos se recuperan
de la enfermedad o se convierten en susceptibles, por
En la ecuación 1 aparecen dos variables dependien- lo que se aplica en ambas ecuaciones. En el modelo SIS
tes: el número de personas susceptibles (S) y el número estocástico la tasa de contacto es también λ (contactos
de personas infectadas (I). En este modelo, bajo su ver- por unidad de tiempo). De nueva cuenta, la variable
sión estocástica, cada individuo infeccioso tiene contacto aleatoria tiempo transcurrido entre la infección del in-
con otro, escogido al azar, a una tasa λ (contactos por dividuo k-1 y el individuo k, para k=1,2,3,…, tiene una
unidad de tiempo). Por lo tanto, la variable aleatoria tk, distribución exponencial con parámetro λ. Del mismo
tiempo transcurrido entre la infección del individuo k-1 modo, la variable aleatoria tiempo transcurrido entre la
y el individuo k, para k=1,2,3,…, tiene una distribución recuperación (el individuo se vuelve otra vez suscepti-
exponencial con parámetro λ, una constante que no ble) del individuo k-1 y el individuo k, para k=1,2,3,…,
cambia con el tiempo. Esto significa que la variable tiene una distribución exponencial con parámetro µ.
aleatoria X(t), que se refiere al número de susceptibles e Ambas, λ y µ, son constantes que no cambian con el
infectados al tiempo t, es un proceso Poisson homogé- tiempo. Por lo tanto, la variable aleatoria X(t), que alude
neo. Los estados del proceso al tiempo t se identifican al número de susceptibles e infectados al tiempo t, es
por X(t)={S(t),I(t)}, esto es, el número de susceptibles un proceso Poisson homogéneo y también N=S(t)+I(t),
e infectados al tiempo t. Por consiguiente, cuando hay de manera que los estados del proceso al tiempo t se
I infectados y S susceptibles, las probabilidades de identifican por X(t)={S(t),I(t)}, es decir, el número de
transición son: susceptibles e infectados al tiempo t. Aquí, cuando
hay I infectados y S susceptibles, las probabilidades de
P(X(t+δ)={S(t)-1,I(t)+1/X(t)}={S(t)})=λI(t)/S(t)/N (Ec. 2) transición son:
dS 1 000
––––=-λI(t)S(t)/N
dt
900
dI 800
––––=λI(t)S(t)/N-µI(t) (Ec. 5)
dt 700
Número de infecciosos
600
dR
––––=µI(t) 500
dt
400
Por último, en el modelo SIR estocástico cada indi- 300
viduo infeccioso tiene también contacto con otro, escogi- 200
do al azar, a una tasa λ (contactos por unidad de tiempo).
100
A diferencia del modelo SIS, un individuo infectado se
recupera y en lugar de susceptible se vuelve inmune a 0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
una tasa µ. De nueva cuenta, la variable aleatoria tiempo Tiempo
transcurrido entre la infección del individuo K-1 y el
individuo k, para k=1,2,3,…, muestra una distribución Los parámetros utilizados para el modelo SI son n=1 000 y λ=1; para los
exponencial con parámetro λ. Del mismo modo, la varia- modelos SIS y SIR son n=1 000, λ=1 y µ=0.3
ble aleatoria tiempo transcurrido entre la recuperación
(el sujeto se vuelve inmune) de los individuos k-1 y k, FIGURA 1. TRAYECTORIAS DE CRECIMIENTO (DINÁMICA DE LA
para k=1,2,3,…, tiene una distribución exponencial con ENFERMEDAD) PARA LOS TRES MODELOS EPIDEMIOLÓGICOS
parámetro µ. Ambas, λ y µ, son constantes que no cam- EN SUS DOS VERSIONES (DETERMINÍSTICA Y ESTOCÁSTICA).
bian con el tiempo. Por consiguiente, la variable aleatoria LA TRAYECTORIA IRREGULAR CORRESPONDE A MODELOS
X(t), que denota el número de susceptibles e infectados ESTOCÁSTICOS
de electricidad, etc.) y las ligas que los unen representan dad P(k) de que un nodo esté conectado a otros k nodos)
las interacciones entre ellos.13 Desde el punto de vista de se ajusta a una exponencial y la segunda identificada
las matemáticas, el conjunto de los nodos y los enlaces por redes libres de escala (scale-free red) que exhiben una
en un sistema social define un grafo y su tratamiento distribución de conectividad de ley de potencia.15
analítico se conoce como teoría de grafos. Tal sistema Dentro de las redes del mundo pequeño (figura
actúa como catalizador en el desarrollo del análisis de 3), las más representativas son las siguientes: a) red
redes sociales, que en la actualidad proporciona las regular, en la cual cada vértice se comunica con sus k/2
herramientas básicas para el análisis de sociogramas.14 vértices vecinos; b) red aleatoria, en la que cada vértice
En las redes se describe la dinámica de la población a se conecta con todos los demás; c) el modelo de Watts
través de los patrones de contacto. y Strogats, esto es, una red intermedia entre la regular
La importancia del patrón de contacto es una y la aleatoria en la cual cada vértice se comunica con
función del grado de contagiosidad de la enfermedad. sus k/2 vértices vecinos, localizados a su lado (unos
Las infecciones se transmiten de persona a persona, ya pocos se comunican con vértices lejanos).16 Todos estos
sea directamente o a través del aire, los alimentos o el modelos de redes se utilizan hoy en día en modelos de
agua. Cuanto más estrecho sea el contacto para produ- transmisión de enfermedades infecciosas. Sin embargo,
cir la transmisión más importante resulta el patrón de en la actualidad el modelo de Watts y Strogats es uno
contacto. de los más usados para modelar la transmisión de
La figura 2 muestra algunas enfermedades infeccio- enfermedades infecciosas porque supone un patrón
sas conocidas, ordenadas en una escala unidimensional, de contactos más real, puesto que en el mundo real cada
de la más contagiosa y de transmisión no cercana en el individuo tiene contactos con un subconjunto de éstos.
extremo izquierdo a la menos contagiosa y de transmi- Por consiguiente, es razonable asumir que cada indi-
sión cercana en el extremo derecho. Para los fines de este viduo se comunica con sus k vecinos inmediatos y que
documento basta decir que cuanto menor sea el grado de los N individuos, sólo algunos de ellos, además de
de contagiosidad mayor atención debe concederse a los comunicarse con sus k vecinos inmediatos, se comunican
patrones sociales de contacto. Por otro lado, si se incre- con algunos sujetos lejanos (contactos a distancia). Esto
menta la contagiosidad también lo hacen la amenaza y significa que el patrón de contactos entre individuos se
el costo de falsear la importancia de la interacción social lleva a cabo bajo una red del mundo pequeño, donde
a todos los niveles. cada individuo se representa por un nodo o vértice y los
La clave del análisis de las redes sociales radica contactos entre individuos se representan por ligas y la
en que el foco de atención del análisis se desplaza de transmisión de la enfermedad puede tener lugar sólo a
las personas a las relaciones existentes entre ellas y los través de estos nexos.
patrones generales de las relaciones en una población.
Estas últimas pueden conectar a los individuos de tal Modelos de urnas
manera que éstos formen díadas, tríadas o, en el presente
contexto, redes más amplias. Por lo tanto, es evidente Los modelos de urnas proveen un marco natural para
que los patrones de contacto influyen de forma notoria analizar modelos de transmisión de enfermedades
en la dispersión de una enfermedad infecciosa, debido infecciosas.8 Construirlos y capturar su esencia son
a que éstos se realizan de manera local y a distancia.12 aspectos fáciles, ya que consisten en colocar canicas al
Las redes complejas pueden clasificarse en dos azar en un conjunto de N urnas vacías. De modo inicial
principales grupos, según sean sus propiedades de se parte de una urna infectada, la cual impulsa una can-
conectividad. Las redes exponenciales, en las cuales la tidad aleatoria de canicas sobre las restantes N-1 urnas
distribución de conectividad de los nodos (la probabili- vacías y cada canica lanzada de la urna infectada se
FIGURA 2. ALGUNAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS BIEN CONOCIDAS CLASIFICADAS DE ACUERDO CON EL GRADO DE INTIMIDAD
PARA SU TRANSMISIÓN
considera una amenaza de infección. Por otro lado, las Aquí y es una variable aleatoria, es decir, una cantidad
urnas vacías y ocupadas se refieren como susceptibles que se determina mediante una función de densidad de
e infectadas, respectivamente. Bajo estas condiciones, probabilidad. Los nuevos sujetos infecciosos evolucio-
el proceso de infección puede reproducirse. También nan de modo independiente, ajustados al patrón de vida
con esto es posible calcular el número esperado de de la partícula madre (primer individuo infeccioso): en
infecciones al final del brote. En fecha reciente, estos ellos, que se reproducen, la enfermedad experimenta
modelos han provisto una forma de construir modelos tiempos de vida aleatorios. A una población como la an-
de infección que permiten la estimación de parámetros terior se la conoce como población ramificada o proceso
bajo supuestos en algunos casos muy robustos. Un de ramificación. En este caso, los individuos, además
ejemplo muy interesante es el modelo que propusieron de contagiar (reproducirse), pueden desplazarse en el
Hernández y Castillo17 para determinar la eficacia de espacio S o mutar y es posible que haya sujetos prove-
las vacunas. Se presupone que un ensayo de eficacia nientes de otras poblaciones o fuentes que se trasladen
de vacunas se lleva a cabo con N1 individuos vacuna- al espacio S y luego se contagien. La presuposición
dos y N0 sujetos no vacunados. Hernández y Castillo17 fundamental en todas estas poblaciones ramificadas
muestran que para una vacuna all/nothing con eficacia es que los individuos se ramifican (contagian) unos de
de vacuna, VE=1-β, la variable aleatoria X definida como otros de manera independiente. El número de personas
el número de vacunados infectados en una muestra de infecciosas presentes al principio se denota por X0, esto
tamaño n, total de infectados, sigue una distribución es, el tamaño inicial de la epidemia (generación cero).
hipergeométrica. Ésta hace posible la derivación de Todos los individuos contagiados (descendientes) de
propiedades importantes de este estimador, con lo cual la generación cero constituyen la primera generación y
es factible la construcción de intervalos de confianza y se incluyen en X1. En general, Xn denota el tamaño de
pruebas de hipótesis. Asimismo, Hernández y Castillo17 la n-ésima generación; de igual manera, los Xn indivi-
señalan que para la vacuna leaky la distribución de X es duos en forma independiente producen los números
hipergeométrica no central, derivada por Wallenius.18 A de infecciosos (descendientes) y1(n),y2(n),…,yxn(n), por lo
pesar de que el cálculo analítico de β a través del método que el número de infecciosos al tiempo (generación)
de máxima verosimilitud o el método de momentos es n(+1) es:
en particular difícil, resulta fácil encontrar el estimador
de máxima verosimilitud de β con integración numérica Xn+1=y1(n)+y2(n)+…+yxn(n)
o procedimientos de maximización.
En consecuencia, los procesos de ramificación se
Procesos de ramificación usan en biología, física nuclear o epidemiología como
modelos para estudiar el crecimiento, extinción y com-
Considérese el caso de un individuo infeccioso que portamiento asintótico de una población (seres huma-
habita en cierto espacio S y que, después de un tiempo nos, animales, bacterias, neutrones, etc.). Cabe aclarar
de vida aleatorio, contagia y deja tras de sí una descen- que tanto los modelos de urnas como los procesos de
dencia compuesta por y nuevos individuos infecciosos. ramificación son enfoques de tipo estocástico.
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