Genetica Molecular y Citogenetica Humana

Genética Molecular y Citogenética Humana:
Fundamentos, Aplicaciones e Investigaciones en el Ecuador

a Ariane [CPyM]
a Pato, Paty, Richard, Nathy y Caro [ALC]

GENÉTICA MOLECULAR Y
CITOGENÉTICA HUMANA
Fundamentos, aplicaciones e investigaciones en el Ecuador
ERRNVPHGLFRVRUJ
César Paz-y-Miño
Instituto de Investigaciones Biomédicas
Escuela de Medicina
Facultad de Ciencias de la Salud
Universidad de las Américas
Andrés López-Cortés
Instituto de Investigaciones Biomédicas
Escuela de Medicina
Facultad de Ciencias de la Salud

© GENÉTICA MOLECULAR Y CITOGENÉTICA HUMANA: FUNDAMENTOS, APLICACIONES E
INVESTIGACIONES EN EL ECUADOR.
FORMA RECOMENDADA PARA CITAR:

Paz-y-Miño C & López-Cortés A (2014) Genética Molecular y Citogenética Humana: Fundamentos, aplicaciones e
investigaciones en el Ecuador. (Universidad de las Américas. Universidad Yachay). Quito, Ecuador. 400 pp.
ESTA PUBLICACIÓN PUEDE SER OBTENIDA EN:

Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIB). Universidad de las Américas (UDLA).
Dirección: Av. Eloy Alfaro y José Queri. Bloque 5. Quito, Ecuador.
Teléfono: (593-2) 3970073. Página web: iib.udla.edu.ec
Empresa Pública Yachay. Ciudad del Conocimiento Yachay.

Dirección: Av. Amazonas N26-146 y La Niña. Quito, Ecuador.
Teléfono: (593-2) 3949100. Página web: www.yachay.gob.ec
AUTORES:
César Paz-y-Miño [CPyM] [email protected] @CesarPazyMino
Andrés López-Cortés [ALC] [email protected] @Andres_Lopez_C
DISEÑO GRÁFICO:
Andrés López-Cortés
DISEÑO DE PORTADA:
Figuras acerca de glóbulos rojos, neurotransmisores, cromosomas y ribosoma. Archivos IIB.
DISEÑO DE CONTRAPORTADA:
Figura acerca de la doble hélice del ADN y ribosoma. Archivos IIB.
REVISIÓN CIENTÍFICA:
José Luis García-Pérez, PhD.
Department of Human DNA Variability. Pfizer - Universidad de Granada - Junta de Andalucía -
Centre for Genomics and Oncological Research. España.
Juan Luis García Hernández, PhD.

Instituto de Estudios de Ciencias de la Salud de Castilla y León. Instituto de Investigación
Biomédica de Salamanca. Centro de Investigaciones del Cáncer. Universidad de Salamanca. España.
DERECHOS DE AUTOR No. 042851

EDITORIAL: YACHAY EP
ISBN- 978-9942-07-597-0
AÑO DE PUBLICACIÓN: 2014
Contenido breve
CAPÍTULO I
Historia de la Genética en el Ecuador 3
CAPÍTULO II
Impacto social de los trastornos genéticos 15
CAPÍTULO III
Conceptos básicos de la Genética Molecular 31
CAPÍTULO IV
Población de riesgo genético 39
CAPÍTULO V
Nociones sobre Genética de Poblaciones 49
CAPÍTULO VI
Patrones de la herencia 57
CAPÍTULO VII
Origen genético de las discapacidades en el Ecuador 83
CAPÍTULO VIII
Biología Molecular y caracterización de poblaciones humanas 103
CAPÍTULO IX
Investigaciones moleculares en el Ecuador: Enfermedades neurodegenerativas 145
CAPÍTULO X
Investigaciones moleculares en el Ecuador: Enfermedades congénitas 163
CAPÍTULO XI
Investigaciones moleculares en el Ecuador: Inmunología 185
CAPÍTULO XII
Investigaciones moleculares en el Ecuador: Genotoxicología 205
CAPÍTULO XIII
Citogenética 237
CAPÍTULO XIV
La genética de la diferenciación sexual 261
CAPÍTULO XV
Aspectos genéticos del crecimiento y desarrollo 269
CAPÍTULO XVI
Aspectos bioéticos en la investigación 297
CAPÍTULO XVII
Biodiversidad y bioseguridad en la genética 307

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Índice de contenido
EQUIPO DE INVESTIGACIÓN IIB XVI
AGRADECIMIENTOS XVII
ÍNDICE DE TABLAS XIX
ÍNDICE DE FIGURAS XXII
PRÓLOGO XXIV
RESUMEN XXVI
SUMMARY XXVII
ABREVIATURAS XXVIII
CAPÍTULO I. HISTORIA DE LA GENÉTICA EN EL ECUADOR
1. ETAPAS DEL DESARROLLO HISTÓRICO DE LA GENÉTICA HUMANA 4

1.1. PERÍODO ANTIGUO O PRECITOGENÉTICO 4
1.2. PERÍODO DE LA GENÉTICA Y CITOGENÉTICA CLÁSICA 5
1.3. PERÍODO MODERNO, GENÉTICA MOLECULAR Y BIOTECNOLOGÍA 8

2. VISIÓN EPISTEMOLÓGICA 9
CAPÍTULO II. IMPACTO SOCIAL DE LOS TRASTORNOS GENÉTICOS
1. MALFORMACIONES CONGÉNITAS 19
1.1. FACTORES MATERNOS 19
1.1.1. Infecciones 19
1.1.2. Enfermedades crónicas 19
1.2. FACTORES EXTERNOS 21
1.2.1. Agentes físicos 21
1.2.2. Agentes químicos y medicamentos 21
1.2.3. Hábitos 22
1.3. ALTERACIONES INDIVIDUALES 22
1.3.1. Malformación 22
1.3.2. Deformación 22
1.3.3. Disrupción 22
1.3.4. Variación 22
1.3.5. Defecto 23
1.3.6. Monstruosidad 23
1.4. ENTIDADES POLIMALFORMATIVAS 23
1.4.1. Secuencias 23
1.4.2. Defectos de zona de desarrollo 23
1.4.3. Asociaciones de alta frecuencia 24
1.4.4. Espectros 24
1.4.5. Síndromes 24
1.5. POLIMALFORMADOS NO ENCUADRABLES 25

2. DIAGNÓSTICO GENÉTICO DE MALFORMACIONES 25
CAPÍTULO III. CONCEPTOS BÁSICOS DE LA GENÉTICA MOLECULAR
1. ENROLLAMIENTO DEL ADN 32
2. TIPOS DE ADN PRESENTES EN EL GENOMA HUMANO 33

2.1. ADN DE SECUENCIAS ÚNICAS 34
2.2. ADN DE SECUENCIAS REPETIDAS 34

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2.2.1. ADN de secuencias moderadamente repetidas 34
2.2.2. ADN de secuencias altamente repetidas 35

3. HÉLICE G-CUÁDRUPLE DEL ADN 35
CAPÍTULO IV. POBLACIÓN DE RIESGO GENÉTICO
1. MUTACIONES 39
1.1. MUTACIÓN SOMÁTICA 39
1.2. MUTACIÓN GERMINAL 39

2. NIVELES DE PRESENCIA DE MUTACIONES 39
2.1. MUTACIÓN GENÓMICA 39
2.2. MUTACIÓN CROMOSÓMICA 40
2.3. MUTACIÓN GENÉTICA 40
2.3.1. Mutación sin sentido 40
2.3.2. Mutación por pérdida del sentido 40
2.3.3. Mutación por corrimiento de la lectura 40
2.3.4. Mutación silenciosa 40

3. TERATÓGENOS 41
3.1. TERATÓGENOS FÍSICOS 42
3.1.1. Radiaciones ionizantes 42
3.1.2. Radiaciones no ionizantes 43
3.1.3. Otros teratógenos físicos 43
3.2. TERATÓGENOS INFECCIOSOS, FÁRMACOS Y DROGAS 44
CAPÍTULO V. NOCIONES SOBRE GENÉTICA DE POBLACIONES
1. LEY DE HARDY-WEINBERG 49
1.1. PROCESOS QUE ALTERAN EL EQUILIBRIO DE HARDY‐WEINBERG 51
1.1.1. Selección 51
1.1.2. Mutaciones 51
1.1.3. Migración o flujo de genes 53
1.1.4. Deriva génica 53
1.1.5. Consanguinidad 54
CAPÍTULO VI. PATRONES DE LA HERENCIA
1. HERENCIA MENDELIANA 62
1.1. HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE 62
1.2. HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA 63
1.3. HERENCIA RECESIVA LIGADA AL SEXO 63
1.4. HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL SEXO 64
1.5. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA Y 64
1.6. HERENCIA INTERMEDIA Y CODOMINANCIA 65

2. HERENCIA NO MENDELIANA 65
2.1. HERENCIA MITOCONDRIAL 65
2.1.1. Origen del ADN mitocondrial 65
2.1.2. ADN mitocondrial y enfermedades genéticas 66
2.1.3. Variación del ADN mitocondrial 68
3. HERENCIA POR IMPRONTA GENÓMICA 71
4. SÍNDROMES DE GENES CONTIGUOS 72
5. MOSAICISMO 72

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6. HERENCIA POLIGÉNICA O MULTIFACTORIAL 73
6.1. FISURAS FACIALES 75
6.1.1. Fisura palatina 77
6.1.2. Fisura labio‐palatina 77
6.1.3. Fisura labial 77
6.1.4. Asociaciones malformativas 78
6.1.5. Análisis estadístico comparativo 78
CAPÍTULO VII. ORIGEN GENÉTICO DE LAS DISCAPACIDADES EN EL

ECUADOR
1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN, EXCLUSIÓN Y ESTRATEGIA DE TRABAJO 84
2. EPIDEMIOLOGÍA DE LAS DISCAPACIDADES EN EL ECUADOR 85
3. FACTORES GENÉTICOS ASOCIADOS A LAS DISCAPACIDADES 88

3.1. AGENTES AMBIENTALES COMO CAUSAS PRENATALES 89
3.2. CAUSAS PERINATALES Y POSTNATALES EN LA DISCAPACIDAD INTELECTUAL 90

4. SÍNDROME DE DOWN EN EL ECUADOR 95
5. ETNIAS Y DISCAPACIDADES 97
CAPÍTULO VIII. BIOLOGÍA MOLECULAR Y CARACTERIZACIÓN DE LAS

POBLACIONES HUMANAS
1. POLIMORFISMOS DEL ADN 107

1.1. POLIMORFISMOS EN LA LONGITUD DE LOS FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN 107
1.2. REPETICIONES EN TÁNDEM DE NÚMERO VARIABLE 107
1.3. MICROSATÉLITES O SECUENCIAS CORTAS REPETIDAS EN TÁNDEM 107
1.3.1. Microsatélites y grupo étnico 110
1.4. POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO SIMPLE 112

2. ESTRUCTURA Y FUNCIONES DE LOS GENES 113
2.1. REPLICACIÓN SEMICONSERVATIVA Y BIDIRECCIONAL 114
2.2. TRANSCRIPCIÓN DE LA INFORMACIÓN HEREDITARIA 114
2.3. TRADUCCIÓN DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA 117

3. REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LOS GENES 118
4. TÉCNICAS DE BIOLOGÍA MOLECULAR 120

4.1. REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA 121
4.2. PCR CUANTITATIVA EN TIEMPO REAL 122
4.2.1. Tipos de químicas 123
4.2.2. Genes endógenos o de referencia 126
4.2.3. Métodos de cuantificación de la expresión génica 127
4.3. SECUENCIACIÓN DE LOS GENES 128
4.3.1. Cartografía genética de ligamiento 128
4.3.2. Cartografía física e integración de los mapas 128

5. PROYECTOS DEL GENOMA HUMANO Y VARIOMA HUMANO 135
6. ENCICLOPEDIA DE LOS ELEMENTOS DEL ADN 136
7. PROCESOS DE INHIBICIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA 137

7.1. ARN DE INTERFERENCIA 137
7.1.1. ARN interferente pequeño 138

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7.1.2. Micro ARN 139
7.1.3. Piwi ARN 140
7.2. IMPORTANCIA DEL DESCUBRIMIENTO DE LOS ARNi 140
7.3. PROTECCIÓN DEL ARNi CONTRA INFECCIONES VIRALES 140
7.4. SILENCIAMIENTO DE ELEMENTOS MÓVILES 140
7.5. SÍNTESIS PROTEICA Y REGULACIÓN DEL DESARROLLO EN ORGANISMOS 140
7.6. ARNi MANTIENE LA CROMATINA CONDENSADA Y SUPRIME LA TRANSCRIPCIÓN 141
7.7. ARNi COMO HERRAMIENTA PARA LA TERAPIA GÉNICA 141
CAPÍTULO IX. INVESTIGACIONES MOLECULARES EN EL ECUADOR:

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
1. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER 145

1.1. GEN Apo E 146
1.2. GEN GPX‐1 147
1.3. GEN CTSD 148
1.4. GEN CST3 148
1.5. GEN MnSOD 149
1.6. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 150

2. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON 154
2.1. GEN HTT 156
2.2. TRATAMIENTO 158
CAPÍTULO X. INVESTIGACIONES MOLECULARES EN EL ECUADOR:

ENFERMEDADES CONGÉNITAS
1. ENFERMEDAD DE HIRSCHSPRUNG 163

1.1. GEN RET 164

2. FIBROSIS QUÍSTICA DEL PÁNCREAS 168
2.1. GEN CFTR 168

3. DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER 171
3.1. GEN DMD 172

4. HEMOCROMATOSIS 174
4.1. GEN HFE 175

5. HIPOACUSIA NO SINDRÓMICA RECESIVA 176
5.1. GENES GJB2 Y GJB6 177

CAPÍTULO XI. INVESTIGACIONES MOLECULARES EN EL ECUADOR:
INMUNOLOGÍA
1. RECEPTORES BACTERIANOS 185

1.1. GENES TLR 186
1.2. GEN CD209 187
1.3. GEN IFNGR1 188

2. VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA 194

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2.1. GENES CCR5, CCR2 Y CXCL12 195

3. SISTEMA DE ANTÍGENOS LEUCOSITARIOS HUMANOS 198
CAPÍTULO XII. INVESTIGACIONES MOLECULARES EN EL ECUADOR:

GENOTOXICOLOGÍA
1. ASPERSIONES AÉREAS CON GLIFOSATO 205

1.1. GEN XRCC1 208
1.2. GEN GSTP1 209

2. OTROS PESTICIDAS 213
2.1. ENZIMAS CYP 214
2.2. GEN CYP1A1 215

3. HIDROCARBUROS 217
3.1. EL PETRÓLEO Y SUS COMPONENTES 218
3.1.1. Compuestos orgánicos volátiles 218
3.1.2. Hidrocarburos aromáticos policíclicos 219
3.1.3. Metales pesados 219
3.1.4. Gases 221
3.2. INVESTIGACIONES SOBRE HIDROCARBUROS EN EL ECUADOR 222

4. RADIACIÓN 224
4.1. RADIACIÓN IONIZANTE MEDIANTE RAYOS X 224
4.2. RADIACIÓN SOLAR 228
4.2.1. Efecto genotóxico de la exposición solar 231
4.2.2. Cultivo estándar 231
4.2.3. Cultivo con afidicolina 231
4.2.4. Causa ‐ efecto 232
CAPÍTULO XIII. CITOGENÉTICA
1. NIVELES DE COMPACTACIÓN DEL ADN 238

1.1. NUCLEOSOMA 238
1.2. FIBRA DE CROMATINA 238
1.3. LAZOS DE ADN 238

2. CROMOSOMAS, MORFOLOGÍA Y NOMENCLATURA 241
3. ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS 243

4. MOSAICO Y QUIMERA 244
5. ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES 244

5.1. ESTABLES 244
5.1.1. Duplicación 245
5.1.2. Deleción 245
5.1.3. Inserción 245
5.1.4. Translocación 245
5.1.5. Inversión 248
5.1.6. Isocromosomas 248
5.2. INESTABLES 248
5.2.1. Anillo 248

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5.2.2. Dicéntricos 248

6. CASOS CLÍNICOS 252
6.1. CASO 1: ANILLO EN EL CROMOSOMA 4 252
6.1.1. Análisis del cromosoma 4 mediante la técnica FISH 254
6.2. CASO 2: TRISOMÍA PARCIAL EN EL CROMOSOMA 8 254
CAPÍTULO XIV. LA GENÉTICA DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL
1. DIFERENCIACIÓN SEXUAL 261

1.1. DIFERENCIACIÓN SEXUAL NORMAL 261
1.2. DIFERENCIACIÓN SEXUAL ALTERADA 263

2. CLASIFICACIÓN DE LOS ESTADOS INTERSEXUALES 263
2.1. ALTERACIÓN DE LOS CONDUCTOS SEXUALES 263
2.1.1. Pseudohermafroditismo femenino 263
2.1.2. Pseudohermafroditismo masculino 263
2.2. ALTERACIÓN DEL SEXO GONADAL 264
2.2.1. Disgenesia gonadal de origen cromosómico 264
2.2.2. Disgenesia gonadal de origen genético 264
CAPÍTULO XV. ASPECTOS GENÉTICOS DEL CRECIMIENTO Y

DESARROLLO
1. FACTORES GENÉTICOS 269

1.1. FACTORES GENÉTICOS EN EL CRECIMIENTO Y DESARROLLO INTRAUTERINO 269
1.2. FACTORES GENÉTICOS EN EL CRECIMIENTO Y DESARROLLO POSTNATAL 269

2. FACTORES QUE AUMENTAN LAS MUTACIONES 272
2.1. EDAD AVANZADA DE LOS PROGENITORES 272
2.2. EDAD MATERNA Y SU RELACIÓN CON EL SÍNDROME DE DOWN 273
2.2.1. Teoría de la disgenesia ovular 274
2.2.2. Teoría de la sobremaduración ovular 274
2.2.3. Teoría extrínseca 274
2.2.4. Teoría de la selección relajada 274
2.2.5. Teoría de la variación de las regiones organizadoras nucleolares 274
2.2.6. Teoría de la duplicación de la región 21q22 274
2.2.7. Factores genéticos del síndrome de Down 275
2.3. MADRES PORTADORAS DE ENFERMEDADES LIGADAS AL SEXO 276
2.4. AUTOINMUNIDAD 276
2.5. POLIMORFISMOS CROMOSÓMICOS 277
2.6. HISTORIA FAMILIAR DE ENFERMEDADES METABÓLICAS 278
2.7. HISTORIA FAMILIAR DE MALFORMACIONES 278
2.8. INFERTILIDAD PREVIA – ABORTOS REPETIDOS 279
2.8.1. Infertilidad y esterilidad de origen genético 279
2.8.2. Infertilidad de origen cromosómico 279
2.9. POLIHIDRAMIOS Y OLIGOAMNIOS 281
2.10. ALTERACIONES FETALES 281
2.10.1. Crecimiento fetal retardado 281
2.10.2. Presentación fetal normal 281
2.10.3. Anomalías del ritmo cardiaco fetal 281
2.11. ENFERMEDAD MATERNA CRÓNICA 282
2.12. GENES MUTANTES 282

3. DIAGNÓSTICO PRENATAL 282
3.1. PROCEDIMIENTOS IMPLICADOS EN EL DIAGNÓSTICO 282
3.1.1. Hematológico y análisis urinario 282

ERRNVPHGLFRVRUJ
3.1.2. Marcadores bioquímicos maternos 283
3.1.3. Estudio cromosómico 283
3.1.4. Anmiocentesis o biopsia corial 285
3.1.5. Ultrasonografía 285
3.1.6. Fetoscopía 286

4. ALTERNATIVAS FRENTE AL RIESGO GENÉTICO 286
4.1. ESTERILIZACIÓN O CONTRACEPCIÓN 287
4.2. INTERRUPCIÓN TERAPÉUTICA DEL EMBARAZO 287
4.3. ASISTENCIA NEONATAL ADECUADA 287
4.4. TERAPIA INTRAUTERINA 288
4.5. CONSEJO O ASESORAMIENTO GENÉTICO 288

5. TÉCNICAS UTILIZADAS PARA EL DIAGNÓSTICO PRENATAL 290
6. NUEVA ERA DE DIAGNÓTICO PRENATAL EN EL ECUADOR 293
CAPÍTULO XVI. ASPECTOS BIOÉTICOS EN LA INVESTIGACIÓN
1. REGULACIÓN DE LAS INVESTIGACIONES A NIVEL MUNDIAL 297

1.1. NORMAS DE TIPO FÍSICO 298
1.1.1. Nivel P1 298
1.1.2. Nivel P2 298
1.1.3. Nivel P3 299
1.1.4. Nivel P4 299
1.2. NORMAS DE TIPO BIOLÓGICO 299
1.2.1. Sistema EK1 299

2. AVANCES EN LA TECNOLOGÍA DEL ADN RECOMBINANTE 300
3. ACCIONES DE LA GENÉTICA EN LA SALUD PÚBLICA 301
CAPÍTULO XVII. BIODIVERSIDAD Y BIOSEGURIDAD EN LA GENÉTICA
1. BIOPROTECCIÓN Y BIODIVERSIDAD 307
2. ASPECTOS TEÓRICOS DE LA BIODIVERSIDAD Y BIOPROTECCIÓN 308
3. FUNDAMENTOS GENÉTICOS DE LA BIODIVERSIDAD HUMANA 310
4. MITOS Y VERDADES DE LA MANIPULACIÓN GENÉTICA 312
5. PROYECTOS PARA CONOCER LA TOTALIDAD DEL GENOMA HUMANO 312
6. EL NUEVO NEGOCIO DEL CAPITALISMO 313
7. BIOPIRATEO Y PATENTES 314
8. BIOBOICOT 315
9. CONCIENCIA BIOPROTECTORA 315
10. NORMAS DE BIOSEGURIDAD 316

10.1. RIESGOS QUE ENTRAÑAN LOS REACTIVOS 316
10.2. RIESGOS QUE ENTRAÑAN LAS MUESTRAS 316
10.3. RIESGOS PARA EL PERSONAL 317

ERRNVPHGLFRVRUJ
REFERENCIAS EN INTERNET 318
NUESTRAS PUBLICACIONES CIENTÍFICAS 319
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 323
GLOSARIO 354
ÍNDICE ANALÍTICO 365

ERRNVPHGLFRVRUJ
EQUIPO DE INVESTIGACIÓN IIB XVI
Equipo de investigación IIB
Paola E. Leone
Doctorado en Genética en la Universidad Autónoma de Madrid.
Licenciatura en Ciencias Biológicas de la Pontificia Universidad Católica del Ecuador.
Especialista en Citogenética, Genética Molecular y Microarrays.
Docente e investigadora de la Universidad de las Américas.
María Eugenia Sánchez

Maestría en Docencia Universitaria e Investigación Educativa.
Especialista en Genotoxicología, Citogenética Convencional y Molecular.
María José Muñoz

Maestría en Genética Avanzada.
Experiencia en el manejo de líneas celulares.
Alejandro Cabrera
Experiencia en Genotoxicología y Genética Molecular.
Especialista en el diagnóstico de rearreglos moleculares en pacientes con leucemias.
Docente e investigador de la Universidad de las Américas.
Gabriela Jaramillo Koupermann

Maestría en Farmacogenética e Investigación Clínica.
Bioquímica Farmacéutica.
Especialista en Biología Molecular y Secuenciación Genética.
Santiago Araujo
Licenciatura en Ciencias Biológicas de la Universidad Central del Ecuador.
Diplomado en Genética Toxicológica en la Universidad Nacional de Colombia, sede Bogotá.
Especialista en Evaluación de genotóxicos y sistema inmunológico.
Docente e investigador de la Universidad de las Américas.

ERRNVPHGLFRVRUJ
AGRADECIMIENTOS XVII
Agradecimientos
Carlos Larreátegui
Simón Cueva
Gonzalo Mendieta
Alfredo Borrero
Raúl Jervis
Empresa Pública Yachay
Héctor Rodríguez
Fernando Cornejo
Juan Carlos Moreno
Red Laureate
Manuel Krauskopf
Francisco Gutiérrez
Instituto De Investigaciones Biomédicas
Doyle Beaty Camilo Pérez

Germán Burgos Fabián Porras
Bernardo Castro Ana Proaño
Carolina Echeverría Paulo Robles
Belén Montesdeoca Maira Rojas
David Narváez Stella Verdezoto
Fabián Oña Tania Zurita
Victor Pavón
Otros
Andrés Acosta Enrique Hermida

Laura Arcos Terán José María Hernández
Melissa Arévalo Catalina Herrera
Cármen Ayuso Diana Jácome
María Augusta Baldeón Paola Jervis
Javier Benítez Karina Lastra
Rubén Bucheli Ramiro López
Ramiro Burgos Adolfo Maldonado
Gabriela Bustamante Ricardo Marcos
Oriol Cabré Santiago Morillo
Alex Camacho Marco Neira
Claudio Cañizares Ligia Ocampo
David Carpenter Reinaldo Páez
Katy Carrera Lourdes Pazmiño
Catherine Carrera Victor Penchaszadeh
Francisco Cevallos Juan Peñafiel
Osvaldo Chávez (t) María Serena Peñaherrera
Juan Carlos Collantes José Cristian Pérez
Augusta Córdoba Mónica Pérez
Amadeus Creus Ángel Pestaña

ERRNVPHGLFRVRUJ
AGRADECIMIENTOS XVIII
Nadia Cumbal Indira Proaño

Verónica Dávalos Carla Rodríguez
Mercedes del Pozo Dayana Rosales
Myriam Díaz Felipe Rosales
Juan Esguirla Juan Carlos Ruíz
Victor Hugo Espín Andrés Sánchez-Cascos (t)
Eduardo Estrella (t) Fabricio Santos
Fernanda Fiallo Isabel Sarmiento
Dolores Franco Andrés Tapia
Juan Luis García Hernández Diego Torres
José Luis García-Pérez Carolina Valladares
Aníbal Gaviria María Elena Vega
Patricia Giménez Pedro Paulo Vieira
Fabricio González Nicolás Vivar
María José Guevara Tania Witte
Sara Gutiérrez
Instituciones

Academia Ecuatoriana de Medicina
Beth Israel Medical Center
Ciudad del Conocimiento Yachay
Consejo Nacional de Discapacidades
Consejo Nacional de Educación Superior
Consejo Superior de Investigaciones Científicas
Empresa Pública Yachay
Fundación Jiménez Díaz
Fundación para la Ciencia y Tecnología
Hospital Baca Ortiz
Hospital Carlos Andrade Marín
Hospital Oncológico Solón Espinoza Ayala
Hospital Universitario de Salamanca
Instituto Mexicano de la Seguridad Social
Ministerio de Salud Pública
Misión Solidaria Manuela Espejo
Museo de Medicina Eduardo Estrella
National Geographic - Genographic Project
Pacific Basin Consortium
Pontificia Universidad Católica del Ecuador
Red Hispano Latinoamericana de Genotoxicología
Red Latinoamericana de Genética Humana
Secretaria Nacional de Ciencia y Tecnología
Secretaría Nacional de Educación Superior, Ciencia, Tecnología e Innovación
Sociedad Ecuatoriana de Biología
Sociedad Ecuatoriana de Genética Humana
Sociedad Ecuatoriana de Oncología
Universidad Autónoma de Barcelona
Universidad Autónoma de México
Universidad Central del Ecuador
Universidad de Córdoba (España)
Universidad de Extremadura
Universidad de Oviedo
Universidad de Salamanca

ERRNVPHGLFRVRUJ
ÍNDICE DE TABLAS XIX
Índice de tablas
Tabla II.1. Causas de mortalidad referente a enfermedades
Tabla II.2. Estudios sobre frecuencias de malformaciones en Quito
Tabla II.3. Distribución de malformaciones por sistemas en nacidos vivos en Quito
Tabla II.4. Centros que conforman el ECLAMC en Ecuador
Tabla II.5. Frecuencias de malformaciones del ECLAMC en el Ecuador
Tabla II.6. Alteraciones genéticas, cromosómicas y multifactoriales
Tabla II.7. Alteración monogénica, poligénica, multifactorial y cromosómica
Tabla IV.1. Efecto de algunos agentes biológicos sobre el feto en el embarazo
Tabla IV.2. Relación entre la cantidad de alcohol consumida diariamente y la
posibilidad de manifestación de embriopatía alcohólica
Tabla IV.3. Efectos de fármacos y químicos administrados durante el embarazo
Tabla V.1. Frecuencias alélicas y genotípicas
Tabla V.2. Frecuencias de algunos marcadores genéticos en población ecuatoriana
expuesta a malaria
Tabla V.3. Entrecruzamiento y proporción de genes compartidos
Tabla VI.1. Anamnesis por aparatos
Tabla VI.2. Caracteres físicos y frecuencias alélicas
Tabla VI.3. Cebadores para la amplificación del gen citocromo b
Tabla VI.4. Frecuencias y variantes de citocromo b en grupos étnicos del Ecuador
Tabla VI.5. Individuos con fisura palatina y sus familiares afectos
Tabla VI.6. Individuos con fisura labio-palatina y sus familiares afectos
Tabla VI.7. Individuos con fisura labial y sus familiares afectos
Tabla VI.8. Recurrencia de fisura palatina, labial y labio-palatina
Tabla VII.1. Número y tasa de prevalencia de discapacidad según provincias
Tabla VII.2. Prevalencia de personas según tipo de discapacidad y provincia
Tabla VII.3. Prevalencia y etapa de desarrollo de las discapacidades
Tabla VII.4. Clasificación de las causas genéticas en personas con discapacidad
Tabla VII.5. Número y tasa del grupo prenatal inespecífico
Tabla VII.6. Grupo perinatal y causas asociadas al parto
Tabla VII.7. Grupo postnatal y causas asociadas al parto
Tabla VII.8. Otras patologías genéticas presentes en personas con discapacidad
Tabla VII.9. Tasa de personas con síndrome de Down en el Ecuador
Tabla VII.10. Personas con síndrome de Down y edad materna en el embarazo
Tabla VII.11. Comunidades indígenas y causas de discapacidad intelectual
Tabla VII.12. Personas con discapacidad, diagnosticadas con parálisis cerebral
Tabla VIII.1. Frecuencias génicas de dos sistemas de antígenos en ecuatorianos
Tabla VIII.2. Enfermedades y sus asociaciones a marcadores genéticos
Tabla VIII.3. Loci utilizados en pruebas de paternidad y forense
Tabla VIII.4a. Frecuencia de STRs en la población mestiza ecuatoriana
Tabla VIII.4b. Frecuencia de STRs en la población mestiza ecuatoriana
Tabla VIII.5. Complejidad y variaciones del concepto de gen-enzima
Tabla VIII.6. Genes endógenos aplicados en la expresión génica
Tabla VIII.7. Tecnologías de secuenciación de próxima generación
Tabla VIII.8. Información procesada por el proyecto ENCODE
Tabla IX.1. Características del gen Apo E
Tabla IX.2. Características del gen GPX-1
Tabla IX.3. Características del gen CTSD
Tabla IX.4. Características del gen CST3
Tabla IX.5. Características del gen MnSOD
Tabla IX.6. Frecuencias genotípicas y alélicas de los genes Apo E y GPX-1

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ÍNDICE DE TABLAS XX
Tabla IX.7. Frecuencias genotípicas y alélicas de los genes MnSOD, CST3 y CTSD
Tabla IX.8. Rangos de repeticiones CAG en el gen HTT
Tabla IX.9. Características del gen HTT
Tabla IX.10. Medicamentos probados para la enfermedad de Huntington
Tabla X.1. Características del gen RET
Tabla X.2. Frecuencias genotípicas y alélicas del gen RET
Tabla X.3. Características del gen CFTR
Tabla X.4. Genotipos FQ ΔF508 encontrados en población ecuatoriana
Tabla X.5. Características del gen DMD
Tabla X.6. Cebadores para la PCR múltiplex del gen DMD
Tabla X.7. Características del gen HFE
Tabla X.8. Frecuencias alélicas del gen HFE en casos y controles
Tabla X.9. Características del gen GJB2
Tabla X.11. Porcentaje de alelos encontrados en las ocho mutaciones genéticas
Tabla X.12. Número de afectos, sanos y familiares con cada genotipo
Tabla XI.1. Características del gen TLR2
Tabla XI.3. Características del gen CD209
Tabla XI.4. Características del gen IFNGR1
Tabla XI.5. Frecuencias alélicas y genotípicas de TLR2, TLR4, CD209 e IFNGR1
Tabla XI.6. Edad media en individuos infectados y sanos según su histopatología
Tabla XI.7. Análisis de la prueba estadística chi-cuadrado
Tabla XI.8. Análisis de odds ratio y polimorfismos genéticos
Tabla XI.9. Análisis de odds ratio y patologías gástricas
Tabla XI.10. Características del gen CCR5
Tabla XI.12. Características del gen CXCL12
Tabla XI.13. Frecuencias de CCR5Δ32, CCR2-64I y SDF1-3Á
Tabla XI.14. Frecuencias alélicas de HLA
Tabla XII.1. Migración del ADN en individuos expuestos al glifosato
Tabla XII.2. Características del gen XRCC1
Tabla XII.3. Características del gen GSTP1
Tabla XII.4. Frecuencias genotípicas y alélicas de GPX1, XRCC1 y GSTP1
Tabla XII.5. Cariotipos y porcentaje de fragilidad cromosómica
Tabla XII.6. Otros pesticidas utilizados en florícolas
Tabla XII.7. Características del gen CYP1A1
Tabla XII.8. Frecuencias genotípicas del gen CYP1A1
Tabla XII.9. Niveles de migración del ADN mediante ensayo cometa
Tabla XII.10. Longitud de migración del ADN mediante ensayo cometa
Tabla XII.11. Aberraciones cromosómicas registradas en los cultivos celulares
Tabla XIII.1. Translocaciones robertsonianas y gametos
Tabla XIII.2. Incidencia de las anomalías cromosómicas en la población general
Tabla XIII.3. Mecanismos que producen anomalías cromosómicas
Tabla XIII.4. Frecuencia de cromosomopatías en Quito, año 1989
Tabla XIII.5. Autosomopatías cromosómicas
Tabla XIII.6. Análisis de arrays
Tabla XIII.7. Gonosomopatías cromosómicas
Tabla XIII.8. Translocaciones y variantes
Tabla XIV.1. Características del gen SRY
Tabla XIV.2. Alteraciones de la diferenciación sexual
Tabla XV.1. Correlaciones para el crecimiento y desarrollo de caracteres físicos y
fisiológicos

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ÍNDICE DE TABLAS XXI
Tabla XV.2. Incidencia y riesgo de recurrencia de algunas anomalías fetales de causa

genética
Tabla XV.3. Frecuencia del síndrome de Down en relación a la edad materna
Tabla XV.4. Cifras estadísticas en riesgos genéticos
Tabla XV.5. Hallazgos citogenéticos en el síndrome de Down
Tabla XV.6. Variantes cromosómicas en la población de Quito (RNCAVCH)
Tabla XV.7. Hallazgos cromosómicos en individuos con infertilidad y esterilidad
Tabla XV.8. Hallazgos cromosómicos en parejas con abortos repetidos
Tabla XV.9. Malformaciones y cromosomopatías en el crecimiento intrauterino
Tabla XV.10. Indicaciones del estudio cromosómico
Tabla XV.11. Comparación entre biopsia corial y líquido amniótico
Tabla XV.12. Indicaciones del diagnóstico prenatal citogenético
Tabla XV.13. Frecuencia de cardiopatías congénitas según parentesco
Tabla XV.14. Indicaciones del asesoramiento genético
Tabla XV.15. Riesgo de recurrencia en el síndrome de Down
Tabla XV.16. Probabilidad del diagnóstico prenatal según la causa del problema
Tabla XV.17. Diagnóstico prenatal en líquido amniótico y vellosidades coriales
Tabla XV.18. Alternativas frente al riesgo genético

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ÍNDICE DE FIGURAS XXII
Índice de figuras
Figura III.1. Estructura del ADN
Figura III.2. Estructura G-cuádruple del ADN
Figura VI.1. Símbolos de genealogías
Figura VI.2. ADN mitocondrial
Figura VI.3. Variantes de Citocromo b identificados por SSCP
Figura VI.4. Distribución de las variantes de Citocromo b en Ecuador
Figura VI.5. Relación entre genes y ambiente
Figura VIII.1. Formación del ARN mensajero. Exón (E) - Intrón (I)
Figura VIII.2. Proceso de transcripción, traducción y síntesis proteica
Figura VIII.3. El código genético
Figura VIII.4. Representación de la amplificación de ADN mediante PCR
Figura VIII.5. Curva de amplificación y línea umbral de la qPCR
Figura VIII.6. SYBR Green
Figura VIII.7. Sondas TaqMan
Figura VIII.8. Sondas Beacon
Figura VIII.9. Sondas Scorpion
Figura VIII.10. Curva estándar
Figura VIII.11. Nucleótidos fluoromarcados y su interpretación digital
Figura VIII.12. Esquema de pirosecuenciación
Figura VIII.13. Esquema de secuenciación por terminadores reversibles
Figura VIII.14. Esquema de secuenciación por ligación
Figura VIII.15. Esquema de secuenciación por semiconducción iónica
Figura VIII.16. Proceso de funcionamiento del ARNsi
Figura VIII.17. Proceso de funcionamiento del miARN
Figura IX.1. Cromosoma 19 humano
Figura IX.6. Diagnóstico genético mediante PCR y secuenciación del gen HTT
Figura IX.8. Cadena de poliglutamato en la proteína huntingtina
Figura IX.9. Efecto del estrés oxidativo en la enfermedad de Huntington
Figura X.1. Cromosoma 10 humano
Figura X.2. Microambiente intestinal y variantes genéticas
Figura X.3. Análisis de secuencias del gen RET
Figura X.4. Digestión con enzimas de restricción del gen RET
Figura X.6. Amplificación del exón 10 del gen CFTR mediante PCR
Figura X.7. Cromosoma X humano
Figura X.8. Detección de deleciones del gen DMD
Figura X.11. Mutaciones de la conexina membranal
Figura XI.1. Cromosoma 4 humano

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ÍNDICE DE FIGURAS XXIII

Figura XII.1. Ensayo cometa
Figura XII.2. Cromosoma 19 humano
Figura XII.5. Alteraciones cromosómicas estructurales
Figura XIII.1. Niveles de organización del material hereditario
Figura XIII.2. Clasificación de los cromosomas por la posición del centrómero
Figura XIII.3. Cariotipo humano (mujer)
Figura XIII.4. Análisis citogenético convencional (caso 1)
Figura XIII.5. Análisis con FISH
Figura XIII.6. Análisis citogenético convencional (caso 2)
Figura XIII.7. Genes asociados con fenotipo
Figura XIV.1. Cromosoma Y humano
Figura XIV.2. Análisis molecular del gen SRY

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PRÓLOGO XXIV
Prólogo
La Genética, una disciplina ligada de modo esencial a la vida, a su origen y
evolución, es una ciencia joven que ha irrumpido en todos los órdenes de la medicina
y de la ciencia del siglo XXI.
Su impacto, a veces mediático y otras insensible, se debe a dos causas

fundamentales: al abaratamiento de la biotecnología de gran precisión y al gran
avance del conocimiento originado por la publicación de la secuenciación del genoma
humano (borrador en 2001, secuencia completa en 2003), y por los proyectos
internacionales que le siguieron, HapMap, Encode, Proteoma Humano, Genoma del
Cáncer, Genomas de múltiples organismos, entre otros.
La información científica derivada de la labor colectiva desarrollada por esos

programas ha arrojado luz sobre numerosos campos de interés: la evolución, las
migraciones de las poblaciones humanas y de otros seres vivos, y en el campo de la
biomedicina no solo han ayudado a comprender la base biológica de procesos tales
como el desarrollo o el envejecimiento sino también las causas y procesos
patológicos de numerosas enfermedades hereditarias o comunes.
La medicina del siglo XXI es predictiva, en cierto modo personalizada y desde

luego genómica.
La Genética ha permitido el descubrimiento de medicamentos dirigidos contra

mutaciones, variantes genéticas en los individuos que les hacen sensibles o
resistentes a los fármacos o que les predisponen a padecer o les protegen contra
ciertas enfermedades.
Un amplio grupo de la sociedad, hasta un 6 a 8% padece o padecerá una

enfermedad genética, o rara (minoritaria), que estará completamente determinada
genéticamente. Estas enfermedades además producen una gran mortalidad y
morbilidad y un alto grado de discapacidad, además de impactar no solo socialmente
sino médicamente, afectando con frecuencia a varios miembros de la familia. Los
programas de cribado pre y postnatal y el estudio de las personas y familias con
enfermedades genéticas son el primer paso para la prevención, diagnostico y
eventual tratamiento de estos problemas
Por otra parte el conocimiento de la base genética de una población tan

variada demográficamente como es la ecuatoriana es del mayor interés por sus
connotaciones históricas y sociales. Pero además, el estudio mutacional que permite
la caracterización precisa de las enfermedades en esta población resulta
imprescindible para implementar programas comunitarios de prevención o
establecer pautas diagnósticas ajustadas a la realidad clínica genética en Ecuador.
Así, el presente texto que se inicia con un repaso de la historia de la Genética

(Capítulo I) desarrolla numerosos aspectos teórico-prácticos de la Genética Médica y
también revela características importantes genéticas en el Ecuador, derivadas de los
registros de malformaciones y de estudios genético-epidemiológicos, y otros que todo
médico que practique la medicina en este país debiera conocer.
Entre ellos cabe destacar el Capítulo VII acerca de las causas genéticas de las
discapacidades en el Ecuador, con diferencias importantes en la prevalencia

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PRÓLOGO XXV
de discapacidad intelectual, psicomotora, auditiva o visual entre las distintas regiones

ecuatorianas, así como la frecuencia de las causas ambientales prenatales más
frecuentes (hipertensión, infecciones fetales, alcoholismo e hipertermia).
A modo de ejemplo, algunos datos genéticos característicos de interés en la

población ecuatoriana son (Capitulo XV) la elevada frecuencia de mosaicismos de
trisomía 21 entre los pacientes ecuatorianos con síndrome de Down (10%), la baja
prevalencia de la fibrosis quística en Ecuador así como de su mutación causante
ΔF508, que por el contrario es muy frecuente en las personas con fibrosis quística
en poblaciones de origen centro europeo.
Esta información es de un gran valor no solo demográfico, al caracterizar el

espectro mutacional propio de la población ecuatoriana, y de sus distintas etnias y
provincias, resulta imprescindible para aplicar en el futuro la llamada medicina
individualizada o estratificada
Debido al grado de penetración que tiene hoy en día la Genética en la práctica

médica, existe en estos momentos una gran necesidad formativa por parte de la
sociedad en el área de la Genética. Para adquirir los conocimientos esenciales que
permitan distinguir los grandes retos y capacidades reales de esta ciencia de
fantasías inalcanzables o riesgos desmedidos e inexistentes. Al mismo tiempo,
debemos reflexionar en profundidad para dotar a los sistemas sanitarios y a los
países de los recursos necesarios en un ambiente de equidad y de justicia que
permita acercar estos logros a los ciudadanos, de un modo racional y sostenible,
acorde a sus necesidades.
Una parte esencial de este proceso radica en la formación de los científicos y

médicos que han de poder usar la tecnología y el conocimiento para mejorar la salud
de la población.
Es por ello de la gran importancia en la publicación de un texto como el

presente, en el que se combinan la actualización científica y médica en genética,
adaptándola al entorno geográfico y temporal del país en el que se publica, Ecuador.
El cumplimiento de esta responsabilidad por parte sus autores y del equipo de

colaboradores que han participado en esta obra, práctica pero rigurosa, da
respuesta a esta necesidad formativa y será con certeza acogida con el mayor
interés por sus lectores.
Carmen Ayuso MD, PhD.

Médico Genetista
Jefe del Área de Investigación
Jefe del Departamento de Genética Clínica
Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz
Madrid - España

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RESUMEN XXVI
Resumen
El libro Genética Molecular y Citogenética Humana se encuentra conformado
por diecisiete capítulos que explican los fundamentos teóricos de la Biomedicina, las
aplicaciones de las técnicas moleculares, y las investigaciones de varias enfermedades
genéticas analizadas durante los últimos veinte años en el Ecuador.
Los primeros siete capítulos son tratados con un enfoque genético, siendo los
siguientes: Historia de la Genética en el Ecuador. Impacto social de los trastornos
genéticos. Conceptos básicos de la Genética Molecular. Población de riesgo genético.
Nociones sobre Genética de poblaciones. Patrones de la herencia. Origen genético de
las discapacidades en el Ecuador. En estos capítulos se explica la estructura del ADN
nuclear y mitocondrial, el origen y tipo de mutaciones, las malformaciones congénitas;
el diagnóstico genético, las herencias mendelianas y no mendelianas, la herencia
poligénica multifactorial, los síndromes de genes contiguos, el mosaicismo, la impronta
genómica, y los factores genéticos y epidemiológicos de las discapacidades en el
Ecuador.
Los siguientes cinco capítulos se enfocan en las diferentes investigaciones

realizadas por nuestro grupo de trabajo sobre la asociación de genes con el desarrollo de
enfermedades: Biología Molecular y caracterización de poblaciones humanas.
Investigaciones moleculares en el Ecuador: Enfermedades neurodegenerativas.
Investigaciones moleculares en el Ecuador: Enfermedades congénitas. Investigaciones
moleculares en el Ecuador: Inmunología. Investigaciones moleculares en el Ecuador:
Genotoxicología. Estos capítulos profundizan la concepción de los polimorfismos del
ADN, la estructura, función y regulación de los genes; la inhibición de la expresión
génica, las técnicas de biología molecular aplicadas al estudio del genoma y varioma
humano; de igual forma, se analizan enfermedades como Alzheimer, Huntington,
Hirschsprung, fibrosis quística, distrofia muscular, hemocromatosis; y patrones
carcinogénicos como el glifosato, los hidrocarburos y la radiación.
Los últimos cinco capítulos son: Citogenética. La genética de la diferenciación

sexual. Aspectos genéticos del crecimiento y desarrollo. Aspectos bioéticos en la
investigación. Biodiversidad y bioseguridad en la Genética. Estos capítulos explican la
organización, estructura y compactación de los cromosomas, el análisis de los cariotipos
en el diagnóstico de las enfermedades genéticas, citando casos clínicos analizados con
tecnología molecular de punta.
Este libro refleja el perseverante trabajo en equipo ejercido por genetistas,

biólogos, médicos, biotecnólogos y bioquímicos, comprometidos a lo largo de los
últimos viente años, con la investigación de los factores genéticos, clínicos y
ambientales asociados al desarrollo de diversas enfermedades genéticas. De igual forma,
este libro es un valioso aporte que nuestro grupo de investigación brinda a la sociedad
ecuatoriana, para que se involucre en el ámbito de la Biomedicina y comprenda que la
investigación es un pilar fundamental para el desarrollo científico, cultural y social del
Ecuador.

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SUMMARY XXVII
Summary
The current book Molecular Genetics and Human Cytogenetics is made up of
seventeen chapters which explain the theoretical basis of biomedicine, the applications
of molecular techniques, and the research in several genetic disorders that have been
analyzed over the last twenty years in Ecuador.
The first seven chapters are focused on Genetics, such as the following: History
of Genetics in Ecuador. Social Impact of Genetic Disorders. Basic Concepts of
Molecular Genetics. Population with Genetic Risk. Knowledge in Populations Genetics.
Inheritance Patters. Genetic Origin of the Disability in Ecuador. These chapters explain
the structure of the nuclear and mitochondrial DNA, the origin and types of mutations,
the congenital malformation, the genetic testing, the mendelian and non-mendelian
inheritances, the multifactorial polygenic inheritance, the contiguous gene syndromes,
mosaicism, genomic imprinting, and the genetic and epidemiologic factors for disability
in Ecuador.
The following five chapters focus on the different research in gene association
with the development of diseases that have been conducted by our working group:
Molecular Biology and Characterization of Human Populations. Molecular Research in
Ecuador: Neurodegenerative Diseases. Molecular Research in Ecuador: Congenital
Diseases. Molecular Research in Ecuador: Immunology. Molecular Research in
Ecuador: Genotoxicology. These chapters delve into the concept of DNA
polymorphisms, the gene structure, function, and regulation, the inhibition of gene-
expression, the techniques of molecular biology applied to the analysis of human
genome and variome. Likewise, diseases such as Alzheimer, Huntington, Hirschsprung,
cystic fibrosis, muscular dystrophy, and hemochromatosis are analyzed, as well as the
carcinogenic patterns such as glyphosate, hydrocarbon, and radiation.
The last five chapters are: Cytogenetics. Genetics of Sex Differentiation. Gene
Aspects of Growth. Bioethics in Research. Biodiversity and Biosafety in Genetics. These
chapters deal with chromosome organization, structure, and compaction, the analysis of
the karyotypes while testing the genetic disorders, citing clinical cases that have been
analyzed with state-of-the-art molecular technology.
To conclude, this book captures the persistent team work carried out by
geneticists, biologists, doctors, biotechnologists, and biochemists that are committed to
the research in genetic, clinical, and environmental factors associated with the
development of several genetic disorders over the last twenty years. Additionally, this
book is a valuable work that our research team contributes to the Ecuadorian society, so
that it can have some knowledge in biomedicine, and it can understand that research is
an essential base for Ecuador’s scientific, cultural, and social development.

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ABREVIATURAS XXVIII
Abreviaturas
µL Microlitro
µM Micromolar
µm Micrometros
A Adenina
AA Antes de la actualidad
aa Aminoácido
ACE Aberración cromosómica estructural
ACN Aberración cromosómica numérica
ADI Organización Internacional de la Enfermedad de Alzheimer
ADN Ácido desoxirribonucleico
ADNc ADN complementario
ADP Adenosín difosfato
AEP Ácido etileicosa pentanóico
AFP Alfa feto proteína
AMPc Adenosín monofosfato cíclico
Apo E Apolipoproteína E
AR Proteína receptora de andrógenos
ARN Ácido ribonucleico
ARNds ARN de doble cadena
ARNhm ARN heterólogo nuclear
ARNi ARN de interferencia
ARNm ARN mensajero
ARNpi ARN piwi
ARNr ARN ribosomal
ARNsi ARN de interferencia pequeño
ARNt ARN transferencia
ATC Agangliogénesis total del colon
ATP Adenosín trifosfato
AU-K Aurora quinasa (Aurora kinase)
BCE Banco Central del Ecuador
BCS Rotura cromosómica
BCT Rotura cromatídica
BDNF Factor neurotrófico derivado del cerebro (Brain-derived neurotrophic factor)
C Citosina
CAP Colegio Americano de Patólogos
CD Enfermedades comunes
CDs Células dendríticas
CECC Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer
CEEA Comisión Ecuatoriana de Energía Atómica
CF Creatina fosfoquinasa
CFTR Gen regulador transmembranal de la fibrosis quística (Cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator)
CGH Hibridación genómica comparativa
CH Corea de Huntington
CHFR Checkpoint with forkhead and ring finger domains
CHR Cromosoma
CIR Crecimiento intrauterino retardado
Cl Cloro
cm Centímetro
CK Creatina fosfoquinasa

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ABREVIATURAS XXIX
CODIS Sistema de Índice de ADN Combinado

COV Compuestos orgánicos volátiles
CP Cáncer de pulmón
Cp Punto de cruce (Crossing point)
CST3 Cistatina 3
Ct Ciclo umbral (Cycle threshold)
CTSD Catepsina D precursor
CV Variaciones comunes (Common variations)
Da Daltons
ddNTP Di-desoxinucleótido trifosfato
DE Desviación estándar
DHT 5α-dihidrotestosterona
DMB Distrofia muscular de Becker
DMD Distrofia muscular de Duchenne
dNTP Desoxinucleótido trifosfato
E Exón
ECLAMC Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas
EGFR Receptor del factor de crecimiento epidermal (Epidermal growth factor
receptor)
END Endorreduplicación
EPA Agencia de Protección Ambiental (Environmental Protection Agency)
F Fenotipo
FAH Fumarilacetoacetato hidrolasa
FDA Agencia de Drogas y Alimentos (Food and Drug Administration)
FISH Hibridación in situ con fluorescencia (Fluorescent in situ hybridization)
FL Fisura labial
FLb Fisura labial bilateral
FLP Fisura labial palatina
FLu Fisura labial unilateral
FP Fisura palatina
FQ Fibrosis quística
FW Cebador sentido
G Guanina
GCS Gap cromosómico
GCT Gap cromatídico
GJB2 Proteína de unión gap, conexina 26 (Gap junction protein, connexin 26)
GJB6 Proteína de unión gap, conexina 30 (Gap junction protein, connexin 30)
G6PDH Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
GPX-1 Glutatión peroxidasa 1
GSTP1 Glutatión S-transferasa pi 1
Gy Gray
H2O2 Peróxido de hidrógeno
HAP Proteínas asociadas a huntingtina (Huntingting associated proteins)
Hb Hemoglobina
HCAM Hospital Carlos Andrade Marín
HCl Ácido clorhídrico
HIP Proteínas que interaccionan con huntingtina
HL Hormona luteinizante
HLA Antígenos leucocitarios humanos (Human lymphocyte antigen)
HPB Hiperplasia prostática benigna
HPSP Hipospadia pseudovaginal periescrotal
HSCR Hirschsprung
HTT Huntingtina
HUGO Organización del Genoma Humano (Human Genome Organization)

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ABREVIATURAS XXX
I Intrón
IASCL Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón
ICPEMC Comisión Internacional para la Protección Contra Mutágenos y Cancerígenos
Ambientales (International Commission for Protection against
Environmental Mutagens and Carcinogens)
IH Índice de homocigosidad
IIB Instituto de Investigaciones Biomédicas
INEC Instituto Nacional de Estadísticas y Censos
IP Índice de paternidad
IRC Insuficiencia renal crónica
ITQ Inhibidores de tirosina quinasa (Tyrosine kinase inhibitors)
Kb Kilobases
KCl Cloruro de potasio
Kg Kilogramo
LD Dosis letal
LINE Elementos nucleares intercalados en largas distancias (Long interspersed
nuclear element)
LLA Leucemia linfoblástica aguda
LMC Leucemia mieloide crónica
MAPK Proteína quinasa activada por mitógenos (Mitogen-activated protein kinase)
MED Dosis mínima para eritema
Mb Megabases
MgCl2 Cloruro de magnesio
MHC Complejo mayor de histocompatibilidad (Major histocompatibility complex)
miARN Micro ARN
Mn Manganeso
MPTE Madre portadora de translocación equilibrada
MSME Misión Solidaria Manuela Espejo
n Individuos
Na Sodio
NADH Nicotinamida adenina dinucleótido reducido
NCBI Centro Nacional de Información Biotecnológica (National Center for
Biotechnology Information)
ng Nanogramos
nm Nanómetros
NOR Regiones organizadoras nucleolares (Nucleolus organizer region)
NS Estadísticamente no significativo
nv Nacidos vivos
OMIM Enfermedades mendelianas de humanos en línea (Online Mendelian
Inheritance in Man)
OMS Organización Mundial de la Salud (World Health Organization)
ONG Organización no gubernamental
OPS Organización Panamericana de la Salud (Pan American Health Organization)
OR Odds ratio
PAH Hidrocarburos aromáticos policíclicos (Polycyclic aromatic hydrocarbons)
pb Pares de bases
PCR Reacción en cadena de la polimerasa (Polymerase chain reaction)
PDGH Proyecto de Diversidad del Genoma Humano
PGH Proyecto del Genoma Humano (Human Genome Project)
PI3K Fosfatidilinositol 3 quinasa
PLK Polo-like kinase
PMAP Patrones moleculares asociados a patógenos (Pathogen-associated molecular
patterns)
POEA Polioxietileno amina

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ABREVIATURAS XXXI
Poli Poliploidía
PPi Pirofosfato inorgánico
ppm Partes por millón
PPTE Padre portador de translocación equilibrada
PUCE Pontificia Universidad Católica del Ecuador
PVH Proyecto del Varioma Humano (Human Variome Project)
qPCR PCR cuantitativa (Quantitative PCR)
Rad Unidad de radián
RFLP Polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción (Restriction
fragment length polymorphism)
RISC Complejo inductor del silenciamiento del ARN (RNA-induced silencing
complex)
RLC Receptores de lectina
RNCAVCH Registro Nacional Colaborativo de Alteraciones y Variantes Cromosómicas
Humanas
ROS Especies óxido reactivas (Reactive oxygen species)
RV Cebador antisentido
S Coeficiente de selección
S. Síndrome
SEGH Sociedad Ecuatoriana de Genética Humana
SENESCYT Secretaría de Educación Superior, Ciencia, Tecnología e Innovación
SH2 Ácido sulfhídrico
SIDA Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
SINE Elementos nucleares intercalados en distancias cortas (Short interspersed
nuclear element)
SNC Sistema nervioso central
SNP Polimorfismo de nucleótido simple (Single nucleotide polymorphism)
SO2 Dióxido de azufre
SO4H2 Ácido sulfúrico
SOD Superóxido dismutasa
SRD5A2 5α-reductasa tipo II
SSCP Polimorfismo en la conformación de la cadena simple (Single-strand
conformation polymorphism)
STR Repeticiones cortas en tándem (Short tandem repeats)
t Translocación
T Timina
Taq Thermus aquaticus
TDF Factor de determinación testicular (Testis-determining factor)
TGF α Factor de crecimiento transformante α (Transforming growth factor α)
TGS Lugar a nivel transcripcional
TLR Receptores similares a toll (Toll-like receptors)
UDLA Universidad de las Américas
UVA Ultravioleta A
UVB Ultravioleta B
UV Ultravioleta
Va Variabilidad ambiental
Vc Variabilidad correlacionada
Vg Variabilidad genética
VIH Virus de inmunodeficiencia humana (Human immunodeficiency virus)
VNTR Repeticiones en tándem de número variable (Variable number tandem repeat)
Vp Variabilidad fenotípica poblacional
VPH Virus del papiloma humano (Human papillomavirus)
W Adaptabilidad

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ABREVIATURAS XXXII
WAOPD Organización Mundial para la Prevención de Defectos del Nacimiento (World

Alliance of Organizations for the Prevention of Birth Defects)
Wt Tipo salvaje (Wild type)
Zn Zinc
χ2 Chi-cuadrado

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Capítulo I
Historia de la Genética en el Ecuador
Lo más importante al estudiar la historia de una ciencia es entender con rapidez
el nivel que esta ha alcanzado y apreciar los conocimientos en su verdadera dimensión,
dentro de los contextos de desarrollo de la sociedad y de la ciencia en general. Además,
este estudio permitirá dilucidar los intrincados caminos filosóficos a los que nos
enfrenta el conocimiento. Asimismo, el estar al tanto de los hechos científicos nos
alejará de teorías caducas, previniéndonos de repetir ensayos o “descubrimientos” ny
brindándonos la posibilidad de romper con mitos o acabar con lo pseudocientífico. La
historia de la ciencia nos ayudará a apreciar sus interrelaciones y a concatenar hechos,
nos introducirá a terminologías nuevas que se convertirán de por sí en aprendizajes y
nos llevarán a profundizar la propia ciencia. En especial, nos permitirá descubrir a
personas egregias, que con su trabajo constante han contribuido al bienestar de la
humanidad, cuyos nombres servirán no solo de estímulo y ejemplo, sino que aportarán a
la valoración de la humildad frente a nosotros mismos y a la grandeza del saber. Si el
lector o lectora concuerda con ello, estará preparado para sumergirse en el maravilloso y
apasionante mundo de la Genética Humana.
En la actualidad, el interés por la Genética Humana se ha acrecentado en forma

acelerada, debido a los sorprendentes descubrimientos e investigaciones que está
aportando, y que revolucionan las concepciones que con anterioridad han dominado el
quehacer científico. En la presente época, las ramas de la Genética Humana se han
diversificado a tal punto que existe una verdadera superespecialización. Así, se habla de
Citogenética y Genética Clásica, Citogenética y Genética Molecular,
Micromanipulación, Ingeniería Genética, Biotecnología, Nanotecnología Genómica,
Proteómica y Transcriptómica. En este contexto, el Ecuador se ha desarrollado con
mayor lentitud frente a otros países de la región, ocupando lastimosamente puestos muy
retrasados. Si se revisa la historia del trabajo científico genético en el Ecuador, se
aprecia que no ha existido una línea de investigación conformada o con tradición. Los
aportes han sido escasos y más bien provienen de estudios aislados y de temas muy
puntuales, que los autores han informado alrededor de uno u otro problema “genético”
observado. Nos proponemos, por lo tanto, explicar de forma global los fundamentos
teóricos, los avances científicos y los resultados de investigaciones ecuatorianas
relacionadas a la Genética Humana.
De los documentos históricos existentes se puede recuperar valiosa información

sobre Biopatología Genética en el Ecuador, lo cual indica que, al parecer, los autores
coinciden con una visión particular de la Genética; esto es, la de una ciencia que estudia
pluralidad de niveles de organización de la realidad, desde moléculas hasta organismos
complejos, pasando por organismos celulares, comportamiento social de las células e
incluso enfermedades. Es que lo fascinante de la Genética radica en que su estudio no
excluye a estructura alguna: virus, bacterias, plantas, animales y seres humanos. Todos
han sido y son idóneos para la investigación, y en cualquiera de los niveles de
organización de la materia, los frutos y avances siguen siendo sorprendentes. De ahí
que, a la luz de los conocimientos actuales, incluso hasta cabría presumir que los seres
vivientes son tan sólo una expresión “caprichosa” del ácido desoxirribonucleico (ADN)
en interacción armónica con el medio natural.

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HISTORIA DE LA GENÉTICA EN EL ECUADOR 4
Nos toca pues, a los seres humanos, estudiar y tratar de entender los complicados
mecanismos de la evolución biológico-genética, sus leyes y caminos, precisamente por
estar, de manera circunstancial, en el nivel superior de la escala biológica.
1. ETAPAS DEL DESARROLLO HISTÓRICO DE LA GENÉTICA HUMANA
Los orígenes empíricos de la Genética son tan antiguos como el hombre mismo.
Desde que a los primeros Homo sapiens les preocupó la existencia y organización del
entorno, se empezó a sacar conclusiones sobre las similitudes entre diferentes especies y
dentro de la propia descendencia. Los celtas y egipcios se ocuparon del cuidado de las
especies vegetales y animales, los árabes de la búsqueda de la pureza de sangre en los
caballos, los griegos de la eugenesia, las monarquías e imperios antiguos guardaron
celosamente sus genealogías y, en América, se celebraban matrimonios entre el Inca y
su hermana en busca del primogénito puro. Todas estas son muestras de la inquietud
universal y milenaria por la herencia.
Por otra parte, la Paleogenética es una valiosa ayuda para la revisión de la

patología malformativa precolombina. En esta área, Hermida ha analizado la Venus
dicephalus de la cultura Valdivia (7000 años antes de la actualidad (AA)), polidactilia,
ectrodactilia y posiblemente un malformado de la cultura Chorrera (1500 años AA);
examina los enanos y gigantes de la cultura La Tolita y Jama-Coaque (500 años AA),
entre otros. En estas piezas arqueológicas se evidencia el interés que sobre las
malformaciones tuvieron nuestros antepasados (Hermida, 1986; 1991; 1992).
En la historia de la humanidad, el estudio de los seres vivos ha inquietado a

muchos filósofos como Aristóteles, Descartes, Diderot, Spencer, Bergson o como en la
actualidad, por ejemplo, al tratadista Bunge. Así, se han conformado teorías por demás
interesantes con relación a la esencia de lo vivo, a su dinámica y sus interrelaciones.
En un principio, el desarrollo de las ciencias estuvo siempre supeditado a falsas

creencias dominadas por el animismo, la falta de sistematización y de conocimientos. Se
especulaba más allá de la realidad. Pese a ello, hasta fines del siglo XVII, las ciencias
naturales, con una concepción materialista, se abrieron paso en medio del idealismo, la
metafísica y el agnosticismo. A partir de este siglo, la Biología, y la Genética como tal,
avanzaron por tres revoluciones científicas conocidas como: 1) Teoría Celular, 2) Teoría
Evolucionista y Mendeliana, 3) Genética Molecular y Biotecnología. Las tres dan como
resultado la siguiente periodización del desarrollo de la Genética científica:
1.1. Período antiguo o precitogenético

Va desde el descubrimiento de la célula por Hooke, en 1666, y finaliza con la
publicación de la famosa obra de Wilson, La célula en el desarrollo y la herencia, en
1896. En este período la ciencia estuvo influenciada por muchos mitos; se pensaba que
los fenómenos biológicos se producían al azar y que su estudio era imposible. El
método científico era muy incipiente y existían pocas sistematizaciones de la realidad.
La Genética como ciencia se desarrolló muy tardíamente. La modernización de

la sociedad y sus exigencias industriales, agroalimentarias, farmacéuticas, económicas y
militares, ejercieron influencias determinantes en la potenciación de la Biología. El

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avance de la Genética estuvo ligado a los coleccionistas y observadores. Las tendencias

vitalistas de Uesekull, Driesch y Wenzl, quienes sostenían que los organismos se
adaptaban fatalmente al medio por poseer ánimas, estuvieron fuertemente presentes
hasta muy avanzado el siglo XVIII.
Para emprender las investigaciones biogenéticas se debió adelantar en la

clasificación de las especies. El descubrimiento del Nuevo Mundo cuestionó muchas
creencias pseudocientíficas e hizo reclasificar las especies. Recién en el siglo XVIII,
Linneo propuso una clasificación rigurosamente científica y esto fue trascendental, ya
que posibilitó saber con certeza la especie o familia que se estaba estudiando.
El desarrollo de la Morfología y la Anatomía Comparada, marcó diferencias

esenciales entre lo normal y lo patológico. La construcción del microscopio y la
observación de la célula por Hooke, dieron inicio a la Teoría Celular.
Con una nueva visión filosófica del mundo, los naturalistas profundizaron el
estudio de los linajes y árboles genealógicos. En 1739 Buffon destacó las interrelaciones
de los organismos antes clasificados. Y estos fueron los cimientos fundamentales para
el criterio actual acerca del mismo origen molecular de las especies (hoy se sabe que el
código genético es único y universal). En 1809 el naturalismo de Lamarck, con su teoría
de que una especie proviene de sus antecesoras, pone las bases de la revolución
biológica de Darwin. En 1771 la Teoría Celular de la herencia queda totalmente
conformada con los trabajos de Bichat, quien inició la Patología Celular. Con los
estudios de Embriología hechos por Von Baer (1792), quien observó que los
organismos se desarrollaban a partir del cruce de un espermatocito con un óvulo; y, con
los trabajos de Amici (1827) sobre Histología que dan una globalidad perfecta a esta
teoría, pues hasta ese momento era poco objetiva y no demostrable.
A partir de aquí, las teorías empiezan a polarizarse. El fijismo preformista de

Weismann (1834), la teoría del homúnculo (el fenotipo completo del hombre está
almacenado como un ser minúsculo en el espermatozoide), y la teoría metafísica de De
Vries sobre la evolución por saltos catastróficos (aparición de nuevas especies por
accidentes, sin evolución), se contraponen a las tendencias naturalistas y evolucionistas
de Darwin y sus seguidores.
En el Ecuador, el desarrollo científico biogenético estuvo vinculado a las ideas

biológicas del padre Solano (1839), sobre las especies zoológicas de nuestro territorio.
Apareció la primera obra de Anatomía microscópica de Sotomayor (1896). Se
describieron ciertas malformaciones cardiacas y se hicieron presentes las ideas de
protección de la descendencia, mediante la promulgación de varias leyes de divorcio
justificadas por causas biológicas que atentaran contra la salud y bienestar tanto de la
madre como de sus hijos (1899).
1.2. Período de la Genética y Citogenética clásica
Se inicia con el redescubrimiento de las leyes de Mendel por Tschermak, De

Vries y Correns (recuérdese, que Mendel postuló sus leyes en 1865 y debieron pasar 45
años para que fuesen valorizadas en su verdadera dimensión), continúa con el surgir del
darwinismo y el evolucionismo. Darwin introdujo criterios nuevos acerca de la
adecuación de los organismos al medio; sostenía que el medio influye en la variación de

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las especies (neolamarckismo), sin que experimentalmente lo pudiera demostrar; pero,

la selección natural, la variabilidad, la supervivencia del más apto, marcan las bases
teóricas materiales de la adecuación de las especies al medio. El mérito de Darwin al
implantar la teoría evolucionista fue expulsar de la ciencia a las teorías metafísicas y
vitalistas. La controversia con los postulados de Lamarck, Michurin y Lisenko, son
notables en este período.
Los trabajos de Mende, con guisantes, hicieron posible que se determine

matemáticamente las leyes básicas de la herencia, hoy aplicables a la herencia
monogénica: autosómica dominante, recesiva y ligada al sexo. Mendel inauguró los
conceptos de herencia de los caracteres unitarios, cuya consecuencia fue la Teoría
Genética de la Herencia. Lo estudiado por él fue corroborado citológicamente en 1910
por Morgan, quien observó que en núcleos celulares se presentaban los cromosomas y
sus alteraciones estaban relacionadas con alteraciones del fenotipo del individuo, con lo
cual se conforma la Teoría Cromosómica de la Herencia. A partir de entonces, la
Citogenética tiene un gran avance como ciencia objetiva y experimental, poniéndose de
manifiesto la interrelación dialéctica de la unidad entre causa y efecto. El desarrollo de
la Citogenética se debió al descubrimiento de técnicas y a la readecuación de otras ya
existentes, así:

a) Desarrollo de las técnicas de cultivo celular por suspensión, perfeccionamiento de la
técnica directa para preparar cromosomas e introducción de los agentes mitóticos, como
la fitohemaglutinina.

b) Introducción de bloqueadores del huso acromático (colchicina), descencadenando un
bloqueo de la mitosis.
c) Pretratamiento de las células cultivadas en soluciones acuosas hipotónicas, cuyo efecto
osmótico separa los cromosomas y los hace observables al microscopio.

d) Técnica de extensión de cromosomas.
Tras décadas de discusión, en 1956, Tjio y Levan asignaron el número

cromosómico humano en 46. Pocos años después, Lejeune describe las primeras
alteraciones cromosómicas: el síndrome de Down y el síndrome de Turner. En este
período son importantes además: el descubrimiento de la técnica de cultivo de linfocitos
estimulados con fitohemaglutinina, por Nowell, en 1960; y el desarrollo de las técnicas
de diagnóstico prenatal citogenético en el líquido amniótico, que permiten la prevención
de enfermedades genéticas y cromosómicas, por Breg y Steel, en 1966.
Aunque el período citogenético continúa en la actualidad con aportes

importantes, fue trascendental el descubrimiento de las técnicas de bandeamiento
cromosómico hechas por Caspersson en 1970, con las cuales fue posible la descripción
de síndromes por reestructuraciones cromosómicas y la citogenética del cáncer. Otros
hechos importantes en este período fueron el ensayo de técnicas nuevas de tinción de los
cromosomas y de sus diferentes porciones teloméricas, centroméricas y satélites.
Este período tiene aportes interesantes en el Ecuador: Los científicos

influenciados por el darwinismo (Darwin llega a las islas Galápagos en 1835) retoman
diferentes temas como la persistencia en el impedimento de matrimonios con linajes
aberrantes y se da importancia a las anomalías anatómicas. Gracias a Torres, en 1921, y

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a Hidalgo, en 1915, la Embriología toma un gran auge, y se empieza a discutir sobre los
problemas de la herencia patológica.
Existen referencias sobre la herencia, los dermatoglifos, los grupos sanguíneos y

los efectos de los rayos X sobre las células sanguíneas. En 1931 Garzón propone
“Ligeras anotaciones sobre la herencia”. En 1939 Arauz habla sobre la “Célula y la
Teoría Celular”. En 1940, se discute los mecanismos de la determinación del sexo, su
evolución y sus modificaciones. En 1945 Herdoiza escribe sobre “La herencia
consanguínea”. En 1946 Espinosa publica “Significado de la Genética y posibles
aplicaciones de esta ciencia”. En 1949 se cobra importancia el estudio del feto, y se
empieza a debatir temas que en la actualidad abarca la Bioética, tales como la eugenesia
y esterilización.
Los estudios sobre biología del cáncer se hacen presentes en 1947. En el mismo
año, se publica el primer libro de genética denominado La genética y el hombre, de
Hoffstetter. Por otra parte, en 1954, Endara y Espinosa hablan de la patogénesis del
mongolismo. Arias dedica algunos trabajos a las malformaciones congénitas como la
fisura labio-palatina y malformaciones del tubo digestivo. Hay publicaciones acerca de
las malformaciones congénitas del corazón. En 1962, Amen y Weilbauer informan,
respectivamente, sobre la herencia y en torno a la herencia de los trastornos sanguíneos.
En 1965 Pérez habla del estudio cromosómico en médula ósea para diagnóstico de
leucemias. En 1967, Semiglia se informa sobre un caso de síndrome de Klinefelter;
mientras que, en 1968, Torres realiza un estudio sobre el síndrome de Down.
En esa década se desarrolla la Biología y la Genética experimental en las

facultades de Biología de las universidades del país, con el trabajo de Arcos. A partir de
1984 se potencia la citogenética médica en el Ecuador con la experiencia de Paredes,
Santillán, Paz-y-Miño, Chaw y Moreta. En 1986 se hace el primer diagnóstico prenatal
en líquido amniótico. Varios hospitales de Quito incluyen la Genética en servicios
asistenciales. En 1987 Paz-y-Miño inicia los estudios cromosómicos en cáncer y realiza
la primera biopsia corial para diagnóstico prenatal. En 1990 Varas realiza el primer
estudio de incidencia de malformaciones congénitas en el que se incluye el estudio
cromosómico de los polimalformados.
A partir de aquí, la discusión médica en torno a la Genética se establece;

empiezan a presentarse investigaciones y resultados interesantes sobre variantes y
anomalías cromosómicas, malformaciones y citogenética del cáncer. En 1990 Paz-y-
Miño organiza el Registro Nacional Colaborativo de Alteraciones y Variantes
Cromosómicas Humanas (RNCAVCH). Por consiguiente, el quehacer científico en
Genética logra tener alguna representación con publicaciones nacionales,
internacionales, y participaciones en congresos, talleres, cursos y conferencias.
La Genética irrumpe en el campo de la mutagénesis, analizando los efectos de

los genotóxicos en los seres humanos: radiaciones, pesticidas, metales pesados,
luminoterapia, antibióticos, y se procuran los primeros pasos en la Genética de
poblaciones con estudios de frecuencias génicas de marcadores sanguíneos.
En el 2002 se desarrollan los primeros ensayos con varias técnicas de

citogenética molecular. La hibridación in situ fluorescente (FISH) es la prueba con la
cual se empezó a detectar alteraciones cromosómicas pequeñas, síndromes y patologías

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que antes no eran detectables. También se hizo posible evidenciar las aberraciones
mediante la tinción de los cromosomas, cobrando auge el concepto de síndromes por
microdeleciones de cromosomas.
1.3. Período moderno, Genética Molecular y Biotecnología
Se inicia con las pruebas de transformación bacteriana hechas por Griffit en

1928, que son la base de la Teoría Molecular de la Herencia. En 1953, Watson, Crick y
Wilkins, postulan la estructura en doble cadena del material hereditario (ADN); en 1963
Nieremberg describe el código genético. En 1970 Khorana hace la primera síntesis de
un gen in vitro y Kan, en 1979, el primer diagnóstico genético por medio del análisis del
ADN. En 1979 Goeddel produce por primera vez la insulina mediante ingeniería
genética. Todas las técnicas moleculares como la secuenciación del ADN, la
hibridización celular y del ADN, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la
manipulación biotecnológica continúan con gran ímpetu en la actualidad. Se ha llegado
a formar importantes convenios internacionales para el estudio del genoma humano.
Existe un estrecho vínculo entre la Genética Molecular y la Citogenética,
desarrollándose la llamada Citogenética Molecular, que introduce tinciones selectivas
de porciones de genes presentes en cromosomas o de genes precisos.
Tanto la Teoría Genética de la Herencia como la Teoría Cromosómica de la

Herencia conforman la llamada Genética Cualitativa, para la cual los caracteres
cumplen la ley del todo o nada; es decir, que la alteración de un gen o de un cromosoma
produce un efecto discernible (síndromes). Se dan los primeros pasos para relacionar un
fenotipo específico con un gen específico.
En el Ecuador, Beadle y Froehlich publicaron sobre el ADN en 1967, pero

debieron pasar casi tres décadas hasta que existiera un creciente interés en la tecnología
del ADN humano. Gutiérrez, bajo el título Milagros de la Genética, hace una
interesante revisión de los aspectos actuales de la Genética Molecular.
En 1995 Paz-y-Miño inicia, de forma pionera en el Ecuador, el Laboratorio de

Genética Molecular y Citogenética Humana en el Departamento de Ciencias Biológicas
de la PUCE, y se comienza el trabajo en técnicas de Genética Molecular Humana, con
la extracción de ADN de células sanguíneas, tumores sólidos y leucemias, para análisis
de mutaciones de genes específicos, como el gen de la hemocromatosis, genes
reparadores, el gen de la fibrosis quística del páncreas, etc. Se utiliza la PCR y la técnica
de polimorfismo en la conformación de la cadena simple (SSCP), para el estudio
indirecto de mutaciones genéticas. A partir de 1999 se trabaja con las técnicas de
secuenciación manual y automática de genes. Para el estudio de daños del ADN se
desarrollan técnicas de inestabilidad cromosómicas y determinación de la fragmentación
del ADN, como el ensayo cometa.
En el año 2005 se formaron varios laboratorios que operaron ya con técnicas

moleculares para diagnóstico de enfermedades como acondroplastia, distrofia muscular
de Duchenne y Becker, corea de Huntington, síndrome de X frágil, entre otras. Así
mismo, los conocimientos del ADN han permitido desarrollar las técnicas de Genética
Forense para identificación de individuos y pruebas de paternidad (Hospital
Metropolitano y Cruz Roja Ecuatoriana de Quito). Estas pruebas se realizan a través del

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estudio de marcadores moleculares denominados repeticiones cortas en tándem (short

tandem repeats) (STRs), seleccionados según los estándares internacionales.
El Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIB) de la Universidad de las

Américas (UDLA) se inició en octubre del 2008. El grupo de investigadores del IIB ha
efectuado un considerable número de publicaciones científicas mediante libros y
artículos, ha organizado las conferencias científicas BioScientis y ha brindado
asesoramiento y diagnóstico de enfermedades genéticas. El IIB lidera en el Ecuador los
estudios del genoma asociados a diversas patologías como el cáncer, enfermedades
neurodegenerativas, enfermedades infecciosas, síndromes malformativos y alteraciones
cromosómicas; ha contribuido con el país caracterizando genéticamente a la población
ancestral ecuatoriana y a varias especies de animales como el tapir, la vizcacha y el
cóndor; de igual forma, ha analizando los efectos de genotóxicos en población expuesta
a pesticidas, hidrocarburos y radiación ionizante (Paz-y-Miño et al., 2008a; 2012a).
En el año 2013, el IIB expande sus áreas de investigación, trazándose como

objetivo el entendimiento de enfermedades relevantes para el Ecuador, mediante el
análisis de la expresión de cascadas genéticas, la aplicación de microarreglos de ADN,
de vectores y de la secuenciación genómica. Gracias al esfuerzo de los miembros del
IIB, este laboratorio es un referente de la investigación biomédica en el país.
2. VISIÓN EPISTEMOLÓGICA

Lo mencionado anteriormente indica que el último siglo ha sido el de mayores
aportes científicos en el área de la Genética Humana, y esto favorece algunos
comentarios desde planos filosóficos.
La Genética inicial se fundamentó, entre otros, en Galton y Pearson, que

introdujeron los análisis matemáticos y estadísticos. Así mismo, se inicia la Genética
Cuantitativa con las tesis del efecto umbral en las patologías genéticas y la acumulación
de riesgos individuales, familiares o étnicos, y la llamada herencia de caracteres de
grado, continua o multifactorial.
En 1908 se postula la ley de Hardy-Weinberg sobre la Genética de Poblaciones,

tomando en consideración las variables de endogamia, migración, mutación y selección.
Hoy en día esta ley se aplica ampliamente en el asesoramiento y consejo genético.
En el Ecuador, bajo una concepción neodarwinista, Sykes y Blum retoman el

tema de la eutanasia y en los escritos aparecen argumentaciones con tintes racistas. En
1971, influido por el biologismo social, Amarista habla de los factores genéticos y el
origen de la delincuencia.
Los postulados de la Genética de poblaciones inquietaban a los científicos.

Existían serias dudas sobre el comportamiento de los genes, sus cambios, estabilidad,
etc. En 1901, De Vries descubrió las mutaciones. En 1927 Muller demostró la
producción de las mismas con agentes físicos (rayos X); de ahí en adelante, muchos
químicos, fármacos y agentes biológicos han estado implicados en la inducción de
mutaciones que han acarreado efectos malformativos. Históricamente han existido
varios eventos que han desencadenado enfermedades genéticas, como las bombas

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atómicas en la Segunda Guerra Mundial, la talidomida, el síndrome de rubeola

congénita, la catástrofe de Chernóbil, el síndrome de SIDA fetal. En nuestro medio se
pone atención a los problemas de los rayos X y sus efectos en los cromosomas
humanos, y su evaluación con el ensayo cometa.
Descubiertas y confirmadas las mutaciones, los trabajos científicos pronto

llamaron la atención sobre fenómenos muy interesantes relacionados con los cambios
del material hereditario, como la tendencia de las especies a mantener las mutaciones en
sus genomas, primero mediante los polimorfismos genéticos o cromosómicos
(hemoglobinas, haptoglobinas, regiones heterocromáticas de los cromosomas) y luego
por la manera en que estos se integran a la especie para ser posteriormente heredadas.
Con estas bases, el estudio comparativo de las especies en el ámbito de la Genética
Molecular, Bioquímica y Citogenética demuestran y reafirman la Teoría Cromosómica
y Genética de la Evolución.
En 1909, acerca de la Teoría Cromosómica de la Herencia, Johannsen postuló

que los genes, que son la unidad de la herencia, ocupan lugares específicos en los
cromosomas. En 1915 Morgan denominó loci a las regiones específicas de los genes en
los cromosomas, denominando alelos a las variantes del mismo gen. La diferente
combinación de estos alelos posibilita la presencia de individuos homocigotos o
heterocigotos. Con tal concepción, Haldane y Penrose construyeron los primeros mapas
genéticos, en los cuales asignaban diferentes genes a sitios cromosómicos específicos.
Sobre la base de los trabajos de Garrod, que demostraron que las enfermedades
bioquímicas son producto de alteraciones genéticas, en 1902 se conformó el concepto
de que un gen es una enzima. Los organismos se consideraron sistemas biológicos
cerrados y los genes la última unidad, indivisible, del material hereditario,
autoperpetuables y poco modificables en cuanto a su relación con el medio, lo que se
denominó la Teoría Autogenética de la Herencia. Así, el avance de la Genética
Molecular hizo que los conceptos genéticos se afinaran. En 1957 Benzer lanza el
concepto del cistrón, y se modifica el anterior concepto estático del gen. El cistrón es
una secuencia de ADN con capacidad de producción de un polipéptido.
Los conceptos genéticos, bajo influencias filosóficas nuevas, adquieren otras

dimensiones. Se demuestra que el gen es “divisible” y, aún más, se descubre que un
mismo gen puede codificar dos y posiblemente más proteínas (un cistrón varios
polipéptidos), mediante el empalme alternativo de exones (secuencias codificables) e
intrones (secuencias no codificadoras) (Krebs et al., 2009). En la actualidad se presta
atención a ciertos patrones de herencia atípicos o raros, no mendelianos, agrupados en
lo que se denomina herencia mitocondrial y herencia por impresión génica (genomic
imprinting).
Con la finalidad de conocer todo el patrimonio genético de los seres humanos,

se inició a escala internacional el Proyecto Genoma Humano en 1988. La secuenciación
del genoma humano fue fruto de un consorcio estatal y privado comandado por Estados
Unidos y la empresa Celera Genomics, apoyado por Alemania, Francia, Japón,
Inglaterra, Brasil, entre otros. Este conocimiento determinó que la Genética Humana
cambiara drásticamente, incluyendo en sus propósitos los experimentos de terapia
génica, clonación de individuos, células madres, manipulación de embriones y selección
genética; aspectos nuevos para la tendencia investigativa, alrededor de los cuales ha

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cobrado un valor importante la discusión bioética de las nuevas tecnologías, se han

conformado comités y se han abierto foros para expertos y no expertos.
Lo curioso es que pese al despliegue informativo dado sobre dicho proyecto y

sus logros, los estudios que hemos realizado en población urbano-marginal y en los
chamanes del Ecuador, hacen ver que los avances más bien son limitados en el campo
de la Genética y que a la población general llegan muy pocos o mal interpretados. Puede
consultarse más sobre este asunto en el artículo titulado Genetics and congenital
malformations: Interpretations, attitudes and practices in suburban communities and
the shamans of Ecuador publicado en la revista Community Genetics, en el año 2006
(Paz-y-Miño et al., 2006a).
A principios del presente siglo, la aplicación mecánica del materialismo

histórico hizo que Michurin y Lisenko desarrollaran el concepto de que la herencia
génica no era la responsable del fenotipo y atribuyeran al medio ambiente un valor
primordial en la génesis de los caracteres. Con sus experimentos neolamarkianos,
postularon que la manipulación del ambiente resultaba en fenotipos deseados; es decir,
que las “mutaciones eran controlables”. La Genética moderna demuestra que la
capacidad de adaptación a las condiciones adversas del medio se debe a la selección de
genes favorables “preexistentes” en las especies, en función de la presión de mutación
(valor preadaptativo de la mutación), lo cual se sustentó en los experimentos de Avery
en 1944, que mostraron el rol primordial del ADN en la herencia. Actualmente, se sabe
que las características somáticas o fenotipo son el resultado de la relación sumatoria de
las características genéticas más la influencia ambiental (epigenética). En esta fórmula,
el genotipo proporciona la base física para las funciones y reacciones orgánicas frente al
medio.
A la luz de nuevas concepciones científico-filosóficas, los organismos se

constituyen en sistemas biológicos abiertos al medio, de existencia integral y armónica
del ADN, ARN y proteínas; además, son individualizados, autoregulados, con
propiedades de reproducir formas de información compleja (genes) y de perpetuar esa
información que está sujeta a presiones y cambios en el desarrollo individual, social, e
histórico. Se inaugura así la tendencia ecogenética, que se refuerza más e imprime su
influencia en la mayoría de tendencias en Genética General y Humana. Muchos de los
movimientos ecologistas y personalidades científicas, abanderan sus posiciones en la
defensa del patrimonio genético de las poblaciones y del mantenimiento de la
biodiversidad.
La experiencia en Genética Médica nos muestra que muchos de los conceptos y

bases filosóficas de la ciencia son descuidados en la actividad profesional ecuatoriana.
Existe una mezcla de razones: por un lado, el criterio individualista y comercial de la
medicina ha descuidado el trabajo científico sistematizado y más bien consumimos
conocimientos antes que producirlos. Por otro lado, las exigencias de la población de
enfermos son diversas a las de otras geografías y el criterio de curación prima sobre el
de prevención, por lo tanto, a un enfermo le interesa poco una prueba genética de
detección temprana, pues esta no le servirá para curarse de su mal. En este marco, las
acciones preventivas de la Medicina Genética tienen poco espacio en la sociedad, a lo
que se agregan escasa formación científica y limitaciones de acceso o preferencia por el
conocimiento.

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Capítulo II
Impacto social de los trastornos genéticos

Entre los antiguos objetivos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se
observaba el eslogan “La salud para todos en el año 2000”, es decir, el acceso de toda la
población a la salud, empezando por los grupos prioritarios: niños, mujeres en edad
fecunda e impedidos. En el momento actual esto no ha ocurrido, al menos no en el
Ecuador. Los problemas de salud se han mantenido en muchos aspectos de similar
forma que hace veinte años. Igualmente, la Organización Panamericana de la Salud
(OPS), en su reunión en Washington (1982), estimó necesario que en América Latina se
inicien actividades en el campo de la Genética, con un enfoque particular en los
defectos congénitos (OPS, 1984). Es importante subrayar los planteamientos que las
máximas autoridades han mencionado hace décadas y analizar la realidad de la salud en
cada uno de los países, ya sea en el área de la Genética o en otras.
Se conoce que del total de recién nacidos, las enfermedades genéticas y defectos
congénitos representan el 5%. Estos defectos constituyen una de las diez causas de
mortalidad infantil; oscilan entre 2 y 27%, según la región. Adicionalmente, los defectos
congénitos y genéticos son la causa del 10 al 25% del total de hospitalizaciones. Por
otro lado, las anomalías cromosómicas representan entre el 0,5 al l% del total de
nacimientos, mientras que estudios en abortos tempranos revelan que el 50% de estos
casos presentan alguna anormalidad cromosómica (OPS, 1987).
Los problemas de infertilidad y esterilidad son explicables entre el 0,59 al 5,3%

de los casos, por cromosomopatías. Otras enfermedades de clara predisposición genética
manifestadas en los adultos representan un 15%. Gran proporción de impedimentos
físicos y mentales, como retraso, sordera, ceguera, problemas motores y de lenguaje,
son de origen genético en el 11% de la población de América Latina. Algunos estudios
llegan a la conclusión de que al menos el 7% de concepciones humanas tienen
cromosomopatías, de estas, el 90% no sobreviven luego del nacimiento; del 10% que
sobrevive, la mitad padece de gonosomopatías (afección de los cromosomas sexuales).
Un dato digno de tomar en cuenta es que el 2% de embarazos que cursan sin
complicaciones y que llegan a término sin problemas obstétricos, resultan en un hijo con
anomalías (Paz-y-Miño, 1991).
Estudios poblacionales indican que 1 de cada 500 individuos posee una

alteración cromosómica estructural balanceada, es decir, translocaciones e inversiones.
Si bien no producen alteraciones fenotípicas en el portador, pueden originar alteraciones
en la descendencia (Ballesta & Baldellou, 1971), debido a que si las alteraciones
cromosómicas se asocian con un cambio en la lectura del ADN, esta información
alteraría la síntesis de proteínas, y por ende se desencadenarían problemas a nivel
fisiológico en los diferentes sistemas del cuerpo humano.
En el Ecuador las anomalías congénitas están comprendidas entre las 17

primeras causas de mortalidad referente a enfermedades, con una tasa de 4,9 por cada
100000 habitantes. Las causas de mortalidad con los más altos porcentajes son las
enfermedades hipersensitivas (7%), la diabetes mellitus (6,5%), la influenza y neumonía
(5,4%), y las enfermedades cerebrovasculares (5,3%) (Tabla II.1).

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IMPACTO SOCIAL DE LOS TRASTORNOS GENÉTICOS 16
Tabla II.1. Causas de mortalidad referente a enfermedades
Enfermedades Porcentaje (%) del total de defunciones

Enfermedades hipertensivas 7
Diabetes mellitus 6,5
Influenza y neumonía 5,4
Enfermedades cerebrovasculares 5,3
Enfermedades isquémicas del corazón 3,2
Cirrosis y otras enfermedades del hígado 3,1
Insuficiencia cardiaca 3
Enfermedades sistema urinario 2,6
Neoplasia maligna del estómago 2,5
Enfermedades crónicas en vías respiratorias 2
Neoplasias en tejido linfático 1,6
Neoplasia maligna de próstata 1,4
Septicemia 1,3
Enfermedad virus VIH 1,2
Neoplasia maligna en útero 1,2
Neoplasia maligna pulmón 1,1
Malformaciones congénitas y anomalías cromosómicas 1,1
Además, en Ecuador los datos de malformaciones son variables a pesar de que

todos se encuentran dentro de las cifras aceptadas para incidencia y frecuencia de estas
patologías (Varas, 1989; Romero & Carrión, 1990) (Tabla II.2), así:
Tabla II.2. Estudios sobre frecuencias de malformaciones en Quito
Malformaciones (%) Casos (nacidos vivos)

1,08 25125
4,90 54079
0,82 7527
2,12 12112
1,7 66843*
(*) Se registraron en los 12 hospitales ecuatorianos de la red ECLAMC, 66843 nacimientos de los
cuales: 7 hospitales se localizan por encima de los 2000 msnm, con 41218 nacimientos y 5
hospitales por debajo de los 2000 msnm, con 25625 nacimientos.
La investigación realizada por Varas en 1989 establece que el 1,5% de casos

analizados presentaron malformaciones congénitas. Tuvimos la oportunidad de seguir
de cerca este estudio y constituye el único informe en el cual constan resultados de
cromosomopatías. Este estudio, siguiendo los criterios de clasificación del Estudio
Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas (ECLAMC), constituye
una contribución sobre frecuencias e incidencias de malformaciones congénitas. Las
cifras informativas son las siguientes: sobre los 12112 nacidos vivos estudiados, 257
(2,12%) presentaron malformaciones; de estas, 144 (56,0%) corresponden a varones;
112 (43,6%) a mujeres y 1 caso (0,4%) a sexo indeterminado (razón sexual H:M = 1,3)
(Varas, 1989; Paz-y-Miño, 1993a; ECLAMC, 2013).
Con respecto a las malformaciones por sistemas en nacidos vivos en Quito, se

realizó un análisis por sistema afectado, obteniendo como resultado que de los 211
niños estudiados, el 22,8% presentó afectado el sistema esquelético, el 20,9% presentó
problemas en el sistema auditivo, y el 14,2% presentó cromosomopatías. Estos datos se
los detalla en la Tabla II.3.

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Tabla II.3. Distribución de malformaciones por sistemas en nacidos vivos en Quito
Sistema afecto Casos (%) Frecuencias

Sistema esquelético 48 (22,8) 0,40
Sistema auditivo 44 (20,9) 0,36
Cromosomopatías 30 (14,2) 0,25
Sistema maxilofacial 19 (9,0) 0,16
Sistema nervioso 16 (7,6) 0,13
Sistema digestivo 15 (7,1) 0,12
Sistema génito-urinario 13 (6,2) 0,11
Sistema circulatorio 10 (4,7) 0,08
Sistema epitelial y anexos 6 (2,8) 0,05
Tumores 5 (2,4) 0,04
Sistema respiratorio 3 (1,4) 0,03
Aparato ocular 2 (0,9) 0,02
Total 211 (100)
Uno de los estudios más importantes en Ecuador, sobre malformaciones fue el

realizado por el ECLAMC, coordinado por el Hospital del Seguro Social Carlos
Andrade Marín. El registro aglutinó por primera vez en el Ecuador a doce centros con la
misma metodología. El estudio de malformaciones hace referencia a 60 diferentes tipos
de problemas, contemplados en la clasificación internacional de enfermedades. Los
centros que aportaron a este estudio se detallan en la Tabla II.4 (ECLAMC, 2013).
Tabla II.4. Centros que conforman el ECLAMC en Ecuador
Hospital Provincia Ciudad Altitud Nacidos/año

(msnm)
Andrade Marín Pichincha Quito 2880 3500
Isidro Ayora Pichincha Quito 2880 12000
Rodríguez Zambrano Manabí Manta 13 2200
Napoleón Dávila Manabí Chone 110 1600
Miguel Alcívar Manabí Bahía de Caráquez 3 1200
Luis Martínez Cañar Cañar 3050 600
Fundación Mano Amiga Cañar Cañar 3050 600
Verdi Cevallos Balda Manabí Portoviejo 36 2800
Isidro Ayora Loja Loja 2310 2900
San Vicente de Paul Imbabura Ibarra 2215 3000
Homero Castanier Cañar Azogues 2520 1500
Teófilo Dávila El Oro Machala 6 1900
Con respecto a los resultados del estudio, las 15 mayores frecuencias de

malformaciones en el ECLAMC (Ecuador) se presenta en la Tabla II.5.
Un aspecto fundamental del estudio del ECLAMC es que, al hacer una revisión
de los problemas más frecuentes, en términos generales se observa una baja frecuencia
de onfalocele, gastrosquisis, anencefalia, espina bífida, hidrocefalia, cefalocele, defecto
conotruncal, defecto septal, persistencia de ductus, otras cardiopatias, hipospadias,
agenesia renal, hidronefrosis, pie equinovaro, pie talovalgo, polidactilia postaxial,
polidactilia preaxial, artrogriposis, síndrome de Down, síndromes etiológicos,
síndromes patogénicos. Hay una alta frecuencia de an-microtia y labio leporino
anotia/microtia es el único tipo de malformación más frecuente en hospitales
ecuatorianos (10,68/10000) que en el resto del ECLAMC (5,08/10000). Posiblemente
esta diferencia sea aún mayor de no existir las deficiencias de registro mencionadas
anteriormente. Este dato confirma la observación realizada en el año 1970, cuando se

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participó en el inicio del ECLAMC y que ubicó al Ecuador como uno de los países con
más alta patología a nivel de oído externo (seis veces más alta). Situación similar
ocurrió con la dislocación congénita de cadera, que el ECLAMC de aquella época
detectó cuatro veces más alta en Ecuador que en el resto de América Latina, y que el
ECLAMC (Ecuador) también la ubicó como tres veces más alta, al compararla con el
resto del registro. La observación fue realizada a más de los 2000 msnm (Tabla II.5)
(Paz-y-Miño et al., 2002a; Montalvo et al., 2005; ECLAMC, 2013).
Tabla II.5. Frecuencias de malformaciones del ECLAMC en el Ecuador
Malformación Frecuencia < 2000 msnm > 2000 msnm

Labio fisurado más paladar hendido 18,84 11,08 20,18
Subluxación de cadera 14,44 3,08 15,41
Síndrome de Down 13,50 11,70 13,94
Pie varo 11,62 9,85 9,54
Polidactilia 11,62 9,85 12,85
Hidrocefalia 7,54 2,46 8,70
Espina bífida 4,71 4,93 4,77
Paladar hendido 4,40 6,16 2,94
Atresia esofágica 4,08 2,46 3,30
Hipospadias 3,77 1,23 3,67
Anencefalia 3,77 1,23 4,40
Defectos septales 3,45 0,00 4,40
Microftalmia 3,14 2,46 2,94
Defectos conotruncales 2,51 0,62 2,94
(Montalvo et al., 2005)
Actualmente se discute mucho la relación entre la altura geográfica y la

variabilidad de las patologías, y muchos estudios relacionan la altura con enfermedades.
En relación a la altura, existe alguna evidencia interesante sobre esta asociación, los
estudios de tumor de cuerpo carotideo hablan de un umbral de activación a partir de los
1800 msnm.
La influencia de la altura ha sido estudiada desde muchos puntos de vista:

fisiológicos, fenotípicos, adaptativos, enzimáticos, bioquímicos, inmunológicos, entre
otros. Estudios en lugares altos como los Himalayas, los Andes, algunos sitios altos de
Europa y otros de Asia postulan hipótesis bien respaldadas, pero no logran descifrar
satisfactoriamente qué y cuáles ventajas son clave para entender los mecanismos de la
adaptación a la altura (Moore, 2000; Rupert & Hochachka 2001). La discusión
actualmente, se centra en si los hallazgos son simplemente adaptaciones naturales o
genéticas y se aborda las limitaciones de los diversos estudios y su metodología
(Brutsaert, 2001).
Por otro lado, hay que considerar que las enfermedades también tienen
comportamientos diferentes según el grupo poblacional, lo que se denomina
heterogeneidad geográfica. Por ejemplo, variaciones en el complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) se asocian a una mayor predisposición a edema pulmonar
en población de altura (Hanaoka et al., 1998). Estudios sobre alelos del beta-
fibrinógeno en poblaciones nativas de altura revelan polimorfismos del gen, asociados a
una mejor adaptación a la altura, específicamente a mayores concentraciones de
fibrinógeno (Rupert et al., 1999), así mismo, estudios de polimorfismos de los
receptores beta 2 adrenérgicos, en poblaciones que viven entre 3200 y 4200 metros

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sobre el nivel del mar, muestran un polimorfismo mayor asociado a un mejor

funcionamiento bronquial (Rupert et al., 1999). Las malformaciones a nivel
latinoamericano muestran diferentes incidencias según los países. La microtia y la
dislocación congénita de cadera tienen un mayor índice de presentación en población de
altura, especialmente en Quito (Castilla & Orioli, 1986). Los estudios de la distribución
del cáncer por grupos poblacionales muestran que existe diferente incidencia según
sexo, región geográfica y grupo poblacional con características genéticas comunes.
Estudios realizados en Haití, Bolivia, Rusia y Ecuador muestran que la incidencia del
cáncer es mayor en la población de montaña (Ríos-Dalenz et al., 1981; Akhtiamov &
Kaĭrakbaev, 1983; Mitacek et al., 1986). Fenómeno similar con relación a la altura,
ocurre con los tumores, como el del cuerpo carotideo.
1. MALFORMACIONES CONGÉNITAS
Dentro del concepto de malformaciones se debe incluir también los trastornos

funcionales, por lo que se puede definir una malformación congénita como una
anormalidad de estructura, función o metabolismo, ya sea genéticamente determinada o
por el resultado de la interferencia ambiental durante la vida embrionaria, fetal o
postnatal, y que puede manifestarse en el momento del nacimiento o posteriormente.
Otros autores prefieren llamarlas anomalías congénitas, porque esta denominación
incluye tanto las malformaciones como las alteraciones cromosómicas y metabólicas,
englobando toda irregularidad o discrepancia en el desarrollo normal. Las
anormalidades funcionales son ejemplificadas por errores innatos del metabolismo,
hemoglobinopatías, o retraso mental.
El estudio de las malformaciones congénitas suele designarse como Teratología,

pero es preferible utilizar el término Dismorfología, que se refiere al estudio de las
anormalidades del desarrollo morfológico, incluyendo las pequeñas malformaciones.
La frecuencia de las malformaciones congénitas es bastante elevada; si se tiene

en cuenta los nacidos muertos, los niños que mueren en el período neonatal y los que
sobreviven más allá del primer año de vida, se obtiene una cifra de un 6% de los recién
nacidos. Colectivamente, todos los desórdenes genéticos y defectos del nacimiento
tienen una predominancia mínima de 50 por 1000, en el nacimiento. La predominancia
promedio de malformaciones congénitas, en el nacimiento, en los países en desarrollo es
aproximadamente del 2 al 3%, dato similar al de los países industrializados (Lian et al.,
1987; Mutchinick et al., 1988). Algunas malformaciones muestran amplias variaciones
geográficas. Por ejemplo, los defectos del tubo neural, al nacer, son muy prevalentes en
Egipto, China, México y América Central (Lian et al., 1987; Mutchinik et al., 1988).
Mientras que las fisuras labial y palatina son frecuentes en las poblaciones amerindias y
asiáticas, y microtia en Ecuador (Castilla  Orioli, 1986). Las interacciones entre el
ambiente y los factores constitucionales fundamentan las variaciones observadas en la
frecuencia entre poblaciones. Sin embargo, los factores ambientales también cumplen
un rol importante, tal como el síndrome de alcoholismo fetal en África del Sur.
Se entiende por etiología el punto de partida de la cadena de acontecimientos

que llevarán finalmente a la aparición de uno o varios defectos congénitos en un feto. La
cadena de acontecimientos es la patogenia y el cuadro final será la manifestación clínica
del proceso.

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Los defectos congénitos se dividen en tres grandes grupos según su etiología:

genética 13% (monogénica 3% o cromosómica 10%), ambiental 5% y desconocida
82%. Aproximadamente 6 de cada 1000 nv tiene anormalidades cromosómicas que
conducen a malformaciones congénitas, retraso mental y desórdenes de la
diferenciación sexual. Aunque la mayoría de cuadros dismórficos de etiología genética
se producen como consecuencia de errores no reparados en la replicación del ADN, se
debe considerar también que la etiología de algunos casos producidos por la presencia
de un gen o un cromosoma alterado puede ser también ambiental (agentes
mutagénicos). En estos casos, la alteración genética es el inicio de la patogenia.
Existe heterogeneidad tanto etiológica como clínica en el proceso

dismorfogénico: un factor etiológico puede dar lugar a cuadros clínicos diversos
(dependiendo de la dosis y la susceptibilidad genética del embrión), y un cuadro clínico
puede ser producido por la acción de factores etiológicos distintos. El esfuerzo conjunto
de la teratología y la embriología está ayudando a la comprensión del fenómeno
dismorfogénico. Este conocimiento, importante desde el punto de vista biomédico,
puede abrir nuevas vías en el reconocimiento de agentes teratogénicos desconocidos.
1.1. Factores maternos
Existen factores maternos relacionados a infecciones y a enfermedades crónicas.
1.1.1. Infecciones

∙ Rubéola (aborto, malformaciones múltiples, ceguera, cardiopatías, prematuridad).
∙ Citomegalovirus (retardo mental, microcefalia, calcificación intracraneal,
corioretinitis, pérdida de la audición, dificultad del aprendizaje).
∙ Parvovirus (edema fetal).
∙ Poliovirus (abortos espontáneos, en algunos casos malformaciones congénitas, peso
bajo, niños prematuros).
∙ Toxoplasmosis (abortos, infección congénita severa con efectos teratogénicos,
crecimiento anormal, en algunos casos se presenta calcificación intracerebral,
corioretinitis, hidrocefalia o microcefalia, fluido espinal anormal, anemia,
esplenomegalia, ictericia, fiebre, linfoadenopatía, convulsiones y vómito, retraso
mental, deficiencias visuales y auditivas, ataques).
∙ VIH (microcefalia, retardo del crecimiento, dismorfismo craneofacial).
∙ Herpes simple (abortos espontáneos, niños con una enfermedad localizada no muy
severa, mientras que otros niños experimentan una enfermedad frecuentemente fatal
afectando a múltiples órganos).
∙ Papiloma virus humano (papilomatosis fetal de la laringe asociado con tracto genital
materno condilomatoso).
∙ Varicela-zoster (lesiones de la piel, hipoplasia de los miembros, atrofia cortical,
retardo mental, microcefalia, corioretinitis, microftalmos, nistagmus y cataratas).
∙ Sífilis (infección congénita, muerte neonatal, hepatoplenomegalia, linfoadenopatía,
pseudoparálisis).
∙ Paperas (abortos espontáneos).
1.1.2. Enfermedades crónicas

∙ Diabetes mellitus.

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∙ Fenilcetonuria.
∙ Hipotiroidismo.
∙ Hiperplasia suprarrenal.
1.2. Factores externos
Existen factores externos como agentes físicos, químicos y hábitos.
1.2.1. Agentes físicos

∙ Radiaciones ionizantes (infertilidad, microcefalia, retraso mental, aberraciones
estructurales cromosómicas, mosaicismo, mutaciones génicas, predisposición al
cáncer, náusea, vómito, daño a la vejiga o al tracto gastrointestinal. En dosis altas:
destrucción del sistema inmune, del tejido nervioso y del cerebro).
∙ Rayos ultravioleta (mutaciones puntuales, cáncer de piel).
∙ Hipertermia (en organismos experimentales se ha revelado embriotoxicidad durante
el estadio de preimplantación, efectos físicos similares a aquellos de fiebre alta y la
inducción de cataratas).
∙ Fuerzas mecánicas.
∙ Ultrasonido (puede afectar material biológico por hipertermia; cavitación, que puede
dañar estructuras subcelulares; o estrés mecánico directo).
1.2.2. Agentes químicos y medicamentos

∙ Talidomida (deformidades de los miembros, anomalías auditivas, anormalidades
nasales, defectos del lóbulo medio del pulmón derecho, malformación cardiaca,
estenosis duodenal o pilórica y atresias gastrointestinales).
∙ Estreptomicina (deficiencias auditivas y daño en el octavo nervio craneal,
ototoxicidad fetal del 3 al 11%).
∙ Tetraciclina (afecta al color de la dentadura).
∙ Ciclofosfamida (defectos en las extremidades).
∙ Antagonistas del ácido fólico: aminopterina, metotrexato (desarrollo óseo alterado,
cabezas globulares, facies triangulares anormales, orejas pequeñas, retraso del
crecimiento).
∙ Anticonvulsivantes: hidantoínas (retardo del crecimiento intrauterino, microcefalia,
retardo mental, pliegues internos del epicanto, ptosis del párpado, puente nasal
ancho deprimido, hipoplasia de las falanges distales y hernias), ácido valproico
(defectos del tubo neural lumbosacro), trimetadiona (retardo del crecimiento y
desarrollo, cejas en forma de V, implantación baja de las orejas, anomalías del
paladar, pliegues del epicanto y dentadura irregular, anomalías cardiovasculares y
viscerales).
∙ Andrógenos (masculinización del feto femenino, fusión labioescrotal antes de la
doceava semana de gestación).
∙ Anticoagulantes: warfarina (hemorragia fetal, hipoplasia nasal, atrofia óptica,
microcefalia), dicumarínicos.
∙ Ácido retinoico (microcefalia, anormalidades auditivas, defectos cardiacos y
lesiones del sistema nervioso central).
∙ Busulfan (malformaciones y retardo del crecimiento intrauterino).
∙ Clorambucil (agenesis renal unilateral y ureteral).

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1.2.3. Hábitos

∙ Alcohol (Síndrome del alcoholismo fetal incluye disminución del coeficiente
intelectual, retraso del crecimiento intrauterino, anomalías oculares, anomalías de
las articulaciones y problemas cardíacos).
∙ Cocaína (disminución del comportamiento interactivo y pobre respuesta
organizacional a los estímulos del medio ambiente).
∙ Cigarrillo (retraso del crecimiento intrauterino).
∙ Sustancias industriales y ocupacionales.
∙ Mercurio orgánico (toxicidad fetal, daño del sistema nervioso central).
Habitualmente los defectos congénitos se clasifican en dos grupos: alteraciones

individuales de la forma o la estructura, y patrones o entidades polimalformativos.
1.3. Alteraciones individuales
Según la terminología de Spranger, se manejan los siguientes conceptos a nivel

mundial (Spranger et al., 1982):
1.3.1. Malformación
Defecto estructural macroscópico de un órgano, parte de un órgano o una región

del organismo, que resulta de un proceso de desarrollo intrínsecamente anormal. Ej.
Ectropía de la vejiga, raquisquisis.
1.3.2. Deformación
Anomalía de la forma o la posición de una parte del organismo, causada por

fuerzas mecánicas intrauterinas, que distorsionan las estructuras normales. Ej.
Deformación del oligohidramnios.
1.3.3. Disrupción
Defecto morfológico o estructural de un órgano, parte de un órgano o una región

del organismo, resultante de una interferencia en un proceso de desarrollo que
originalmente era normal. Ej. Amioplasia congénita, disrupción de tejidos normalmente
desarrollados por bandas amnióticas.
Si bien el concepto de deformación no ofrece dudas, en algunos casos puede no

ser evidente la diferencia entre malformación y disrupción. El concepto de disrupción
surge para explicar cuadros como los producidos por bridas amnióticas o por
interrupciones en el aporte sanguíneo a una zona embrionaria determinada, pero si se es
estricto con la definición, cualquier defecto congénito producido por la acción de un
agente teratogénico, sea cual fuere su mecanismo patogénico, será una disrupción.
1.3.4. Variación
Desviación o fluctuación dentro de lo que se considera normal, es decir cambios

que no comprometen ni la morfología, ni la función. Por ejemplo: nariz chata o
aguileña; talla pequeña o talla alta.

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1.3.5. Defecto
Es la imperfección o la falta de cualidades normales, es decir todo lo que se

aparta de lo normal y de sus variaciones. Se refiere también a las desviaciones celulares
o metabólicas que alteran la función. Ejemplos: el albinismo, la alcaptonuria.
1.3.6. Monstruosidad
Deformación insólita o grave, generalmente incompatible con la vida. Por

ejemplo: acráneo, acardio, anencéfalo.
La frecuencia de las anomalías es mayor de la que se puede imaginar; se estima

que las posibilidades de malformaciones en el recién nacido son de alrededor de 1 por
cada 165. Esta incidencia es mucho mayor si se agregan las anomalías menores y
alteraciones congénitas del metabolismo. Sin embargo, las estadísticas no son
concordantes y dependen de muchos factores como los raciales, geográficos y
ambientales, lo que ocasiona que mientras para algunos investigadores el número de
anomalías congénitas al momento del nacimiento es de 1 por cada 165, para otros llegue
a 1 por cada 44; y si a estas cifras se suman las halladas en los abortos, las posteriores al
nacimiento y las que se presentan durante el desarrollo, las cifras se elevan al 7% y
hasta el 14% (Cordero, 1975).
1.4. Entidades polimalformativas
Si se pudiese seguir todo el proceso patogénico, desde la acción del agente

etiológico hasta la manifestación clínica, únicamente existiría un tipo de entidad
malformativa: la secuencia. Se puede diferenciar dos tipos de secuencias: la
monotrópica y la pleiotrópica, dependiendo de si la molécula, células o tejido alterado
en primera instancia por la acción del agente causal presentan durante el período
embrionario una acción local (en células, tejidos u órganos próximos entre sí),
multifocal o espectro de acción.
Los cuadros con múltiples defectos congénitos pueden ser clasificados en alguna
de las siguientes seis entidades polimalformativas que no son excluyentes entre sí:
1.4.1. Secuencias
Es el conjunto de cambios funcionales o defectos estructurales derivados de un

único, conocido o supuesto factor mecánico, malformación. Es decir, se trata
básicamente de un concepto patogénico.
1.4.2. Defectos de zona de desarrollo
Se definen como "regiones o partes del embrión que responden como una unidad
coordinada a un fenómeno de interacción embriónica, dando lugar a alteraciones
múltiples que afectan diversas estructuras anatómicas". Según John Opitz las "zonas"
son aquellas partes del embrión en las que el proceso de desarrollo está controlado y
coordinado de una forma sincronizada en el tiempo y en el espacio. Ejemplos de estas
zonas son el mesodermo axial, los arcos branquiales o la cresta neural.

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1.4.3. Asociaciones de alta frecuencia
Presentación no debida al azar, en dos o más individuos, de múltiples anomalías

no catalogadas como secuencia, síndrome o zona. Por lo tanto, es una combinación
estadística de manifestaciones (no patogénica ni causal).
1.4.4. Espectros
Un espectro engloba patologías que anteriormente se consideraban de forma

separada y que, probablemente, no representan más que distintas manifestaciones o
diversos grados de severidad de un error común o similar durante el período de
morfogénesis. Este hipotético error, que daría lugar a un proceso patogénico similar,
puede tener etiologías diferentes.
1.4.5. Síndromes
De forma general se definen como un patrón de múltiples anomalías

(malformaciones, disrupciones, deformidades) que afectan múltiples áreas del
desarrollo, y que están relacionadas etiopatogenéticamente. Su etiología puede ser:
1.4.5.1. Síndromes de etiología conocida
Incluye todos los cuadros clínicos en los que se ha podido identificar una causa:
a) Síndromes teratogénicos
El embrión ha estado expuesto a un agente teratogénico durante un período

susceptible de la gestación.
b) Síndromes cromosómicos
Existe una alteración en el número o la forma de alguno de los cromosomas del

producto de la gestación.
c) Síndromes génicos
Se detecta (análisis de ADN), deduce (análisis genealógico) o infiere

(identificación clínica por similitud con casos publicados) una mutación génica.
1.4.5.2. Síndromes de etiología heterogénea
Se trata de entidades puramente clínicas. Este grupo y el siguiente contienen

cuadros que se acercan mucho a la definición del diagnóstico.
1.4.5.3. Síndromes de etiología desconocida
Se trata de entidades clínicas. Cuando se tengan datos sobre su posible etiología

pasarán a formar parte de alguno de los dos grupos anteriores de síndromes,
dependiendo de si su etiología es común (síndromes de etiología conocida) o no puede
asumirse que lo sea para todos los cuadros (síndromes de etiología heterogénea).

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1.5. Polimalformados no encuadrables
En este grupo se incluyen a todos aquellos polimalformados que no pueden ser

clasificados en ninguno de los grupos anteriores.
2. DIAGNÓSTICO GENÉTICO DE MALFORMACIONES
Ante un paciente con un cuadro de defectos congénitos solo hay una manera de
intentar obtener un diagnóstico: acumular toda la información descriptiva necesaria, la
misma que debe incluir datos sobre la historia familiar, la historia gestacional, la propia
descripción pormenorizada del cuadro y los resultados de los análisis complementarios
(cariotipo, necropsia, serología). Luego del proceso de diagnóstico, los hechos médicos
disponibles son discutidos con el paciente yo la familia, en el proceso del consejo
genético, el cual debe ser no solamente retrospectivo, sino también prospectivo.
Finalmente si el caso así lo requiere se hará la intervención terapéutica adecuada y el
respectivo apoyo psicosocial.
Entre los estudios de malformaciones congénitas realizados en el Ecuador se

puede citar el llevado a cabo en la maternidad del Hospital Docente San Vicente de
Paúl, de la ciudad de Cuenca, cuyos datos fueron publicados en 1975. Durante los 15
años de recopilación de información se atendieron 3990 partos, se encontró mortalidad
perinatal de 130 niños; 106 de ellos fueron necropsiados, de estos, 75 fueron mortinatos
y 31 fallecieron durante los cinco primeros días de vida. En los 106 casos estudiados se
encontraron 20 malformaciones, de las cuales, 13 fueron de importancia y 7 de menor
significación, simples variaciones o malformaciones que no comprometían la función
orgánica, por lo que fueron descartadas. Después de algunos análisis se llegó a la
conclusión de que la hiponutrición y la anoxia fueron los dos factores etiológicos de
mayor importancia.
Se conoce que en los países en desarrollo han nacido más de dos tercios de niños
en el ámbito mundial. Si la incidencia de los defectos de nacimiento en estos países es al
menos igual a aquella de los países industrializados, se puede estimar que al menos 3,3
millones de niños con defectos de nacimiento, nacen anualmente en los países en
desarrollo. Por lo que es indispensable que los gobiernos, ONGs, y otras instituciones
de salud, reconozcan la necesidad de establecer servicios integrados de genética,
incluyendo vigilancia de defectos de nacimiento en todos los sistemas de cuidado de la
salud (OMSWAOPBD, 1999).
Con el objetivo de valorar el estado de los servicios de genética en los países en

vías de desarrollo, la Organización Mundial de la Salud y la Alianza de las
Organizaciones Mundiales para la Prevención de Defectos del Nacimiento (WAOPD)
reunieron a un grupo de expertos en Genética Médica, quienes trabajan o están
familiarizados con los problemas sociales, económicos y de salud de los países en
desarrollo. Su propósito fue hacer recomendaciones para la futura implementación de
programas, para el manejo y prevención de desórdenes genéticos y defectos del
nacimiento en la atención primaria de salud y niveles comunitarios en dichos países
(OMSWAOPBD, 1999).

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Este grupo de consultores recomendó que los ministerios de Salud de los países
en desarrollo distribuyan recursos para los programas de Genética y establezcan una
oficina de servicios genéticos dentro de su estructura administrativa, con el fin de
determinar la existencia de desórdenes genéticos, defectos del nacimiento en la
población y el estado de los programas existentes para su control. La investigación
deber ser incentivada para proveer mejores datos de la predominancia y los tipos de
defectos del nacimiento, enfermedades genéticas y predisposiciones a enfermedades
comunes a nivel nacional. Adicionalmente, debe considerarse la información acerca del
impacto que los desórdenes genéticos y los defectos del nacimiento tienen en los
individuos, en su familia y en las comunidades. El currículo a nivel de pregrado debe
modernizarse y la Genética debe incluirse en la formación médica. La educación en este
aspecto debería comenzar en el colegio (OMSWAOPBD, 1999).
En nuestra consulta de Genética Pediátrica se han evaluado 3584 personas con

problemas genéticos y cromosómicos. Las 1924 alteraciones cromosómicas halladas
forman parte del Registro Nacional Colaborativo de Alteraciones y Variantes
Cromosómica Humanas (RNCAVCH) (Paz-y-Miño, 1993a), mientras que 513
alteraciones monogénicas, poligénicas o multifactoriales, divididas en los diferentes
tipos de herencia, se las recoge en la Tabla II.6:
Tabla II.6. Alteraciones genéticas, cromosómicas y multifactoriales
Tipo de alteración en consulta genética No. personas estudiadas

Alteraciones cromosómicas 1924
Enfermedades autosómicas dominantes 393
Enfermedades autosómicas recesivas 395
Enfermedades ligadas al sexo 191
Enfermedades multifactoriales o poligénicas 583
Enfermedades de origen ambiental 98
Total 3584
A continuación se detallan 1302 casos de síndromes y alteraciones

cromosómicas hallados en la consulta genética por nuestro equipo de genetistas (Paz-y-
Miño, 1993a). Del total de casos analizados en la consulta genética, 524
correspondieron a cromosomopatías, 22 presentaron estatura pequeña sin displasia
esquelética, 23 con estatura moderadamente corta, 3 presentaron crecimiento acelerado
con defectos asociados, 27 con cerebro inusual y hallazgos neuromusculares con
defectos asociados, 69 presentaron defectos faciales con componente mayor, 11
tuvieron afección facial y de miembros como componente mayor, 19 tuvieron
alteraciones de miembros como componente mayor, 16 se hallaron con
osteocondrodisplasias, 7 con craniosinostosis, 22 presentaron enfermedades de depósito,
12 tuvieron alteraciones del tejido conectivo, 16 estuvieron con hamartosis, 5 con
displasias ectodérmicas, 17 presentaron alteraciones debido a agentes ambientales, 35
presentaron síndromes misceláneos, 6 tuvieron alteraciones generales, 216 con
anormalidades varias, 250 pacientes presentaron dismorfías y polimalformaciones no
tipificadas y 2 con síndromes misceláneos.
La agrupación sindrómica se ha conformado con base en las investigaciones de

Smith (Smith, 1984) (Tabla II.7).

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Tabla II.7. Alteración monogénica, poligénica, multifactorial y cromosómica
Alteraciones genéticas Casos Alteraciones genéticas Casos
Cromosomopatías Defectos faciales como componente mayor

Trisomías (todos los tipos) 402 S. Blefarofimosis 3
Alteraciones estructurales 17 S. Pierre Robin 15
Monosomías 87 S. Blefarofimosis 3
X frágil o síndrome de Martin Bell 6 S. Pierre Robin 15
Triple X 4 Fisura labio-palatina 21
Otras alteraciones 8 Fisura palatina 6
Displasia frontonasal 6
Estructura pequeña sin displasia esquelética Síndromes de primer arco Treacher Collins
S. Cornelia de Lange 12
S. Rubinstein-Taybi 2 Afección facial y de miembros como componente mayor
S. Russel-Silver 2 S. Oto-palato-digital 1
S. Dubowitz 1 S. Trico-rino-falange 3
S. Bloom 1 S. Oculo-rino-falange 1
S. Johanson-Bizzard 1 Displasia ectodérmica 1
S. Seckel 3 S. Roberts 3
S. Townes 2
Estructura moderadamente corta, facial +/- genital
S. Smith-Limli-Optiz 3 Alteraciones de miembros como componente mayor
S. Williams 2 S. Poland y cardio-digital 19
S. Noonan 18
Craniosintostosis
Crecimiento acelerado con defectos asociados S. Carpenter 1
S. Sotos 2 S. Kleebattschädel 1
S. Beckwith-Wiedemann 1 S. Crouzon 5
Cerebro inusual Enfermedades de depósito

S. Artrogriposis distal 4 Gangliosidosis tipo 1 1
S. Pena-Shokeir II 3 Mucolipidosis tipo II 7
Hidrocefalia ligada al sexo 10 Mucopolisacaridosis tipo II 9
S. Prader Willi 10 Mucopolisacaridosis tipo IV 5

Tabla II.7. Alteración monogénica, poligénica, multifactorial y cromosómica (continuación)
Alteraciones genéticas Casos Alteraciones genéticas Casos
Osteocondrodisplasias Holoprocencefalia 9
Displasia tanatofórica 2 Mielomeningocele 9
Displasia toráxica asfixiante 1 S. Klippel-Feil 4
Acondroplasia 9 Onfalocele 7
Displasia metatrófica 2 Vater y Charge 4
Ellis-Van Creveld 1
Hipofosfatemia 1 Alteraciones generales
Ruptura de amnios (S. bridas amnióticas) 4
Alteraciones del tejido conectivo S. Facio-aurículo-ventral y alteración facial-miembro 2
S. Marfan y Elhers-Danlons 12
Anormalidades varias
Hamartosis Indiferenciación sexual (genitales ambiguos) 60
Sturge Weber 1 Microsomía hemifacial 6
Esclerosis tuberosa 4 Anencefalia, microcefalia y macrocefalia 17
Neurofibromatosis 9 Microtia 20
S. Peutz-Jeghers 2 Retinoblastoma 20
Fibrosis quística del páncreas 20
Displasias ectodérmicas Metabolopatías (no tipificadas) 30
Displasia ectodérmica hipohidrótica 5 Distrofias musculares 17
S. Norrie, Saethre-Chotzen y Fraser 4
Agentes ambientales Atrofia muscular infantil (Werdning-Hoffmann) 2
S. rubeola congénita 5 Ataxia de Friederich 6
S. toxoplasmosis congénita 6 Retinitis pigmentosa 4
S. alcoholismo fetal 5 Freman Sheldon 1
S. sífilis congénita 1 Polidactilia postaxial 9
Síndromes misceláneos Dismorfías y polimarlformaciones no tipificadas

S. Laurence-moon-bield 1 Polimalformados, dismorfías y retardo mental 250
S. cerebro-costo-mandibular 1 TOTAL 1302
(S.) Síndromes

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Capítulo III
Conceptos básicos de la Genética Molecular
Desde el descubrimiento de la célula por Hooke, en 1666, el desarrollo científico
en muchas áreas no ha tenido la celeridad deseada. El caso de la Genética es especial.
En sus primeros momentos tuvo un avance lento, pero actualmente la avalancha de
datos es tan espectacular, que no existe área alguna de la Biomedicina, en la que los
conceptos y conocimientos de esta ciencia dejen de influir. Se la considera la ciencia del
siglo XXI, pero por lo poco conocida crea muchos recelos y dudas en los no entendidos,
lo cual determina una interesante discusión bioética e ideológica (Borgaonkar, 1987).
La actividad de la Genética se ubica en al menos tres áreas claras: genética

cualitativa o herencia discontinua, caracterizada porque el efecto individual de los genes
es discernible (todo o nada), los caracteres son de clase (se manifiestan o no), las
variantes fenotípicas son discretas entre los individuos afectados y, sobre todo, se
conocen los patrones hereditarios y su comportamiento matemático preciso (herencia
autosómica dominante, recesiva o ligada al sexo) (Baraitser & Winter, 1983). La
Genética cuantitativa o herencia continua presenta características que coordinadamente
permiten identificar el patrón hereditario poligénico o también llamado multifactorial;
aquí el efecto de los genes individualizados no es discernible pues existe un
enmascaramiento ambiental y se habla de un efecto sumatorio de genes, con un efecto
umbral en la manifestación o no del fenotipo. Los caracteres que producen estos
poligenes son de grado (desde alto, pasando por medio y llegando a bajo), es decir, que
la variación fenotípica puede ser espectral. Los patrones hereditarios no son típicos ni
matemáticamente demostrables y más bien se desprenden de la experiencia, y aun los
riesgos de recurrencia de las patologías son empíricos. La última área se enmarca en la
llamada herencia atípica o no mendeliana, en la cual se presentan transmisiones de los
caracteres en forma especial. Aquí se encuentra la impresión génica, la herencia
mitocondrial y un fenómeno especial de inclusión o exclusión de genes aledaños a
genes principales, que constituyen los genes contiguos. El comprender uno u otro tipo
de herencia se fundamenta en el entendimiento del material de la herencia, el ADN, su
organización y funciones (Ayala & Kiger, 1984).
En el proceso de comprensión del ADN y sus complicadas funciones,

transcurren 199 años desde que Hooke descubre la célula y Mendel describe las leyes de
la herencia, y sólo 45 años más para que Tschemark, De Vries y Correns redescubran
dichas leyes y se reconozca su revolucionario significado. En adelante, la descripción de
enfermedades genéticas y sus patrones hereditarios cobraron importancia (Egozcue et
al., 1987).
Hacia 1953, Watson, Crick y Wilkins postularon la estructura en doble cadena

del material hereditario (ADN), donde se almacena la información genética. A inicios
de la década de los setenta se conocían los fundamentos de la Genética Molecular de
procariontes, en especial de la Escherichia coli y del fago lambda. La secuencia de
bases en el ADN de estos microorganismos es colineal y casi la totalidad codifica para
proteínas. El ADN de los distintos organismos varía en su cantidad y tamaño, y
normalmente es mayor mientras más alta es la escala evolutiva. El ADN humano
contiene aproximadamente 3 x 109 pares de bases (pb) y se estima que existen unos

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CONCEPTOS BÁSICOS DE LA GENÉTICA MOLECULAR 32
23000 genes de tamaños diversos entre 1000 y 200000 pb nitrogenadas (Krebs et al.,
2009).
Adicionalmente, la posibilidad de variación de la información genética humana

es extremadamente amplia; no existen individuos iguales y ni siquiera los posibles
clones son exactamente iguales. La mezcla de 23 cromosomas de origen paterno y 23
maternos durante la fecundación, asegura una variabilidad de 2 x 1023; más aún, la
variabilidad aumenta si se considera que los 46 cromosomas humanos contienen veinte
mil millones de bits de información; es decir, unos cuatro mil volúmenes de quinientas
páginas, lo que equivaldría a unas quinientas millones de palabras; de ahí que la
información genética del hombre sea asombrosamente enorme. Pero esta aparente y
gran variación de la información hereditaria no es muy real, más bien tiende a
mantenerse estable en toda la especie y los cambios (mutaciones genéticas) se presentan
en proporciones muy bajas (1 x 10-8), y cuando aparecen, se producen enfermedades
genéticas (8000 conocidas). Entre los seres humanos existen pequeñas variaciones que
provienen de diferencias en su material de la herencia, llamadas polimorfismos
genéticos, pero que no atentan contra la uniformidad e igualdad de la especie y que han
ayudado a comprender algunos fenómenos humanos interesantes, como riesgos de
predisposición, resistencia y desarrollo de enfermedades. Los datos del genoma humano
dan cuenta de que la información genética es parecida en población caucasoide,
negroide, asiática e hispana. Esta información difiere en algo menos al 1% y con
seguridad ello se debe a polimorfismos que posiblemente determinan las diferencias
interétnicas. Recordemos que los polimorfismos genéticos se presentan por variación en
la última base nitrogenada de los nucleótidos del código genético o por repeticiones de
nucleótidos, las cuales pueden ser evaluadas a través de estudios moleculares del ADN
(Krebs et al., 2009).
El 90% del ADN está concentrado en el núcleo, el resto corresponde al ADN

mitocondrial. El ADN nuclear es una doble cadena de desoxirribosa, fósforo y bases
nitrogenadas, purinas (adenina, guanina) y pirimidinas (citosina, timina), apareadas en
forma de escalera (A-T y G-C), con una orientación eléctrica antiparalela 5’-3’ y 3’-5’
originada en los enlaces de los carbonos de la desoxirribosa con el fósforo. La unión A-
T es de dos enlaces químicos, mientras que la unión C-G es de tres, lo que confiere al
ADN diferentes propiedades citogenéticas. Se conoce que la eucromatina es funcional y
rica en C-G, además, sus triples enlaces dificultan la entrada de colorantes, por lo que
no se tiñe, en cambio la heterocromatina es no funcional, rica en A-T y se colorea. Esta
generalización es aplicable a los cromosomas metafásicos bandeados, en los cuales las
bandas claras o reversas (R) serán eucromatina rica en genes activos y las bandas
obscuras (G o Q) heterocromatina rica en genes inactivos (Alberts et al., 2002). La
estructura del ADN se detalla en la Figura III.1.
1. ENROLLAMIENTO DEL ADN
El ADN es una molécula tridimensional en la cual los nucleótidos (base-fósforo-

azúcar), dispuestos a manera de escalera, se autoenrollan sobre sí mismos en forma
antiparalela. Esta descripción corresponde a la forma B que tiene 10 pb por vuelta.
Existen algunas alomorfas dextrógiras y levógiras de ADN, sean in vitro o in vivo. La
forma Z es súper enrollada, presenta 12 pb por vuelta y tiene un giro hacia la izquierda.
La forma relajada es la A y tiene 11 pb por vuelta. Al parecer, las formas espaciales,

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tienen que ver con el estado de función del mismo, así: si la porción súper relajada
replica sus zonas aledañas, se presentan súper enrolladas; además, la conformación del
ADN en Z lo protege. Se ha descrito una conformación especial en triple cadena o pares
de Hoogsteen (H-ADN), formada por polipirimidinas y polipurinas. Esta estructuración
poco estudiada se la encuentra in vivo, en momentos en que la replicación del ADN está
bloqueada (Lodish et al., 2008).

FIGURA III.1. ESTRUCTURA DEL ADN. Material genético conformado por un grupo
fosfato, un azúcar y una base nitrogenada (Modificado de Lodish et al., 2008; IIB,
2014).
2. TIPOS DE ADN PRESENTES EN EL GENOMA HUMANO

El ADN está constituido por secuencias, que luego de ser desnaturalizadas al
calor y renaturalizadas, presentan diferente velocidad de reasociación. Mientras más
compleja la secuencia menor velocidad; así, las secuencias ricas en adenina y timina
renaturalizan más rápidamente que las ricas en guanina y citosina. La reasociación se
observa que es muy lenta en secuencias grandes y con una sola representación, mientras
otras secuencias se reasocian muy rápido por tener fracciones cortas, pero repetidas
muchas veces en el genoma.
De acuerdo con esto, el ADN se clasifica en:

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2.1. ADN de secuencias únicas
El 30-50% del total de ADN codifica proteínas estructurales y está presente una
sola vez en todo el genoma, mientras que el 10% lo constituyen los genes estructurales y
el ADN espaciador intergénico.
2.2. ADN de secuencias repetidas
Formado por duplicación de genes en la evolución y se subclasifica en:
2.2.1. ADN de secuencias moderadamente repetitivas
Integra del 24 al 40% del genoma. Encargado de formar, en grandes cantidades

de productos como ADN ribosómico (ADNr), ADN de transferencia (ADNt), ADN
para proteínas histonas (ADNh), y ADN para producción de anticuerpos (ADNa). Estas
secuencias están presentes entre 10 a 300000 copias en el genoma y pueden estar
dispersas o agrupadas.
El ADN moderadamente repetitivo lo constituyen también secuencias dispersas

en el genoma, que pueden variar de una generación a otra y muchos de estos no
transcriben y si lo hacen es para producir sustancias útiles para su propia movilidad;
entre éstos están:
2.2.1.1. Retrotransposones
Las secuencias repetidas dispersas largas (LINEs) entre 10 mil y 50 mil copias
de 1 a 3 Mb, pueden producir enfermedades humanas por integrarse en algún gen.
Retrotransposones, como las secuencias repetidas dispersas cortas (SINEs), presentan
de 70 a 300 pb repetidas hasta unas 100 mil veces. La familia Alu proporciona un buen
ejemplo; constituye el 3% del genoma y consiste en un grupo de 300 pb repetidas unas
300 mil veces a lo largo del genoma; su función ha sido relacionada con la producción
de proteínas de membrana.
2.2.1.2. Transposones
En eucariontes, incluido el hombre, se ha descrito los transposones tipo I y II.

Los de tipo I son similares a retrovirus pero no encapsulan y no tienen una fase de vida
extracelular. También se encuentran genes que producen retrotranscriptasa y difieren de
los retrovirus, por lo que se los llama no retrovirales. Los tipo II, codifican de ADN a
ADN con repeticiones inversas en los extremos del gen; se presentan en especies
diferentes a la humana.
2.2.1.3. ADN telomérico
Ubicado en los telómeros de los cromosomas, está formado por secuencias en

tándem de 6 a 10 pb con 250 a 2000 repeticiones. Puede disminuir con la edad de la
célula. Los telómeros confieren estabilidad a los cromosomas, protegiéndolos de
fusiones y degradaciones. Se ha observado que algunos procesos malignos presentan
asociaciones teloméricas, lo que significa una mayor inestabilidad del genoma

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cancerígeno. El estudio de los telómeros o de las secuencias teloméricas podría servir

para evaluar riesgos de desarrollo, progresión o comportamiento del cáncer.
2.2.1.4. ADN minisatélite
Son secuencias cortas de 9 a 64 pb, ricas en G-C repetidas en tándem (una tras
otra) entre 0,1 a 20 Kb (al menos cuatro copias); están dispersas por todo el genoma.
Son de gran interés, ya que son repeticiones de gran variedad alélica en los cromosomas
y presentan altas diferencias interindividuales, por lo que constituyen regiones
hipervariables, posiblemente involucradas en recombinaciones. Su utilidad radica en su
alta especificidad para identificación humana.
2.2.2. ADN de secuencias altamente repetidas
Comprende el 10% del genoma y está formado por secuencias que no se

transcriben, pudiendo repetirse cientos, miles o millones de veces. Las repeticiones
presentan 4 a 8 pb, una a continuación de otra en tándem. Son frecuentes tanto en los
cromosomas 1, 9, 16 e Y, como en los centrómeros y telómeros; se les conoce también
como ADN satélite, que se localizan en lugares concretos del genoma, y así forman los
centrómeros de los cromosomas y ADN espaciador rico en G y C.
3. HÉLICE G‐CUÁDRUPLE DEL ADN
En enero del 2013, Shakar Balasubramanian del Departamento de Química y

Giulia Biffi del Cancer Research UK, ambos de la Universidad de Cambridge,
publicaron una investigación en Nature Chemistry, relacionada al descubrimiento de
una estructura G-cuádruple del ADN en células humanas. Se logró comprobar la
existencia de una estructura G-cuádruple en células cancerígenas de la especie humana.
La estructura G-cuádruple del ADN está conformada por dos o más G-tetraedros que se
forman cuando cuatro guaninas se conectan mediante los enlaces de hidrógeno
denominados enlaces Hoogsteen (Figura III.2). Esta estructura se asocia con aspectos
importantes de la función del genoma. Los análisis computacionales comprueban la
presencia de patrones de estructura cuádruple en regiones reguladoras importantes del
genoma humano como son los promotores, genes y regiones no codificantes. A nivel
cromosómico, la estructura G-cuádruple puede estar envuelta en mantener la estabilidad
cromosómica debido a que se la ha ubicado en las regiones teloméricas. En este estudio
se diseño un anticuerpo específico (BG4) que se enlaza a la estructura G-cuádruple del
ADN genómico de las células humanas con alta sensibilidad y baja afinidad nanomolar.
Además, se caracterizó la relación entre la fase S del ciclo celular y la formación de
estructuras cuádruples (Biffi et al., 2013).
La importancia de este estudio, además de comprobar visualmente la presencia

de estas estructuras en el ADN de células humanas, es la de generar ligandos
terapéuticos que controlen la formación de las estructuras G-cuádruples y así controlar
de raíz la posible replicación de células cancerígenas. Las células cancerígenas con
hélice cuádruple en su ADN pueden estar presentes cuando la célula tiene cierto
genotipo o estado disfuncional, y el atacarlas con moléculas sintéticas podría ser una vía
interesante de tratar de forma selectiva este tipo de células con alto potencial dañino. Es

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por ello que las empresas farmacéuticas deben llevar estas moléculas a sus metas de
investigación y así desarrollar objetivos terapéuticamente viables (Biffi et al., 2013).
FIGURA III.2. ESTRUCTURA G-CUÁDRUPLE DEL ADN. Complementaridad de

guaninas en las células cancerígenas humanas y su catión monovalente M+ (Ej: Sodio,
potasio) (Modificado de Biffi et al., 2013; IIB, 2014).

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Capítulo IV
Población de riesgo genético

En toda población humana existe una determinada frecuencia de enfermedades
genéticas y cromosómicas. Por ejemplo, la hemofilia tiene una frecuencia mundial de
1/2500 nacidos vivos (nv), el síndrome de Down de 1/650 nv, el síndrome de Martin
Bell o X frágil de 1,8/1000 varones con retraso mental. Esta frecuencia de afectos en las
poblaciones de recién nacidos está más o menos establecida para cada región. En las
regiones donde no existen datos, se maneja la llamada frecuencia esperada de la
enfermedad, es decir los datos empíricos extraídos del número de enfermos espontáneos
o esporádicos afectos de una patología en una población específica (OMIM, 2013). Los
casos esporádicos que se presentan, se considera que se deben a mutaciones espontáneas
o neomutaciones. Una de las explicaciones biofísicas sobre este tipo de mutaciones
podría resumirse en el efecto muón o mesón mu, según el cual se produce una mutación
cuando partículas cósmicas de radiación que se desplazan a velocidades vertiginosas y
que están sometidas al efecto físico de la relatividad, específicamente a la dilatación del
tiempo, chocan con las moléculas del ADN produciéndole una alteración. La radiación
cósmica en calidad de protones choca con el aire de la atmósfera formándose los
mesones piones o mesones pi, que luego se desintegrarán en mesones mu, que son los
que alcanzan la superficie de la tierra y afectan a las especies, influenciando en su
evolución y en el aparecimiento de patologías a través de los cambios que provocarían
en el ADN (Bernstein, 2011).
1. MUTACIONES
Son cambios del material genético heredable, no debido a segregación o

recombinación genética. Estas pueden ser:
1.1. Mutación somática
Afecta a todo el soma individual, no se trasmite por herencia, se produce en

etapas postcigóticas y da como resultado mosaicismos y quimeras.
1.2. Mutación germinal
Afecta a los gametos y se transmite a la descendencia, causando las

enfermedades genéticas o cromosómicas.
2. NIVELES DE PRESENCIA DE MUTACIONES
Las mutaciones pueden afectar a los niveles genómico, cromosómico y genético.
2.1. Mutación genómica
Mutación de todo el genoma o juego cromosómico completo, sea en conjunto

provocando una duplicación completa de todo el ADN (poliploidía 2n + n ó 2n + 2n), o

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POBLACIÓN DE RIESGO GENÉTICO 40
afectando el material genético concentrado en un cromosoma, produciendo ganancias o

pérdidas de cromosomas individuales (aneuploidía).
2.2. Mutación cromosómica
Afectación de un segmento cromosómico con implicación de más de un gen; dan

como resultado alteraciones estructurales (trisomías o monosomías parciales,
duplicaciones, deleciones, translocaciones).
2.3. Mutación genética
Afecta a un gen o una parte del mismo, provocando cambios en su producto

final. Las mutaciones genéticas son la base de muchas enfermedades humanas.
Mutaciones de un solo gen han sido descritas aproximadamente en ocho mil
enfermedades. De estas, en tres mil se conoce la posición del gen en el genoma y sólo
de mil se tiene diagnóstico. Las mutaciones de un solo gen se producen por deleciones,
duplicaciones, transposiciones, inserciones, etc., pero el resultado final de la mutación
se la puede resumir en cuatro manifestaciones:
2.3.1. Mutaciones sin sentido
Es aquella en que se produce un codón de parada y el producto termina

abruptamente. Conocida también como mutación nonsense.
2.3.2. Mutación por pérdida del sentido
Es en la que se produce el cambio de un aminoácido por otro, en muchos casos

el producto existe, aunque es defectuoso, por ejemplo en las hemoglobinopatías.
Conocida también como mutación missense.
2.3.3. Mutación por corrimiento de la lectura
Desaparece el codón de parada del gen o este es desplazado por repeticiones de

secciones, por lo que se producen productos extensos con o sin función alterada. Es
conocido también como mutación frameshift.
2.3.4. Mutación silenciosa
Un mismo aminoácido puede ser codificado por uno o varios codones, la

variación en la tercera letra del codón y que no altera la lectura del aminoácido, se
puede considerar una mutación silenciosa. Muchos genes o secuencias genéticas tienen
cambios de un solo nucleótido sin alterar la esencia del gen, también estos cambios se
los llama variantes o polimorfismos genéticos. Aunque por mucho tiempo no se los ha
considerado alteraciones propiamente dichas, en la actualidad existe evidencia de que
estos cambios estarían asociados al desarrollo de enfermedades, como el cáncer en
particular, o al comportamiento o evolución de una enfermedad ya instaurada. Los
polimorfismos de un solo nucleótido o SNPs, también son la base de la evolución
humana y de las variantes genotípicas y fenotípicas que manifiestan las poblaciones
(Nussbaum et al., 2008).

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En general, existen agentes físicos, químicos y biológicos que producen

alteraciones del ADN, denominados clastógenos. Los clastógenos más importantes son
los agentes químicos producto de sustancias médicas, aditivos o derivados alimenticios,
pesticidas, productos fotodinámicos, metales y solventes inorgánicos, que se encuentran
ampliamente distribuidos en el ambiente. Según los informes de la Comisión
Internacional para la Protección Contra Mutágenos y Cancerígenos Ambientales,
existen unos 946 elementos químicos que han sido estudiados en laboratorios de
genética y, tras su evaluación, se ha comprobado que son agentes clastógenos
(ICPEMC, 2005).
Los agentes clastógenos inducen varios tipos de alteraciones genéticas y

cromosómicas: activación de oncogenes, pérdida de antioncogenes, espaciamiento de
las cromátides, roturas cromosómicas, figuras, intercambio de cromátides hermanas y
asociaciones cromosómicas, entre las más importantes. Los agentes clastógenos que
producen daños inespecíficos del ADN se denominan genotóxicos, otro tipo de agentes
que provocan un cambio claro en el material genético, en muchos casos específicos, se
los denomina mutagénicos y dentro de estos están los carcinógenos. Los agentes
clastógenos pueden tener una actividad aguda con efectos graves (intoxicaciones o
muerte); pueden actuar lentamente produciendo su acción por exposición crónica
persistente (enfermedades degenerativas); o, finalmente se manifiestan desencadenando
problemas malformativos o genéticos; se los llama teratógenos, cuando su exposición es
en dosis bajas, sea por cortos o largos períodos.
Además de la gran cantidad de agentes químicos con efecto genotóxico o

mutagénico, como son los desechos industriales, materiales de uso cotidiano para la
construcción (asbesto, plomo, pegamentos, entre otros), hidrocarburos (gasolina, pegas,
cosméticos), alimentos enlatados, fertilizantes, pesticidas, insecticidas, fármacos, entre
otros, existen igualmente agentes físicos genotóxicos y mutagénicos como los rayos
ultravioleta, la radiación ionizante y los rayos X, o los flujos electromagnéticos y el
aumento de la temperatura de la biósfera. Así mismo, se han detectado algunos agentes
biológicos implicados en genotoxicidad y mutagénesis (virus, parásitos intracelulares,
entre otros) (Paz-y-Miño et al., 2008a; Paz-y-Miño & López-Cortés, 2011; Henkler &
Luch, 2011).
3. TERATÓGENOS
En uno u otro sentido, en los acápites anteriores se ha tratado sobre los procesos
que aumentan la frecuencia de mutaciones espontáneas. Interesa revisar las mutaciones
inducidas, como causa de malformaciones y fenocopias o subnormalidad. Existen cuatro
categorías de teratógenos o factores de mutaciones inducidas:

a) Físicos.

b) Biológicos.

c) Químicos, fármacos y drogas.
d) Ecológico, intrauterino y materno.

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Los factores teratógenos que producen fenocopias o síndromes similares a los

genéticos o cromosómicos, pueden producir su efecto morfogenético por cuatro
fenómenos:

a) Muerte celular.

b) Falla del crecimiento celular.

c) Falla en la migración celular.
d) Errores en la diferenciación celular.

Un factor es teratógeno o inductor de mutaciones si produce:

a) Infertilidad o pérdida fetal.
b) Desarrollo prenatal deficiente.

c) Alteración de la morfogénesis.

d) Alteración del desarrollo y conformación del sistema nervioso.

e) Carcinogénesis.
Para que un factor produzca teratogenicidad o induzca una mutación, debe actuar
con ciertas características: considerable dosis y tiempo de exposición, susceptibilidad
individual e interacción con otros agentes. A continuación se revisarán los principales
teratógenos:
3.1. Teratógenos físicos
Existen varios teratógenos físicos como la radiación, el calor térmico y los

efectos mecánicos por compresión o presión.
3.1.1. Radiaciones ionizantes

Producirán efecto dependiendo de la influencia directa o no sobre los genes,
cromosomas o procesos fisiológicos. Se ha visto que las radiaciones naturales solo
incrementan la razón normal de mutación, mientras que las artificiales pueden tener
efecto directo en la célula, según la dosis sea aguda o acumulada. En los individuos que
trabajan con rayos X o están expuestos a ellos, no se ha visto un cambio celular
importante cuando están bien controlados y protegidos. Dosis altas de radiación
producirán efecto solo sí "impactan certeramente" en un punto de mutación (gen o
cromosoma caliente).
A nivel génico, una unidad de radián (Rad) aumenta la constante de mutación

por gameto en 10-8, y se elevan en 0,7% las alteraciones autosómicas dominantes, en
0,25 las autosómicas recesivas y en 0,05 las recesivas ligadas al sexo. A nivel
citogenético se pueden producir aglutinaciones cromosómicas en mitosis, roturas,
deleciones o fusiones, sea en una cromátide o en todo el cromosoma. La misma dosis (1

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Rad) aumenta en 5% las translocaciones desbalanceadas, y en 0,6% las trisomías y la

monosomía del X (síndrome de Turner). Por último, a nivel fisiológico, se alteran
procesos enzimáticos, migraciones celulares y puede ocurrir muerte celular, dando
como resultado malformaciones (Muñoz et al., 2008).
Pese a los datos acumulados sobre los efectos mutantes de las radiaciones, estos
han sido obtenidos, en su mayoría, de hechos accidentales o violentos en los que la
población humana ha sido expuesta a la radiación o, en su defecto, los efectos han sido
estudiados en animales o cultivos celulares y extrapolados al hombre. Los datos más
confiables han sido extraídos de sobrevivientes de las bombas atómicas en Japón,
durante la Segunda Guerra Mundial; se vio entonces que toda mujer con embarazo
menor a las 15 semanas y que recibió una dosis de radiación de 0,8 Gy (Gray), tuvo
hijos con microcefalia y retardo mental; un pequeño porcentaje de los embarazos
presentaron leves malformaciones cuando la dosis varió entre 0,01 y 0,1 Gy; con una
dosis inferior a 0,01 Gy, ningún embarazo presentó anomalías. Desde el punto de vista
médico, el efecto patogénico de las radiaciones sobre la descendencia ha sido
cuestionado. Un estudio de 2000 mujeres embarazadas que han recibido radiaciones
demuestran que con una dosis inferior a 0,01 Gy (Gray), promedio de 12 radiografías de
diferentes regiones del cuerpo, el índice de malformaciones no subió significativamente
en comparación con el de la población general (de 0,1 a 0,6 veces más). Por esto, el
manejo del asesoramiento genético frente a una exposición a radiación durante el
embarazo, tiende en la actualidad a restar importancia a este factor como teratógeno. De
todas maneras, muchos autores sostienen, con buenos criterios, que es preferible evitar
las radiaciones al máximo posible durante el embarazo y aún más entre 8 a 12 semanas
previas a la concepción, ya que las radiaciones afectarían a las células en las últimas
fases de la meiosis o mitosis, especialmente a las células "madres". El efecto
acumulativo de las radiaciones produce: teratogenicidad, mutagénesis y carcinogénesis
(Díaz-Valecillos et al., 2004; Muñoz et al., 2008).
3.1.2. Radiaciones no ionizantes
Los rayos ultravioleta producen alteraciones en plantas, granos y cultivos

celulares in vitro. Por su bajo poder de penetración in vivo, en el hombre no se han
comprobado efectos mutantes teratógenos; sí, en cambio, a nivel somático, en el que se
los relaciona con la etiología del cáncer de piel (Everall & Dowd, 1978).
3.1.3. Otros teratógenos físicos
El calor térmico de saunas, así como el aumento de temperatura gonadal

masculina por el uso de prendas interiores apretadas, han sido factores implicados en la
etiología de fiebre neonatal idiopática, defectos de cierre del tubo neural y mayor riesgo
mutagénico en los gametos.
Otros factores físicos son los efectos mecánicos que producen, por compresión o
presión, deformaciones o malformaciones más o menos graves, de acuerdo a la zona
corporal comprometida. Ejemplos importantes son: los miomas uterinos maternos, el
síndrome de bridas amnióticas o constricciones anulares, con una incidencia de 1/18000
nacidos vivos, que pueden producir graves alteraciones fetales como son las
amputaciones de miembros, deformaciones faciales, etc. Torpin ha postulado como
etiología, la rotura traumática del saco amniótico, con la consiguiente salida de parte del

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feto por la "ventana" amniótica y la posterior constricción fetal a medida que crece el
útero gravídico y se tensa el amnios.
3.2. Teratógenos infecciosos, fármacos y drogas
La posibilidad de que estos factores induzcan malformaciones depende de la

época de exposición en el período prenatal; los primeros tres meses de embarazo son las
fases más críticas. Las posibles afecciones que se presentan, según el estadio de
influencia de estos agentes, son: gametos (esterilidad); nidación, gastrulación hasta
embrión (muerte del producto); embrión (malformaciones mayores de cerebro, corazón,
ojos, extremidades, genitales y gónadas); tercer mes o más (malformaciones menores);
feto maduro (alteraciones funcionales).
En relación a los agentes infecciosos, la Tabla IV.1 hace meditar sobre ciertas
cuestiones, como son: la mayoría de agentes producen prematuridad o aborto y
enfermedad congénita; el riesgo de que un agente infeccioso produzca afección
congénita grave es de alrededor del 10 al 25%, lo que significa, que no toda infección
durante el embarazo será la causa de malformaciones; esto es importante tomar en
consideración al momento del asesoramiento genético. La decisión de informar a una
pareja sobre la probabilidad de tener un hijo con malformaciones por un problema
infeccioso será muy meditada, analizando la situación epidemiológica del contagio.
A los químicos responsables de mutagénesis o genotoxicidad, en general

(incluidos fármacos y drogas) se los clasifica en: químicos del ambiente, drogas o
fármacos prescritos o no. Dentro de los últimos existen tres categorías de productos que
son: teratógenos seguros, teratógenos potenciales y teratógenos dudosos.
Tabla IV.1. Efecto de algunos agentes biológicos sobre el feto en el embarazo
Agente PoA RC M EC PPN Probabilidad de afección en

el 1er trimestre (%)
Bacterias
Treponema + - - + + 10
Tuberculosis + - - + +
Micoplasma + ? - - +
Listeria + - - + -
Parásitos
Toxoplasma + ? + + + 15-20 grave
25-65 2do trimestre leve
Trypanosoma ? - - + -
Virus
Rubeola - + + + + 15-20
Citomegalovirus + + + + + 3-5
Varicela Zoster - ? ? + + 10
Herpes + - - + +
Hepatitis + - - ? ?
Viruela + - - + +
VIH + + + + + 20-60
(P) Prematuridad; (A) Aborto; (RC) Retardo en el crecimiento; (M) Malformaciones; (EC) Enfermedad
congénita; (PPN) Persistencia post-natal.

En la práctica médica es importante ubicar a qué tipo de agente nos enfrentamos,
para poder realizar un buen asesoramiento genético. Los químicos con acción

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teratogénica pueden producir alteraciones por su efecto de acción retardada,

produciendo trastornos en el crecimiento celular, muerte celular y otras
dismorfogénesis; muchos pueden producir desarreglos cromosómicos inespecíficos, con
el consiguiente riesgo de segregación mitótica o meiótica anormal, determinando
diversos síndromes cromosómicos. Entre estos están: alquilantes, nitrogenados,
fosforados, pesticidas, aditivos alimenticios, cafeína, nicotina, etc. Nuestra sociedad
manifiesta una alta tendencia al consumo de alcohol (alcoholismo social), lo que
representa un riesgo mayor de malformaciones en la descendencia (Tabla IV.2).

Tabla IV.2. Relación entre la cantidad de alcohol consumida diariamente y la
posibilidad de manifestación de embriopatía alcohólica
Cantidad de alcohol mL/día 0 30 60 90 120

Riesgo de embriopatía (%) - 10 20 30 30 a 50
En la siguiente tabla se presentan algunas sustancias y fármacos con sus efectos

malformativos.
Tabla IV.3. Efectos de fármacos y químicos administrados durante el embarazo
Fármacos Efecto
Alquilantes Malformaciones aparato urinario y esquelético
Anticonvulsivantes Anomalías del desarrollo, malformaciones
Ametopterina Malformaciones o aborto
Antagonistas ácido fólico Anencefalia, palatosquisis
Andrógenos Masculinización
Cefalotina Test de Coombs directo positivo
Clomifeno Anomalías cromosómicas, malformaciones
Clorambucil Malformaciones, abortos
Cloranfenicol Síndrome del recién nacido gris
Coumadin Muerte fetal, hemorragias
Diuréticos Desequilibrio electrolítico
Estreptomicina Lesión del nervio acústico
Fenobarbital Hemorragia neonatal
Heroína Muerte neonatal, convulsiones
Hexametonio Ileo neonatal
Hipoglucemiantes Malformaciones varias
Methimazole Bocio, retraso mental
Metotrexate Malformaciones congénitas
Morfina Muerte neonatal, convulsiones
Novobiocina Hiperbilirrubinemia
Progestágenos Masculinización
Protiltiouracilo Bocio, retraso mental
Reserpina Congestión nasal, depresión neonatal
Salicilatos (exceso) Malformaciones del sistema nervioso
Sulfamidas Querníctero
Talidomida Focomelia, atresia esofágica
Tetraciclinas Problemas dentales, inhibición crecimiento óseo
Tiacidas Trombocitopenia
Tabaco (nicotina) Bajo peso, muerte fetal o neonatal, prematuridad
Vacuna de la viruela Vacuna fetal
Vitamina K (exceso) Hiperbilirrubinemia
Warfarina Malformaciones esqueléticas, atrofia ótica
Yoduro potásico Bocio, retraso mental
(Dexeus et al., 1989)

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Capítulo V
Nociones sobre Genética de Poblaciones
Si el fenotipo de los individuos está determinado por el genotipo, es correcto
afirmar que las variaciones genéticas (polimorfismos genéticos) de los individuos y de
las poblaciones humanas están dadas por variaciones o cambios en su ADN. El humano
posee variabilidad genética; teóricamente, un individuo, al provenir de dos padres,
recibe el 50% de información genética de cada uno de ellos a través de los gametos, lo
que supone 223 x 223 posibilidades combinatorias solamente en su información
cromosómica, más aún si se considera la posibilidad combinatoria de 23000 genes. Esto
en realidad no ocurre y los individuos en las poblaciones tienden a mantener la
información genética estable, determinándose que la probabilidad real de que ocurra un
cambio (mutación) en el material genético sea muy baja, dando como resultado una
variación entre el ADN parental y del hijo, en el orden de 10 a 100 nucleótidos, es decir
una probabilidad muy baja.
De lo expuesto se puede deducir que la Genética de Poblaciones estudia la

distribución y variación de los genes (alelos) en las poblaciones, su frecuencia de
presentación, su evolución y sus mecanismos de cambio, concretándose a tres puntos
(Motulsky, 1991; Nussbaum et al., 2008):

a) Origen de la diversidad genética.

b) Estructuramiento de la diversidad: Selección natural, migración y deriva génica.

c) Segregación de la diversidad: Especiación y evolución.

1. LEY DE HARDY‐WEINBERG
La Genética de Poblaciones puede ser estudiada por modelos matemáticos o

análisis de grupos humanos dispersos, endogámicos o familiares. Por cualquiera de
estos métodos interesa estudiar la frecuencia de los genes (alelos) en las poblaciones. En
1908, Hardy y Weinberg enunciaron una ley de genética de poblaciones que expresa lo
siguiente: En una población grande con matrimonios al azar (panmixia) las frecuencias
genéticas permanecen constantes de generación en generación, en ausencia de factores
que la alteren, tales como migración, mutación, selección, deriva genética y flujo de
genes, entre otros. Las frecuencias fenotípicas, están determinadas por las frecuencias
genotípicas.
Para las poblaciones humanas, esta ley no sería aplicable, ya que sabemos que
existen muchos factores que hacen desaparecer o mantienen los alelos a los que hace
referencia la ley. Se esperaría que la distribución de los genes sea matemática, pero en
la práctica los genes pueden estar aislados o asociados; algunos se asocian con mayor
frecuencia que la esperada, presumiéndose que esta asociación no es al azar, por lo que
debe haber uno o varios factores de presión que desequilibran la distribución de genes.
Como los factores de desequilibrio podrían alterar la comprensión lógica-matemática de
la dinámica poblacional, se presume con fines prácticos que la población humana es

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NOCIONES SOBRE GENÉTICA DE POBLACIONES 50
panmíxtica, lo que significa que cualquier genotipo existente tiene la misma

probabilidad de mezclarse al azar con otro cualquiera (Negrete et al., 1974; Fontdervila,
1978).
Si tomamos en cuenta un par de alelos A y a, los cuales aparecen en una

población con una frecuencia A = p y a = q, y esta población se encuentra en equilibrio,
la suma de las frecuencias de estos alelos será la unidad, es decir p + q = 1, al igual que
la frecuencia de los genotipos, que se presentan por la combinación de los alelos será
también igual a 1; en otras palabras, la frecuencia de fenotipos posibles hallados en una
población es la totalidad de sus genotipos posibles. Entonces, si tenemos dos alelos “A”
y “a” en un individuo y se mezcla con otro individuo A y a, la frecuencia fenotípica será
(Nussbaum et al., 2008):

AA = Homocigoto dominante

AA + 2Aa + aa = 1 2Aa = Heterocigoto

aa = Homocigoto recesivo

Si reemplazamos con los valores de la fórmula anterior p + q = 1, tendremos:

pp + 2pq + qq = 1 p2 = Homocigoto dominante

p2 + 2pq + q2 = 1 2pq = Heterocigoto

(p + q)2 = 1 q2 = Homocigoto recesivo

Si por ejemplo las frecuencias de un par de genes son p = 0,1 y q = 0,9, al

reemplazar en la fórmula tendremos:
Tabla V.1. Frecuencias alélicas y genotípicas
Frecuencias alélicas Frecuencias genotípicas

p q p2 2pq q2
0,1 0,9 0,01 0,18 0,81
0,3 0,7 0,09 0,42 0,49
0,5 0,5 0,25 0,50 0,25
0,7 0,3 0,49 0,42 0,09
0,9 0,1 0,81 0,18 0,01
Si consideramos que en los datos anteriores el alelo p es normal y el q raro,

vemos que a medida que la frecuencia de p aumenta, la de q disminuye, llegando
siempre a existir más genotipos normales que anormales, más aún, si sumamos la
frecuencia de los genotipos normales p y 2pq. En términos generales los individuos
sanos son 2/3 de la población (pp y 2pq) y los enfermos solo 1/3 (qq), anotando además
que los heterocigotos tienden a ser el doble (2pq). La población total de individuos (n),
será el resultado de todos los tipos de genotipos, así:

n(p2) + n(2pq) + n(q2) = Población total

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De la fórmula se puede desprender que, manteniéndose el equilibrio de Hardy-

Weinberg, los individuos heterocigotos siempre serán el doble, esto ocurre en la
población humana normal, por lo que las uniones de individuos heterocigotos son
frecuentes. Se ha calculado que cada individuo tiene de 3 a 5 genes letales recesivos,
por esto, en los cruces de heterocigotos, las posibilidades de tener descendencia anormal
son bajas. En las poblaciones humanas las anormalidades se presentan en las cifras de
frecuencias e incidencias de las enfermedades, sea p2 para las enfermedades dominantes
o sea q2 para las recesivas.
1.1. Procesos que alteran el equilibrio de Hardy‐Weinberg

Selección
Procesos sistemáticos Mutación
Migración

Deriva génica
Procesos selectivos Consanguinidad

1.1.1. Selección
El equilibrio de Hardy-Weinberg está sujeto a fuerzas que lo hacen variar

alterando la información genética; estas fuerzas son:
a) Estabilizadoras
Incrementan los individuos promedio, tendiendo a disminuir los extremos.
b) Orientadoras o direccionales
Incrementan los individuos de un grupo extremo al promedio.
c) Disruptivas
Incrementan los individuos extremos por igual, tendiendo a disminuir los

medios. Esta fuerza de presión para incrementar unos alelos u otros se llama selección.
En la selección actúan dos mecanismos. Se dice que la adaptabilidad es una fuerza
positiva que incrementa genes aptos, mientras que la selección es su contraria porque
disminuye genes anormales.
1.1.2. Mutaciones
Otros fenómenos que intervienen en la variabilidad genética son las mutaciones.

Estas pueden ser:
a) Mutaciones beneficiosas
Se producen en baja frecuencia y, de ocurrir la selección, se mantendrán, por lo

que la capacidad reproductiva no se ve afectada, logrando que los individuos adquieran
una ventaja adaptativa para un determinado medio. El ejemplo de la variabilidad de las

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hemoglobinas (Hb) aclara este punto, así: los alelos normales de la Hb en los individuos
adultos son AA, por una mutación, uno de los alelos cambia al estado falciforme AS.
Los individuos AS son más aptos para defenderse de la malaria producida por el
Plasmodium falciparum (este fenómeno se da porque los eritrocitos con Hb AS tienen
mayor resistencia de su membrana a la entrada del parásito). La malaria actúa como una
presión selectiva que hace que los individuos AA desaparezcan y los AS sean más
aptos. Por probabilidad de cruces (AS x AS), los individuos heterocigotos llegarán a ser
la mayoría (deriva génica), pero así mismo, como el alelo S no es normal, la selección
actuará en contra de los individuos SS que serán inviables; el gen normal entonces
siempre estará presente en la población y teóricamente volverá a ser frecuente cuando la
presión de selección (malaria) desaparezca. La población tenderá a mantenerse en
equilibrio (AA + 2AS + SS), 2/3 de individuos normales frente a 1/3 de anormales.
Otros marcadores genéticos presentes en población expuesta a la malaria y que
proporcionan alguna resistencia a la enfermedad son la deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PDH) y la ausencia del grupo sanguíneo Duffy (Fya-b-) (Koch et al.,
2002). En la Tabla V.2 se presentan algunos datos hallados en una población negra
ecuatoriana, expuesta endémicamente a malaria.
Se discute actualmente si las mutaciones beneficiosas existen realmente en el

genoma humano. Los datos al respecto hablan a favor de que existen mutaciones
recientes (5 mil años atrás) que habrían ocurrido por presiones selectivas y adaptaciones
al ambiente. El caso del gen de tolerancia a la lactosa es un buen ejemplo. Normalmente
los mamíferos, incluidos los humanos, dejan de producir lactasa, la enzima que degrada
la leche, al terminar la infancia. Se ha demostrado que el caso de los humanos es
especial. Durante el desarrollo de la humanidad y el aparecimiento de la agricultura, la
época de abundancia era ventajosa evolutivamente, pero la escasez venía con un
problema biológico concomitante. El punto es que para los primeros humanos dedicados
a la agricultura y ganadería, el almacenar leche o sus derivados les aseguraba una mejor
supervivencia, pero al mismo tiempo tenían el problema de que genéticamente los
adultos eran intolerantes a la lactosa; una mutación del gen produjo individuos
tolerantes a la lactosa, esto los hizo mejor adaptados, incluso se ha llegado a comprobar
que les proporcionó una gran ventaja reproductiva, por lo tanto, el gen “mutante
beneficioso” se seleccionó en las poblaciones de agricultores primitivos, esto podría
haber ocurrido en los últimos 5 mil años. Similares hallazgos se han hecho en otros
genes, que sobre todo proporcionarían resistencia a las enfermedades, tal es el caso del
gen CCR5 y la resistencia a la infección por VIH (Paz-y-Miño et al., 2005a).
b) Mutaciones negativas
Cuando se producen, los individuos son por lo general inviables y el gen

anormal desaparece, ya que el individuo afecto no llega a reproducirse.
c) Mutaciones sin sentido aparente
Los padres portan genes letales que aparentemente no producen disfunción

alguna en ellos, pero que en las generaciones siguientes y al azar, estos genes letales
pueden manifestarse como enfermedades, 2/3 de estos cambios desaparecen y 1/3
reaparecen. En este grupo de mutaciones se encuentran las enfermedades monogénicas
con patrones mendelianos.

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Existe un aspecto más a considerar en el origen de las mutaciones. La

información genética, en términos generales, se mantiene estable de generación en
generación durante la síntesis de ADN y la división celular, pero existen ocasiones en
que se producen cambios espontáneos o al azar de la información, pudiendo coadyuvar
en este fenómeno agentes físicos, químicos y biológicos.
Tabla V.2. Frecuencias de algunos marcadores genéticos en población

ecuatoriana expuesta a malaria
Sistema Fenotipo No. Frecuencia alélica

p q r
Duffy Fya+ 15 0,100
Fya+b+ 14
Fyb+ 5 0,060
Fya-b- 131 0,840
Total 165
HbS AA 126 0,882

AS 39 0,118
SS 0
Total 165
p 2pq q
G6PD Gd + 127 0,775
Gd +/- 18 0,139
Gd - 20 0,086
En un ambiente determinado, la selección natural juega un papel importante en

la selección de genes mejor adaptados, pero para esto, es indispensable que el
organismo tenga, en su carga genética, las diferentes posibilidades combinatorias; esto
significa que el ambiente no cambia la información genética, esta ya existe en el ADN,
el medio solamente la selecciona; esto se conoce como valor preadaptativo de la
mutación. En muchos casos, los conocimientos actuales no pueden explicar en qué
momento se seleccionaron los genes o en qué momento se produjo una mutación al azar
que determinó un cambio del ADN. Lo que sí se puede asegurar es que la población
humana evoluciona y la naturaleza realiza pruebas biológicas acierto-error, con lo que la
evolución se podría definir como un fenómeno en el que determinados alelos de los
genes tienden a alcanzar frecuencias mayores que otros.
1.1.3. Migración o flujo de genes
La introducción o cambio de individuos de una población a otra modifica las

frecuencias génicas originales.
1.1.4. Deriva génica
Teóricamente, una población o un individuo tiene todo el juego de genes aptos

para cruzarse, pero durante la vida, ciertas células gonadales con sus genes se pierden
por no llegar a fecundar; la pérdida de estas es al azar, es decir que, dependiendo del
tamaño de la población y de la frecuencia de entrecruzamientos (crossing over), se
pierden ciertos genes y se mantienen otros; esta forma de selección genética se llama
deriva génica o empobrecimiento genético. La deriva génica homogeniza los genes en la
población; está favorecida por los cruces consanguíneos o endogámicos y se ve

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modificada por el entrecruzamiento genético y las migraciones que promueven el flujo e

intercambio de genes.
1.1.5. Consanguinidad
Es el apareamiento de individuos relacionados entre sí por sus antecesores, lo

que promueve el cruce entre alelos homólogos, es decir aumenta el número de
homocigotos. Si se considera que en cada nueva generación el entrecruce de individuos
reduce a la mitad la proporción de genes tendríamos que:
Tabla V.3. Entrecruzamiento y proporción de genes compartidos
Individuos Proporción de genes compartidos

Yo 1/1
Hermano 1/2
Padres 1/2
Abuelos 1/4
Tíos 1/8
Primos 1/16
Así, entre primos hermanos, la probabilidad de aparecimiento de un individuo

anormal por el cruce de alelos idénticos es 1/16 x 2 esto es igual a 1/32 posibilidades de
tener un hijo con genes comunes de los padres, que en términos prácticos en genética se
traduce en un 3% más de riesgos malformativos, es decir un 1% más que el riesgo de la
población general. Durante el asesoramiento genético a parejas consanguíneas, la cifra
de 3% es la que se maneja para matrimonios sin antecedentes de problemas genéticos,
los cuales podrían cambiar esta proporción.

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Capítulo VI
Patrones de la herencia
Para realizar un diagnóstico adecuado en genética, la acción básica que se
necesita es realizar una historia clínica adecuada y rápidamente orientada a los
problemas genéticos. En la consulta que se realiza en los casos presentados en este libro,
se utiliza a modo de guía la siguiente estrategia para llegar a los diagnósticos. No hay
que olvidar que el llegar a un diagnóstico suele ser un proceso complicado en ocasiones
y requiere de exámenes complejos en algunos pacientes. Lo interesante es considerar al
diagnóstico en sí como un desafío científico, en el cual las evidencias que obtengamos
se convierten en una ayuda para resolver el problema que enfrentamos. Esta es
justamente la nueva metodología en medicina basada en evidencias.
Muchos síndromes son relativamente raros y la Genética es una gran ayuda

durante el diagnóstico y el asesoramiento genético de los individuos afectados y de su
familia. Es por esto la importancia de consultar al médico genetista como una ayuda
para el manejo de pacientes con síndromes que presentan múltiples anomalías. Para dar
un asesoramiento genético correcto es indispensable tener el diagnóstico exacto
(siempre y cuando sea posible). La información que se proporcione debe ser clara y
concisa, y es aconsejable que se cuestione a la persona que esté consultando sobre sus
conocimientos de genética, lo cual facilitará la explicación de la naturaleza de la
enfermedad (Ej. ¿Entiende usted lo que es un cromosoma o un gen?), y también ayudará
a despejar cualquier tipo de sentimiento de culpa o angustia.
Durante la consulta genética se debe evitar dar juicios de valor e influir en las
decisiones de los consultados. El objetivo es informar sobre el diagnóstico y sus
implicaciones no solamente para el individuo (prognosis) sino también para la familia, y
que las personas sean conscientes del riesgo que implica tener otro hijo (riesgo
reproductivo), las diferentes alternativas de prevención (como el diagnóstico prenatal y
la detección de portadores) y el tratamiento de la enfermedad.
En la elaboración de la historia genética se debe realizar un árbol genealógico en

el que se incluya la mayor cantidad de información posible para demostrar cómo se ha
transmitido el trastorno a través de la familia o para poder determinar si no hay
antecedentes de la enfermedad o alteración. Un árbol genealógico preciso debe revelar
el tipo de herencia de la enfermedad genética, su penetrancia y expresividad y,
posiblemente en qué miembro de la familia se originó el trastorno. Esto permitirá
realizar cálculos de la probabilidad de riesgo (Delgado et al., 2012). Es importante:

a) Muertes de lactantes, nacidos muertos y abortos, ya que estas influyen en los riesgos de
recurrencia (Ej. La espina bífida tiene un mayor riesgo de defectos del tubo neural en los
siguientes hijos).

b) Consanguinidad.
c) Trastornos previos de interés médico.

d) Antecedentes obstétricos.
e) Antecedentes de consumo de fármacos y drogas.

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PATRONES DE LA HERENCIA 58
El interrogatorio debería ser bidireccional y dinámico, recabar información de

ambos lados de la familia, lo que puede revelar información útil y evitar sentimientos de
culpabilidad.
Es importante poner cierto énfasis en encontrar cualquier anomalía que pueda

tener un componente genético o que pueda ser sugestiva de un síndrome o asociación
relevante. En la siguiente tabla se detalla un tipo de anamnesis por aparatos para la
elaboración de la historia genética:
Tabla VI.1. Anamnesis por aparatos
Sistema / aparato Detalles a indagar

Cardiovascular Cardiopatías congénitas, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedades
vasculares, cardiopatía isquémica, ictus
Respiratorio Infecciones respiratorias recidivantes, asma, bronquitis
Gastrointestinal Atresia, fístulas, diarrea recidivante, estreñimiento crónico
Genitourinario Genitales ambiguos, anomalías de la función renal
Músculo esquelético Caquexia o debilidad muscular
Neurológico Alteraciones del desarrollo, audición, visión
Un aspecto importante dentro del asesoramiento genético es el relacionado con

la detección, tratamiento y prevención del cáncer. Este proceso frecuentemente se inicia
con el relato por parte del paciente de la “historia del cáncer” en el ámbito individual
como familiar, es decir los síntomas que le llevaron a sospechar de cáncer, la forma en
la cual el diagnóstico finalmente fue realizado, y el éxito o el fracaso del tratamiento. El
propósito de obtener esta información es determinar la probabilidad de que el paciente
tenga un síndrome hereditario de cáncer. Aunque la información más relevante en
términos de riesgo tiene que ver con la presencia de cáncer entre parientes de primer y
segundo grado de consanguinidad, la historia genética en cáncer típicamente se extiende
a tres o más generaciones y frecuentemente incluyen parientes de tercer grado de
consanguinidad. Algunas estrategias generales para elaborar una historia de cáncer son
las siguientes:

a) Obtener la confirmación del diagnóstico del tumor.

b) Incluir hallazgos catalogados como no malignos.

c) Extender el árbol genealógico detallando en lo posible cada diagnóstico del cáncer.

d) No descuidar a los parientes no afectados.

e) Tomar en consideración la exactitud del individuo al relatar la historia del cáncer.
f) Ayudar a los individuos a identificar estrategias para ampliar la historia.
g) Utilizar la historia como una herramienta psicosocial.
Con esta pequeña introducción, nos centraremos en las características genéticas

humanas que se transmiten de padres a hijos en varias modalidades hereditarias. Las
principales formas de trasmisión hereditaria tienen patrones mendelianos conocidos:
autosómicos dominantes, autosómicos recesivos y recesivos ligados al cromosoma X;
otros tipos de herencia mendeliana no son comunes, como la dominante ligada al X y la

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ligada al Y. Otro tipo de herencia es la poligénica, determinada por la interacción de

varios genes. Adicionalmente, se presentan casos inusuales como la herencia por
impresión génica, mitocondrial y un tipo especial de características que conforman los
síndromes de genes contiguos (Nussbaum et al., 2008).
En el caso de la Genética Médica, los pacientes no acuden a consulta con el

patrón de herencia definido; es labor del experto dilucidarlo. Para esto existen algunos
criterios que deberían tomarse en cuenta en cada tipo de herencia. El paso inicial será
realizar una genealogía, para lo cual existen estándares. La genealogía conocida también
como patrón de pedigrí, linaje genealógico o árbol genético, es una lista de antepasados
o un registro familiar. Gracias a los trabajos realizados en conejos, ganado vacuno y
otros, se ha podido generalizar las leyes de la herencia para la especie humana, cuyos
estudios se dificultan por el reducido número de hijos, el largo período de gestación, el
tiempo requerido para llegar a ser fecundables y, por supuesto, las lógicas limitaciones
bioéticas. Por lo tanto, los genetistas humanos utilizan las historias familiares y el linaje,
para lograr establecer que muchos caracteres se heredan de padres a hijos siguiendo las
leyes de Mendel (Delgado et al., 2012).
Las características fenotípicas de un individuo proceden de la herencia de sus

genotipos aun cuando algunas veces la influencia del ambiente hace variar el fenotipo
esperado. Algunos rasgos humanos son determinados por genes dominantes, recesivos,
ligados al sexo, y otros. Los rasgos debido a genes dominantes, generalmente se
encuentran con mayor frecuencia que los que se deben a genes recesivos. Los datos
familiares se pueden resumir en un árbol genético, que es un método abreviado para
clasificarlos y facilitar su referencia.
Existen diagramas de pedigrí que se usan frecuentemente en Genética Humana

para el análisis de la herencia mendeliana. Los símbolos que aparecen en la Figura VI.1
son los más utilizados por los genetistas.
La observación de las genealogías es uno de los métodos principales del estudio

genético en el hombre, puesto que en los seres humanos no es posible realizar
apareamientos diseñados. También es utilizada para deducir el modo de transmisión de
una enfermedad hereditaria o para realizar diagnósticos diferenciales ante afecciones
humanas parecidas.
Cuando se realizan genealogías humanas con el fin de determinar el origen

hereditario de una afección o carácter, se debe considerar cinco cuestiones que son de
difícil evaluación y requieren un conocimiento profundo de la Genética Humana, sus
conceptos, leyes, comportamientos y excepciones.

a) El fenotipo a analizar es uno solo, se reconoce una causa o varias.
b) El fenotipo puede ser resultado de causas no hereditarias.

c) En los parientes que no presentan el fenotipo problema, se demuestra que no lo poseen.
d) Se conoce la ubicación del gen en el cariotipo humano, ya sea en autosomas o gonosomas.

e) De tratarse efectivamente de un problema genético, su comportamiento es dominante,
recesivo, ligado al sexo, codominante, tiene expresividad o penetrancia variable.

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FIGURA VI.1. SÍMBOLOS DE GENEALOGÍAS. Existen varios símbolos comúnmente

utilizados y otros pueden ser creados en casos especiales (IIB, 2014).
La genealogía constituye un patrón de distribución de caracteres controlados

genéticamente en grupos emparentados, esto es, grupos de personas relacionadas por

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unión y descendencia (cónyuges, hijos, hermanos), que proporciona información sobre

los principios mendelianos de la herencia.
Una aplicación sencilla de las genealogías y de los tipos de herencia está en el

estudio de caracteres fenotípicos comunes: forma de implantación del pelo, forma de los
labios, y otros; algunos expuestos en este trabajo, fueron utilizados por la antropología
física en la detección de trastornos genéticos y en la distribución étnica. Durante algún
tiempo incluso hubo una invasión de nociones no científicas sobre la directa relación
entre fenotipo y comportamiento, fenotipo e inteligencia. Hoy se sabe que distintas
poblaciones pueden tener diversas características fenotípicas, bioquímicas y
moleculares, que no significan diferencias esenciales entre los grupos poblacionales; por
eso los conceptos de raza y aún de etnia cada vez son menos utilizados y se los está
reemplazando por el de poblaciones con similar base genética.
Se analizaron 21 características fenotípicas de transmisión mendeliana simple en

447 individuos pertenecientes a dos Facultades de Medicina de la ciudad de Quito,
durante el lapso de tres años. Estos datos se procesaron utilizando la siguiente fórmula
p2 + 2pq + q2 = 1, donde p + q = 1 (Tabla VI.2).
Tabla VI.2. Caracteres físicos y frecuencias alélicas
Carácter Dominante Recesivo p2 2pq q2

Línea del pelo Pico de viuda (V) Recta (v) 0,0195 0,2401 0,7405
Forma de nariz Convexa (N) Recta (n) 0,0105 0,1841 0,8054
Hoyuelos-mejilla Presencia (H) Ausencia (h) 0,0160 0,2211 0,7629
Pecas Presencia (P) Ausencia (p) 0,0187 0,2363 0,7450
Lóbulos-oreja Libres (L) Adheridos (l) 0,1074 0,4407 0,4519
Pestañas 1cm Largas (G) Cortas (g) 0,0536 0,3558 0,5906
Lengua enrollada Forma U (E) Ausencia (e) 0,1870 0,4909 0,3221
Lengua doblada Presencia (U) Ausencia (u) 0,4613 0,4358 0,1029
Uso manual Diestro (Z) Zurdo (z) 0,6389 0,3208 0,0403
Forma de falanges Curva (F) Recta (f) 0,0298 0,2856 0,6846
Separación pulgar Ángulo 45° (I) Escuadra (i) 0,0756 0,3987 0,5257
Vello en falanges Presencia (B) Ausencia (b) 0,1141 0,4474 0,4385
Pulgar sobrepuesto Izquierdo(K) Derecho (k) 0,0674 0,3845 0,5481
Estatura Baja (S) Alta (s) 0,1042 0,4372 0,4586
Producción insulina Normal (Y) Diabetes (y) 1,0000 0,0000 0,0000
Orificios nasales Anchos (O) Estrecho(o) 0,1904 0,4919 0,3177
Labio superior Recto (M) Hendido (m) 0,0275 0,2767 0,6957
Orejas Grandes (Q) Pequeñas (q) 0,0674 0,3845 0,5481
Canas Prematuras (T) No canoso(t) 0,0065 0,1479 0,8456
Dedos Cortos (X) Largos (x) 0,1722 0,4855 0,3423
Factor Rh Rh+ (W) Rh- (w) 0,5019 0,4131 0,0850

Además, se utilizó la ecuación de tendencia lineal Y = mx + b, donde m es la
pendiente y b la intersección. Los resultados mostraron que de los 447 individuos el
15% fueron homocigotos dominantes para los caracteres, el 27% heterocigotos y el 58%

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homocigotos recesivos. Las características dominantes más comunes para el grupo

estudiado son la producción normal de insulina, el uso manual diestro, la capacidad de
doblar la lengua y el factor Rh positivo. Entre los fenotipos recesivos más frecuentes
tenemos la ausencia de canas, la nariz recta y la ausencia de hoyuelos en las mejillas.
Los individuos heterocigotos tienen como características más comunes los orificios
nasales anchos, los dedos cortos, la capacidad de enrollar la lengua y la presencia de
vello en falanges intermedias. En las frecuencias alélicas se encuentra una relación
inversamente proporcional entre los homocigotos dominantes y recesivos.

1. HERENCIA MENDELIANA
La herencia mendeliana explica objetivamente el patrón hereditario de los

caracteres entre padres a hijos. Los diferentes tipos de herencias se diferencian en la
forma en que estos son expresados o silenciados en las poblaciones. A continuación se
explican las características de cada tipo de herencia, relacionándolos con diferentes
enfermedades genéticas estudiadas en el Ecuador.

1.1. Herencia autosómica dominante
Los afectados deben llevar un alelo (variante de un gen) alterado o los dos
alterados. Las características de la herencia dominante incluyen: el carácter aparece en
cada generación (herencia vertical), sin pasar por alto ninguno de ellas. Se transmite por
un individuo que lo presente con una probabilidad del 50% para cada nuevo embarazo,
en el cruce más frecuente (heterocigoto afecto con homocigoto normal). Las personas
sanas no transmiten la enfermedad ni el carácter a sus hijos. El sexo no influye en la
aparición y transmisión del carácter o la enfermedad; los hombres y las mujeres tienen
las mismas probabilidades de presentar o transmitir el carácter. En condiciones
dominantes un padre aparentemente normal podría ocasionalmente portar una mutación
en su línea germinal, lo cual se asocia con un riesgo considerable de recurrencia.
Algunos desórdenes dominantes tienen penetrancia y expresividad variable. La

penetrancia se refiere a la frecuencia con que se manifiesta un gen o combinación de
genes en el fenotipo de un individuo y es completa cuando los individuos homocigotos
u heterocigotos para el carácter, muestran el fenotipo alterado. La penetrancia es
incompleta cuando los portadores de un genotipo presentan el carácter en menos del
100%. Por lo general, la penetrancia se observa en familias o poblaciones completas,
donde existen diferentes manifestaciones y aun diferencias entre mujeres y varones; se
la mide en porcentaje uno a cien. La expresividad variable hace relación a la gravedad
de una característica o enfermedad y se la mide entre cero y uno; puede mostrar
variaciones intersexuales. Es importante considerar que la expresividad diferente exige
un detallado análisis y examen de parientes de los afectos, en busca de fenotipos
truncados.
Tanto la penetrancia como la expresividad podrían ser moduladas por el

ambiente. Muchos trastornos incluso tienen una franca influencia de uno de los sexos o
están limitados a uno. La alopecia prematura, autosómica dominante, aunque el gen
puede presentarse en mujeres, es muy raro que lo haga antes de la menopausia,
posiblemente por influencia hormonal femenina. Tanto la expresividad como la

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penetrancia probablemente se deban a la acción del alelo normal que portan los afectos
heterocigotos.
Un término adicional es el de pleiotropía, esto es, que el efecto de un gen puede

difundirse hacia muchas características y alteraciones orgánicas o titulares (un gen -
varios efectos). Así, en la osteogénesis imperfecta, aparte de existir anomalías en los
genes del colágeno, los pacientes presentan sordera, escleróticas azuladas, problemas en
válvulas cardíacas e hiperlaxitud de articulaciones. El término contrario es
heterogeneidad, que se refiere a que una misma enfermedad puede ser determinada por
varios genes y tipos de herencia, por ejemplo la sordera o retinosis pigmentosa puede
ser por herencia dominante, recesiva o ligada al sexo (Nussbaum et al., 2008; Delgado
et al., 2012).
Un ejemplo de herencia autosómica dominante es la enfermedad de Huntington,

también denominada corea de Huntingto, la cual se explica con más detalle en el
Capítulo IX. Investigaciones moleculares en el Ecuador: Enfermedades
neurodegenerativas.
1.2. Herencia autosómica recesiva
Para que se presente la enfermedad los individuos deben portar sus dos alelos
mutados. Los rasgos típicos del carácter sólo se manifiestan en los hermanos, pero no en
sus padres, progenie u otros familiares (herencia horizontal). La recurrencia es del 25%
para los hermanos del individuo afecto, en el cruce más frecuente (heterocigotos
recesivos). Los padres del afecto por lo general son consanguíneos o endogámicos. Los
hombres y las mujeres tienen las mismas probabilidades de ser afectos. Los fenotipos de
los afectos suelen ser similares, ya que sus dos alelos están alterados, pero se puede
encontrar heterogeneidad clínica, dependiendo de las zonas del gen alteradas. En los
casos en que el defecto genético afecte a una proteína específica (enzimas), los
heterocigotos pueden mostrar cantidades reducidas de la enzima (Scriver et al., 2000;
Rimoin et al., 2007; Nussbaum et al., 2008; Delgado et al., 2012).
Ejemplos de la herencia autosómica recesiva son la fibrosis quística del páncreas

y la hipoacusia no sindrómica recesiva, las cuales se explican con más detalle en el
capítulo Investigaciones moleculares en el Ecuador: Enfermedades congénitas.
1.3. Herencia recesiva ligada al sexo
En este tipo de herencia hay que considerar que los genes presentes en los
cromosomas X, tendrán dos posibilidades de manifestación. En el caso de las mujeres,
que tienen dos cromosomas X, si uno de ellos está alterado, serán tan sólo portadoras
del carácter y el otro será el que comande el fenotipo, que suele ser normal o con
presentaciones truncadas de las afecciones; la mayoría de ocasiones, el cromosoma X
alterado será el que se inactive (heterocromatina - corpúsculo de Barr). Los varones, al
tener un solo cromosoma X, presentarán siempre la enfermedad en caso de que el gen
esté alterado.
Los criterios de reconocimiento de este tipo de herencia tomarán en cuenta un

predominio de varones afectos en las genealogías, donde el desorden suele ser
transmitido a través de mujeres sanas que son portadoras. En el cruce más frecuente, el

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carácter es transmitido por un hombre afectado, a todas sus hijas mujeres (que serán
portadoras) y nunca a sus hijos varones. Las portadoras transmiten el carácter al 50% de
sus hijas, quienes serán igualmente portadoras, y al 50% de sus hijos, quienes serán
enfermos. Una mujer puede ser afecta si se origina de un cruce entre un varón afecto y
una mujer portadora. Por ejemplo, la hemofilia, afecta a 1/25000 nv varones y 1/250000
nv mujeres (Scriver et al., 2000; Rimoin et al., 2007).
Otros ejemplos de enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X son las

distrofias musculares de Duchenne (DMD) y Becker (DMB). Estas enfermedades se las
explica con mayor profundidad en el capítulo Investigaciones moleculares en el
Ecuador: Enfermedades congénitas.
1.4. Herencia dominante ligada al sexo
Algunas enfermedades se originan por este tipo de herencia, aunque no es

común. Basta con que uno de los cromosomas X esté mutado, para que se presenten las
características de la enfermedad. En las genealogías es frecuente encontrar muchos
afectos de ambos sexos, pero predominan mujeres y en ellas la enfermedad suele ser
menos grave. Así, la incontinencia pigmenti es letal en los varones, mientras que en las
mujeres aparecen síntomas abigarrados de pigmentación melánica en piel, alteraciones
de dientes, ojos, retina y sistema nervioso central. Los síntomas inician muy temprano
en las mujeres (6 semanas de nacidas).
En la consulta genética evaluamos tres pacientes varones con incontinencia

pigmenti, que presentaban una alteración cromosómica que explicaría su trastorno y en
ellos se encontró un síndrome de Klinefelter (47, XXY). Otra de las características de
este tipo de herencia es que los varones afectados transmiten el carácter patológico a
todas sus hijas y a ninguno de sus hijos. No existe transmisión de varón a varón. Si una
mujer está afecta en forma heterogamética, transmitirá la enfermedad con un riesgo de
50% a su descendencia, sea a mujeres o a varones; en cambio si es homogamética
transmitirá la enfermedad a toda sus descendencia. Un gen dominante ligado al X dará
lugar a un desorden tanto en varones hemicigotos como en mujeres heterocigotas. El
gen es transmitido en las familias de la misma manera que los genes recesivos ligados al
X, dando lugar a un exceso de mujeres afectadas. En algunos desórdenes la enfermedad
es letal en hombres hemicigotos. En este caso habrá menos varones que lo esperado en
la familia, los cuales serán sanos, y un exceso de mujeres, la mitad de las cuales serán
enfermas. La inactivación del X produce fenotipos variables. El detectar este tipo de
herencia es complicado y se la confunde con herencia autosómica dominante, lo cual
demanda realizar pruebas genéticas y de laboratorio exhaustivas (Scriver et al., 2000;
Rimoin et al., 2007; Nussbaum et al., 2008; Delgado et al., 2012).
1.5. Herencia ligada al cromosoma Y
En el cromosoma Y se han ubicado unos 280 loci, pero sólo unos 20 han sido
asignados o asociados a funciones, es decir, genes. En caso de una enfermedad de este
tipo, solamente los varones son afectos, siendo la transmisión directa de padre a hijo
varón a través del cromosoma Y. El modo de transmisión probablemente sea el de una
herencia similar a la autosómica dominante. Ha sido cuestionada esta herencia, ya que
existen muy pocos genes en el cromosoma Y, y su acción podría estar limitada a
problemas de fertilidad e indiferenciación sexual.

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Un término que se debe considerar concomitantemente con la herencia ligada al

Y, es el de herencia limitada a un sexo. Esto es, la presencia de ciertas enfermedades
que por la propia naturaleza masculina o femenina se presentan de forma exclusiva en
uno de los dos sexos; así, la testotoxicosis, afecta sólo a varones aunque la herencia sea
dominante, y los problemas de útero u ovarios, sólo a mujeres.
1.6. Herencia intermedia y codominancia
Si ambos alelos de un par se expresan totalmente en el estado heterocigótico,

entonces los alelos (o los rasgos determinados por ellos o ambos) son codominantes.
Algunos ejemplos de codominancia se observan en varios grupos sanguíneos y en los
sistemas enzimáticos. Si el heterocigoto es diferente de ambos homocigotos, los genes
involucrados muestran herencia intermedia. Por ejemplo, los portadores de los alelos
para la anemia drepanocítica o de células falciformes (Scriver et al., 2000; Rimoin et al.,
2007; Nussbaum et al., 2008; Delgado et al., 2012).
2. HERENCIA NO MENDELIANA

La herencia no mendeliana descrita a continuación se relaciona con la herencia
mitocondrial, el origen y las enfermedades corelacionadas.

2.1. Herencia mitocondrial
Las mitocondrias son organelas celulares donde ocurre la respiración celular

(degradación de combustible con liberación de energía). Su número en cada célula está
determinado por la cantidad de energía requerida por esta. Si la requiere en gran
cantidad (como las células musculares) entonces contienen bastantes mitocondrias. El
estudio de las mitocondrias es de interés dentro del campo de la genética porque estas
contienen su propio material genético. Muchas enfermedades humanas se deben a
defectos o alteraciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) (Figura VI.2) (Wallace, 1989;
Thomas et al., 1994).
2.1.1. Origen del ADN mitocondrial
Hace 150 ó 200 años cuando el oxígeno escaseaba en la Tierra, una bacteria
primitiva que sacaba la energía de la fermentación anaerobia absorbió una célula menor,
la mitocondria, que se especializó en la respiración. Desde entonces las dos células
adquirieron una relación simbiótica, en la que una le proporcionaba energía a cambio de
refugio y sustento por parte de la otra.
Cada célula humana contiene miles de moléculas de ADNmt circular, el mismo

que está conformado por 16567 pb que constituyen 37 genes. Cada ADNmt codifica
para un ARN ribosomal (ARNr) grande y otro ARNr pequeño, 22 ARN de transferencia
(ARNt) y 13 cadenas polipeptídicas de enzimas que participan en la fosforilación
oxidativa la cual genera ATP. El ADNmt está casi exclusivamente constituido por genes
que contienen exones. Dentro de una célula diploide podría haber más de 1000 copias
del genoma mitocondrial, ya que cada mitocondria contiene hasta 10 copias de su ADN
circular y cada célula contiene cientos de mitocondrias. Las mutaciones dentro del
ADNmt parecen ser 5 a 10 veces más comunes que las mutaciones en el ADN nuclear,

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y la acumulación de mutaciones mitocondriales se ha sugerido que tienen un rol

importante en el envejecimiento (Merriwether et al., 1991).
Entre las diferencias del ADN nuclear y el mitocondrial están algunas ya

anotadas, el nuclear es lineal, el mitocondrial circular; el código genético en la
mitocondria es diferente que en el núcleo, así: los codones de los 22 ARNs de la
mitocondria pueden ser reconocidos por 60 codones; cuatro codones extras UAG, UAA,
AGA y AGG, son reconocidos como parada; el codón UGA se lee como triptófano en
vez de codón de parada; el codón AUA se lee como metionina y no isoleucina como en
el núcleo (Shay & Werbin, 1992).
FIGURA VI.2. ADN MITOCONDRIAL. Doble cadena de ADN conformado por 37

genes y 16568 pb (IIB, 2014).
2.1.2. ADN mitocondrial y enfermedades genéticas
Desde que el genoma mitocondrial humano fue secuenciado en 1981, se ha

observado enfermedades genéticas que muestran un patrón de herencia materna, tales
como las miopatías mitocondriales. A diferencia del ADN nuclear, hay miles de copias
de ADN mitocondrial en cada célula nucleada. Cada mitocondria contiene de 2 a 10
copias. En los individuos normales son idénticas.

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La primera evidencia de que rearreglos en el ADN mitocondrial podían ser causa

de enfermedades genéticas fue obtenida por estudios con southern blot, que demostraron
largas deleciones en ADNmt proveniente de células de músculo de individuos con
enfermedades musculares. Al comparar el ADN muscular con el de células sanguíneas
no se hallaron dichas deleciones. En estos pacientes se encontraron tanto mitocondrias
defectuosas como normales. La existencia de más de un tipo mitocondrial en la misma
célula, en el mismo tejido o en el mismo individuo, se conoce como heteroplasmia.
La deleción que más frecuentemente es encontrada se denomina deleción común

y consiste en una pérdida de aproximadamente 4,9 Kb de longitud (Thomas et al.,
1994). La primera pregunta que surge en relación a esta pérdida, es: ¿Cómo se da el
rearreglo? Parece ser que la recombinación no es común en ADNmt de organismos
superiores. En estudios poblacionales no se han detectado individuos sanos que
presenten niveles altos de rearreglos. El análisis de secuencias revela que hay una
homología exacta en cualquiera de las partes terminales de los segmentos delecionados,
que consta de 13 pb en longitud. El desprendimiento de la zona de deleción puede ser
una característica de la replicación del ADNmt, durante la cual la cadena pesada es
especialmente vulnerable, ya que se encuentra en forma de cadena simple. De ahí que
esta cadena simple pesada pueda aparearse de forma desigual con partes de la cadena
ligera por medio de lazos en regiones ricas en A y T, dando como resultado final la
pérdida de material genético y la consecuente enfermedad.
La segunda pregunta es: ¿La distribución del ADNmt mutante y silvestre es

uniforme dentro de un individuo? Deleciones de ADNmt pueden ser encontradas no
solo en músculos, sino también en tejidos tales como cerebro, hígado, riñones y sangre.
La proporción de ADN mutado con respecto al normal parece depender del tipo de
tejido en estudio y de la edad del individuo. Líneas celulares que han sido clonadas de
tales individuos, indican que células individuales pertenecientes al mismo tejido pueden
tener proporciones diferentes entre el tipo silvestre y el mutante, lo cual explicaría la
diferencia de síntomas y la gravedad de las afecciones.
La tercera pregunta es: ¿Cada mitocondria puede tener varios tipos de ADN? Y
si es que la respuesta es negativa, ¿existe entonces una comunicación entre mitocondrias
para que los genomas salvajes puedan complementar a los mutantes? Parece que esto es
verdad. En primer lugar, se ha encontrado evidencias de que cada mitocondria, como se
anotó anteriormente, posee de 2 a 10 copias del genoma; en segundo lugar, al estudiar
células híbridas expuestas a cloranfenicol, se ha observado que las células contenían dos
tipos de mitocondrias: un tipo cuya cubierta era resistente al cloranfenicol y otro cuya
cubierta era sensible. Los resultados revelaron que las mitocondrias sensibles fueron
capaces de sintetizar polipéptidos en presencia de las mitocondrias con cubierta
resistente, lo que sugiere que debe existir un tipo de interacción entre los dos tipos de
mitocondrias. Igualmente esto explicaría la heterogeneidad de las manifestaciones
clínicas.
La cuarta pregunta es: ¿Cómo las deleciones y los rearreglos se relacionan con
las características clínicas? Se ha detectado que no existe una relación clara del fenotipo
con la región delecionada del genoma, la longitud del ADNmt delecionado y el
porcentaje de ADNmt que ha sido delecionado. Deleciones idénticas pueden dar lugar a
varios fenotipos. Cuando se tomó varias biopsias de un mismo paciente, se pudo
observar que la proporción de genoma delecionado aumentaba con el tiempo. Cuando se

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tomaron biopsias de diferentes sitios dentro del mismo individuo, no se observaron

diferencias. Puede ser que exista un efecto de dosificación en el que la severidad clínica
aumenta con el aumento de la proporción de genoma delecionado, dentro de un
individuo, o dentro de un tejido. Sin embargo, es posible que la distribución de ADNmt
mutante relativa al tipo silvestre sea de crucial importancia en la determinación del
fenotipo.
Un amplio espectro de enfermedades neuromusculares han sido asociadas con

mutaciones en el ADNmt. Siempre el genotipo de la madre es el que se hereda, por eso
se denomina herencia materna. Esta puede predecirse suponiendo que el óvulo ha
aportado todas las mitocondrias, debido a que si bien las mitocondrias del
espermatozoide ingresan en el óvulo, estas son degradadas; por tanto, los genes
mitocondriales derivan exclusivamente de la madre y los de los progenitores masculinos
son descartados en cada generación. Lo importante es que predomina el genotipo
aportado por el progenitor de un determinado sexo, en contraste con el comportamiento
de la herencia mendeliana en la que los cruzamientos recíprocos muestran que la
contribución de ambos progenitores se hereda por igual.
Algunas investigaciones han demostrado que fragmentos del ADNmt podrían

integrarse en el ADN nuclear, y podrían ser neutras o producir mutaciones y
enfermedades. Las mutaciones de las mitocondrias estarían también relacionadas con el
envejecimiento y el origen del cáncer. Existen algunos principios que explicarían el
origen de las enfermedades mitocondriales, el cáncer y el envejecimiento: Una mutación
en el ADNmt puede proveer a la célula que la contiene una ventaja selectiva de
crecimiento en un medio ambiente en particular. La eliminación de mitocondrias
mutadas puede resultar en la inserción de un fragmento de ADNmt en el núcleo. La
reducción del número total de moléculas de ADNmt en la célula puede afectar el
balance homeostático entre el núcleo y el citoplasma.
Debido a que múltiples copias de ADNmt están presentes en la célula, las

mutaciones mitocondriales son frecuentemente heteroplásmicas, es decir, que una sola
célula contendrá una mezcla de ADNmt mutante y normal. La severidad de la
enfermedad causada por mutaciones mitocondriales probablemente depende de la
presencia de proporciones relativas de ADN mutante y normal, pero es muy difícil
predecir en un determinado sujeto.
Para determinar cuáles proteínas son codificadas por el ADN nuclear y cuáles
por el mitocondrial, se puede inhibir uno de los dos sistemas. Se puede bloquear la
síntesis mitocondrial utilizando algunos antibióticos como la tetraciclina y el
cloranfenicol. De esta manera las proteínas que se produzcan durante el bloqueo
necesariamente van a ser codificadas por el ADN nuclear. A su vez, se puede bloquear
la actividad de los ribosomas del núcleo. Las proteínas producidas mientras uno de los
sistemas está bloqueado, pueden ser marcadas con isótopos radioactivos para así
distinguir a qué sistema corresponden.

2.1.3. Variación del ADN mitocondrial

Los estudios con ADNmt provenientes de varias poblaciones han mostrado 149
haplotipos y 81 sitios polimórficos, lo cual sirve para estudiar los aspectos evolutivos de

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la especie humana. Así, se ha demostrado que en la población africana existe la mayor

diversidad de genomas mitocondriales, y se concluye que la especie humana es de
origen africano. Los datos de las investigaciones con ADN mitocondrial indican
también que los individuos difieren en un 0,4% en su ADN mitocondrial, valor más alto
del que se esperaba. Además, el ADNmt es más heterogéneo interpoblacionalmente a
diferencia del ADN nuclear.
Los estudios sugieren que existe un haplotipo ancestral que existió en África
hace aproximadamente 200000 años, del cual provienen todos los genomas
mitocondriales humanos. A partir de aquí los genomas se han ido ramificando. Esto se
determinó al estudiar el nivel de variación de los sitios de restricción del ADNmt y la
tasa de divergencia de las secuencias (de 2 a 4% por cada millón de años). La
suposición de que la divergencia empezó hace 200000 años, proviene de estudios
paleoantropológicos. Los humanos más antiguos, encontrados en África, tienen
aproximadamente 3 millones de años. Esto indica que el origen humano es mucho más
antiguo que la divergencia del ADNmt y los procesos evolutivos han permitido que las
proteínas codificadas por este ADN sean importantes en la fisiología humana.
Se han presentado evidencias de que el ADNmt tiene origen africano, sobre la

base de que la raíz africana es la más profunda en los dendrogramas de ADNmt.
También se observó en el dendrograma que los ADNmt asiáticos y los caucásicos se
derivan seguidamente de los ADNmt africanos.
Estudios realizados en el Ecuador por nuestro grupo, sólo para uno de los genes
analizados, citocromo b, han demostrado que existen al menos 6 tipos de variantes de
este gen mitocondrial, de las 64 descritas en poblaciones humanas (Paz-y-Miño et al.,
2008b).
El citocromo b, es un gen mitocondrial que codifica para la proteína citocromo

b, que es parte de la cadena de transporte electrónico de la fosforilación oxidativa. Tiene
aproximadamente 1100 pb y entre 8 dominios transmembranales. Como todo gen
mitocondrial no presenta intrones, se hereda principalmente por línea materna y no hay
recombinación. Al ser parte del genoma mitocondrial presenta además una evolución
muy rápida y su tasa de mutación es alta (Ej. variantes heteroplásmicas) (Berg et al.,
2002).
El segmento estudiado que amplificó por PCR corresponde a 3 dominios

transmembranales que son de rápida evolución porque contienen principalmente
aminoácidos hidrofóbicos y ningún centro activo importante en el transporte de
electrones. El tamaño es de aproximadamente 356 pb y se amplificó utilizando 2
cebadores universales comúnmente utilizados en diversos grupos de vertebrados. La
utilidad del gen se enmarca principalmente en la detección de variantes poblacionales y
divergencias infraespecíficas recientes (variaciones poblacionales y entre especies
hermanas). Los cebadores utilizados constan en la Tabla VI.3.

Tabla VI.3. Cebadores para la amplificación del gen citocromo b
Nombre Secuencia (5’ - 3’)

CB1-L CCA TCC AAC ATC TCA GCA TGA TGA AA
CB2-H CCC TCA GAA TGA TAT TTG TCC TCA

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El estudio analizó un total de 108 ADNs diferentes para citocromo b. Las

variantes se las encontró realizado la técnica denominada polimorfismo en la
conformación de la cadena simple (SSCP). La Figura VI.3 muestra los diferentes tipos
de variantes del gen citocromo b, detectadas por SSCP, estando cada variante
identificada por un número.

FIGURA VI.3. VARIANTES DE CITOCROMO B IDENTIFICADOS POR SSCP. La
técnica SSCP (Single-strand conformation polymorphism) permite analizar los
polimorfismos de conformaciones monocatenarias (Modificado de Paz-y-Miño et al.,
2008b; IIB, 2014).
Se estudiaron diversos grupos étnicos del Ecuador: población mestiza, negra e

indígena. Las frecuencias encontradas para cada variante se las detalla en la siguiente
tabla:
Tabla VI.4. Frecuencias y variantes de citocromo b en grupos étnicos del Ecuador
Variante Muestras Porcentaje (%) Frecuencia

1 63 58,55 0,55
2 5 4,67 0,04
3 34 31,78 0,30
4 1 0,93 0,01
5 4 3,74 0,03
6 1 0,93 0,01
La distribución de los diferentes tipos de citocromo b por población estudiada se

observa en la Figura VI.4. Las variantes 1 y 3 son las más frecuentes, sumando un 91%
del total de individuos. Las variantes 2 y 5 tienen frecuencias bajas, sumando para el
8,4% del total. La variante 1 se asume como el tipo salvaje por su alta frecuencia. El
producto más corto incluye el final del extremo N-terminal hasta el dominio C. Las seis
variantes pueden ser incluidas en las 19 reportadas en la literatura (Scharfe et al., 2000).
Estas variantes del segmento incluyen 7 cambios no sinónimos y 12 sinónimos. La
mayoría de los cambios se acumulan en el dominio C, B y en el interdominio AB. Los
cambios no sinónimos reportados incluyen 5 transiciones y 2 transversiones. Todos los
cambios sinónimos reportados son transiciones; 4 de ellos envuelven purinas y 8 en
pirimidinas. El análisis del SSCP para este segmento fue muy confiable pero la
identidad de cada variante no fue revelada hasta la secuenciación.

ERRNVPHGLFRVRUJ
90
80
70
60
Otavaleños
50
Morenos
40 Puná
30 Mestizos
20
10
0
1 2 3 4 5 6

FIGURA VI.4. DISTRIBUCIÓN DE LAS VARIANTES DE CITOCROMO B EN
ECUADOR. El análisis de las variantes del citocromo b se realizó mediante la técnica
SSCP y la secuenciación genómica (Paz-y-Miño et al., 2008b; IIB, 2014).
Este segmento tiene 25 variantes reportadas en la literatura (Scharfe et al., 2000),

y es mucho más polimórfico que el producto corto. Las variantes incluyen 14 cambios
no sinónimos y 11 sinónimos. La mayoría de cambios se acumulan en el dominio D, E y
en el interdominio CD. Los cambios no sinónimos reportados incluyen 9 transiciones y
2 transversiones; los sinónimos reportados incluyen 12 transiciones y 2 transversiones.
Para las transiciones sinónimas, 5 envuelven purinas y 6 para pirimidinas.
Por ahora no se sabe con exactitud qué papel juegan los polimorfismos
encontrados en el ADNmt, pero el estudio de las variantes mitocondriales permite
establecer una relación entre los diferentes grupos poblacionales del Ecuador, así como
entender la diversidad étnica de nuestro país, que se debe a la variabilidad genética dada
por polimorfismos genéticos en general y mitocondriales en particular. Utilizando la
información del ADNmt, se puede sugerir una clasificación poblacional basada en las
variantes de este ADN y, aparte de la utilidad filogenética, se puede establecer
asociación con enfermedades.
3. HERENCIA POR IMPRONTA GENÓMICA
La herencia por impronta genómica (genomic imprinting) empezó a tomar

importancia hacia la mitad de este siglo, cuando se observó que en ciertas ocasiones el
sexo de los padres tenía influencia en la expresión genética de los hijos. Efectivamente,
existe una expresión genética diferente tanto a nivel cromosómico como alélico,
dependiendo de si el material genético proviene de la madre o del padre; en otras
palabras, el mismo gen puede comportarse de forma diferente en la descendencia, según
se transmita por vía espermática u ovular. El siguiente ejemplo sirve para aclarar el
fenómeno: El síndrome de Prader-Willi, heredado por impronta genómica, está asociado

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a una deleción del cromosoma 15 en su brazo largo (15q11-13); el cromosoma alterado

proviene en la mitad de casos del padre. El síndrome de Angelman también está
asociado, en la mitad de casos, a una deleción 15q11-13, o sea similar al de Prader-
Willi, pero a través del análisis genético por ligamiento se ha detectado que el
cromosoma alterado se origina en la madre. Entonces ocurre que uno u otro síndrome
genético, sea el Prader-Willi o el Angelman, puede presentarse cuando está implicada la
información genética que transmita el padre o la madre respectivamente. Aunque no se
sabe si la región del ADN que se encuentra implicada en los dos síndromes es la misma,
parece cierto que podría existir solapamiento de unos genes sobre otros. Este
solapamiento podría depender del grado de metilación del gen (Da Rocha & Ferguson-
Smith, 1984; Sha, 2008; Wolf et al., 2008).
Inquietan otros casos de enfermedades relacionadas con esta nueva forma de
herencia por impronta genómica, como la distrofia miotónica cuyo gen es transmitido
por vía materna y que de presentarse, ocasiona que entre el 10 al 20% de hijos afectos,
tengan la forma congénita severa; o como la enfermedad de Huntington, cuyo gen,
cuando es transmitido por el padre, desencadena la forma severa juvenil de la
enfermedad (Hall, 1990; Sha, 2008).
Actualmente, se ha puesto atención a variantes fenotípicas en ciertos síndromes
que, con seguridad, tendrían origen en la herencia por impronta genómica y se ha
planteado que muchas de estas diferencias se deben a una disomía uniparental, esto
significa que el par cromosómico de un descendiente es producto del mismo padre;
hecho que resultaría de la presencia de un alto número de células germinales
aneuploides. Este fenómeno de disomía uniparental, podría conducir a la
homocigocidad de una serie de alelos contiguos en un par de cromosomas, fenómeno
denominado isodisomía y podría ser explicado por un alto índice de recombinación de
los cromosomas meióticos. La existencia de la disomía uniparental, con o sin
isodisomía, podría explicar variedades fenotípicas en el mismo síndrome (Horsthemke
& Buiting, 2008).
4. SÍNDROMES DE GENES CONTIGUOS
Existen algunos síndromes con patrones físicos reconocibles que son causados
por fallas en la organización de los genes en el cromosoma, como los síndromes de
genes contiguos, estos se producen por inclusión o exclusión de genes próximos a los
que producen fenotipos clásicos, determinando variaciones en los fenotipos del mismo
síndrome. Los síndromes proveen gran información sobre el ordenamiento genético y
ayudan a entender el control genético; además, están incluidos en el grupo de defectos
del desarrollo.
5. MOSAICISMO
Se refiere a la presencia de dos o más líneas celulares, las cuales difieren en la

constitución cromosómica o en el genotipo pero que han sido derivadas de un solo
cigoto. El mosaicismo es un evento postcigótico que podría originarse durante el
desarrollo embriónico temprano, durante la etapa fetal tardía o en la vida postnatal. El
momento durante el cual se desarrolla el mosaicismo determinará las proporciones
relativas de las dos líneas celulares, y por lo tanto la severidad de la anormalidad del

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fenotipo causado por la línea celular anormal. El mosaicismo funcional ocurre en

mujeres cuando uno de los cromosomas X permanece activo en cada célula. El proceso
de inactivación del X ocurre en la embriogénesis temprana y es al azar. Por tanto, los
alelos que difieren entre los dos cromosomas serán expresados en forma de mosaico
(Zlotogora, 1998).
El mosaicismo cromosómico no es infrecuente y se produce por errores

postcigóticos durante la mitosis. Ha sido documentado en algunas anormalidades
cromosómicas numéricas y estructurales que habrían sido letales si no hubieran estado
en forma de mosaico.
6. HERENCIA POLIGÉNICA O MULTIFACTORIAL
El término poligén hace referencia a un grupo de genes que determinan un

carácter o enfermedad, mientras que el término multifactorial, se refiere a que un
carácter está determinado por varios factores incluidos los genéticos (uni o poligénicos)
bajo la influencia de un ambiente determinado. Es por esta razón que los términos
podrían estar superpuestos y hemos preferido describirlos en conjunto (Marazita &
Mooney, 2004).
Si se considera la relación genes-ambiente con respecto al fenotipo que se

evalúa, se tiene una curva de Gauss normal. Analizando los extremos de esa
distribución tendríamos tres tipos básicos de relación:
FIGURA VI.5. RELACIÓN ENTRE GENES Y AMBIENTE. La epigenética consiste en la

asociación entre los factores genéticos con los ambientales para explicar un patrón
presente en un individuo. El fenotipo es igual al genotipo más el ambiente (IIB, 2014).
El primer gráfico muestra la manera como la carga genética (G) comanda al

fenotipo (F), mientras que la carga ambiental (A) es más bien pequeña. El tercer gráfico
muestra lo contrario, es decir, la carga ambiental (A) es la que prima y los genes (G)
tienen poco efecto. El segundo gráfico, representa la relación igual de genes (G) y
ambiente (A). Este fenómeno ocurre en los individuos y un ejemplo lo aclara: La carga
genética que impone el gen mutado que produce la fibrosis quística del páncreas es
completa, pero el ambiente en que los afectos desarrollan su vida es determinante para
la sobrevida; en pocas palabras, si los individuos mantienen un tratamiento adecuado y

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oportuno, viven por años. Al otro lado estaría el ejemplo de la infección por VIH: Si un
individuo tiene la forma normal del gen CCR5 en homocigosis y está en contacto con el
virus, el contagio es casi seguro, pero si existe una forma mutante del gen en
homocigosis, el virus no puede entrar a los linfocitos del individuo, y se podría decir
que este sujeto es inmune al VIH. Los individuos heterocigotos gen normal/mutado, si
bien se contagian del virus, parece que el desarrollo de la enfermedad es más lento. Este
mismo fenómeno de “resistencia o susceptibilidad” se ha descrito para muchas
enfermedades: tuberculosis, lepra, malaria, e incluso infecciones bacterianas como la
del estreptococo beta hemolítico del grupo A, hongos como la Candida albicans y
algunos parásitos como la ameba, o la leishmania. El punto entonces, es que los
individuos pueden tener genes que les proporcionan unas características favorables en
un ambiente contrario, o viceversa, genes de susceptibilidad (Paz-y-Miño et al., 2005a;
Nussbaum et al., 2008).
De la misma forma, se conoce que existen individuos con resistencia “natural”

(genética) a fenómenos como la radiación, la gravedad o las aptitudes para deportes,
música, etc. Entonces, los genes comandarían la estructura del individuo con sus
ventajas y desventajas, y el desempeño o la relación con el medio serían una forma de
adaptación o selección natural.
Muchas enfermedades no tienen un patrón hereditario definido, como las

heredadas en forma dominante, recesiva o ligada al sexo. Aquí la carga genética del
individuo interacciona con los factores ambientales (fenotipo = genotipo + ambiente)
que tienen un efecto de umbral de susceptibilidad para producir una anomalía. Este tipo
de herencia es responsable de un gran número de características fenotípicas del ser
humano (color de la piel) y de desórdenes del desarrollo que dan como resultado ciertas
malformaciones congénitas (fisura labial con o sin fisura del paladar, defectos de cierre
del tubo neural, dislocación congénita de cadera, microtia) y muchos desórdenes de la
vida adulta (algunas formas de cáncer y enfermedades de las arterias coronarias). Al
parecer las características y defectos poligénicos no son resultado de un simple error en
la información genética sino una combinación de pequeñas variaciones genéticas. Los
factores ambientales podrían estar involucrados en este tipo de herencia. Desórdenes
multifactoriales tienden a ocurrir en familias pero no muestran los patrones
genealógicos de la herencia monogénica (Baird et al., 1988; Busby et al., 2005).
El poligén abarcaría un conjunto de genes que ejercen un efecto sumatorio para

manifestar un carácter, dentro de un ambiente determinado (región geográfica, nicho
ecológico), que también tendría una influencia importante. En este tipo de herencia se
ha visto un índice de consanguinidad o endogamia aumentado entre los padres de los
individuos afectos, como también las patologías se concentran en grupos poblacionales
familiares o étnicos específicos y aún en un sexo en particular. Cuando la afección se
presenta en el sexo menos expuesto, el riesgo de recurrencia y de transmisión
hereditaria es mucho mayor para los siguientes hijos o hermanos del afecto, que si el
afecto es del sexo comúnmente más enfermo. Esto significa por ejemplo que si la
dislocación congénita de cadera con incidencia de 1/1000 nacidos vivos, que es más
frecuente en las mujeres, se presenta en un varón, el riesgo de que este hecho se repita
en el siguiente embarazo, para un feto masculino, es de aproximadamente 2%, es decir
unas 20 veces mayor que el de la población general. Existen varios aspectos importantes
sobre la herencia poligénica en relación con los riesgos de recurrencia de problemas
malformativos:

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a) Cuanto más grave es la afección, mayor será el riesgo de recurrencia familiar.

b) Si la afección está presente en uno de los progenitores, la recurrencia será mayor.

c) El riesgo de recurrencia es mayor mientras mayor número de afectos exista en la familia.

d) El riesgo para los familiares más lejanos, aunque es mayor que el de la población general,
se va reduciendo aproximadamente a la mitad, a medida que se aleja el grado de
parentesco: ½ para los tíos del individuo y ¼ para los primos.
e) Los defectos poligénicos tienen una recurrencia empírica mayor en las familias que
presentan mayor número de enfermos.
f) La recurrencia es mayor para los parientes o descendientes de los enfermos del sexo con
menor posibilidad de afección.
El estudio de las patologías multifactoriales resulta inquietante ya que concentra

muchos criterios científicos y aun epistemológicos dignos de revisión. El efecto umbral
de la enfermedad, por ejemplo, parece que se debe a la interacción dialéctica de varios
genes con efecto acumulativo que, bajo un ambiente determinado, en un momento
determinado y con ciertas condiciones (a veces no detectables), confluyen dando un
salto de sus efectos cuantitativos, sobrepasando el límite o umbral de la normalidad y
produciendo un efecto cualitativo diferente, que desencadena malformaciones. A cada
lado del punto de umbral existen sendos tipos de poblaciones: una sana pero de mayor
predisposición a tener descendencia con malformaciones, y otra enferma, con mayor
probabilidad de presentar malformaciones más graves a medida que se aleja del límite
de normalidad. La discusión teórica entre la relación fenotipo-genotipo-ambiente
permanece abierta. A continuación se explica a profundidad uno de los ejemplos más
relevantes en la herencia poligénica, las fisuras faciales.
6.1. Fisuras faciales
Las fisuras faciales se encuentran entre las anormalidades más frecuentes que se
presentan en el nacimiento. Dependiendo de la población estudiada, la prevalencia de las
fisuras oscila entre 0,79 a 4,04 por cada 1000 nacidos vivos, o como lo citan en otros
trabajos, su incidencia varía entre 1 en 500 y 1 en 1000 nacidos vivos.
Se ha sugerido que los niños con fisuras faciales usualmente no presentan otras
anomalías. Sin embargo, algunos estudios indican que dichas fisuras podrían representar
solamente una de las características que forman parte de un síndrome de malformaciones
múltiples. Así, un gran número de síndromes reconocibles involucran a las fisuras en su
espectro fenotípico (Murray, 2002).
La evidencia epidemiológica sugiere que la fisura palatina aislada es una entidad

etiológica diferente al labio fisurado con o sin fisura palatina, es decir que son desórdenes
genéticos separados, cada uno siguiendo un patrón monogénico de herencia dominante con
penetrancia reducida y limitado por el sexo. Además según varios autores existen las
siguientes subdivisiones: fisuras completas e incompletas, unilaterales y bilaterales. Los
tres tipos de fisuras faciales pueden constituir parte del cuadro fenotípico en más de 200
síndromes claramente establecidos. Preferentemente la fisura labial (FL) o la fisura labial

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con fisura palatina (FLP) afectan al lado izquierdo, y existen graduaciones en su

manifestación (Rimoin et al., 2007).
El labio y paladar fisurado representa cerca del 50% de todos los casos de fisuras
faciales, mientras que cualquiera de las dos en forma aislada representa cada una el 25% de
todas las fisuras. Sin embargo, reportes recientes han documentado que el 35% de recién
nacidos presentan labio fisurado con o sin paladar fisurado, como parte de un patrón más
amplio de morfogénesis alterada. Existen también diferencias patológicas según ciertas
variantes como el sexo, en donde la mayoría de autores coinciden en que es más frecuente
en el masculino; área geográfica; bajo peso de la madre (deficiente alimentación materna),
edad materna, clase social, antecedentes patológicos maternos, época de concepción o
nacimiento y etnia, habiendo mayor frecuencia entre los orientales y americanos nativos,
menor entre los negros y una intermedia en los caucásicos. El índice de recurrencia de las
fisuras faciales es variable y se lo infiere empíricamente.
En ocasiones, las fisuras forman parte de síndromes poco comunes atribuibles a

genes autosómicos dominantes, recesivos, ligados al sexo y anormalidades cromosómicas.
Se ha presentado suficiente evidencia de que tanto la fisura labial como la palatina, cuando
no forman parte de otros síndromes, se deben a herencia poligénica modificada por el sexo,
con manifestación frecuente en el sexo masculino para la primera y en el femenino para la
segunda.
Las fisuras labio-palatinas constituyen una de las malformaciones congénitas más

frecuentes en el Ecuador. En 1970 se efectuó un estudio estadístico de los 10 años previos
a esa fecha, de los nacimientos de la Maternidad Isidro Ayora, encontrando un caso de
fisura por cada 613 nacimientos. En 1975, encontraron en la misma casa asistencial 1 caso
por cada 580 nacimientos; en 1978, 1 caso por cada 537 y en 1979, 1 caso por cada 500.
Como se puede observar, en poco tiempo y por causas aún no explicadas ampliamente, la
incidencia en Quito ha subido de una manera muy notoria.
En 1996 se realizó un estudio en la Maternidad Isidro Ayora observando que de

161 neonatos con malformaciones múltiples, hubo 26 casos (16,1%) con labio y paladar
hendido. En el presente estudio se analizaron las fisuras faciales (labial, labio-palatina y
palatina) como un modelo para entender la mecánica del análisis genético de un
determinado carácter humano, que en última instancia nos llevaría a la comprobación de su
posible origen o a plantear nuevas interpretaciones de su modelo de herencia. Se puso
atención en la relación entre la severidad de la afección y el sexo del individuo; grado de
severidad, antecedentes familiares, recurrencia y heredabilidad versus el grado de
parentesco.
Para analizar las fisuras orales en el Ecuador, estudiamos individuos que

presentaron diversas alteraciones: fisura labial con fisura palatina (FLP), fisura labial sin
fisura palatina (FL) o fisura palatina aislada (FP). A todos se les realizó una evaluación
clínica-genética, y por interés investigativo se realizó un estudio citogenético para detectar
la presencia de alguna anomalía cromosómica y poder establecer relaciones con las fisuras
faciales. Para esto se usó la técnica citogenética estándar.
Se estudió la frecuencia de presentación de fisuras en todos los casos evaluados
genéticamente. A los afectos se los dividió en 4 grupos de estudio: fisura aislada, fisura
asociada con otras malformaciones, fisura sindrómica (como componente de un síndrome
establecido o cuando existen 3 o más malformaciones asociadas sin conformar un

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síndrome definido) y fisuras dentro de cromosomopatías. Se han diferenciado también 4

tipos de fisuras: fisura palatina (FP), fisura labial unilateral (FLu), fisura labial bilateral
(FLb) y fisura labial más fisura palatina (FLP).
Adicionalmente, se realizaron genealogías de los individuos afectos dividiéndolos

de acuerdo al sexo y analizando la incidencia de la afección según el grado de parentesco.
En 64 individuos afectos pertenecientes a 60 familias, se calculó, las frecuencias de los
diferentes tipos de fisuras. Entre paréntesis se encuentra los datos del total de familiares
de los afectos de acuerdo al grado de parentesco. Es importante aclarar que en cuanto a
los datos de parientes de primer grado solamente constan los datos de los hermanos de
los individuos afectos estudiados.
6.1.1. Fisura palatina

La fisura palatina fue la más frecuente con 32 afectos que representan el 50% del
total. Se encontró un mayor porcentaje en mujeres, 18 (56,3%) frente a 14 varones
(43,7%). Al analizar los datos con mayor detalle se observaron 13 casos aislados (8
mujeres y 5 varones), 10 casos como parte de síndromes conocidos, 6 asociados con
otras malformaciones y 3 casos relacionados con alteraciones cromosómicas (Tabla
VI.5).
Tabla VI.5. Individuos con fisura palatina y sus familiares afectos
Afección # Grado 1 Grado 2 Grado 3 Total familias

Aislada 13 3 (48) 4 (156) 2 (208) 27
Asociadas a malformaciones 6 2 (17) 1 (84) 0 (118 7
Fisura facial y alteración 3 0 (7) 0 (31) 0 (25) 7
cromosómica
Fisura facial en síndrome 10 0 (29) 1 (44) 0 (40) 19
Total 32 5 (101) 6 (315) 2 (391) 60
6.1.2. Fisura labio‐palatina
Se encontraron 27 individuos afectos (42%), de los cuales fueron 15 varones

(55,5%) y 12 mujeres (44,5%). De estos, 13 casos fueron aislados (7 varones y 6
mujeres), 9 asociados con síndromes, 3 con alteraciones cromosómicas y 2 con otras
malformaciones (Tabla VI.6).
Tabla VI.6. Individuos con fisura labio-palatina y sus familiares afectos
Afección # Grado 1 Grado 2 Grado 3 Total familias

Aislada 13 4 (48) 0 (156) 0 (208) 27
Asociadas a malformaciones 2 1 (17) 1 (84) 0 (118 7
Fisura facial y alteración 3 0 (7) 0 (31) 0 (25) 7
cromosómica
Fisura facial en síndrome 9 0 (29) 1 (44) 0 (40) 19
Total 27 5 (101) 2 (315) 0 (391) 60
6.1.3. Fisura labial
Se encontraron 5 individuos afectos, 3 con FLu y 2 con FLb, de los cuales 4

fueron varones (80%) y 1 mujer (20%); de estos 1 caso relacionado con alteraciones

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cromosómicas y 4 casos aislados (Tabla VI.7). Según Oliver & Jones, el labio fisurado
es más probable que aparezca en los varones, lo que de alguna manera corrobora los
datos de este estudio que, aunque son pocos, muestran un mayor porcentaje de afectos
entre los varones (Oliver & Jones, 1997).
Tabla VI.7. Individuos con fisura labial y sus familiares afectos
Afección FLu FLb Grado 1 Grado 2 Grado 3 Total familias

Aislada 3 1 1 (48) 2 (156) 0 (208) 27
Asociadas a 0 0 0 (17) 1 (84) 0 (118 7
malformaciones
Fisura facial y alteración 0 1 0 (7) 0 (31) 0 (25) 7
cromosómica
Fisura facial en síndrome 0 0 0 (29) 0 (44) 0 (40) 19
Total 3 2 1 (101) 3 (315) 1 (391) 60
6.1.4. Asociaciones malformativas
En cuanto a las malformaciones asociados a las fisuras faciales se pudo observar

que 6 casos se asociaron con FP y 2 casos con FLP; 3 de las 4 cardiopatías encontradas
se presentaron en FP, lo que sugiere que ante tal presencia puede haber un riesgo mayor
a otras malformaciones y en especial un 42,8% a una cardiopatía. En lo que a síndromes
asociados a fisuras faciales se refiere, se encontró que de los 19 hallados, 9 presentaron
FLP (47,3%) y 10 FP (52,7%). Dentro de estos síndromes, 6 presentaron cardiopatías
(31,5%), 3 con trastornos del sistema nervioso central (15,7%), 3 con alteraciones en
miembros inferiores (15,7%), 3 con alteraciones craneofaciales (15,7%) y 2 en genitales
(10,5%).
6.1.5. Análisis estadístico comparativo
Al comparar el número total de casos de FLP + FL (cuyo resultado es la suma de

datos de FLu y FLb) con la FP total, no existen diferencias significativas (p > 0,05). En
el caso de la FP aislada, al ser comparada con los otros tipos de fisuras palatinas, no se
observaron diferencias significativas ni con la asociada ni con la sindrómica (p > 0,05),
pero sí hay diferencias con la FP en cromosomopatías (p < 0,01). Esta diferencia podría
deberse a que los casos de cromosomopatías son muy pocos o debido a que la
etiopatogenia es diferente, lo que sería más probable.
Al comparar la FLP aislada con los otros grupos, ocurre todo lo contrario con las
fisuras asociadas y cromosómicas, ya que las diferencias encontradas son significativas
(p < 0,001 y p < 0,01 respectivamente), mientras que con las sindrómicas no existen
diferencias (p > 0,05). La explicación puede ser similar a la anterior ya que en el caso de
FLP asociada sólo se registraron 2 casos.
Finalmente, al comparar el comportamiento de la FP y la FLP no se encontró

diferencia alguna en los grupos (p > 0,05).
El cálculo de la recurrencia se lo realizó considerando el número de afectos

sobre el total de parientes por grado de consanguinidad, los resultados de la recurrencia
se los presenta en la Tabla VI.8. Se conoce que la frecuencia y recurrencia de las fisuras

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orales, labiopalatina y palatina, es diferente para cada grupo étnico, encontrándose que
la presente población estudiada está dentro de los datos informados en la literatura.
Tabla VI.8. Recurrencia de fisura palatina, labial y labio-palatina

Recurrencia fisura palatina Recurrencia fisura labial Recurrencia fisura labio-palatina
Afección Grado parentesco (%) Grado parentesco (%) Grado parentesco (%)
1ro 2do 3ro No. 1ro 2do 3ro No. 1ro 2do 3ro No.
familia familia familia
Aislada 5/24 4/61 2/54 1/4 2/24 0/63 5/28 0/67 0/92
11 4 12
(20,8) (6,5) (3,7) (25) (8,3) (0) (17,8) (0) (0)
Asociadas a 3/14 1/67 2/92 1/5 2/17 0/23
5 No existen afectos 2
malformaciones (21,4) (1,4) (2,1) (20) (11,7) (0)
Fisura facial en 0/16 1/24 0/18 0/13 1/18 0/22
10 No existen afectos 9
síndrome (0) (4,1) (0) (0) (5,5) (0)
Fisura facial y 0/7 0/12 0/10 0/1 0/8 0/7 0/4 0/11 0/8
alteración (0) (0) (0) 3 (0) (0) (0) 1 (0) (0) (0) 3
cromosómica
Adicionalmente, el análisis de los datos revela que cuando se encuentra la FP

como patología en los ascendientes, en la generación analizada se presenta mayor
número de afectos de fisuras (probandus). Cuando hay antecedentes de FL (5 afectos)
solo se encontraron 3 probandus. Cuando hay antecedentes de FP (3 casos) hay mayor
riesgo de recurrencia en las familias (10 afectos); en cambio cuando los antecedentes de
FL o FLP (7 casos) están presentes, proporcionalmente de forma mayor a los de FP
(3/7), la recurrencia parece ser menor o igual (6 casos). Lo que proporcionaría a la FP
las características de una mayor penetrancia y severidad que la FLP.
Cuando se observa antecedentes familiares en la rama materna, especialmente

por consanguinidad (7 afectos en las familias maternas), hay mayor número de
probandus (7/14 con FLP y 7 con FP) que cuando los antecedentes están en la rama
paterna (2 afectos) y 2 afectos probandi (1 con FP y 1 con FLP).
De 15 familias con antecedentes de fisuras de todos los tipos, en la rama materna

se encontró 11 afectos (7 con FLP y 4 con FP) y 4 afectos en la rama paterna (2 con
FLP y 2 con FP).
Cuando la consanguinidad está en la rama materna, se ha encontrado un mayor

número de casos de FLP (50%) y cuando la consanguinidad está en la rama paterna, el
otro 50% de casos son de FP. En otras palabras, la recurrencia familiar es 2,75 veces
mayor en la rama materna que en la paterna y la FLP es 1,5 veces mayor que la FP.
Al analizar los factores ambientales que podrían intervenir en la etiopatogenia de

las fisuras, y a los cuales se tuvo acceso, en las familias estudiadas se encontraron 2
individuos (3,3%) con antecedentes de importancia. Un caso de exposición a rayos X en
el primer trimestre de embarazo (FL). Un caso de contagio con rubéola durante el
embarazo (FP). También se observaron 9 familias (15%) con abortos por causa
desconocida, los cuales se presentaron antes del nacimiento del probandus.
En conclusión, los datos de la investigación sobre heredabilidad, antecedentes

familiares y recurrencia, apoyan los presentados en la literatura. Los resultados
encontrados son válidos para esta población estudiada, existiendo, como se observa, una
heterogeneidad geográfica ya descrita anteriormente en otros trabajos similares.

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La incidencia de fisura palatina aislada fue más elevada con relación a las fisuras
labio-palatinas y a las labiales. Así mismo, se encontró que la fisura palatina aislada es
más frecuente en mujeres, mientras que la fisura labial aislada y labio-palatina fueron
más frecuentes en hombres.
De acuerdo con la relación entre fisuras y otras afecciones, las fisuras palatinas
aisladas son las que presentan mayor asociación con otro tipo de malformaciones,
mientras que las labio-palatinas se asocian con menor frecuencia y las labiales aisladas
en ningún caso; datos que concuerdan con otras investigaciones. De igual manera, esto
está en mayor relación a una herencia con características más estables, como sería la
dominante con penetrancia y expresividad variable, o un poligén (grupo de genes
ligados transmitidos en conjunto) con herencia mendeliana. De todas maneras, el
espectro de asociaciones es variado para los diferentes sistemas y órganos, lo que
conduce a pensar que existiría un número de genes específicos que provocan las fisuras
faciales clásicas y a éstos, se agregarían otros genes que producen la gran variación de
fenotipos asociados o sindrómicos. Como sugieren los estudios de Shields, esto no
contradice la herencia poligénica, en pacientes con fisura palatina aislada, aunque se
agrega que ni un modelo multifactorial ni el de un solo locus principal es
completamente compatible con la distribución de casos estudiados (Shields et al., 1981).
Los autores propusieron la existencia de dos clases de fisura palatina no sindrómica:

a) Fisura palatina familiar, la cual parece tener un componente autosómico dominante para su
etiología.

b) Fisura palatina no familiar, al demostrarse una frecuencia incrementada con el tiempo y un
efecto de la edad materna, lo que parece estar relacionado con factores ambientales o
herencia poligénica. Sin embargo, se sugirió que la etiología es probablemente heterogénea
con algunas familias, mostrando herencia dominante modificada.

Finalmente, se considera el estudio de la afección humana: fisura oral, como un
excelente modelo para comprender la distribución de los genes en las poblaciones y la
manera en que las frecuencias de los mismos y sus genotipos se mantienen o cambian.
A partir de este tipo de estudios se puede determinar los posibles genotipos de otros
miembros de la familia del afecto y calcular los riesgos de recurrencia para los
hermanos, hijos y otros familiares lejanos del individuo afecto, lo que sería de mucha
utilidad en el consejo genético.

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Capítulo VII
Origen genético de las discapacidades en el
Ecuador
La Organización Mundial de la Salud estima que más de mil millones de
personas a nivel mundial viven con algún tipo de discapacidad, correspondiendo al 15%
de individuos de la población mundial en el año 2010. Esta cifra es superior a las
estimaciones previas, 10% en el año 1970. El aumento de la prevalencia de los
discapacitados con el paso del tiempo se debe a que la población está envejeciendo y el
riesgo de discapacidad es superior en adultos mayores, y también al aumento mundial
de enfermedades crónicas tales como los trastornos de la salud mental, las enfermedades
cardiovasculares, la diabetes y el cáncer (OMS, 2011).
Estas cifras generan retos a la sociedad actual, las cuales se enfocan en la

prevención, mejoramiento de la calidad de vida e integración social en igualdad de
derechos de los discapacitados. Al amparo de este principio, así como cumpliendo las
disposiciones legales ecuatorianas, se llevó a cabo en el Ecuador el “Primer estudio
biopsicosocial clínico genético de las personas con discapacidad” dentro del programa
gubernamental “Misión Solidaria Manuela Espejo (MSME)”.
Históricamente, en el Ecuador, el tema de las discapacidades ha sido trabajado

desde los aportes de las ciencias médicas; sin embargo, las personas con discapacidad
han estado, en su mayoría, relegadas y excluidas del desarrollo social debido, por un
lado, a la ausencia de una política pública integral orientada al reconocimiento de sus
derechos y, por otro, a una visión medicalizada y segmentada. Era necesario, por tanto,
conocer las causas y factores que provocan y agravan una discapacidad, al igual que
disponer de datos precisos, actuales y reales de la situación de las discapacidades en
países como el Ecuador (Vázquez, 2011).
El Gobierno del Ecuador, en el año 2008, declaró el estado de emergencia para

crear el sistema de prevención de discapacidades, atención y provisión de ayudas
técnicas e insumos médicos, prestación de servicios de salud, capacitación y
accesibilidad a través del mejoramiento e implementación de la infraestructura pública;
también se declaró en emergencia al proceso de registro e identificación de las personas
con discapacidad, y, en general, a todos los sectores que trabajan, llevan y ejecutan
programas de discapacidad. Esta declaratoria de emergencia tuvo además, como
objetivos, la articulación de los servicios que se encontraban segmentados y dispersos, e
iniciar en el país la Convención sobre los derechos humanos de las personas con
discapacidad, además de reconocerlos como sujetos con atención prioritaria y promover
su inclusión integral en la esfera social.
Comprometido con la Constitución y la Convención sobre los derechos de las

personas con discapacidad, el Gobierno del Ecuador declara la validez de la
reivindicación de este grupo de individuos bajo la premisa de que es necesario generar
en actores sociales, gobierno, organismos no gubernamentales y sociedad en general, la
voluntad social y política de diseñar, observar e implementar todos los mecanismos que
viabilicen el ejercicio y aplicación de los preceptos contenidos en ambos cuerpos
jurídicos y, por ende, la reivindicación de los derechos de las personas con discapacidad

ERRNVPHGLFRVRUJ
ORIGEN GENÉTICO DE LAS DISCAPACIDADES EN EL ECUADOR 84
y sus respectivas familias. Para materializar en hechos esta política, se implementa el

programa “Ecuador sin Barreras” (Decreto Ejecutivo 1188).
Durante los años 2007 y 2008, la planificación de este programa se orientó a la

solución de los problemas que agravan la situación de discapacidad, entre los que se
identificaron: la falta de servicios de salud especializados, una mínima e inadecuada
inclusión laboral, insuficiente accesibilidad al medio físico, transporte, comunicación y
al entorno cultural; y, deficiencias en el sistema educativo (INEC, 2013).
En este contexto, en el año 2009 nació la Misión Solidaria Manuela Espejo,

estableciendo un Convenio Marco de Cooperación en materia de salud, e
implementando el estudio y metodología ya realizado en Cuba (2001 – 2003) y
Venezuela (2007 – 2008) (Ruíz et al., 2011).
1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN, EXCLUSIÓN Y ESTRATEGIA DE TRABAJO
Se realizó una investigación de carácter descriptivo, transversal entre los años

2009 y 2010 en el Ecuador. En el estudio se combinaron los métodos clínicos,
epidemiológicos, pedagógicos y sociales, con el propósito de caracterizar a las personas
con discapacidad que cumplían con los criterios de inclusión.
A efectos de la investigación, se considera discapacidad a toda limitación grave

para realizar actividades que tenga una persona en la actualidad, siempre que su
duración total, es decir el tiempo que la padece o espera padecer, sea superior a un año.
Se incluyen las personas que han atenuado o eliminado su discapacidad con el uso de
ayudas técnicas extras, pero que tendrían dificultades importantes si no dispusieran de
dicha ayuda. Forman parte del estudio las personas con discapacidades: físico motoras
(parálisis de una extremidad superior o inferior, hemiplejia, hemiparesia, paraplejia,
paraparesia, tetraplejia o tetraparesia, amputación de miembros, trastornos en la
coordinación de movimientos, trastornos del sistema nervioso central u alteraciones del
sistema osteoamioarticular); auditivas (sorderas, hipoacústica); visuales (ceguera total,
debilidad visual); mentales (psicosis crónica, demencia); mixtas o múltiples; orgánicas o
viscerales (sólo la insuficiencia renal crónica con criterio de diálisis) y discapacidad
intelectual (grado leve o ligero, moderado, severo y profundo). Excluyendo las personas
con discapacidad menor y con discapacidades temporales.
La Misión Solidaria Manuela Espejo conformó brigadas de trabajo compuestas

por quintetos profesionales: médico, trabajador social, genetista, militar y psicólogo. La
distribución de las brigadas se realizó atendiendo al estimado de personas con
discapacidad a estudiar, que fue alrededor del 3% de la población total de cada una de
las 24 provincias ecuatorianas según el censo del año 2001.
Los especialistas visitaron a las personas con discapacidad en sus propias

viviendas, tanto en sectores rurales como en sectores urbanos. En la marcha, a toda
persona identificada con discapacidad, que cumplía con los criterios de inclusión, se le
realizaron entrevistas, historiales clínicos y revisiones médicas, abarcando las áreas
psicopedagógica, social y clínico genética, según el caso particular de cada individuo y
su discapacidad. Particularmente, las personas con afección intelectual requirieron de

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una segunda visita del médico especialista para precisar su diagnóstico mientras que, las
enfermeras tomaron muestras de sangre y orina para el análisis en el laboratorio.
Uno de los objetivos complementarios en la investigación fue la realización de

estudios de laboratorio a todas aquellas personas que presentaron una discapacidad
intelectual de la cual se sospechaba podría tener como causa una enfermedad genética;
estos estudios fueron de carácter cromosómico, molecular y metabólico, según el caso.
Las muestras de sangre u orina se extrajeron, preferentemente, en los lugares

donde residían las personas con discapacidad, pues en su mayoría son personas que
viven en lugares alejados y en condiciones de pobreza. No obstante, siempre que fue
posible, se trasladó al paciente a los subcentros de salud para la toma de las muestras en
condiciones higiénicas de máxima asepsia. Todos los individuos o sus representantes
legales firmaron el respectivo consentimiento informado y aceptaron su participación en
este estudio.
Realizadas las tomas de las muestras de sangre u orina, estas fueron trasladadas
al Centro Nacional de Genética Médica de Cuba, donde fueron procesadas. Con los
resultados, el grupo de especialistas liderados por el Ministerio de Salud Pública,
programaron el protocolo de atención para cada una de las personas.
2. EPIDEMIOLOGÍA DE LAS DISCAPACIDADES EN EL ECUADOR
Hasta el año 2010, en el Ecuador se determinó un total de 293743 personas con

discapacidad, lo que corresponde a una prevalencia del país de 20,3 por cada 1000
habitantes. Del total de individuos afectos, 71417 presentaron discapacidad intelectual
(24%) y 222326 otros tipos de discapacidades (76%).
A nivel territorial, el 49,5% de discapacitados estuvo presente en la región

Costa, el 45,4% en la región Sierra, el 5% en la región de la Amazonía y el 0,1% en la
región Insular. Probablemente, las diferencias porcentuales de discapacidades en las
diferentes regiones del Ecuador se deban al número poblacional, a los problemas de
seguridad laboral y a la complejidad en el tratamiento de los problemas físicos debido a
escasos recursos.
En la Tabla VII.1 se detalla la prevalencia de discapacidad de las 24 provincias

que conforman el territorio ecuatoriano. La provincia de Bolívar, perteneciente a la
región Sierra, presentó la prevalencia más alta con 30,4 por cada 1000 habitantes,
seguida en orden descendente por Cotopaxi (27,0), Chimborazo (26,9), Cañar (26,8),
Carchi (26,4), Zamora Chinchipe (25,1). Las provincias que mayor número de
discapacitados presentaron fueron: Guayas (74833), Pichincha (44675) y Manabí
(27723).
Con respecto a la discapacidad intelectual, las provincias con mayor distribución

proporcional son: Guayas (2,6), Manabí (1,1), Pichincha (1), El Oro (0,5), Los Ríos
(0,5), Azuay (0,4), Esmeraldas (0,4) y Loja (0,4). Mientras que las provincias con
mayor distribución proporcional en otras discapacidades son: Guayas (8), Pichincha (5),
Manabí (2,8), El Oro (1,5) y Los Ríos (1,4).

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Tabla VII.1. Número y tasa de prevalencia de discapacidad según provincias
Clasificación
Discapacidad intelectual Otras discapacidades Tasa / 1000
Provincias Total
Distribución Distribución habitantes
No. No.
proporcional proporcional
Azuay 3035 0,4 9930 1,4 12965 18,2
Bolívar 1311 0,2 4280 0,6 5591 30,4
Cañar 1384 0,2 4654 0,7 6038 26,8
Carchi 774 0,1 3573 0,5 4347 26,4
Chimborazo 2261 0,3 10067 1,4 12328 26,9
Cotopaxi 2299 0,3 8742 1,2 11041 27,0
El Oro 3529 0,5 10332 1,5 13861 23,1
Esmeraldas 3004 0,4 6492 0,9 9496 17,8
Galápagos 85 0 187 0 272 10,8
Guayas 18352 2,6 56481 8 74833 20,5
Imbabura 1464 0,2 5924 0,8 7388 18,6
Loja 2897 0,4 7799 1,1 10696 23,8
Los Ríos 3462 0,5 9621 1,4 13083 16,8
Manabí 7957 1,1 19766 2,8 27723 20,2
Morona Santiago 756 0,1 2107 0,3 2863 19,4
Napo 635 0,1 1427 0,2 2062 13,9
Orellana 720 0,1 1570 0,2 2290 16,8
Pastaza 431 0,1 1303 0,2 1734 20,6
Pichincha 9481 1 35194 5 44675 17,3
Santa Elena 1625 0,2 4728 0,7 6353 20,6
Santo Domingo 1953 0,3 5167 0,7 7120 19,3
Sucumbíos 1096 0,2 2396 0,3 3492 19,8
Tungurahua 2194 0,3 9004 1,3 11198 23,2
Zamora Chinchipe 712 0,1 1582 0,2 2294 25,1
Total 71417 222326 293743
Porcentaje 24 76 100
Tasa / 1000 habitantes 20,3
(MSME, 2013)
Con respecto a la prevalencia de personas con discapacidad según grupos de

edades, el grupo de 60 y más años de edad presentó un total de 127616 individuos
discapacitados y una prevalencia de 95 por cada 1000 habitantes, seguido por los grupos
de 40 a 59 años (20,9), de 30 a 39 años (12,4), de 15 a 19 años (11,5), de 5 a 14 años
(11) y de 0 a 4 años (6,2). Las provincias que mayor número de individuos
discapacitados presentaron entre los 60 y más años de edad fueron Guayas (31351),
Pichincha (20835), Manabí (10242) y Tungurahua (6369).
En la Tabla VII.2 se detalla el número y la prevalencia según el tipo de

discapacidad en las 24 provincias. La discapacidad físico motora se presentó en el
Ecuador como la causa más frecuente de discapacidad con un total de 107522 afectos y
una prevalencia de 7,4 por cada 1000 habitantes. Los otros tipos de discapacidad desde
la mayor hasta la menor prevalencia encontrada fueron: intelectual (4,9), múltiple (2,7),
auditiva (2,3), visual (1,9), mental (0,8) e insuficiencia renal crónica (0,2). En relación a
la discapacidad físico motora, las provincias con mayor prevalencia de individuos
afectos fueron Chimborazo (11,5), Cañar (9,7) y Bolívar (9,66). Sobre la discapacidad
intelectual, las provincias con mayor prevalencia fueron Zamora Chinchipe (7,8),
Bolívar (7,1) y Loja (6,5) por cada 1000 habitantes.

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Tabla VII.2. Prevalencia de personas según tipo de discapacidad y provincia
Discapacidades
Provincia
Intelectual Tasa Físico motora Tasa Múltiple Tasa Auditiva Tasa Visual Tasa Mental Tasa IRC Tasa
Azuay 3035 4,2 4743 6,7 2138 3,0 1368 1,9 1034 1,5 489 0,7 158 0,2
Bolívar 1311 7,1 1774 9,7 868 4,7 946 5,2 488 2,7 189 1,0 15 0,1
Cañar 1384 6,2 2188 9,7 873 3,9 839 3,7 502 2,2 225 1,0 27 0,1
Carchi 774 4,7 1500 9,1 642 3,9 817 5,0 422 2,6 177 1,1 15 0,1
Chimborazo 2261 5,5 4708 11,5 2111 5,2 2092 5,1 872 2,1 258 0,6 26 0,1
Cotopaxi 2229 4,9 3837 8,4 1562 3,4 2120 4,6 955 2,1 250 0,6 18 0,04
El Oro 3529 5,9 5113 8,5 1760 2,9 1199 2,0 1339 2,2 795 1,3 126 0,2
Esmeraldas 3004 5,6 3523 6,6 658 1,2 863 1,6 1126 2,1 292 0,6 30 0,1
Galápagos 85 3,4 94 3,7 25 1,0 20 0,8 30 1,2 17 0,7 1 0,04
Guayas 18353 5,0 28893 7,9 9368 2,5 5930 1,6 7228 2,0 4224 1,2 838 0,2
Imbabura 1464 3,7 2285 5,7 912 2,3 1869 4,7 580 1,5 256 0,6 22 0,1
Loja 2897 6,5 3551 7,9 1367 3,0 1291 2,9 926 2,1 616 1,4 48 0,1
Los Ríos 3462 4,5 5393 6,9 1246 1,6 1135 1,5 1261 1,6 474 0,6 112 0,1
Manabí 7957 5,8 10508 7,7 2572 1,9 2622 1,9 2768 2,0 992 0,7 304 0,2
Morona Santiago 756 5,1 1052 7,1 315 2,1 319 2,2 317 2,1 97 0,7 7 0,1
Napo 635 6,1 681 6,6 149 1,4 343 3,3 206 2,0 41 0,4 7 0,1
Orellana 720 5,2 782 5,7 168 1,2 299 2,2 252 1,9 63 0,5 6 0,04
Pastaza 431 5,1 572 6,8 234 2,8 247 2,9 194 2,3 44 0,5 12 0,1
Pichincha 9481 3,7 15162 5,9 7887 3,1 5398 2,1 4358 1,7 1947 0,8 442 0,2
Santa Elena 1625 5,3 2460 8,0 670 2,2 656 2,1 632 2,1 266 0,9 44 0,1
Santo Domingo 1953 5,3 2842 7,7 724 2,0 694 1,9 551 1,5 288 0,8 68 0,2
Sucumbíos 1096 6,2 1087 6,2 221 1,3 537 3,0 420 2,4 125 0,7 6 0,03
Tungurahua 2194 4,4 4037 8,0 1954 3,9 1933 3,8 702 1,4 337 0,7 41 0,1
Zamora Chinchipe 712 7,8 737 8,1 257 2,8 291 3,2 196 2,1 90 1,0 11 0,1
Total 71417 4,9 107522 7,4 38681 2,7 33828 2,3 27359 1,9 12552 0,9 2384 0,2
Tasa / 1000 habitantes 4,9 7,4 2,7 2,3 1,9 0,8 0,2
(IRC) Insuficiencia renal crónica.
(MSME, 2013)

En la Tabla VII.3 se detalla el número de individuos con discapacidad según la

clasificación etiopatogénica y sus respectivas prevalencias. En el grupo postnatal se
observó la prevalencia más alta con 11,9 por cada 1000 habitantes correspondiendo a un
total de 172680 individuos con discapacidad. Los siguientes grupos con mayor
prevalencia fueron prenatal (5,8) y perinatal (1,9).
Con respecto al grupo postnatal, las provincias que más individuos

discapacitados presentaron fueron Guayas (44328), Pichincha (26267) y Manabí
(15524).
Tabla VII.3. Prevalencia y etapa de desarrollo de las discapacidades
Provincias Prenatal Perinatal Postnatal Psicosis Inclasificado Total Porcentaje

Azuay 3546 1234 7847 44 294 12965 4,4
Bolívar 1689 472 3167 15 248 5591 1,9
Cañar 1673 528 3695 17 125 6038 2,1
Carchi 1115 271 2823 11 127 4347 1,5
Chimborazo 2981 849 8190 23 285 12328 4,2
Cotopaxi 2872 670 7175 24 300 11041 3,8
El Oro 4251 1427 7872 56 255 13861 4,7
Esmeraldas 2985 902 5223 36 350 9496 3,2
Galápagos 94 36 135 1 6 272 0,1
Guayas 20611 7972 44328 383 1539 74833 25,5
Imbabura 2134 590 4364 25 275 7388 2,5
Loja 3520 1124 5823 31 198 10696 3,6
Los Ríos 3624 1270 7817 33 339 13083 4,5
Manabí 8656 2861 15524 87 595 27723 9,4
Morona Santiago 850 304 1648 11 50 2863 1,0
Napo 710 203 1090 7 52 2062 0,7
Orellana 739 265 1218 11 57 2290 0,8
Pastaza 490 172 1037 3 32 1734 0,6
Pichincha 12782 4226 26267 157 1243 44675 15,2
Santa Elena 2107 724 3366 24 132 6353 2,2
Santo Domingo 2149 724 4096 28 123 7120 2,4
Sucumbíos 1175 341 1874 11 91 3492 1,2
Tungurahua 3168 838 6873 23 296 11198 3,8
Zamora Chinchipe 735 287 1228 6 38 2294 0,8
Total 84656 28290 172680 1067 7050 293743 100
Porcentaje 28,8 9,6 58,8 0,4 2,4 100
Tasa / 5,8 1,9 11,9 0,1 0,5 20,3
1000 habitantes
(MSME, 2013)
3. FACTORES GENÉTICOS ASOCIADOS A LAS DISCAPACIDADES
El estudio de la Misión Solidaria Manuela Espejo permitió identificar los

defectos congénitos y enfermedades genéticas que aquejan a las personas con
discapacidad intelectual.
Existen diversos factores, entre ellos los ambientales, que al actuar en etapas
tempranas del desarrollo del embrión pueden desencadenar defectos malformativos
debido a la alteración del material genético.

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Con respecto a las causas prenatales de 20285 personas con discapacidad

intelectual en el Ecuador, se observó un predominio de las etiologías multifactoriales
(42%) y cromosómicas (42%). Las provincias con mayor prevalencia de etiología
prenatal genética encontrada son Zamora Chinchipe (2,41), Bolívar (2,28) y Loja (2,11).
No se posee información de los otros 51132 casos (Tabla VII.4).
En la etiología prenatal genética multifactorial, además del perfil genético de

cada individuo, se asocian otros factores ambientales que permite el desarrollo de un
fenotipo específico que presente discapacidad cognitiva. Se evidenció antecedente
familiar de retraso mental y la existencia de consanguinidad parental en 8526 personas.
La consanguinidad es el fenómeno responsable de las altas frecuencias de

enfermedades genéticas asociadas a las discapacidades en varias provincias del país.
Con respecto a la etiología cromosómica, 8450 personas presentaron este problema,
correspondiendo la gran mayoría al diagnóstico con el síndrome de Down.
Tabla VII.4. Clasificación de las causas genéticas en personas con discapacidad
Provincias Clasificación etiológica

Total Tasa
Monogénico Tasa Cromosómico Tasa Multifactorial Tasa
Azuay 179 0,25 298 0,42 449 0,63 926 1,30
Bolívar 54 0,29 109 0,59 256 1,39 419 2,28
Cañar 94 0,42 118 0,52 219 0,97 431 1,91
Carchi 102 0,62 54 0,33 101 0,61 257 1,56
Cotopaxi 252 0,62 155 0,38 262 0,64 669 1,63
Chimborazo 123 0,27 146 0,32 420 0,92 689 1,50
El Oro 151 0,25 446 0,74 509 0,85 1106 1,84
Esmeraldas 164 0,31 318 0,60 363 0,68 845 1,58
Galápagos 2 0,08 10 0,40 12 0,48 24 0,96
Guayas 402 0,11 2446 0,67 1910 0,52 4758 1,31
Imbabura 82 0,21 136 0,34 129 0,32 347 0,87
Loja 232 0,52 328 0,73 389 0,87 949 2,11
Los Ríos 128 0,16 551 0,71 282 0,36 961 1,24
Manabí 553 0,40 1050 0,77 642 0,47 2245 1,64
Morona Santiago 36 0,24 87 0,59 96 0,65 219 1,48
Napo 51 0,49 68 0,66 51 0,49 170 1,64
Orellana 61 0,45 75 0,55 85 0,62 221 1,62
Pastaza 34 0,41 44 0,52 41 0,49 119 1,42
Pichincha 296 0,11 1120 0,43 1202 0,47 2618 1,02
Santa Elena 34 0,11 187 0,61 221 0,72 442 1,43
Santo Domingo 53 0,14 286 0,78 280 0,76 619 1,68
Sucumbíos 78 0,44 128 0,73 128 0,73 334 1,89
Tungurahua 87 0,17 218 0,43 392 0,78 697 1,38
Zamora 61 0,67 72 0,79 87 0,95 220 2,41
Chinchipe
Total 3309 0,23 8450 0,58 8526 0,59 20285 1,40
Porcentaje 16 42 42 100
(MSME, 2013)
3.1. Agentes ambientales como causas prenatales

La exposición a ciertos factores ambientales desencadena un importante número
de defectos congénitos y fetopatías asociadas con discapacidad. Ejemplos históricos de
alteración del material genético son las bombas atómicas en Hiroshima y Nagasaki, las

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sustancias tóxicas en Chernóbil y Fukushima, la ingestión de talidomina y el uso

indiscriminado de pesticidas como el glifosato (Paz-y-Miño & López-Cortés, 2011).
En relación a los agentes ambientales en personas con discapacidad intelectual,

se puede observar una asociación en 4716 personas del Ecuador. La hipertensión se
encuentra presente en el 27% de los individuos, seguido de las infecciones fetales
(26%), alcoholismo (9%), hipertermia (7%), afecciones fetales (5%) y drogas (2%).
En cuanto a las provincias del Ecuador, las tasas más altas de individuos
afectados con agentes ambientales son Esmeraldas (0,67), Sucumbíos (0,57), Orellana
(0,52), Cotopaxi (0,50), Pastaza (0,48), Napo (0,47), Carchi (0,43), Cañar (0,41),
Manabí (0,39), Bolívar (0,38), Guayas (0,36), Los Ríos (0,35), El Oro (0,32), Zamora
Chinchipe (0,31), Loja (0,29), Morona Santiago (0,29), Santa Elena (0,28), Santo
Domingo (0,28), Azuay (0,23), Imbabura (0,22), Pichincha (0,20), Chimborazo (0,20),
Tungurahua (0,19) y Galápagos (0,16).
Con respecto al grupo prenatal inespecífico, se observó que 3567 personas

presentaron epilepsia, 3005 presentaron antecedentes de discapacidad de parientes
lejanos, 1207 mostraron patrones dismórficos que no especifican una enfermedad
genética encuadrable o atribuida a otros factores (Tabla VII.5).

Los médicos brigadistas observaron que la mayoría de las madres cuyos hijos se
encuentran en el grupo “crecimiento intrauterino retardado”, mencionaron que no
tuvieron conocimiento ni control de su gestación. Las provincias con mayor frecuencia
de causas prenatales inespecíficas fueron Guayas (2225), Manabí (1123) y Pichincha
(1034).

3.2. Causas perinatales y postnatales en la discapacidad intelectual

En la Tabla VII.6 se detallan los eventos relacionados con el parto y los siete
días posteriores al mismo como causa de discapacidad intelectual mediante
recordatorio. Los eventos que ocurrieron con mayor frecuencia fueron la hipoxia
(14652), la prematuridad (5405), los traumas perinatales (798) y la sepsis (256).
Mientras que las provincias con mayor tasa fueron Zamora Chinchipe (2,85), Bolívar
(2,30) y Loja (2,23).

Con respecto a los factores postnatales evidenciados por recordatorio, las
infecciones del SNC afectan a 3853 personas (especialmente meningoencefalitis), los
traumas o accidentes ocurrieron en 2290 personas y las infecciones en 1753 individuos
(TablaVII.7). Las medidas sanitarias en todas las regiones del Ecuador son de extrema
importancia, y van a la par del proceso de educación de la población. Los programas de
salud con respecto a la vacunación han tenido bastante éxito a nivel nacional, pero aún
existen zonas rurales con condiciones higiénicas extremadamente desfavorables.

En conclusión, todos los factores ambientales, perinatales y postnatales, en su gran
mayoría son prevenibles, por lo que, si se reducirían a cero, las cifras de discapacidad
intelectual podría llegar a ser inferiores. Esta labor es clave siempre y cuando las
diferentes instituciones públicas, privadas y sociedad se unan para trabajar por un
mismo beneficio.

ERRNVPHGLFRVRUJ
Tabla VII.5. Número y tasa del grupo prenatal inespecífico

Provincias Dismorfias Tasa MCA Tasa AF Tasa Epilepsia Tasa CIR Tasa Total Tasa
Azuay 72 0,10 17 0,02 157 0,22 145 0,20 22 0,03 413 0,58
Bolívar 25 0,14 3 0,02 68 0,37 45 0,25 16 0,09 157 0,85
Cañar 13 0,06 5 0,02 51 0,23 56 0,25 16 0,07 141 0,63
Carchi 16 0,10 2 0,01 18 0,11 26 0,16 18 0,11 80 0,49
Chimborazo 38 0,09 9 0,02 148 0,36 79 0,19 28 0,07 302 0,74
Cotopaxi 57 0,12 5 0,01 155 0,34 98 0,21 30 0,07 345 0,75
El Oro 57 0,09 20 0,03 162 0,27 183 0,30 30 0,05 452 0,75
Esmeraldas 66 0,12 22 0,04 147 0,28 131 0,25 30 0,06 396 0,74
Galápagos 2 0,08 - 0,00 2 0,08 6 0,24 - 0,00 10 0,40
Guayas 256 0,07 107 0,03 590 0,16 1014 0,28 258 0,07 2225 0,61
Imbabura 40 0,10 6 0,02 116 0,29 59 0,15 22 0,06 243 0,61
Loja 49 0,11 16 0,04 139 0,31 129 0,29 30 0,07 363 0,81
Los Ríos 82 0,11 20 0,03 143 0,18 174 0,22 30 0,04 449 0,58
Manabí 111 0,08 31 0,02 429 0,31 485 0,35 67 0,05 1123 0,82
Morona Santiago 15 0,10 2 0,01 22 0,15 34 0,23 11 0,07 84 0,57
Napo 21 0,20 1 0,01 35 0,34 34 0,33 7 0,07 98 0,95
Orellana 27 0,20 3 0,02 23 0,17 28 0,21 3 0,02 84 0,62
Pastaza 9 0,11 1 0,01 6 0,07 18 0,21 4 0,05 38 0,45
Pichincha 149 0,06 52 0,02 277 0,11 427 0,17 129 0,05 1034 0,40
Santa Elena 28 0,09 8 0,03 55 0,18 113 0,37 25 0,08 229 0,74
Santo Domingo 25 0,07 6 0,02 87 0,24 100 0,27 25 0,07 243 0,66
Sucumbíos 19 0,11 6 0,03 53 0,30 48 0,27 26 0,15 152 0,86
Tungurahua 23 0,05 6 0,01 95 0,19 91 0,18 27 0,05 242 0,48
Zamora Chinchipe 7 0,08 4 0,04 27 0,30 44 0,48 7 0,08 89 0,97
Total 1207 0,08 352 0,02 3005 0,21 3567 0,25 861 0,06 8992 0,68
Porcentaje 13 4 33 40 10 100
(MCA) Malformaciones congénitas asociadas; (AF) Antecedentes familiares; (CIR) Crecimiento intrauterino retardado.
(MSME, 2013)

Tabla VII.6. Grupo perinatal y causas asociadas al parto

Provincias Hipoxia Tasa TP Tasa Prematuridad Tasa Sepsis Tasa Otras Tasa Total Tasa
Azuay 642 0,90 34 0,048 218 0,31 7 0,010 162 0,23 1063 1,49
Bolívar 288 1,57 12 0,065 59 0,32 4 0,022 59 0,32 422 2,30
Cañar 318 1,41 24 0,107 71 0,32 1 0,004 30 0,13 444 1,97
Carchi 176 1,07 6 0,036 25 0,15 1 0,006 21 0,13 229 1,39
Chimborazo 463 0,97 22 0,048 106 0,12 6 0,013 87 0,12 684 1,26
Cotopaxi 445 1,13 22 0,054 53 0,26 6 0,015 54 0,21 580 1,67
El Oro 809 1,35 33 0,055 247 0,41 6 0,010 128 0,21 1223 2,04
Esmeraldas 461 0,86 33 0,062 105 0,20 17 0,032 151 0,28 767 1,44
Galápagos 21 0,84 - - 7 0,28 2 0,080 3 0,12 33 1,31
Guayas 3678 1,01 200 0,055 1960 0,54 66 0,018 1030 0,28 6934 1,90
Imbabura 269 0,68 22 0,055 100 0,25 4 0,010 84 0,21 479 1,20
Loja 673 1,50 22 0,049 162 0,36 9 0,020 133 0,30 999 2,23
Los Ríos 612 0,79 41 0,053 237 0,30 16 0,021 193 0,25 1099 1,41
Manabí 1602 1,17 99 0,072 516 0,38 46 0,034 216 0,16 2479 1,81
Morona Santiago 160 1,08 8 0,054 43 0,29 2 0,014 45 0,30 258 1,74
Napo 118 1,14 3 0,029 23 0,22 4 0,039 21 0,20 169 1,63
Orellana 138 1,01 6 0,044 50 0,37 3 0,022 23 0,17 220 1,61
Pastaza 84 1,00 4 0,048 34 0,41 4 0,048 18 0,21 144 1,72
Pichincha 2211 0,86 114 0,044 841 0,33 24 0,009 323 0,13 3513 1,36
Santa Elena 352 1,14 17 0,055 158 0,51 9 0,029 79 0,26 615 1,99
Santo Domingo 369 1,00 23 0,062 139 0,38 6 0,016 95 0,26 632 1,72
Sucumbíos 182 1,03 12 0,068 59 0,33 5 0,028 30 0,17 288 1,63
Tungurahua 415 0,82 27 0,054 134 0,27 7 0,014 130 0,26 713 1,41
Zamora Chinchipe 166 1,82 14 0,153 58 0,63 1 0,011 21 0,23 260 2,85
Total 14652 1,01 798 0,055 5405 0,37 256 0,018 3136 0,22 24247 1,67
Porcentaje 60 3 22 1 13 100
(TP) Traumas perinatales.
(MSME, 2013)

Tabla VII.7. Grupo postnatal y causas asociadas al parto
Provincias Infecciones Tasa Infección SNC Tasa Traumas Tasa Otros Tasa Total Tasa
Azuay 46 0,06 89 0,12 107 0,15 19 0,03 261 0,37
Bolívar 28 0,15 40 0,22 44 0,24 7 0,04 119 0,65
Cañar 32 0,14 61 0,27 64 0,28 8 0,04 165 0,73
Carchi 17 0,10 28 0,17 23 0,14 5 0,03 73 0,44
Chimborazo 43 0,11 90 0,24 103 0,18 14 0,04 250 0,61
Cotopaxi 52 0,11 111 0,22 81 0,25 17 0,03 266 0,58
El Oro 69 0,11 157 0,26 113 0,19 26 0,04 365 0,61
Esmeraldas 112 0,21 210 0,39 92 0,17 26 0,05 470 0,88
Galápagos - - 7 0,28 - - 1 0,04 8 0,32
Guayas 416 0,11 993 0,27 540 0,15 114 0,03 2067 0,57
Imbabura 23 0,06 74 0,19 58 0,15 11 0,03 166 0,42
Loja 62 0,14 137 0,31 83 0,18 12 0,03 294 0,65
Los Ríos 144 0,19 260 0,33 81 0,10 30 0,04 515 0,66
Manabí 338 0,25 587 0,43 223 0,16 61 0,04 1209 0,88
Morona Santiago 26 0,18 54 0,37 23 0,16 8 0,05 111 0,75
Napo 18 0,17 52 0,50 26 0,25 11 0,11 107 1,03
Orellana 24 0,18 39 0,29 14 0,10 9 0,07 86 0,63
Pastaza 13 0,15 27 0,32 21 0,25 3 0,04 64 0,76
Pichincha 126 0,05 468 0,18 341 0,13 48 0,02 983 0,38
Santa Elena 41 0,13 76 0,25 51 0,17 14 0,05 182 0,59
Santo Domingo 46 0,12 107 0,29 71 0,19 16 0,04 240 0,65
Sucumbíos 33 0,19 76 0,43 42 0,24 10 0,06 165 0,93
Tungurahua 29 0,06 82 0,16 60 0,12 8 0,02 179 0,35
Zamora Chinchipe 15 0,16 28 0,31 29 0,32 10 0,11 82 0,90
Total 1753 0,12 3853 0,27 2290 0,16 488 0,03 8427 0,58
Porcentaje 21 46 27 6 100
(SNC) Sistema nervioso central.
(MSME, 2013)

Además de todas las causas prenatales, perinatales y postnatales, las brigadas

médicas han determinado diferentes patologías genéticas presentes en un grupo de
personas con discapacidad. Las diferentes enfermedades se enlistan en la siguiente
tabla:
Tabla VII.8. Otras patologías genéticas presentes en personas con discapacidad
Patologías genéticas
Aarskog Hurler
Albinismo Incompatibilidad Rh
Alcoholismo fetal Incontinencia pigmentaria
Aminoacidemia orgánica Insensibilidad congénita al dolor
Apert Kabuki
Artrogiposis Klinefelter
Asimetrías faciales Kniest
Ataxia cerebelosa Laron
Atrofia espinal Leucodistrofia metacromática
Barden Bield Marfan
Corea de Huntington Meningocele
Cornellia de Lange Microftalmia de Lenz
Craniocinostosis Mielomeningocele
Crecimiento intrauterino retardado Miller Dieker
Crouzon Morgan
Diabetes mellitus Morquio
Dismorfias faciales inclasificadas Neurofibromatosis tipo I
Dismorfias inclasificables Noonan
Disostosis mandibulofacial Norrie
Displasia ectodérmica Olivier McFarlane
Displasia esquelética Otopalatodigital II
Displasia frontometafisiaria Pentasomia X
Displasia frontonasal Polimalformaciones inclasificadas
Distrofia miotónica de Steinert Prader Willi
Distrofia muscular Duchenne Preclamsia
Down Progeria
Dyggve-Melchior-Clausen Proteus
Elis Van Klever Pubertad precoz
Epilepsia Retardo mental
Retardo mental ligado al X Rett
Esclerosis tuberosa Robinow
Fenilcetonuria Rubeola congénita
Genodermatosis Rubinstein Taybi
Hidrocefalia Seckel
Hipomelanosis de Ito Silver Russel
Hipotiroidismo congénito Sphrintzer
Hunter Williams
Cromosomopatías
9qh+ del 17 (p11.2)
Maullido de gato 5p- Pentasomia X
Prader Willi Trisomía 18
Turner Wolf 4p-
X frágil Trisomía 21
(MSME, 2013)

ERRNVPHGLFRVRUJ
4. SÍNDROME DE DOWN EN EL ECUADOR

El síndrome de Down es un trastorno genético que puede ser causado por varios
factores, siendo uno de ellos la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (trisomía
21), y otro, la duplicación de la región 21q22. Los individuos con este síndrome
presentan un grado variable de retraso mental y rasgos físicos peculiares que le dan un
aspecto reconocible. Es la causa más frecuente de discapacidad psíquica congénita y
debe su nombre a John Langdon Haydon Down, que fue el primero en describir esta
alteración genética en 1866.
Más del 90% de casos con este síndrome deben el exceso del cromosoma 21 a
un error ocurrido durante la primera división meiótica de la célula germinal (ovario o
espermatozoide). La generación del cariotipo 47, XX, +21 en mujeres y 47, XY, +21 en
hombres se debe a una disyunción incompleta del material genético.
El mosaico es la forma menos frecuente del síndrome de Down. Esta mutación

se produce tras la concepción, por lo que la trisomía no está presente en todas las células
del individuo con síndrome de Down, sino sólo en aquellas cuya estirpe procede de la
primera célula mutada.
A nivel citogenético se ha encontrado que una baja cantidad de oxígeno

predispone a la no disyunción cromosómica. Por ello, es probable que el factor
ambiental predominante en sitios andinos de gran altura, de alguna forma incremente el
riesgo de presentar los rearreglos observados a nivel genético y cromosómico en los
individuos ecuatorianos con síndromes (Paz-y-Miño et al., 2002a).
Con respecto a la Misión Solidaria Manuela Espejo, del total de personas con
síndrome de Down (7792) por grupo de edad, se evidencia que el mayor número de
casos (4937) se concentra en las edades pediátricas (menores de 19 años). Este dato es
relevante debido a que esta etapa se considerada como escolar, y es cuando se pueden
desarrollar las potencialidades y habilidades pedagógicas para un mejor desempeño en
la vida. Las provincias con mayor prevalencia de síndrome de Down son Manabí (0,74),
Santo Domingo (0,72) y Zamora Chinchipe (0,67) (Tabla VII.9).

ERRNVPHGLFRVRUJ
Tabla VII.9. Tasa de personas con síndrome de Down en el Ecuador
Provincias Grupos de edad (años) Total Tasa

0a4 Tasa 5 a 14 Tasa 15 a 19 Tasa 20 a 29 Tasa 30 a 39 Tasa 40 a 59 Tasa > 60 Tasa
Azuay 59 0,86 84 0,57 30 0,40 52 0,40 38 0,42 14 0,11 1 0 278 0,39
Bolívar 15 0,80 28 0,65 19 1,01 16 0,60 15 0,71 10 0,32 1 0 104 0,57
Cañar 25 1,09 32 0,63 18 0,72 23 0,62 7 0,28 3 0,08 - 0 108 0,48
Carchi 8 0,52 15 0,44 6 0,37 16 0,62 3 0,13 1 0,03 - 0 49 0,30
Chimborazo 18 0,40 42 0,42 18 0,37 30 0,40 13 0,24 7 0,09 2 0 130 0,32
Cotopaxi 18 0,42 50 0,53 25 0,59 25 0,37 8 0,16 2 0,03 1 0 129 0,28
El Oro 70 1,25 121 0,97 54 0,91 73 0,71 38 0,44 19 0,16 2 0 377 0,63
Esmeraldas 42 0,65 104 0,78 46 0,83 59 0,68 28 0,43 21 0,24 4 0 304 0,57
Galápagos 1 0,47 4 0,83 - - 2 0,44 - - 1 0,19 - - 8 0,32
Guayas 438 1,22 777 1,06 305 0,90 380 0,60 225 0,42 184 0,25 4 0 2313 0,63
Imbabura 29 0,74 40 0,45 17 0,43 15 0,23 9 0,18 5 0,07 1 0 116 0,29
Loja 42 0,95 97 0,99 39 0,83 63 0,87 26 0,49 18 0,22 - 0 285 0,63
Los Ríos 68 0,81 154 0,88 74 0,96 86 0,68 77 0,72 42 0,30 3 0 504 0,65
Manabí 109 0,78 297 9,78 117 0,86 223 1,01 156 0,84 103 0,40 12 0 1017 0,74
Morona Santiago 13 0,59 27 0,66 14 0,85 10 0,42 10 0,63 1 0,05 1 0 76 0,51
Napo 15 1,10 23 0,85 10 0,88 11 0,64 3 0,23 4 0,26 - - 66 0,64
Orellana 18 0,97 24 0,69 9 0,63 12 0,49 3 0,16 3 0,15 - - 69 0,51
Pastaza 10 0,93 18 0,85 1 0,11 7 0,49 2 0,19 2 0,16 - - 40 0,48
Pichincha 220 0,93 326 0,67 131 0,55 193 0,40 71 0,18 58 0,11 6 0 1005 0,39
Santa Elena 30 0,82 64 0,95 17 0,57 33 0,63 15 0,35 11 0,20 2 0 172 0,56
Santo Domingo 51 1,26 88 1,05 26 0,68 54 0,83 22 0,44 21 0,33 3 0 265 0,72
Sucumbíos 19 0,89 43 0,99 12 0,62 22 0,70 12 0,50 3 0,11 1 0 112 0,63
Tungurahua 40 0,88 67 0,69 27 0,54 33 0,38 24 0,34 11 0,11 2 0 204 0,40
Zamora Chinchipe 10 0,90 21 0,88 9 0,89 11 0,73 7 0,67 3 0,22 - - 61 0,67
Total 1368 0,94 2546 0,84 1024 0,72 1449 0,58 812 0,40 547 0,20 46 0 7792 0,54
Porcentaje 18,5 33 13 19 10 7 0.5 100
(MSME, 2013)

El riesgo de nacimientos con síndrome de Down se incrementa con la edad

materna avanzada (ver el Capítulo XV. Aspectos genéticos del crecimiento y
desarrollo). La prevalencia de este síndrome al nacimiento es de 1 por cada 1000 nv en
mujeres menores de 35 años, mientras que a partir de los 35 años se incrementa a 1 por
cada 275 nacimientos, y en mujeres mayores de 40 años a 1 por cada 100.
En Ecuador, el 48% de las madres de los nacidos con síndrome de Down, los
tuvieron en edades inferiores a los 35 años, mientras que el 52% de ellas tenía 35 años o
más en el momento de la concepción, sugiriendo que las madres con edad avanzada
presentan mayores riesgos de tener hijos con este síndrome debido al envejecimiento
celular o a problemas genéticos adquiridos con la edad (Tabla VII.10).
Tabla VII.10. Personas con síndrome de Down y edad materna en el embarazo
Provincias Grupos de edad (años) Total

< 20 20 a 34 35 a 39 > 40 No sabe
Azuay 28 112 50 83 5 278
Bolívar 4 38 20 41 1 104
Cañar 3 45 22 37 1 108
Carchi 3 22 4 20 - 49
Chimborazo 8 51 12 55 4 130
Cotopaxi 12 53 19 43 2 129
El Oro 35 147 72 116 7 377
Esmeraldas 23 94 62 121 4 304
Galápagos 1 6 - 1 - 8
Guayas 311 833 421 645 103 2313
Imbabura 3 44 24 40 5 116
Loja 13 90 62 119 1 285
Los Ríos 37 202 95 162 8 504
Manabí 71 398 192 326 30 1017
Morona Santiago 8 33 17 18 - 76
Napo 7 21 12 25 1 66
Orellana 5 26 12 26 - 69
Pastaza 6 6 3 22 3 40
Pichincha 85 446 178 271 25 1.005
Santa Elena 18 69 37 46 2 172
Santo Domingo 18 109 48 86 4 265
Sucumbíos 11 33 21 45 2 112
Tungurahua 9 90 35 68 2 204
Zamora Chinchipe 3 18 13 27 - 61
Total 722 2986 1431 2443 210 7792
Porcentaje 9 38 18 31 3 100
(MSME, 2013)
5. ETNIAS Y DISCAPACIDADES
En genética, el término “etnia” se lo usa haciendo referencia a grupos

poblacionales que comparten características genéticas comunes. Para este estudio se
habla de “comunidades” indígenas y se considera la referencia de pueblos y
nacionalidades existentes en el país.
En la Tabla VII.11 se detalla las diferentes causas de personas con discapacidad

pertenecientes a las comunidades indígenas del Ecuador.

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Tabla VII.11. Comunidades indígenas y causas de discapacidad intelectual
Grupos Monogénico Cromosómico Multifactorial Prenatal Prenatal Perinatal Postnatal Psicosis Inclasificado Total
ambiental inespecífico
Achuar 1 - 4 2 - 8 4 - 1 20
Awa - 1 2 1 3 4 2 - 2 15
Kañari 5 2 9 6 9 13 9 1 7 61
Karanki 3 1 1 5 2 9 2 - 5 28
Chachi 1 1 3 3 7 9 5 - 3 32
Cofán 4 1 - 1 2 3 1 - 1 13
Waorani 2 3 - 1 3 3 2 - - 14
Kichwa 146 136 288 276 153 552 252 16 203 2022
Natabuela - - - - - 1 - - - 1
No aclara 4 1 11 9 - 5 2 - - 32
Otavalo 4 5 4 7 7 23 12 2 5 69
Panzaleo 8 2 10 18 3 30 8 1 4 84
Puruwá 14 - 22 10 4 12 15 - 7 84
Salasaca - - 1 - 1 2 - - - 4
Saraguro 8 6 15 11 6 35 10 - 9 100
Shiwiar - 1 1 - - 2 - - - 4
Shuar 29 35 36 48 27 139 74 1 12 401
Siona - 1 2 - - - - - - 3
Tsa’chila - 1 2 3 1 5 1 - 1 14
Total 229 197 411 401 228 855 399 21 260 3001
Porcentaje 8 7 14 13 8 28 13 1 9 100
(MSME, 2013)

El factor perinatal está presente en el 28%, el multifactorial en el 14% y el factor

prenatal ambiental en el 13% del total de personas indígenas con discapacidad. El grupo
kichwa presenta mayor número de personas con discapacidad con un total de 2022
(67,4%), seguido del grupo shuar con 401 (13,4%) y del grupo kichwa-saraguro con 100
personas (3,3%).
Las comunidades indígenas kichwa y shuar presentan mayor frecuencia de

factores monogénico, cromosómico, multifactorial, prenatal ambiental, prenatal
inespecífico, perinatal, postnatal y psicosis.
En relación a las provincias del Ecuador, las que presentan la mayor tasa
estimada de discapacidad intelectual son Napo (3,66), Morona Santiago (2,02) y Pastaza
(1,87), siendo un total de 3001 personas indígenas discapacitadas en Ecuador.
Con respecto al diagnóstico de parálisis cerebral, 125 individuos con

discapacidad lo presentaron (70%). Mientras que 294 individuos presentaron algún
familiar con antecedentes de discapacidad (30%).
En cuanto a las comunidades indígenas, los tres grupos que presentan mayor
número de antecedentes familiares de personas con discapacidad y diagnóstico de
parálisis cerebral son los kichwa (189) (82), shuar (37) (14) y kichwa-saraguro (17) (5),
respectivamente.
Tabla VII.12. Personas con discapacidad, diagnosticadas con parálisis cerebral
Comunidades Antecedentes familiares Diagnóstico parálisis cerebral Total

Achuar 2 1 3
Awa 1 - 1
Kañari 12 3 15
Karanki 7 4 11
Chachi 1 1 2
Cofán 5 1 6
Waorani 2 1 3
Kichwa 189 82 271
Natabuela - - -
No aclara 1 2 3
Otavalo 1 4 5
Panzaleo 5 5 10
Puruwá 12 - 12
Salasaca - 1 1
Saraguro 17 5 22
Shiwiar - - -
Shuar 37 14 51
Siona 2 - 2
Tsa’chila - 1 1
Total 294 125 419
Porcentaje 70 30 100
(MSME, 2013)

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Capítulo VIII
Biología Molecular y caracterización de las
poblaciones humanas
La estructura genética de una población viene determinada por las frecuencias
alélicas presentes en cada loci de los cromosomas. Muchas de estas frecuencias son
típicas de ciertas poblaciones y se convierten en marcadores genéticos, por la diversidad
de proporciones que presentan (polimorfismo).
Las poblaciones humanas son polimórficas para un gran número de loci génicos,
siendo los sistemas de marcadores polimórficos más conocidos, los siguientes:

a) Antígenos de los eritrocitos (ABO, Rh, MNSc).

b) Antígenos de los leucocitos (HLA).

c) Proteínas del plasma (Hp, Tt, Gc).

d) Variantes enzimáticas de los eritrocitos (G6PDH).

e) Segmentos polimórficos del ADN (SNPs y ADNm).
f) Grupo de diferenciación de células hematopoyéticas (CD).
g) Polimorfismos del citocromo P450 (CYP).
El estudio de ciertas proteínas humanas ha servido para comprender varios

aspectos genéticos de las poblaciones. Se sabe que la variabilidad genética de los
anticuerpos humanos, reside en mutaciones ancestrales ocurridas hace unos 20 o 30
millones de años, producidas por duplicaciones de genes y cambios puntuales de
nucleótidos del ADN, resultando en la formación de las regiones V, C, H y L de las
cadenas proteicas, la versatilidad funcional de las inmunoglobulinas (anticuerpos), y la
formación de subclases de las cadenas J, D, mu, alfa, beta, gamma, delta, épsilon y
kappa (Matson et al., 1966).
La diferencia de las cadenas kappa de las inmunoglobulinas, entre el ratón y el

hombre, está en el aminoácido: 43 para el ratón y 110 para el hombre. La diferencia
para las cadenas gamma entre el conejo y el hombre está en el aminoácido: 38 para el
conejo y 120 para el hombre. Estos datos posibilitan estudiar mejor la evolución de las
especies, sus semejanzas y diferencias.
Otro marcador genético poblacional constituye el sistema ABO, responsable de

los grupos sanguíneos. Este permite conocer las distancias genéticas entre poblaciones
que, aun en caso de estar próximas geográficamente, tienen una diferente evolución
genética, llegando a ser totalmente distintas. Grupos de poblaciones que migran y que
tienen por lo tanto unos pocos genes consigo en relación al total de la población de
origen, provocan, en las otras áreas geográficas donde han emigrado, un efecto fundador
que, por el aislamiento geográfico, tradiciones culturales y los cruces consanguíneos, se
han aislado en etnias con características biológicas y biopatológicas típicas. Estos

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BIOLOGÍA MOLECULAR Y CARACTERIZACIÓN DE LAS POBLACIONES HUMANAS 104
grupos poblacionales presentan una mayor frecuencia de ciertas enfermedades, de

grupos sanguíneos, de fenotipos, etc. y se convierten en verdaderos laboratorios para la
investigación y el entendimiento de muchos aspectos nuevos en genética poblacional.
Otros grupos sanguíneos importantes en este sentido son el M, N, MN, Lewis, entre
otros.
Tabla VIII.1. Frecuencias génicas de dos sistemas de antígenos en ecuatorianos
Sistema Fenotipo No. Frecuencia génica

p q r
ABO A 303 0,018
B 96 0,007
O 8736 0,975
AB 32
Total 9167
MNS M 234 0,792

N 17 0,208
MN 121
Total 372
ABO A 7 0,025
(Negros) B 2 0,009
O 155 0,966
AB 1
Total 165
MNS M 159 0,982

(Negros) N 0 0,018
MN 6
Total 165
Uno de los sistemas polimórficos más interesantes y mejor estudiados es el

sistema de histocompatibilidad HLA (antígenos leucositarios humanos), cuyos genes, en
el hombre, se encuentran en el brazo corto del cromosoma 6. De todos los alelos del
sistema HLA, se sabe que sus combinaciones determinan 165 posibilidades genotípicas
pero, al estudiar las poblaciones humanas se ha observado que solo 37 son los
frecuentes, variando de una población a otra (Chang et al., 1997). Las poblaciones
indígenas latinoamericanas tienen fuertes asociaciones genéticas por ligamiento entre
los sistemas A28 B7 y el A11 B21; en otras etnias se encuentran:

A1 B8 Caucasoide
Aw36, Aw43 y Bw43 Negroides
Bw22 Australoides (Mongoloides)
HLA 21 Población del mediterráneo
Aw33 y Aw 43 Indonesios
A28 B7 y A11 B21 Indios latinoamericanos

Al contrario que en varias poblaciones europeas, la población indígena
latinoamericana tiene una clara tendencia a manifestar los alelos A y B en el sistema
HLA y presentar un menor número de variantes antigénicas.

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Se sabe que ciertos marcadores genéticos (características proteicas, enzimáticas,

cromosómicas, inmunológicas) están relacionados con enfermedades específicas; esto
significa que una persona que tenga un marcador genético específico tiene mayor
probabilidad de desarrollar una determinada enfermedad, que otra persona que no tenga
el marcador (Tabla VIII.2).

Tabla VIII.2. Enfermedades y sus asociaciones a marcadores genéticos
Enfermedad Asociación Marcador

S. de fragilidad cromosómica Leucemias cromosómicas Fragilidad
S. de Down Leucemias Trisomía 21
S. de Turner Gonadoblastoma Monosomía X y variantes
S. de Klinefelter Gonadoblastoma 47, XXY
S. Martin Bell Neoplasias Xq27
Úlcera gástrica Grupos sanguíneos Tipo O
Hepatitis crónica autoinmune HLA B8, DR3
Lupus (LES) HLA B8
Artritis reumatoide HLA DR4
Diabetes HLA Dw4, Dw3
Los seres vivos existen en grupos, para un estudio genético el grupo más
apropiado es la población, que se define como una comunidad de individuos que viven
en una localidad geográfica determinada y que, real o potencialmente, son capaces de
cruzarse entre sí, compartiendo un acervo común de genes. Las poblaciones naturales
son difíciles de estudiar porque sobre ellas actúan simultáneamente muchas fuerzas
genéticas y ambientales que las pueden hacer variar (migración, selección, deriva,
mutación); por lo que al estudiar poblaciones humanas en particular, es clave utilizar
modelos matemáticos.
Cuando se busca describir la distribución de un locus con efecto fenotípico

distinguible en una población natural, se empieza determinando la frecuencia de los
diferentes fenotipos en una muestra de la población y, a continuación, a partir de las
frecuencias fenotípicas, determinar las frecuencias genotípicas y las frecuencias alélicas.
Resulta interesante estimar las frecuencias alélicas porque la variación de estas, a lo
largo del tiempo, determina el destino de la población. Los modelos de genética de
poblaciones se refieren casi siempre a la variación de las frecuencias alélicas a lo largo
del tiempo.
Las frecuencias alélicas se pueden encontrar a partir de las fenotípicas, pero

éstas no se pueden encontrar a partir de las frecuencias genotípicas. Por definición, la
frecuencia de un alelo tiene un valor de 0 a 1. Si un alelo no existe en una población, su
valor es 0; si éste está presente en la totalidad de la población será 1. La suma de las
frecuencias alélicas presentes en una población siempre es igual a 1. Así, si existen dos
alelos A1 y A2, con frecuencias p y q, se puede deducir que p = 1 - q o q = 1 - p. Si en un
locus existen varios alelos, A1, A2, A3, con frecuencias p, q, r.....z, se cumple p + q + r
+......z = 1. Estas fórmulas resultan de la aplicación de la Ley de Hardy-Weinberg
La estructura genética de la población se puede cuantificar no solo mediante las

frecuencias alélicas y fenotípicas, se cuantifica mediante otros dos parámetros
denominados polimorfismos, que es una medida de la variación de las frecuencias
alélicas, y heterocigosis que es una medida de la variación de los genotipos.

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Se dice que un locus es polimórfico cuando la frecuencia del alelo más raro en la
población es mayor a 0,01. El polimorfismo de una población se estima como el número
de loci polimórficos dividido por el número total de loci. La heterocigosidad de la
población es la frecuencia media de individuos heterocigotos y se estima calculando la
frecuencia de heterocigotos para cada locus y dividiendo para el número total de loci.
Ecuador es un país con una población con características fenotípicas diversas,

debido al gran entrecruzamiento interétnico sobre todo de origen hispánico y amerindio.
Esta población está compuesta el 60% por mestizos, el 30% por nativos amerindios, el
8% por negros y el 2% por otros grupos étnicos como caucásicos, mongoloides y
árabes. La mezcla poblacional por lo tanto determina un flujo genético importante que
induce a la aparición de características complejas que se ven influenciadas por
determinantes geográficos y ambientales que permiten la adaptación del individuo al
medio donde este se desarrolla. Estos cambios evolutivos, muchos de ellos sutiles,
trazan un perfil poblacional típico y colaborarían en la elaboración de un patrón de
caracteres que podrían ayudar en la detección de mutaciones o alteraciones genéticas.
El modelo de Hardy-Weinberg demuestra matemáticamente la distribución de

alelos en una población, preservando la variación mendeliana, consiguiendo así
describir la distribución de los genotipos y sus frecuencias para dos alelos alternantes
mediante la ecuación p2 + 2pq + q2 = 1.
Ciertas características fenotípicas, algunas de las cuales son descritas en la

presente obra, fueron utilizadas por la Antropología Física en la detección de trastornos
genéticos y su distribución étnica, y durante algún tiempo fueron invadidas por nociones
no científicas sobre la directa relación entre fenotipo y comportamiento, fenotipo e
inteligencia, entre otros. Hoy se sabe que diferentes poblaciones pueden tener diversas
características fenotípicas, bioquímicas y moleculares, que no significan diferencias
esenciales entre los grupos poblacionales, los conceptos de raza y aun los de etnia, que
cada vez son menos utilizados y se los está reemplazando por el de poblaciones con
similar base genética.
En el Ecuador no existen estudios que describan la distribución de las

frecuencias alélicas de diferentes características de herencia mendeliana, por lo que
interesa documentar los datos sobre algunas de estas, y que a la vez puedan ser
relacionadas con alteraciones o variantes genéticas.
En un estudio se evaluaron 15 características fenotípicas a 447 estudiantes de

Medicina de dos universidades de la ciudad de Quito durante el lapso de tres años. Los
valores obtenidos fueron analizados con fórmulas estándares de Genética de
Poblaciones y ecuaciones de tendencia lineal. Se obtuvo las siguientes frecuencias: 15%
homocigotos dominantes, 27% heterocigotos y 58% homocigotos recesivos. En las
frecuencias alélicas se observa una relación inversamente proporcional entre los
individuos dominantes y recesivos, destacando que la tendencia para los heterocigotos
no presenta variaciones significativas. Las características dominantes más comunes en
la población estudiada son la producción normal de insulina, el uso manual diestro, la
capacidad de doblar la lengua y el factor Rh positivo. Entre los fenotipos recesivos más
frecuentes están la ausencia de canas, la nariz recta y la ausencia de hoyuelos en las
mejillas. Los individuos heterocigotos tienen como características más comunes los
orificios nasales anchos, los dedos cortos, la capacidad de enrollar la lengua y la

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presencia de vello en falanges intermedias. En las frecuencias alélicas se encuentra una

relación inversamente proporcional entre los individuos homocigotos dominantes y
recesivos. Se espera que estos datos puedan servir para evaluaciones fenotípicas de
pacientes dismórficos.
1. POLIMORFISMOS DEL ADN
Se conoce que existen variaciones interindividuales y poblacionales de ciertas

secuencias genéticas. Dichas variaciones provocan diferencias genéticas inespecíficas
en los seres humanos y pueden estar concentradas en poblaciones con el mismo ancestro
histórico y geográfico, determinando por lo tanto evidentes distinciones fenotípicas
(negro, blanco, amarillo, rojo). En esencia, la calidad de los genes de todos los
individuos es la misma. Las diferencias observables tienen más bien interés biomédico.
Cuando una característica, información o secuencia genética se presenta en una
proporción mayor al 1%, en una población, se la denomina polimórfica (Nussbaum et
al., 2008). Los polimorfismos constituyen secuencias importantes que pueden
predisponer a los individuos y a las poblaciones a ciertas características patogénicas y
anómalas. Entre los polimorfismos más importantes están:
1.1. Polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción
Los polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción (RFLP) son

fragmentos de ADN de diversos tamaños obtenidos al digerirlo con enzimas de
restricción (ADNasa de otras especies), que cortan al ADN en secuencias específicas.
Pueden ser observados en una simple electroforesis en geles de agarosa, como una
escalera en que cada peldaño corresponde a un RFLP. Aproximadamente, un fragmento
se presenta por cada kilobase. Estos marcadores han sido de gran utilidad, pero su uso
ha decaído al tener solo dos posibles alelos por cada fragmento (Krebs et al., 2009).
1.2. Repeticiones en tándem de número variable
Las repeticiones en tándem de número variable (VNTR) constituyen parte de los

minisatélites. Son secuencias de ADN pequeñas (0,1 a 10 Kb), que se repiten en forma
continua en el genoma y son altamente polimórficas. Generalmente se encuentran en
regiones no codificantes, pero cuando se encuentran en regiones codificantes pueden ser
patogénicos como en el caso de la enfermedad de Huntington y otras ataxias. En los
VNTR cortados por enzimas de restricción pueden observarse hasta 100 variantes
alélicas, pero al tener una densidad insuficiente en las poblaciones, su uso es limitado
para estudios poblacionales y de ubicación de genes. Para su estudio se utiliza la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y se los observa en geles de agarosa y
acrilamida (Krebs et al., 2009).
1.3. Microsatélites o secuencias cortas repetidas en tándem
Los microsatélites son secuencias cortas de ADN repetidas en el genoma (STR)

y se diferencian de los VNTR por el número de bases; las repeticiones más comunes son
di, tri o tetranucleótidos. Están ampliamente diseminados en la población y su uso es
clave en la identificación de genes o variables poblacionales. Igualmente, se los analiza
mediante PCR y observación en geles de acrilamida.

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Para la identificación de un individuo se puede emplear varios métodos basados

en características genéticas; entre los más utilizados se encuentran las isoenzimas, los
marcadores eritrocíticos, el grupo sanguíneo (ABO) y los STR. La eficacia depende de
la frecuencia con que se presenten en la población.
Los loci STR están dentro del grupo de ADN de secuencia repetitiva y se
caracterizan porque presentan un conjunto de bases específicas, el mismo que irá de 2
bases (dinucleótidos) a 6 bases (hexanucleótidos), pudiendo un alelo llegar a medir
hasta 500 bases. Los alelos de estos loci se reconocen por el número de veces en que la
secuencia base se encuentre presente, lo cual permite que los alelos se consideren como
unidades discretas, fácilmente diferenciables y se los pueda identificar de manera
sencilla. Los STR son frecuentes en el genoma humano (1 loci cada 300 a 500
kilobases), y muchos de ellos presentan un elevado polimorfismo, así como un alto
nivel de heterocigosis (entre 35 y 90%).
Diferentes loci han sido estudiados en diversas poblaciones humanas, de esta

manera se ha logrado establecer el número de alelos y sus frecuencias, así como el nivel
de heterocigosis de los loci. Estos datos son muy importantes pues nos permiten
establecer cuáles loci resultan más informativos dentro de la población estudiada. Los
actuales esfuerzos de los laboratorios están encaminados a encontrar loci STR que,
usados en cualquier tipo de población, nos aseguren individualizar a una persona por su
genotipo (haplotipo) y reducir la probabilidad de confusión a un mínimo porcentaje. Es
debido a ello que mientras mayor sea el número de loci empleados en un estudio, será
menor la probabilidad de encontrar dos haplotipos que se asemejen.
En lo que se refiere al cálculo de probabilidades, aplicable al estudio de STR,

éste se basa en el teorema de Bayes, el cual es una consecuencia inmediata de la ley de
la multiplicación, que sirve para conocer las probabilidades finales de un suceso, a partir
de las probabilidades iniciales y dadas cierta información o informaciones adicionales
obtenidas. Este teorema nos da la probabilidad a posteriori de paternidad, a partir de
una probabilidad a priori (P0), dando como resultado la fórmula de Essen-Moller que,
de manera simplificada, se expresa como Pp = X / X + Y, e indica la probabilidad que
tiene el probandus de ser el padre (X), comparado con un hombre al azar de la
población (Y). Aquí el valor de X es el resultado del análisis del caso, y el de Y la
frecuencia del alelo compartido por el imputado y el hijo. Sin embargo, la manera más
adecuada de expresar la probabilidad de paternidad es a través de una razón de
verosimilitudes, evitando así la circunstancia a priori; esta razón es conocida como
Índice de Paternidad (IP), que es simplemente X / Y. La conversión de índice de
paternidad a probabilidad de paternidad es muy sencilla utilizando un a priori de 0,5, y
se expresa en las siguientes fórmulas (Nussbaum et al., 2008):

P (w) = IP / (IP + 1) IP = P (w) / (1 – P (w))

Nuestra experiencia al usar 17 loci STR de secuencia tetranucleótida (4 bases)
nos ha dado como resultado la determinación de la paternidad en 80% de casos en los
que la persona imputada apareció como posible padre, con un 99,999% de probabilidad,
mientras que en el 20% de los casos restantes se presentaron 4 y 6 exclusiones
respectivamente, con lo que se genera un descarte de primer orden. (Se descarta
paternidad si dos o más STR no coinciden). De esta manera se determina que con un

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juego de cebadores para 12 loci STR se puede obtener una probabilidad de inclusión, en
casos de paternidad, superior al 99,9%; además, un juego así nos permite reconocer 1
genotipo en 475 millones de genotipos. Los loci con los cuales hemos trabajado, se los
muestra en la siguiente tabla (Paz-y-Miño, 2006b).
Tabla VIII.3. Loci utilizados en pruebas de paternidad y forense
STR Localización cromosómica No. de alelos descritos

D3S1358 3p 10
HUMTH01 11p15-15.5 9
D21S11 21q 17
D18S51 18q 15
PENTA E 15q 21
D5S818 5q 9
D13S317 13q22-q31 13
D7S820 7q 12
D16S539 16q22-q24 11
CSF1PO 5q33-q34 12
PENTA D 21q 16
VWA 12p12pter 18
D8S1179 8p 10
TPOX 2p23-2pter 11
FGA 4q28 21
F13A1 6p24-p25 8
FES/FPS 15q25 6
Amelogenina X 1
Y 2
Para el estudio descrito se obtuvo ADN de sangre periférica de 404 individuos

no emparentados del grupo mestizo, a los cuales se les informó de la prueba y después
de su consentimiento escrito, se amplificó los exones de los 17 marcadores STR. Hay
una amplia discusión, sin acuerdo, sobre el tipo de población seleccionada para el
estudio. Se decidió descartar la población marcadamente negra, indígena o blanca,
considerando que la restante sería exclusivamente población mestiza. Las muestras de
ADN se las sometió a la PCR utilizando 34 juegos de cebadores específicos para cada
STR, incluyendo al gen amelogenina para determinar el sexo de los individuos. Se
realizaron 7676 reacciones y sus productos fueron evaluados en geles de acrilamida y
teñidos con nitrato de plata.
Los resultados se muestran en las Tablas VIII.4a y VIII.4b, en donde se puede

observar las frecuencias para los diferentes STR. No se encontraron variantes nuevas de
STR. Al comparar estas frecuencias con poblaciones similares y diferentes a la
ecuatoriana, se aprecia mucha variación. La población estudiada es similar a unos y
diferente a otros grupos humanos, sean negroides, mongoloides o caucasoides. Los
datos confirman que la población ecuatoriana estudiada es producto de varios cruces y
oleadas poblacionales, como lo sugieren estudios actuales con marcadores genéticos de
mitocondrias y del cromosoma Y. La población mestiza ecuatoriana, al menos la
estudiada, es polihíbrida, como lo confirma el índice de homocigocidad que está dentro
de los descritos para la población mundial: entre el 29,4% para el marcador PENTA D
al 83,8% del D13S1317 (media de 53,64%), y con índices bajos para el PENTA E
11,2% y el D18S51 con 21,2%. Mientras menor es el índice de homocigocidad, se
encuentra mayor porcentaje de población cruzada, dato a favor de un polihibridismo.

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De este estudio se desprenden otros datos poblacionales interesantes. El número

de individuos estudiados es importante. Se tiene una posibilidad de error de detección
de nuevas variantes en el orden de 0,002414 y, si se trata de aplicar los STR en estudios
de medicina forense, por ejemplo en paternidades, el poder de inclusión o exclusión o
de identificación de individuos aplicando los 17 STR, llega al 99,997588%.
La experiencia de nuestro laboratorio en el uso de los STR para pruebas de

paternidad se inició en el año 1999, y fue especial. Las pruebas se comenzaron con 12
STR hasta llegar a 17, aparte del gen de la amelogenina para tipificar el sexo. Lo
particular de estas pruebas es que el índice de inclusión/exclusión de paternidad era
diferente al informado en la literatura, que llega al 30% para las exclusiones. Nuestros
datos mostraron un índice de exclusión mucho más alto: 41%. Esta diferencia se debe a
que esta prueba se inició por la necesidad social e institucional de contar con un
laboratorio de contraperitaje, lo que significa que las pruebas realizadas en otros
laboratorios del Ecuador y que no satisfacían a los implicados, solían ser reenviadas
para evaluación a nuestro laboratorio, bajando notablemente el poder de inclusión de la
prueba a 59% y subiendo el de exclusión (Paz-y-Miño, 2006b). Actualmente existen
estándares de automatización mediante electroforesis capilar en relación a 15 STR
dentro del Sistema de Índice de ADN Combinado (CODIS), los cuales están siendo
aplicados en nuestro país.
1.3.1. Microsatélites y grupo étnico
Interesa argumentar algo sobre el origen de la población ecuatoriana desde el

punto de vista genético y de los microsatélites en particular. Hace 500 años los
conquistadores procedentes del sur de España, con gran influencia genética del norte de
África y Oriente Medio, introdujeron nuevos elementos genéticos en la población
indígena americana. En más de 1500 generaciones la presencia genética en el Ecuador
es evidente. Dejando a un lado a la población claramente caucasoide y claramente
negroide, el resto es blanco-mestiza, al punto de que se habla de un grupo étnico
sudamericano. Si aceptamos como válidos estos conceptos, tendremos que aceptar que
cada grupo poblacional, por lo tanto, presentará variedad en la información genética, lo
cual hace que los estudios actuales de la población humana se encaminen a la diversidad
genética y se centren en el Proyecto del Genoma Humano. Algunos estudios afirman
que los amerindios de toda América provienen de un tronco común asiático, según lo
muestran los estudios de marcadores de ADN del cromosoma Y, específicamente el
microsatélite DYS19, que ha mostrado más de cincuenta variantes, concentrándose en
los amerindios la variante IIA, que representa 13 repeticiones de la secuencia GATA,
distribuidas entre un 91% en Sudamérica, 87% en la Amazonía brasileña y 38% en
Norteamérica. Estudios más profundos con este mismo marcador microsatelital, una vez
descubierta una nueva variante, han mostrado que la población amerindia proviene de
Asia; específicamente, se postula que los primeros habitantes de América atravesaron el
estrecho de Bering y se produjo en ellos una mutación en el microsatélite DYS19,
apareciendo un cambio de una T o una C en la secuencia, a la cual se la llamó DYS199.
A este polimorfismo se lo ha encontrado exclusivamente en amerindios hasta una
proporción del 91%, lo que hace suponer un efecto fundador de las poblaciones que
migraron desde Asia hace unos 30 mil años (Paz-y-Miño, 2006b).
Entender el origen de la población ecuatoriana es más complejo por ahora, y

demanda estudios de otros marcadores que han mostrado ser más informativos: ADN

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mitocondrial, polimorfismos de nucleótidos simples y del cromosoma Y. De todas

maneras, aplicando los STR, el F13A1 en su alelo 5 y el D7S820 en su alelo 12, son los
marcadores que mostraron mayores diferencias con otras poblaciones de Latinoamérica
y podrían ser los indicados para iniciar estudios más profundos sobre cercanías o
lejanías poblacionales.
Tabla VIII.4a. Frecuencia de los STR en la población mestiza ecuatoriana
Alelos D3S1358 THO1 D21S11 D18S51 PENTA E D5S818 D13S317 D7S820

2,2
3,2 0,001
4 0,001
5 0,102 0,022
6 0,261 0,001 0,002
7 0,212 0,069 0,118 0,005
8 0,069 0,059 0,029 0,036 0,058 0,049
9 0,009 0,102 0,009 0,097 0,107 0,041
9,3 0,136
10 0,064 0,013 0,003 0,047 0,057 0,074 0,189
11 0,042 0,112 0,018 0,062 0,321 0,163 0,262
12 0,159 0,001 0,079 0,163 0,229 0,276 0,352
13 0,164 0,118 0,068 0,087 0,163 0,076
14 0,183 0,244 0,058 0,047 0,141 0,023
15 0,085 0,153 0,131 0,008 0,018 0,001
16 0,216 0,112 0,102
17 0,009 0,142 0,058
18 0,058 0,064
19 0,032 0,034
19,2
20 0,017 0,028
20,2 0,011
21 0,005 0,032
22 0,005 0,015
22,2
23 0,003 0,005
23,2
24
25 0,002 0,001
25,2 0,002
26 0,001
27 0,011
28 0,068
29 0,193
29,2 0,005
30 0,241
30,2 0,031
31 0,077
31,2 0,151
32 0,006
32,2 0,141
33 0,002
33,2 0,062
34,2 0,003
35 0,005
35,2 0,001
Suma 1 1 1 1 1 1 1 1
Alelos 10 11 16 15 20 9 8 10
IH 0,615 0,795 0,760 0,212 0,112 0,808 0,838 0,570
Los STR nos brindarán la posibilidad de obtener un primer mapa genético

ecuatoriano y aunque existen muchos grupos étnicos, es clave tener datos para poder
compararlos y sobre todo, que permitan una base para el análisis de características
individuales o poblacionales.

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Tabla VIII.4b. Frecuencia de los STR en la población mestiza ecuatoriana

Alelos D16S539 CSF1PO PENTA D VWA D8S1179 TPOX FGA F13A1 FES
2,2 0,005
3,2 0,001 0,009
4 0,001
5 0,001 0,214
6 0,003 0,146
7 0,001 0,003 0,006 0,007 0,180 0,002
8 0,025 0,002 0,012 0,012 0,386 0,054 0,003
9 0129 0,011 0,168 0,009 0,051 0,043 0,004
9,3
10 0,159 0,176 0,216 0,001 0,069 0,043 0,002 0,242
11 0,198 0,301 0,125 0,002 0,049 0,212 0,008 0,126
12 0,214 0,211 0,146 0,001 0,153 0,111 0,001 0,375
13 0,121 0,285 0,173 0,002 0,326 0,176 0,004 0,123
14 0,101 0,011 0,056 0,036 0,239 0,011 0,001 0,125
15 0,052 0,063 0,067 0,079 0,001
16 0,026 0,328 0,053 0,169
17 0,002 0,289 0,011 0,009 0,167
18 0,108 0,006
19 0,036 0,007
19,2 0,005
20 0,021 0,056
20,2 0,004
21 0,068 0,091
22 0,041 0,086
22,2 0,054
23 0,226
23,2 0,008
24 0,132
25 0,185
25,2 0,008
26 0,067
27 0,032
28 0,011
29 0,013
29,2
30
30,2
31
31,2
32
32,2
33
33,2
34,2
35
35,2
Suma 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Alelos 9 8 16 13 10 9 18 15 8
ÍH 0,765 0,567 0,294 0,695 0,406 0,344 0,386 0,639 0,542
1.4. Polimorfismos de nucleótido simple
En la década de los noventa, al digerir secuencias de ADN, guiándolas hacia un

solo nucleótido, se encontró la existencia de variaciones en los sitios de corte, que
correspondían exactamente a un simple nucleótido. Posteriormente, se ha observado que
existen aproximadamente 1,2 millones de variaciones de nucleótidos que éstas están
presentes en el genoma humano de todas las poblaciones (SNP database). Además,
pueden estar presentes tanto en secuencias codificantes (exones) o no codificantes
(intrones) y podrían ser las responsables de una predisposición mayor o menor a
enfermedades comunes. El estudio de los SNP o snips ha conducido a plantear la
hipótesis de que las enfermedades comunes estarían determinadas por variaciones
comunes. Los snips pueden o no producir cambios en la información esencial del

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nucleótido y por lo tanto del gen; pero sea cual sea el caso, su relación con patologías
está siendo cada vez más conocida. Así, el alelo Apo E E4 muestra frecuencias de 10 a
20% en la población y se asocia a la enfermedad de Alzheimer. La variación que se
observa afecta por ejemplo al último nucleótido en el código genético, y aunque
produce el mismo aminoácido, las evidencias investigativas lo relacionan con riesgos
altos de enfermedades genéticas, como el cáncer.
Algunos estudios muestran que los SNP son muy frecuentes en los genes. Hay
genes que presentan mayor número de snips que otros, lo cual determina que se los
clasifique como snips de alto grado de presentación (> 15%), de grado medio (5-15%) y
de baja presentación (< 5%). El número de alelos que se presentaría por cada variación
en cada gen sería muy alto, entre 12 a 50 alelos de SNP. Los estudios de SNP en
enfermedades habituales como la cardiopatía coronaria, hipertensión, la diabetes y la
esquizofrenia, muestran variaciones de snips entre 36 al 52% de individuos analizados.
La pregunta clave que surge es: ¿Serán estas variaciones responsables o estarían sólo
asociadas a las enfermedades?
Desde el punto de vista evolutivo, los snips son interesantes. Primero, la

frecuencia de SNP en exones e intrones es muy similar: 1/346 pb y 1/354 pb
respectivamente. Los snips de exones podrían estar relacionados a enfermedades,
mientras que los snips en intrones, sobre todo los perigénicos, se relacionan a
variaciones en el empalme alternativo y a sitios de silenciamiento por miARN. Aunque
al comparar snips entre chimpancés y humanos, se ha encontrado pequeñas variaciones
en el número (0,6%), al analizar su distribución en el genoma las diferencias alcanzan
un 32%. Adicionalmente, se ha encontrado que los SNPs varían de población a
población. Los afroamericanos y africanos presentan mayor número de snips que los
europeos y asiáticos en proporciones de 93 a 17. Los estudios del genoma calculan que
existirían entre 240 mil a 400 mil snips, un 40% de estos podrían estar relacionados a
alteraciones de codificación y por ende a patologías. Una persona tendría entre 24 mil a
40 mil snips en heterocigosis. Un 82% de los snips serían polimórficos. Existen
informes que los snips se los encontraría cada mil a dos mil pb.

2. ESTRUCTURA Y FUNCIONES DE LOS GENES

A inicios de 1977 se postulaba que el gen era una cadena larga de ADN, que
contenía la información para codificar al lenguaje de proteínas. Actualmente, para los
genes de eucariontes se conocen muchos detalles más al respecto. El gen estaría
compuesto por secuencias codificadoras o exones y secuencias no codificadoras o
intrones; también se encuentran secuencias flanqueantes involucradas en la regulación
de la actividad genética; así mismo, contiene una región inicial de la transcripción
constituida por una secuencia CCAAT o caja CAT y otra TATA o caja TATA, y una
región final de secuencia conformada por las bases AATAAA, involucrada en la
transcripción de ARNm. Por ejemplo, el gen de la fibrosis quística del páncreas,
enfermedad autosómica recesiva, está ubicado en el cromosoma 7 en su brazo largo;
tiene una longitud de 250 Kb, pero solamente 6121 pb codifican la proteína CFTR. Los
genes de las mitocondrias cuentan con variaciones que se las detalla más adelante
(Krebs et al., 2009).

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Se puede decir que la estructura característica de un gen, aparte de los exones e

intrones anotados, incluye a tres secuencias flanqueantes que intervienen en la
regulación de la actividad del gen: Por una parte están la caja CCAAT y la caja TATA;
al parecer estas dos iniciarían la transcripción. Adicionalmente, existe una secuencia
flanqueante AATTAAA, que serviría de sitio de reconocimiento de la cola poli-A, al
final de la cadena de ARNm, región que es transcrita pero no traducida y que daría la
señal para que una nucleasa corte el ARN, terminando así la transcripción.
El concepto de gen ha variado mucho, pues los nuevos conocimientos de sus

funciones han permitido redefinirlo. En un inicio se postulaba que el gen era una
enzima, pero luego adquiere otras funciones y propiedades. A continuación se expone
algunas de las definiciones de gen:
Tabla VIII.5. Complejidad y variaciones del concepto de gen-enzima
Concepto Ejemplo Desorden

Un gen-una enzima Fenilalanina-hidroxilasa Fenilcetonuria
Hipoxantina guanina fosforibosil Síndrome de Lesch-Nyhan
transferasa
Un gen-una proteína Colágeno Osteogénesis imperfecta
Un gen-producto de ARN ARN mitocondrial de transferencia MERRF/MELAS
La actividad de una enzima Propionil CoA carboxilasa Acidemia propiónica
requiere múltiples subunidades
de genes diferentes Hexosaminidasa
Una cadena polipeptídica con Sub-unidad  de la hexosaminidasa Enfermedad de Sandhoff
múltiples enzimas AyB
Sub-unidad E3 de la Deficiencia de E3
deshidrogenasa
La deficiencia de una enzima Cobalamina C y D Acidemia metil-malónicas
causa múltiples deficiencias
enzimáticas secundarias
División post- traduccional de un ACTH
péptido
Promotores alternativos para la Distrofina Distrofia de Duchenne
transcripción
Empalme alternativo de ARN Calcitonina Agamaglobulinemia
mensajero inmaduro
Rearreglos en el ADN antes de Inmunoglobulinas Inmunodeficiencia
la transcripción Receptores de células T combinada
Modificación post- Apolipoproteínas B-100 y B-48 Hipobetalipoproteinemia
transcripcional del ARNm
Sobreposición en el marco de Factor de liberación bacteriano
lectura en ADN y ARN, Retrovirus
supresión, cambios en el marco
de lectura
La célula realiza sus principales funciones en la fase G1 del ciclo celular, en ésta
el ADN, conformado en cromatina (solenoide de 30 nm), se abre para permitir las
actividades del ADN. Durante la fase S del ciclo la célula se prepara para dividirse, para
ello duplica su ADN y luego entra en una fase de actividad relativa que es la G2, para
inmediatamente continuar con la división (mitosis o meiosis). El ADN debe cumplir al
menos con tres funciones principales:
2.1. Replicación semiconservativa y bidireccional
Con esta función la célula duplica su material genético de 2n a 4n. La

replicación se inicia en zonas del genoma llamados replicones, entre 20 mil a 100 mil

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por genoma humano, cada uno de éstos mide unas 150 Kb y tiene una velocidad de
replicación de 1 a 6 Kb/min, es decir, que de 5 a 10 horas se habrá duplicado la totalidad
del genoma. La doble hélice dispuesta en dirección 5’-3’ se abre, por acción de enzimas
helicasas, y la alfa y delta polimerasas de ADN incorporan bases nitrogenadas en forma
complementaria a su cadena madre. La replicación se la realiza en ambas cadenas. En
una de ellas, la principal 5’-3’, en forma continua y en su cadena antiparalela 3’-5’, en
forma discontinua a través de los fragmentos de Okazaki, que luego son unidos entre si
por una enzima ligasa. La replicación es un mecanismo complejo y por lo general muy
preciso, asegurándose así la fidelidad de la información genética; además, tiene su
finalidad en los procesos celulares de división mitosis y meiosis (Lodish et al., 2008).
Existen varios tipos de polimerasas:

a) Alfa polimerasa implicada en la replicación de la cadena complementaria.
b) Beta polimerasa que interviene en procesos de replicación del ADN.

c) Delta polimerasa que interviene en la replicación de la cadena madre.
d) Epsilon polimerasa que interviene en la replicación.

e) Gamma polimerasa que replica el ADN mitocondrial.
Un mecanismo interesante adjunto a la replicación, es la reparación del daño del

ADN, sea dentro del proceso normal de duplicación del genoma o producto de daños
inducidos. En el mecanismo básico, enzimas de control de replicación o daño, ubican
sectores alterados, luego una enzima endonucleasa corta las porciones dañadas y una
polimerasa (sea la beta o epsilon) reproduce el sector malo. Normalmente todas las
personas producen daños en su ADN y por lo general reparan eficientemente, de lo
contrario las alteraciones se fijan y determinan mutaciones, las cuales a su vez conducen
a enfermedades. Existen enfermedades en las cuales los procesos de reparación están
disminuidos o alterados, por ejemplo la anemia de Fanconi. Los informes del Proyecto
del Genoma Humano dan cuenta de unos 130 genes involucrados en la reparación del
ADN.
2.2. Transcripción de la información hereditaria
La transcripción consiste en la síntesis de ARNm a partir de ADN. El ARNm es

generalmente una molécula unicatenaria conformada por ribonucleótidos, y en una
primera instancia intranuclear. Se copia en forma complementaria al ADN molde, con la
particularidad de que en la secuencia de bases, la timina es reemplazada por el uracilo.
Este primer ARN mensajero inmaduro o intrónico-exónico, sale del núcleo y madura,
pierde los intrones y solo presenta exones. El ARN mensajero maduro o exónico, es el
que se encargará de llevar la información genética a la fábrica de proteínas, los
ribosomas. Durante la transcripción actúan tres tipos de polimerasas de ARN (I, II y
III), que sintetizan el mensajero a una velocidad 20 veces mayor que la replicación,
llegando a formar 200 millones de ribonucleótidos por minuto. Cada polimerasa de
ARN es la responsable de transcribir un número igual de grupos de genes. La I,
transcribe sólo una clase de genes (40 mil) y se localiza en el nucleolo, por lo que tiene

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que ver con la formación de ARN de transferencia, mientras que la II y la III pueden
transcribir varios genes (40 mil y 20 mil respectivamente) y actúan en el nucleoplasma.
Una vez formado el ARNm intranuclear, este deberá salir al citoplasma para
completar su actividad. En su salida del núcleo, el ARNm inmaduro, pierde secuencias
no codificadoras o intrones y los exones son los únicos en salir y empalmarse
nuevamente. Este proceso de corte-empalme (empalme alternativo o splicing
alternativo) proporciona al ARN y a la propia célula alternativas funcionales
interesantes. Así, un mismo gen puede producir dos o más proteínas, gracias al empalme
alternativo de uno u otro exón (Figura VIII.1).
FIGURA VIII.1. FORMACIÓN DEL ARN MENSAJERO. El proceso de empalme

(splicing) consiste en la eliminación de los intrones, la unión de los exones y la
maduración del ARNm para la posterior formación de las proteínas (IIB, 2014).
La presencia de exones e intrones parece deberse a un proceso evolutivo del

ADN. Se afirma que a los intrones se los habría adquirido en la evolución, pero lo más
probable es que ya estaban presentes en las células originales que evolucionaron y,
además, proporcionarían una ventaja evolutiva ya que las mutaciones al azar y
beneficiosas habrían afectado a zonas intrónicas, formándose empalmes alternativos de
exones e intrones, dando lugar a nuevas y diferentes proteínas. Con ello la
conceptualización clásica de gen varía, pues un mismo gen por empalme alternativo
podría producir más de una proteína y el intrón representar también dominios
funcionales del gen. El caso de las hormonas tirosina y calcitonina humana, es un
ejemplo, de que el mismo gen produce dos ARNm diferentes y dos proteínas diferentes.
Igual ocurre con varias proteínas producidas por el mismo gen: protrombina,
plasminógeno, uroquinasa, factor VII y XII de la coagulación. Este mismo proceso se
produce en algunas patologías en que los cromosomas se reestructuran y se producen
genes quiméricos (empalme alternativo) que determinan proteínas de tamaños diversos.
Un ejemplo es la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda
(LLA), con presencia del cromosoma Filadelfia. La proteína p210 de la LMC es de
mayor tamaño que la proteína p190 de la LLA, y más agresiva desde el punto de vista
clínico. Como dato curioso, en las moscas de la fruta, el sexo está determinado también

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por empalme alternativo de exones, los machos tienen tres exones y las hembras dos del
mismo gen.
2.3. Traducción de la información genética
El cambio de lenguaje de ADN a proteínas permite desempeñar funciones vitales

para la célula y el individuo, para lo cual la célula utiliza el código genético o lenguaje
de tripletes de nucleótidos. La proteína se forma a partir de la estructuración y unión de
aminoácidos (gen-proteína), el polipéptido que se forma a partir del ARNm representa
una secuencia leída en lenguaje de tres letras (codón) (Figura VIII.2).
FIGURA VIII.2. PROCESO DE TRANSCRIPCIÓN, TRADUCCIÓN Y SÍNTESIS

PROTEICA. El ARNm se dirige hacia los ribosomas, los cuales van a permitir la
formación de las diferentes cadenas polipeptídicas (Modificado de The Royal Swedish
Academy of Sciences, 2009; IIB, 2014).

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Cada aminoácido de la secuencia está representado por uno o varios tripletes o

codones (código genético degenerado), cuya variación para cada aminoácido se puede
evaluar con técnicas de genética molecular (Figura VIII.3). A estas variaciones se las
conoce como polimorfismos de nucleótidos y aunque no representan efectos nocivos, en
la actualidad sí se ha relacionado a riesgos de enfermedades comunes, al polimorfismo
de último nucleótido o mutación silenciosa.

En la traducción de la información interviene también el ARN ribosómico
(ARNr), que formará parte de los ribosomas. El ARNr, está producido por comando del
ADN ribosómico (ADNr), que se encuentra en los organizadores nucleolares de los
cromosomas acrocéntricos o satélites y conforman el nucleolo en la interfase. En la
traducción participan también al menos unos 497 ARNs de transferencia (ARNt),
encargados de suplir los aminoácidos citoplasmáticos al ribosoma.
FIGURA VIII.3. EL CÓDIGO GENÉTICO. Los codones del ARNm se asocian con
anticodones específicos del ARNt para permitir la formación de proteínas (IIB, 2014).
3. REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LOS GENES
Uno de los asuntos importantes en la dinámica de los genes es comprender

cuándo y cómo un gen inicia o no su actividad, y el momento que la termina. Algunos

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mecanismos han sido propuestos para entender al menos tres momentos de regulación:
expresión, transcripción y post-trascripción.
Los genes están controlados en su expresión por varios mecanismos, algunos

más sencillos que otros, dentro de los cuales tenemos: la simple posición celular, la
impresión o marcado diferente de genes, rearreglo de sectores de genes o de genes
completos (por ejemplo en las inmunoglobulinas), competencia a través de genes
saltadores o silenciadores, simple efecto de posición, supresión de actividad de genes
por dominios de la cromatina, inactivación de genes o aun de cromosomas completos
(inactivación del X), e interferencia con la expresión entre genes “antagónicos” (por
ejemplo los oncogenes y los genes supresores de tumores).
El primer paso para que un gen sea expresado es la transcripción (síntesis de

ARN a partir de un modelo de ADN) que puede dar como resultado ARN mensajero
(ARNm), ARN ribosomal (ARNr), ARN heterólogo nuclear (ARNhn) o ARN de
transferencia (ARNt). Luego de ser transcrito, el gen sufre procesos de regulación de la
expresión post-transcripcionales, tales como el empalme (splicing), la adición de la cola
de poli adenina (poli A) y la adición de CAP (capping); después, existen procesos de
control de expresión a nivel traduccional y post-traduccional (Alberts et al., 2002).
La transcripción de muchos de los genes humanos está restringida a una línea

tisular y celular específica, a un momento del desarrollo del tejido o a la respuesta hacia
un factor inductor ambiental específico, como una hormona. También hay genes que se
expresan constantemente, llamados “genes endógenos o housekeeping” y que son
suficientes para mantener la vida (entre 300 a 400 por célula). El control transcripcional
vendría dado principalmente a dos niveles: a) al nivel de la estructura cromosómica y b)
de las interacciones entre la ARN polimerasa, el ADN que le sirve de modelo y una
cantidad de proteínas reguladoras de la transcripción, específicas para cada tipo celular;
por ejemplo, las proteínas con homodominios, hélice-enrollamiento-hélice, proteínas de
dedos de zinc (Zn fingers). Otras formas de regulación son la formación de secuencias
reguladoras que actúan en posición cis-trans y producen proteínas reguladoras en genes
alejados del regulado (Krebs et al., 2009).
El paso inicial de la síntesis de ARN, a partir de una plantilla o templado de

ADN, incluye la ubicación de la ARN polimerasa (en eucariontes actúan tres ARN
polimerasas) junto a una secuencia de ADN bicatenario a la altura del denominado
promotor del gen a ser transcrito. Esta secuencia promotora define el sitio de la
iniciación de la transcripción, aunque existe la posibilidad de que la célula utilice
promotores alternativos para un mismo gen. A diferencia de las ARN polimerasas
bacterianas, las eucarióticas no entran en contacto directo con el ADN promotor, sino
que son reclutadas hacia éste por complejos de proteínas específicas para cada ARN
polimerasa; complejos denominados SL1 para la ARN polimerasa I, TFIID para la ARN
polimerasa II y TFIIIB para la ARN polimerasa III, cuya función es la de reclutar a la
ARN polimerasa hacia la secuencia de ADN promotor. Estos factores interactúan con el
ADN, los factores de transcripción y las ARN polimerasas, para formar el Complejo
Basal de Transcripción que está sujeto a la activación o represión transcripcional por la
acción de proteínas reguladoras de la transcripción específica de cada tejido.
Complementariamente, existe también una barrera natural de regulación génica,

y es la propia organización de la cromatina. La heterocromatina corresponde al ADN

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transcripcionalmente inactivo, ya que está tan condensado que la ARN polimerasa no

tiene acceso al ADN y aun si llegase a tener contacto con este, la transcripción no se
daría debido a que otros elementos necesarios para la transcripción, como los factores
de transcripción, no tendrían el acceso necesario para iniciarla. Inclusive si se llegara a
tener la combinación correcta de elementos de transcripción, estos no tendrían acceso a
la secuencia promotora del ADN. Por otro lado, está la eucromatina, que corresponde al
ADN activamente transcrito debido a que está más dispersa. Por lo tanto, la estructura
de la cromatina regula la accesibilidad del ADN a estos factores de transcripción y de
esta manera representa un importante paso en la regulación de la transcripción
específica de los diferentes tipos celulares.
También la regulación puede ser post-transcripcional e incluye: la regulación del

transporte del ARNm hacia el núcleo, el empalme alternativo de exones e intrones, la
poliadenilación del transcrito, la transcripción del ARNm y su estabilidad, y la
producción específica de ARN en cada tejido.
Finalmente, se debe tomar en cuenta que la unidad funcional de la herencia es el

gen y tiene la capacidad de recombinación, por lo cual se asegura la variación
interindividual y de funciones. También el gen constituye la unidad de mutación, es
decir, es el sustrato cambiante de la evolución y al mismo tiempo la base de las
enfermedades genéticas.
4. TÉCNICAS DE BIOLOGÍA MOLECULAR
La Biología Molecular maneja diferentes tipos de técnicas indispensables para el

estudio de genes asociados a las diversas enfermedades. Entre las técnicas más
relevantes y aplicadas en el Instituto de Investigaciones Biomédicas, está la reacción en
cadena de la polimerasa, la PCR cuantitativa en tiempo real y la secuenciación genética.
4.1. Reacción en cadena de la polimerasa
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es un proceso bioquímico in vitro

catalizado por una enzima, en la cual pequeñas cantidades de un segmento específico de
ADN, que se hallan entre dos regiones de ADN de secuencia conocida, son
amplificadas obteniéndose una gran cantidad de ADN lineal de doble cadena. Debido a
que la PCR está basada en la acción enzimática de una ADN polimerasa (la más
comúnmente utilizada es la Taq ADN pol I), inmediatamente en varias áreas de
investigación, incluyendo la tecnología del ADN recombinante, la expresión génica,
medicina general, medicina forense y evolución. Actualmente, la PCR ha adquirido
mayor importancia con el desarrollo de las enzimas de restricción, con el clonaje del
ADN y con el southern blot en el avance de la biología molecular. Los primeros
experimentos de amplificación con PCR fueron realizados por Mullis y Faloona,
quienes desarrollaron el primer dispositivo automático regulador de la temperatura en
ciclos, conocido como termociclador (Mullis & Faloona, 1987).
La amplificación del ADN se obtiene por ciclos repetidos de PCR, cada uno de
los cuales consta de tres estadios de temperatura distintos:

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a) Denaturación del templado de ADN (que servirá de modelo para su amplificación) a una
temperatura de 94 a 96°C.
b) Anillamiento de los cebadores o cebadores. Los cebadores son oligonucleótidos,
formados por moléculas de cadena simple de ADN, que son complementarios a ambos
extremos de una secuencia determinada de ADN que actúa como templado o plantilla. Su
función es servir al ADN como punto de partida para la polimerización. Este paso requiere
una temperatura que varía entre los 42 a 60°C.

c) Elongación o extensión del primer por la ADN polimerasa. Los cebadores son extendidos
de una cadena molde de ADN de cadena simple (previamente desnaturalizado). Gracias a
la enzima ADN polimerasa, en presencia de desoxinucleótidos fosfato (dNTPs) y bajo
condiciones adecuadas de la reacción, esto da como resultado la síntesis de nuevas
cadenas de ADN complementario, a partir de las cadenas templado. Para este paso se
requieren temperaturas entre los 60 y 72°C.
La reacción de amplificación contiene dos cebadores dispuestos de tal manera

que puedan hibridizar con las cadenas opuestas de la secuencia "blanco" o secuencia a
amplificarse. Debido a que el producto extendido incluye la secuencia complementaria a
la del otro primer, el producto de cada reacción sirve como templado en el nuevo ciclo
de PCR, verificándose así una reacción bioquímica en cadena.
El impacto de la PCR ha sido particularmente importante en algunos campos

relacionados al análisis del genoma humano, especialmente en el mapeo genético y
físico de los cromosomas y análisis de la expresión génica.

FIGURA VIII.4. REPRESENTACIÓN DE LA AMPLIFICACIÓN DE ADN MEDIANTE

PCR. La temperatura de anillamiento va a permitir que los cebadores se
complementen efectivamente en las cadenas del ADN para la posterior síntesis de
las cadenas hijas (IIB, 2014).

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4.2. PCR cuantitativa en tiempo real

La PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR) es una variación de la PCR estándar
utilizada para la cuantificación de ADN o ARN mensajero de una muestra. Sus ventajas
al compararla con la PCR tradicional son: la eliminación de la manipulación post-PCR,
tiene mayor sensibilidad y especificidad, permite discriminar productos (dímeros de
cebadores o bandas inespecíficas) mediante la curva melting, tiene la capacidad de
analizar múltiples productos, expresión génica, análisis de expresión de micro ARNs y
genotipaje de poblaciones para determinar frecuencias polimórficas.
Utilizando cebadores y sondas específicas de secuencia, es posible determinar el

número de copias o la cantidad inicial de una determinada secuencia de ADN o ARN.
La cuantificación del material genético puede darse a través del análisis absoluto o
relativo (Nolan et al., 2006).
El análisis absoluto permite cuantificar una secuencia blanco y expresar el

resultado final como un valor absoluto. Este análisis es muy utilizado en Virología y
Microbiología para determinar carga viral o número de copias de material genético
bacteriano.
El análisis relativo compara los niveles de una o varias secuencias blanco en una
misma muestra, con un control, y expresa el resultado final como el radio de las
secuencias de interés. La comparación de diferentes genes en una misma muestra radica
en la normalización de la expresión génica a través del uso de genes endógenos
(housekeeping). Este análisis es utilizado en oncología molecular (Livak et al., 2001).
Cuando la qPCR se combina con una reacción de retro-transcripción (RT-PCR),

puede determinarse la cantidad de ARNm de una muestra mediante una cuantificación
relativa. La cuantificación relativa compara la cantidad del ARNm de un gen específico
respecto a la cantidad de ARNm de un gen endógeno. Para la cuantificación se mide en
cada ciclo de PCR la cantidad de amplicón producido. La cuantificación del producto se
produce mediante la adición de fluoróforos que se unen al amplicón de forma específica
o inespecífica, de manera que a mayor producto mayor fluorescencia producida y los
programas de análisis representan dicha fluorescencia gráficamente respecto al número
de ciclos. La cantidad de amplicón producido es ser proporcional al número de
moléculas de ADN y ARN iniciales (r = 1), de forma que en aquellas muestras con
mayor expresión del gen el amplicón fluorescente aparecerá en ciclos anteriores (Figura
VIII.5).
La qPCR presenta diferentes fases: linearizada o inicial, exponencial temprana,

logarítmica lineal y latencia o final. En la fase exponencial temprana se expresa la
información de la línea umbral denominada en inglés cycle threshold (Ct) o crossing
point (Cp). El Ct es un valor que nace de la intersección entre la curva de amplificación
y la línea umbral; es un valor que denota cuando empieza la fase exponencial y es
utilizado para cuantificar el ADNc. En cambio, la cantidad absoluta de ADN (número
de copias o concentración) es determinada por comparación del valor Ct con estándares
externos conocidos.
Un esquema de las curvas de amplificación se puede observar en la Figura

VIII.5.

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FIGURA VIII.5. CURVA DE AMPLIFICACIÓN Y LÍNEA UMBRAL DE LA qPCR.

Relación entre el nivel de fluorescencia y el número de ciclos de una PCR (IIB, 2014).
4.2.1. Tipos de químicas
En la PCR cuantitativa en tiempo real existen dos tipos de químicas:

inespecíficas y específicas. Estas químicas pueden ser utilizadas para diversos fines
tales como la determinación del genotipaje y la cuantificación de la expresión génica o
carga viral. La química inespecífica se activa mediante la presencia de dobles cadenas
de ADN y la química específica utiliza transferencia energética de fluorescencia por
resonancia (FRET).

4.2.1.1. SYBR Green
Un método inespecífico muy utilizado por su costo y efectividad es el SYBR

Green, el cual se intercala en el ADN de doble cadena emitiendo fluorescencia. El uso
de SYBR Green implica un diseño muy cuidadoso de los cebadores con el fin de evitar
la formación de dímeros de cebadores o de la amplificación de varias regiones del
genoma no propias del estudio. La Figura VIII.6 explica la activación del SYBR Green
en presencia de cadenas dobles y la desactivación en cadenas simples (Ponchel et al.,
2003).
FIGURA VIII.6. SYBR GREEN. Se activa al intercalarse en cadenas dobles y se

desactiva en cadenas simples de ADN (IIB, 2014).

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4.2.1.2. Sondas TaqMan

Se puede mejorar la especificidad utilizando sondas fluorescentes
(oligonucleótidos de alrededor de 25 pb) que se unen por complementariedad a
secuencias blanco del ADN. Las sondas TaqMan permiten la cuantificación específica
del ADN complementario (ADNc) de interés incluso en la presencia de amplificación
inespecífica y dímeros de cebadores.
Estructuralmente las sondas TaqMan están conformadas por un fluoróforo en su

extremo 5´ y un quencher o inactivador de señal en el extremo 3´ de la sonda.
Funcionalmente las sondas se acoplan al ADN por complementariedad de bases en la
fase de anillamiento y en la fase de elongación la ADN polimerasa degrada a la sonda y
cuando el fluoróforo se distancia del quencher emite señal a una respectiva longitud de
onda la cual es captada por un fotoreceptor (Figura VIII.7).
Aplicativamente, las sondas TaqMan pueden ser utilizadas para la determinación

de polimorfismos o mutaciones en el ADN. Cuando se realiza un análisis genotípico se
debe utilizar dos sondas, la una con la presencia del nucleótido del primer alelo y la otra
con la presencia del nucleótido del segundo alelo, y así determinar si el individuo es
homocigoto normal, heterocigoto u homocigoto mutante. Además, las sondas TaqMan
también pueden ser utilizadas para el análisis de expresión génica a partir del estudio del
ARNm.
FIGURA VIII.7. SONDAS TAQMAN. Sondas específicas que permiten determinar la

presencia de una determinada secuencia de ADN del genoma, cuya activación ocurre
en el paso de elongación de la PCR (IIB, 2014).

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4.2.1.3. Sondas Beacon

Las sondas Beacon son específicas para una determinada región del genoma.
Funcionalmente, el fluoróforo emite señal cuando el agente bloqueador (quencher) se
encuentra alejado por efecto de la hibridación (anillamiento) a la secuencia de interés.
Estructuralmente, esta sonda presenta una forma de horquilla con el fluorocromo

en su extremo 5´ y el quencher en su extremo 3´ (Figura VIII.8).
Aplicativamente, este método sirve para realizar genotipaje y expresión génica

de muestras de ADN o ADNc.
FIGURA VIII.8. SONDAS BEACON. Sondas específicas que permiten determinar la

en el paso de anillamiento de la PCR (IIB, 2014).
4.2.1.4. Sondas Scorpion
La sonda Scorpion presenta una forma de horquilla. El fluoróforo se encuentra

acoplado al extremo 5ý el bloqueador en el extremo 3´. Además, el extremo 3´de la
sonda se encuentra enganchada al extremo 5´ del primer (Figura VIII.9).
Funcionalmente la sonda se activa en la fase de denaturación debido a que es el
momento en el que las dobles cadenas se abren, se abre la horquilla y se genera una
distancia para que el fluorocromo emita señal sin que esta sea bloqueada.

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Aplicativamente, y a pesar de su mayor complejidad con relación a las otras

químicas explicadas, esta puede ser utilizada para el análisis de expresión génica.
FIGURA VIII.9. SONDAS BEACON. Sondas específicas que permiten determinar la

en el paso de denaturación de la PCR (IIB, 2014).
4.2.2. Genes endógenos o de referencia
La medida de la expresión génica por medio de la PCR es una cuantificación

relativa, en la que se compara entre las diferentes muestras la expresión del gen objeto
de estudio respecto a la expresión de un gen constitutivo cuya expresión no varía en las
condiciones del experimento (control endógeno). Es lo que se denomina como
normalización de la expresión del gen específico, o normalizar respecto a la diferente
concentración de ARN total de las muestras, ya que si la cantidad de control endógeno
varía, es debido a cambios en la cantidad del ARN total empleada en la síntesis de
ADNc, no a cambios en su expresión. Los genes más utilizados como controles
endógenos son: ARNr 18S, GAPDH, beta-actina, TBP, HPRT, beta-2-microglobulina,
entre otros. No existe gen cuya expresión no varía en alguna de las condiciones, por lo

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que el usuario debe evaluar cual sería el mejor control endógeno para su experimento
(Livak et al., 2001).
Tabla VIII.6. Genes endógenos aplicados en la expresión génica

Código Nombre Cromosoma
18S ARNr 18S ARNr 12p12
ABL Abelson 9q34
PO Proteína acídica ribosomal 11p15
B2M Beta 2 microglobulina 15q21
ACTB Beta actina 7p15
GUS Beta glucorinidasa 7q21
CYC Ciclofilina 7p13
GAPDH Gliceraldehido 3 fosfato deshidrogenasa 12q13
HPRT Hipoxantina fosforibosiltransferasa Xq26
PGK Fosfogliceroquinasa Xq13
PBGD Porfobilinógeno deaminasa 11q23
PBGD2 Porfobilinógeno deaminasa 2 11q23
TBP Factor de transcripción IID 6q27
TFRC Receptor transferrina 3q26

4.2.3. Métodos de cuantificación de la expresión génica
Existen principalmente dos métodos de cuantificación, dependiendo si la

eficiencia de amplificación del gen objeto de estudio y del gen de referencia son
comparables:
4.2.3.1. Cuantificación relativa mediante el método Livak
En este método se comparan directamente los cycle threshold (Ct) del gen
testado y del gen de referencia (ΔCt) en cada muestra, y posteriormente se comparan los
ΔCt de la muestra experimental con respecto a la muestra control, para aplicar dicho
método es necesario que las eficiencias de ambos genes sean similares. La fórmula
aplicada es la siguiente (Livak et al., 2001):

- ΔΔCt
2 = Tasa de expresión normalizada

SANOS ENFERMOS
- (Ct gen de interés – Ct gen endógeno) – (Ct gen de interés – Ct gen endógeno)
2

4.2.3.2. Cuantificación absoluta mediante la curva estándar

El otro método se basa en la utilización de una recta estándar a partir de ADNc
de concentraciones conocidas, y extrapolar la concentración del gen en la muestra
experimental a partir del Ct obtenido, posteriormente se calcula la relación entre la
cantidad del gen testado y el gen de referencia, y se compara dicha relación entre las
muestras (Figura VIII.10).
La cuantificación absoluta mediante una curva estándar es ampliamente

utilizada en el análisis de cargas virales y en la enfermedad mínima residual (leucemia).

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FIGURA VIII. 10. CURVA ESTÁNDAR. Diferentes concentraciones de una muestra

de ADN (control positivo) sirven como patrón para el análisis absoluto de la muestra
de un paciente (IIB, 2014).

4.3. Secuenciación de los genes
La finalidad de esta prueba es descifrar una a una las letras químicas que
componen el ADN. Para esto se utilizan dos técnicas en conjunto, una que se encarga de
copiar millones de veces los genes (PCR) y, al mismo tiempo que se producen las
copias, se introducen bases nitrogenadas alteradas, lo que determina una interrupción
momentánea y parcial de las copias del gen. Éstas luego se ven como escalera en una
gelatina y teñidas o reveladas con nitrato de plata. Posteriormente, la secuencia de los
genes va develándose, sea en forma manual o con sofisticados aparatos, en forma
automática, así se llega a conocer cómo están dispuestas las letras del alfabeto de la
herencia; por ejemplo: ACGTGTAATTCGA... hasta todo el genoma. Cabe mencionar
que la técnica manual ya no se aplica en la actualidad debido a los avances tecnológicos
y a la bioseguridad.
Existen dos técnicas básicas para secuenciar el genoma:
4.3.1. Cartografía genética de ligamiento
La cartografía genética se basa en el cálculo de la frecuencia con la que se

coheredan formas alternativas (alelos) de dos loci genéticos, ligados formando parte de
un mismo cromosoma. Es útil para este propósito el uso de RFLP, VNTR, STR y SNP,
en forma progresiva. Muchas de estas secuencias repetidas del ADN son informativas,
ya que pueden estar asociadas a enfermedades específicas, con lo cual, al establecer un
mapa de ligamiento, se podrá identificar el gen de la enfermedad.
4.3.2. Cartografía física e integración de los mapas
Los mapas físicos tienen como objetivo especificar distancias físicas

mensurables en pares de bases o alguno de sus múltiplos. Obviamente, el mapa físico de
mayor detalle es la propia secuencia del genoma. Pero antes de llegar a obtenerla, hay
que elaborar mapas físicos partiendo de resoluciones bajas y avanzando hacia las
resoluciones cada vez mayores. En cierta manera, los mapas físicos de menor resolución
son los propios cariotipos.
Las técnicas de secuenciamiento se han desarrollado combinando efectos físicos

con químicos, como por ejemplo, el método de Sanger.

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4.3.2.1. Secuenciación automática según el método de Sanger
Cada base nitrogenada está marcada defectivamente, con lo cual la reacción de

secuenciación se detiene al encontrar una base defectiva, de tal forma que van
apareciendo bandas progresivamente más extensas. Cada uno de los nucleótidos
trifosfato, ddNTP defectivo (dideoxi), se marca con un colorante fluorescente diferente;
se puede también marcar con plata. Ello permite hacer la electroforesis en el mismo
callejón del gel. Las bandas de ADN son detectadas por su fluorescencia según pasan
delante del detector láser, al cual si le hacemos mover en horizontal, podrá leer varias
secuenciaciones al mismo tiempo. Los datos pasan a un sistema computarizado (Figura
VIII.11) (Wellcome Trust Sanger Institute, 2013).
FIGURA VIII. 11. NUCLEÓTIDOS FLUOROMARCADOS Y SU INTERPRETACIÓN

DIGITAL. Cada nucleótido (A, G, T, C) se encuentra marcado con un fluorocromo
específico, el cual va a permitir su identificación en el software (IIB, 2014).

4.3.2.2. Secuenciación de última generación
El genoma humano normal en todas las personas maneja prácticamente la misma

información, es decir, todos somos muy similares, pero debido a factores epigenéticos y
a la presencia de polimorfismos de nucleótido simple, cada genoma se comporta de
manera independiente y diferente.
Las técnicas moleculares actuales son cada vez más eficientes, produciendo
mucha más información en menos tiempo y con un costo mucho menor. El genoma

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humano se secuenció en medio de un proyecto multimillonario que duró más de diez

años y utilizó miles de investigadores, cientos de centros y maquinaria sumamente
costosa. Con los avances tecnológicos de la actualidad, mediante la llamada
secuenciación de última generación, es posible secuenciar un genoma completo en
menos de 8 horas, sin demasiado trabajo y a un costo totalmente accesible.
El primer genoma completo de un cáncer fue reportado en el 2008, una

comparación entre la secuencia nucleotídica de una leucemia mieloide aguda y el tejido
normal de la piel del mismo paciente (Ley et al., 2008). Desde ahí, genomas de varios
organismos han sido publicados. La secuenciación de genomas completos puede
representar una cantidad inmanejable de información, por lo cual se han creado algunos
enfoques más específicos de la metodología, como son el estudio del exoma (estudio de
la región codificante de un genoma) o del transcriptoma (estudio de los genes
expresados en un tejido).
Mediante el estudio del exoma se han descubierto asociaciones no conocidas

entre ciertas mutaciones o polimorfismos y algunos genes. Una de las ventajas de la
técnica es la gran cantidad de información por muestra; por esta razón no es necesario
tener grandes cantidades de especímenes para poder encontrar asociaciones
significativas. En un estudio realizado en 22 muestras de cáncer gástrico, se encontraron
más de 4000 mutaciones somáticas en el exoma, pero después de un análisis
bioinformático extenso se determinó que una mutación en el gen ARID1A se encuentra
de manera frecuente en las muestras analizadas. Dicha asociación no había sido descrita
anteriormente (Wang et al., 2011). Otros estudios han determinado la pérdida de
moléculas de adhesión y de control de cromatina en cáncer gástrico y hepático (Zang et
al., 2012; Fujimoto et al., 2012).
La genómica se ha transformado con el pasar de los años. Las metodologías de

última generación están aclarando cada vez más los horizontes de entendimiento de las
enfermedades y sus mecanismos, y de esta manera cada vez más moléculas están siendo
estudiadas como dianas para terapias dirigidas, las cuales determinan una mejor calidad
de vida del individuo afecto.
La técnica de secuenciación de próxima generación se basa en la detección de la

secuencia específica del material genético en un acoplamiento con la metodología de
arreglos genéticos. Según el avance en la tecnología, las técnicas de secuenciación de
próxima generación abarcan: la pirosecuenciación, la secuenciación por terminadores
reversibles, por ligación, por semiconducción de iones y por secuenciación de una
molécula de ADN (Meyerson et al., 2010).
Tabla VIII.7. Tecnologías de secuenciación de próxima generación
Método de secuenciación Preparación de muestra Longitud de lectura (pb)

Pirosecuenciación PCR de emulsión 700
Terminadores reversibles PCR en puente 150
Ligación PCR de emulsión 50
Polimerasa Molécula única 1000
Semiconducción de iones PCR de emulsión/análisis de pH 201
Microscopia electrónica Molécula única No información

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La pirosecuenciación es relativamente una nueva técnica de secuenciación del

ADN, desarrollada inicialmente por Mostafa Ronaghi a finales de los años noventa
(Ronaghi et al., 1996; 1998; 2001). Esta técnica está basada en la secuenciación por
síntesis, acoplando la síntesis de ADN a una reacción quimioluminiscente, lo que
permite una rápida determinación de secuencias en tiempo real. La técnica utiliza cuatro
reacciones enzimáticas que tienen lugar en un único tubo en el que se monitoriza la
síntesis de la cadena complementaria del ADN, usando como molde ADN de cadena
simple. Los nucleótidos son añadidos de forma consecutiva a la reacción y, en caso de
incorporación, se libera pirofosfato inorgánico (PPi). PPi desencadena una serie de
reacciones que resultan en la producción de luz, de forma proporcional a la cantidad de
ADN y el número de nucleótidos incorporados. La generación de luz se detecta en
forma de pico y se graba mediante un sistema de detección, reflejando la actividad de
las enzimas en la reacción (Ronaghi et al., 1996; 1998; 2001).

FIGURA VIII. 12. ESQUEMA DE PIROSECUENCIACIÓN. Secuenciación por síntesis,
acoplando el ADN a una reacción quimioluminiscente, permitiendo la detección de
secuencias en tiempo real (Modificado de Margulies et al., 2005; IIB, 2014).
Al mismo tiempo que se desarrollaba la pirosecuenciación, otras dos compañías

desarrollaron otro tipo de tecnología para la secuenciación masiva en paralelo del ADN:

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la técnica de terminadores reversibles que utiliza un método basado en la polimerización

del ADN, donde la incorporación de un nucleótido marcado con fluorescencia y
protegido en la cadena naciente impide que esta siga creciendo. Tras detectar la señal
fluorescente, se elimina el grupo protector y se puede incorporar otro nucleótido
marcado, con lo que empieza de nuevo el ciclo (Figura VIII.13).
FIGURA VIII. 13. ESQUEMA DE SECUENCIACIÓN POR TERMINADORES

REVERSIBLES. Es un método basado en la polimerización del ADN y en la
incorporación de nucleótidos marcados con fluorocromos (IIB, 2014).
De otro lado, el método de secuenciación por ligación es una técnica que

secuencia por ligación de octámeros marcados a la cadena de ADN, con la posterior
detección de la señal fluorescente emitida tras cada ligación (Figura VIII.14).
Ambas técnicas (terminadores reversibles y ligación) tienen la gran ventaja, con

respecto a la pirosecuenciación, de resolver de forma fiable las regiones
homopoliméricas. Sin embargo, su gran desventaja radica en que no pueden generar
lecturas superiores a 75 bases, por lo que no se puede utilizar en las secuencias de novo,
siendo especialmente diseñadas para la resecuenciación de genomas ya conocidos o
para estudiar la expresión de los transcritos (Metzker, 2010).

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FIGURA VIII. 14. ESQUEMA DE SECUENCIACIÓN POR LIGACIÓN. Consiste en la

ligación de octámeros marcados a la secuencia madre de ADN (IIB, 2014).
Una innovadora tecnología de secuenciación es la que aplica la semiconducción

iónica, que consiste en la captación de protones (H+) los cuales son eliminados cuando
los nucleótidos se incorporan a la molécula de ADN que está siendo sintetizada por la
polimerasa. Para detectar el cambio en el pH, la máquina PGM (personal genome
machine) reconoce cuando el nucleótido es incorporado o no. Cada vez el chip es
llenado con un nucleótido después de otro. Si se incorpora un nucleótido incorrecto no
hay captación de voltaje y si se incorporan dos nucleótidos consecutivos hay doble
captación de voltaje (Liu et al., 2012) (Figura VIII.15).
La necesidad de estudiar regiones de ADN más extensas con alta fiabilidad y a

un menor costo, ha impulsado el desarrollo de otras técnicas denominadas de tercera
generación, basadas en la secuenciación de una única molécula de ADN (single
molecule real time sequencing). El primer secuenciador de esta generación tiene como
base la secuenciación a tiempo real de miles de millones de pequeñas moléculas únicas
de ADN adheridas a una superficie sólida. Permite generar fragmentos fiables de entre
25 y 45 bases. Dada la pequeñez de las lecturas generadas, esta tecnología está

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recomendada para la resecuenciación de genomas y no para la secuenciación de novo.

En un paso más adelante se sitúa otra tecnología que permite leer de golpe hasta 1000
nucleótidos, lo que resolvería el problema de las anteriores tecnologías mencionadas.
Otra tecnología, encuadrada en los secuenciadores de tercera generación, es la que
utiliza microscopía electrónica y permite leer la secuencia del ADN directamente sobre
una imagen electrónica. La lectura de la secuencia requiere de la replicación previa de
una hebra molde de ADN para poder marcarla con bases modificadas con yodo, bromo
y triclorometilo antes de analizarlas (Metzker, 2010).
FIGURA VIII. 15. ESQUEMA DE SECUENCIACIÓN POR SEMICONDUCCIÓN IÓNICA.

Esta técnica permite captar los protones (H+) que son eliminados cuando los
nucleótidos son incorporados al ADN (IIB, 2014).
Gracias al avance de la Nanotecnología y la Microscopía Electrónica se ha

podido reducir, hasta límites insospechados, la cantidad de reactivos necesarios para
lanzar las reacciones de secuenciación, con el consiguiente abaratamiento de los costos.
Además, no se debe olvidar que estas tecnologías ya se están aplicando a campos como

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la transcriptómica, el análisis de la variabilidad, la identificación de SNP, los análisis de

metagenómica y el estudio del exoma.
A partir del uso de los métodos de Sanger y de secuenciación de próxima

generación se realizó y se está realizando el Proyecto del Genoma Humano y el
Proyecto del Varioma Humano, respectivamente. Mientras que el Proyecto ENCODE es
un análisis de los elementos funcionales del genoma humano.
5. PROYECTOS DEL GENOMA HUMANO Y VARIOMA HUMANO
En el desarrollo de la Genética, merece un tratamiento aparte la decisión tomada

por los científicos con respecto a una de las ambiciones más grandes e importantes de la
época actual: secuenciar los aproximadamente 23000 genes que contiene el genoma
humano. Para ello, se ha desarrollado el Proyecto Genoma Humano (PGH); en el que se
han invertido 3 billones de dólares en el financiamiento de estudios durante 15 años
(200 millones de dólares anuales), para descifrar 3000 millones de pares de bases que
constituirían la totalidad de los genes humanos. Este proyecto que se inició en 1988 bajo
la conducción de James Watson, ha logrado ya conocer unos 4600 genes responsables
de enfermedades hereditarias mendelianas, 1500 de estos genes se ha logrado mapear en
lugares específicos de los cromosomas y tan solo unos 600 de estos han sido clonados y
secuenciados. La labor de secuenciar el genoma ha sido ardua y difícil; para su
culminación, financiamiento y desarrollo, la comunidad científica internacional creó la
Human Genome Organization (HUGO), liderada desde Baltimore, Estados Unidos, por
Victor A. McKusick, y que aspira ser utilizada en la actualidad para resolver problemas
genéticos como el cáncer, la diabetes y otros males (Human Genome Organization,
2013).
La estrategia a seguir para alcanzar la meta del Proyecto Genoma Humano fue la
siguiente: En primer lugar, trazar el mapa genético; es decir, ubicar genes para los
cuales existen marcadores genéticos a través del análisis del ADN polimórfico. Se
aspiraba culminar esta primera etapa en 1995, año en el que se sabrían con certeza los
genes causantes de anormalidades mendelianas. En segundo lugar, desarrollar un mapa
físico; es decir, secuenciar el gen previamente extraído del ADN total; para este mapa
físico se consideró la siguiente tecnología del ADN:

a) Identificación genética por hibridación del ADN.

b) Análisis de fragmentos del ADN por separación electroforética.

c) Identificación de fragmentos del ADN por hibridación in situ y con fluoresencia.

d) Análisis de fragmentos del ADN.

e) Clonación de genes.
f) Secuenciación del ADN.
g) Aplicación de la PCR para amplificación de genes.
h) Otros métodos: Citometría de flujo; microscopía; rayos X.

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Los resultados del PGH han creado mucha polémica entre investigadores,
empresas farmacéuticas y posibles usuarios. Hay grupos de personas que han tratado de
manejar la información genética en forma restringida, secreta y han hecho lo posible por
patentarla. Frente a esto, grupos de investigadores dirigidos por Cavalli-Sforza,
impulsaron el Proyecto del Varioma Humano (PVH) para estudiar la diversidad del
genoma humano. Uno de sus primeros logros fue el descifrar la casi totalidad de
secuencias repetidas en el genoma y darlo a conocer a toda la comunidad científica, a
través de las Naciones Unidas, lo que abrió una gran oportunidad para los países en vías
de desarrollo, para acceder a las nuevas tecnologías e implementarlas en el estudio de
sus propias poblaciones, que son muy ricas en grupos étnicos y posiblemente ofrecen
valiosa información de los polimorfismos del ADN (Human Variome Project, 2013).
Los polimorfismos del ADN, que son cambios en nuestros genes, manejan los
procesos evolutivos, introduciendo constantemente una variabilidad fenotípica en las
poblaciones, asegurando que nosotros, como especie, nos podamos adaptar a cambios
ambientales. A pesar de esto, las variaciones en el ADN también son causantes de
enfermedades genéticas que pueden llegar a ser muy devastadoras personal y
socialmente. Entre ellas la fibrosis quística, distrofia muscular, enfermedad de Tay-
Sachs, ictiosis, etc.
La expectativa sobre los dos proyectos (PGH y PVH) es muy grande debido a
que toda la información del genoma sirve para detectar marcadores moleculares, generar
fármacos específicos de cada tipo de enfermedad, y también es importante en el
entendimiento de la evolución humana y de todas las especies.

6. ENCICLOPEDIA DE LOS ELEMENTOS DEL ADN
El proyecto ENCODE o enciclopedia de los elementos del ADN (Encyclopedia

of DNA Elements) nació en el año 2003 y se expandieron sus objetivos en el año 2007,
cuyo enfoque actual es el de estudiar el genoma humano completo, capitalizando el
desarrollo tecnológico para experimentos y para análisis computacional. Su misión es el
brindar a la comunidad científica información comprensible y de alta calidad sobre los
elementos funcionales del genoma humano (Dunham et al., 2012).
El proyecto ENCODE ha sido fundado por el National Human Genome

Research Institute, para identificar todas las regiones de transcripción, asociación de
factores de transcripción, estructura de la cromatina y modificaciones histónicas en la
secuencia del genoma humano. Gracias a la identificación de los elementos funcionales,
el 80% de estos componentes del genoma humano tienen ahora al menos una función
bioquímica y toda la información recopilada ha brindado nuevos perfiles en cuanto a la
organización y regulación de los genes y del genoma (National Human Genome
Research Institute, 2013).
La tabla a continuación describe los diferentes tipos de información que han sido
producidos por este proyecto (Bánfai et al., 2012; Charos et al., 2012; Cheng et al.,
2012; Djebali et al., 2012; Gerstein et al., 2012; Ladewig et al., 2012; Neph et al., 2012;
Park et al., 2012; Sanyal et al., 2012; Thurman et al., 2012; Tilgner et al., 2012; Wang et
al., 2012) (Tabla VIII.8).

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Tabla VIII.8. Información procesada por el proyecto ENCODE
Gen / Análisis de transcrito

Región / Característica Método Grupo de investigación
Gen GENCODE Wellcome Trust Sanger Institute
Regiones codificadoras Poli A+ RNA-seq; tilling DNA CSHL; Stanford/Yale/Harvard;
Microarrays; PET Caltech
Regiones codificadoras de ARN total RNA-seq; tilling DNA CSHL
Microarrays; PET
Regiones codificadoras en fracciones PET CSHL
de ARN subcelular
ARNs pequeños Short RNA-seq CSHL
Lugares de inicio (5´) y terminación CAGE; diTAGs RIKEN; GIS
(3´) de la transcripción
Moléculas largas de ARN RACE University of Geneva; University of
Lausanne
Regiones de ARN enlazadas a RIP; CLIP SUNY-Albany; CSHL
proteínas
Factores de transcripción / Cromatinas

Elementos / Regiones Métodos Grupo de investigación
Sitios de enlace de factores de ChiP-seq Stanford/Yale/UC-
transcripción Davis/Harvard;
HudsonAlpha/Caltech;
Duke/UT-Austin; UW; U.
Chicago/Stanford
Estructura de cromatina ADNasaI UW; Duke; UNC
hipersensibilidad; FAIRE
Modificación de la cromatina ChiP-seq Broad; UW
(H3K27ac, H3K27me3, H3K36me3)
Huellas ADNasaI Huella genómica digital UW
Otros elementos
Características Métodos Grupo de investigación
Metilación del ADN RRBS; Illumina Methyl27; HudsonAlpha
Methyl-seq
Interacción de cromatina 5C; CHIA-PET UMass; UW; GIS
Genotipaje Illumina 1M Duo HudsonAlpha
7. PROCESOS DE INHIBICIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

Entre los diversos mecanismos que existen en la célula para el control de la
expresión génica, los ARN de interferencia (ARNi) son moléculas que actúan
inhibiendo los ARN mensajeros ya sea por bloqueo o degradación.

7.1. ARN de interferencia

Una nueva era en la Genética de los eucariontes comenzó con el descubrimiento
del ARNi, en la cual el ARN de doble cadena es introducido en la célula con el objetivo
de silenciar la expresión de genes homólogos. El ARNi representa uno de los más
promisorios avances en la aplicación de nuevas estrategias terapéuticas en Medicina. La
interferencia de ARN es el proceso por el cual el ARN de interferencia pequeño
(ARNsi) y el micro ARN (miARN) silencian la expresión de genes, ya sea por inducir la
degradación de una secuencia específica de ARN mensajero (ARNm) o por inhibir su
traducción. Los ARNs de interferencia son moléculas pequeñas de 20 a 25 nucleótidos
que se generan por la fragmentación de precursores más largos (Fire et al., 1998).

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Las moléculas de ARNi se clasifican en: ARN interferente pequeño, micro ARN
y ARN asociado a piwi (ARNpi).
7.1.1. ARN interferente pequeño

El ARNsi es una molécula de ARN bicatenario, complementado entre sí. Su
estructura está formada por 20 nucleótidos, manteniendo dos nucleótidos
desemparejados en el extremo 3´ (Ghildiyal et al., 2008).
El ARN de doble cadena (ARNds) es cortado en pequeñas moléculas (ARNsi)

por la endoribonucleasa DICER. La cadena antisentido del ARNsi se engancha en el
complejo multiproteico denominado RISC (RNA-induced silencing complex), que
induce al silenciamiento del ARN mensajero. El complejo RISC utiliza la hebra de
ARNsi como guía para identificar el ARN mensajero específico que va a ser cortado en
dos mitades y degradado, con el objetivo de inhibir la síntesis proteica. Este
procedimiento se lo puede observar en la siguiente figura (Watanabe et al., 2008).
FIGURA VIII. 16. PROCESO DE FUNCIONAMIENTO DEL ARNsi. Consiste en la

degradación de moléculas de ARNm a partir de moléculas de ARNsi (IIB, 2014).

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7.1.2. Micro ARN
El miARN es una molécula monocatenaria conformada por 21 a 25 nucleótidos,

los cuales se generan a partir de precursores específicos codificados en el genoma.
Estructuralmente al transcribirse se pliegan en horquillas (hairpins).
Una vez que se transcribe el miARN en el núcleo, este sufre un proceso de

maduración de pri-miARN a pre-miARN mediante el complejo proteico DROSHA
(enzima ARNasa III de clase 2). Una vez que se forma la molécula pre-miARN, esta se
dirige al complejo del citoplasma DICER en el cual se elimina la horquilla, se
mantienen los extremos 3´ desemparejados y se hibridiza la cadena. Posteriormente, una
de las hebras del miARN se incorpora al complejo RISC, el cual direcciona la molécula
al ARN mensajero específico para inhibir la síntesis proteica. A diferencia del ARNsi,
el miARN se inicia con la eliminación de la cola poli A del ARN mensajero. Lo
mencionado anteriormente se detalla en la siguiente figura (Fire et al., 1998).
FIGURA VIII. 17. PROCESO DE FUNCIONAMIENTO DEL miARN. Consiste en la

maduración del pri-miARN a pre-miARN y posterior inhibición de las moléculas de
ARNm para controlar la cantidad de proteína en proceso de síntesis (IIB, 2014).

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7.1.3. Piwi ARN

El ARNpi es una clase de moléculas de ARN no codificante que se expresa en
las células animales. El complejo ARNpi interviene en el silenciamiento de
retrotransposones y otros elementos genéticos en las células de la línea germinal,
especialmente en la espermatogénesis. El avance en el mejor entendimiento de la
estructura y función de los ARNpi se debe gracias a la técnica de secuenciamiento de
próxima generación (Klattenhoff & Theurkauf, 2008).

7.2. Importancia del descubrimiento de los ARNi

El descubrimiento de los ARNs de interferencia ha sido visto con una
excepcional perspectiva futura por parte de la comunidad científica. Entre los aspectos
más destacados con respecto a la aplicación de estas moléculas de ribointerferencia se
pueden mencionar los siguientes:
7.3. Protección del ARNi contra infecciones virales
Las investigaciones de los científicos Fire y Mello, sobre la capacidad que tienen
los ARNds de ser insertados en las células y de eliminar moléculas homólogas de ARN
de cadena simple, sugirieron que los ARNi pueden constituir un mecanismo de defensa
contra los ataques virales (Fire et al., 1998).
7.4. Silenciamiento de elementos móviles
Primero se propuso la idea de que, el ARNi en Caenorhabditis elegans y su

molécula homóloga en plantas PTGS, tienen la capacidad de bloquear la acción de los
transposones (elementos móviles en el genoma). Segundo, se pudo demostrar que los
componentes de la maquinaria de ARNi en C. elegans mutaron, activando los
transposones causando disturbios en la función del genoma (Ketting et al., 1999; Tabara
et al., 1999). Se propuso que en las regiones contenedoras de transposones del genoma
ambas cadenas del ADN se transcriben, los ARNds se forman y el proceso de ARNi se
activa eliminando productos indeseables.
7.5. Síntesis proteica y regulación del desarrollo en organismos

Se descubrió que una molécula de ARN pequeño presentó el mismo tamaño en
la lombriz, mosca, ratón y humano; a esta molécula se le denominó microARN (Lagos-
Quintana et al., 2001; Lee & Ambros, 2001). Los precursores de los micro ARNs
pequeños son moléculas largas en forma de horquillas (Murchison & Hannon, 2004;
Zamore & Haley, 2005). Las moléculas de miARN pueden regular la expresión génica
mediante complementariedad de bases con el ARNm, degradándolo o suprimiendo la
traducción.
Actualmente se han encontrado más de 21200 miARNs y más del 30% de genes
son regulados por estas endoribonucleasas. Se sabe que los miARNs juegan un papel
importante en el desarrollo de las plantas, C. elegans y mamíferos. Por lo tanto, el
control de la expresión génica dependiente de miARN representa un nuevo campo en la
regulación génica (Fire et al., 1998).

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7.6. ARNi mantiene la cromatina condensada y suprime la transcripción
Investigaciones en plantas han permitido conocer que el silenciamiento de genes

puede tomar lugar a nivel transcripcional (TGS). Después del descubrimiento del ARNi,
se observó que el TGS en plantas opera mediante el mecanismo del ARN de
interferencia (Mette et al., 2000; Sijen et al., 2001). En la levadura
Schizosaccharomyces pombe (Hall et al., 2002; Volpe et al., 2002), y después en la
Drosophila y vertebrados, se encontró que procesos similares mantienen las regiones
heterocromáticas condensadas y transcripcionalmente suprimidas. Además, la
maquinaria de ARNi regula la actividad de los genes en las regiones aledañas de los
bloques condensados de cromatina. Este fenómeno no se lo comprende totalmente a
nivel molecular aunque las histonas, proteínas condensadores de proteínas (HP1) y la
metilación del ADN juegan importantes roles (Sharp, 2006).
7.7. ARNi como herramienta para la terapia génica
La posibilidad de utilizar el ARN de interferencia como una herramienta para la

regulación de genes en organismos transgénicos ha estimulado diversas investigaciones
en la terapia médica (Dorsett & Tuschi, 2004; Hannon & Rose, 2004). Resultados
alentadores han sido reportados en varios modelos animales (Soutschek, 2004;
Morrissey, 2005; Palliser, 2006; Zimmermann, 2006), y el avance en la ciencia y la
tecnología permitirá perfeccionar las técnicas de aplicación a pacientes con
enfermedades genéticas que requieran del silenciamiento en la traducción de las
proteínas que se sobreexpresan.

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Capítulo IX
Investigaciones moleculares en el Ecuador:
Enfermedades neurodegenerativas
Las enfermedades neurodegenerativas empeoran algunas de las actividades
corporales, incluyendo el equilibrio, el movimiento, el habla, la respiración y la función
cardiaca. Muchas de estas enfermedades son genéticas, lo que significa que son
hereditarias o que existe una mutación genética. Las enfermedades neurodegenerativas
pueden ser serias o poner la vida en peligro. El estudio profundizado a nivel genético es
muy importante para entender el desarrollo de las diferentes enfermedades y generar
información para elaborar fármacos más específicos.

1. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia y representa

un complejo problema de salud pública. Esta enfermedad es progresiva,
neurodegenerativa, irreversible, poligénica y multifactorial, que se caracteriza por
alteraciones y deterioro paulatino de la función cognitiva (Bird, 2008).
La Alzheimer´s Disease International (ADI) calcula que 35 millones de personas

en el mundo padecen de demencia, y cada año se reportan 4,6 millones de nuevos casos
(Ferri et al., 2009; ADI, 2012). La frecuencia en Estados Unidos es alrededor del 8% a
los 65 años y del 30% en individuos mayores a 90 años (Brookmeyer et al., 1998). En
Latinoamérica la prevalencia de demencia varía del 2,6 al 6,5% en población mayor de
65 años (Selkoe 2001; Rodríguez et al., 2008). En el Ecuador, según el INEC, en el año
2007 hubo un total de 58016 defunciones, de las cuales 161 habitantes fallecieron de
demencia y enfermedad de Alzheimer que corresponde al 0,27%. En el 2008 fallecieron
60023 personas de las cuales 177 presentaron demencia y Alzheimer, que corresponde
al 0,29%. En el 2010 incrementó el total de fallecidos a 61,681, por lo tanto, existe un
incremento tanto de la mortalidad general como de la mortalidad por demencia y
Alzheimer (INEC, 2013).
Los cerebros afectados por esta enfermedad se caracterizan por presentar placas
neuríticas y ovillos neurofibrilares localizados de forma difusa en la corteza cerebral e
hipocampo; conjuntamente el depósito de amiloide suele encontrarse en arteriolas,
vénulas y capilares de la corteza cerebral (Bales et al., 2002). Los cambios
neuropatológicos y bioquímicos encontrados en esta enfermedad incluyen mayor
producción de proteína amiloide; este proceso bloquea la sinapsis, altera la fisiología y
provoca la muerte neuronal (García-Ruíz et al., 2006).

La proteína precursora amiloide es escindida normalmente por α secretasa,
enzima que genera dos péptidos solubles, C83 y sAPP α, que se producen en respuesta a
la actividad eléctrica y colinérgica. Pero, si APP es cortada por las proteasas BACE y Y
secretasa, genera los péptidos C99 y β amiloide (Thomas & Fenech, 2007), estos
depósitos insolubles junto con microglia, astrocitos, neuronas distróficas y
proteoglicanos se denominan placas neuríticas, las cuales interrumpen la sinapsis
nerviosa, alteran los canales iónicos, inducen respuesta inflamatoria y muerte neuronal

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INVESTIGACIONES MOLECULARES EN EL ECUADOR: ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 146
(Corder et al., 1993; Mattson, 2004; Reddy, 2006). La β amiloide puede causar estrés
oxidativo mitocondrial, lo que altera la regulación del calcio (Paik et al., 1985), conduce
a la disminución en la producción de ATP, altera el transporte de electrones y crea
superóxido, este último es convertido en peróxido de hidrógeno que interactúa con
óxido nitroso, hierro y cobre para generar peroxinitritos y radicales libres hidroxilo, que
alteran tanto la homeostasis de la membrana celular como la membrana del retículo
endoplasmático estimulando un alto flujo de calcio al interior de la célula, que junto con
el daño de la membrana dejan a la neurona vulnerable (Huang et al., 2004).
En el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer varios genes interactúan con el

ambiente modulando el riesgo de presentar la enfermedad (Corder et al., 1993), como
son: APP, PS-1, PS-2 y Apo E (Hamanishi et al., 2004; Bird, 2010). Otros genes poco
estudiados son: GPX-1, CTSD, CST3 y MnSOD.

1.1. Gen Apo E

El gen Apo E se ubica en el locus 19q13, está conformado por cuatro exones y
presenta un polimorfismo común en su exón 3 caracterizado por 3 isoformas diferentes
de la proteína: ε2, ε3 y ε4, consistiendo en la sustitución de los aminoácidos cisteína y
arginina en los codones 112 y 158 (Cisneros et al., 1997). Apo E codifica una
glicoproteína (apolipoproteína E) de 36 KDa que se expresa en el hígado, cerebro,
riñón, glándulas suprarrenales, ovarios y placenta (Cisneros et al., 1997; García-Ruíz et
al., 2006; Power & Blumbergs 2009). Se libera al plasma, moviliza y redistribuye
colesterol durante el crecimiento y regeneración neuronal (Sambrook et al., 1989;
Casado et al., 2008; Power & Blumbergs, 2009), pero en altas concentraciones esta
proteína resulta tóxica, fomentando la muerte neuronal (Casado et al., 2008).
Tabla IX.1. Características del gen Apo E

Características Información Estructura proteica
Símbolo oficial Apo E
Nombre Apolipoproteína E
Otros alias -
Cromosoma 19
Localización 19q13,2
# Acceso NCBI NC_000019,9
Gen ID 348
Tamaño secuencia 3695 bases
Tamaño proteína 317 aa; 36154 Da
Localización subcelular Secretado (Segelke et al., 2000; Sandelin, 2004)
Apo E ε4 se une rápidamente al β amiloide y facilita la fibrilización para la

formación de la placa neurítica, por lo que el número y tamaño de los depósitos
amiloides son mayores en los portadores de este polimorfismo (García-Ruíz et al., 2006;
Casado et al., 2008).
FIGURA IX.1. CROMOSOMA 19 HUMANO. Ubicación del gen APO E (GeneCards,

2014).

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Apo E ε4 ha sido observado como gen de riesgo en varias poblaciones, por lo

cual se considera el factor de mayor susceptibilidad para la enfermedad de Alzheimer.
El riesgo de desarrollar esta enfermedad es del 30% en portadores del genotipo ε4ε4, el
cual aumenta a los 70 años al 45% y 25%, en hombres y mujeres respectivamente
(Sambrook et al., 1989).
1.2. Gen GPX‐1

La familia glutatión peroxidasa (GPX) se encuentra conformada por seis
isoenzimas (GPX-1, GPX-2, GPX-3, GPX-4, GPX-5, GPX-6). El gen GPX-1 se ubica
en el locus 3p21,3 (Tabla IX.2) (Figura IX.2). El polimorfismo Pro198Leu implica el
cambio de T por C, lo que da como resultado la sustitución de leucina por prolina, cuyo
alelo recesivo leu/leu ha sido vinculado con la disminución del 40% de la actividad
enzimática (Hamanishi et al., 2004).
Tabla IX.2. Características del gen GPX-1

Símbolo oficial GPX-1
Nombre Glutatión peroxidasa
Otros alias GHSPX1
Cromosoma 3
Localización 3p21,3
Gen ID 2878
Localización subcelular Citoplasma (Yang & Zhou, 2006)

El gen GPX-1 codifica una proteína tetramérica de 22 KDa denominada
glutatión peroxidasa, que se expresa en los eritrocitos, hígado, riñón, cerebro (Cisneros
et al., 1997; Power & Blumbergs 2009). Esta enzima es la reguladora final de la vía
metabólica que degrada especies óxido reactivas y radicales peróxido, limitando su
interacción con óxido nítrico, cobre o hierro, con lo cual se evita la formación de
oxidantes celulares (Reddy 2006). La reacción química requiere de glutatión reducido;
este sistema debe encontrarse intacto para la adecuada detoxificación de
hidroxiperóxidos y por tanto cumplir la función de protector celular. Además, su
actividad se encuentra fuertemente vinculada con señales de apoptosis y fosforilación de
proteinquinasas (Lei et al., 2007).
Adicionalmente, se ha encontrado valores disminuidos de la enzima GPX-1 en

pacientes con la enfermedad de Alzheimer, acompañados de niveles altos de
malondialdehido, un indicador de estrés oxidativo (Casado et al., 2008).
FIGURA IX.2. CROMOSOMA 3 HUMANO. Ubicación del gen GPX-1 (GeneCards,

2014).

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1.3. Gen CTSD

El gen CTSD codifica a la enzima catepsina D (RCSB-PDB, 2013). Este gen se
encuentra en el cromosoma 11, en la región 15,5 y el polimorfismo Ala224Val está en
el exón 2 en la posición 224 (Tabla IX.3) (Figura IX.3).
Tabla IX.3. Características del gen CTSD

Símbolo oficial CTSD
Nombre Catepsina D
Otros alias CPSD, CLN10
Cromosoma 11
Gen ID 1509
Localización subcelular Lisosoma (Baldwin et al., 1993)
Esta variante genética resulta en el cambio de C por T, que consiste en una

sustitución de un residuo de alanina por valina. Este polimorfismo causa un aumento de
la secreción pro-CTSD y la maduración intracelular (Mariani et al., 2006). La expresión
aberrante de este gen puede llevar a una neurodegeneración en modelos experimentales
en animales como en humanos (Steinfeld et al., 2006). La catepsina D ha demostrado
que presenta una función β-secretasa, por lo que podría romper la proteína precursora
beta amiloide (Aβ) que genera las plaquetas seniles encontradas en la enfermedad de
Alzheimer (Hamazaki, 1996; Chevallier et al., 1997).
FIGURA IX.3. CROMOSOMA 11 HUMANO. Ubicación del gen CTSD (GeneCards,

2014).
1.4. Gen CST3

La cistatina es una familia de proteínas, conformada por tres grupos: cistatinas
tipo 1, cistatinas tipo 2 y los quininógenos. Las proteínas cistatinas de tipo 2 son una
clase de inhibidores de la proteasa cisteína, encontrada en fluidos y secreciones donde
parece tener función protectora. El gen CST3 se encuentra en el locus cistatina del
cromosoma 20 y codifica la mayor parte de inhibidores extracelulares de las proteasas
cisteínas (Tabla IX.4) (Figura IX.4). Una mutación en este gen ha sido relacionada con
angiopatía amiloide. La expresión de esta proteína en las células vasculares del músculo
liso de las paredes es muy reducida en lesiones ateroscleróticas y aneurisma aórtico,
estableciendo su rol en la enfermedad vascular (NCBI, 2013). La aspartil proteasa
lisosomal catepsina D está implicada en la patogénesis de varias enfermedades
neurodegenerativas como el Alzheimer, Parkinson y Creutzfeldt-Jakob (NCBI, 2013).
La catepsina D es una proteasa acídica intracelular que tiene relación con el desarrollo
del Alzheimer, ya que genera fragmentos de beta-amiloide (Aβ) a partir de la división

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de la proteína precursora amiloide APP y la degradación de la proteína TAU en varios

fragmentos (Chevallier et al., 1997; RCSB-PDB, 2013).
Tabla IX.4. Características del gen CST3

Símbolo oficial CST3
Nombre Cistatina 3
Otros alias AEMD11
Cromosoma 20
# Acceso NCBI NC_000020
Gen ID 1471
Localización subcelular Secretado (Janowski et al., 2001)

La variante Ile58Thr afecta la estabilidad de la interface de la proteína
tetramérica y reduce la actividad biológica de MnSOD. En este polimorfismo se
sustituye T por C, que produce un cambio de isoleucina por treonina, en el codón 58 del
exón 6 (6q25) (Borgstahl et al., 1996). Ala9Val es una sustitución de T por C en el
codón 9 del exón 2 (6q25), que da un cambio de valina por alanina. Esta sustitución
induce cambios de conformación en la secuencia mitocondrial de orientación de la hoja
plegada β a la hélice α, y por este cambio no se puede realizar bien el transporte a la
mitocondria (Shimoda-Matsubayashi et al., 1996). Según Sutton, el transporte en la
matriz mitocondrial baja y se asocia al decaimiento de la estabilidad del ARNm (Sutton
et al., 2005).
Como la cistatina C es un inhibidor de la proteasa cisteína lisosomal, interviene

en el envejecimiento neuronal o en la muerte celular de la enfermedad de Alzheimer. El
polimorfismo que causa este proceso corresponde al gen CST3 localizado en la posición
73 del exón 1, resultando en un cambio de G por A, lo que lleva a una sustitución de
alanina por treonina (Lin et al., 2003).
FIGURA IX.4. CROMOSOMA 20 HUMANO. Ubicación del gen CST3 (GeneCards,

2014).

1.5. Gen MnSOD

El gen MnSOD proviene de la familia hierro/manganeso superóxido dismutasa.
Codifica una proteína mitocondrial que forma un homotetrámero y une un ion
manganeso por cada subunidad. Esta proteína se une a los subproductos de superóxido
de la fosforilación oxidativa y los convierte en peróxido de hidrógeno y oxígeno
diatómico. Las mutaciones de este gen se han asociado con miocardiopatía idiopática,
envejecimiento prematuro, enfermedades esporádicas de las neuronas motoras y cáncer
(NCBI, 2013). Las características del gen MnSOD se detallan en la Tabla IX.5.

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Tabla IX.5. Características del gen MnSOD

Símbolo oficial MnSOD
Nombre Superóxido
dismutasa Mn
Otros alias MVCD6
Cromosoma 6
Gen ID 6648
Tamaño proteína 222 aa; 24722 Da (Quint et al., 2006)
Localización subcelular Matriz mitocondrial
El gen MnSOD, ubicado en el cromosoma 6, codifica la única enzima

antioxidante primaria que ha demostrado ser esencial para la sobrevivencia de
organismos aeróbicos (Figura IX.5). Esta enzima convierte radicales superóxido a
oxígeno molecular y H2O2, que puede ser luego neutralizado por la glutatión peroxidasa,
peroxiredoxina reductasa y catalasa. Según evidencias mostradas anteriormente,
MnSOD sugiere ser crítico para que las neuronas sobrevivan al daño oxidativo (Galecki
et al., 2010). MnSOD codifica una enzima por el ADN nuclear pero su actividad
biológica está localizada en la mitocondria donde luego es transportado después de un
proceso de traslación (Church et al., 1992). Ya que SOD juega un papel importante
entre las enzimas antioxidantes, protege al cerebro contra ROS y si es que existe un
cambio en la actividad de esta enzima en la mitocondria, existirán disfunciones de los
mecanismos que es responsable la misma (Visner et al., 1991).
FIGURA IX.5. CROMOSOMA 6 HUMANO. Ubicación del gen MnSOD (GeneCards,

2014).

1.6. Resultados y discusión
Con respecto al estudio de los genes Apo E y GPX-1, se realizó el análisis a 78

individuos ecuatorianos; 39 de ellos presentaron Alzheimer y 39 personas sanas no
presentaron antecedentes clínicos de demencia.
En la Tabla IX.6 se muestran las frecuencias genotípicas y alélicas de los genes

Apo E y GPX-1. Con respecto a Apo E, el genotipo ε2ε3 se presentó en el 5,1% de los
individuos sanos y el 2,6% de los individuos control; ε2ε4 solo se encontró en el 2,6%
de los afectos. El genotipo ε3ε3 se presentó con mayor frecuencia en controles (79,5%)
que en afectos (61,5%), seguido de ε3ε4 con 15,4% en controles y 25,6% en casos. La
variable ε4ε4 se encontró en el 2,6% de sanos y 5,1% de afectos. En cuanto a las
frecuencias alélicas del gen Apo E, el alelo ε3 fue el más común en afectos con el
76,9% y el 88,5% en controles. El alelo ε4 estuvo presente en el 17,94% de casos y
10,3% de controles; mientras que el alelo ε2 está en el 3.8% de pacientes y el 1.3% de
controles. Con respecto al gen GPX-1, el 61,5% de los individuos control y 25,6% de

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afectos presentaron el genotipo Pro/Pro; el 38,5% de casos y 25,6% de controles

presentaron genotipo Pro/Leu; mientras que el 38,5% de afectos y el 12,8% de controles
presentaron genotipo Leu/Leu. Las frecuencias alélicas correspondientes al gen GPX-1
mostraron que el 56,4% de afectos y 25,6% de sanos presentaron el alelo Leu; el 43,6%
de casos y el 74,4% de controles presentaron el alelo Pro.
Tabla IX.6. Frecuencias genotípicas y alélicas de los genes Apo E y GPX-1
Afectos (%) Sanos (%) χ2 Valor de P OR (95% IC)

Gen Apo E
Frecuencias genotípicas
ε2ε3 5,2 2,6 0,58 2,58 (0,2-76,8)
ε2ε4 2,6 0
ε3ε3 61,5 79,5 Genotipo normal
ε3ε4 25,6 15,4 1,09 0,29 2,15 (0,6-7,9)
ε4ε4 5,1 2,6 0,58 2,58 (0,2-76,8)
Frecuencias alélicas
ε2 3,8 1,3 0,34 3,45 (0,31-88,5)
ε3 76,9 88,5 Genotipo normal
ε4 17,9 10,3 1,57 0,21 2,01 (0,73-5,9)
Gen GPX-1
Leu/Leu 38,5 12,8 8,77 0,003 7,2 (1,8-31,1)
Pro/Leu 35,9 25,6 3,73 0,053 3,4 (0,9-11,7)
Pro/Pro 25,6 61,5 Genotipo normal
Leu 56,4 25,6 22,8 0,000 5,05 (2,5-10,3)
Pro 43,6 74,4 14,02 0,000 0,27 (0,1-0,6)
La enfermedad de Alzheimer es un problema de salud que con el aumento de la

población de adultos mayores conllevará un incremento de la prevalencia en los
siguientes años. En este proceso patológico intervienen múltiples eventos que incluyen
anormalidades en la fisiología del β amiloide, estrés oxidativo, inflamación y
destrucción neuronal (Huang et al., 2004).
Apo E ε4 se considera el factor de riesgo genético más importante descrito hasta

el momento, mientras que el alelo ε2 puede considerarse un factor protector (Rao,
2009).
El cerebro demanda alta cantidad de oxígeno y posee lípidos, lo que le convierte

en un blanco de las especies oxígeno reactivas, las cuales interactúan con el ADN
provocando mutaciones, por lo que una adecuada función de las enzimas
detoxificadoras como GPX-1, es un punto clave para impedir la neurodegeneración y
alteración en el ADN (Jiménez-Jiménez et al., 2006).
Ambos genes actúan directamente en el proceso de neurotoxicidad: Apo E actúa

como agresor directo de la neurona cuando se presenta en altas concentraciones y
modula el depósito amiloide también tóxico para la célula nerviosa, mientras que la
errada actividad de GPX-1 deja vulnerable a la neurona y propensa a desencadenar la
apoptosis (Farrer et al., 1997).

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En el presente estudio, en el que se investigó genotipos asociados a la

enfermedad de Alzheimer en Ecuador, el genotipo ε3ε3 fue el más frecuente tanto en
pacientes como en controles, asemejándose a la distribución normal (Gamboa et al.,
2000), mientras que el genotipo ε2ε2 no se presenta en ningún individuo, como ocurre
en poblaciones indígenas y mestizas americanas en las que se ha reportado la ausencia
de este genotipo (Jacquier et al., 2001). La distribución del alelo ε3 es similar a las
reportadas en la población caucásica e hispana (Almeida, 1997; Helisalmi, 1998), con
frecuencias alélicas entre 71% a 78% en pacientes y 85% en controles.
Las frecuencias del alelo ε4 son las más bajas en Latinoamérica y en poblaciones
caucásicas, donde la frecuencia del alelo es 44% para el grupo de casos y 17% para el
grupo de controles (Nunomura et al., 1996), inclusive el estudio de población española
indica frecuencias del 19 al 42% y 10% para casos y controles, respectivamente
(Ichimura et al., 2004). Este mismo alelo presenta frecuencias altas en poblaciones
negras afectas (33-51%), versus el 17% en población sana; mientras en la población
asiática se reporta, en afectos y sanos, frecuencias alélicas de 29-40% y 10%,
respectivamente (Bufill et al., 2009). Estos hallazgos pueden ser atribuibles a la
contribución amerindia de la población ecuatoriana. Al analizar el alelo Apo E ε4 se
pone de manifiesto la diferencia entre el grupo de pacientes y controles, pese a no
presentar diferencia significativa, probablemente por la muestra pequeña de estudio. El
riesgo de desarrollar Alzheimer es 2,58 veces mayor en presencia del genotipo ε4ε4,
2,01 veces mayor en presencia del ε4 y 2,29 mayor en presencia de ε4. Los hallazgos
encontrados son similares a otras poblaciones analizadas como caucásicas, hispanas,
africanas y españolas (Paz-y-Miño et al., 1998).
Con respecto a los genotipos encontrados del gen GPX-1, se encontró diferencia
significativa a nivel estadístico y un fuerte vínculo entre la presencia del alelo Leu como
factor de riesgo para desarrollar Alzheimer. El genotipo Leu/Leu provee 7,2 y Pro/Leu 5
veces más riesgo en el desarrollo de esta enfermedad. El alelo Pro presentó un OR
significativo de 0,27, siendo este un factor protector de la enfermedad.
Cada genotipo modula el funcionamiento, metabolismo y acción de la enzima

glutatión peroxidasa, así el genotipo Leu/Leu ha demostrado disminuir en un 70% la
actividad enzimática (Cisneros et al., 1997), y limita la capacidad detoxificadora, lo que
favorece la muerte neuronal temprana y podría intervenir en el desarrollo de la
enfermedad de Alzheimer.
Para mayor información, el estudio denominado Genetic Polymorphisms in

Apolipoprotein E and Glutathione Peroxidase 1 Genes in the Ecuadorian Population
Affected with Alzheimer´s Disease, se publicó en 2010, en la revista científica The
American Journal of the Medical Sciences (Paz-y-Miño et al., 2010b).
Con respecto a otro estudio genético realizado en la enfermedad de Alzheimer,

se analizaron los genes CST3, CTSD y MnSOD en 111 individuos ecuatorianos. De
ellos, 56 presentaron la enfermedad y 55 no presentaron antecedentes clínicos de
demencia.
En la Tabla IX.7 se detallan las frecuencias genotípicas y alélicas de los genes

MnSOD, CST3 y CTSD. Con respecto al gen MnSOD, el genotipo C/C presentó una
frecuencia genotípica de 0,34 y alélica de 0,55 en afectos y una frecuencia genotípica de

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0,38 y alélica de 0,62 en sanos. Referente al gen CST3, el genotipo A/A presentó una
frecuencia genotípica de 0,14 en afectos y 0,07 en controles. Por último, el genotipo T/T
del gen CTSD presentó una frecuencia genotípica de 0,07 en enfermos y 0,02 en
individuos sanos de la población ecuatoriana.
Tabla IX.7. Frecuencias genotípicas y alélicas de los genes MnSOD, CST3 y CTSD
Afectos (%) Sanos (%) Valor de P OR (95% IC)

Gen MnSOD
T/T 23 15 Referencia
T/C 43 47 0,42 0,6 (0,2-1,6)
C/C 34 38 0,42 0,6 (0,2-1,6)
T/C + C/C - - 0,36 0,6 (0,2-1,5)
T 45 38 - -
C 55 62 - -
Gen CST3
G/G 75 87 Referencia
G/A 11 05 0,43 2,3 (0,5-9,7)
A/A 14 07 0,32 2,3 (0,6-8,1)
G/A + A/A - - 0,16 2,3 (0,8-6,2)
G 80 90 - -
A 20 10 - -
Gen CTSD
C/C 36 82 Referencia
C/T 57 16 0,0001 8 (3,2-19,8)
T/T 07 02 0,08 9 (0,9-85,7)
C/T + T/T - - 0,0001 8,1 (3,4-19,5)
C 64 90 - -
T 36 10 - -
La superóxido dismutasa es una importante enzima antioxidante que interviene

en la desintoxicación de los radicales superóxidos. El daño de los radicales de oxígeno
libre puede afectar a neuronas a través de la vía de peroxidación lipídica del ADN
mitocondrial, la cadena respiratoria y la proteína de reticulación de los neurofilamentos.
De igual forma, se ha encontrado la presencia del polimorfismo Ala9Val en desórdenes
neurodegenerativos; así como del polimorfismo Ile58Thr, debido a que desestabiliza la
interface tetramérica de MnSOD y reduce su actividad enzimática, además de posibles
relaciones con enfermedades neurodegenerativas (Chistyakov et al., 2001). Estudios
realizados en la enfermedad de Parkinson y en desórdenes depresivos, demuestran
posible asociación con la variante Ala9Val y ninguna asociación con la variante
Ile58Thr (Galecki et al., 2010; Wang et al., 2010). En nuestro estudio no se observó
relación estadísticamente significativa entre las variantes Ile58Thr y Ala9Val, y la
enfermedad de Alzheimer.
Varios estudios realizados en Italia (Nacmias et al., 2006), Japón (Maruyama et

al., 2003), Alemania (Dodel et al., 2002), y Holanda (Roks et al., 2001) no han

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encontrado asociación significativa entre la variante Ala73Val, del gen CST3, y esta
enfermedad. En nuestro estudio se observó una mayor frecuencia del genotipo normal
GG, por ende, también se concluye que en la población ecuatoriana el gen CST3 no
influye con esta enfermedad.
En pacientes fallecidos por la enfermedad de Alzheimer se ha visto que poseen

una gran acumulación de placas seniles, conformadas por la proteína β-amiloide. El gen
CTSD sintetiza a la proteína catepsina D, la cual interviene en la síntesis, depósito y
eliminación de β-amiloide. Esta proteína se ha visto implicada en el proceso de
degradación de la proteína precursora amiloide APP y la proteína TAU. Por esta razón,
la presencia de polimorfismos en el gen CTSD puede intervenir en la acumulación de la
proteína TAU y de los ovillos neurofibrilares, generando así la enfermedad de
Alzheimer (Mariani et al., 2006). En una publicación realizada en demencia vascular, se
determinó que el gen CTSD de la población coreana no tenía relación con esta
enfermedad (Jeong et al., 2011).
Para mayor información, la investigación denominada Estudio de variantes

genéticas de genes asociados a la enfermedad de Alzheimer en población ecuatoriana
se publicó en la Revista Ecuatoriana Médica Eugenio Espejo el año 2012 (Rodríguez et
al., 2012).

2. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Un ejemplo de herencia autosómica dominante es la enfermedad de Huntington,

también denominada corea de Huntington (CH), que ayuda a entender algunos detalles
expuestos. La CH fue descrita por primera vez en 1872 por el médico estadounidense
George Huntington (Huntington et al., 1993). Se trata de una enfermedad de herencia
autosómica dominante con penetrancia completa, que afecta a 1/10000 individuos.
Produce degeneración progresiva del sistema nervioso central (SNC), cuyas
manifestaciones clínicas inician generalmente en edad adulta (40 a 50 años), aunque
pueden identificarse casos en más jóvenes (Gudesblatt et al., 2011).
Su gen, HTT, fue descrito a inicios de la década de los noventa; se encuentra en

el brazo corto del cromosoma 4 (4p16,3). Es responsable de la codificación de una
proteína intraneuronal de 340 KDa, la huntingtina, la cual participa en la recaptación de
neurotransmisores postsinápticos manteniendo la integridad y fisiología neuronal
(Mattson, 2002).
El defecto genético que produce la enfermedad es una repetición en tándem de

tripletes CAG en el exón 1 del gen HTT. Las repeticiones normales de estas islas CAG
en individuos sanos están entre 6 y 29, mientras que en enfermos, entre 39 en adelante.
Individuos con 30 a 38 repeticiones podrían presentar fenotipos truncados pero con alta
probabilidad de que su progenie gane repeticiones aumentando la posibilidad de
presentar la enfermedad (Nopoulos et al., 2011). Se ha visto que la edad de aparición de
la enfermedad está relacionada al número de repeticiones de tripletes; así, mientras
mayores repeticiones menor edad de aparición, llegando a darse casos infantiles cuando
existen más de 50 repeticiones (Tabla IX.8) (Ersoy, 2007).

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Tabla IX.8. Rangos de repeticiones CAG en el gen HTT
Número de CAG Fenotipo Penetrancia

6-28 Normal. El paciente no desarrolla CH. 0%
29-35 Normal. El paciente no desarrolla CH. Su siguiente ≤ 25%
generación está en riesgo.
36-39 El paciente puede presentar CH. Su progenie está en 25-90%
riesgo.
40 y más Paciente con CH. Siguientes generaciones con 50% de 100%
probabilidad de herencia
40-50 Corea en adultos.
≥ 50 Corea juvenil (Westphal 10%) → Manifestación más rápida y agresiva.
Las características clínicas de la enfermedad inician con deterioro intelectual,

demencia progresiva, alteraciones psiquiátricas como paranoia, psicosis y alucinaciones
y posteriormente se manifiestan los desórdenes motores, movimientos involuntarios o
coreicos. Los pacientes terminan perdiendo el juicio y la memoria a corto y largo plazo;
el fallecimiento se produce al cabo de 10 a 20 años después del inicio de los síntomas
(Gudesblatt et al., 2011).
FIGURA IX.6. DIAGNÓSTICO GENÉTICO MEDIANTE PCR Y SECUENCIACIÓN DEL

GEN HTT. La correcta amplificación y análisis de secuencias del gen HTT permiten
determinar el número de repeticiones del triplete CTG en el genoma (IIB, 2014).

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El daño neurológico se produce por muerte de las células nerviosas,

especialmente en el núcleo caudado y el putamen. Los síntomas suelen aparecer luego
de la edad reproductiva, por eso el gen tiene mucha posibilidad de extenderse. Muchos
casos aparecen más temprano que los de los padres que transmitieron la enfermedad
(fenómeno de anticipación), y presentan el fenómeno de impresión génica con tendencia
de aparecimiento más temprano cuando el padre es quien transmite el alelo alterado. Se
ha observado también que este gen, al ser inestable en los gametos, provocaría
amplificaciones que podrían explicar la anticipación (inestabilidad del gen). El
diagnóstico de la enfermedad generalmente se lo hace a partir de sus características
clínicas y casi siempre cuando la enfermedad está en etapas avanzadas (O’Keeffe et al.,
2009). En la mayoría de los casos la confirmación diagnóstica se realiza por PCR y
electroforesis, donde se determina la amplificación de un alelo frente al normal. La
secuenciación genética es una herramienta útil en la cual se puede contar con mucho
más eficacia el número de repeticiones.
2.1. Gen HTT

El gen HTT, ubicado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16,3) desde la
posición 3076408 a 3245687, está formado por 67 exones los cuales codifican la
proteína Huntingtina de 340 KDa y cuya disfunción causa la enfermedad de Huntington
(Figura IX.7) (Tabla IX.9) (The Huntington's Disease Collaborative Research Group,
1993; RCSB-PDB, 2013).
Tabla IX.9. Características del gen HTT

Símbolo oficial HTT
Nombre Huntingtina
Otros alias IT15, HD
Cromosoma 4
Gen ID 3064
Tamaño secuencia 169280 pb
Tamaño proteína 3142 aa;
347603 Da (Kim, 2013)
Localización subcelular Citoplasma, núcleo
Hacia el extremo 5´ del gen, en el exón 1, existe una región formada por el
triplete CAG, el cual, en estado normal, se encuentra repetido varias veces para producir
una cadena de poliglutamato en la proteína funcional.
FIGURA IX.7. CROMOSOMA 4 HUMANO. Ubicación del gen HTT (GeneCards,

2014).
Los pacientes con CH poseen una ampliación anómala de tripletes donde las
repeticiones alteradas producen una proteína disfuncional que contiene una secuencia

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expandida de glutamatos, los cuales se pliegan sobre sí mismos provocando

aglomerados ubiquitinados de proteína que se acumulan tanto en el núcleo como en el
citoplasma neuronal (Figura IX.8) (Sawa, 2001).
FIGURA IX.8. CADENA DE POLIGLUTAMATO EN LA PROTEÍNA HUNTINGTINA.

Número de aminoácidos glutamato entre individuos sanos y afectos con la
enfermedad de Huntington (Modificado de Sawa, 2001; IIB, 2014).
La huntingtina normal estimula la expresión del factor neurotrófico derivado del

cerebro (BDNF), el cual es un integrante del grupo de las neurotrofinas asociadas al
factor de crecimiento neuronal, cuya función es la manutención de la integridad
nerviosa (Zuccato et al., 2001). Además, se conoce más de 100 proteínas con las cuales
la huntingtina interactúa, las proteínas HIP (Huntingting interaction proteins), las
proteínas HAP (Huntingting associated proteins), entre otras. Algunas de estas
proteínas son factores de transcripción, otras son moléculas de señalización con posible
capacidad de integración para apertura de los canales de recaptación de
neurotransmisores a nivel neuronal (Mattson, 2002).
El mecanismo mediante el cual la huntingtina promueve la neurodegeneración

no está claro. Se cree que al encontrarse expandida, la huntingtina pierde la capacidad
de acoplamiento normal a sus proteínas y parece activar la vía de la apoptosis por medio
de la caspasa-8, una proteína de la familia de las proteasas encargadas en llevar a cabo
la muerte celular programada (Gervais et al., 2002).
También se ha postulado otra forma en la cual la huntingtina promueve la

apoptosis, el estrés oxidativo. La disminución del paso normal de protones en la

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mitocondria estimula la vía de las caspasas (Browne & Beal, 2006). Al verse disminuida
la actividad de los complejos mitocondiales, habrá un menor paso de protones a la
matriz y por ende una acumulación de radicales de oxígeno. Este hecho oxidará las
proteínas y lípidos de membrana disminuyendo la permeabilidad membranal y
provocando un desequilibrio electrolítico, gliosis por acumulación de interleuquinas,
daño en el ADN y estrés oxidativo, el cual activará la vía de las caspasas (Figura IX.9)
(Pérez & Arancibia, 2007), sin embargo, las hipótesis no han sido esclarecidas
completamente.
FIGURA IX.9. EFECTO DEL ESTRÉS OXIDATIVO EN LA ENFERMEDAD DE

HUNTINGTON. La oxidación de lípidos y proteínas disminuye la actividad selectiva
generando un equilibrio osmótico y desbalance electrónico, el cual desencadena en la
activación del estrés oxidativo y activación de la apoptosis (IIB, 2014).
2.2. Tratamiento
No existe tratamiento curativo para la CH, en general se tratan los síntomas mas
no la enfermedad. Se han utilizado antipsicóticos bloqueadores dopaminérgicos, como

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el Haloperidol; ansiolíticos inhibidores de la recaptación de serotonina como la

Fluoxetina; benzodiacepinas bloqueadores GABA como el Clonazepan. Sin embargo,
ninguno ha demostrado tener resultados reversibles para el efecto neurodegenerativo,
solamente la Fluoxetina, al parecer, estimula el transporte de iones en la mitocondria y
posiblemente tenga un efecto neuroprotector (Mostert et al., 2013).
Muchas moléculas han sido probadas con el fin de detener la apoptosis y

degeneración neuronal, sin embargo los resultados no han sido concluyentes. Se ha
observado un leve bloqueo en el proceso neurodegenerativo al utilizar coenzima Q más
Remacemida, al igual que ácido etileicosa pentanoico (AEP), pero solo la Tetrabenazine
disminuye considerablemente la corea y es la única droga aprobada por la FDA para el
tratamiento de la enfermedad (Tabla IX.10) (Mestre et al., 2009).
Tabla IX.10. Medicamentos probados para la enfermedad de Huntington
Droga Dosis Casos Resultados Referencia

Baclofen 60 mg/día 60 No significativo Shoulson et al., 1989
Vitamina E 3000 Ul/día 81 No significativo Peyser et al., 1995
Lamotrigina 400 mg/día 64 No significativo Kremer et al., 1999
Creatina 5 g/día 42 No significativo Verbessem et al., 2003
Coenzima Q + 300-600 347 Baja velocidad de The Huntington Study
Remacemida mg/día + 400- degradación Group, 2001
600 mg/día
Ácido etileicosa 2 g/día 135 Baja velocidad de Puri et al., 2005
pantoténico degradación α
número de CAG
Riluzone 100 mg/día 537 No significativo
Tetrabenazina 100 mg/día 84 Baja corea en un The Huntington Study
50% por hasta 8 Gropu, 2006
horas
(Mestre et al., 2009)
La terapia genética podría ser una alternativa para el tratamiento de personas con
enfermedad de Huntington (Zhang & Friedlander, 2011). En los últimos años se ha
desarrollado fármacos denominados Zn finger, los cuales tienen la capacidad de
incrustarse en la doble cadena del ADN relacionada al gen HTT. Al complementarse la
molécula de Zn finger con los tripletes CAG, se evita la transcripción del ARNm y, por
ende, la sobreexpresión de la proteína huntingtina. Por otro lado, se ha observado que el
litio es capaz de proteger las neuronas de la muerte celular y, posiblemente, de estimular
su regeneración.
Con todo lo mencionado anteriormente, es importante el consejo genético y el

diagnóstico de posibles portadores de la amplificación de tripletes (familiares). Se tiene
opción de diagnóstico prenatal a través de pruebas de ADN. Los conflictos éticos del
diagnóstico se los debe considerar al momento del asesoramiento genético.

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Capítulo X
Enfermedades congénitas
Las anomalías congénitas son defectos que ocurren mientras un individuo se
desarrolla dentro del cuerpo de su madre. La mayoría de defectos congénitos se
presentan en los primeros meses de embarazo Estos defectos pueden alterar el aspecto
corporal, su funcionamiento o ambos. Nuestro grupo de investigación ha realizado
varios estudios relacionados con diferentes patologías congénitas, como la enfermedad
de Hirschsprung, la fibrosis quística del páncreas, la distrofia muscular de Duchenne y
la hemocromatosis.

1. ENFERMEDAD DE HIRSCHSPRUNG
La enfermedad de Hirschsprung (HSCR) presenta un patrón de herencia

autosómica recesiva. La HSCR es una anomalía congénita del sistema nervioso
entérico, caracterizada por la aganglionosis (ausencia o falta de células ganglionares),
en el plexo mientérico de Auerbach y submucoso de Meissner, en una porción variable
del tracto gastrointestinal, que da como resultado una obstrucción intestinal funcional
(Amiel et al., 2001; McInerny et al., 2011). HSCR corresponde a un 33% de los casos
de obstrucción neonatal del colon (Moore & Persaud, 2008).
Se estima que la incidencia global es de 1 por cada 5000 recién nacidos vivos,
sin embargo, la incidencia por cada 10000 individuos varía en los distintos grupos
étnicos: 2,8 en asiáticos, 2,1 en afroamericanos, 1,5 en caucásicos y 1,0 en hispanos. En
hermanos la incidencia es de aproximadamente 3,5%, aumentando según la longitud del
segmento del colon afectado hasta un 20% (Torfs, 1998; Haricharan & Georgeson,
2008).
Según el segmento agangliónico afectado, esta enfermedad se clasifica en:

HSCR de segmento corto (S-HSCR 74-80% de los casos), que es la forma clásica de la
enfermedad, en la que se ve afectada una región por debajo del sigmoides superior;
HSCR de segmento largo (L-HSCR 12-22% de los casos), en la que la aganglionosis se
extiende por encima del plexo esplénico (Chakravarti & Lyonnet, 2002), y hay una
tercera forma, que es a la vez rara y asociada con alta morbilidad y mortalidad: la
aganglionosis total de colon (ATC 4-13%), con ausencia de células ganglionares en
todo el colon (Haricharan & Georgeson, 2008; Kenny et al., 2010). El 80% de los casos
con HSCR son esporádicos, el 20% restante puede ser de origen familiar con patrones
de herencia autosómica dominante y recesiva, penetrancia incompleta y expresión
variable (Lantieri et al., 2006a). La enfermedad se presenta con predominio en el sexo
masculino, siendo el ratio de hombres y mujeres de 4 a 1. Sin embargo, este valor es
significativamente más alto para S-HSCR (hombre-mujer de 5 a 1), que para la forma
más severa L-HSCR (aproximadamente hombre-mujer de 1 a 1) (Torfs, 1998). El
diagnóstico se realiza en la mayoría de los casos en el período neonatal (Teitelbaum et
al., 2000), pero en algunos casos, se realiza más tarde en la infancia o incluso en la edad
adulta (Parc et al., 1984).

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INVESTIGACIONES MOLECULARES EN EL ECUADOR: ENFERMEDADES CONGÉNITAS 164
La etiología se basa en un fallo en la migración, proliferación, diferenciación y

supervivencia de las células de la cresta neural durante el desarrollo embrionario del
sistema nervioso entérico. Hasta la fecha, el análisis molecular de pacientes con HSCR
ha permitido identificar mutaciones en nueve genes que pueden estar relacionados con
la enfermedad: RET, GDNF, NRTN, PHOX2B, EDNRB, EDN3, ECE1, SOX10 y
ZFHX1B; la mayor parte de estos genes codifican proteínas, relacionadas entre sí, para
elementos de las vías de señalización más importantes en la formación del sistema
nervioso entérico (Fernández, 2004; Tam & García-Barceló, 2009).
1.1. Gen RET
Actualmente, se sabe que el proto-oncogén RET es el principal gen de

susceptibilidad para HSCR (Lyonnet et al., 1993), pero a pesar del papel central que
juega RET en HSCR y la extensa búsqueda de mutaciones que han llevado a cabo
diferentes grupos durante los últimos años, la tasa de mutación todavía resulta
demasiado baja, alrededor del 50% en los casos familiares y 7-35% en los casos
esporádicos (Tabla X.1).
Tabla X.1. Características del gen RET

Símbolo oficial RET
Nombre Proto-oncogén RET
Otros alias MEN2A
Cromosoma 10
Gen ID 5979
124319 Da (Knowles et al., 2006)
Localización subcelular Membrana celular
En la Figura X.1 se señala la ubicación del gen RET presente en el cromosoma

10.
FIGURA X.1. CROMOSOMA 10 HUMANO. Ubicación del gen RET (GeneCards,

2014).
Nuestro grupo de investigación realizó un estudio para determinar la frecuencia

de los polimorfismos presentes en los exones 2, 7 y 15 e intrón 1 del gen RET (Figura
X.2), en niños ecuatorianos afectos con la enfermedad de Hirschsprung.
En el estudio retrospectivo caso-control se analizaron 41 pacientes

diagnosticados con HSCR, basados en la ausencia de plexos entéricos en el examen
histológico de la biopsia o material quirúrgico, y 41 individuos sanos, sin evidencia de
problemas entéricos presentes y pasados.

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FIGURA X.2. MICROAMBIENTE INTESTINAL Y VARIANTES GENÉTICAS.

Polimorfismos genéticos del receptor membranal RET en las células de la cresta
neural (Modificado de Tam & García-Barceló, 2009; IIB, 2014).
Los polimorfismos analizados del gen RET fueron: c135 G>A en el exón 2,
c1296 G>A en el exón 7, c2712 C>G en el exón 15 y IVS1+1813 C>T, en el intrón 1.
De los 41 casos investigados con HSCR, la frecuencia de afectos hombre-mujer fue de
28 a 13 con edad promedio de 2,8 años. La frecuencia en Ecuador de los alelos A
135G>A y T en IVS1+1813C>T fue superior en afectos (55% y 77%), que en los
controles (37% y 57%, respectivamente); mientras que la frecuencia de los alelos A en
c1296 G>A y G en c2712 C>G fue menor en afectos (23% y 4%), que en el grupo
control (59% y 29%), mostrando un comportamiento similar a los datos de
investigaciones en países de Europa y Asia (Borrego et al., 1999; Fitze et al., 1999;
Lantieri et al., 2006b; Sancandi et al., 2003). Realizando el análisis de χ2, con dos
grados de libertad para los genotipos encontrados de cada polimorfismo estudiado c135

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G>A, c1296 G>A, c2712 C>G e IVS1+1813 C>T, se obtuvieron valores de 12,54,
20,21, 20,44 y 8,35 respectivamente. Los valores altos implica que existen diferencias
significativas entre los grupos afecto y control. El marcador 135 G>A se asocia con el
riesgo once veces mayor de desarrollar la enfermedad de HSCR. No se observaron
diferencias significativas en el polimorfismo IVS1+1813 C>T; mientras que 1296 G>A
y 2712 C>G, parecen jugar un papel protector en la patogénesis de HSCR.
Tabla X.2. Frecuencias genotípicas y alélicas del gen RET
Gen RET Afectos (%) Sanos (%) Valor de P OR (95% IC)

Polimorfismo c135 G>A
G/A 80 53 0,001 11,3 (2,3-54,1)
A/A 15 10 0,027 11,3 (1,6-78,6)
G 45 63 - -
A 55 37 - -
Polimorfismo c1296 G>A

G/A 32 54 0,001 0,14 (0,05-0,4)
A/A 07 32 0,00001 0,06 (0,01-0,3)
G 77 41 - -
A 23 59 - -
Polimorfismo c2712 C>G

C/G 2,5 39 0,0001 0,03 (0,0-0,3)
G/G 2,5 10 0,131 0,14 (0,0-1,2)
C 96 71 - -
G 04 29 - -
Polimorfismo IVS1+1813 C>T

T/C 32 56 1 0,03 (0,0-0,3)
T/T 61 29 0,13 0,14 (0,0-1,3)
C 23 43 - -
T 77 57 - -
El proto-oncogén RET es el principal gen de susceptibilidad para HSCR, ya que

se encuentra implicado en el desarrollo del sistema nervioso entérico durante la
embriogénesis (Lyonnet et al., 1993). Desde 1994, se han asociado mutaciones
sinónimas e intrónicas del gen RET con la patogénesis de HSCR (Lantieri et al., 2006a),
las cuales provocan una pérdida de función por un mal plegamiento de proteína, falta de
transporte en la superficie celular o supresión de su actividad biológica (Carlomagno et
al., 1996; Martucciello et al 2007). Datos del Ecuador indican similitud con respecto a
datos descritos en otras poblaciones: española, alemana, italiana, china, polaca y
estadounidense (Borrego et al., 1999; Fitze et al., 1999; Emison et al., 2005; Liu et al.,

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2010), el alelo A del polimorfismo c135 G>A, está más representado en los enfermos
HSCR, y los individuos que portan los genotipos GA/AA tendrían un riesgo once veces
mayor de padecer la enfermedad de Hirschsprung. Se propuso que la variante A45A
podría estar en desequilibrio de ligamiento con algún locus funcional desconocido en
aquel momento (Fitze et al., 2003), aunque se desconoce el mecanismo exacto por el
cual la sustitución silenciosa del codón 45 actúa en el origen de HSCR. Se muestra que
la variante c135A está asociada fuertemente con el fenotipo de HSCR. Los
polimorfismos c1296 G>A y c2712 C>G parecen ser factores significativamente
protectores en la patogénesis de HSCR, aunque el mecanismo que habría detrás de un
posible efecto protector aún no se ha esclarecido (Liu et al., 2010). Por otra parte, en la
población ecuatoriana no se encontró asociación entre esta enfermedad y el
polimorfismo IVS1+1813 C>T, a diferencia de la investigación realizada en China (Liu
et al., 2008).
En la Figura X.3 se observa el análisis de secuencias de los polimorfismos c1296

G>A y IVS1+1813 C>T para la obtención de los genotipos respectivos. G/G, G/A y
A/A para la variante genética c1296 G>A; y, C/C, C/T y T/T para la variante genética
IVS1+1813 C>T.
FIGURA X.3. ANÁLISIS DE SECUENCIAS DEL GEN RET. Electroferograma de los

polimorfismos genéticos c1296 G > A y IVS1+1813 C > T (Modificado de Guevara et
al., 2012; IIB, 2014).
En la Figura X.4 se observa la digestión de los amplicones mediante la PCR-

RFLP para obtener el genotipo de los polimorfismos c135 G>A y c2712 C>G del gen
RET. Del polimorfismo c135 G>A, los individuos G/G presentan fragmentos de 134 pb
y 104 pb; los individuos heterocigotos A/G presentan fragmentos de 238 pb, 134 pb y
104 pb; y, los individuos A/A presentan un fragmento de 238 pb. Con respecto al
polimorfismo c2712 C>G, los individuos con genotipo G/C presentan fragmentos de

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323 pb, 197 pb y 126 pb; los individuos C/C presentan un fragmento de 323 pb; y, los
individuos con el genotipo G/G presentan fragmentos de 197 pb y 126 pb. Estos
resultados se obtuvieron a partir de la digestión con enzimas de restricción específicas
para el análisis de ambos polimorfismos.
FIGURA X.4. DIGESTIÓN CON ENZIMAS DE RESTRICCIÓN DEL GEN RET. Los
fragmentos obtenidos después de la digestión enzimática se observan en un gel de
agarosa al 5% con bromuro de etidio y bajo luz UV (Modificado de Guevara et al.,
2012; IIB, 2014).
Para mayor información el artículo titulado Polimorfismos genéticos del proto-

oncogén RET asociados con la enfermedad de Hirschsprung en niños ecuatorianos, se
publicó en la Revista Médica Vozandes, en el año 2012 (Guevara et al., 2012).
2. FIBROSIS QUÍSTICA DEL PÁNCREAS
La fibrosis quística del páncreas (FQ) es una enfermedad autosómica recesiva y

presenta mayor frecuencia en el grupo étnico caucasoide (1/2000 nv); en el grupo
negroide su incidencia es baja (1/15000 nv), y en la población asiática es aún más baja
(1/50000 nv). En el Ecuador, se estima que el número de afectados llega a 150, por lo
tanto existe una baja incidencia (Estivill et al., 1997).
2.1. Gen CFTR
El gen CFTR codifica la proteína reguladora transmembranal de la fibrosis

quística, la cual está involucrada en el transporte del cloro a la membrana celular,
mediada por la molécula adenosín monofosfato cíclico (AMPc) (Tabla X.3).
El gen CFTR se ubica en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31,2) (Figura X.5).
Una alteración o deleción de la CFTR altera las funciones fisiológicas de los epitelios
glandulares. La mala función del transporte de cloro se asocia a daño en las glándulas
exocrinas, que se obstruyen por material eosinófilo viscoso o sólido, y secretan moco,
Cl y Na exageradamente. Suele haber infertilidad. Los síntomas se desarrollan a partir

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de estas obstrucciones y afectan al área gastrointestinal y pulmonar, aunque es una

enfermedad generalizada. En la forma intestinal, se inicia con íleo meconial en los
recién nacidos, atresia, vólvulo, perforaciones o prolapso rectal; se presentan problemas
de vías biliares e hígado, y puede desarrollarse diabetes. Existe un marcado retraso en la
ganancia de peso. En la forma pulmonar, se presenta con tos e infecciones bronquiales
recurrentes (Staphylococcus aureus y Pseudomona aeuroginosa), que evolucionan a
neumotórax, hemoptisis, hipertensión pulmonar. La mayoría de pacientes presentan
insuficiencia pancreática y déficit de vitaminas liposolubles. Es usual realizar una
prueba de sudor, en la cual se hace evidente la pérdida de cloro. La supervivencia media
es de 31 años (Paz-y-Miño et al., 1999a).
Tabla X.3. Características del gen CFTR

Símbolo oficial CFTR
Nombre Regulador
membranal FQ
Otros alias CF
Cromosoma 7
Gen ID 1080
Tamaño proteína 1480 aa; (Lewis et al., 2005)
168142 Da
Localización subcelular Membrana
endosomal
La variedad de presentación clínica de la FQ involucra el peculiar concepto de

heterogeneidad clínica, que se relaciona con el diferente exón mutado de los enfermos.
Los síntomas pulmonares se presentan con mayor agudeza en los afectos de la mutación
delta F508 (ΔF508), mientras que la prevalencia de otros síntomas se relaciona con
mutaciones de otros exones. Un mismo individuo puede tener la enfermedad, pero con
mutaciones de dos diversos exones heredados por sus respectivos padres, lo que se
denomina heterogeneidad alélica (Paz-y-Miño et al., 1999a).
FIGURA X.5. CROMOSOMA 7 HUMANO. Ubicación del gen CFTR (GeneCards,

2014).
El análisis del gen responsable de la enfermedad se hace mediante la técnica

PCR. Esta prueba ha permitido detectar más de 800 mutaciones en el gen CFTR. Este
gen tiene 27 exones y la mutación F508 es la más frecuente. En grupos humanos
diferentes al caucásico, la incidencia tanto de la FQ como de la mutación F508 es
variable. Se ha estimado que la incidencia de la FQ entre los hispanos es de
aproximadamente 1/10000 nv, aunque en la mayor parte de países de la región no

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existen estadísticas. En Latinoamérica se han reportado datos sobre la frecuencia de

F508 únicamente en México, Brasil y Argentina. En el Ecuador realizamos el estudio
genético de 14 afectos ecuatorianos de FQ. En todos estos se realizó la detección de la
mutación F508 mediante la PCR y en 6 de ellos se efectuó adicionalmente el análisis
de otras siete mutaciones frecuentes en la población europea (G542X, N1303K, 1717-1,
W1282X, G551D, R553X, 1507), mediante un test de hibridación INNO-Lipa. La
frecuencia encontrada de la mutación F508 fue 26,92% y ninguna de las otras 7 fue
detectada, lo cual indica que al menos el 46,15% de las mutaciones en la población
estudiada son diferentes a las más comunes de Europa. Una incidencia baja de la
mutación F508, así como un alto porcentaje de mutaciones diferentes a las más
comunes en Europa, han sido reportados también en la población de México, país con
población similar a la ecuatoriana. Por lo tanto, es válido pensar que la FQ en el
Ecuador y en Latinoamérica, tiene una etiología diferente a la europea; esto puede
deberse a que los grupos étnicos son marcadamente diferentes entre estas dos regiones.
Los resultados encontrados plantean la necesidad de estudiar todo el gen CFTR para
identificar las mutaciones causantes de la FQ en el Ecuador, las cuales podrían ser poco
frecuentes o aún no reportadas. Se ha postulado que la frecuencia alta en la población,
del alelo mutado, podría deberse a una ventaja evolutiva, mediante la cual existiría una
mejor protección contra enfermedades diarreicas, infecciosas, bacterianas intestinales,
como el cólera.
Los productos resultantes de la amplificación por PCR del exón 10 del gen
CFTR para la detección de la mutación F508, tienen un tamaño de 98 pares de bases si
el alelo no tiene la mutación y de 95 pb si el alelo tiene la deleción de 3 nucleótidos
(mutación F508). Los resultados en algunos de los grupos familiares estudiados se
presentan en la siguiente figura (Paz-y-Miño et al., 1999a).

FIGURA X.6. AMPLIFICACIÓN DEL EXÓN 10 DEL GEN CFTR MEDIANTE PCR.
CROMOSOMA 7 HUMANO. Electroforesis del exón 10 del gen CFTR. MW =
Marcador de peso molecular conocido F508. Columna 1 y 3: heterocigotos, padres
del caso 2. Columna 2: homocigoto para el alelo F508. Columna 4: madre del caso
5, portadora de un alelo mutado desconocido. Columna 5 y 9: Enfermos con alelo
F508 y otro alelo mutado desconocido. Columna 6, 7, 8: hermanos del caso 5,
sanos homocigotos. Columna 10 padre del caso 9, portador de alelo desconocido
(Modificado de Paz-y-Miño et al., 1999a; IIB, 2014).

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De los catorce afectos de FQ analizados, se encontró que dos (14,29%) tenían

los dos alelos F508 (F508/F508); tres (21,43%) presentaron un solo alelo F508
(F508 /x); y los restantes nueve (64,29%) no presentaron ningún alelo F508 (x/x)
(Tabla X.4).
Tabla X.4. Genotipos FQ ΔF508 encontrados en población ecuatoriana
X/X F508/X F508/F508

Número 9 3 2
Porcentaje (%) 64,29 21,43 14,29
La FQ es una de las enfermedades que en la actualidad cuenta con terapia

genética, dirigida a los síntomas pulmonares. Se ha logrado introducir el gen normal en
adenovirus defectivos, los cuales son inoculados (autoinoculación) en aerosoles. Los
virus infectan la mucosa pulmonar e introducen su ADN con el gen FQ integrado. Las
células pulmonares funcionan normalmente por varios años y los pacientes tienen
mejorías importantes. El problema básico de esta terapia es la respuesta inmune y el
rechazo a nuevas infecciones virales. Es importante anotar que cualquier tipo de terapia
genética, debe partir del conocimiento preciso de los tipos de mutaciones existentes en
una población, para justamente realizar los preparados terapéuticos con genes
específicos. Los tratamientos clínicos van orientados a mantener un estado adecuado de
nutrición, dietas, reemplazo enzimático, la prevención o tratamiento agresivo de las
complicaciones pulmonares o cualquier otra; el uso de corticoides, antibióticos,
antinflamatorios, cirugías pulmonares, así como un apoyo psicológico y familiar. El
asesoramiento genético y reproductivo es importante para la familia. En la actualidad se
cuenta con pruebas de diagnóstico prenatal genético, para las parejas con riesgo (Paz-y-
Miño et al., 1999a).
Para mayor información, el artículo titulado The ΔF508 mutation in Ecuador,

South America se publicó en la revista científica Human Mutation, en el año 1999 (Paz-
y-Miño et al., 1999a).
3. DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
Las distrofias musculares de Duchenne (DMD) y Becker (DMB) constituyen dos

formas alélicas de una enfermedad letal recesiva ligada al cromosoma X, caracterizada
por una degeneración progresiva de los músculos con debilidad y atrofia. Afecta a
1/3000 varones nv (DMD) y a 1/18500 varones nv (DMB). La DMD fue la primera
enfermedad genética humana en la cual se determinó su base molecular en una región
cromosómica específica, utilizando marcadores de ADN.
La variedad Duchenne es la más grave y típica; su sintomatología ocurre a los 2

ó 7 años de edad. La variedad más tardía, la de Becker, inicia los síntomas en la segunda
o tercera década de la vida. La DMD inicia con dificultad progresiva en la marcha,
caídas, lordosis, pseudohipertrofia muscular (reemplazo por tejido fibrótico y graso); los
problemas musculares estriados son progresivos, afección cardiaca, deficiencia
intelectual; se afecta inclusive al sistema respiratorio, el cual es el principal causante de
la muerte de los pacientes. La DMB inicia en la edad adulta; los pacientes presentan

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pérdida progresiva de la fuerza muscular y sobreviven hasta los 30 ó 40 años (Paz-y-

Miño et al., 1999b).
3.1. Gen DMD
Esta enfermedad, en todas sus variedades, se debe a mutaciones en el gen DMD,

las cuales constituyen principalmente deleciones (60% de todos los casos) que
comprometen a los exones 2-20 y más frecuentemente a los exones 44-53 y las
duplicaciones (6% de todos los casos) constituyen la mayoría de mutaciones
detectables, localizadas en dos regiones específicas del gen a una distancia de 0,5 y 1,2
Kb del promotor. El DMD es uno de los genes más largos caracterizado y representa
cerca del 0,1% de todo el genoma humano. Está constituido por 79 exones, repartidos
en 2200 Kb de ADN (Tabla X.5) (Paz-y-Miño et al., 1999b).
Tabla X.5. Características del gen DMD

Símbolo oficial DMD
Nombre Distrofina
Otros alias BMD
Cromosoma X
Localización Xq21,2
Gen ID 1756
426750 Da (Norwood et al., 2000)
El gen DMD se encuentra localizado en el cromosoma X, en la región Xq21,2

del humano, como se observa en la Figura X.7.
FIGURA X.7. CROMOSOMA X HUMANO. Ubicación del gen DMD (GeneCards,

2014).
El ARNm mide 14 Kb, por lo cual la mayor parte del gen distrofina está ocupada
por largos intrones. El gen codifica la proteína distrofina, de 3685 aminoácidos con un
peso molecular de 427 KDa, que normalmente está asociada al sarcolema de las células
musculares estriadas, esqueléticas y cardíacas. Se expresa en un número limitado de
tejidos que incluyen: músculo esquelético, cardíaco, liso y en bajos niveles en cerebro.
En la DMD la proteína falta totalmente (< 3% de las proteínas musculares) y en la DMB
hay formas mutantes de la proteína que son disfuncionales (Paz-y-Miño et al., 1999b).
Las pruebas moleculares han mostrado que las mutaciones detectadas en este
gen son principalmente deleciones grandes, miles de bases implicadas, seguidas de
duplicaciones. Usualmente, las deleciones son detectadas por medio de hibridización
con sondas de ADNc o por amplificación por PCR de las regiones calientes (hot spots).

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Debido al tamaño grande del gen que codifica la proteína distrofina (79 exones), se lo
analiza con la técnica modificada PCR múltiplex, la cual evalúa simultáneamente
muchos exones. La eficiencia de la detección es de 98%. La PCR múltiplex para DMD
y DMB, evalúa simultáneamente 18 exones. Como se evalúan relativamente pocos
exones, 18 de los 79 que son los más implicados en el origen de la enfermedad, en
ciertos casos es necesario el análisis de exones extras (Paz-y-Miño et al., 1999b).
En el laboratorio se analizaron muestras de sangre periférica de 10 individuos: 8

con DMD (7 casos corresponden a DMD esporádicos y 1 caso corresponde a DMD
familiar), 2 posibles portadoras, la primera, madre de uno de los casos esporádicos y la
otra, madre de los 2 enfermos diagnosticados clínicamente y con otro hijo que aún no
presentaba síntomas. Una vez extraído el ADN, según protocolo estándar, con PCR
múltiplex, analizamos 18 exones en solo 2 reacciones separadas de PCR, encontrando
deleciones entre los exones 45 y 51 en 3 pacientes y deleción de los exones 3 y 45 en 2
pacientes, sin detectar alteraciones en los exones estudiados en un varón recién nacido,
en dos casos con sospecha clínica y en dos portadoras (Paz-y-Miño et al., 1999b).
Las mutaciones detectadas en este gen corresponden a las deleciones típicamente

descritas en la zona distal del gen (exones 44 a 52), Colombia presenta datos similares
(Colombia 79%, Ecuador 80%). Hay que anotar que el estudio de deleciones de los
exones del gen no proporciona un diagnóstico en la totalidad de casos, ya que existen
mutaciones puntuales y algunas detectadas en intrones. Así, los datos de otros
laboratorios muestran un diagnóstico bajo en la detección de deleciones (Colombia
37%, Argentina 27% y Ecuador 71%) (Paz-y-Miño et al., 1999b).
Tabla X.6. Cebadores para la PCR múltiplex del gen DMD

Primer FW Secuencia (5´-3´) Primer RV Secuencia (5´-3´) Peso (pb)
PmF GAAGATCTAGACAGTGGATACATAACAAA PmR TTCTCCGAAGGTAATTGCCTCCCAGATCTG 535
3F TCATCCATCATCTTCGGCAGATTAA 3R CAGGCGGTAGAGTATGCCAAATGAAAATC 410
4F TTGTCGGTCTCCTGCTGGTCAGTG 4R CAAAGCCCTCACTCAAACATGAAGC 196
6F CCACATGTAGGTCAAAAATGTAATGAA 6R GTCTCAGTAATCTTCTTACCTATGACTATGG 202
8F GTCCTTTACACACTTTACCTGTTGAG 8R GGCCTCATTCTCATGTTCTAATTAG 360
12F GATAGTGGGCTTTACTTACATCCTTC 12R GAAAGCACGCAACATAAGATACACCT 331
13F AATAGGAGTACCTGAGATGTAGCAGAAAT 13R CTGACCTTAAGTTGTTCTTCCAAAGCAG 238
17F GACTTTCGATGTTGAGATTACTTTCCC 17R AAGCTTGAGATGCTCTCACCTTTTCC 416
19F TTCTACCACATCCCATTTTCTTCCA 19R GATGGCAAAAGTGTTGAGAAAAAGTC 459
43F GAACATGTCAAAGTCACTGGACTTCATGG 43R ATATATGTGTTACCTACCCTTGTCGGTCC 357
44F CTTGATCCATATGCTTTTACCTGCA 44R TCCATCACCCTTCAGAACCTGATCT 268
45F AAACATGGAACATCCTTGTGGGGAC 45R CATTCCTATTAGATCTGTCGCCCTAC 547
47F CGTTGTTGCATTTGTCTGTTTCAGTTAC 47R GTCTAACCTTTATCCACTGGAGATTTG 181
48F TTGAATACATTGGTTAAATCCCAACATG 48R CCTGAATAAAGTCTTCCTTACCACAC 506
50F CACCAAATGGATTAAGATGTTCATGAAT 50R TCTCTCTCACCCAGTCATCACTTCATAG 271
51F GAAATTGGCTCTTTAGCTTGTGTTTC 51R GGAGAGTAAAGTGATTGGTGGAAAATC 388
52F AATGCAGGATTTGGAACAGAGGCGTCC 52R TTCGATCCGTAATGATTGTTCTAGCCTC 113
60F AGGAGAAATTGCGCCTCTGAAAGAGAACG 60R CTGCAGAAGCTTCCATCTGGTGTTCAGG 139
Aparte del diagnóstico molecular de la DMD y DMB, la creatina fosfoquinasa

(CK) elevada, 50 a 100 veces (normal 160 U/L), es un dato importante de la
inflamación y destrucción del tejido muscular. Existen también alteraciones en el
electromiograma. La inmunohistoquímica revela la distrofina alterada en las biopsias
musculares. Se puede identificar los portadores y realizar diagnóstico prenatal. La
presencia del segundo cromosoma X en las mujeres, por medio de la aplicación de la
PCR múltiplex, dificulta el evidenciar si son o no portadoras de la mutación,
requiriéndose diferentes técnicas (análisis de microsatélites). No existe un tratamiento

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específico, pero se ha observado que el uso de prednisona mejora el pronóstico a largo

plazo. Es clave el consejo genético. Se ha intentado el reemplazo de genes y el
transplante de mioblastos (Paz-y-Miño et al., 1999b).
En la Figura X.8 se observa la amplificación del gen DMD y la detección de las

deleciones encontradas en los diferentes exones.
FIGURA X.8. DETECCIÓN DE DELECIONES DEL GEN DMD. Columnas 1-4 para
juego 1 de exones: Pm, 3, 43, 50, 13, 6, 47, 60 y 52. Columnas 5-8 para juego 2 de
exones: 45, 48, 19, 17, 51, 8, 12, 44 y 4. Las columnas 1-2 y 5-6 corresponden a
dos de los tres enfermos con DMD que muestran deleciones de los exones 50 y 47
(líneas 1-2) y 45, 48 y 51 (líneas 5-6), las columnas 3 y 7 corresponden al hermano
varón de un enfermo y las columnas 4 y 8 al control negativo (Modificado de Paz-y-
Miño et al., 1999b; IIB, 2014).
Para mayor información, el artículo titulado Distrofia muscular de Duchenne:

Detección de mutaciones del gen de la distrofina a través de la utilización de la PCR-
múltiplex se encuentra publicado en la revista científica MetroCiencia, en el año 1999
(Paz-y-Miño et al., 1999b).
4. HEMOCROMATOSIS
La hemocromatosis de tipo 1 es una enfermedad autosómica recesiva

relacionada con una excesiva absorción intestinal de hierro. Esta falla en el metabolismo
del hierro desencadena una diversidad de enfermedades como la diabetes mellitus,
cardiomiopatía y falla hepática debido a la progresiva acumulación de hierro en las
células parenquimales de varios órganos (Milman et al., 2005).

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4.1. Gen HFE
En 1996 se encontró un gen candidato para la hemocromatosis, denominado

HFE, el cual se encuentra localizado en el cromosoma 6 humano (Tabla X.7) (Figura
X.9) (Feder et al., 1996).
Tabla X.7. Características del gen HFE

Símbolo oficial HFE
Nombre Hemocromatosis
Otros alias HLA-H
Cromosoma 6
Gen ID 3077
Localización subcelular Membrana celular (Lebron et al., 1998)
Se ha observado que este gen presenta dos mutaciones en los pacientes con
hemocromatosis: C282Y (c845G>A/p. C282Y) y H63D (c187C>G/p. H63D) (Lyon &
Frank, 2001). La mutación C282Y ha sido encontrada en el 60-100% de individuos
homocigotos descendientes de europeos que presentaron hemocromatosis de tipo 1.
Mientras que la mutación H63D está presente en el 16% de la población europea (Feder
et al., 1996; Lyon & Frank, 2001). Una tercera mutación en el gen HFE ha sido
reportada tanto en pacientes como en controles. La mutación S65C (c193A>T/p. S65C)
es responsable de una forma menos agresiva de este desorden genético (Barton et al.,
1999; Mura et al., 1999; Holmström et al., 2002).
FIGURA X.9. CROMOSOMA 6 HUMANO. Ubicación del gen HFE (GeneCards, 2014).

Sin embargo, está reportado que en algunos casos la hemocromatosis no está
solamente relacionada a las mutaciones del gen HFE. Estos interesantes
descubrimientos nacen de la observación de que dentro de grandes familias que
demuestran alta incidencia de desórdenes por acumulación de hierro, los miembros no
afectados pueden compartir el mismo haplotipo del gen HFE con los individuos
afectados. Esto confirma la hipótesis de que por lo menos dos genes pueden estar
envueltos en el desarrollo de hemocromatosis (Pietrangelo et al., 1999). Entre los
posibles genes asociados a las características heterogéneas de la enfermedad están: HJV,
HAMP y TfR2 (Pietrangelo et al., 2004).
Nuestro grupo de investigación realizó un estudio de las mutaciones C282Y,

H63D y S65C del gen HFE en población ecuatoriana. Se estudió un total de 112
individuos, 100 sanos y 12 clínicamente diagnosticados con hemocromatosis. La técnica
realizada fue la PCR.

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Las frecuencias alélicas de las mutaciones encontradas en el grupo de casos y de
controles se detallan en la Tabla X.8. La frecuencia de las mutaciones C282Y y S65C
no demostró diferencias estadísticamente significativas entre pacientes con
hemocromatosis y personas sanas. Por el contrario, la frecuencia de la mutación H63D
sí demostró diferencia significativa mediante la prueba estadística chi-cuadrado. Por
ende, se concluyó que la mutación H63D presenta una elevada influencia en la
hemocromatosis hereditaria en Ecuador.

Tabla X.8. Frecuencias alélicas del gen HFE en casos y controles

Mutaciones Alelos Individuos Frecuencias alélicas Valor de p
N/N N/M M/M (Casos)
C282Y
Control 200 100 0 0 0
Caso 24 24 0 0 0 NS
H63D
Control 200 93 7 0 0,035
Caso 24 9 2 1 0,167 < 0,01
S65C
Control 200 93 6 1 0,040
Caso 24 11 1 0 0,042 NS
(N) Alelo normal; (M) Alelo mutante

Se ha reportado que la frecuencia alélica de la mutación C282Y es elevada en
personas de Angola (Olynyk et al., 1999; Hanson et al., 2001; Milman et al., 2005). Esta
mutación es menos frecuente en la región sur de Europa y está prácticamente ausente en
poblaciones de África, Asia y América del Sur (Chang et al., 1997; Cullen et al., 1998;
Monaghan et al., 1998; Sánchez et al., 1998; Agostinho et al., 1999; Sohda et al., 1999;
Mariani et al., 2003). En el Ecuador no se ha reportado la presencia de esta variante. La
frecuencia de la mutación H63D en el Ecuador es considerablemente baja con relación a
la reportada en Estados Unidos y Europa. Por otro lado, se encontró que la frecuencia de
la mutación S65C es mayor que la frecuencia reportada en población caucásica (Mura et
al., 1999; Holmström et al., 2002; Mariani et al., 2003; Remacha et al., 2000). Estos
resultados podrían también explicar la baja incidencia de hemocromatosis en Ecuador,
como se ha reportado sobre las mutaciones H63D y S65C y sus efectos clínicos débiles
en los individuos (Lyon & Frank, 2001). Este estudio sugiere que la hemocromatosis en
Ecuador no está influenciada solamente por las mutaciones del gen HFE analizadas,
sino que también intervienen otras mutaciones del mismo gen y de otros genes.
Para mayor información, la investigación denominada Analysis of HFE Gene

Mutations (C282Y, H63D, and S65C) in the Ecuadorian Population, se publicó en la
revista científica Annals of Hematology en el año 2005 (Leone et al., 2005).
5. HIPOACUSIA NO SINDRÓMICA RECESIVA

La hipoacusia es considerada la deficiencia sensorial más frecuente a nivel
mundial (Marlin et al., 2005). Cada año, 1 de cada 1000 niños nace con discapacidad
auditiva prelingual (Yasunaga 1999; Del Castillo et al., 2002; Kenneson et al., 2002;

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Cordeiro-Silva et al., 2010). Se estima que alrededor del 60% de los casos se desarrolla
por factores genéticos, mientras que el 40% restante se origina por causas ambientales
(Farpón & Bañales, 2011). Entre los individuos afectados por causas genéticas, el 70%
presenta la forma no sindrómica de la enfermedad, esto quiere decir que no se presentan
síntomas médicos junto con la hipoacusia; sin embargo, dentro de los individuos no
sindrómicos el 80% sigue un patrón autosómico recesivo (Farpón & Bañales, 2011), por
lo que la hipoacusia no sindrómica recesiva es la forma más común de hipoacusia
hereditaria. Debido a que la hipoacusia no sindrómica recesiva es la forma más común
de sordera auditiva, se realizó un análisis polimórfico en muestras de ADN de once
familias afectadas, proveniente de doce diferentes provincias del Ecuador.
Actualmente, se han descrito alrededor de treinta genes relacionados con la

hipoacusia congénita no sindrómica recesiva (Farpón & Bañales, 2011). A pesar de esta
gran variedad de genes (heterogeneidad genética), la mayoría de las mutaciones ocurre
en un solo locus denominado DFNB1, donde se han encontrado dos genes, GJB2
(DFNB1A) y GJB6 (DFNB1B). El locus DFNB1 por sí solo es responsable del 50% de
las deficiencias auditivas recesivas (Wu et al., 2002; Del Castillo et al., 2005; Tamayo
et al., 2009; Zoidl & Dermietzel, 2010; Farpón & Bañales, 2011). El locus DFNB1A
representa la herencia autosómica recesiva del gen GJB2 y DFNB1B representa la
herencia autosómica recesiva del gen GJB6.
5.1. Genes GJB2 y GJB6
El gen GJB2 codifica la conexina 26, una proteína de 226 aminoácidos (Tabla
X.9) (Petit et al., 2001), mientras que el gen GJB6 codifica la conexina 30, una proteína
de 261 aminoácidos (Tabla X.10) (Grifa et al., 1999; RCSB-PDB, 2013).

Símbolo oficial GJB2
Nombre Proteína de unión
gap, conexina 26
Otros alias DFNB1
Cromosoma 13
Localización 13q11
Gen ID 2706
Tamaño proteína 226 aa; 26215 Da (Maeda et al., 2009)
De todas las mutaciones que afectan al gen GJB2, la más conocida y

caracterizada es la deleción 35delG; es tan importante esta deleción que está incluida en
el screening genético en niños (Farpón & Bañales, 2011). El gran número de estudios
genéticos relacionados con el gen que codifica la conexina 26 permitió la identificación
de mutaciones relacionadas con la etnicidad y el origen de diversas poblaciones; por
ejemplo, 167delT es la mutación más común en la población judía asquenazí, 35delG en
caucásicos de ascendencia europea, 235delC en la población japonesa (Rabionet et al.,
2000), W24X (G71A) en la población india (Mani et al., 2009), V27I (G79A) en
poblaciones hispanas y asiáticas (Pandya et al., 2003; Tang et al., 2006; Samanich et al.,
2007), y S199F (C596T) en la población colombiana (Tamayo et al., 2009). Por otro

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lado, la deleción del(GJB6-D13S1830) en el gen GJB6, es la segunda causa más

frecuente en población española (Farpón & Bañales, 2011). La ubicación de las
diferentes mutaciones se puede observar en la Figura X.10.
Características Información Estructura conexina 26*

Símbolo oficial GJB6
Nombre Proteína de unión
gap, conexina 30
Otros alias DFNA3
Cromosoma 13
Localización 13q12
Gen ID 10804
Tamaño proteína 261 aa; 30387 Da (Maeda et al., 2009)
(*) Conexina 26 asociada estructuralmente a la conexina 30.

En el Ecuador, los problemas a nivel auditivo representan el tercer tipo de
discapacidad más común, sin tomar en cuenta las discapacidades intelectuales. Está
presente en alrededor de 33,828 habitantes, con una tasa de prevalencia de 2,3 por cada
1000 individuos (MSME, 2013). Sin embargo, este dato no diferencia entre individuos
afectados por factores ambientales y hereditarios. Esto significa que, en nuestro país, las
principales mutaciones causantes de la hipoacusia hereditaria no sindrómica recesiva y
sus frecuencias continúan sin ser conocidas. Con los resultados obtenidos en nuestra
investigación se espera tener una visión más clara sobre el efecto de las mutaciones de
los genes GJB2 y GJB6, relacionadas con el desarrollo de la hipoacusia no sindrómica
recesiva en Ecuador y Latinoamérica.
FIGURA X.10. CROMOSOMA 13 HUMANO. Ubicación de los genes GJB2 y GJB6

(GeneCards, 2014; IIB, 2014).
Con el fin de identificar las mutaciones más comunes en el Ecuador, se realizó

secuenciación genómica del exón 2 del gen GJB2 (DFNB1A) en 111 individuos. De
estas 111 personas en estudio, 26 fueron diagnosticados con hipoacusia y considerados
afectos (20 con hipoacusia no sindrómica neurosensorial y 6 parientes de los afectos
autocalificados como hipoacúsicos). Junto a este grupo se incluyó a otros dos grupos:

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uno denominado sanos, que consta de 57 individuos sin antecedentes familiares con
hipoacusia; y el otro grupo de 28 individuos, por ser parientes del grupo de afectos sin
hipoacusia fueron denominados familiares. Estos 3 grupos comprendieron la totalidad
de la población bajo estudio. Por otro lado, para identificar a la deleción del(GJB6-
D13S1830) del gen GJB6 (DFNB1B) en esta misma población, se realizó una PCR
múltiplex (Cordeiro-Silva et al., 2010).
En la población total de estudio se encontraron 104 alelos mutados en el exón 2

del gen GJB2. De los 104 alelos, 43 fueron patogénicos (29 alelos patogénicos en
afectos). En el locus DFNB1A, se encontraron 16 afectos (61,1%), pertenecientes a siete
familias, con al menos un alelo patogénico: 13 individuos con dos alelos (50%) y 3 con
uno solo (11,5%), varios de estos en heterocigosis compuesta con el polimorfismo no
benigno V27I. En los 10 afectos restantes (38,5%), 9 pertenecieron a tres familias donde
se halló únicamente el polimorfismo V27I, mientras que 1 individuo perteneció a la
única familia sin mutación en el gen GJB2. Cabe mencionar que ningún individuo de la
población presentó la deleción del(GJB6-D13S1830), siendo ésta tan frecuente en la
población española (Farpón & Bañales, 2011). Las siete mutaciones patogénicas
halladas en este estudio fueron: Q7X (C19T), 35delG, V27I (G79A), R32L (G95T),
W77R (T229C), R143W (C427T), S199F (C596T) y N206S (A617G); además de éstas
también se identificó al polimorfismo no patogénico V27I (Figura X.11).
FIGURA X.11. MUTACIONES DE LA CONEXINA MEMBRANAL. Las variantes

genéticas presentes en la conexina 26 se encuentran unificadas en la membrana
plasmática, espacio intracelular y espacio extracelular (IIB, 2014).

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La variante genética más común fue el polimorfismo V27I, del cual se

encontraron 61 alelos, equivalente al 58,9% del total, con una distribución homogénea
entre los tres grupos: afectos, sanos y familiares; ninguna otra variante fue encontrada
entre los sanos. En el aspecto poblacional, la presencia de V27I es relevante comparado
a estudios previos en los que se ha visto altas frecuencias de esta mutación en etnias
asiáticas e hispanas (Pandya et al., 2003; Tang et al., 2013; Samanich et al., 2007).
La segunda mutación más común fue Q7X, presente en 19 alelos y con una
frecuencia del 18,3%. Al considerar solamente las mutaciones patogénicas, ésta viene a
ser la más común y la única con individuos en estado homocigoto; se la encontró en
estado heterocigoto en siete individuos mientras que tres la tuvieron en estado
homocigoto, lo cual corresponde al 38,5% de los afectos. La variación Q7X (C19T) en
una mutación sin sentido que ocurre en el codón siete de la secuencia proteica (dominio
IC1), produciendo el intercambio de una glicina (CAG) por un codón de parada (UAG),
lo cual termina la producción de la proteína prematuramente. Hasta ahora la única
referencia de esta mutación fue presentada por Pandya, donde se encontró un solo
individuo con esta mutación en heterocigosis, curiosamente este individuo es de origen
ecuatoriano (Pandya et al., 2003).
La tercera mutación más común fue R32L, de esta se encontraron 7 alelos

totales, equivalente al 6,7%. Viene a ser la segunda mutación patogénica más común; se
la encontró en estado heterocigoto en seis individuos afectos distintos (23,1%). Las
otras variaciones: 35delG, W77R, R143W, S199F y N206S se encontraron en
frecuencias del 2,9% (tres alelos,), 4,7% (cinco alelos), 3,8% (cuatro alelos), 2,8% (tres
alelos) y 1,9% (dos alelos) de los alelos totales respectivamente.
Tabla X.11. Porcentaje de alelos encontrados en las ocho mutaciones genéticas
Nucleótido Aminoácido Mutación Dominio No. alelos / alelos

totales (%)
C19T Q7X Sin sentido Intracelular 1 19/104 (18,3)
35delG G12V Cambio de lectura Intracelular 1 3/104 (2,8)
G79A V27I Cambio de sentido Transmembranal 1 61/104 (58,9)
G95T R32H Cambio de sentido Transmembranal 1 7/104 (6,7)
T229C W77R Cambio de sentido Transmembranal 2 5/104 (4,8)
C427T R143W Cambio de sentido Transmembranal 3 4/104 (3,8)
C596T S199F Cambio de sentido Transmembranal 4 3/104 (2,8)
G617A N206S Cambio de sentido Transmembranal 4 2/104 (1,9)
Los efectos de las mutaciones se observaron cuando se expresaba una variación

patogénica en homocigosis recesiva o en heterocigosis compuesta con otra mutación
patogénica. En algunos individuos con mutaciones en estado heterocigoto compuesto
con el polimorfismo benigno se presentó hipoacusia, mientras que en otros individuos
con la misma variación patogénica en heterocigosis simple no se expresó la enfermedad;
para estos casos se encuentra involucrada la penetrancia incompleta.
Los 16 genotipos fueron hallados entre los tres grupos de estudio. Sin embargo,
en el grupo sanos se encontraron solamente los genotipos V27I/V27I y V27I/wt (wild
type), esto refleja su carácter benigno. En cambio, en el grupo familiares se encontraron
únicamente genotipos heterocigotos para una sola mutación patogénica o una mutación
patogénica en heterocigosis compuesta con el polimorfismo benigno V27I; estos
individuos vienen a ser portadores. En el grupo afectos se encontraron 13 individuos en

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heterocigosis compuesta con 2 mutaciones patogénicas; la mayoría de estos individuos

presentaron hipoacusia profunda. El genotipo Q7X/V27I/R32L, el más común, se
encontró en cuatro individuos (Tabla X.12).
Tabla X.12. Número de afectos, sanos y familiares con cada genotipo

Genotipo (n = 16) Afectos (n = 26) Sanos (n = 57) Familiares (n = 28) Total
Q7X/Q7X 3 - - 3
Q7X/V27I/R32L 4 - - 4
Q7X/S199F 3 - - 3
35delG/W77R 1 - - 1
W77R/R143W 2 - - 2
Q7X/V27I - - 3 3
V27I/V27I 1 3 5 9
V27I/V27I/R32L 2 - 1 3
V27I/35delG - - 1 1
V27I/N206S - - 1 1
Q7X/wt - - 3 3
V27I/wt 5 19 4 28
35delG/wt - - 1 1
W77R/wt - - 2 2
R143W/wt - - 2 2
N206S/wt 1 - - 1
Total 22 22 23 67
(WT) Wild type
Este análisis genético permitió la identificación de 8 variaciones alélicas del gen

GJB2 y, posteriormente, relacionar la clínica de 13 de los 26 individuos diagnosticados
con genotipos homocigotos recesivos o heterocigoto compuestos con 2 mutaciones
patogénicas. En cuanto a los individuos que no se logró identificar una causa para su
hipoacusia, se cree que hay algún otro gen involucrado relacionado con la
heterogeneidad genética.
Es necesario tomar en cuenta el análisis genético como resultado fundamental

para pacientes con hipoacusia neurosensorial no sindrómica, ya que provee de
información relevante para el consejo genético. Se ha demostrado que individuos con
mutaciones ocasionadas en el gen GJB2 y GBJ6 se benefician más de los implantes
cocleares que los pacientes con hipoacusia hereditarias sin mutaciones en estos genes
(Farpón & Bañales, 2011).

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Capítulo XI
Inmunología

La inmunología es el estudio de la defensa del cuerpo ante diversos agentes
infecciosos. El ser humano vive rodeado de microorganismos, muchos de ellos
causantes de enfermedades. La inmunología es relativamente una ciencia moderna, y su
origen se lo atribuye a Edward Jenner (Murphy et al., 2008). La respuesta que
generamos contra una infección provocada por un agente infeccioso es conocida como
la respuesta inmune. Una respuesta inmune específica, como la producción de
anticuerpos contra un patógeno determinado, es conocida como la respuesta inmune
adaptativa porque se desarrolla durante el tiempo de vida de un individuo como
respuesta a la infección de un patógeno desconocido. En muchos casos, una respuesta
inmune adaptativa también resulta en el fenómeno conocido como memoria
inmunológica, el cual confiere protección ante una reinfección para toda la vida. Esta es
una de las características que distingue a la respuesta inmune adaptativa de la respuesta
inmune innata. La inmunidad innata provee protección inmediata ante un amplio rango
de patógenos pero no es específica hacia alguno de ellos (Murphy et al., 2008).
En el Ecuador se han realizado diversos estudios relacionados con la

caracterización genética de la población. Las investigaciones más relevantes de nuestro
grupo son los análisis moleculares de receptores bacterianos en población infectada con
Helicobacter pylori y los análisis poblaciones de resistencia al virus de la
inmunodeficiencia humana.
1. RECEPTORES BACTERIANOS
La bacteria Helicobacter pylori es un bacilo Gram negativo, multiflagelado y

microaerófilo que coloniza fácilmente el estómago humano (Kusters et al., 2006). Su
presencia está relacionada con enfermedades gástricas como úlcera péptica, úlceras
duodenales, gastritis; y es considerado como factor de riesgo para el desarrollo de
cáncer gástrico. La probabilidad de infección es igual en cualquier estrato social, etnia,
sexo o grupo etario, aunque se observa mayor incidencia en países con niveles socio-
económicos bajos (Chávez et al., 1998; Castro & Coehlo, 1998; Sempértegui et al.,
2007). Estudios realizados en Ecuador demuestran que su frecuencia fluctúa entre el
42,2% y 77% (Cabrera et al., 2002; Debets-Ossenkopp et al., 2003; Gómez et al., 2004).
Una respuesta inmune rápida y específica del hospedero es importante para

erradicar microorganismos patógenos. Esta respuesta se inicia reconociendo antígenos
por medio de receptores presentes en las membranas de células hematopoyéticas
especializadas. Las proteínas de membrana son estructuras que ayudan a identificar
agentes patógenos y son detonadores de la respuesta inmune. Se reconocen a estos
agentes por medio de moléculas llamadas patrones moleculares asociados a patógenos
(PMAP). Al producirse una interacción entre estos PMAPs y las proteínas de
membrana, se promueve una proliferación y diferenciación de células especializadas en
la defensa del hospedero. Entre los receptores más conservados y principales iniciadores
de una respuesta inmune innata se destacan los receptores similares a toll (toll-like

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INVESTIGACIONES MOLECULARES EN EL ECUADOR: INMUNOLOGÍA 186
receptors) (TLR) y los receptores de lectina tipo C (RLC) (Kraehenbuhl & Corbett,
2004; Achyut et al., 2007; Moura et al., 2008).
1.1. Genes TLR
Los TLR son una familia de receptores que se expresan en una gran variedad de
tipos celulares y reconocen arreglos específicos de membrana de bacterias Gram
negativas. Dentro de esta familia, TLR2 puede reconocer una amplia variedad de
PMAPs y su especificidad hacia H. pylori se genera cuando interactúa con otros
receptores de la familia TLR como TLR1, TLR6; y TLR4, que tienen una alta afinidad
por los lipopolisacaridos de bacterias Gram negativas (Tabla XI.1) (Takeuchi et al.,
1999; Kawahara et al., 2001; Takeda & Akira, 2003; Gay & Gangloff, 2007).

Símbolo oficial TLR2
Nombre Receptores Toll
Otros alias TIL4
Cromosoma 4
Localización 4q32
Gen ID 7079
Localización subcelular Membrana celular (Xu et al., 2000; Tao et al., 2002)
En la siguiente figura se determina la ubicación del gen TLR2 en el genoma

humano.
FIGURA XI.1. CROMOSOMA 4 HUMANO. Ubicación del gen TLR2 (GeneCards,

2014).
En la siguiente tabla se detalla información acerca de las principales

características del gen TLR4.

Símbolo oficial TLR4
Nombre Receptor Toll
Otros alias CD284
Cromosoma 9
Localización 9q33
Gen ID 7099
Localización subcelular Membrana celular (Kim et al., 2007; Ohto et al., 2012)

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En la siguiente figura se determina la ubicación del gen TLR4 en el genoma

humano.
FIGURA XI.2. CROMOSOMA 4 HUMANO. Ubicación del gen TLR4 (GeneCards,

2014).

1.2. Gen CD209
Los RLC son una familia de receptores que reconocen a PMAPs asociados con
hidratos de carbono y se caracterizan por ser dependientes de Ca+. CD209 es una
proteína perteneciente a esta familia y juega un rol importante en la internalización y
presentación de antígenos, activación de células T y migración de las células dendríticas
(CDs) para la iniciación de una respuesta inmune adaptativa. CD209 actúa como
receptor de patógenos para virus, parásitos y bacterias, incluyendo Helicobacter pylori
(Tabla XI.3) (Zhou et al., 2006; Ryan et al., 2010).
Tabla XI.3. Características del gen CD209

Símbolo oficial CD209
Nombre Cluster de
diferenciación 209
Otros alias DC-SIGN
Cromosoma 19
Localización 19p13
Gen ID 30835
Tamaño proteína 404 aa; 45775 Da (Feinberg et al., 2001; 2007)
Se han descrito variantes genéticas que disminuyen la interacción entre los

receptores y sus antígenos asociados a patógenos. Los polimorfismos en estas proteínas
que reducen la capacidad de reconocimiento de moléculas antígenas bacterianas
promueven una disminución en la iniciación de la defensa inmune del hospedero.
Además, se aumenta la susceptibilidad hacia infecciones y enfermedades relacionadas
con la presencia de H. pylori tales como inflamaciones gástricas, úlceras y cáncer
gástrico (Kraehenbuhl & Corbett, 2004; Texereau et al., 2005; Achyut et al., 2007;
Moura et al., 2008).
FIGURA XI.3. CROMOSOMA 19 HUMANO. Ubicación del gen CD209 (GeneCards,

2014).

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Si la interacción entre el receptor y su ligando (antígeno) se da en forma

adecuada, se promueve la producción de citocinas pro-inflamatorias que inician la
respuesta celular del hospedero hacia el patógeno y se aumenta la especificidad en el
ataque. La activación de la respuesta inmune iniciada por patógenos, y específicamente
la causada por H. pylori, es modulada principalmente por las citocinas IFN-γ, TNF-α,
IL-1β, IL-6, IL-8 e IL-18. Todas estas citocinas son conocidas como potentes inductores
de linfocitos durante inflamaciones crónicas causadas por esta bacteria (Bodger &
Crabtree, 1998; Rad et al., 2002). El IFN-γ aumenta la actividad de las células asesinas
(NK), regula la producción de inmunoglobulinas incidiendo sobre los linfocitos B
(Carnaud et al., 1999), y ayuda en la activación de las células presentadoras de
antígenos (Harris et al., 2000; Frucht et al., 2001), por lo que es una de las principales
moléculas reguladoras del sistema inmune al actuar en contra de esta bacteria.
1.3. Gen IFNGR1
Variaciones en el gen que codifica este interferón y su receptor (IFNGR1) han

sido asociadas con la susceptibilidad a infecciones bacterianas y con el aumento en el
riesgo a desarrollar patologías gastro-duodenales y cáncer gástrico (Tabla XI.4) (Figura
XI.12) (Koch et al., 2002; Cheong et al., 2006; Salih et al., 2007; Canedo et al., 2008).
Tabla XI.4. Características del gen IFNGR1

Símbolo oficial IFNGR1
Nombre Receptor interferón
gamma
Otros alias CD119
Cromosoma 6
Localización 6q23
Gen ID 3459
Tamaño proteína 489 aa; 54405 Da (Thiel et al., 2000)
Nuestro grupo de investigación analizó los polimorfismos TLR2 2029C/T,

TLR4 896A/G, CD209 -336A/G y IFNGR1 -56C/T, todos ellos relacionados con
susceptibilidad a infección bacteriana, hipo-sensibilidad a los lipopolisacaridos de
bacterias Gram negativas, disminución en el reconocimiento de PMAPs bacterianos, y
aumento en el riesgo de cáncer gástrico, respectivamente (Koch et al., 2002; Martin et
al., 2004; Texereau et al., 2005; Barreiro et al., 2006; Cheong et al., 2006; Achyut et al.,
2007; Salih et al., 2007; Canedo et al., 2008), y su asociación con la infección a H.
pylori en un grupo de individuos ecuatorianos.
FIGURA XI.4. CROMOSOMA 6 HUMANO. Ubicación del gen IFNGR1 (GeneCards,

2014).

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El estudio fue de tipo caso-control, el cual involucró a 258 individuos

ecuatorianos de sexo masculino y femenino. Las muestras fueron obtenidas a partir de
una población sintomática con diagnóstico clínico de gastritis: dolor crónico y
recurrente en la mitad del abdomen, náusea, distención abdominal o hinchazón,
especialmente después de la ingesta de comida. Fueron aisladas del estudio las muestras
de personas sin la sintomatología antes mencionada. Todas las biopsias estudiadas
fueron obtenidas por medio de endoscopías. Para determinar la presencia de
Helicobacter pylori en cada paciente se realizó una PCR del gen bacteriano 16S ARNr.
Se obtuvieron 70 hombres y 75 mujeres, con una edad media de 45 años ± desviación
estándar (DE) 13,8. El grupo control estuvo conformado por 55 hombres y 58 mujeres,
con edad media de 50 años ± DE 16,9. Todos los individuos pertenecieron al mismo
grupo étnico (mestizos).

Las muestras biológicas fueron agrupadas de acuerdo a la lesión gástrica y
clasificadas según el resultado histopatológico. Las observaciones histopatológicas
fueron determinadas conforme al taller internacional que evaluó y revisó la clasificación
del Sistema de Sidney para el reporte de gastritis (Dixon et al., 1997). Fueron
determinados 5 estadíos dependiendo de la levedad o gravedad del daño observado (del
más leve al más grave): gastritis crónica no atrófica con presencia de úlcera, gastritis
crónica atrófica, metaplasia intestinal, displasia y cáncer gástrico.

Se obtuvo un producto de PCR de 522 pb en 145 biopsias gástricas de las 258

analizadas; 133 muestras dieron resultados negativos en la PCR y fueron determinadas
como el grupo control en este estudio. Las frecuencias alélicas y genotípicas de los
polimorfismos para TLR2, TLR4, CD209 e IFNGR1 se muestran en la Tabla XI.5.
Tabla XI.5. Frecuencias alélicas y genotípicas de TLR2, TLR4, CD209 e IFNGR1
Frecuencias genotípicas Frecuencias alélicas
Gen Genotipo Hp + Hp - Total Hp + Hp - Total

C/C 0,02 0,06 0,04 0,33 0,35 0,34
TLR2 C/T 0,63 0,57 0,60
2029C/T T/T 0,35 0,37 0,36 0,67 0,65 0,66
A/A 0,20 0,21 0,21 0,48 0,47 0,48

TLR4 A/G 0,56 0,52 0,54
896A/G G/G 0,24 0,27 0,25 0,52 0,53 0,52
A/A 0,45 0,47 0,46 0,72 0,73 0,72

CD209 A/G 0,54 0,51 0,53
-336A/G G/G 0,01 0,02 0,01 0,28 0,27 0,27
C/C 0,09 0,17 0,12 0,32 0,44 0,37

IFNGR1
C/T 0,46 0,54 0,49
-56C/T
T/T 0,45 0,29 0,38 0,68 0,56 0,63
La edad media de los individuos control fue de 50 años, con un rango de entre
17 y 86 años; la mediana en este grupo fue de 50,5. En el grupo infectado se obtuvo una
edad media más baja que en los controles, 45 años; y una mediana de 43. El rango de

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edad entre afectos es de 15 hasta 88 años. Se determinó la edad media dependiendo del
tipo de gastritis presente en los individuos estudiados y se encontró que los individuos
infectados presentan menor edad media que los controles. Cabe mencionar que los
factores epigenéticos son muy relevantes en la calidad de vida de las personas y en su
capacidad de protegerse ante los agentes patológicos externos (Tabla XI.6).
Tabla XI.6. Edad media en individuos infectados y sanos según su histopatología
Gastritis crónica
Atrófica No atrófica Metaplasia intestinal
Hp + 42,3 45,2 53,6
Hp - 46,5 54,5 63,1
Se determinaron las diferencias estadísticas entre los grupos sanos y afectos para
cada una de las variantes utilizando las pruebas de χ2 y OR para determinar riesgo de
infección (Tabla XI.7).
Tabla XI.7. Análisis de la prueba estadística chi-cuadrado
Hp+ Hp-
Genotipo χ2, valor de p
n (frecuencia) n (frecuencia)
CC 3 (0,02) 7 (0,06)
TLR2
CT 91 (0,63) 64 (0,57) χ2=3,255; p=0,195NS
2029C/T
TT 51 (0,35) 42 (0,37)
AA 29 (0,20) 24 (0,21)
TLR4
AG 81 (0,56) 59 (0,52) χ2=0,350; p=0,840NS
896A/G
GG 35 (0,24) 30 (0,27)
AA 65 (0,45) 52 (0,47)
CD209
AG 78 (0,54) 57 (0,51) χ2=0,787; p=0,675NS
-336A/G
GG 1 (0,01) 2 (0,02)
CC 13 (0,09) 19 (0,17)
IFNGR1
CT 67 (0,46) 61 (0,54) χ2=8; p=0,018*
-56C/T
TT 65 (0,45) 33 (0,29)
(NS) No significativo; (*) Significativo
La variante TLR2 2029C/T no mostró diferencias estadísticas por lo que los

alelos C y T estuvieron presentes en la misma frecuencia en los individuos afectos y
controles. A pesar que la prueba del OR muestra riesgo del polimorfismo 2029C/T para
infección, no existieron diferencias estadísticas entre los grupos. Con respecto al SNP
TLR4 896A/G, no se encontraron diferencias estadísticas entre los grupos ni tampoco
riesgo de infección. Se observó una baja frecuencia del alelo polimórfico G (1%) de la
variante CD209 -336A/G en la población estudiada, por lo que de igual forma no se
obtuvieron diferencias estadísticas al correlacionar la distribución genotípica entre
afectos y controles. Además, no existió riesgo de infección con los portadores del alelo
G.
Al comparar los grupos estudiados y el polimorfismo -56 C/T se encontraron

diferencias estadísticamente significativas. Al realizar la prueba del OR se determinó
riesgo de infección entre los individuos heterocigotos portadores del alelo T y
homocigotos (Tabla XI.8).

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Tabla XI.8. Análisis de odds ratio y polimorfismos genéticos
Hp + Hp -
Polimorfismo Genotipo OR 95% IC Valor de p
(n=145) (n=113)
TLR2 C/C 3 7
2029C/T C/T 91 64 3,3 0,8 – 13,3 0,076NS
T/T 51 42 2,2 0,7 – 11,6 0,135NS
C/T+T/T 142 106 3,1 0,8 – 12,4 0,088NS
TLR4 A/A 29 24
896A/G A/G 81 59 1,1 0,6 – 2,2 0,408NS
G/G 35 30 0,9 0,5 – 2,0 0,537NS
A/G+G/G 116 89 1,1 0,6 – 1,9 0,463NS
CD209 G/G 1 2
-336A/G G/A 78 57 2,7 0,2 – 30,9 0,79NS
A/A 65 52 2,5 0,2 – 28,3 0,86NS
G/A+A/A 143 109 2,6 0,2 – 29,3 0,82NS
IFNGR1 C/C 13 19
-56C/T C/T 67 61 1,6 0,7 – 3,5 0,32NS
T/T 65 33 2,9 1,3 – 6,5 0,018*
C/T+T/T 132 94 2,1 0,9 – 4,4 0,08NS
Para determinar la relación de -56 C/T en presencia de H. pylori y el daño

gástrico se aplicó el OR en cada uno de los grupos histopatológicos dados por el grado
de daño gástrico diagnosticados. Existe un incremento en el riesgo en individuos con
genotipos TT más que en los heterocigotos, aunque no son valores significativos. Solo
los individuos homocigotos presentaron un riesgo de 8,3 veces a desarrollar gastritis
crónica atrófica y la presencia de la bacteria (Tabla XI.9).
Tabla XI.9. Análisis de odds ratio y patologías gástricas
Gastritis crónica (%)

Control No atrófica Control Atrófica Control Metaplasia intestinal
IFNGR1 n (%) n (%) OR n (%) n (%) OR n (%) n (%) OR
-56 (95% IC) (95% IC) (95% IC
C/C 13 (16) 7 (9) Referencia 5 (31) 6 (12) Referencia 1 (7) 0 Referencia
C/T 43 (54) 37 (47) 1,6 9 (56) 20 (44) 1,8 6 (43) 10 (47,6) 2,6
(0,6-4,5) (0,4-7,7) (1,4-5)
p = 0,258 p = 0,31 p = 0,412
T/T 24 (30) 34 (44) 2,6 2 (13) 20 (44) 8,3 7 (50) 11 (52,4) 2,5
(0,9-7,5) (1,2-54,4) (1,4-4,5)
p = 0,059 p = 0,027 p = 0,421
Total 80 78 16 46 14 21
Varios receptores de membrana están involucrados en el reconocimiento de

ligandos exógenos asociados con microorganismos patógenos. Esta interacción ligando-
receptor es clave dentro de la iniciación y progresión de una respuesta inmune porque se
inicia una respuesta innata inespecífica hacia el patógeno y, dependiendo de la afinidad
de estos receptores con su ligando, se progresa a una adaptación específica (Geijtenbeek
et al., 2002; Takeda & Akira, 2003; Mogensen, 2009).
La familia TLR reconoce arreglos conservados en patógenos, inicia producción

de citocinas en respuesta a una infección y aumenta la especificidad de la respuesta
junto con receptores específicos en células dendríticas. TLR2 y TLR4 son receptores de
membrana que han sido descritos como identificadores de arreglos bacterianos, ambos
compitiendo para interactuar con compuestos específicos de la membrana de H. pylori

ERRNVPHGLFRVRUJ
(Takeuchi et al., 1999; Gay & Gangloff, 2007; Kawahara et al., 2001). TLR2 reconoce
una amplia gama de PMAPs, principalmente lipoproteínas de las membranas
bacterianas. Esta identificación se especifica cuando TLR2 forma dímeros con TLR1 o
con TLR6, haciéndolo muy versátil para interactuar con compuestos bacterianos
característicos, pero poco específico para determinadas especies de bacterias (Abreu et
al., 2005; Fukata & Abreu, 2008). 2029C/T es una variante genética que se localiza en
el dominio intracelular TIR del receptor TLR2, el cual inicia comunicación celular y
activa vías específicas para empezar una inflamación. Este polimorfismo reduce la
formación de dímeros de TLR2 con TLR1 o TLR6, disminuyendo así la activación del
factor de transcripción NF-κB y, consecuentemente, la producción de citocinas
proinflamatorias IL-12, IL-23 y la vía mediada por IFN-γ (Kang & Chae, 2001;
Texereau et al., 2005; Mogensen, 2009).
Los portadores de este polimorfismo han sido asociados con susceptibilidad a

infección bacteriana pero en este estudio no se encontró relación entre la variante alélica
T y el aumento en la susceptibilidad a la infección de H. pylori, ni tampoco relación con
riesgo de infección. La presencia del alelo T atenúa la cantidad de NF- κB por lo que se
afecta la producción de IL-12 e IFN- γ y se reduce la iniciación de una respuesta inmune
innata hacia infecciones bacterianas (Kang & Chae, 2001; Bochud et al., 2003;
Texereau et al., 2005). Se esperaría que este alelo disminuya el evento inflamatorio ya
que no se producirían las citocinas necesarias para esto, y que el sistema inmune no se
active en contra de H. pylori, pero los valores aquí obtenidos no son significativos para
esta hipótesis. Como se mencionó anteriormente, TLR2 reconoce una amplia gama de
arreglos bacterianos conservados pero esto limita a este receptor en su especificidad, por
lo que se sugiere que otros receptores están involucrados en una activación de respuesta
inmune hacia esta bacteria y la variante 2029C/T de TLR2 no disminuye la producción
de citocinas proinflamatorias en presencia de H. pylori.
La proteína codificada por TLR4 tiene una mayor afinidad con los LPS de
bacterias Gram negativas y las variantes genéticas en este receptor son asociadas con el
aumento de susceptibilidad a la infección bacteriana (Schröder & Schumann, 2005;
Achyut et al., 2007; El-Omar et al., 2008). El polimorfismo 896A/G altera el dominio
extracelular del receptor en la región rica en leucinas. Este cambio de aminoácidos
disminuye la interacción entre el dominio extra celular de TLR4 y los LPS, reduciendo
la iniciación de la respuesta inmune innata por falta de interacción entre ligando y
receptor (Arbour et al., 2000; Schmitt et al., 2002; Moura et al., 2008). De la misma
forma que con el polimorfismo 2029C/T de TLR2, 896A/G no presentó valores
estadísticos significativos al confrontar los grupos de portadores de H. pylori y
controles.
A pesar que ambos polimorfismos estudiados están relacionados directa

(2029C/T de TLR2) e indirectamente (896A/G de TLR4) con una reducción en la
iniciación de las vías pro-inflamatorias, su falta de relación estadística en los individuos
ecuatorianos estudiados sugiere, al igual que otros autores (Fukata & Abreu, 2008), que
estos receptores no son los únicos en iniciar una respuesta inmune hacia H. pylori, y que
su amplio rango de reconocimiento a PMAPs disminuye su especificidad al momento de
relacionarnos con una especie bacteriana. El reconocimiento de H. pylori por receptores
del sistema inmune no está en función de uno o varios TLRs, sino que también otros
receptores intervienen en reconocer, iniciar y dar una progresión correcta hacia la
infección (Algood & Cover, 2006; Andres et al., 2011).

ERRNVPHGLFRVRUJ
Las células dendríticas son conocidas como las principales presentadoras de

antígenos, y constituyen un puente entre la respuesta innata del sistema inmune y una
respuesta adaptativa específica hacia los antígenos que ingresan al hospedero (Rossi &
Young, 2005). Entre los receptores que interactúan con antígenos bacterianos e inducen
esta adaptación, CD209 es conocido por tener una alta afinidad con los
lipopolisacáridos de bacterias Gram negativas, internalizar estos arreglos moleculares y
presentarlos al complejo MHC para iniciar una respuesta inmune (Zhou et al., 2006).
Variantes polimórficas en la región promotora CD209 -336 afectan la unión de factores
de transcripción Sp1 y posiblemente otros factores que modulan la actividad de
regulación transcripcional de este gen (Liu et al., 2003). El alelo G en esta secuencia
influirá negativamente en el nivel de expresión de la proteína con respecto al alelo A,
dando como resultado un fenotipo con menor cantidad de receptores en su membrana
celular (Sakuntabhai et al., 2005). La frecuencia del alelo G en los individuos
ecuatorianos analizados no excede el 1,2% del total.
Los valores no significativos encontrados son el resultado de un número

reducido de individuos con este genotipo, y a pesar de que este polimorfismo no pudo
ser asociado con la infección de esta bacteria en una población tan reducida, la baja
frecuencia del alelo G sugiere que la expresión de CD209 en todos los grupos no es
baja, y que la presencia de H. pylori no se debe a que el sistema inmune no es capaz de
reconocerlo para erradicarlo, sino que otros factores están envueltos con su presencia en
el hospedero. La falta de relación estadística encontrada entre las variantes genéticas de
receptores de reconocimiento a H. pylori y la población bajo estudio demuestra que
estos polimorfismos no interfieren con el reconocimiento de los antígenos bacterianos,
lo que indica que se da una iniciación adecuada de la respuesta inmune si la bacteria
interactúa con el epitelio.
En esta iniciación de la respuesta inmune en contra de H. pylori se producen

citocinas inflamatorias como IL-1, IL-2, IL-6, IL e IFN-γ, que ayudan a la activación,
diferenciación y proliferación de macrófagos, neutrófilos y linfocitos Th1 (Suerbaum &
Michetti, 2002; Rad et al., 2004). Variantes alélicas a nivel de regiones promotoras en
citocinas han sido relacionadas con susceptibilidad y severidad de varias enfermedades
infecciosas (Hurme et al., 1998; Koch et al., 2002). La variante -56 C/T de la región
promotora de IFNGR1 afecta al sitio de iniciación transcripcional, relacionándose al
alelo T con una mayor expresión del gen IFNGR1 en comparación con el alelo G
(Merlin et al., 1997; Rosenzweig et al., 2004; Canedo et al., 2008). Los resultados
obtenidos para IFNGR1 -56 C/T demuestran una mayor frecuencia del genotipo TT en
individuos infectados que en individuos sanos (45% y 29%, respectivamente) dando
diferencias significativas al momento de confrontar los datos entre grupos. Helicobacter
pylori inicia una respuesta inmune mediada por linfocitos Th1 en donde IFN-γ se
produce para un crecimiento celular apropiado (Ernst & Gold, 2000).
Por otro lado, la infección inicia una respuesta mediada por neutrófilos que
induce fagocitosis, activa la capacidad microbicida y ayuda en la infiltración de
neutrófilos en el área afectada. La activación de neutrófilos y macrófagos durante la
respuesta inmune resulta en la producción de moléculas altamente reactivas que dañan a
la célula debido a la peroxidación lipídica, así como también a la oxidación de proteínas
y ADN (Bodger & Crabtree, 1998; Rad et al., 2002). Se ha propuesto que el daño a
nivel de tejido es una consecuencia de esta acción ya que la extensión de la lesión de la
mucosa se relaciona con el grado de infiltración de neutrófilos (Pearl-Yafe et al., 2007).

ERRNVPHGLFRVRUJ
El riesgo de infección obtenido para los individuos homocigotos TT (OR = 2,9) puede
relacionarse con la alta expresión de esta citocina: teniendo en cuenta que un alto grado
de infiltración neutrofílica y aislamiento de macrófagos son estimulados por una mayor
cantidad de esta molécula con el fin de evitar infección, el daño celular causado por este
proceso puede afectar la eficacia del sistema inmune para erradicar la invasión
bacteriana, y una respuesta mediada por esta citosina, y relacionada con el genotipo TT,
puede no ser eficiente para evitar la colonización. El alelo T y la sobre-expresión de este
receptor no solo han sido relacionados con la infección de Helicobacter pylori (Thye et
al., 2003), su presencia también se asocia con infección a Plasmodium falciparum
(Jüliger et al., 2003), y con protección a la malaria (Koch et al., 2002).
La continua interacción de la bacteria con la mucosa gástrica promueve el

desarrollo de condiciones adversas que pueden terminar en cáncer (Takeuchi et al.,
1999; Kawahara et al., 2001; Gay & Gangloff, 2007; Moura et al., 2008). La alta
frecuencia del alelo T en individuos infectados indica que el IFN-γ promueve una sobre-
expresión de los linfocitos Th1 y neutrófilos en las áreas en donde la bacteria se
encuentra, y por lo tanto se induce al daño celular (El-Omar et al., 2003; Rad et al.,
2004). Partiendo de esta hipótesis, se aplicó una prueba de riesgo para determinar si los
portadores del alelo T tienen riesgo a desarrollar patologías gástricas debido al daño
celular causado por la alta expresión de IFN-γ. A pesar de que en el momento de
subdividir, por diagnóstico histopatológico, se obtuvieron grupos pequeños, los
individuos con el genotipo TT mostraron un riesgo de 8,3 veces para desarrollar gastritis
crónica atrófica (OR = 8,3). Se ha demostrado que este SNP se asocia con un
incremento en el riesgo a desarrollar carcinoma gástrico (Canedo et al., 2008), por lo
que la presencia del polimorfismo -56C/T sugiere que el daño inducido como
consecuencia del alelo T y la presencia de Helicobacter pylori se relaciona con etapas
previas del evento de carcinogénesis en los individuos ecuatorianos estudiados.
En conclusión, los polimorfismos genéticos analizados para los receptores que

reconocen PMAPs bacterianos no fueron significativos en este estudio, por lo que H.
pylori es una bacteria reconocida en forma adecuada y su presencia en el hospedero no
se asocia con estas variantes. El polimorfismo proinflamatorio IFNGR1 -56C/T se
asoció con susceptibilidad a la infección de H. pylori, ya que se promueve daño celular
y se reduce la eficiencia de erradicación del sistema inmune.
Para mayor información, la investigación denominada Asociación de variantes

genéticas en receptores de membrana relacionados con respuesta inmunitaria por
Helicobacter pylori en individuos ecuatorianos se publicó en la Revista Metro Ciencia
en el año 2013 (Cabrera et al., 2013).
2. VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ataca al sistema inmunitario y

debilita los sistemas de vigilancia y defensa contra las infecciones y algunos tipos de
cáncer. A medida que el virus altera la función y destruye a las células inmunitarias, la
persona infectada se torna gradualmente inmunodeficiente. La función inmunitaria se
suele medir mediante el recuento de células CD4. La inmunodeficiencia entraña una
mayor sensibilidad a diversas infecciones y enfermedades que las personas, con un
sistema inmunitario saludable, pueden combatir. La fase más avanzada de la infección

ERRNVPHGLFRVRUJ
por el VIH se conoce como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y puede

tardar entre 2 y 15 años en manifestarse, dependiendo del sujeto. El SIDA se define por
la aparición de ciertos tipos de cáncer, infecciones u otras manifestaciones clínicas
graves (OMS, 2011).
2.1. Genes CCR5, CCR2 y CXCL12
El VIH requiere un coreceptor para ingresar a las células blanco en adición a las
CD4 (Levy, 1996). La C-C quimiocina receptora de tipo 5 (CCR5) (Tabla XI.10)
(Figura X.5) y la C-X-C quimiocina receptora de tipo 4 (CXCR4) han sido identificadas
como los mejores coreceptores del macrófago-trópico y la línea celular T-trópico para
las cadenas de VIH-1, respectivamente (Broder & Collman, 1996). El descubrimiento
de la deleción de 32 pb en el open reading frame (ORF) del gen CCR5 (CCR5Δ32) y su
relación con resistencia a la infección y retraso en el comienzo del SIDA, han generado
una intensiva búsqueda de variantes alélicas adicionales en el sistema de quimiocinas
receptoras (Dean et al., 1996; Samson et al., 1996). Sin embargo, no se ha demostrado
la presencia de otra variante que afecte la transmisión del VIH, y solo unas pocas
variantes han sido asociadas con un mejor pronóstico en los pacientes infectados con
VIH y diagnosticados con SIDA; entre ellas están la transición de G a A en el ORF del
gen CCR2 (CCR2-V64I) y la transición G a A en la región no codificante 3´ (UTR) del
gen CXCL12 (Smith et al., 1997; Mummidi et al., 1998; Berger et al., 1999;
Magierowska et al., 1999).

Símbolo oficial CCR5
Nombre Quimiocina
receptora 5 (C-C)
Otros alias CD195
Cromosoma 3
Localización 3p21
Gen ID 1234
Tamaño proteína 352 aa; 40524 Da (Bradley et al., 2005; Schnur et al., 2011)
En la siguiente figura observamos la presencia del gen CCR5 en la región 3p21

del cromosoma 3 humano.
FIGURA XI.5. CROMOSOMA 3 HUMANO. Ubicación del gen CCR5 (GeneCards,

2014).
La variante CCR5Δ32 está envuelta en la pérdida de 3 de los 5 dominios

transmembranales del receptor CCR5 (McNicholl et al., 1997); además, este alelo
confiere resistencia a la transmisión de las cadenas de VIH R5 en individuos

ERRNVPHGLFRVRUJ
homocigotos y ejerce un retraso de 2 a 4 años en el comienzo del SIDA en individuos

que acarrean el alelo, el cual demuestra un efecto dominante (Smith et al., 1997;
Mummidi et al., 1998). Se ha demostrado que los individuos que presentan el
polimorfismo SDF1 801 G-A ejercen un efecto de protección sobre la enfermedad
(Magierowska et al., 1999; Brambilla et al., 2000) (Tabla XI.11).

Símbolo oficial CCR2
Nombre Quimiocina
receptora 2 (C-C)
Otros alias CD192
Cromosoma 3
Localización 3p21
Gen ID 729230
Tamaño proteína 374 aa; 41915 Da (Shi et al., 2002)
En la siguiente figura observamos la presencia del gen CCR2 en la región 3p21

del cromosoma 3 humano.
FIGURA XI.6. CROMOSOMA 3 HUMANO. Ubicación del gen CCR2 (GeneCards,

2014).
La frecuencia de estas variantes, especialmente CCR5Δ32, ha sido estudiada en

diferentes poblaciones (Martinson et al., 1997; Magierowska et al., 1998). Existe una
limitada información en la frecuencia de estos alelos en poblaciones de América del
Sur, es por ello que nuestro grupo de investigación realizó un estudio de las variantes
alélicas CCR5Δ32, CCR2-64I y CXCL12 (Tabla XI.12) (Figura XI.7) en individuos
ecuatorianos sanos e infectados con VIH, con el objetivo de caracterizar a la población
y determinar sus frecuencias alélicas.
Tabla XI.12. Características del gen CXCL12

Símbolo oficial CXCL12
Nombre Quimiocina ligando
12 (C-X-C)
Otros alias SDF1
Cromosoma 10
Localización 10q11
Gen ID 6387
Tamaño secuencia 88904
Tamaño proteína 93 aa; 10666 Da (Murphy et al., 2009)
Localización subcelular Secretado

ERRNVPHGLFRVRUJ
En la siguiente figura observamos la presencia del gen CXCL12 en la posición

10q11.
FIGURA XI.7. CROMOSOMA 10 HUMANO. Ubicación del gen CXCL12 (GeneCards,

2014).
Para la variante CCR5Δ32 se analizaron 295 individuos afectos y para las

variantes CCR2-Δ64I y CXCL12 se analizaron 222 individuos sanos. Además, se
estudiaron las variantes genéticas a 50 individuos mestizos infectados con VIH. El
promedio de edad de las personas infectadas fue de 35 años. El tiempo medio de
infección con VIH fue de 36 meses y se lo calculó mediante el conteo de células CD4.

Se encontró una baja frecuencia (0,005) del alelo CCR5Δ32 en nuestra
población, al ser comparada con frecuencias de población similar como Colombia
(0,038 y 0,027) (Rugeles et al., 2001); pero concuerda con frecuencias en poblaciones
como Venezuela (0,000), grupos indígenas de Brasil (0,000), población nativa del
centro de Asia (0,005) y Sudáfrica (0,001) (Martinson et al., 1997; Leboute et al., 1999).
Se encontró una frecuencia relativamente alta del alelo CCR2-64I (0,166) (Tabla
XI.13). Este alelo ha sido reportado con alta frecuencia en población de África y baja
frecuencia en población de Europa (Smith et al., 1997; Mummidi et al., 1998). Además,
estudios en otras poblaciones han demostrado que las frecuencias alélicas para CCR2-
64I varían ampliamente en diferentes poblaciones alrededor del mundo (0,000-0,570),
por lo que el alelo CCR2-64I no puede ser asociado con un grupo étnico específico
(Smith et al., 1997).
Tabla XI.13. Frecuencias de CCR5Δ32, CCR2-64I y SDF1-3Á
Polimorfismos Grupos +/+ +/- -/- Frecuencias alélicas
CCR5Δ32 Sanos 0,99 0,01 0,00 0,005
VIH 1,00 0,00 0,00
CCR2-264I Sanos 0,76 0,18 0,06 0,166
VIH 0,40 0,56 0,04
SDF1-3Á Sanos 0,18 0,69 0,13 0,48
VIH 0,12 0,68 0,20
Para la variante SDF1-3Á se encontró una frecuencia de 0,480. Esta frecuencia

es inusualmente alta y es comparable a las frecuencias reportadas por varias poblaciones
en Asia (0,43), Australia (0,54) y en hispanos que viven en Estados Unidos (0,4)
(Berger et al., 1999). Así como CCR2-64I, las frecuencias alélicas para el polimorfismo
SDF1 801 G-A varían ampliamente y no han sido asociadas con una población o grupo
étnico específico.

ERRNVPHGLFRVRUJ
A pesar que el número de individuos infectados analizados es reducido (50), se

encontró una tendencia en la influencia de estos alelos con la progresión de la
enfermedad, a través de un período de 40 meses. Estudios previos han demostrado que
el alelo CCR2-64I ejerce su efecto protector en todos los individuos ecuatorianos
mestizos que llevan esta mutación (Paz-y-Miño, 1998).
Al analizar los efectos del alelo SDF1-3Á en los individuos en estudio con VIH,
no se confirmó una relación entre los efectos positivos o negativos de este alelo en
individuos 3Á/3Á. Estudios previos han demostrado que individuos homocigotos para
el alelo SDF1Á demuestran una mejor prognosis para la enfermedad y una baja
progresión de SIDA. Nuestro estudio no confirma algún posible efecto generado por
este alelo, porque individuos homocigotos no demostraron diferencias significativas con
el resto del grupo.
En contraste con el conocido efecto protector del alelo CCR5Δ32 y el amplio

conocimiento acerca de sus principios biológicos, continúa siendo incierto el efecto de
los alelos CCR2-64I y SDF1-3Á en la prognosis de la enfermedad. De cualquier forma,
la infección con VIH y la asociación del SIDA son mecanismos complejos que
envuelven una gran cantidad de factores tanto del virus como del hospedero.

Para mayor información, la investigación denominada CCR5Δ32, CCR2-64I y
SDF1-3Á Polymorphisms Related to Resistance to HIV-1 Infection and Disease in the
Ecuadorian Population, se publicó en la revista científica Human Biology en el año
2005 (Paz-y-Miño et al., 2005a).
3. SISTEMA DE ANTÍGENOS LEUCOSITARIOS HUMANOS

Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, también llamadas
antígenos leucocitarios humanos (HLA), son el producto de un conjunto de genes que
juegan un papel fundamental en la discriminación entre lo propio y lo extraño. Se
localiza en el locus 6q21 en humanos y gracias a la aplicación de herramientas en
biología molecular se ha establecido que este complejo posee alrededor de 200 genes,
4556 alelos y es considerada la familia de genes más polimórfica en la especie humana
(Figura XI.8) (Yamamoto & Kazuo, 2000).
FIGURA XI.8. CROMOSOMA 6 HUMANO. Ubicación del gen HLA (GeneCards,

2014).
Existen dos tipos génicos en este complejo denominados clase I y II. Hasta la
década de los noventa este tipo de sistema tuvo gran auge en la antropología forense, ya
que eran usados como marcadores en las pruebas de filiación. Hoy en día ha aumentado
el interés en realizar la descripción de este complejo génico, el HLA de un individuo, ya
que tiene gran importancia en la práctica de trasplante de órganos (Maldonado, 2007).
Las frecuencias poblacionales de los genes y antígenos del HLA en humanos, constituye
la referencia necesaria para los estudios de asociación HLA-enfermedad, por lo que es

ERRNVPHGLFRVRUJ
importante la determinación de estos marcadores genéticos. Con estas frecuencias

estimadas para una población particular, dicha información resulta útil en estudios
antropológicos que permiten inferir sobre del origen de las poblaciones (Neefjes et al.,
2011).
El amplio desarrollo en la caracterización de marcadores moleculares específicos

del cromosoma Y y del ADN mitocondrial ha permitido reconocer linajes de origen
geográfico o étnico en la población (Bailliet et al., 1994; Dipierri et al., 1998; Alves-
Silva et al., 2000), mostrando, en los análisis de herencia uniparental en comunidades
indígenas sudamericanas, que cerca del 90% de los amerindios actuales derivan de un
único linaje paterno fundador que colonizó América desde Asia a través del estrecho de
Bering hace unos 22000 años (Bianchi & Bailliet, 1997). Siendo estos resultados
similares a otros grupos de investigación (Santos et al., 1999). Estas teorías intentan
explicar el poblamiento de América, ampliamente entendida (América del Norte,
América Central y América del Sur).
Por otro lado, en lo que respecta a la herencia exclusivamente materna se

determinó la existencia de 7 a 13 linajes mitocondriales específicos de poblaciones
indígenas americanas (Bianchi & Bailliet, 1997; Santos et al., 1999). Mientras que el
estudio en diferentes poblaciones europeas, africanas y asiáticas evidenció un número
igual o mayor de linajes paternos o maternos (Ballinger et al., 1992; Torroni et al.,
1996).
El uso de la PCR para la caracterización del ADN ha proporcionado una

poderosa herramienta de varios marcadores genéticos como el HLA. Los genes DQ1,
LDLR, GYPA, HBGG, D7S8 y D1S80 han sido extensamente estudiados en varias
poblaciones iberoamericanas (Morales et al., 2004). En lo que a esto respecta, los datos
de HLA pueden ser más informativos que los del cromosoma Y o del ADN
mitocondrial (Alves-Silva et al., 2000), ya que permite el análisis de ambos linajes.
Tanto las frecuencias como las genealogías pueden ser estudiadas para comparar
poblaciones. Algunos autores han comparado las frecuencias alélicas de HLA de
diversos grupos étnicos en todo el mundo. Estudios realizados sobre HLA en los
primeros pobladores de América, muestran que los alelos DRB1 de amerindios y
sudamericanos son casi específicos. Los alelos DRB1 *04:11 y DRB1 *04:17 se han
encontrado solamente en las poblaciones estudiadas de América del Sur. Por su parte,
las poblaciones norteamericanas comparten alelos DRB1 más con poblaciones de Asia,
concordando con la existencia de flujo génico entre amerindios y personas de Siberia y
de las Islas del Pacífico. En nuestro continente se han genotipificado diversos grupos
étnicos con algunos marcadores moleculares, mostrando los ancestros compartidos y el
pasado migratorio relevante del origen cultural y la diversidad biológica de los nativos
americanos (Paz-y-Miño, 2009). Genetistas de Perú, Brasil, Bolivia y Ecuador han
intercambiado datos de trabajos propios que permitieron entender el origen de sus
pueblos. También se han realizado genotipificado de HLA en población argentina,
chilena, peruana, colombiana, venezolana y brasileña, mostrando los diferentes
haplotipos de HLA que aparecen en estos países (Paz-y-Miño, 2009).
En Ecuador, diversos estudios han arrojado datos muy interesantes sobre

etnicidad y mestizaje entre kichwas, negros y mestizos, permitiendo entender más sobre
el origen de nuestra población (Paz-y-Miño, 2009); trabajos sobre enfermedades
autoinmunes que afectan a nuestra población se han realizado mediante la

ERRNVPHGLFRVRUJ
caracterización del sistema HLA, identificando que el HLA DR4 está presente en el
76,7% de los individuos afectos y el 21% en los individuos control, confirmando la
asociación entre el HLA DR4 y la artritis reumatoidea (Aguirre et al., 2011). Otro
estudio comparó el complejo HLA en poblaciones afroecuatorianas y cayapas, los
cuales se encontraron infectados por Onchocerca volvulus, mostrando una fuerte
evidencia relacionada con el papel protector de DQA1 *0401 contra la oncocercosis.
Los alelos HLA DQA1 *0102 y *0103 parecen representar factores de riesgo en los
afroecuatorianos, mientras que HLA DQA1 *0301 es sólo un alelo de susceptibilidad
sugerente en cayapas (De Angelis et al., 2012).
En nuestro país existen diversas poblaciones indígenas representando el 25% del

total poblacional del Ecuador (INEC, 2013). En la provincia de Chimborazo existe el
mayor porcentaje de población indígena del país con el 17,1% de habitantes
autoidentificados como indígenas. Uno de sus pueblos étnicos es el kichwa-puruhá,
grupo que tiene una población aproximada de 400000 habitantes, que se encuentran
distribuidos en la Sierra central. La organización política está dispuesta en grupos
familiares unidos por comunas; sus habitantes están agrupados en alrederor de 23
comunidades (CODENPE, 2013). Este grupo indígena es posterior al año 1200 de la era
cristiana; sus deidades tutelares eran los volcanes Chimborazo y Tungurahua y, según
sus creencias, la unión de ambos volcanes permitió la formación del pueblo puruhá.
Desde sus orígenes fueron agricultores que vivieron en pequeños poblados cultivando
las laderas aterrazadas de las montañas y de los valles interandinos; su alimentación se
basa principalmente en quinua y maíz. Entre su producción agrícola constaba la coca,
algodón y ají (CODENPE, 2013). Actualmente, conservan sus vestidos como el poncho
rojo de lana con rayas y sombrero; las mujeres el anaco de paño poliéster o casimir
sujetado con una faja o cumbi, bayeta o rebuso sujetado al pecho con collares y con
pulseras que en las fiestas cambian por colores más llamativos.
La caracterización y la distribución de los genes HLA en la población puruhá

son totalmente desconocidas, por lo que esta caracterización genética constituye el
primer acercamiento, en este campo, con esta comunidad ecuatoriana.
La tipificación del HLA de clase I en la población puruhá mostró la presencia de

8 alelos en HLA A y 17 alelos HLA B. En este grupo la frecuencia más alta fue
registrada para HLA A *02 (39,68%), A *24 (30,95%). Para el locus B se observó la
mayor frecuencia de los alelos B *35 (44,44%), B *40 (8,73%). Para los alelos de clase
II, se demostró la presencia de 14 alelos HLA DR y 9 alelos DQ. En este grupo, la
frecuencia más alta se registró para DR1 *04 (19,95%), 1 *08 (15,08%), 1 *14
(15,08%). Para el locus DQ se observó 1 *03 (30,95%), 1 *04 (19,84%).
Con respecto a las frecuencias genotípicas con mayor porcentaje observados en

la población: A *02, *04 (34,9%); B *35, 35 (14,3%); DR 1*08, 1*11 (14,4%); y DQ
1*04, 1*06 (17,5%).
Como discusión, en este estudio se analizaron las frecuencias alélicas del MHC
de clase l y II en población étnica puruhá de Ecuador. Se trabajó con un universo de 63
individuos autoidentificados como nativos puruhá de la provincia de Chimborazo,
pertenecientes a las comunidades de: Gatazo Chico 18 (26%), Atapo 16 (23,3%) y

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Columbe 35 (50,7%). La edad promedio en el grupo de estudio fue de 40 años, con un

número mayor de mujeres que de hombres (48) 65% y (24) 35%, respectivamente.
Tabla XI.14. Frecuencias alélicas de HLA
Alelos Frecuencia
Número Porcentaje (%)
Locus HLA-A
*01 13 0,10
*02 50 0,39
*03 8 0,06
*04 2 0,02
*24 39 0,31
*29 1 0,01
*48 6 0,05
*68 7 0,06
Locus HLA-B
*04 4 0,03
*07 2 0,02
*15 7 0,06
*18 1 0,01
*25 3 0,02
*35 56 0,44
*38 1 0,01
*39 5 0,04
*40 11 0,09
*41 5 0,04
*46 5 0,04
*49 1 0,01
*52 10 0,08
*53 2 0,02
*54 3 0,02
*57 4 0,03
*58 6 0,05
Locus HLA-DR
1*01 12 0,09
1*03 5 0,04
1*04 24 0,19
1*07 6 0,05
1*08 19 0,15
1*09 3 0,02
1*10 1 0,01
1*11 9 0,07
1*13 9 0,07
1*14 19 0,15
3*01 2 0,02
3*02 2 0,02
4*01 13 0,10
5*01 2 0,02
Al analizar los resultados obtenidos y compararlos con frecuencias alélicas

reportados en poblaciones étnicas de América Latina, encontramos que en Colombia,
donde se analizaron las frecuencias del complejo HLA clase l en población motilón bari,
se obtuvo una alta frecuencia de los alelos A *02 (47,14%), A *24 (47,14%) y B *65
(40%), B *8 (32,86%) (Oassa et a., 2009), en el mismo país se reportó para población

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mestiza en trasplante A *02, A *24, B *35 (Oassa et al., 2009); todos estos alelos se
reportan como frecuentes en América Latina. Dentro del complejo HLA de clase II en
población peruana, se encontró que los alelos más frecuentes fueron DRB1 *11 y DRB1
*13 e igualmente en población brasileña se reportaron A *02, A *24, B *35 y DRB1
*04 (Golberg, 1999). En poblaciones bolivianas, en el análisis de frecuencias alélicas de
HLA II se observó que el loci DR y DQ más frecuentes son: DRB1 *04 (24,2%), DRB1
*08 (18,9%), el DQB1 *301 (16,8%), DQB1 *302 (57,9%), DRB4* (57,9%) y DRB3*
(35,0%). La población cubana presenta los alelos de DQB1 *301 y DQB1 *02
(Martínez, 1998). Siguiendo hacia América del Norte (México), los alelos más
frecuentes fueron A *02, A *24, B *35 y DRB1 *04.

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Capítulo XII
Genotoxicología
La genotoxicidad es un término colectivo que se refiere a cualquier proceso que
afecta la integridad estructural del ADN (Bohne & Cathomen, 2008). Este
multidisciplinario campo de investigación tiene como objetivo determinar los
compuestos capaces de causar daño en el ADN, en espera de entender las consecuencias
biológicas de los agentes genotóxicos y su involucramiento en la alteración de los
mecanismos moleculares del material genético. Estas consecuencias pueden
eventualmente desencadenar procesos carcinogénicos (Westphalen et al., 2008; Paz-
Miño et al., 2012b). En el siglo pasado, la globalización y la industrialización del
hemisferio occidental dieron paso a la producción de altos volúmenes de diferentes
químicos y preparaciones complejas que se encuentran contaminando el ambiente hasta
la actualidad (Henkler & Luch, 2011). Actividades como la extracción del petróleo o las
aspersiones con pesticidas como el glifosato han sido dos de los problemas ambientales
más controversiales en el Ecuador, cuyas consecuencias continúan siendo estudiadas
(Paz-y-Miño et al., 2007; 2008a; Paz-y-Miño & López-Cortés, 2011). La agricultura en
el Ecuador es la segunda actividad productiva más importante que contribuye en el
crecimiento económico de la nación. A pesar de esto, existen fallas en las regulaciones
del uso de pesticidas y seguridad ocupacional de los trabajadores, lo cual repercute en la
contaminación ambiental y en los diferentes problemas de salud (Paz-y-Miño et al.,
2002b). Adicionalmente, varios estudios se han enfocado en investigar los efectos
causados en el ADN de individuos expuestos a radiación ionizante en los lugares de
trabajo como los hospitales (Garaj-Vrhovac et al., 2004; Muñoz et al., 2008; Stoia et al.,
2009).

1. ASPERSIONES AÉREAS CON GLIFOSATO
El glifosato es un herbicida organofosforado, no selectivo y de amplio espectro,

efectivo para controlar especies de hierbas anuales, bienales y perennes (Duke &
Powles, 2008). Es uno de los pesticidas más ampliamente utilizados a nivel mundial con
20000 toneladas en Europa y 51000 en Estados Unidos (Kiely et al., 2004). La actividad
del glifosato se debe principalmente a la inhibición de la 5-enolpiruvilshikimato-3-
fosfato sintetasa, resultando en el retraso de la vía shikimato, la cual está envuelta en la
síntesis de amonoácidos aromáticos en plantas y microorganismos (USDA, 2003). Este
pesticida se encuentra comúnmente formulado con surfactantes que decrecen la tensión
superficial de la solución e incrementa la penetrancia en los tejidos (OMS, 1994). El
Roundup es una solución acuosa de sal isopropilamina de glifosato con surfactantes
como polioxietileno amina (POEA) y adyuvantes como Cosmoflux 411F (MREE, 2002;
Tsui & Chu, 2003). El glifosato puede interferir con algunas funciones enzimáticas en
animales, pero los síntomas de envenenamiento dependen de la dosis y tiempo de
exposición (Paz-y-Miño et al., 2012a).
En humanos, se ha demostrado que el Roundup es tóxico para la placenta,

células embrionarias y para la biosíntesis de esteroides sexuales (Benachour & Séralini,
2009). Este pesticida mezclado con adyuvantes es citotóxico mediante la alteración de

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INVESTIGACIONES MOLECULARES EN EL ECUADOR: GENOTOXICOLOGÍA 206
succinato deshidrogenasa y es tóxico para las células de la sangre periférica humana

(Martínez et al., 2007). Son 4 los estudios caso-control que asocian al glifosato con el
riesgo de adquirir linfoma no-Hodgkin (McDuffie et al., 2001; Eriksson et al., 2008). En
anfibios, los renacuajos Rana pipiens demostraron decrecimiento en la longitud cabeza-
cola he incremento en el tiempo de metamorfosis, daño en la cola y anormalidad
gonadal. La toxicidad del pesticida es un factor que ha contribuido en el decrecimiento
mundial de la población de anfibios (Dinehart et al., 2009). En el desarrollo de huevos
de erizos de mar, el glifosato previene la transcripción de la enzima involucrada en la
eclosión y genera daño en el punto de chequeo CDK1/ciclina B del ADN del primer
ciclo celular envuelto en la muerte celular por apoptosis (Marc et al., 2002; Bellé et al.,
2007; Benachour & Séralini, 2009). En conejos, el tratamiento con glifosato genera
pérdida del peso corporal y osmolalidad del esperma (Yousef et al., 1995). En las
mitocondrias aisladas del hígado de ratones, el Roundup deprime los complejos
mitocondriales II y III, induciendo la formación de ductos de ADN en el hígado y
riñones (Peixoto et al., 2005).
Desde el año 2001, la frontera norte del Ecuador ha estado sujeta a aspersiones
aéreas con Roundup Ultra por parte del Gobierno de Colombia; es por ello que nuestro
grupo de investigación realizó varias investigaciones para determinar el impacto del
glifosato en las áreas de salud, genética y ambiente (Paz-y-Miño et al., 2007; Paz-y-
Miño et al., 2011a; Paz-y-Miño & López-Cortés, 2011).
En el año 2006 se realizó un estudio en 45 individuos, 24 expuestos al glifosato

y 21 no expuestos, usando la técnica ensayo cometa. Esta técnica es usada para evaluar
el nivel de fragmentación del ADN en individuos expuestos a compuestos químicos
como el Roundup. A las 200 células observadas por cada individuo se las clasificó en
seis categorías de la A a la F, siendo A las células normales con menor longitud de cola
y por ende menor fragmentación del ADN, y siendo F las células con mayor longitud de
cola y por ende mayor fragmentación del ADN (Figura XII.1).
FIGURA XII.1. ENSAYO COMETA. Clasificación celular según el grado de

fragmentación del ADN (Modificado de Paz-y-Miño et al., 2008a; IIB, 2014).

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En la siguiente tabla se detallan las longitudes de las colas celulares de los

individuos expuestos al paquete pesticida y de los individuos control.
Tabla XII.1. Migración del ADN en individuos expuestos al glifosato
Expuestos al glifosato No expuestos al glifosato

Individuos Migración del ADN (μm) Individuos Migración del ADN (μm)
(Género, año) Media Mediana (Género, año) Media Mediana
1 (F, 53) 39,5 32,5 1 (F, 17) 26,2 25,0
2 (F, 37) 44,1 32,5 2 (F, 40) 25,4 25,0
3 (F, 40) 56,6 52,5 3 (F, 26) 25,7 25,0
4 (M, 27) 49,2 37,5 4 (M, 14) 27,3 26,5
5 (F, 44) 34,6 30,0 5 (M, 32) 25,9 25,0
6 (F, 50) 30,8 27,5 6 (M, 21) 25,7 25,0
7 (F,38) 33,2 30,0 7 (M, 16) 25,8 25,0
8 (F, 46) 35,2 30,0 8 (F, 47) 25,7 25,0
9 (F, 55) 32,8 30,0 9 (F, 15) 25,2 25,0
10 (F, 50) 34,2 30,0 10 (F, 36) 25,4 25,0
11 (F, 22) 32,0 27,5 11 (F, 21) 26,3 25,0
12 (F, 27) 33,7 30,0 12 (F, 43) 26,8 25,0
13 (F, 28) 31,0 30,0 13 (F, 53) 26,1 25,0
14 (F, 59) 36,4 32,5 14 (F, 35) 27,0 25,0
15 (F, 55) 32,7 30,0 15 (F, 38) 26,4 25,0
16 (F, 17) 31,3 37,5 16 (F, 22) 25,1 25,0
17 (F, 34) 33,4 30,0 17 (F, 71) 25,0 25,0
18 (F, 45) 33,0 30,0 18 (F, 39) 25,5 25,0
19 (F, 28) 31,1 27,5 19 (F, 21) 25,9 25,0
20 (F, 21) 33,2 30,0 20 (F, 50) 25,3 25,0
21 (F, 34) 31,8 30,0 21 (F, 43) 26,4 25,0
22 (F, 23) 39,3 37,5
23 (F, 34) 35,5 37,5
24 (F, 42) 27,6 27,5
Promedios 35,5 30 Promedios 25,9 25
Como resultados encontramos que los individuos expuestos a las aspersiones

aéreas con glifosato presentaron mayores niveles de migración del ADN a diferencia de
los individuos control. La migración promedio del ADN en las células de los individuos
expuestos fue de 35,5 µm y en los individuos control fue de 25,9 µm. Estos resultados
demostraron que los pesticidas, al ser genotóxicos, generan fragmentación del ADN en
mayor intensidad en personas expuestas con respecto a personas no expuestas al paquete
herbicida con glifosato.
Para mayor información, esta investigación titulada Evaluation of DNA Damage

in the Ecuadorian Population Exposed to Glyphosate, se publicó en la revista científica
Genetics and Molecular Biology el año 2007 (Paz-y-Miño et al., 2007).
En nuestra segunda investigación, realizada el período 2009-2011,

determinamos una línea base en las áreas de genética, salud y ambiente, en varias
comunidades ecuatorianas expuestas a las aspersiones aéreas con glifosato. Las
comunidades de la provincia de Sucumbíos fueron: Chone-2, Yanamarum, Playera
Oriental, Fuerzas Unidas, Puerto Escondido, Corazón Orense, Santa Marianita, San
Francisco, Las Salinas y 5 de Agosto.

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Se realizaron 144 entrevistas y 521 chequeos médicos entre hombres (47,8%) y

mujeres (52,2%). El origen de la población del área estudiada corresponde al 53,4% de
la población nacida en la región de la Amazonía; el 46,6% proviene de otras regiones
del Ecuador y el 16,1% son inmigrantes de Colombia, quienes han llegado hace 10
años. Se obtuvieron 92 muestras de sangre periférica de individuos expuestos a las
aspersiones aéreas con glifosato y 90 muestras de individuos sanos utilizados como
controles.
Con respecto al análisis genético, se estudiaron los polimorfismos GPX1

Pro198Leu, XRCC1 Arg399 Gln y GSTP1 Ile105Val. Las características del gen GPX1
se las detalla previamente en los estudios realizados en la enfermedad de Alzheimer.
1.1. Gen XRCC1
El gen XRCC1 es uno de los más de veinte genes que participan en las vías de
reparación por escisión de bases; se ubica en el cromosoma 19 y codifica una proteína
de andamiaje de 633 aminoácidos y 69526 Da, que funciona en la reparación de
rupturas del ADN, una de las lesiones más comunes del material genético (Tabla XII.2)
(Figura XII.2) (Caldecott et al., 1994; Paz-y-Miño & López-Cortés, 2011).
Tabla XII.2. Características del gen XRCC1

Símbolo oficial XRCC1
Nombre Proteína reparadora
ADN
Otros alias RCC
Cromosoma 19
Gen ID 7515
Localización subcelular Núcleo (Zhang et al., 1998; Cuneo et al., 2010)
El cáncer humano puede desarrollarse por daño en el ADN causado por la

exposición a agentes carcinogénicos en el ambiente. Para salvaguardar la integridad del
genoma, los humanos han desarrollado un complejo sistema de reparación del ADN.
Entre las funciones ejercidas por el ADN, la reparación por escisión es el principal
mecanismo de defensa contra el daño que resulta del metabolismo celular, incluyendo
especies oxígeno reactivas, metilación, deaminación e hidroxilación. Por lo tanto, la
reparación por escisión de bases es un evento universal en las células y es relevante en
la prevención de la mutagénesis. XRCC1 interactúa con un complejo de proteínas
reparadoras del ADN, incluyendo poli(ADP-ribosa) polimerasa, ADN ligasa 3 y ADN
polimerasa-h (Caldecott et al., 1994; Dianov et al., 1999; Thompson & West, 2000).
FIGURA XII.2. CROMOSOMA 19 HUMANO. Ubicación del gen XRCC1 (GeneCards,

2014).

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Debido a que el polimorfismo Arg399Gln se encuentra localizado en el dominio

BRCT-1 del gen XRCC1, dentro de la región poli(ADP-ribosa), ha sido ampliamente
investigado tanto en su función como en la asociación con riesgo al cáncer. Es por ello,
que resulta de gran importancia el estudio de frecuencias del polimorfismo Arg399Gln
del gen XRCC1 en la población expuesta a las aspersiones aéreas con glifosato.
El polimorfismo Arg399Gln consiste en la sustitución de la base nitrogenada G

por A en el codón 399, exón 10 del gen XRCC1, siendo a nivel aminoacídico el cambio
de arginina por glutamato. La presencia de esta variante ha sido asociada con la
reducción de la capacidad del ADN de reparar mutaciones por la presencia de aductos
de ADN (Lunn et al., 1999; Matullo et al., 2003).
1.2. Gen GSTP1
El gen glutatión S-transferasa pi 1 es miembro de la superfamilia citosólica GST.

Este gen se ubica en el cromosoma 11, en la región 11q2, y se encuentra conformado
por una secuencia de ADN de 32.267 pb (Tabla XII.3) (Figura XII.3) (Cowell et al.,
1988).
Tabla XII.3. Características del gen GSTP1

Símbolo oficial GSTP1
Nombre Glutatión S-
transferasa pi 1
Otros alias DFN7, GSTP
Cromosoma 11
Localización 11q2
Gen ID 2950
Tamaño proteína 210 aa; 23356 Da (Rossjohn et al., 2000)
Localización subcelular Citoplasma, núcleo
El gen GSTP1 codifica una enzima de 210 aminoácidos, de fase dos, la cual
cataliza la conjugación del tripéptido glutatión con una amplia variedad de compuestos
electrofílicos, incluyendo genotóxicos, carcinógenos y agentes quimioterapéuticos (Lo
et al., 2008). Esta enzima detoxifica radicales libres, especialmente los sustratos del
tabaco e interactúa con una variedad de xenobióticos electrofílicos, incluyendo sustratos
que van desde toxinas ambientales, carcinógenos hasta drogas usadas en tratamientos de
cáncer (Ketterer 2001; Hayes et al., 2001; Zendehdel et al., 2009). GSTP1 también es
responsable de la detoxificación de metabolitos reactivos acelerando el rango de
excreción (Rybicki et al., 2006).
La enzima glutatión S-transferasa pi 1 no solo funciona como un metabolizador

de drogas de fase dos, también actúa como un regulador de la apoptosis (Moyer et al.,
2008), regulador de la vía quinasa MAPKs como resultado de la actividad enzimática no
ligada (Wu et al., 2006), regulador de señales celulares a través del enlace a proteínas
como c-Jun NH2- terminal quinasa, ASK1 y TRAF2, regulando la señal downstream de
los genes (Wu et al., 2006). Cuando la actividad de GSTP1 decrece, las células se
tornan más susceptibles a mutaciones como resultado del estrés oxidativo (Meiers et al.,
2007).

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FIGURA XII.3. CROMOSOMA 11 HUMANO. Ubicación del gen GSTP1 (GeneCards,

2014).
Se ha reportado una mutación transición de A a G en el nucleótido 313, en el

exón 5 del gen GSTP1. Esta mutación del ADN resulta en la traducción del aminoácido
valina en vez de isoleucina, en el codón 105 del sitio activo de la enzima. Esta mutación
se asocia con la reducción de la actividad enzimática alterando su termoestabilidad. La
presencia del alelo V ha sido relacionada con el incremento del riesgo de adquirir
cáncer de vejiga, testículos y próstata (Zendehdel et al., 2009).
Con respecto al análisis citogenético, para determinar la presencia de

alteraciones cromosómicas, se obtuvo el cariotipo de 849 metafases de los individuos
expuestos y no expuestos al glifosato. Mientras que la técnica ensayo cometa se analizó
en un total de 1100 nucleoides, para determinar los niveles de fragmentación del ADN.
Los parámetros tomados en cuenta fueron:

a) 100 nucleoides analizados por cada individuo.

b) Correcta clasificación de acuerdo a la longitud cabeza-cola del cometa.

c) Determinación del número total de nucleoides de acuerdo al nivel de daño.
d) Promedio de longitud de los nucleoides medidos en micrómetros.

Se realizó un estudio descriptivo para determinar una línea base en la salud de la

población expuesta. Dos años después de las aspersiones aéreas con glifosato, la
desnutrición, de acuerdo a la edad por el peso (malnutrición seria y moderada) en niños
de escuela, fue del 3%, con un riesgo de malnutrición leve del 23,2%. En el 2006,
después de seis años de aspersiones aéreas, la malnutrición en niños escolares creció al
10,2%, y el riesgo de malnutrición leve fue del 36,3%. El 45,8% de las familias en
Sucumbíos ha usado agrotóxicos, el 11,8% ha usado glifosato y el 5,37% ha
manifestado tener intoxicación por el uso de pesticidas. El 32,3% de las familias ha
informado presentar serias enfermedades durante las aspersiones aéreas, la mayoría el
año 2002 (22,4%). Además, el 22,2% de la población ha presentado un familiar
fallecido, ocurriendo el 27% de las muertes entre el 2003 y 2004. El 7,7% de los
encuestados ha tenido hijos con algún tipo de malformación, nacido en el 2001. La
frecuencia de abortos antes de las aspersiones aéreas fue del 8,4%, pero esta frecuencia
creció después de las aspersiones al 12,7%.
En la Tabla XII.4 se detallan las frecuencias alélicas, frecuencias genotípicas y

análisis de riesgo (OR) correspondiente a los polimorfismos estudiados. Con respecto al
polimorfismo Ile105Val, el valor obtenido del χ2 fue 9,7 y el OR fue 2,6. Sobre la
variante Arg399Gln, el valor del χ2 fue 3,6 y el OR fue 0,2. Y con relación al
polimorfismo Pro198Leu, el valor del χ2 fue 0,2 y el OR fue 1,1.

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Tabla XII.4. Frecuencias genotípicas y alélicas de GPX1, XRCC1 y GSTP1
Afectos (%) Sanos (%) Valor de P OR (95% IC)

Polimorfismo GPX1 Pro198Leu
Pro/Pro 35 38 Referencia
Pro/Leu 48 60 0,77 0,9 (0,5-1,6)
Leu/Leu 17 02 < 0,05 8,5 (1,8-39,9)
Pro 59 68 - -
Leu 41 32 - -
Polimorfismo XRCC1 Arg399Gln

Arg/Arg 07 01 Referencia
Arg/Gln 79 01 0,4 12,2 (0,7-218)
Gln/Gln 14 98 < 0,001 0,03 (0,003-0,2)
Arg 46 02 - -
Gln 54 98 - -
Polimorfismo GSTP1 Ile105Val

Frecuencia genotípicas
Ile/Ile 32 54 Referencia
Ile/Val 40 36 0,07 1,9 (1-3,8)
Val/Val 28 10 < 0,001 4,9 (2-11,8)
Ile 52 72 - -
Val 48 28 - -
Sobre la prueba de ensayo cometa se observó que el 33% de los individuos

estudiados presentaron cometas tipo C (daño medio), el 27% presentó cometas tipo D
(alto daño), mientras que el 1% presentó cometas tipo E (daño total). Siendo 19,6 µm el
promedio de migración del ADN.
En el análisis de alteraciones cromosómicas se realizó el cariotipaje a un total de

849 metafases. Con respecto a las aberraciones estructurales, los individuos afectos
presentaron el 1,3% y los individuos control presentaron el 0,1% de gaps. En cuanto a
las aberraciones numéricas, el 12% de los individuos afectos y el 1,2% de individuos
control presentaron hipodiploidía (Tabla XII.5).
Tabla XII.5. Cariotipos y porcentaje de fragilidad cromosómica
Porcentaje de alteración cromosómica encontrada

Individuos 62 2 14 1 2 1 7 1 1 1
(n=92)
Porcentaje (%) 0 1 1,2 1,4 1,5 1,9 2 2,4 2,5 2,8
Cariotipo 46, XX n = 92 100%
Las aspersiones aéreas con glifosato han causado un conflicto socioeconómico y

político entre Ecuador y Colombia. Esta es la razón por la que el Comité Científico
Ecuatoriano, desde el 2001, ha venido realizando estudios acerca de los sistemas de
aspersión y su impacto en el ambiente, salud y estilo de vida en las comunidades
afectadas (Paz-y-Miño & López-Cortés, 2011).

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El análisis de alteraciones cromosómicas, la evaluación del daño en el ADN y el

cálculo de las frecuencias polimórficas de los genes GPX1, GSTP1 y XRCC1 fueron
realizados en mujeres de diferentes edades, quienes presentaron mayor susceptibilidad a
las tóxinas hepáticas debido a diversos procesos fisiológicos. La glutatión peroxidasa es
una de las enzimas antioxidantes más importantes en humanos cuya función es la
detoxificación de peróxidos de hidrógeno y es parte de las enzimas antioxidantes que
previenen el daño oxidativo del ADN (Moorhead et al., 1960). El polimorfismo
Pro198Leu está asociado con el riesgo en el desarrollo de cáncer de pulmón y cáncer de
mama (Paz-y-Miño et al., 2002c; Shaffer et al., 2005). Se observó mayor frecuencia en
el alelo leucina en expuestos (0,41), que en sanos (0,32). El χ2 determina la existencia de
diferencia significativa relacionada a la presencia de la variante entre individuos
expuestos y no expuestos. El OR estableció que la gente con presencia de este
polimorfismo presentó 1,1 veces más susceptibilidad a los problemas de detoxificación
y desarrollo de algunas enfermedades. El gen GSTP1 codificó proteínas que actúan en
el metabolismo de xenobióticos y juegan un rol como reguladores de apoptosis
(Maldonado et al., 2006). Se pudo observar mayor frecuencia del alelo valina en
expuestos (0,48) que en no expuestos (0,28). El OR estableció que individuos con el
polimorfismo Arg399Gln presentaron 2,6 veces más susceptibilidad al daño celular
como resultado de la exposición al estrés oxidativo. La proteína codificada por el gen
XRCC1 está envuelta en el mantenimiento de la integridad estructural del ADN,
encarando el posible daño generado por factores ambientales (Paz-y-Miño & López-
Cortés, 2011). El χ2 determinó que no hubo diferencia significativa relacionada a la
presencia del polimorfismo Arg399Gln entre casos y controles, y el OR determinó
riesgo no significativo con el desarrollo de enfermedades.
Estos resultados corroboraron los obtenidos mediante el ensayo cometa en los

dos estudios realizados. Es por ello que es aconsejable realizar estudios prospectivos a
largo plazo con el objetivo de monitorear un posible desarrollo de enfermedades en la
población ecuatoriana.
Los análisis citogenéticos han demostrado anormalidades numéricas y

estructurales presentes en mayor porcentaje en afectos que en sanos. A pesar de ello, las
aberraciones fueron encontradas en porcentajes dentro de los rangos normales.
Socialmente, uno de los impactos más importantes desarrollados por las

aspersiones aéreas fue el miedo. Es un sentimiento presente hasta la actualidad en el
7,7% de las personas encuestadas, manifestado con pesadillas y comportamiento
anormal. Las aspersiones aéreas han generado procesos de migración, inseguridad,
destrucción de fuentes económicas y alimenticias (Paz-y-Miño & López-Cortés, 2011).
El estudio psicológico consistió en analizar dibujos realizados por niños, los cuales
reflejaron angustia, peligro y tendencias paranoicas, indicando que la población necesita
protección y seguridad por parte de las respectivas autoridades.

Para mayor información, la investigación denominada Baseline Determination in
Social, Health, and Genetic Areas in Communities Affected by Glyphosate Aerial
Spraying on the Northeastern Ecuadorian Border, se publicó en la revista científica
Reviews on Environmental Health (Paz-y-Miño et al., 2011a). De igual forma, se puede
tener acceso a mayores detalles de esta investigación en el libro Glifosato: Genética,
Salud y Ambiente (Paz-y-Miño & López-Cortés, 2011).

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2. OTROS PESTICIDAS

Además del impacto causado en la salud y el ambiente por las aspersiones aéreas
con glifosato, también existe un impacto negativo cuando se trabaja diariamente con
pesticidas en florícolas (Tabla XII.6).
Tabla XII.6. Otros pesticidas utilizados en florícolas
Nombre LD50 (mg/Kg) Clasificación OMS

Pyrazophos 435 Moderadamente peligroso
Bitertanol 45000 No peligroso en bajas dosis
Triadimefón 602 Ligeramente peligroso
Benomil 410000 No peligroso en bajas dosis
Tridemorph 650 Moderadamente peligroso
Captan 9000 No peligroso en bajas dosis
Carbendazim 410000 No peligroso en bajas dosis
Clorotalonil 410000 No peligroso en bajas dosis
Dodemorph 4500 No peligroso en bajas dosis
Flusilazole 1110 Ligeramente peligroso
Furalaxyl 940 Ligeramente peligroso
Fosetyl 5800 No peligroso en bajas dosis
Iprodione 3500 No peligroso en bajas dosis
Mancozeb 3000 No peligroso en bajas dosis
Maneb 6750 No peligroso en bajas dosis
Metataxyl 670 Moderadamente peligroso
Supirimate 4000 No peligroso en bajas dosis
Oxycarboxin 2000 Ligeramente peligroso
Propineb 8500 No peligroso en bajas dosis
Sulfur 43000 No peligroso en bajas dosis
Trilorine 46000 No peligroso en bajas dosis
Vinclozolin 10000 No peligroso en bajas dosis
Zineb 15000 No peligroso en bajas dosis
Cyromazine 3300 No peligroso en bajas dosis
PCNB 1700 Ligeramente peligroso
Trimitox - Ligeramente peligroso
Aldicarb 0,93 Extremadamente peligroso
Fenamiphos 15 Altamente peligroso
Profenofos 355 Moderadamente peligroso
Didorvos 56 Altamente peligroso
Detalmetrina 135 Moderadamente peligroso
Acefato 915 Ligeramente peligroso
Carbofuran 8 Altamente peligroso
Clofentizine 15200 No peligroso en bajas dosis
Dienochlor 3160 Ligeramente peligroso
Dimetoato 150 Moderadamente peligroso
Ensosulfan 80 Moderadamente peligroso
Malathion 2100 Ligeramente peligroso
Metorril 17 Altamente peligroso
Monocropthos 14 Altamente peligroso
Isazofos 60 Altamente peligroso
Permetrina 500 Moderadamente peligroso
Propargite 2200 Ligeramente peligroso
Tetradifon 10000 No peligroso en bajas dosis
Triociclam 310 Moderadamente peligroso
Amabactin 5000 No peligroso en bajas dosis

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Nuestro grupo de investigación realizó un análisis cromosómico y molecular a

45 personas (22 mujeres y 23 hombres) ocupacionalmente expuestas a compuestos
químicos, quienes se desempeñaban como floricultores en Cayambe. Este estudio caso-
control también contó con el análisis de 21 personas (17 mujeres y 4 hombres) no
expuestas a pesticidas ni con antecedentes de fumar o ingerir alcohol (Paz-y-Miño et al.,
2004).
Las muestras de sangre periférica de los individuos expuestos y no expuestos a

los pesticidas se evaluaron mediante diferentes procesos. Se midieron los niveles de
fragmentación del ADN de 200 nucleoides por individuo a través del ensayo cometa; se
determinó la presencia de alteraciones cromosómicas mediante el cariotipo de los
individuos y se analizó la presencia de polimorfismos en el gen CYP1A1.
2.1. Enzimas CYP

Las enzimas CYP son una superfamilia de hematoproteínas esenciales para el
metabolismo oxidativo, peroxidativo y reductivo en compuestos como xenobióticos
(medicamentos), químicos ambientales y sustratos endógenos como los esteroides,
ácidos grasos y prostaglandinas (Szklarz et al., 2000; Takakubo et al. 1996, Hukkanen,
2002). Su nombre se debe a que en el espectrofotómetro dan un pico de absorción óptica
única de 450 nm, y cuando su naturaleza de hemoproteína fue reconocida le fue dado el
nombre de pigmento de unión monóxido de carbono microsomal, Citocromo P450,
CYPP450 o CYP (Nelson et al., 2009; Szklarz et al., 2000).
La nomenclatura existente para todos los genes CYP y sus productos está basada
en el uso del símbolo CYP, al cual le sigue la familia, luego la subfamilia y al final el
gen, por ejemplo: CYP 1A1; CYP, familia 1, subfamilia A, gen 1 (Nebert & Dieter,
2000; Degtyarenko & Kulikova, 2001). Se ha estimado que los seres humanos tienen
por lo menos 53 diferentes genes de este tipo agrupados en dos clases I y II. Los de la
clase II se agrupan en familias del 1 al 17 (Hukkanen, 2002; Nelson, 2009).
La estructura de esta enzima resulta de vital importancia para entender su acción

y se han realizado varios esfuerzos para caracterizarla. Estos han revelado una
estructura de prisma triangular, que en los mamíferos tiene una asociación con la
membrana del retículo endoplasmático liso que le permite su funcionamiento
(Degtyarenko & Kulikova, 2001).
El centro activo de la catálisis de esta enzima es la hierro-porfirina IX (grupo

hemo) y el residuo de tiolato (azufre) de la cisteína, que ha sido conservado como el
quinto ligando. Las enzimas CYP catalizan la inserción de un átomo de oxígeno
molecular en el sustrato (hidroxilación), mientras que el segundo átomo de oxígeno es
reducido en agua (Degtyarenko & Kulikova, 2001). Por este comportamiento molecular
la mayoría de enzimas CYP activan compuestos transformándolos en carcinógenos
(Werck-Reichhart & Feyereisen, 2000).
La familia CYP1 es una de las más estudiadas porque su acción activa a los
agentes xenobióticos y carcinógenos que requieren de esta activación para llevar a las
células a malignizarse. Existen tres genes miembros de la familia y son: CYP 1A1, CYP
1A2 y CYP 1B1. Estos genes comparten las principales características de regulación y
todos son controlados transcripcionalmente por la vía AHR-ARNT (receptor aril

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hidrocarbono-translocador nuclear del receptor arilhidrocarbón). Su actividad, es decir

el incremento en la producción de su enzima, está inducida por pesticidas e
hidrocarburos aromáticos policíclicos, produciendo intermediarios que pueden provocar
daño al ADN. Esta activación o bien su capacidad de dañar el ADN está relacionada con
polimorfismos de estos genes (Hukkaken, 2000; Paz-y-Miño et al., 2005b).
El mecanismo de acción de las enzimas CYP se explica en una serie de pasos:

a) La enzima comienza atrapando al sustrato.
b) Un electrón es transferido al átomo Fe3+, pasando este a su estado ferroso (Fe2+). Esta
transferencia es realizada por el NADH (fosfato dinucleótido nicotidamina-adenina) o por el
Citocromo b.

c) Esta forma ferrosa se usa a una molécula de O2.

d) Se realiza una segunda reducción agregándose un electrón y un protón.
e) Este intermediario pierde una molécula de agua dejando un complejo (FeO)3+ que oxida el
sustrato.
2.2. Gen CYP1A1
El gen CYP1A1 está localizado en el sitio cromosómico 15q22-q24. Usualmente

su nivel de expresión constitutiva es muy baja, pero es inducido por compuestos
químicos (pesticidas) en varios tejidos que han sido estudiados, incluyendo la placenta,
pulmón, linfocitos y glándulas mamarias (Tabla XII.7) (Figura XII.4) (Omura, 1999).
Tabla XII.7. Características del gen CYP1A1

Símbolo oficial CYP1A1
Nombre Citocromo P450
Otros alias CYP1, P1-450
Cromosoma 15
Gen ID 1543
Localización subcelular Retículo (Rowland et al., 2006; Walsh et al., 2013)
endoplasmático
Se sabe que la enzima CYP1A1 media la conversión del humo del tabaco y del
triptófano en 3-metil indol, un compuesto altamente tóxico (Lanza & Yost, 2001). Así
también, media la conversión de compuestos aromáticos policíclicos en benzo(a)pireno
en células de cultivo animal (Omura, 1999). Esta situación podría crear una condición
en la cual el oxígeno activado puede escapar del sitio activo de esta enzima y dañar
otros constituyentes celulares. Estos oxidantes pueden estar involucrados en efectos
proliferativos y mutagénicos (Park et al., 1996), y según Hukkanen: “Debido a la
importancia del CYP1A1 en la activación de pro-carcinógenos se han unificado
esfuerzos para relacionar a los polimorfismos del gen CYP1A1 con la susceptibilidad
individual a cánceres inducidos químicamente” (Hukkanen, 2002).

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FIGURA XII.4. CROMOSOMA 15 HUMANO. Ubicación del gen CYP1A1 (GeneCards,

2014).
Se han descrito 7 alelos del gen CYP1A1, de los cuales, los alelos MspI (m2) y
Ile462Val (val) han sido los más estudiados y más relacionados al cáncer. Variaciones
en la frecuencia de presentación de estos polimorfismos han sido reportadas y se las ha
correlacionado con una actividad catalítica alteada de la enzima, es decir, tienen una
aparente relación con el origen tumoral (Quiñones et al., 1999).
El alelo normal de MspI, llamado m1, se ubica en la región flanqueante 3´ y

posee una timina en el nucleótido 3235, en la zona no codificante del gen. La variante
genética consiste en el cambio de una timina por una citosina, y se lo representa como
T3235C. Este SNP crea un sitio de reconocimiento para la enzima de restricción MspI.
El segundo alelo Ile462Val, localizado en el exón 7 del gen, posee una adenina en la
posición 4889 formándose una valina en el codón 462, alterando la estructura de la
proteína (Aktas et al., 2002).
Con respecto al análisis molecular, las frecuencias del polimorfismo MspI para
el genotipo m1m1 fue de 0,3, para m1m2 fue de 0,16 y para m2m2 fue de 0,53. Las
frecuencias del polimorfismo Ile462Val para el genotipo Ile/Ile fue 0,04, para Ile/Val
fue 0,91 y para Val/Val fue 0,04 (Tabla XII.8) (Paz-y-Miño et al., 2004).
Tabla XII.8. Frecuencias genotípicas del gen CYP1A1
Grupos Muestras Frecuencia genotípica

MspI Ile462Val
m1m1 m1m2 m2m2 Ile/Ile Ile/Val Val/Val
Control 21 0,04 0,14 0,80 0 0,95 0,05
Expuesto 45 0,2 0,11 0,68 0,04 0,91 0,04
Total 66 0,3 0,16 0,53 0,04 0,91 0,04
Con respecto al análisis citogenético, se observó que las personas expuestas a los
pesticidas presentaron 5,48% de metafases con daño cromosómico (incluido gaps) a
diferencia del 0,45% encontrado en personas no expuestas. De igual forma, sin tomar en
cuenta los gaps, se observó que los expuestos presentaron 3,8% de daño cromosómico y
0,45% las personas sanas. Concluyendo que el grupo de trabajadores ocupacionalmente
expuestos a los pesticidas presentaron diferencias significativas comparado con el grupo
control (Paz-y-Miño et al., 2004).
En la prueba de ensayo cometa se observó que los floricultores expuestos a los

pesticidas presentaron mayores niveles de migración del ADN en comparación con los
individuos no expuestos (Tabla XII.9). Además, se determinó que existe una asociación
significativa entre los resultados citogenéticos y moleculares.

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Tabla XII.9. Niveles de migración del ADN mediante ensayo cometa
Grupo N Promedio de migración (μm) Mediana de migración (μm)

Control 21 25,94 25
Expuestos 45 31,58 28,8
Este estudio, junto a otros realizados a lo largo de la última década, han revelado
un incremento en la migración del ADN en personas expuestas a agentes genotóxicos
como son los pesticidas. Los pesticidas generan especies óxido reactivas, los cuales
causan daño en el ADN y rupturas de cadena simple, los cuales pueden ser detectados
con pruebas como el ensayo cometa. A pesar del riesgo asociado con la exposición a los
pesticidas, las personas se exponen a una amplia gama de compuestos tóxicos. Además,
la variación en el tipo y tiempo de exposición es responsable de la formación de los
diferentes niveles de genotoxicidad entre los diferentes estudios realizados (Paz-y-Miño
et al., 2004).
Para mayor información, la investigación denominada Chromosome and DNA

Damage Analysis in Individuals Occupationally Exposed to Pesticides With Relation to
Genetic Polymorphism for CYP1A1 Gene in Ecuador, se publicó en la revista científica
Mutation Research el año 2004 (Paz-y-Miño et al., 2004).

3. HIDROCARBUROS
La Amazonía ecuatoriana es una de las regiones ecológicas con mayor

biodiversidad en flora y fauna en el mundo. La actividad de extracción del petróleo en el
Ecuador empezó en el año 1971, transformándose en la primera fuente de ingresos
económicos para el país (BCE, 2009). Desafortunadamente, a lo largo del proceso,
millones de galones de petróleo y residuos tóxicos han sido desechados directamente al
ambiente causando problemas ambientales y de salud (Kimmerling, 1993; Epstein &
Selber, 2002; Neri et al., 2006; Platt et al., 2008). Además, más de 30 billones de
galones de desperdicios tóxicos y crudo han sido eliminados a los suelos y fuentes de
agua de la Amazonía (Jochnick et al., 1994).
El petróleo es una compleja mezcla de varios compuestos químicos, el cual

contiene una variedad de agentes de diverso poder toxicológico como el benceno,
tolueno, xileno e hidrocarburos aromáticos policíclicos (IARC, 1989). Altas
concentraciones de benceno pueden causar neurotoxinas que generan problemas en la
médula espinal. De igual forma, el benceno es un agente desencadenante de la leucemia
y del desarrollo de tumores hematológicos (Hayes et al., 2001).
La exposición a compuestos carcinógenos usados en la industria petrolera

incrementa el desarrollo del cáncer en hombres, mujeres y niños. En hombres, se ha
notificado un mayor incremento en el cáncer de pulmón, esófago, recto, piel y riñón. En
mujeres, se ha visto un incremento de cáncer cervical, ganglios linfáticos y vejiga. En
niños, se ha observado una mayor incidencia en cáncer hematopoyético (Blot et al.,
1977; Everall & Dowd, 1978; Kaldor et al., 1983; Olin et al., 1987; Lyons et al., 1995;
Boffetta et al., 1997; Gottlieb et al., 1982; Pan et al., 1994; Gérin et al., 1998; Yang et
al., 1999; Hayes et al., 2001; McDonald, 2001).

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3.1. El petróleo y sus componentes

El contacto directo con el petróleo o sus vapores causa irritación, picores en la
piel y enrojecimiento de los ojos. La exposición prolongada a concentraciones bajas de
compuestos volátiles causa náuseas, mareos, dolor de cabeza o somnolencia (Goldstein
& Bendit, 1970; Kaplan et al., 1993). En el caso de vertidos de petróleo las personas
expuestas suelen manifestar dolores de cabeza, dolor de garganta e irritación en los ojos
(Campbell et al., 1993; Crum, 1993). En general, los crudos pesados presentan menos
problemas de toxicidad aguda que otras fracciones de petróleo porque contienen menos
compuestos orgánicos volátiles (COV). Estos síntomas de intoxicación aguda son de
corta duración y desaparecen rápidamente al eliminar el contacto con el petróleo
(Lillienberg et al., 1992).
3.1.1. Compuestos orgánicos volátiles

Destacan entre la alta variedad de hidrocarburos por ser de anillo simple
(benceno, tolueno, etilbenceno y xileno, que se encuentran sobre todo en los petróleos
livianos). Se disuelven en agua con más facilidad y son más volátiles lo que les da un
mayor poder de captación biológica y daño a la salud (Greenpeace, 2003).
Inhalados pueden afectar el SNC y causar la muerte. Su ingestión causa

irritación de garganta y estómago, dificultad respiratoria y neumonía de aspiración
(Clapp et al., 2006).
Benceno: Se evapora en el aire muy de prisa, se disuelve ligeramente en el agua

y es altamente inflamable. Es el mayor agente cancerígeno humano conocido
(Melhman, 2006). Puede entrar en el cuerpo por la vía respiratoria, gastrointestinal
cutánea: a) Una inhalación breve de 10 minutos a niveles muy altos de benceno (10000-
20000 ppm) puede ocasionar la muerte; niveles inferiores (700-3000 ppm) pueden
causar somnolencia, mareo, ritmo cardíaco rápido, dolores de cabeza, pequeños
temblores, confusión e inconsciencia. Es un veneno hematopoyético y depresor de la
médula ósea (anemia, sangrado, déficit de defensas), causando leucemias; b) Su ingesta
puede causar vómito, irritación del estómago, mareo, somnolencia, convulsiones, ritmo
cardíaco rápido, coma y la muerte; c) Por contacto causa irritación en piel y daños a la
córnea. Atraviesa la barrera placentaria y causa bajo peso al nacer, formación ósea
retardada y daño a la médula ósea (Clapp et al., 2006), ya que en mujeres embarazadas,
el benceno se acumula en el suministro sanguíneo del feto (Greenpeace, 2003).
Tolueno: El tolueno es parte natural del crudo. Se disuelve en agua y volatiliza

con facilidad. Es irritante para la piel y tracto respiratorio; puede causar toxicidad
sistémica por la ingestión o la inhalación y es lentamente retenido a través de la piel en
la que produce eritema y ampollas. Exposiciones crónicas de tolueno a menos de 200
ppm se asocian a la afección del SNC con dolor de cabeza, fatiga y náusea. Los
trabajadores repetidamente expuestos entre 200-500 ppm reportaron pérdida de
coordinación, memoria y apetito. Algunos desarrollaron desórdenes reversibles de los
nervios ópticos después de la exposición crónica en el lugar de trabajo. Esta cronicidad
de la exposición puede causar efectos permanentes de neuropsiquiatría, alteraciones
musculares, cardiovasculares, daño tubular renal, pérdida del conocimiento, coma y
muerte súbita. En niños puede ocasionar neumonitis. Atraviesa la barrera placentaria y

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puede ocasionar problemas neurológicos y crecimiento retardado, puede transmitirse

con la lactancia (Clapp et al., 2006).
Etilbenceno: Es encontrado como vapor que pasa fácilmente al aire desde el

agua y el suelo, pero puede entrar al organismo por contacto dérmico, ingestión o
inhalación. El 40-60% de etilbenceno inspirado es retenido en el pulmón. Las personas
expuestas a niveles altos de etilbenceno en el aire, por cortos períodos, se han quejado
de irritación de ojos y garganta. A niveles más altos han tenido problemas respiratorios,
musculares y mareo. Es tóxico para el SNC e irritante de membranas mucosas y ojos. El
IARC determinó que es posiblemente carcinogénico para humanos (Clapp et al., 2006).
Xileno: Está presente en el crudo y el alquitrán mineral. Se evapora y arde

fácilmente. La exposición a corto plazo para niveles altos de xileno puede causar
irritación de la piel, ojos, nariz y garganta; dificultad respiratoria y respuesta retardada
para un estímulo visual; alteraciones de memoria, molestias de estómago y problemas
renales y hepáticos. Exposición a corto y largo plazo para concentraciones altas de
xileno puede causar efectos en el sistema nervioso (dolores de cabeza, falta de
coordinación muscular y mareo), a niveles muy altos de xileno se produce la muerte. No
hay estudios que puedan demostrarle como carcinógeno. Cruza la barrera placentaria y
en animales ha demostrado ser fetotóxico (Clapp et al., 2006).
3.1.2. Hidrocarburos aromáticos policíclicos
Entre ellos destacan 16 compuestos incluidos en la lista de contaminantes

prioritarios de la EPA de los Estados Unidos: naftaleno, acenaftileno, acenafteno,
fluoreno, fenantreno, antraceno, fluoranteno, pireno, benzo(a)antraceno, criseno,
benzo(b)fluoranteno, benzo(k)fluoranteno, benzo(a)pireno, dibenzo(ah)antraceno,
benzo(ghi)perileno e indeno(1,2,3-cd)pireno. La mayoría de estos compuestos también
están clasificados como 2B por el IARC y a algunos de ellos se atribuye un potencial
genotóxico (Harvey et al., 1999).
Lo más tóxico de este grupo es el benzo(a)pireno, encontrado en petróleo crudo,

alquitrán mineral y creosita, así como el benzo(k)fluorantreno. El benzo(a)pireno puede
encontrarse en partículas pequeñas que son inhaladas profundamente hasta los
pulmones, donde benzo(a)pireno puede ejercer efectos carcinogénicos. Es absorbido
también a nivel de piel. Las propiedades carcinogénicas de los PAH se han descrito para
estos 16 compuestos. El benzo(a)pireno es cancerígeno de faringe y laringe (Clapp et
al., 2006).
3.1.3. Metales pesados
También se encuentran en el crudo concentraciones variables de metales pesados

como vanadio, níquel, cobre y hierro. Otros elementos químicos presentes son el azufre,
nitrógeno y oxígeno.
Vanadio: Es un producto de la combustión del petróleo. Actúa irritando la piel,

conjuntivas y aparato respiratorio; produce decoloramiento verdoso de los dedos,
escroto y piernas, así como una coloración verde negruzca de la lengua que indica
exposición aguda. Se lo ha señalado, en Venezuela, como causante de los casos de
anencefalia (Granadillo et al., 1998). Es capaz de ocasionar cambios en el material

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genético de plantas, animales y humanos, con malformaciones importantes en el tubo

neural. Se ha afirmado también que existe una correlación definitiva entre el vanadio y
el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y arteriesclerosis por alteración de vasos
sanguíneos, presión arterial y transporte de calcio.
Cromo: Es un cancerígeno humano conocido por su efecto sobre el material

genético. Inhalado puede causar irritación a la nariz, estornudos, ardor nasal,
hemorragias nasales, úlceras, asma y orificio del septum nasal. La exposición a largo
plazo ha sido asociada con cáncer pulmonar en trabajadores expuestos. Con su ingestión
causa trastornos estomacales y úlceras, convulsiones, problemas al riñón, hígado y la
muerte. Puede ser transferido de madre a hijo a través de la lactancia (Clapp et al.,
2006).
Plomo: Es liberado en la combustión de carbón, petróleo y en las perforaciones.

La exposición de largo plazo puede conducir a alteraciones cognitivas, debilidad en
manos y tobillos, hipertensión, daños cerebrales y renales. Estudios en trabajadores
expuestos han encontrado que puede causar cáncer de pulmón, estómago y cerebral. En
los niños se ha demostrado ser un neurotóxico al interrumpir la sinapsis y afectar las
zonas cruciales del aprendizaje y la memoria. En los años setenta, Needleman descubrió
una correlación entre concentraciones dentales de plomo en niños y problemas de
distracción, escasa organización, impulsividad e incapacidad para seguir instrucciones,
problemas de lectura y secundarias incompletas. El plomo atraviesa la barrera
placentaria y puede causar muerte intrauterina, precocidad y bajo peso al nacer (Clapp
et al., 2006).
Mercurio: Su ingreso al organismo es por inhalación e ingestión y se ha

demostrado que ocasiona daño permanente a nivel cerebral y renal. El sistema nervioso
es particularmente sensible para metilmercurio y mercurio elemental. La exposición
puede causar irritabilidad, pequeños temblores, cambios en la vista/audición y
problemas de memoria que puede conducir a formas de Parkinson. Afecta el desarrollo
del feto a nivel neurológico. La EPA considera que el metilmercurio es un posible
agente cancerígeno (Clapp et al., 2006).
Níquel: Es eliminado con la combustión del petróleo. Los efectos de salud más
dañinos son la bronquitis crónica, la reducción de la función pulmonar y el desarrollo de
los tipos de cáncer de mama y pulmón. Se necesita ingerir cantidades muy grandes de
níquel para sufrir efectos dañinos a la salud, aproximadamente con 250 ppm de níquel
aparecen dolores de estómago, aumento de glóbulos rojos y de las proteínas en orina
pero esta concentración de níquel es 100000 veces mayor que la cantidad usualmente
encontrada en agua potable. A nivel de piel casi no se absorbe, pero produce reacciones
alérgicas de contacto. El potencial carcinógeno parece deberse al sulfato de níquel y las
combinaciones de sulfuros de níquel y óxidos. Pasa la barrera placentaria y puede
pasarse por la lactancia (Clapp et al., 2006).
Cadmio: Es eliminado en la combustión de fósiles. La inhalación es la principal

vía de ingreso al organismo y puede causar problemas pulmonares, renales y fragilidad
de los huesos. La exposición de 2 horas con este compuesto causa tos e irritación leve
de garganta; de 4 a 10 horas aparecen síntomas como tos, presión esternal, dolor de
pecho, dificultad respiratoria, sudoración, temblor y dolor de extremidades; de 8 horas
en adelante aparece una severa dificultad para respirar, tos persistente, debilidad,

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malestar, anorexia, náusea, diarrea, micción frecuente en la noche, dolor abdominal,

expectoración de sangre y postración. Las exposiciones a altos niveles pueden ser
fatales y los que sobreviven pueden tener secuelas por años. Con la ingesta, el carácter
irritante también aparece a nivel digestivo y se puede concentrar en riñones. Estudios en
animales han demostrado que su absorción es mayor en niños y embarazadas con dietas
bajas en calcio, proteína o hierro y ricas en grasas. Solo una escasa cantidad pasa la
barrera placentaria (Clapp et al., 2006).
Bario: Como barita es extraído y usado en la perforación de pozos. Sus efectos a

la salud dependen de su solubilidad en agua. Los compuestos de bario que no se
disuelven bien (barita y carbonato de bario) permanecen mucho tiempo en el ambiente.
La barita causa pocos efectos dañinos, sin embargo, el bario combinado como nitrato o
en forma de acetato, cloruro, hidróxido o sulfuro de bario, que se disuelven en agua,
puede causar efectos dañinos. A altas cantidades su ingesta puede matar. En cantidades
no letales puede alterar el ritmo cardiaco o producir parálisis, naúsea, retortijones
abdominales, diarrea, dificultades respiratorias, hipo o hipertensión, entumecimiento
alrededor de la cara y debilidad muscular. La inhalación y el contacto de piel no parecen
tener los mismos efectos (Clapp et al., 2006).
Cobre: Aparece tras la incineración de combustibles fósiles. A bajas

concentraciones puede irritar la nariz, la boca, los ojos y dar dolores de cabeza, mareo,
náusea o diarrea. A dosis altas puede causar daño hepático, renal e incluso muerte
Zinc: Es un metal esencial y su deficiencia nutricional causa problemas de

salud, pero su exceso también. Pequeñas cantidades elevadas pueden causar dolores de
estómago, náusea y vómito. Su ingesta prolongada puede ocasionar anemia, daño en el
páncreas y disminución de los niveles del colesterol beneficioso. La ingesta exagerada
puede causar infertilidad, retraso del crecimiento fetal e irritación dérmica al contacto
3.1.4. Gases
Dióxido de azufre: Su fórmula es SO2. Es un gas incoloro con un olor intenso

que se disuelve fácilmente en agua. En el aire, el SO2 se puede convertir en ácido
sulfúrico o sulfatos, mientras que en agua, el dióxido de azufre puede formar ácido
sulfuroso. Como gas se disuelve en la piel húmeda y en las membranas mucosas para
formar ácido sulfuroso, un agente irritante que acaba con la mucosa ciliar de la
garganta, pero por sí mismo el dióxido de azufre es un fuerte irritante del tracto
respiratorio. A altas concentraciones puede ser mortal. Concentraciones de 100 ppm son
peligrosas para la vida. Pueden darse desde síntomas leves de irritación local como
estornudos, rinitis, tos, pasando por la dificultad respiratoria y sofocación hasta el
espasmo laríngeo, bronco espasmo y edema pulmonar, asma, neumonía y bronquitis.
Exposiciones a concentraciones muy bajas de dióxido de azufre pueden agravar
enfermedades pulmonares crónicas, como el asma y enfisema. La exposición crónica
puede causar un sentido del olfato alterado, una susceptibilidad aumentada para las
infecciones respiratorias y la disminución acelerada en la función pulmonar. A
moderadas dosis se genera náusea, vómito y dolor abdominal. Es un fuerte irritante de
piel causando picor, dolor, coloración roja y ampollas, especialmente en mucosas, con
conjuntivitis y quemaduras corneales. Está asociado a cuadros asmáticos en niños y

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estudios en animales (cerdos) confirman que cantidades de hasta 1 ppm producen

fuertes impactos respiratorios.
Ácido sulfúrico: Su fórmula es SO4H2. Se forma en el aire desde el dióxido de

azufre que se quema con los combustibles fósiles. El SO2 se transforma en SO3 que al
reaccionar con agua en el aire forma el ácido sulfúrico (SO4H2). Es muy corrosivo e
irritante para la piel, tracto respiratorio y gastrointestinal. Su inhalación a altas
concentraciones puede causar dificultad respiratoria y de eliminación de partículas
extrañas. Ocasiona también erosión dental. En el aparato digestivo puede causar
procesos erosivos, úlceras y muertes. En piel causa quemaduras, quema los ojos y puede
producir ceguera. En nieblas severas el IARC cree que es carcinogénico para los
humanos.
Ácido sulfhídrico: Su fórmula es SH2. Las emisiones de SH2 son un poderoso

abortivo a una exposición anual superior de 4 µg/m 3, el sulfuro de carbono (S2C) es una
neurotoxina muy poderosa. El umbral del olor del ácido sulfhídrico está cerca de los 7
µg/m 3, la toma diaria aceptable es de 1,8 ng/m3.
3.2. Investigaciones sobre hidrocarburos en el Ecuador
Durante los últimos 40 años se han realizado varios estudios que reconocen el
impacto de esta actividad sobre la población que circunda las zonas petroleras en las
diferentes provincias del oriente ecuatoriano.
En 1993 se realizó un estudio caso-control en 1465 personas expuestas y no

expuestas a la actividad petrolera, demostrando los siguientes resultados: La población
infantil de las comunidades donde hay contaminación de petróleo tuvo importantes
niveles de desnutrición (43%) en comparación con la población no expuesta al petróleo
(21,5%). Las mujeres que bebieron agua a menos de 200 m de las estaciones petroleras
presentaron 147% más abortos que las mujeres del grupo control. Las causas más
frecuentes de mortalidad fueron cáncer, violencia y accidentes. La media de
enfermedades por persona era de tres en las comunidades expuestas y dos en las
comunidades no expuestas a la actividad petrolera. El 49% de las familias
pertenecientes a las zonas afectadas han comprometido su salud por efecto de baños en
aguas contaminadas, intoxicaciones por gas, caídas a piscinas con crudo, quema de
productos de petróleo, contacto con químicos, explosiones de pozos, ruptura de
oleoductos y consumo de alimentos tóxicos. Fruto de estos accidentes se han producido
en los afectados piodermitis (50,5%), micosis (46,6%), cefaleas (17,8%), problemas
respiratorios (16,4%), reacciones alérgicas (5,5%), dermatitis y problemas renales
(2,7%) (UPPSAE, 1993).
En 1994 se realizó un análisis en 32 muestras de agua de la zona afectada por la

actividad petrolera. Se determinó que las concentraciones de hidrocarburos aromáticos
policíclicos estaban incrementadas varias veces por encima de los niveles permitidos
por la EPA. Las muestras de agua potable analizadas tenían concentraciones de PAH
que oscilaban entre 32,8 y 2792 ng/L. Cifras que implican un riesgo carcinogénico entre
1/1000 y 1/100000 (Jochnick, 1994).
En el 2000, sobre un estudio de 500 personas se confirmaba que la presencia de

abortos y cáncer era significativamente superior en comunidades expuestas a la

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contaminación petrolera que aquellas que vivían a distancia de esta actividad. Los
abortos eran 150% más frecuente y el cáncer 130% más frecuente, con un riesgo de
mortalidad de 260% más alto que en la ciudad de Quito (San Sebastián, 2000).
En el 2003 se realizó un estudio a 1520 personas y se realizaron 342 visitas

médicas en las comunidades afectadas por la actividad petrolera. Para ese entonces, la
industria del petróleo tenía concesionadas más de 5 millones de hectáreas de la
Amazonía del Ecuador. Los resultados más destacados de esta investigación fueron: El
100% de las personas que vivieron cerca de las estaciones de petróleo han sufrido
problemas de contaminación, cuyas principales causas fueron en el 57% las piscinas de
petróleo, 56% de los pozos y 42% de la quema de gas en los mecheros. La actividad
petrolera afecta las bases de la subsistencia campesina e indígena; el 94% de la
población encuestada ha sufrido pérdidas de animales. Los animales han muerto tras
beber agua con crudo, caer a las piscinas o asfixiados por el gas. Sin embargo, un
porcentaje de la población ha utilizado esta carne para su consumo. El 82,4% de la
población se ha enfermado en alguna ocasión por la contaminación: el 96% de los
enfermos reportaron problemas de la piel, 75% problemas respiratorios, 64% problemas
digestivos y 42% problemas de ojos. La principal causa de muerte ha sido el cáncer en
un 32% del total de fallecidos, siendo tres veces más que la media nacional de muertes
por cáncer (12%) en el Ecuador, y 4 a 5 veces superior a Orellana (7,9%) y Sucumbíos
(5,6%). Se detectaron 89 personas enfermas o fallecidas entre los vecinos por causa
directa del cáncer y la contaminación, permitiéndonos hablar de más de 500 fallecidos
por causa directa de la actividad petrolera (Maldonado & Narváez, 2003).
En el 2004 un estudio fue publicado en la revista International Journal of

Occupational and Environmental Health citando las altas tasas de leucemia en niños en
zonas de explotación petrolera en la Amazonía ecuatoriana. Los investigadores
encontraron tasas de leucemia en niños de 0 a 4 años de edad que viven en zonas de
explotación petrolera, 3 veces más altas que en otras partes del país (Hurting & San
Sebastián, 2004).
En el 2005, un estudio demostró que existe un elevado riesgo en la salud de

animales y poblaciones humanas al estar expuestos a los diferentes tóxicos dejados por
la actividad del petróleo, siendo un problema de salud médica los efectos no reversibles
como el cáncer, riesgos de abortos espontáneos y defectos en la reproducción (San
Sebastián & Hurting, 2002). El estudio Yana Curi, encontró una tasa de abortos
espontáneos 2,5 veces más alta en comunidades ecuatorianas expuestas a la
contaminación petrolera que en comunidades no expuestas utilizadas como control. En
este mismo estudio se analizaron otros factores como la edad en el embarazo, orden del
embarazo y estado socioeconómico, sin que se llegue a explicar la asociación entre los
abortos espontáneos y vivir en la proximidad de campos petroleros (Informe Yana Curi,
2000).
En el 2006, nuestro grupo de investigación realizó un biomonitoreo del daño del

ADN en individuos expuestos a hidrocarburos en San Carlos, provincia de Orellana. Las
evidencias científicas obtenidas en esta investigación demostraron que los individuos
expuestos a hidrocarburos presentaron alto riesgo carcinogénico y mutagénico. Las
personas expuestas a agentes tóxicos propios de las industrias petroleras sufrieron
síntomas como fatiga, dolor de cabeza, micosis cutánea, dermatitis, irritación nasal y
ocular, gastritis, náusea y diarrea. El análisis, desarrollado mediante la prueba ensayo

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cometa, permitió determinar que los individuos expuestos a los hidrocarburos

presentaron alto porcentaje de daño en el ADN comparado con individuos sanos
considerados como control. El análisis citogenético determinó que las personas
expuestas presentaron rupturas cromosómicas y gaps. Mientras que en los estudios
genéticos se encontró asociación significativa del gen hMSH2 con los individuos
expuestos a hidrocarburos y derivados del petróleo (Paz-y-Miño et al., 2008a).
Para mayor información, la investigación denominada Monitoring of DNA

Damage in Individuals Exposed to Petroleum Hydrocarbons in Ecuador fue publicada
en la revista científica Annals of the New York Academy of Sciences el año 2008 (Paz-y-
Miño et al., 2008a).

4. RADIACIÓN
Nuestro grupo de estudio desarrolló dos investigaciones relacionadas a la

radiación ionizante mediante rayos X en trabajadores médicos, y a la radiación solar en
pesqueros de la Costa ecuatoriana.
4.1. Radiación ionizante mediante rayos X
La radiación ionizante es considerada un genotóxico por su capacidad de

interactuar con el ADN. Un tipo de radiación ionizante son los rayos X, los cuales desde
su descubrimiento han sido asociados con el aparecimiento de patologías radio-
inducidas. Durante los primeros años de uso de los rayos X se reportaron casos de
lesiones de piel, alteraciones hematológicas y cáncer. Desde 1950 se implementaron
normas de protección como disminuir la dosis límite de radiación y el uso de medidas
de protección personal para confrontar la presencia de patologías radio-inducidas
(Berrintong et al., 2001; Yoshinaga et al., 2004).
Berrintong y Yoshinaga observaron en sus investigaciones que los radiólogos

que trabajaron antes del año 1950 presentaron enfermedades como leucemia, cáncer de
mama, tiroides, y posterior a este año los casos reportados han sido mucho menores, lo
que indicó que era eficaz la recomendación de protección del personal y la disminución
de la dosis (Berrintong et al., 2001; Yoshinaga et al., 2004).
A pesar de los efectos dañinos sobre la salud, causada por la exposición a altas
dosis de radiación, debido a la caída de la bomba atómica, los efectos que causan las
bajas dosis de radiación todavía son controversiales (Clochard et al., 2000; Paz-y-Miño
et al., 2001).
El monitoreo genético permite analizar si las poblaciones expuestas a agentes

genotóxicos como los rayos X, presentan alteraciones en la morfología de los
cromosomas y en la integridad del ADN. La utilidad del monitoreo genético radica en
demostrar la relación entre el daño genético y la radiación ionizante. Además permite
realizar recomendaciones para prevenir enfermedades (Clochard et al., 2000; Bayo,
2001).
Existen dos tipos de efectos causados por la exposición a la radiación sobre la

salud: los determinísticos, que se observan en personas expuestas a altas dosis de

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radiación, lo que induce a la muerte celular provocando la pérdida de funcionalidad de

los tejidos; y, los estocásticos, cuando el contacto con la radiación ionizante potencia
eventos de daño ya presentes en el individuo, provocando sinergismo entre las
alteraciones genómicas y los efectos producidos por la radiación (Bartch et al., 1997;
Tice et al., 2000; Touil et al., 2002; Morgan et al., 2005; Muñoz et al., 2008; ICRP,
2007).
La carcinogénesis radio-inducida consiste en el desarrollo de los eventos de

iniciación, promoción y progresión, los cuales se producen luego de la exposición a la
radiación y provocan alteraciones que predisponen la aparición del cáncer (Paz-y-Miño
et al., 2001).
La radiación ionizante produce al genoma daños directos e indirectos. Los daños

directos consisten en la alteración de la estructura química del ADN, pérdida de una
base nitrogenada debido a la presencia de dímeros de timina, deleción de secuencias,
rotura de simple y doble cadena. Mientras que el daño indirecto produce la formación
de radicales libres, principalmente de la ionización del agua, convirtiéndola en radicales
superóxido e hidroxilo (Paz-y-Miño et al., 2001; Seedhouse et al., 2004; Dufloth et al.,
2005; Millikan et al., 2005; Güerci et al., 2006).
Otras macromoléculas sensibles a los rayos X son los lípidos de la membrana

celular, porque se altera su estructura afectando la permeabilidad de la membrana y las
enzimas que pierden su actividad. Por otro lado, se pueden alterar las mitocondrias,
causando muerte celular inmediata al desorganizarse las crestas mitocondriales y la
cadena de fosforilación oxidativa (Seedhouse et al., 2004; Dufloth et al., 2005; Millikan
et al., 2005).
Los estudios de biomonitoreo ayudan al esclarecimiento de los efectos

producidos por los genotóxicos, al aportar información sobre los mecanismos
moleculares de estos procesos que causan daño de forma directa o indirecta. Entre las
pruebas que se utiliza para evaluar los efectos de los genotóxicos se encuentran: el
estudio de aberraciones cromosómicas, de micronúcleos, el ensayo cometa, la FISH y el
análisis de genes (Baquero et al., 2004; Prasad et al., 2004; Aka et al., 2004).
Nuestro grupo de investigación realizó el estudio de 41 individuos que

cumplieron los criterios de inclusión en el estudio, 20 pertenecieron al grupo de
expuestos a rayos X y 21 pertenecieron al grupo de no expuestos. Del total de
individuos analizados, 16 fueron hombres y 25 mujeres, siendo 12 hombres y 8 mujeres
los expuestos, y 4 hombres y 17 mujeres los no expuestos. El promedio de edad del
grupo de expuestos fue 37 años, mientras que la edad promedio del grupo control fue 33
años.
Los grupos de estudio no presentaron antecedentes patológicos personales ni

familiares de cáncer, infertilidad, esterilidad, abortos, malformaciones, ni uso de
tratamientos antineoplásicos. Todos los individuos expuestos a radiación trabajaron seis
horas diarias aproximadamente. El tiempo que los pacientes estuvieron expuestos a
radiación va de 1 a 21 años, siendo la media de 5,89 años de trabajo.
La dosimetría física anual de los individuos expuestos fue sobre la base de los
dosímetros físicos termoluminiscentes analizados por la Comisión Ecuatoriana de

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Energía Atómica (CEEA). Los valores de la dosis media de radiación a la que estaban
expuestos los individuos fueron de 0,99 mSv de radiación ionizante.
En el análisis de aberraciones cromosómicas se contabilizaron 490 metafases en

el grupo de expuestos y 1274 metafases en el grupo de no expuestos. Todas las
metafases presentaron un total de 46 cromosomas. En ninguna de las metafases se
hallaron alteraciones numéricas. La proporción de aberraciones cromosómicas en los
expuestos fue del 50% y en los controles fue del 4%.
Al analizar la presencia de las aberraciones cromosómicas en 764 metafases se

encontraron alteraciones estructurales; dentro de estas se observaron gaps, roturas,
cromosomas dicéntricos, anillos y doble minute (Figura XII.5). Al separar las metafases
en grupos de expuestos y controles se encontró que la metafase que presentó la rotura
perteneció a un individuo del grupo control. En el grupo de expuestos se encontraron 13
metafases que presentaron alteraciones tipo gaps. Otro tipo de alteración que se
encontró fue una metafase con un cromosoma dicéntrico en un sujeto expuesto a rayos
X. Además, se encontró una metafase con una alteración de un cromosoma en forma de
anillo. Adicionalmente, una metafase de los individuos expuestos a rayos X también
presentó un doble minute.
FIGURA XII.5. ALTERACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES. Se compara

un cromosoma normal con varios cromosomas alterados por rupturas (Modificado
de Paz-y-Miño et al., 2008a; IIB, 2014).
Al realizar el análisis de la presencia de aberraciones cromosómicas, se encontró

que no hay una diferencia significativa al comparar entre los individuos expuestos y los
no expuestos a rayos X.
Al aplicar la prueba de ensayo cometa se analizaron 8262 nucleoides, se

encontró una media de longitud de migración de 25,92 µm en el grupo de controles y de
29,09 µm en el grupo de casos. La diferencia encontrada entre ambos grupos fue
altamente significativa (Tabla XII. 10).
En los expuestos hubo un aumento en la proporción de fragilidad en un 60%, en

comparación con el grupo control que presentó el 4% de fragilidad. En el grupo de
casos, al correlacionar el promedio de la dosis de radiación y de aberraciones
cromosómicas, no se encontró una relación entre ambos datos. También se realizó la
correlación entre la presencia de aberraciones cromosómicas con los años de
exposición, pero tampoco se encontró correlación significativa. En el grupo expuesto se
correlacionó la dosis de radiación con la longitud de las cometas, sin encontrarse
diferencias significativas. Además, se correlacionó los años de trabajo a los que

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estuvieron expuestos los trabajadores con la presencia de las aberraciones

cromosómicas y la longitud de las cometas, pero tampoco se encontró diferencias. El
riesgo de presentar aberraciones cromosómicas en individuos expuestos a radiación
ionizante es 20 veces mayor que en los individuos sanos. Mientras que la razón entre
expuestos y no expuesto a la radiación ionizante es de 30 veces para presentar mayor
grado de fragilidad del ADN.
Tabla XII.10. Longitud de migración del ADN mediante ensayo cometa
Expuestos a rayos X No expuestos a rayos X

Individuo Mediana Media Individuo Mediana Media
1 25 25,9 1 25 26,3
2 25 26,5 2 25 25,4
3 25 26,4 3 25 25,7
4 25 25,8 4 26,5 27,3
5 25 24,6 5 25 25,9
6 22,5 24,6 6 25 25,8
7 42,5 43,6 7 25 25,8
8 35 36,5 8 25 25,8
9 27,5 27,4 9 25 25,3
10 32,5 32,7 10 25 25,5
11 27,5 27,4 11 25 26,3
12 25 27,4 12 25 26,9
13 27,5 28,8 13 25 26,3
14 30 29,3 14 25 26,9
15 32,5 34,8 15 25 26,5
16 27,5 28,8 16 25 25,1
17 25 29,3 17 25 25,0
18 25 26,7 18 25 25,5
19 25 27,7 19 25 25,9
20 25 25,8 20 25 25,4
21 25 26,4
Media 29,08 Media 25,91
Mediana 25,83 Mediana 25,78
En el análisis de aberraciones cromosómicas se tomó en cuenta las alteraciones

numéricas y estructurales. En este estudio no se presentaron alteraciones tipo numéricas.
Sin embargo, en estudios realizados por Díaz-Valecillos y Madelleti, se describieron
alteraciones numéricas en individuos expuestos a bajas dosis de rayos X, como pérdida
o ganancia de uno o dos cromosomas e hiperdiploidías (Madelleti et al., 2002; Paz-y-
Miño et al., 2001; Díaz-Valecillos et al., 2004). En todos los estudios, incluyendo este,
las poblaciones estuvieron expuestas a dosis de radiación similares, lo cual podría tener
una relación con un proceso de adaptación al daño, lo que implica que estas dosis no
alterarán la estructura cromosómica debido a la resistencia que provoca esta radiación
sobre los mecanismos de control y reparación del ADN.
En cuanto a las alteraciones estructurales en los individuos expuestos a los rayos

X hay un incremento en el número de aberraciones comparado con el grupo control. A
pesar de esto no se encontraron diferencias significativas en el número de aberraciones
cromosómicas. El tipo de aberraciones estructurales que se evidenciaron fueron: anillos,
roturas, gaps, cromosomas dicéntricos y doble minute. Los anillos y las roturas
inestables suponen un mayor riesgo de pérdida de información, lo que aumenta la
posibilidad de alteración de los mecanismos de control celular: genes supresores de
tumores, activación de proto-oncogenes, alteración de los genes de apoptosis o de genes

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reparadores del ADN. Por esto, se ha demostrado que existe una correlación entre la
presencia de aberraciones cromosómicas y la aparición de cáncer, asociándose de modo
particular con la presencia de sitios frágiles y rupturas cromosómicas (Bayo, 2001;
Goode et al., 2002; Leffon et al., 2004).
Según Aka, las translocaciones y las roturas son frecuentes en individuos

expuestos, al contrario de las alteraciones inestables como cromosomas dicéntricos,
anillos o fragmentos acéntricos, ya que estas son letales para la célula en la división
celular (Aka et al., 2004). Las alteraciones estructurales tipo doble minute son
alteraciones inestables asociadas a un producto de una amplificación génica asociada
con la activación de proto-oncogenes sensibles a la radiación como son: N-RAS, K-
RAS, C-MYC (Goode et al., 2002).
Adicionalmente, se analizó la relación entre la dosis anual de exposición y la

presencia de aberraciones cromosómicas. No se encontró correlación entre el aumento
de aberraciones cromosómicas y los años de exposición.
Mediante el análisis del ensayo cometa, en los individuos expuestos a rayos X,

se observó un mayor grado de migración del ADN al compararse con el grupo control,
encontrándose una diferencia altamente significativa entre las dos poblaciones. Esto se
debe a que por medio del ensayo cometa podemos observar la presencia de rupturas de
cadena simple y doble, las cuales dan origen a la formación de la cola, que no se
observan con el análisis de aberraciones cromosómicas. En el análisis de aberraciones
cromosómicas, las roturas de doble cadena dan lugar a los cambios estructurales de los
cromosomas (Paz-y-Miño et al., 2002d). Es importante recalcar que las alteraciones
genómicas por mínimas que sean pueden presentarse en lugares clave que podrían
alterar la estabilidad del genoma (Lalic et al., 2001; Goode et al., 2002; Leffon et al.,
2004; Hung et al., 2005; Güerci & Grillo, 2007).
Cabe añadir que en nuestro estudio no se observó una correlación entre la dosis
de radiación y la longitud de migración. Es decir, a mayor dosis no aumenta el grado de
daño, debido a que la variación de las dosis a las que estuvieron expuestos los
individuos fue mínima (Paz-y-Miño et al., 2001; Muñoz et al., 2008). Tampoco se
encontró una correlación entre la longitud de migración del ADN y los años de trabajo.
Esta observación se explica por un efecto de adaptación conocido como hormesis (Touil
et al., 2002), el cual se caracteriza por la aparición de efectos diferentes a los esperados
luego de una exposición crónica, por lo que este fenómeno de adaptación se da por
acción del sistema de reparación para proteger la información genética.

Para mayor información, la investigación denominada Biomonitoreo genético de
individuos expuestos a radiación ionizante y su relación con el desarrollo del cáncer se
publicó en la Revista Oncología el año 2008 (Muñoz et al., 2008).
4.2. Radiación solar

La radiación ultravioleta (UV) de la luz solar es considerada uno de los factores
ambientales más importantes que afectan a los seres humanos y se ha implicado como la
causa principal de cáncer de piel (Paz-y-Miño et al., 2001; Cadet et al., 2005). Los
tumores de piel, por ejemplo el melanoma, parecen estar más relacionados con la

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exposición acumulativa, ya que aparecen con mayor frecuencia en hombres mayores,

trabajadores al aire libre, en sitios de máxima exposición al sol (Cañarte, 2008).
En general, la radiación ultravioleta B (UV-B) (280-320 nm) y ultravioleta A

(UV-A) (320-400 nm) son responsables de los tipos de cáncer inducidos por la luz solar
(De Gruijl, 2000; Meinhardt et al., 2008). A pesar que la contribución UV-A para el
cáncer de piel melanoma está aún en discusión, es la naturaleza de la exposición a los
rayos UV la que parece determinar la ocurrencia del cáncer de piel.
Las longitudes de onda más cortas, se absorben principalmente en la epidermis,

mientras que las longitudes de onda con espectro más amplio pueden penetrar hasta la
dermis (De Gruijl, 2000). La radiación solar ultravioleta se subdivide en función de sus
características fotobiológicas que involucra una reacción producida por la absorción de
luz (Mulero, 2004; Meinhardt et al., 2008). Los cromóforos son moléculas que absorben
luz como por ejemplo: melanina, ADN, ARN, entre otras macro moléculas que son
capaces de captar distintas longitudes de onda.
En la última década, han aparecido estudios en algunos países latinoamericanos

donde se ha informado que la mortalidad por melanoma maligno va en aumento. Según
diferentes ponencias presentadas en el XXI Congreso Mundial de Dermatología,
Argentina es el país con la tasa más alta de cáncer de piel en América Latina debido a la
exposición y radiación solar, la alteración de la capa de ozono y el fototipo de piel de la
mayoría de su población (Alfaro et al, 2010). En Ecuador, al igual que en el resto de
países, los tumores de piel más frecuentes son los llamados no melanocíticos:
basocelular y espinocelular, cuya letalidad es muy baja y son curables en un 95%
(Meinhardt et al., 2008). Sin embargo, el melanoma maligno es mucho más mortal, y es
el que mayor incremento en la incidencia ha experimentado.
La quemadura solar o eritema, es la lesión cutánea más frecuente generada por la

exposición a la luz solar, para su desarrollo se estima que la UV-B es responsable del
80% y la UV-A del 20% aproximadamente. Para que aparezca este tipo de lesión
interviene la intensidad de la radiación recibida más la sensibilidad de la persona; la
dosis eritema mínima (MED), se define como la dosis mínima para generar eritema
cutáneo de límites notorios a las 24 horas de exposición. La respuesta de la piel a la
exposición no es uniforme en todos los individuos y esto ha llevado a la clasificación de
las personas en fototipos de piel en función de la respuesta después de la exposición
solar del medio día durante 45 minutos (OMS, 2003).
Tanto las radiaciones UV-A como UV-B tienen un rol importante en la

patogénesis de enfermedades fotosensibles (Norris & Hawk, 1990). Sin embargo, la
UV-B tiene mil veces mayor capacidad de producir quemadura solar y daño genotóxico
(De Gruijl, 2000), y aunque la UV-A no es directamente absorbida por el ADN por su
pobre carga energética, la generación de fotoproductos en diversos estudios se
incrementó según la intensidad recibida de radiación UV-A a partir de 0 a 200 J/m2
(Mouret et al., 2006). Por otro lado, la radiación UV-B es la más involucrada en la
promoción del cáncer. Diversos estudios muestran la alta mutagenicidad de esta
longitud de onda, la generación de dímeros de timina (TT) entre la radiación UV-A y
UV-B se encontró que era estadísticamente significativa a las 24 h (p = 0,002) y 48 h (p
= 0,05) (Mouret et al., 2006). En modelos in vitro se ha demostrado los efectos
clastogénicos generados por la radiación UV. En células de ovario de hámster chino se

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observó un incremento del 16 al 48% de aberraciones cromosómicas del tipo

cromatídico en exposición a radiación, con longitud de onda de 254 nm (Sgura et al.,
1996).
Los daños ocasionados en el ADN por las radiaciones UV pueden producirse por
dos vías diferentes. Pueden suceder por absorción directa de la energía de los fotones o
mediante lesiones bioquímicas indirectas donde los cromóforos endógenos transfieren la
carga a otras moléculas que son las que provocan las modificaciones en el ADN (Speit
& Schütz, 2008). El daño más común de todos los tipos, es el dímero de pirimidina cis–
syn ciclobutano, el cual representa la mayoría de los fotoproductos generados por la
UV, siendo más frecuentes los dímeros de timina-timina (TT), seguido de timina-
citosina (TC) y por último los de citosina-citosina (CC) (González-Púmariega et al.,
2009).
Los efectos celulares incluyen daños en el ADN, la detención del ciclo celular, la
depresión inmunológica, la apoptosis, y los cambios transcripcionales (OMS, 2003;
Rodríguez-Sangrador, 2006). Estudios realizados en linfocitos de sangre periférica
irradiados con 500 J/m2 a una longitud de onda de 365 nm, mostraron que las roturas de
simple y doble cadena inducidas por la radiación no se distribuyen de manera aleatoria
en los cromosomas analizados (1, 3, 8, 9, 11, 14, 18, 19, 21, X e Y) y por consiguiente
no se correlacionan con el tamaño de los cromosomas (Rapp et al., 2000).
En Ecuador existe un gran grupo poblacional expuesto a este tipo de radiación

sin tomar las medidas necesarias para su protección. Se estima que el número de
enfermos con cáncer de piel se ha incrementado significativamente (5000%) los últimos
5 años de acuerdo con un estudio de la Fundación Ecuatoriana de Psoriasis (Cañarte et
al., 2005). Y una de las principales causas, sostienen los especialistas, es la sobre
exposición a esta radiación.
La exposición a algún genotóxico puede producir anomalías cromosómicas que

pueden ser detectadas mediante técnicas citogenéticas (Rochette et al., 2003; Speit &
Schütz, 2008). Los linfocitos de sangre periférica se emplean como células centinela
ideales para la evaluación de aberraciones cromosómicas provocadas por agentes con
potencial genotóxico (Rochette et al., 2003). El monitoreo de daños cromosómicos es
un mecanismo muy útil para dar seguimiento a poblaciones expuestas a genotóxicos ya
que permite la evaluación total del genoma celular. El objetivo de este estudio fue
evaluar la frecuencia de aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica en
personas que se dedican a la actividad pesquera.
La investigación fue de tipo epidemiológico analítico, transversal de punto

comparativo de grupos expuestos y no expuestos a la radiación solar UV. Se seleccionó
a personas cuyo único oficio sea la actividad pesquera al aire libre, de preferencia a
personas entre 35 y 45 años, con poca ingesta de alcohol o inhalación de tabaco, de
fototipo de piel IV. Igualmente, las mismas características para el grupo testigos cuyo
ambiente laboral lo realicen en oficinas o lugares protegidos en la sombra. Se
excluyeron del estudio a personas con antecedentes de cáncer, o que tuvieron alguna
ingesta de medicamentos o alcohol en los días previos a la toma de la muestra. Una vez
recibida la aprobación de las personas para el estudio, se les aplicó una hoja de
consentimiento informado para asegurar la legitimidad y debida autorización para poder
trabajar con las muestras colectadas.

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En cuanto a la exposición solar, el promedio de exposición laboral en los

individuos expuestos fue de 64,84 ± 19,8 (p = 0,07) horas; 5,3 ± 1,4 (p = 0,92) días a la
semana por 21,7 ± 7,0 (p = 0,0004) años. Por su parte, el grupo testigos reportó 13,5 ±
2,12 horas de trabajo, 5,2 ± 0,71 días de trabajo por 8,7 ± 3,1 años de trabajo.
4.2.1. Efecto genotóxico de la exposición solar

Las aberraciones cromosómicas estructurales (ace) mostraron ser más
significativas en comparación con las aberraciones numéricas (acn) en todos los
cultivos realizados: testigos (ace 5,67 ± 7,23; acn 1 ± 0) y expuestos (ace 8,87 ± 14,1;
acn 8,5 ± 4,94) en los cultivos estándar. Testigos (ace 9,33 ± 8,5; acn 1,5 ± 0,7) y
expuestos (ace 24 ± 33,77; acn 10 ± 4,24) en los cultivos con afidicolina.
4.2.2. Cultivo estándar
Las aberraciones cromosómicas estructurales informadas en el estudio, el gap

cromatídico fue la aberración cromosómica significativamente mayor: testigos (1,3 ±
0,86) en comparación de los expuestos (4 ± 1,48). Se observó otro tipo de ace
estadísticamente no demostrable. Dentro de las aberraciones cromosómicas numéricas
la endorreduplicación fue significativamente mayor: testigos (0 ± 0) a diferencia de los
expuestos (1,14 ± 0,82) (Tabla XII.11).
4.2.3. Cultivo con afidicolina

En el cultivo con afidicolina se reportó de manera significativa el gap
cromatídico (gct) testigo (1,7 ± 0,67) en comparación de los expuestos (7,5 ± 3,12); el
gap cromosómico (gcs) en testigos (0 ± 0) mientras en expuestos (2,1 ± 1,12); la rotura
cromatídica en testigos (0,57 ± 0,57) mientras en expuestos (7,24 ± 1,85). De las
aberraciones cromosómicas numéricas la endorreduplicación (end) fue la aberración
cromosómica que se reportó de manera significativa: testigos (0 ± 0) y en expuestos
(1,24 ± 0,81). Se reportó otro tipo de aberraciones cromosómicas estadísticamente no
demostrables (Tabla XII.11).
Tabla XII.11. Aberraciones cromosómicas registradas en los cultivos celulares
Cultivo Grupo de Aberraciones Expuestos Control P

aberraciones cromosómicas M ± DE M ± DE
cromosómicas
Cultivo ACE gct 4 ± 1,48 1,3 ± 0,86 0,002
estándar gcs 0,67 ± 0,59 0 0,1
bct 1,33 ± 1,08 0,19 ± 0,32 0,08
bcs 0,1 ± 0,22 0 0,79
ACN end 1,14 ± 0,82 0 0,03
poli 0,5 ± 0,56 0,1 ± 0,22 0,41
Cultivo ACE gct 1,7 ± 0,67 7,5 ± 3,12 0,01

afidicolina gcs 0 2,1 ± 1,12 0,0004
bct 0,57 ± 0,57 7,24 ± 1,85 0,0002
bcs 0 0,1 ± 0,22 0,79
ACN end 0 1,24 ± 0,81 0,01
pol 0,19 ± 0,31 0,67 ± 0,59 0,27
(M) Mediana; (DE) Desviación estándar

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4.2.4. Causa ‐ efecto
Las personas que estuvieron en exposición constante a la radiación solar

mostraron un mayor número de aberraciones cromosómicas en comparación a aquellas
personas que reportaron estar expuestas por pocas horas a dicha radiación tanto en
cultivos normales como en cultivos con afidicolina. La personas expuestas tuvieron
65,85 ± 5,64 horas de exposición, la media de aberraciones cromosómicas registradas
fue 4,4 ± 2,39 (p = 0,027) en el cultivo estándar; bajo el mismo tiempo de exposición
presentaron 7,9 ± 3,5 (p = 0,004). Se observó una relación directa entre el tiempo de
exposición en horas a la semana y el incremento en la frecuencia de aberraciones
cromosómicas. El coeficiente de determinación (r2 = 0,191) permite inferir que la
variabilidad observada en el número total de AC se debe en 19,1% de los casos a la
variabilidad del tiempo de exposición a la radiación UV.
Como punto de discusión, las radiaciones ultravioleta constituyen uno de los

agentes físicos causantes de mutaciones en los más diversos organismos de nuestro
planeta y estas están indisolublemente ligadas a los procesos de fotocarcinogénesis
(Kozmin et al., 2003). Si la piel se somete a una exposición crónica de radiación solar
UV, se induce varias respuestas biológicas, por ejemplo: el desarrollo de eritema,
edema, inmunosupresión, daño en el ADN, fotoenvejecimiento y melanogénesis. Estas
alteraciones pueden estar directa o indirectamente involucradas en el desarrollo de
cáncer (Goihman-Yahr, 1996; Afaq & Mukhtar, 2001).
En el presente trabajo los sujetos de estudio estuvieron en edades de 35 a 45

años de edad, el grupo de población económicamente activa de Ecuador, en el cual la
incidencia del cáncer por sobre exposición es muy recurrente (Cañarte, 2008), lo que
hace necesario evaluar el potencial genotóxico de la radiación solar UV en este grupo
poblacional.
El mayor número de aberraciones cromosómicas fue informado en el grupo

expuestos en comparación con el grupo control, así como la asociación entre el tiempo
de exposición y el número de aberraciones cromosómicas, ponen de manifiesto el
potencial peligro de este genotóxico ambiental para la salud de la población estudiada.
El mayor número de gaps y roturas de tipo cromatídico registradas en el cultivo estándar
nos estaría indicando la ineficiencia de los mecanismos de reparación del ADN, como
respuesta a la radiación UV. Los gaps cromatídico y cromosómico constituyen un tipo
de aberración cromosómica, evaluando linfocitos humanos expuestos a radiación
ionizante mediante ensayo cometa y estudio de aberraciones cromosómicas. Los
resultados mostraron una correlación entre los gaps cromatídicos y cromosómicos y las
colas de los cometas (Paz-y-Miño et al., 2002d).
En la formación de las aberraciones cromosómicas estructurales se debe tener en

cuenta la fase del ciclo celular en la cual ocurre el daño genético (Carballo et al., 2006).
El tipo de agente clastogénico puede inferir en su acción a lo largo de las diferentes
clases del ciclo celular (G1, S, G2). La radiación UV es un agente S-dependiente, que
induce a lesiones en el ADN en cualquiera de las etapas del ciclo celular, y esto
requieren necesariamente que el material hereditario cumpla una fase de replicación
para convertir las lesiones en aberraciones especialmente de tipo cromátida (Carballo et
al., 2006). Este concepto concuerda con la mayor recurrencia de gaps cromatídico
reportados en esta investigación.

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Un estudio sobre efectos mutagénicos de la fototerapia en linfocitos humanos de

neonatos hiperbilirrubinémicos demuestra que el efecto mutagénico y turbagénico de la
luz fluorescente genera aberraciones cromosómicas estructurales como gaps y
acéntricos (p = 0,0001); gaps cromosómicos (p = 0,000183), rotura cromatídica (p =
0,0039), rotura cromosómica (p = 0,0012), y pulverizaciones (p = 0,0084). Mostrando la
capacidad mutagénica de la radiación UV (López et al., 1990).
La afidicolina es un agente clastogénico que inhibe la formación de la

polimerasa alfa (Paz-y-Miño et al., 2011b), actuando a nivel de replicación, como a
nivel de mecanismos de reparación e inhibiendo la síntesis de ADN (Speit & Schütz,
2008). El mecanismo de acción de la afidicolina se da por su carácter de micotoxina;
esta compite por dCPT (2'-Desoxicitidina 5'-trifosfato), siendo no competitiva con
respecto a los dNTP. Tal característica hace que compita por el sitio de acción del dCPT
en la enzima, inhibiendo la acción de la polimerasa. Para que se dé esta disociación
constante se requiere concentraciones de 0,4 a 0,7 mM (Moyer & Meyer, 1979). El
incremento de aberraciones cromosómicas en general en los cultivos con afidicolina, se
debe a la clara acción de la afidicolina, deteniendo la maquinaria de replicación del
ADN.
Es muy conocida la disminución de la capa de ozono debido a la contaminación

principalmente de agentes químicos como los gases clorofluorurocarbonados. Este
fenómeno ha causado un incremento de la intensidad de la radiación recibida, en
especial la radiación UVB que tiene mayor efecto mutagénico. Por lo tanto, estimar en
población ecuatoriana de forma objetiva la sensibilidad UV, así como el tiempo de
exposición que induce a lesiones, permitiría aproximar intervalos de riesgo,
considerando que la intensidad solar y los hábitos de exposición solar en el país son
prolongados.

El biomonitoreo genético se convierte en una herramienta útil para evaluar
posibles efectos ocasionados por diversos agentes mutagénicos. Las pruebas
citogenéticas son de gran importancia ya que nos permiten asociar con procesos de
carcinogénesis en poblaciones expuestas (Paz-y-Miño et al., 2008a, 2011). En este
trabajo se demostró el efecto mutagénico de la radiación solar en personas
sobreexpuestas. Este tipo de trabajos puede colaborar con estrategias de prevención
contra problemas dermatológicos mayores, inclusive el cáncer, que podrían afectar a
este grupo poblacional.
Para mayor información, la investigación denominada Daño genético por

exposición solar-ultravioleta en pescadores de la Costa ecuatoriana se publicó en la
Revista Médica Eugenio Espejo el año 2013 (Araujo et al., 2013).

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Capítulo XIII
Citogenética

Pese a los grandes adelantos en la Genética Humana, es interesante percatarse
que recién en 1956, Tjio y Levan determinan el número de cromosomas humanos en 46.
Tres años después (1959), y gracias a las técnicas de bandeo cromosómico, Lejeune y
Ford describen las primeras enfermedades asociadas a una anomalía cromosómica. A
comienzos del siglo XX la Citogenética surge como una combinación de conocimientos
entre la Histología y la Genética, teniendo por objeto la observación del material
genético de un organismo que se encuentra organizado en los cromosomas a través del
microscopio en diferentes tejidos, analizando la estructura, el número de los
cromosomas y las implicaciones que tienen las diferentes alteraciones en el fenotipo del
organismo estudiado.
Los cromosomas son el material hereditario organizado en eucariontes, pasando

desde una simple cadena de ADN, hasta las complejas interacciones con proteínas
histonas, no histonas y diversos cambios químicos en el medio nuclear. Los
cromosomas cumplen las funciones de conservar, transmitir y expresar información
hereditaria, y fueron descubiertos por Nageli en 1842, aunque el término cromosoma
fue acuñado por Waldenyer (1888) haciendo referencia a “cuerpo coloreado”, debido a
que los cromosomas se tiñen de un color brillante con ciertas técnicas histológicas.
En los comienzos de la Citogenética Humana, se asumía que el número

cromosómico humano era de 2n = 48, y que el mecanismo de determinación sexual era
similar al de la Drosophila melanogaster, postulados que fueron descartados más
adelante por considerarse erróneos. En 1979, Hsu divide a la Citogenética Humana en
cuatro eras: “era de los años oscuros” (1952), “era hipotónica” (1952 – 1958), “era
trisómico” (1959 – 1969) y “era de las bandas cromosómicas” que inició en los
comienzos de 1979 y alcanzó su máximo apogeo en 1976 con las técnicas de alta
resolución propuestas por Yunis.
Un gran avance en Citogenética fue el desarrollo de técnicas que permitieron

observar secuencias específicas de ADN contenidas en regiones puntuales de los
cromosomas. De allí nacieron tres metodologías: hibridación somática (Harris &
Watkins, 1965); cartometría de flujo (Carrano et al., 1973); y la hibridación in situ
(Landegert et al., 1985). A partir de esta última técnica se han desarrollado nuevas
tecnologías como el cariotipo espectral (SKY) caracterizando a los cromosomas de
manera independiente mediante el uso de sondas marcadas con fluorocromos.
Hoy en día, las herramientas en Citogenética Molecular permiten detectar

alteraciones cromosómicas de un tamaño menor a 3 Mb o rearreglos muy complejos,
imposibles de detectar con Citogenética convencional, esto ha permitido la detección e
identificación de muchas anomalías cromosómicas imperceptibles al ojo humano. La
hibridación genómica comparativa (CGH) permite detectar cambios numéricos de
secuencias de ADN en una muestra con índice proliferativo bajo, ya que para la
realización de esta técnica no es necesaria la obtención de metafases. Y más
recientemente, la CGH array ha aportado innumerables ventajas en la identificación
exacta y detallada de muchas alteraciones cromosómicas.

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CITOGENÉTICA 238
1. NIVELES DE COMPACTACIÓN DEL ADN
El ADN, en la cromatina eucarionta, está compactado a través de diferentes

niveles estructurales. El tamaño lineal del ADN es extremadamente grande, mide 1,74
m en cada célula, por lo que es indispensable que este se plegue para caber en un núcleo
celular de 2 o 3 micras. Este plegamiento constituye los niveles de compactación del
ADN.
1.1. Nucleosoma

El primer nivel de compactación lo constituyen los nucleosomas. El nucleosoma
se forma por dos vueltas de ADN en un núcleo proteico conformado por 8 proteínas
histonas (H2A, H2B, H3 y H4), e iones, formando una fibra de 10 nm de diámetro. Las
histonas son pequeñas proteínas básicas; la parte central forman el núcleo del
nucleosoma mientras que las colas N y C se extienden hacia afuera. Cada octámero
tiene aproximadamente 1,7 vueltas de ADN alrededor y cada nucleosoma está
conectado al siguiente por un ADN de unión; la longitud varía de acuerdo al tipo de
especie o por el tipo de célula. La histona H1 unida en el punto donde entra y sale el
ADN en el complejo proteico se conoce como cromatosoma. La unión del ADN y las
proteínas histonas es de naturaleza electrostática entre los grupos cargados
positivamente de las histonas y las cargas negativas de los grupos fosfatos de ADN, es
decir, al aumentar o disminuir la fuerza iónica del medio se puede provocar una
disociación o una asociación de las histonas con respecto al ADN (Burton et al., 1978).
1.2. Fibra de cromatina

Gracias a la visualización por microscopía electrónica de los fragmentos de
cromatina en diferentes preparaciones, se ha evidenciado que el complejo de
nucleosomas compactados forma una fibra irregular de 30 nm de diámetro visible en
interfase celular, y ha sido objeto de estudio por varios científicos en todo el mundo. La
función principal que se le atribuye a la cromatina es en esencia el plegamiento del
ADN.
El proceso de compactación de la fibra de cromatina es dependiente de la

concentración y de la naturaleza de los iones presentes en el medio nuclear. Así, se ha
observado que la concentración de iones monovalentes necesarios para provocar
plegamiento de la cromatina es mayor a la de iones divalentes (Thomas et al., 1994).
Esto implica que cuanto mayor es la valencia del ion, mayor es su capacidad estructural,
siendo menor la concentración necesaria para plegar la cromatina (Koch et al., 2002).
En este mismo sentido, Subirana (1992) postuló que el plegamiento de la cromatina
podría ser producto de la neutralización de las cargas del ADN. Así, al aumentar la
fuerza iónica, la fibra de cromatina se plegaría buscando la estructura con un mínimo de
energía. En estudios realizados por microscopía iónica de barrido se ha mostrado que
los cationes Mg2+ y Ca2+ son específicamente requeridos por la célula para la
condensación de la cromatina en cromosomas mitóticos.
La incapacidad de observar la ubicación de nucleosomas individuales en la fibra

de cromatina condensada, a lo largo del tiempo, ha generado la aparición de varios
modelos estructurales de la fibra de cromatina, de las cuales el modelo de solenoide es
el más aceptado por la comunidad científica. Este modelo, propuesto por Finch y Klug

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CITOGENÉTICA 239
(1976), se basa en una cadena de mononucleosomas agrupados, aproximadamente 6

nucleosomas por vuelta de hélice para formar la fibra de cromatina, para lo cual se
requiere que el ADN de unión se pliegue. Otros autores, a partir de diferentes estudios
por dispersión de neutrones (Suau et al., 1979) y dicroísmo eléctrico (Yabuki et al.,
1982), han contribuido a ratificar este modelo. También se han propuesto otros
modelos como: el modelo de superbead (Kiryanov et al., 1976; Frank et al., 1976), el
modelo helioidal de doble origen (Woodcock et al., 1984), y recientemente el modelo de
solenoide interdigitado compacto (Bartolomé et al., 1995; Daban & Bermúdez, 1998).
1.3. Lazos de ADN
A su vez, el solenoide forma lazos de ADN (loops) de 60 a 100 Kb dentro de un

esqueleto proteico no histónico (teoría del andamiaje o scaffold) formando una fibra de
300 nm de diámetro. Según este modelo, la fibra de cromatina se une al eje proteico por
regiones específicas del ADN ricas en A y T denominadas regiones SAR. Estas
regiones interactúan con las proteínas no histonas condensinas, cohesinas y la Sci
(Topoisomerasa II), que constituye el 70% del citoesqueleto proteico (Figura XIII.1).
Además, la actividad de transcripción y replicación está asociada con los puntos de
interacción entre la matriz del andamiaje y las regiones SAR.
Finalmente, la estructura en lazos se autoenrolla nuevamente compactándose en

unidades adherentes del andamiaje formando una fibra de 700 nm de diámetro que
constituye la cromátide del cromosoma, que al compactarse en la metafase se reduce a
2000 nm. Los lazos están empacados a modo de hélices superpuestas sujetas a un eje
central o andamio. Pienta y Coff (1984) sugirieron que 18 lazos de 60 Kb podrían
distribuirse radialmente alrededor del esqueleto proteico, constituyendo una nueva
unidad estructural denominada mini banda. Existen varios modelos para explicar el
mecanismo de compactación y formación de la cromátide del cromosoma.
Se cree que los lazos son, en efecto, unidades funcionales de la replicación y

transcripción del ADN. Probablemente los cromosomas mitóticos son el resultado de la
condensación o agrupamiento de los lazos o loops de la cromatina interfásica,
llegándose a producir el nivel de compactación del cromosoma mitótico de 5 a 10 veces
más sobre la cromatina en interfase. Con el desarrollo de la técnica ensayo cometa se
esclareció que, al tratar a la célula con detergentes no iónicos, la estructura nuclear
consistía de una matriz nuclear compuesta de ADN, ARN y proteínas; a esta
conformación se lo denominó nucleoide y presenta un súper enrollamiento negativo.
Esta estructura está compuesta por lazos de ADN que permanecen anclados a una red de
naturaleza proteica (Cook & Brazell, 1976).
Así dispuestos, todos los genes humanos se compactan (6, 36, 1000 y hasta
10000 veces respectivamente) para caber en el núcleo celular. De los 3 billones de pb,
cada banda cromosómica contendría de 10 a 20 millones de pb. El cromosoma menor
(21) tendría unos 3 cm del total del ADN y el cromosoma mayor (1) contendría 16 cm.
En la interfase celular existen zonas cromosómicas expuestas, que corresponderían a la
fibra de 10 nm con genes activos o con capacidad de activarse, mientras que el resto de
la cromatina la constituye la fibra de 30 nm. La información sobre el tamaño del ADN
nos permite inferir que tan solo se necesitaría unas 600 Mb para cubrir toda la
información genética del ser humano, lo que representa del 10 a 20% del genoma.

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CITOGENÉTICA 240
FIGURA XIII.1. NIVELES DE ORGANIZACIÓN DEL MATERIAL HEREDITARIO. La

doble cadena de ADN se compacta mediante la formación del nucleosoma, solenoide,
cilindro eje, hasta la formación del cromosoma (Modificado de The Real Swedish
Academy of Sciences, 2009; IIB, 2014).

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CITOGENÉTICA 241
2. CROMOSOMAS, MORFOLOGÍA Y NOMENCLATURA
Mediante la observación de los cromosomas mitóticos al microscopio de luz, se

puede apreciar que estos adoptan, bajo ciertas condiciones, una clara conformación
helicoidal, a pesar de que al microscopio electrónico presenten una apariencia más
desordenada. A través del proceso de condensación del material hereditario, se pasa de
una fibra de ADN con una longitud de 174 cm, a los cromosomas con una longitud de 2
a 8 micras.
Los cromosomas están formados por dos cromátides unidas en el centrómero

(constricción primaria), regiones terminales o telómeros y en ocasiones algunos
presentan pueden presentar satélites, separados del cromosoma por una constricción
secundaria. El centrómero divide al cromosoma en dos brazos: uno corto (p) y uno largo
(q).
El complemento cromosómico de cada célula organizado sistemáticamente se

denomina cariotipo. Este término se utiliza para describir la constitución cromosómica
de una especie. La identificación morfológica de los cromosomas está basada en los
tamaños relativos de los mismos y de sus brazos. Un idiograma es la representación
esquemática de la morfología cromosómica que se usa como diagnóstico genético en
humanos, y también para la comparación de los cariotipos de diferentes especies y
variedades. El idiograma está basado en las medidas de los cromosomas en varias
células. Los cromosomas de acuerdo a la posición del centrómero son (Figura XIII.2):

a) Metacéntrico: Cuando sus brazos son equidistantes con respecto al centrómero y por lo
tanto sus cromátides son de la misma longitud.

b) Acrocéntrico: Cuando el centrómero se localiza en la región subterminal formando brazos
muy pequeños, generalmente con satélites.

c) Submetacéntrico: Cuando la localización del centrómero tiende hacia uno de los extremos,
por lo que los brazos de las cromátides son desiguales.

d) Telocéntrico: Cuando el centrómero se ubica en la región terminal del cromosoma, no
existen brazos p, este tipo de cromosoma no está presente en el humano.
En 1960, en la convención de Denver, se unificó la nomenclatura de los

cromosomas reconociéndose dos grupos: autosomas (cromosomas somáticos) y
gonosomas (cromosomas sexuales). Los autosomas se numeran del 1 al 22 ordenados
por tamaños decrecientes y, dentro del mismo tamaño, por la posición del centrómero.
Los cromosomas de tamaño semejante se reúnen en grupos que se designan por letras
(A-G). A los cromosomas sexuales X y Y se les incluye en los grupos C y G
respectivamente.
Los cromosomas 1, 3, 16, 19 y 20 son típicamente metacéntricos; el cromosoma

2 está en el límite entre metacéntrico y submetacéntrico; los cromosomas B representan
el tipo submetacéntrico grande. Los cromosomas de los grupos C y E (a excepción del
16) son típicamente submetacéntricos medianos y pequeños respectivamente. Los
cromosomas D y G son acrocéntricos grandes y pequeños, y usualmente presentan
satélites en los brazos cortos. El cromosoma X es submetacéntrico y al Y se le considera
acrocéntrico sin satélites (Figura XIII.3).

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CITOGENÉTICA 242
FIGURA XIII.2. CLASIFICACIÓN DE LOS CROMOSOMAS POR LA POSICIÓN DEL

CENTRÓMERO. Los cromosomas telocéntricos se pueden encontrar presentes en
algunas especies de plantas (IIB, 2014).
Desde 1970 se han desarrollado nuevas técnicas que permiten identificar a cada
par de cromosomas por su patrón característico de bandas transversales, que se ponen de
manifiesto con métodos especiales de tinción. Las técnicas de bandeo cromosómico
consisten en exponer a los cromosomas a diferentes sustancias y colorantes para
desnaturalizar porciones de proteínas del esqueleto cromosómico (histonas y no
histonas) o evidenciar secuencias de ADN con mayor o menor cantidad de enlaces bi o
trivalentes entre las bases nitrogenadas constitutivas de ADN (guanina, citosina, adenina
o timina). Estas posibilidades permitieron un gran impacto a nivel clínico ya que
permitieron diferenciar y caracterizar genéticamente un elevado número de síndromes.
Caspersson publicó la primera observación de cromosomas por métodos

fluorescentes mediante la adición de mostaza de quinacrina, denominado bandeo Q;
posteriormente, Arrighi desarrolla el bandeo C como una técnica que permite reconocer
principalmente las regiones centroméricas. Por otro lado, Sumner y Evans obtenían el
mismo resultado luego de un pretratamiento de los preparados con una solución salina a
60ºC. En ambos casos se obtenía un patrón de bandas, luego de la tinción con colorante
de giemsa, que era enteramente equivalente al patrón de bandas Q (de quinacrina)
obtenido por Caspersson. En este bandeo no fluorescente, las bandas que se teñían de
oscuro (bandas G) eran las mismas que se observaban brillantes en la tinción con
quinacrina, mientras que las bandas claras correspondían a las bandas apagadas u
opacas con quinacrina. Este patrón de bandas no fluorescentes se denominó G (giemsa);
el más empleado hasta la actualidad en los laboratorios de Genética (Caspersson et al.,
1999).
La descripción cada vez más exacta del estudio de las alteraciones

cromosómicas, su comportamiento en la división celular y sus implicaciones en diversas

ERRNVPHGLFRVRUJ
CITOGENÉTICA 243
patologías, abre día a día el espectro de acción de la Genética. Actualmente, la

Citogenética usa metodologías derivadas de la Genética Molecular como las técnicas
FISH para el esclarecimiento de varias cromosomopatías congénitas submicroscópicas.
Las alteraciones genéticas en general, pueden tener un patrón hereditario: autosómico
dominante, autosómico recesivo, ligado al sexo, herencia mitocondrial y herencia por
impresión génica del ADN, edición del ARN y anticipación genética, dentro de los
procesos de inestabilidad cromosómica (CI) que hacen referencia a cambios en la
morfología, en la estructura cromosómica o en el número de cromosomas. Hay regiones
cromosómicas que presentan alta variabilidad. Una correcta discriminación de las
variantes inofensivas de verdaderas anomalías, especialmente durante el diagnóstico
prenatal, es crucial para permitir un asesoramiento genético (Kowalczys et al. 2007).
Por lo tanto, una caracterización completa de la anormalidad detectada por el uso de
todos los métodos disponibles es necesaria para un asesoramiento genético adecuado.
FIGURA XIII.3. CARIOTIPO HUMANO (MUJER). Fotografía que representa los 22

pares de cromosomas somáticos y un par de cromosomas sexuales en el humano
(Modificado de Paz-y-Miño & López-Cortés, 2011; IIB, 2014).
3. ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS
Generalmente se ha asociado anormalidades numéricas a fallos en las etapas de

metafase y anafase, sin embargo, también este tipo de alteraciones pueden deberse a
fallas en los puntos de control (checkpoints) G1-S y G2-M generando aneuplodías. Se
denominan aneuploidías, a ganancias o pérdidas de todo el juego de cromosomas (36 +
23 ó 46 + 46) o poliploidías mucho más grandes, sobre todo observables en cáncer. En
recién nacidos se observa esporádicamente este tipo de alteraciones, que no son viables
y se traducen en polimalformaciones.

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CITOGENÉTICA 244
Existen varios tipos de proteínas asociadas con la regulación del ciclo celular en
células de mamíferos que han sido relacionadas con problemas en la segregación de
cromátides provocando alteraciones numéricas de los cromosomas. En la actualidad se
realiza la identificación de genes que promuevan la formación de estas proteínas, que
regulen la etapa G1-S y la unión de los microtúbulos con los cinetocoros de los
cromosomas en la mitosis. Los complejos SCF (Skp1-Cullin-F-box) y APC/C
(complejo promotor de anafase) son dos clases de ligasas de ubiquitina que regulan la
transición de G1-S y metafase-anafase, respectivamente (Carballo et al., 2006).
En investigaciones del punto de control G2-M se ha identificado el gen CHFR

(Checkpoint with forkhead and ring finger domains), el cual se encarga de regular los
estadios de la mitosis, deteniendo la condensación cromosómica en respuesta a un estrés
mitótico e interactuando con PLK (Polo-like kinase) (Erson, 2004). Investigaciones
recientes han descubierto otras proteínas ligadas con este punto de control, las AU-K
(Aurora kinase) corresponden a una nueva familia de quinasas, la desregularización de
estas proteínas induce fallos en el ensamblaje del huso, en la función del punto de
control G2-M y en la división celular provocando poliploidías (Meraldi et al., 2004).
4. MOSAICO Y QUIMERA
Se denomina mosaico a dos o más líneas celulares genéticamente diferentes en

un mismo individuo. El mosaicismo puede ser causado por factores de mutación en el
ADN, factores epigenéticos o anormalidades cromosómicas. Este puede presentarse
tanto en la línea somática como en la línea germinal. El mosaicismo surge durante la
embriogénesis, es decir, es un evento postcigótico, y tanto el mosaicismo somático
como el germinal pueden coexistir en el mismo individuo dependiendo de la célula
específica afectada y el momento de desarrollo del evento de inducción del mosaicismo.
La frecuencia de mosaicismo podría depender del trastorno en particular, el tejido de
origen o de presión selectiva. Por ejemplo, más del 83% de los pacientes con
tirosinemia hereditaria tipo I, debido a mutaciones heredadas en el gen FAH
(fumarilacetoacetato hidrolasa), parecen tener hígados mosaico que consisten en
poblaciones mutantes y revertido de hepatocitos (Kvittingen, 1994).
5. ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES

Las anormalidades estructurales en los cromosomas son cambios en la estructura
de uno o varios de ellos. Estos cambios morfológicos pueden ser espontáneos o
inducidos por diversos agentes mutagénicos, y si bien este tipo de rearreglos tienen un
importante rol evolutivo, también pueden repercutir a corto plazo en el fenotipo del
individuo o de su descendencia. Tienen origen en errores en los mecanismos de
reparación del ADN, como resultado de una reparación incorrecta de roturas de doble
cadena que desencadena en rearreglos morfológicos de los cromosomas. La expresión
de los rearreglos cromosómicos en la división celular puede ser de dos tipos:

5.1. Estables

Las alteraciones estructurales tienen que ver con rotura de cromosomas y el
consiguiente rearreglo en una combinación anormal. De la misma manera que las

ERRNVPHGLFRVRUJ
CITOGENÉTICA 245
anteriores, se puede encontrar algunos tipos de estas alteraciones, pudiendo ser estables
e inestables. Para comprender de mejor manera, la disposición cromosómica es:
Las alteraciones estructurales estables son las siguientes:
5.1.1. Duplicación
Una duplicación interesante es la que ocurre en la región terminal del

cromosomas 21, específicamente la región q21, en esta se encuentra la información
genética básica para producir el fenotipo del síndrome de Down. En estos casos, poco
frecuentes y solo detectables por técnicas más finas como el FISH, el número
cromosómico es 46.
5.1.2. Deleción
Existen muchas deleciones que producen fenotipos polimalformativos y los

estudios sobre cáncer muestran que son causa primordial para la instauración de esta
enfermedad.

5.1.3. Inserción
Su origen puede ser una translocación no recíproca. Sobre todo en cáncer,

muchas de las alteraciones cromosómicas que se encuentran son originadas en este tipo
de alteración, y justamente la FISH ha servido para evaluar el origen del material
genético sobrante.
5.1.4. Translocación
Existen dos tipos, las recíprocas y las robertsonianas. En la primera está

involucrado cualquier cromosoma, mientras que la segunda solo se da entre los
cromosomas acrocéntricos, se las conoce también como fusión centromérica. En la
evolución de las especies, las fusiones centroméricas han sido importantes en la
reorganización del material genético. Por ejemplo, el cromosoma 2 humano, es producto
de la fusión centromérica de dos cromosomas del chimpancé.
5.1.4.1. Recíproca
Este tipo de translocación consiste en la transferencia de segmentos entre dos

cromosomas, de tal forma que se producen daños en la conformación pero no en el
número total de los cromosomas.

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CITOGENÉTICA 246
5.1.4.2. Robertsoniana
Tipo a: Un cromosoma se pierde ya que no tiene centrómero y se genera un

cromosoma dicéntrico.

Tipo b: El microsoma suele perderse y se genera un cromosoma fusionado.

La translocación t(14;21) ocupa el 50% de todas las translocaciones descritas.
Los individuos pueden ser portadores sanos de estas alteraciones, por lo tanto no
presentan cambios en su fenotipo, aunque se ha descrito que ser portador podría estar
asociado a problemas de fertilidad. Los portadores generan gametos anormales, así: los
individuos con translocaciones recíprocas originan 4 tipos de gametos, uno normal, uno
portador de la translocación y dos gametos alterados que al unirse con un gameto
normal determinará individuos doblemente afectos, esto es, trisómico parcial de una
zona de los cromosomas y monosómico parcial de otra.

Gametos normales Gametos alterados

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CITOGENÉTICA 247
Individuos formados

Las translocaciones robertsonianas producen 6 tipos de gametos. El siguiente
ejemplo aclara este punto: utilizando la translocación t(14;21) tenemos 6 gametos: 14
con el 21, 14;21, 14, 21, 14;21+21, 14;21+14.
Al unirse estos gametos con otro gameto perteneciente a cromosomas normales,

durante la fecundación, se producirán individuos sanos e individuos afectos de alguna
cromosomopatía, así se originan enfermedades por translocación como el síndrome de
Down (Tabla XIII.1):

Tabla XIII.1. Translocaciones robertsonianas y gametos
Gameto normal Gameto alterado Resultante

14 y 21
14 y 21 Normal
14 y 21
14 y 21 14;21 14;21 Portador de la
14 y 21 translocación
14 14 y 21 Monosómico
14
21 14 y 21 Monosómico
14;21+14 14;21+14 Trisómico inviable
14 y 21
14;21+21 14;21+21 Trisómico 21

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CITOGENÉTICA 248
5.1.5. Inversión

Existen dos tipos, las paracéntricas y las pericéntricas.

5.1.5.1. Paracéntrica

Se refiere a que no involucra al centrómero.
5.1.5.2. Pericéntrica

Se refiere a que involucra al centrómero. La más frecuente de estas es la
inversión del cromosoma 9, que se ha informado hasta en el 3% de individuos en
algunas poblaciones. En el Ecuador es de muy baja frecuencia (< 1%).

Las inversiones también tienen comportamientos especiales en los individuos.

Se puede portar una inversión y tener descendencia con afecciones cromosómicas. Los
individuos que portan una inversión forman cuatro tipos de gametos: uno normal, uno
con la inversión, un fragmento acéntrico y un gameto con un cromosoma dicéntrico. El
cruce con un gameto normal puede producir individuos afectos, sobre todo de
deleciones.

5.1.6. Isocromosomas
Tanto los brazos cortos como largos tienen la misma información, resultan de la
rotura y reunión del centrómero.

5.2. Inestables

Se presentan de dos maneras:
5.2.1. Anillo

Se produce por la rotura y deleción de los telómeros de un cromosoma, luego de
lo cual los extremos libres buscan estabilidad y se fusionan. Los anillos siempre son
postcigóticos, por lo tanto, siempre se los encuentra en mosaicos celulares. Los anillos
autosómicos parece que se mantienen estables en el tiempo, tanto en sus diversas formas
que pueden presentarse como en los porcentajes de las líneas celulares del mosaico.

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CITOGENÉTICA 249

5.2.2. Dicéntricos
Se producen por la deleción de los telómeros de un brazo de un cromosoma y de

los telómeros de otro cromosoma; los extremos libres se juntan formándose un
cromosoma con dos centrómeros funcionales.
Las anomalías cromosómicas estructurales se producen por pérdidas de material

o deleciones, la doble deleción de los telómeros con la subsecuente formación de
anillos, las ganancias de porciones de material determinando duplicaciones, las
inversiones de porciones cromosómicas que involucren al centrómero (pericéntricas), o
que no involucren al mismo llamadas paracéntricas, y las translocaciones o intercambio
de material entre dos cromosomas; y, pueden se translocaciones recíprocas o no
recíprocas o inserciones.
Tabla XIII.2. Incidencia de las anomalías cromosómicas en la población general

Tipo Incidencia por cada 1000 nv
Autosómicas
Trisomía 21 1,15
Trisomía 13 0,05
Trisomía 18 0,15
+ marcador 0,22
+ marcador mosaico 0,90
Deleciones 0,90
Inversiones 0,13
Translocaciones D/D 0,79
Translocaciones D/G 0,20
Translocaciones recíprocas equilibradas 0,85
Translocaciones recíprocas desequilibradas 0,11
Otras 0,04
Gonosómicas Mujeres (m) hombres (h)

Síndrome de Turner 0,10 m
Polisómicas X 1,00 m
Síndrome de Klinefelter 1,00 h
Polisomía 1,00 h
Síndrome de Martin Bell o X frágil 1,80 h

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CITOGENÉTICA 250
Los mecanismos que producen anomalías cromosómicas se los detalla en la

Tabla XIII.3.
Tabla XIII.3. Mecanismos que producen anomalías cromosómicas
Factor Efecto
No disyunción meiótica Aneuploidía (tri o monosomía)
No disyunción mitótica Mosaicismos o aneuplodías
Anafase larga en meiosis Monosomía
Anafase larga en mitosis Mosaicismo
Doble fertilización Triploidía-tetraploidía
Retención del 2do cuerpo polar Triploidía-tetraploidía
Fusión de cigotos gemelos Gemelos unidos-quimeras
Rotura y reorganización cromosómica Anomalías estructurales
Segregación anómala de translocaciones Mono o trisomías parciales
Crossing over en meiosis de heterocigotos Cromosomas acéntricos, dicéntricos
En relación a cifras de cromosomopatías en estudios ecuatorianos, los datos son

limitados. El estudio de Varas da una frecuencia de alteraciones cromosómicas de
0,25%, repartidas en la Tabla XIII.4.
Tabla XIII.4. Frecuencia de cromosomopatías en Quito, año 1989
Cromosomopatía Número % Frecuencia

Trisomía 21 23 76,7 0,19
Trisomía 13 3 10,0 0,03
Trisomía 18 2 6,7 0,02
Trisomía 9 en mosaico 1 3,2 0,01
Síndrome Klinefelter 1 3,2 0,01
Total de cromosomopatías 30 0,25
Total nacidos vivos 12112
(Varas, 1989)
Las cifras de cromosomopatías en el Ecuador, obtenidas del trabajo de nuestro

laboratorio, se las ha agrupado dentro de lo que constituye el Registro Nacional
Colaborativo de Alteraciones y Variantes Cromosómicas Humanas (RNCAVCH) (Paz-
y-Miño et al., 1993a), y que actualmente forma parte del Repository of Human
Chromosomal Variants and Anomalies (Borgaonkar, 1987). Este registro tiene como
objetivos: Recopilar información sobre la relación fenotipo-genotipo; tener una base de
datos sobre las cromosomopatías; encontrar alteraciones y variantes típicas de nuestra
región; localizar los laboratorios de genética, sus líneas de trabajo y sus resultados. Para
conformar este registro se partió de los siguientes prerequisitos:

a) Confidencia de la información.

b) Identificación adecuada de cada caso.

c) Información completa del cariotipo.
d) Facilidad para localizar a los pacientes.

La información que se incluye en el registro, producto de la recopilación de los
datos registrados en los diferentes laboratorios que han colaborado voluntariamente, de

ERRNVPHGLFRVRUJ
CITOGENÉTICA 251
la información obtenida a través de la bibliografía científica y de comunicaciones

personales con los diferentes genetistas del país, es precisa e incluye: tejido usado para
el estudio y confección del cariotipo; causa de acercamiento o inclusión de los
probandus, sea estudio poblacional, en instituciones, población control, estudio de
investigación, referencia clínica o tipo de alteración cromosómica; y, datos del fenotipo
del probandus.
Para la base de datos del registro se ha utilizado el International System for

Human Cytogenetic Nomenclature y el sistema de clave del Repository of Human
Chromosomal Variants and Anomalies, an International Registry of Abnormal
Karyotypes. Bajo este esquema, hasta el año 2012 se han tabulado un total de 858
autosomopatías y 329 gonosomopatías en individuos de la población ecuatoriana.
Desde hace algunos años se ha puesto atención en un fenómeno interesante

relacionado con las variaciones interindividuales de las cromosomopatías estructurales o
de las genopatías (síndromes reconocibles), esto es, la variación fenotípica que se
encuentra entre los afectos de la misma cromosomopatía o genopatía y que confieren
variabilidad a los síndromes con patrones reconocibles, por ejemplo: al síndrome de
Prader Willi se lo ha asociado con una deleción del brazo largo del cromosoma 15 (del
15q11), y se caracteriza por hipotonía, manos y pies pequeños, ojos en forma de
almendra, hipogonadismo, retardo mental, obesidad y estatura baja (patrón sindrómico
reconocible); pero, pueden existir variaciones fenotípicas como defectos en la pared
ventricular, hipoplasia del lado derecho del corazón, anomalías renales y úvula bífida.
Estas variaciones fenotípicas más o menos graves, parecen deberse al tipo y

extensión de la alteración cromosómica, es decir, a la cantidad de genes implicados en
la deleción; esto significa, que la deleción 15q11 no es siempre igual a nivel molecular,
pudiendo variar en unas decenas o centenas de bases del segmento de ADN principal o
gen clave, lo que se manifestaría en fenotipos atípicos de acuerdo a los genes o
porciones de genes implicados en la deleción 15q11; a este fenómeno, en que la
información genética se perdería en mayor o en menor cantidad alrededor de los genes
claves del síndrome con patrones reconocibles, se lo ha llamado síndrome de genes
contiguos. Este nuevo comportamiento de los genes solos o dentro de los cromosomas
se ha visto en otras enfermedades y síndromes con fenotipos variados, como el
síndrome de DiGeorge, el síndrome de Langer-Giedion, el síndrome de Miller-Dieker,
retinoblastoma, tumor de Willms con aniridia, el síndrome de Beckwith-Wiedemann,
entre otros, que actualmente han despertado gran inquietud en los investigadores.
En el año 2012, el Instituto de Investigaciones Biomédicas publicó un artículo

científico en Journal of Biomedicine and Biotechnology sobre las variantes y
alteraciones cromosómicas en la población ecuatoriana. Un total de 2636 individuos han
sido analizados durante los últimos 13 años. Los cariotipos han sido observados a través
de la técnica bandeo G durante el período 1998-2012. Los individuos llegaron de
diferentes partes del país y fueron referidos al IIB para realizar los respectivos análisis
citogenéticos (Paz-y-Miño et al., 2012b). Los diagnósticos fueron clasificados de
acuerdo al An International System for Human Cytogenetic Nomenclature (Shaffer et
al., 2005) y organizados en número y porcentaje de casos con autosomopatías
cromosómicas, gonosomopatías cromosómicas, variantes cromosómicas y polimórficas.
En la siguiente tabla se detallan las autosomopatías cromosómicas registradas:

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CITOGENÉTICA 252
Tabla XIII.5. Autosomopatías cromosómicas
Casos Número Porcentaje (%)

Trisomía 9 (mosaico) 2 0,2
Trisomía 13 14 1,6
- Mosaico 1 0,1
Trisomía 18 19 2,2
- Mosaico 1 0,1
Trisomía 19 2 0,2
- Mosaico 1 0,1
Trisomía 21
- Trisomía libre 674 78,6
- Mosaico 91 10,6
- Isocromosoma 5 0,6
- Translocación 14 1,6
- Translocación mosaico 1 0,1
Trisomía 22 1 0,1
Trisomía parcial
- 4p+ 2 0,2
- 7p+ 1 0,1
- 9p+ 1 0,1
- 14p+ 3 0,3
- 15p+ 3 0,3
- 19p+ 2 0,2
- 19q+ 1 0,1
- 21q+ 1 0,1
- 22p+ 2 0,2
Monosomía parcial
- 5p- 4 0,5
- 12p- 1 0,1
- 17q- 1 0,1
- 13q- 3 0,3
- 18p- 1 0,1
Isocromosoma 17 1 0,1
Cromosoma 4 anillo 1 0,1
inv (9) mosaico 1 0,1
Add (8) (p23) 1 0,1
Total 858 100

6. CASOS CLÍNICOS
En el Instituto de Investigaciones Biomédicas se han analizado varios casos de

gran interés en el área de la Citogenética Molecular. A continuación se presentan dos:
6.1. Caso 1: Anillo en el cromosoma 4
Los cromosomas en anillo no son comunes, usualmente los pacientes con esta
alteración genética comprenden graves dismorfías fenotípicas, retardo mental
intermedio y la imposibilidad de reproducción. En lo que respecta al cromosoma 4 en
anillo, se han reportado 20 casos en la literatura en todo el mundo (NCBI, 2013).

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CITOGENÉTICA 253
En el IIB se recibió el caso de una paciente de género femenino producto de una

tercera gesta de padres sanos sin ninguna anormalidad patente. La madre presentó
fenotipo normal. La paciente nació de 40 semanas con un Apgar de 8-9. Su talla fue de
47 cm, su perímetro cefálico de 32 cm y su peso de 2940 gramos. Presentó
dismorfogénesis importante (frente aplanada, nariz picuda, microcefalia, micrognatia y
un orificio de 0,5 mm en la región lumbosacra), estatura baja y retardo mental leve.
A la paciente se le realizó el estudio citogenético a los 10 días de nacimiento, lo

que reveló la presencia de un anillo del cromosoma 4 en el 80% de las metafases
analizadas y la línea normal de 46 cromosomas en el 20% restante (Figura XIII.4). Por
su parte, la madre mostró un cariotipo normal 46, XX.
FIGURA XIII.4. ANÁLISIS CITOGENÉTICO CONVENCIONAL (CASO 1). Se puede

observar la presencia de un anillo en el cromosoma 4, tanto en la metafase como en
el cariotipo (IIB, 2014).

Diez años después se vuelvió a realizar el estudio a la paciente y se realizó
arrays de mapeo genético; se utilizaron 750 ng de ADN para la hibridación en el array

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CITOGENÉTICA 254
Affymetrix 750K, siguiendo las instrucciones del fabricante. Los arrays se lavaron en la
estación de fluidos Affymetrix 450 y fueron escaneados utilizando un escáner GeneChip
3000 (Tabla XIII.6).
Tabla XIII.6. Análisis de arrays
Cromosoma Banda Inicio (Mb) Fin (Mb) Alteración # Genes

copias
ZNF595, ZNF718, ZNF876P,
4 p16,3 68345 1778803 Pérdida 1 ZNF732, ZNF141, ABCA11P,
ZNF721, PIGG, PDE6B, ATP5I, MYL5,
MFSD7, POGF3, LOC100129917,
CPLX1, GAK, TMEM175, DGKQ,
SLC26A1, IDUA, FGFRL1, RNF212,
TMED11P, SPON2,
LOC100130872-SPON2,
LOC100130872, CTBP1, C4orf42,
MAEA, KIAA1530, CRIPAK, FAM53A,
SLBP, TMEM129, TACC3
FGFR3, LETM1, WHSC1, SCARNA22,
4 p16,3 1784441 2126584 Ganancia 3 WHSC2, MR943, C4orf48, NAT8L,
POLN
ZFP42, TRIML2, TRIML1,
4 p35,2 187900881 190957460 Pérdida 1 LOC401164, FRG1, TUBB4Q, FRG2
La utilización de los arrays determinó las pérdidas de 4p16,3 y 4q35,2 que

llevaron a la formación del anillo cromosómico. Se ha podido asociar genes de 4p16,3
con el fenotipo de la paciente.
6.1.1. Análisis del cromosoma 4 mediante la técnica FISH
Para confirmar las regiones perdidas en las partes terminales del cromosoma se
utilizó la técnica FISH. Para este análisis se emplearon sondas para evaluar el estado de
4p16,3 (cromosoma 4: 492870-793359) y 4q35,2 (cromosoma 4: 190183811-
190408149), y como control el centrómero de 4 (cromosoma 4: 48461959-49066696)
según el protocolo de origen (Agilent) (Figura XIII.5).
Núcleos 4q35,2 4p16,3
FIGURA XIII.5. REGIONES DEL CROMOSOMA 4 ANALIZADAS MEDIANTE FISH.

Esta técnica permite ver la presencia de regiones teloméricas y centroméricas
mediante sondas fluoromarcadas (IIB, 2014).
6.2. Caso 2: Trisomía parcial en el cromosoma 8
Alrededor de 40 casos han sido descritos con una anormalidad de 8p que se ha

referido a duplicaciones o inversiones (Feldman et al., 1993; Minelli et al., 1993). La

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CITOGENÉTICA 255
trisomía 8 es una anomalía cromosómica poco frecuente. Se estima que presenta una
prevalencia de 1/25000 recién nacidos con una relación hombre-mujer de 5:1.
Llegó a consulta una niña de 3 semanas con un fenotipo similar al descrito en la

trisomía parcial del cromosoma 8. Este incluía la presencia de anomalías en las
fontanelas, paladar alto, orejas de implantación baja, hipertelorismo, micrognatia,
hipotonía muscular generalizada, retraso psicomotor moderado próximo a grave,
trastornos del tono y la postura, hipoacusia neurosensorial ligera bilateral. Además,
presentaba convulsiones tónico clónicas generalizadas que se acompañaban de cianosis
y desviación de la mirada. Al realizarle un electro encefalograma se detectó un electro-
onda paroxístico focal de predominio central izquierdo. Se le realizó también una TAC
de cráneo, la cual mostró una leve ventriculomegalia y un ecocardiograma que permitió
evidenciar un soplo sistólico. Por otro lado, la paciente también presentaba polidactilia,
la cual no ha sido reportada en pacientes con esta alteración cromosómica.
FIGURA XIII.6. ANÁLISIS CITOGENÉTICO CONVENCIONAL (CASO 2). Se puede

observar la presencia de una trisomía parcial en el cromosoma 8 en el cariotipo del
paciente investigado (IIB, 2014).

ERRNVPHGLFRVRUJ
CITOGENÉTICA 256
Se decidió realizar el cariotipo a la niña y a sus progenitores. Para este análisis

se tomó una muestra de sangre periférica y se realizó un cultivo de 72 horas con RPMI
1640 suplementado con suero fetal bovino. Los linfocitos fueron estimulados con
fitohemaglutinina. Los resultados mostraron un cariotipo 46,XX,add(8)(p23.3?) en la
niña, 46,XX,t(2;8)(p23;p23) en la madre y un cariotipo normal en el padre (Figura
XIII.7).
Para definir con mayor exactitud la alteración encontrada en el cromosoma 8 de

la niña y los puntos de rotura de los cromosomas involucrados en la translocación
identificada en la madre, se realizaron arrays de mapeo genético. La utilización de los
arrays evidenció las alteraciones del brazo corto del cromosoma 8 responsables del
fenotipo observado en la paciente. También se identificaron cambios en el número de
copias que podrían corresponder a los puntos de rotura involucrados en la translocación
detectada en la madre. Se ha podido asociar genes del brazo corto del cromosoma 8 con
el fenotipo de la paciente (Figura XIII.7), y genes de los cromosomas 7 y 11
responsables de la polidactilia.
CSMD1 Paladar hendido
DLGAP2 Epilepsia
CLN8 Epilepsia y retraso mental
MYOM2 Miocardiopatía

CTSB Convulsiones
GATA4 Anormalidades en corazón
MTMR9 Epilepsia
MCPH1 Problemas cardiovasculares
DEFB1 Presencia del conducto arterioso persistente
XKR6 Paladar hendido

PCM1 Hidrocefalia
SGCZ Convulsiones generalizadas y distrofia muscular

PPP2R2A Paladar hendido
BNIP3L Paladar hendido, miocardiopatías y epilepsia

ESCO2 Síndrome de Roberts

FIGURA XIII.7. GENES ASOCIADOS CON FENOTIPO EN EL CROMOSOMA 8. El

paladar hendido, la epilepsia, distrofia muscular y los problemas cardiovasculares se
asocian con alteraciones en el cromosoma 8 (GeneCards, 2014; IIB, 2014).

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CITOGENÉTICA 257
En la siguiente tabla se detallan las gonosomopatías cromosómicas registradas:
Tabla XIII.7. Gonosomopatías cromosómicas
Casos Número Porcentaje (%)

Síndrome de Turner
- Monosomía 132 40,1
- Mosaico 109 33,1
- Isocromosoma 6 1,8
- Isocromosoma mosaico 8 2,4
- Anillo mosaico 1 0,3
Trisomía X 3 0,9
- Mosaico 3 0,9
Fra (X) (q27,3) 6 1,8
Síndrome de Klinefelter 17 5,2
- Mosaico 4 1,2
47,XYY 7 2,1
48,XXYY 4 1,2
49,XXXXY 1 0,3
Desorden en el desarrollo sexual
- Pseudohermafroditismo femenino 6 1,8
- Pseudohermafroditismo masculino 17 5,2
- Disgenesis gónadas mixtas 2 0,6
- Disgenesis gónadas puras 1 0,3
- Genitalia ambigua 2 0,6
Total 329 100
En la siguiente tabla se detallan las variantes y translocaciones registradas:
Tabla XIII.8. Translocaciones y variantes
Translocación Número Translocación Número Variantes Número

t(1;20) 1 t(6;7) 2 1qh+ 2
t(2;8) 1 t(7;10) 1 9qh+ 6
t(2;12) 2 t(13;14) 3 15ps+ 1
t(2;18) 2 t(13;15) 2 16ph+ 1
t(4;11) 3 t(X;8) 3 Yqh+ 23
t(5;14) 5 t(X;21) 1 Yph- 4
Total 26 Total 37
Como datos concluyentes, la trisomía 21 es la autosomopatía cromosómica de

mayor porcentaje: 78,6% de trisomía libre y 10,6% en mosaico en la población
analizada; seguida de la trisomía 18 (2,2%) y la trisomía 13 (1,6%).
Con respecto a las gonosomopatías cromosómicas, el síndrome de Turner es el

más frecuente: 40,1% en monosomía y 33,1% en mosaico; seguido del síndrome de
Klinefelter con el 5,2% y el pseudohermafroditismo masculino con el 5,2%.
En cuanto a variantes y polimorfismos, la variante Yqh+ se encontró presente en

23 de 37 individuos analizados (Paz-y-Miño et al., 2012b).

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Capítulo XIV
La genética de la diferenciación sexual

Este capítulo trata sobre los factores genéticos involucrados en los procesos de
diferenciación sexual tanto normal como alterada.
1. DIFERENCIACIÓN SEXUAL
La diferenciación sexual es un proceso complicado en el que juega un papel

importante la información cromosómica, genética y hormonal. El fenotipo varón o
mujer es el resultado de la armoniosa actividad de todos los factores mencionados
(Goodfellow, 1991; Brown, 2002).

1.1. Diferenciación sexual normal
En primer término, la diferenciación sexual está comandada por la dotación

cromosómica del cigoto. Cuando exista el cromosoma Y, la diferenciación de la gónada
primitiva y del tubérculo genital primitivo serán hacia testículo y caracteres sexuales
masculinos respectivamente; mientras que, la ausencia de cromosoma Y diferenciará
hacia ovario y caracteres sexuales femeninos (McLaren, 1991; Paz-y-Miño et al.,
1993b). Un aspecto interesante sobre la diferenciación sexual es el análisis del gen de la
determinación sexual, llamado SRY (Tabla XIV.1).
Tabla XIV.1. Características del gen SRY

Símbolo oficial SRY
Nombre Región Y que
determina el sexo
Otros alias TDF
Cromosoma Y
Localización Yp11,3
Gen ID 6736
Tamaño proteína 204 aa; 23884 Da (Werner et al., 1995)
Localización subcelular Núcleo; citoplasma
Este gen ha sido localizado en el brazo corto del cromosoma Y, en donde ya se

pensaba que existía el factor de determinación testicular.
FIGURA XIV.1. CROMOSOMA Y HUMANO. Ubicación del gen SRY (GeneCards,

2014).

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LA GENÉTICA DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL 262
En la Figura XIV.2 observamos la amplificación de un fragmento de 470 pb

correspondientes al gen SRY, tanto en un control positivo como en el caso analizado. El
análisis también cuenta con la amplificación de un fragmento de 240 pb
correspondientes al gen endógeno GAPDH, el cual se utiliza como control positivo de
presencia de ADN.
FIGURA XIV.2. ANÁLISIS MOLECULAR DEL GEN SRY. La amplificación del gen SRY
ayuda a entender el genotipo de un individuo para asociarlo con su fenotipo (IIB,
2014).
El descubrimiento de este gen y de una secuencia similar en el brazo largo del

cromosoma X, ha permitido actualizar los conceptos de diferenciación sexual. Bajo esta
perspectiva, existen algunos prerequisitos para la diferenciación genética y
cromosómica del género (Brown, 2002):

a) No se necesita todo el cromosoma Y para la identificación sexual, basta con el SRY.
b) El cromosoma X tiene secuencias similares al gen SRY, que podrían estar activas o
inactivas en presencia o ausencia del gen SRY del cromosoma Y.

c) Existen otros genes implicados en la diferenciación sexual, que podrían estar regulados por
el gen SRY, como con el gen CHI, MIF (factor de inhibición mulenaria), el antígeno H-Y y
otros genes autosómicos.

d) Los varones serían heterodímeros SRY positivos.
e) Las mujeres serían homodímeros SRY negativos.
A nivel embrionario, la dotación cromosómica XY o XX producirá el siguiente

efecto: el sexo heterogamético XY desarrollará los componentes de los conductos de
Wolff hacia órganos sexuales internos masculinos (vesículas seminales, conducto
deferente, epidídimo); el sexo homogamético XX, desarrollará los derivados del
conducto de Müller hacia órganos internos femeninos (trompas uterinas, útero, vagina

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superior), el tubérculo genital primitivo desarrollará hacia pene, escroto y uretra anterior
en caso de ser XY, mientras que desarrollará labios mayores, menores, uretra anterior,
vagina anterior y clítoris en caso de ser XX (Paz-y-Miño et al., 1993b).
Una vez formada la gónada masculina o femenina, ésta empezará a producir

ciertas hormonas que coadyuvarán a la diferenciación sexual. Los andrógenos
(testosterona y dehidrotestosterona) cooperarán en la formación del conducto deferente,
vesículas seminales, epidídimo, cuerpo del pene y escroto, en el caso de ser varón y, en
caso de ser mujer, participarán en la conformación del cuerpo del útero y la vulva
(McLaren, 1991).
1.2. Diferenciación sexual alterada
La primera preocupación sobre la diferenciación sexual alterada surgió con el

descubrimiento de individuos hermafroditas XX, varones XX y mujeres XY. Estas
alteraciones cuestionaron algunos aspectos sobre la diferenciación sexual normal. El
descubrimiento del antígeno H-Y, del gen SRY, de los papeles de las hormonas en el
desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios, ha permitido comprender
mejor las alteraciones de la diferenciación sexual y clasificarlas (Paz-y-Miño et al.,
1993b).
2. CLASIFICACIÓN DE LOS ESTADOS INTERSEXUALES

Los estados intersexuales pueden tener la presencia de alteraciones en los
conductos sexuales y de alteraciones del sexo gonadal.

2.1. Alteración de los conductos sexuales

Las alteraciones de los conductos sexuales pueden diferenciarse entre
pseudohermafroditismo femenino y pseudohermafroditismo masculino.

2.1.1. Pseudohermafroditismo femenino

La dotación cromosómica es XX, los genitales internos son normales y los
externos ambiguos. En algunos casos el origen puede estar en una falla en la exposición
a los andrógenos fetales o maternos (síndromes virilizantes) y en muchos otros es
indeterminado. Una causa común de esta alteración es la hiperplasia adrenal congénita,
de origen autosómico recesivo y que afecta la biosíntesis del cortisol.
2.1.2. Pseudohermafroditismo masculino

La dotación cromosómica es XY, los genitales internos son masculinos y los
externos ambiguos. El origen puede estar relacionado a alteraciones cromosómicas,
genéticas, hormonales o indeterminadas.
Los pseudohermafroditismos masculinos de origen cromosómico pueden tener

diversos componentes cromosómicos: 45,X/46,XY; 47,XXY; 47,XYY; 48,XXXY;
49,XXXXY y otras variantes. Se deben a no disyunciones cromosómicas meióticas o
mitóticas en caso de mosaicos.

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Otros casos de pseudohermafroditismo masculino se originan en fallas en la

formación embrionaria, así: síndrome de testículos rudimentarios (anorquia y agenesia
de células de Leyding), persistencia de los conductos mulerianos (útero y trompas) en
varones. Hoy se habla de que aún el hipospadias aislado debe ser considerado como
caso de pseudohermafroditismo masculino; un tipo especial de hipospadias que se
conoce como hipospadias pesudovaginal periescrotal (HPSP) (Goodfellow, 1991).
El pseudohermafroditismo masculino puede deberse también a alteraciones

hormonales, genéticas o patrones hereditarios en su aparecimiento, como: deficiencias
genéticas para la producción de testosterona (21 y 11 beta hidroxilasas); insensibilidad
completa a los andrógenos o síndrome de feminización testicular (XY) o síndrome de
Morris; insensibilidad parcial a los andrógenos o síndrome de Reifenstein; o hipoplasia
adrenal congénita con la consecuente deficiencia enzimática (Paz-y-Miño et al., 1993b).
2.2. Alteración del sexo gonadal
Las alteraciones del sexo gonadal pueden diferenciarse entre disgenesia gonadal
de origen cromosómico o de origen genético.
2.2.1. Disgenesia gonadal de origen cromosómico
Todas las alteraciones que afectan a los cromosomas sexuales pueden producir
disgenesia gonadal, síndromes de Turner y Klinefelter.
2.2.2. Disgenesia gonadal de origen genético
Estas deben tener su dotación cromosómica XX y ser varón, o XY y ser mujer;

las dos están acompañadas de hipogonadismo. Las disgenesias gonadales mixtas
constituyen el hermafroditismo verdadero, cuya dotación cromosómica puede ser XX en
el 50% de casos, XY en el 20% y solo 30% son quimeras XX/XY. Lo clave del
hermafroditismo verdadero es la presencia de los dos tipos de tejidos gonadales en un
mismo individuo; los genitales externos pueden ser variados, desde varón o
indeterminado a mujer. La Tabla XIV.2 recoge los hallazgos de nuestra experiencia en
indiferenciación sexual (Goodfellow, 1991). Además, existe un tipo de indiferenciación
sexual que produce disgenesia gonadal, llamado síndrome de regresión sexual:

a) Tipo I: El fenotipo es femenino, existe una baja del factor de inhibición muleriano (TDF) y
presencia de la hormona testosterona en bajas proporciones.

b) Tipo II: Son mujeres con disgenesia gonadal, hipogonadismo; no existen folículos, existe
testosterona en baja cantidad y persisten los conductos mulerianos.

c) Tipo III: El fenotipo es “intersexo masculino” con disgenesia gonadal, se ha cuestionado la
presencia del antígeno H-Y y las gónadas presentan testículo fibroso o tejido ovárico
indiferenciado.
d) Tipo IV: Se llama “intersexo virilizante”, se presenta la hormona testosterona y TDF, se ha

cuestionado la presencia del antígeno H-Y y no existen gónadas diferenciadas.
La conducta clínica a seguir frente a un paciente con diferenciación sexual

alterada es: exploración clínica de los genitales, exploración radiológica, evaluación

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hormonal, estudio del antígeno H-Y, estudio cromosómico y genético del individuo y
familiar, exploración quirúrgica y biopsia gonadal bilateral. Una vez evaluado el caso,
debe realizarse una terapia adecuada que deberá por lo menos cumplir con los siguientes
parámetros: atribución precoz del sexo, tratamiento quirúrgico que incluye los genitales
externos e internos, tratamiento hormonal y psicosocial de ser necesario.
Tabla XIV.2. Alteraciones de la diferenciación sexual
Tipo No. de casos Cariotipo

Alteraciones de conductos sexuales
Pseudohermafroditismo femenino 12 46,XX
Pseudohermafroditismo masculino 14 46,XY
Alteraciones del sexo gonadal

Disgenesia gonadal mixta 2 46,XX/46,XY
(Hermafroditismo verdadero)
Disgenesia gonadal pura 2 46,XY
Disgenesia gonadal de origen cromosómico

Síndrome de Turner 110 45,X0 y variantes
Síndrome de Klinefelter 15 47,XXY y variantes
Total 150

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Capítulo XV
Aspectos genéticos del crecimiento y
desarrollo
Existen algunos factores genéticos y epidemiológicos (ambientales,
nutricionales, socio-económicos, culturales, emocionales) que influyen en el
crecimiento y desarrollo físico, intelectual, emocional y conductal del individuo (Allis
et al., 2007).

1. FACTORES GENÉTICOS

La aptitud genética o no del individuo son factores determinantes en el
desarrollo intrauterino y postnatal del mismo. Por tanto, es importante considerar ciertos
aspectos sobre su crecimiento y desarrollo:
1.1. Factores genéticos en el crecimiento y desarrollo intrauterino
Es indispensable para una adecuada formación fenotípica, crecimiento y

desarrollo adecuado, una dotación genética idónea que permita una formación
anatómica-fisiológica equilibrada, una diferenciación celular, especialización de
órganos y una regulación genética y metabólica precisa. Es decir, la información
genética del ADN proporcionará tres cualidades: a) fenotipo adecuado para supervivir;
b) conexiones neurofisiológicas y metabólicas reguladas; y, c) capacidad funcional y
adaptativa a las exigencias ambientales.
Los criterios vertidos significan, en resumen, que los genes proporcionan las
cualidades del fenotipo y el ambiente modifica este fenotipo dentro de rangos
específicos y soportables por el individuo y la especie. El genotipo da la capacidad de
crecer, oír, pensar; mientras que el ambiente, dota de aptitudes y experiencias a los
individuos, permitiendo el desarrollo de las habilidades intelectuales y físicas. Aquí
juega un papel importante la fórmula F = G + A, en donde el fenotipo equivale al
genotipo más el ambiente (Allis et al., 2007).
Dentro del crecimiento y desarrollo intrauterino se sabe que el factor hormonal

es importante. Luego de la diferenciación sexual normal, las hormonas masculinas y
femeninas completan la formación embrionaria y fetal. La insulina ha sido el
anabolizante más importante dentro del desarrollo embrionario, mientras que las
hormonas de crecimiento: prolactina, andrógenos suprarrenales, cortisol y
glucocorticoides, han sido cuestionados como agentes implicados en el crecimiento y
desarrollo intrauterino. Datos a favor de esta argumentación son los nacimientos de
fetos anencéfalos, agenesia suprarrenal y gonadal, entre otros (Wolpert et al., 2002).
1.2. Factores genéticos en el crecimiento y desarrollo postnatal
Los factores más importantes en esta fase son las capacidades fisiológicas y
metabólicas proporcionadas por el buen o mal funcionamiento de los genes
(metabolopatías) y del adecuado funcionamiento hormonal. La hormona del

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ASPECTOS GENÉTICOS DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO 270
crecimiento, por algún mecanismo poco conocido, promueve el aumento del número de
células y de su tamaño, tal vez incrementando la replicación del ADN. Así mismo, la
insulina, promueve la síntesis de proteínas, actuando posiblemente como un inductor de
la trascripción del ADN, es decir, produciendo ARN. El posterior y adecuado
crecimiento y desarrollo están determinados por las oportunidades ambientales,
satisfacción de demandas fisiológicas, sociales, económicas, culturales y emocionales.
Aún se habla de que ciertos rasgos de comportamiento, personalidad, actitudes físicas,
aptitudes intelectuales, son producto de influencias genéticas.
El estudio de algunas características físicas y fisiológicas en la población

general, en gemelos idénticos y no idénticos, hermanos y padres, ha permitido sacar
conclusiones interesantes al respecto de los factores genéticos y su relación con el
ambiente, para el crecimiento y desarrollo. Se ha postulado, por ejemplo, que la talla de
los individuos está determinada por algún tipo de herencia ligada al sexo (genes del
cromosoma X); esto se desprende de estudios de correlación entre hermana-hermana,
hermano-hermana, hermano-hermano, en donde se ha observado mayor correlación
entre mujeres que entre varones. También se han obtenido correlaciones decrecientes
entre hermana-hermana, padre-hija, madre-hija, madre-hijo y padre-hijo. Se han
encontrado correlaciones importantes para el aparecimiento de la dentición, los núcleos
de osificación, el desarrollo del músculo-esquelético y aún en el comportamiento; esto
ha sugerido una dependencia con genes autosómicos y ligados al cromosoma X (Moore
& Persaud, 2008).
Para la talla se ha postulado que la herencia cumple todos los requisitos de

herencia poligénica; la distribución de la población será típica de la campana de Gaus,
con una población mayoritaria cercana a la distribución de la media aritmética y dos
extremos poblacionales pequeños de individuos muy altos, superiores al percentil 90, y
de individuos muy bajos, inferiores al percentil 10. Planteado así el fenómeno de la
talla, el grupo de genes (poligenes) que determina la talla actuaría de la siguiente
manera:

a) Homocigotos para el poligén de talla fisiológica baja (< percentil 10).

b) Heterocigotos para el poligén de talla fisiológica media (mayoría de la población).

c) Homocigotos para el poligén de talla fisiológica alta (> percentil 90).

La correlación entre individuos emparentados y no emparentados, y entre
poblaciones, corrobora la fórmula para herencia poligénica F = G + A, que se puede
descomponer así: la variabilidad fenotípica poblacional (Vp) es igual a la variabilidad
genética (Vg) más la variabilidad ambiental o no genética (Va) y más la variabilidad de
los dos factores juntos (genes más ambiente) interrelacionados, lo que se llama
variabilidad correlacionada (Vc) (Allis et al., 2007).

Vp = Vg + Va + Vc

El estudio de correlaciones de características físicas y fisiológicas en gemelos
monocigotos, dicigotos, hermanos, padres y familiares, confirma el criterio de herencia
poligénica de las características de crecimiento y desarrollo.

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Durante el crecimiento y desarrollo se ha podido observar la acción de algunos

factores químicos y hormonales (factores de crecimiento polipeptídicos) relacionados
directamente con este proceso. Estos factores son:

a) Factores de crecimiento asociados con embriogénesis, crecimiento y desarrollo normal,
como el factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de fibroblastos,
somatomedina y el factor de crecimiento nervioso.

b) Factores de crecimiento relacionados con poblaciones celulares del adulto, tienen
producción continua, entre los que están: Factores estimulantes de colonias,
eritropoyetina y factor de crecimiento epidérmico.

c) Factores de crecimiento asociados a la respuesta proliferativa al daño celular o de
órganos como los factores de crecimiento derivados de plaquetas, derivado de monocitos-
macrófagos y el derivado de células endoteliales.
d) Factores de crecimiento derivados de poblaciones tumorales llamados factores

transformantes.
En la siguiente tabla se detalla la correlación entre los caracteres físicos y

fisiológicos con el tipo de parentesco, ya sean gemelos idénticos, gemelos no idénticos,
hermanos o madre-hija.
Tabla XV.1. Correlaciones para el crecimiento y desarrollo de caracteres físicos y

fisiológicos
Parentesco Talla Peso Duración Forma Movimientos Inicio de

(cma) (Kga) de vida tórax/corazón del cuerpo la regla
(mesesa) (añosa)
Gemelos 1,7 1,8 36,9 0,64*/0,60* 0,75*
idénticos (0,93*) (0,40*)
Gemelos no 4,4 4,5 78,3 0,2*/0,10* 0,54*
idénticos (0,64*) (0,28*)
Hermanos 4,5 4,7 12,9
(0,64*) (0,26*)
Madre-hija 4,4 18,4
(0,64*)
Gemelos 4,5
idénticos (0,4*)
(a) Diferencia; (*) Coeficiente de correlación

En relación a las mutaciones, se sabe que cada una de ellas tiene una frecuencia
esperada, que hace referencia al número de células germinales que posee el gen anormal
en un individuo, por ejemplo:

Daltonismo 2,8 x 10-5 / Gametos Herencia autosómica recesiva

Condrodistrofia 1 – 1,4 x 10-5 / Gametos Herencia autosómica dominante

Hemofilia 2 – 3,2 x 10-5 / Gametos Herencia ligada al sexo

Las mutaciones son un factor importante para la evolución de las especies, pero
las mutaciones beneficiosas son muy escasas en la naturaleza. En su mayoría, las

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mutaciones son deletéreas o letales siendo las responsables de las enfermedades

genéticas (Wolpert et al., 2002).
Tabla XV.2. Incidencia y riesgo de recurrencia de algunas anomalías fetales de

causa genética
Tipo de herencia Incidencia Riesgo

Autosómica dominante 0,6 – 7/1000 nv 1:2 (50%)
Hipercolesterolemia familiar 1:500
Corea de Huntington 1:5000
Sordera 1:10000
Ceguera 1:10000
Síndrome de Marfan 1:20000
Osteogénesis imperfecta 1:25000
Autosómica recesiva 0,9 – 5/1000 nv 1:4 (25%)

Fibrosis quística 1:2500
Sordera 1:2000
Ceguera 1:5000
Fenilcetonuria 1:10000
Mucopolisacaridosis 1:25000
Glucogenosis 1:50000
Ligada al sexo 0,3 – 7/1000 nv 1:4 (25%) embarazos

1:2 (50%) en varones
Distrofia muscular (Duchenne) 1:7000
Hemofilia 1:10000
Otras 1:5000
(nv) Nacidos vivos
2. FACTORES QUE AUMENTAN LAS MUTACIONES
Existen algunos factores que influyen en la frecuencia de las mutaciones

espontáneas, traduciéndose estos en el aumento de riesgo de una descendencia anormal.
Entre estos factores están:
2.1. Edad avanzada de los progenitores
Una de las primeras investigaciones en este aspecto fue la de Weinberg en 1912.

Él asoció a los recién nacidos de madres de edad avanzada con un aumento del número
de afectos de acondroplasia. Penrose, en 1955, mostró que esta observación se debía,
con seguridad, al aumento de células germinales con neo-mutaciones, directamente
relacionadas con el aumento de la edad materna (Moore & Persaud, 2008).
Posteriormente a estos hallazgos, se demostró la asociación entre la edad avanzada y
ciertas enfermedades, así: la edad materna se ha relacionado con alteraciones
cromosómicas y la paterna con enfermedades genéticas.
Las enfermedades directamente relacionadas con la edad parental son:

acondroplasia, acrocefalosindactilia, sindactilia, miositis osificante, síndrome de
Marfan, retinoblastoma bilateral, hemofilia A, síndrome de Apert, enfermedad de Lesch
Nyhan, distrofia muscular de Duchenne, síndrome de Down y síndrome de Edwards

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Se ha visto un mayor riesgo de enfermedades cromosómicas en relación con la

edad materna que con la paterna. Este riesgo empieza a partir de los 34 años de edad en
las mujeres, se duplica a los 39 años y casi se triplica o cuadriplica a los 44 años. Para
los hombres en cambio, el riesgo para presentar descendencia con una enfermedad
genética empieza a partir de los 38 años, para enfermedades como la hemofilia, la
acondroplasia, síndrome de Marfan y el retinoblastoma bilateral, entre otras.
Ciertas enfermedades genéticas relacionadas con la edad tienen igual riesgo para
los dos sexos, como la distrofia muscular de Duchenne, mientras que otras
enfermedades son más influenciadas por los varones, como la hemofilia A. Existen dos
principios relativos a la razón de mutación y el sexo predominante en la transmisión de
la neomutación a la descendencia (Nussbaum et al., 2008):

a) En jóvenes, en los que la razón de mutación es igual para ambos sexos, esta se incrementa
al avanzar la edad del varón.

b) En jóvenes, cuando la razón de mutación más alta proviene de mujeres, si esta se
incrementa, debe pensarse que la responsabilidad del incremento recae sobre las células
germinales maculinas.

La relación entre las alteraciones cromosómicas la edad materna es la siguiente:

Menores de 35 años 2 / 1000 nacidos vivos
Entre 35 y 39 años 7 / 1000 nv
Entre 40 y 44 años 25 / 1000 nv
De 45 y más años 65 / 1000 nv
2.2. Edad materna y su relación con el síndrome de Down
Los estudios más amplios relacionando edad materna y cromosomopatías son

sobre síndrome de Down. Tanto los estudios extranjeros como los nacionales, coinciden
en la relación de edad materna con la trisomía 21. Se ha observado que en la población
general, el síndrome de Down tiene dos picos de predisposición en relación con la edad
materna: el comprendido entre los 25 y 29 años, que está en función de trastornos
cromosómicos de los progenitores, y el pico progresivo de frecuencia a partir de los 35
años, debido a problemas de no disyunción cromosómica en las células germinales
maternas. Dos tercios de las no disyunciones cromosómicas son de origen materno.
Existen algunas hipótesis para explicar el origen del síndrome de Down, por no
disyunción cromosómica, las cuatro primeras en relación a la edad materna y las dos
últimas en relación a variedades de la enfermedad (Nussbaum et al., 2008).
Tabla XV.3. Frecuencia del síndrome de Down en relación a la edad materna
Grupo de edad (años) Casos Porcentaje (%) Prevalencia

15 a 19 11 7,5 1/1167
20 a 24 21 14,4 1/1587
25 a 29 24 16,4 1/1087
30 a 34 30 20,5 1/763
35 a 39 27 18,5 1/248
40 a 44 24 16,4 1/79
45 a más 9 6,2 1/24

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2.2.1. Teoría de la disgenesia ovular
Los ovocitos primarios permanecen un largo período en diascinesis; los más

jóvenes, con mayor número de quiasmas, serían madurados primero, mientras que los
más viejos, con menor número de quiasmas y mayor riesgo de ser disgenésicos, se
madurarán tardíamente.
2.2.2. Teoría de la sobremaduración ovular
Desde que se produce la ovulación, hasta que el óvulo sea fecundado, pueden
pasar 24 horas, los ovocitos no fecundados tempranamente, tendrían mayor riesgo de ser
disgenésicos.
2.2.3. Teoría extrínseca
Los ovocitos que maduran en los últimos períodos menstruales, tendrán mayor
exposición a factores disgenésicos.
2.2.4. Teoría de la selección relajada
El producto de un embarazo en edades altas, es un "producto preciado", por lo

que la naturaleza retendría con mayor facilidad un producto con una cromosomopatía,
en contraste con lo que sucede en edades tempranas, en que las cromosomopatías son
eliminadas con mayor frecuencia, hecho que se conoce del estudio de restos abortivos.
2.2.5. Teoría de la variación de las regiones organizadoras nucleolares
La variación polimórfica de las regiones de los cromosomas acrocéntricos estaría

predisponiendo a la no disyunción y a un aumento de las trisomías.
2.2.6. Teoría de la duplicación de la región 21q22
Algunas personas con síndrome de Down no presentan una trisomía 21

completa. Al hacer el estudio molecular de sus cromosomas (21) se ha detectado una
duplicación de la región 21q22, la que sería responsable de todo el fenotipo Down de
estos individuos por la presencia en triple dosis de los genes responsables de la
enfermedad. La mayoría de alteraciones cromosómicas producen defectos congénitos
más o menos graves y variables. Generalmente, encontramos retraso mental,
alteraciones craneofaciales, anomalías viscerales, alteraciones en los miembros y
dermatoglifos, talla baja y falla reproductiva (infertilidad o esterilidad).
Un aspecto importante es la coincidencia entre los riesgos genéticos según la

edad materna y la mortalidad infantil correlacionada con la edad materna. En la Tabla
XV.4, se aprecia que a partir de los 30 años, aunque el porcentaje de fecundidad y de
nacimientos disminuye progresivamente, tanto la frecuencia de síndrome de Down
como la mortalidad infantil se encuentran siempre en rangos superiores. Llama la
atención que los dos polos de edades maternas (baja y alta) se acoplan en lo referente a
morbi-mortalidad materno-infantil. En edades maternas tempranas los riesgos de
mortalidad infantil son mayores, mientras que en edades maternas avanzadas, tanto los
riesgos genéticos como los de mortalidad infantil se acoplan. Esto pone en alerta sobre

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los graves riesgos de los embarazos en tales edades y refuerza el criterio de desalentar
concepciones en edades tempranas por riesgos de morbi-mortalidad mayor y en edades
avanzadas por riesgos cromosómicos (Moore & Persaud, 2008).
Tabla XV.4. Cifras estadísticas en riesgos genéticos
Edad Fecundidad Nacimientos Mortalidad Nacimientos SD (%) SD (nv)

(años) (%) infantiles SD (%) Ecuador (%)
(%)
< 20 9,8 4,5 10,1 1,5 5,5 1/1667
21–24 23,4 26,2 7,4 11,7 12,9 1/1587
25–29 23,7 33,0 6,4 18,5 14,8 1/1087
30–34 19,9 21,8 7,4 17,2 25,9 1/763
35–39 14,0 11,0 9,3 26,2 22,2 1/248
40–44 7,4 2,2 9,6 21,3 12,9 1/79
> 45 1,8 1,1 10,2 3,5 5,5 1/24
(nv) Nacidos vivos; (SD) Síndrome de Down
En relación al síndrome de Down, nuestros estudios revelan datos interesantes

sobre la composición citogenética de este síndrome, detallado a continuación:
Tabla XV.5. Hallazgos citogenéticos en el síndrome de Down
Tipo Número Porcentaje (%)

Trisomía 21 simple 315 86,06
Trisomía en mosaico 37 10,01
Trisomía por translocación 6 1,64
Translocación en mosaico 2 0,55
Isocromosoma no detectado en sangre 4 1,10
periférica (¿SD genético o mosaico?)
Total 366
(SD) Síndrome de Down
Además, se ha encontrado relación entre la edad materna y el incremento de

abortos. Entre los 17 y 40 años, un tercio de los abortos presentan aneuploidías
(alteración del número de cromosomas). Existen evidencias de los efectos de la edad
materna y la producción de fetos triploides (triple dosis cromosómica = 69
cromosomas) y fetos Turner (45,X). Las trisomías de los grupos cromosómicos D (13,
14 y 15) y G (21 y 22), como también la trisomía 16, son frecuentemente halladas en los
estudios de abortos relacionados con la edad materna avanzada.
2.2.7. Factores genéticos del síndrome de Down

El avance en genética molecular ha aportado datos muy concretos sobre la
actividad de los genes en el fenotipo. Con respecto al síndrome de Down se tiene mucha
información en la actualidad sobre la relación genotipo-fenotipo.
La expresión bioquímica del síndrome consiste en el aumento de diferentes

enzimas (ya que los genes se encuentran en triple dosis). Una de las más conocidas e
importante es la superóxido dismutasa, codificada por el gen SOD-1, que cataliza el
paso del anión superóxido hacia peróxido de hidrógeno. En condiciones normales esta
enzima contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo (Paz-y-Miño et al.,
2010a).

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Entre los genes implicados en la aparición de trastornos asociados a este

síndrome están: el gen COL6A1, cuya expresión incrementada se relaciona con defectos
cardiacos; el gen ETS2, cuya expresión incrementada puede ser causa de alteraciones
músculo esqueléticas; la presencia incrementada del gen CAF1A, que puede interferir
en la síntesis del ADN; el exceso del gen CBS, lo cual puede causar alteraciones
metabólicas y de los procesos de reparación del ADN; el exceso de proteínas
codificadas del gen DYRK, que puede asociarse con el retardo mental; la
sobreexpresión del gen CRYA1, que puede originar cataratas; la expresión aumentada
del gen GART, lo cual puede alterar los procesos de síntesis y reparación del ADN; el
gen IFNAR, que se relaciona con la síntesis de interferón, por lo que su exceso puede
provocar alteraciones en el sistema inmunitario.
En estudios de genes (tales como el DF508, involucrado en la fibrosis quística),

llevados a cabo en el Ecuador, se encontró evidencia de que la variación geográfica en
nuestra población es una consecuencia del antecedente genético diferente, si se
comparara con poblaciones a nivel mundial; fenómeno similar ocurre con otros genes,
como el BCR/ABL en leucemias, el gen reparador del daño del ADN hMSH2 y el gen
MTHFR en cáncer de próstata, entre otros genes estudiados por nuestro grupo de
investigadores (Paz-y-Miño et al., 2002c; 2008a; López-Cortés et al., 2013).
2.3. Madres portadoras de enfermedades ligadas al sexo
Las enfermedades genéticas con herencia ligada al sexo tienen la probabilidad de

ser transmitidas por la madre portadora del gen anormal a cualquiera de los embriones
producidos en la fecundación en cada nuevo embarazo, con un riesgo de 25%; pero, si
el sexo del feto es masculino, la probabilidad de que este sea afecto cambia
automáticamente al 50%. Las hijas mujeres, en cambio, tienen la probabilidad de ser
portadoras sanas del gen anormal en el 50%; podrán transmitir a su descendencia el gen
anormal, con igual comportamiento que el antes descrito. En la actualidad se ha visto
que la manifestación o no de un carácter ligado al sexo, podría estar relacionada con el
fenómeno de herencia por impresión genómica; en este aspecto se han estudiado, sobre
todo, el síndrome de Martin Bell o X frágil, el síndrome de Turner, algunas deficiencias
inmunitarias y factores de coagulación.
Algunas enfermedades con herencia ligada al sexo son: ceguera para los colores,
distrofia muscular de Duchenne, déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, hemofilia,
enfermedad de Christmas, osteodistrofia hereditaria, síndrome de Hunter (MPS II),
síndrome de Lesh Nyhan. Muchos de estos casos (enfermedad de Fabry, síndrome de
Hunter o de Lesh Nyhan) se pueden diagnosticar prenatalmente, pero en otros, tan solo
se puede diagnosticar prenatalmente el sexo fetal, lo que permite manejar los riesgos
genéticos de ser portador o afecto de la enfermedad y, a la pareja, decidir sobre el futuro
de su embarazo (Nussbaum et al., 2008).
2.4. Autoinmunidad
Este es otro factor postulado como elevador del riesgo de mutaciones

espontáneas. No se sabe a ciencia cierta el mecanismo que hace posible este efecto. Se
ha visto que en los procesos autoinmunitarios existe la tendencia a asociaciones
satelitales entre los cromosomas acrocéntricos (grupo D y G). Esta asociación es un
fenómeno citogenético en el que los cromosomas acrocéntricos se ponen en contacto

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íntimo con sus porciones satelitales. Aunque este fenómeno se presenta con alguna
frecuencia en los exámenes cromosómicos rutinarios (nuestro laboratorio tiene una cifra
de 2% de asociaciones satelitales), en los procesos autoinmunes es más frecuente. Se
piensa que la asociación satelital predispone a la no disyunción cromosómica en
metafase, dando como resultado cromosomopatías primarias.
Otro hecho observable en procesos autoinmunitarios, como por ejemplo la

artritis reumatoidea, lupus, entre otros, es el aumento de roturas cromosómicas
espontáneas (nuestro laboratorio tiene la cifra de 4 a 5% de fragilidad cromosómica
espontánea), lo que también predispondría a aneuploidías diversas.
2.5. Polimorfismos cromosómicos
Los polimorfismos son variaciones interindividuales de la información genética

que pueden presentarse a nivel génico, cromosómico, enzimático y proteico, que son
bien toleradas por los portadores. Algunos estudios sobre polimorfismos cromosómicos
señalan este factor como responsable de distintas patologías clínicas: retraso mental,
malformaciones congénitas con o sin alteraciones cromosómicas, padres de
malformados y problemas de fertilidad.
Los polimorfismos cromosómicos son variaciones en el patrón estructural

normal de los cromosomas que, por lo general, no dan efectos fenotípicos en los
portadores. Entre el 1,68% y 35,61% de la población general, según la región, presenta
algún polimorfismo. Esta gran variabilidad de datos explica la dificultad en el estudio
del posible papel de estas variantes.

Tabla XV.6. Variantes cromosómicas en la población de Quito (RNCAVCH)
Tipo Número Porcentaje (%)

Yq+ 12 1,38
14p+ 3 0,34
9qh+ 3 0,34
15p+ 2 0,23
22p+ 2 0,23
Yq- 2 0,23
inv9 1 0,11
t(2;18) 1 0,11
t(5;14) 4 0,46
t(4;11) 2 0,23
t(6;7) 1 0,11
t(7;10) 1 0,11
t(13;14) 2 0,23
t(13;15) 1 0,11
t(8;x) 2 0,23
t(21;x) 1 0,11
Fragilidad espontánea 18 2,07
Microcromosomas 2 0,23
Total 868 100
Los polimorfismos afectan con especial frecuencia a las zonas heterocromáticas

(zonas claras del bandeo tripsina / giemsa de los cromosomas) que corresponden a los
organizadores nucleolares (regiones comprendidas entre el centrómero y los satélites,
compuestos por ADN nucleolar) de los cromosomas acrocéntricos 13, 14, 15, 21 y 22;

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las zonas polimórficas son también las constricciones secundarias de los cromosomas 1,
9, 16 y los brazos largos del cromosoma Y. La variabilidad observada o polimorfismo,
se debe a la diferencia del tamaño de los satélites, en su número, en la longitud de los
tallos satelitales y en el tamaño de los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos y
de los brazos largos del cromosoma Y.
La mayoría de estudios sobre los efectos de los polimorfismos tienen relación

con problemas reproductivos. En parejas con abortos, la repetición se ha encontrado
entre el 4,1 al 27,8% de todas las posibilidades polimórficas, excepto el Yq+
(cromosoma Y con brazos largos aumentados de tamaño), con el que se ha asociado
abortos en un 83%.
En un estudio citogenético sobre 3000 individuos que consultaron por diversos

problemas, se encontró polimorfismos de los diferentes cromosomas en las siguientes
proporciones:

Retraso psicomotor 7,56%

Alteraciones en la fertilidad 5,98%

Malformaciones 3,31%
Padres de individuos con malformaciones 4%

En definitiva, queda mucho por aclarar en relación a los polimorfismos
cromosómicos y sus implicaciones clínicas, tal vez por las pocas series estudiadas. De
todas maneras, existe ya una alerta en este sentido y muchos genetistas sugieren el
estudio cromosómico en toda pareja que decida tener descendencia.
2.6. Historia familiar de enfermedades metabólicas
Existen muchos trastornos del metabolismo que son causa de subnormalidad.

Muchos de estos tienen patrones hereditarios definidos y los riesgos de recurrencia en la
descendencia de afectos o portadores del gen anormal, van desde el 25% para cada
nuevo embarazo en las enfermedades con herencia autosómica recesiva, hasta el 50% en
las dominantes. Algunas de las enfermedades más frecuentes y que producen graves
trastornos físicos y mentales son: enfermedad de Fabry, Gaucher, Niemann-Pick,
síndrome de Hurler, Hunter, Sanfilipo, gangliosidosis, glucogenosis, fenilcetonuria y
cistinosis.
En la actualidad, se dan pasos acelerados en el diagnóstico prenatal de muchas

de estas afecciones y aún se detectan heterocigotos (portadores sanos del gen anormal),
lo que posibilita a las parejas conocer los riesgos genéticos a los que se enfrentan y
proyectar su descendencia con mayores elementos de análisis.
2.7. Historia familiar de malformaciones
Aunque ya se trató sobre este aspecto al hablar de herencia poligénica, cabe

resaltar ciertos criterios acerca de la alta predisposición genética que tiene la
descendencia de parejas con un historial familiar de malformaciones.

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Del total de recién nacidos con problemas malformativos congénitos y genéticos,

el 2,5% presentan malformaciones mayores, con graves limitaciones de vida y
desarrollo. Por lo general, en este tipo de afecciones se encuentra un mayor número de
asociaciones malformativas, con mayores deficiencias fenotípicas en el afecto y
mayores riesgos de recurrencia para los familiares. Ejemplos de malformaciones
mayores son: anencefalia, espina bífida, Fallot, hidrocefalia y onfalocele.
Las malformaciones menores, representan el 3,5% en los recién nacidos; estas

son relativamente de fácil corrección y, para efectos de riesgo de recurrencia, se rigen
bajo los mismos criterios de herencia multifactorial. Prácticamente el riesgo es bajo y se
maneja el valor del 2% de recurrencia para la mayoría. Ejemplos de malformaciones
menores podrían ser: luxación congénita de cadera, pie equino y sindactilia cutánea
2.8. Infertilidad previa ‐ abortos repetidos
Los defectos congénitos y genéticos, son solo un aspecto a considerar dentro de

los riesgos de subnormalidad en la descendencia. Los problemas de infertilidad que
afectan al 10% de parejas, pueden deberse a un sinnúmero de causas ambientales,
anatómicas, traumáticas, genéticas y cromosómicas. Revisaremos brevemente estas dos
últimas.
2.8.1. Infertilidad y esterilidad de origen genético
Esta se produce por alguna de las siguientes causas:

a) Alteraciones en el desarrollo y diferenciación sexual (anatómicas), impedimento en la
producción de gametos, interferencia en el desarrollo genital e interferencia en la
fecundación.

b) Falla en la migración de células germinales (azoospermia).

c) Defectos en la células gonadales: División anormal de los cromosomas de los
espermatozoides, en especial problemas de asinapsis (falta de apareamiento
cromosómico en meiosis) dando un bloqueo del espermatocito I, que traduce en
esterilidad y la desinapsis (alteración en el proceso de terminalización cromosómica) en
meiosis, la que ocasiona gametos desequilibrados cromosómicamente. Estos dos tipos
de alteraciones meióticas son hereditarias y familiares.
d) Defectos de los espermatozoides que determinan inmovilidad o tetrazoopermia.
e) Maduración alterada de las células germinales. En los hombres se ha detectado que este
problema es de origen autosómico recesivo.
2.8.2. Infertilidad de origen cromosómico
Los problemas cromosómicos producen una serie de alteraciones fenotípicas,

pero aparte de estas, también afectan la fertilidad de los individuos, ya que determinan
alguno de los siguientes fenómenos:

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a) Alteraciones en el desarrollo y diferenciación sexual (anatómicas), impedimento en la
producción de gametos, interferencia en el desarrollo genital e interferencia en la
fecundación.

b) Gonosomopatías: Síndrome de Klinefelter, Turner, XYY, XXYY, XXX, XXXX, XXXXX.

c) Translocaciones gonosoma – autosoma.
d) Translocaciones autosoma – autosoma.
e) Subfertilidad, producida por todas las alteraciones cromosómicas.
Datos obtenidos en parejas e individuos con problemas de fertilidad y que han

sido evaluados citogenéticamente por nosotros, se muestran en la siguiente tabla.
Tabla XV.7. Hallazgos cromosómicos en individuos con infertilidad y esterilidad
Hallazgo Número Porcentaje (%)

Normales 44 37,9
Variantes polimórficas 11 9,5
Fragilidad 7 6,0
Translocaciones 1 0,8
Cromosomopatías 24 20,7
- Síndrome de Turner 21 18,2
- Síndrome de Klinefelter 4 3,5
Microcromosoma 2 1,7
Otras 2 1,7
Total 116
Del 8 al 45,9% de abortos espontáneos presentan las anomalías cromosómicas

ya mencionadas; esto hace pensar en posibles cromosomopatías de los progenitores,
siendo las más frecuentes:

Trisomías 42,0%

Triploidías 15,5%

Tetraploidías 4,2%
Otras (polimorfismos cromosómicos) 14,4%
El proceso a seguir en parejas con abortos repetidos, es el estudio cromosómico

en sangre periférica de la pareja, el estudio cromosómico de meiosis gonadal, y de ser
posible, de los restos abortivos.
Tabla XV.8. Hallazgos cromosómicos en parejas con abortos repetidos
Hallazgo Número Porcentaje (%)

Normales 36 61
Variantes polimórficas 15 25,5
Fragilidad 7 11,8
Translocaciones 1 1,7
Total 59 100

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2.9. Polihidramnios y oligoamnios
En cualquiera de los dos casos debe sospecharse que el feto padece alguna
malformación congénita mayor o menor. Por lo general, el polihidramnios se asocia a
defectos de cierre del tubo neural (anencefalia, espina bífida abierta) y obstrucción
digestiva (atresia esofágica, duodenal o yeyunal). El oligoamnios, en cambio, es
frecuente en casos de emisión anormal de orina por el feto (agenesia renal, riñones
poliquísticos o multiquísticos, hidronefrosis).
En los casos descritos, los defectos malformativos tendrán un riesgo de

recurrencia empírica para cada tipo de malformación.
2.10. Alteraciones fetales

Con respecto a las alteraciones fetales, es importante conocer sobre el
crecimiento retardado, la presentación fetal anormal y las anomalías del ritmo cardiaco.
2.10.1. Crecimiento fetal retardado
Se ha demostrado que algunas causas como la hipertensión, toxemia gravídica,

desnutrición materna, entre otras, influyen en el retardo del crecimiento fetal. Cuando
no existe evidencia sustancial de estos problemas, como causa de retraso en el
crecimiento fetal, debe sospecharse malformaciones fetales, sean de origen
multifactorial, genéticas o cromosómicas. El criterio es válido en los casos de
crecimiento fetal retardado tipo I, en el cual el feto evidencia un retardo somático
armónico y muy hipoplásico. Algunas alteraciones encontradas en casos de crecimiento
intrauterino retardado (CIR), se presentan a continuación:

Tabla XV.9. Malformaciones y cromosomopatías en el crecimiento intrauterino
retardado
Tipo CIR Casos Cromosomopatías (%) Malformaciones (%)

Grupo control 2000 0,25 0,50
CIR conjunto 607 0,65 4,44
CIR tipo I 99 4,04 20,20
CIR tipo II 230 - 1,73
CIR tipo III 206 - 0,97
No clasificable 72 - 1,38
(CIR) Crecimiento intrauterino retardado
2.10.2. Presentación fetal anormal
Cualquier alteración persistente en la posición fetal, sobre todo en el tercer

trimestre del embarazo, hace pensar en algún tipo de malformación fetal: hidrocefalia,
tumores cervicales o abdominales, siameses. El seguimiento ecográfico adecuado
solventará los casos de duda.
2.10.3. Anomalías del ritmo cardiaco fetal
Las bradicardias y arritmias, cuando son persistentes, hacen pensar en

malformaciones cardíacas.

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2.11. Enfermedad materna crónica
Se ha comprobado que muchas enfermedades aumentan el riesgo malformativo

en la descendencia, así: la diabetes se asocia a una mayor incidencia de anencefalias y
displasias caudales (síndrome de regresión caudal); los distiroidismos predisponen a
anomalías cromosómicas en la descendencia. Otras enfermedades crónicas maternas
como nefritis, hipertensión, anemia y hemoglobinopatías, han sido asociadas con
mayores riesgos genéticos y malformativos.
2.12. Genes mutantes
En los numerales anteriores se expusieron varias alternativas que presentan

mayor riesgo de mutación espontánea o de subnormalidad y malformación en la
descendencia. Existen situaciones en las que no se evidencian claros factores
desencadenantes de patologías y, aunque los resultados fenotípicos de un individuo sean
anormales, compatibles con síndromes hereditarios o cromosómicos, el genetista no
encuentra en los progenitores datos para un análisis objetivo de los riesgos. Por ejemplo,
si una pareja tiene abortos a repetición o ha tenido más de un hijo con síndrome de
Down o con alguna otra malformación, debería pensarse a priori en que los padres
tienen una alteración cromosómica, pero al estudiarlos, estos han resultado normales. En
estas o en similares situaciones y, sin otra causa que predisponga a una enfermedad, se
ha postulado la existencia de “genes calientes” o genes que tienen predisposición a
mutar espontáneamente. También se ha hablado de “genes mutadores”, es decir, genes
que aumentan la frecuencia de mutación de otros genes. Este podría ser el caso de la
predisposición individual o familiar a la no disyunción cromosómica, con sus
consecuentes efectos.
3. DIAGNÓSTICO PRENATAL
El estudio del ambiente fetal ha despertado siempre curiosidad científica. Hasta

hace poco, se tenía escasos conocimientos sobre el tema. Actualmente, con nuevas
técnicas, se han llegado a comprender muchos aspectos de la relación madre-feto, como
también se empiezan a detectar enfermedades en el útero y a manejar la terapia
intrauterina. Muchas de las enfermedades que se han mencionado hasta el momento, de
alguna forma producen alteraciones maternas o fetales que pueden ser detectadas o
sospechadas, poniendo en alerta sobre los riesgos malformativos o genéticos del feto.
Los procedimientos implicados con mayor frecuencia se revisan a continuación:
3.1. Procedimientos implicados en el diagnóstico prenatal
Existen varios pasos que se deben dar para que el diagnóstico prenatal sea
confiable y completo.
3.1.1. Hematológico y análisis urinario
Muchos de los resultados obtenidos con estos simples análisis detectan

enfermedades maternas más o menos graves, que son causa de discapacidad o
malformación fetal. En los casos que ameriten se evaluará anticuerpos específicos:
rubeola, toxoplasma, citomegalovirus, sífilis, VIH, glucosa, tipo sanguíneo y

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proteinograma. Se podrá, según el caso, profundizar el estudio para detectar

aminoácidos específicos de trastornos genéticos como: Fenilcetonuria o alcaptonuria.

3.1.2. Marcadores bioquímicos maternos
En los últimos años se intenta encontrar pruebas bioquímicas maternas que

permitan detectar alteraciones fetales; en este sentido, se ha desarrollado la medida de
alfa feto proteína (AFP) materna durante la gestación, que permite rastrear dos
problemas:

a) Cifras elevadas de AFP en sangre materna comprobadas posteriormente en líquido
amniótico; se acompañan en un número elevado de problemas de cierre de tubo neural;
pueden ser diagnosticados hasta el 70% de casos.

b) Cifras bajas de AFP en sangre materna, se acompañan de un número aumentado de
cromosomopatías, especialmente la trisomía 21; si se demuestra una baja de la AFP se
debe realizar un estudio cromosómico fetal, ya que la especificidad de la prueba de AFP
materna es alta (93%) pero su sensibilidad (posibilidad de diagnóstico de síndrome de
Down) es baja (20%).
3.1.3. Estudio cromosómico
En ciertos casos, se debe realizar el estudio cromosómico de la pareja o del

individuo que se sospeche que porte una alteración cromosómica. El procedimiento a
usar puede ser el cultivo de linfocitos T de sangre periférica o de cordón umbilical
(funiculocentesis), cultivo de tejidos o fibroblastos en monocapa. Estos son
procedimientos especializados mediante los cuales los linfocitos son cultivados por 72
horas bajo el estímulo de un agente inductor de mitosis (fitohemaglutinina); al cabo de
este tiempo, se detienen las divisiones celulares con colchicina, las células se someten a
un choque hipotónico de KCl al 0,54%, con lo que se consigue que los cromosomas se
separen y puedan ser visualizados. Se fija la preparación (fijador Carnoy: Metanol/
Ácido acético 3:1), se extienden y se tiñen los cromosomas para su estudio. Los estudios
de tejidos son más complicados y largos; se obtiene el tejido (células fetales de líquido
amniótico o vellosidades coriales, piel, riñón, músculo, etc.), se lo degrada y se lo pone
en cultivo por 3 semanas; la cosecha es similar en la mayoría de aspectos al cultivo de
linfocitos. Una vez extendidos los cromosomas en las placas portaobjetos, se pueden
realizar técnicas especiales para identificar zonas específicas de los cromosomas; estas
técnicas son de bandeamiento; la más común es el bandeamiento GTG, que utiliza
tripsina y giemsa, en la que los cromosomas adquieren coloración obscura y clara según
el tipo de composición química que tenga el ADN (zonas claras ricas en guanina y
citosina, eucromatina, y zonas obscuras ricas en adenina y timina, heterocromatina)
(Paz-y-Miño et al., 2012b).
Las técnicas de bandeamiento cromosómico se han desarrollado tanto que, de

patrones cromosómicos con 400 bandas en cromosomas metafásicos, se ha pasado a
obtener patrones cromosómicos de 800 a 1200 bandas en cromosomas prometafásicos y
prometafásicos tempranos, con lo que el diagnóstico con la citogenética ha mejorado
notablemente. Uno de estos síndromes es Martin Bell o X frágil. Este es un síndrome
que se acompaña de retraso mental, trastornos de conducta, hiperactividad,
macroorquidismo, frente amplia y un marcador cromosómico típico que es la rotura

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terminal del cromosoma X (fraXq27.3). Por lo general, se encuentra en la población

masculina con retraso mental. Las madres de estos pacientes pueden tener retraso
mental. Por el patrón de transmisión hereditaria, es una enfermedad recesiva ligada al
sexo (Nussbaum et al., 2008). A continuación presentamos una guía para identificar
individuos con problemas de los cromosomas autosómicos o gonosómicos:

Características generales de las alteraciones de los autosomas

a) Retardo mental entre moderado y grave.

b) Anomalías físicas diversas más o menos graves: Dismorfismos craneofaciales,
alteraciones del sistema nervioso, defectos musculoesqueléticos.
c) Alteraciones de los dermatoglifos.
d) Infertilidad.
e) Retardo del crecimiento.
f) Alteraciones psicomotoras.
Características generales de las alteraciones de los gonosomas
a) Grados variables de retardo mental o normal.
b) Malformaciones físicas menores o poco importantes.
c) Problemas del aparato uro-genital.
d) Esterilidad o infertilidad.
e) Alteraciones en la talla (muy alto o muy bajo).
f) Alteraciones de la conducta, el carácter o la personalidad.
Identificados los individuos que podrían portar una alteración, es indispensable

tener claras las indicaciones del estudio cromosómico, como se explica a continuación:
Tabla XV.10. Indicaciones del estudio cromosómico
Malformaciones múltiples
Retraso psicomotor
Retraso en peso y talla
Alteraciones neurológicas
Estudio cromosómico en el individuo Anomalías del desarrollo sexual y de la
diferenciación
Alteraciones de los dermatoglifos
Talla baja sin otra patología (mujeres)
Talla muy alta (varones)
Abortos a repetición sin causa aparente

Historia de cromosomopatías anteriores, hijos o
Estudio cromosómico en la pareja
familiares y antecedentes malformativos
Infertilidad o esterilidad de causa desconocida

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3.1.4. Amniocentesis o biopsia corial
Esta prueba sirve para estudiar directamente los cromosomas del feto. La
amniocentesis se practica a las 16 semanas de embarazo (entre la 15 y 17), por punción
transabdominal; se extrae líquido amniótico, se lo cultiva por unas tres semanas y se
preparan los cromosomas en la forma descrita anteriormente; se pueden estudiar los
cromosomas fetales, el sexo cromosómico o la existencia de cromosomopatías. La
amniocentesis tiene un riesgo de aborto, con técnica bien realizada, del 3,5%, el cual es
mayor que el de cualquier mujer embarazada de 16 semanas (2%). Así mismo, existe
un riesgo del 1 ó 2% de no obtener resultados u obtener resultados erróneos
(especialmente mosaicismo por contaminación del cultivo con células maternas).
Tabla XV.11. Comparación entre biopsia corial y líquido amniótico
Biopsia corial Líquido amniótico

Diagnóstico temprano (9 a 11 semanas) Diagnóstico tardío (15 a 18 semanas)
Técnica directa Cultivo a mediano plazo
Resultado en 5 días Resultado en 3 semanas
Citogenética confiable 99,9% Citogenética confiable 99,9%
Menor angustia materna Mayor angustia materna
Utilidad para estudios bioquímicos Utilidad para estudios bioquímicos
Utilidad para estudios enzimáticos Utilidad para estudios enzimáticos
Factibilidad de estudios de ADN Factibilidad de estudios de ADN
Bajo riesgo materno y fetal Bajo riesgo materno y fetal
Pérdida fetal 1,5% Pérdida fetal 1,5%
Menor número de metafases Mayor número de metafases
Cromosomas de peor calidad Cromosomas de mejor calidad
Peor calidad de bandas Mejor calidad de bandas
Iguales indicaciones citogenética Iguales indicaciones citogenéticas
Igual posibilidad diagnóstica Igual posibilidad diagnóstica
La biopsia corial se realiza entre las 9 y 11 semanas de embarazo. Por vía

vaginal se extrae vellosidades coriales que son analizadas directamente, luego de añadir
colchicina, choque hipotónico, Carnoy y extensión de la muestra. La biopsia corial
aumenta el riesgo de aborto entre 1,5 y 2% del porcentaje normal de la población de
embarazadas que es del 4 al 5%. En la siguiente tabla se hace una comparación entre la
técnica de líquido amniótico y biopsia corial.
Tabla XV.12. Indicaciones del diagnóstico prenatal citogenético
Embarazo en una mujer mayor de 35 años

Embarazo luego de abortos repetidos
Hijo anterior con una cromosomopatía
Historia familiar de cromosomopatías
Herencia ligada al sexo
Progenitor con una alteración cromosómica estructural equilibrada
3.1.5. Ultrasonografía
El desarrollo técnico en esta área permite, en la actualidad, detectar una serie de

anomalías y malformaciones fetales que antes era imposible. Es indispensable que el
equipo de ultrasonografía brinde nitidez y gran resolución para poder detectar
malformaciones mayores y menores. Actualmente, se ha desarrollado la ecocardiografía

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fetal, para detectar problemas malformativos del producto. Esta alternativa debería
tomarse muy en cuenta en nuestro medio, donde los problemas de cardiopatías
congénitas son frecuentes y han registrado, en muchos casos, un componente poligénico
en la herencia, tornando aún más necesaria la evaluación familiar. En la siguiente tabla
se aprecian las posibilidades de cardiopatías según el parentesco con los probandi.
Tabla XV.13. Frecuencia de cardiopatías congénitas según parentesco
Grado Parentesco Sujetos afectos (%)

Primer Hermanos 2,5 a 3
Hijos 3a4
Padres 1,5 a 2
Segundo Sobrinos 1 a 1,5

Tíos 1 a 1,5
Abuelos 0,5 a 1
Tercera Primos hermanos 0,5
3.1.6. Fetoscopía
Es la visualización directa del feto mediante un fetoscopio. Esta técnica brinda

actualmente una ayuda importante en los casos de sospecha de enfermedades que
necesitan examen morfológico fetal directo, extracción de sangre fetal por
funiculocentesis para estudios cromosómicos, enzimáticos o bioquímicos en un
probable feto afecto; permite también realizar biopsia de piel fetal. Actualmente, se
están utilizando los fetoscopios introducidos por vía vaginal para extracción de
vellosidades coriales. Con estas muestras se puede diagnosticar hemofilias,
hemoglobinopatías, inmunoglobulinopatías fetales, viremias o infecciones intrauterinas,
epidermolisis bullosa letal y genodermatosis.
4. ALTERNATIVAS FRENTE AL RIESGO GENÉTICO

Las enfermedades genéticas y malformativas representan una dura carga social e
individual, física y psíquica. Por esta razón, en muchos países del mundo se ha dado a la
educación genética un apoyo muy importante dentro del campo de la salud pública.
Organismos internacionales como la OMS o la OPS tienen desde hace algunos años
contemplados, dentro de sus actividades, programas de Genética Médica.
Las alternativas que puede brindar la genética están inmersas, por tradición, en
valores sociales y legislativos, no siempre adecuados a la realidad sanitaria de cada país.
El genetista experto debe guiar su actividad preventiva en el plano eminentemente
científico, sin anteponer sus valores en el consejo o asesoramiento que el paciente ha
requerido. La obligación del genetista será dar el mayor número de datos y posibles
efectos de las enfermedades genéticas y malformativas. La pareja o la embarazada será
quien decida, sin presiones y libremente sobre el futuro de su vida reproductiva o sobre
el embarazo en curso. Lo que la Genética Médica pretende, no es convertirse en una
fórmula fácil de evadir los problemas de salud; todo lo contrario.

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Mediante su desarrollo y el perfeccionamiento de técnicas, unas relativamente

sencillas pero especializadas como el estudio cromosómico, otras algo más complicadas
como el cultivo celular del líquido amniótico o la biopsia corial, hasta algunas técnicas
sofisticadas de secuenciación de genes anormales y la posibilidad futura de tratamiento
génico de enfermedades intrauterinamente, hacen de la Genética una rama seria, con
objetivos claros de servicio científico a la humanidad. Planteada así la función del
médico genetista, las personas podrán optar por alguna de las siguientes alternativas en
la búsqueda de soluciones temporales o definitivas a la carga impuesta por un trastorno
genético o malformativo, como posible causa de subnormalidad:

4.1. Esterilización o contracepción
La contracepción voluntaria en parejas con alto riesgo debe ser siempre tomada
en cuenta en el asesoramiento genético o médico. Con los rápidos avances de las
técnicas moleculares, citogenéticas, metabólicas y bioquímicas para el diagnóstico
prenatal, es de esperarse que en un futuro muy próximo, se resuelvan problemas hasta
hoy conflictivos para las parejas.
El problema de la esterilización de individuos con alto riesgo de transmisión

hereditaria es algo más delicado. Sería ideal que, bajo una información real, científica y
adecuada, cada persona en riesgo opte por este camino. Queda la interrogante, hasta hoy
muy discutida, de qué hacer con los afectos de enfermedades genéticas graves, con
riesgo de transmisión hereditaria alta o letales.
4.2. Interrupción terapéutica del embarazo
En muchos países la legislación contempla el aborto terapéutico como medida

adecuada en los casos confirmados de problemas genéticos y malformativos que
determinan una subnormalidad. El límite de edad gestacional para proceder a un aborto
terapéutico, es a las 22 semanas de embarazo. La autorización está dada por dos
médicos que han confirmado o diagnosticado el problema o, en su defecto, cuando es
pedida por las parejas o mujeres que cursan un embarazo de alto riesgo malformativo o
transmisión hereditaria.
En nuestro país existe una prohibición expresa sobre el aborto terapéutico. Se

considera que este tema debió haber sido tratado con mayor conocimiento de causa e
imparcialidad debido a que existen casos extremos en donde las experiencias de las
madres deben ser de gran impacto en la decisión definitiva sobre el aborto terapéutico.
Este es un tema preocupante a nivel nacional e internacional, tanto, que en los últimos
Congresos de Genética (latinoamericanos y mundiales) se ha dado un tratamiento
especial y preferencial a esta temática, sin que los científicos dedicados a la ética en la
investigación lleguen a un consenso.
4.3. Asistencia neonatal adecuada

En muchos casos será necesario alertar al pediatra sobre posibles
malformaciones que pueda presentar el feto. Este solo hecho sirve para que el pediatra
siga la pista del recién nacido y se programen terapias neonatales adecuadas; caso
contrario, podría perderse la oportuna acción médica preventiva.

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4.4. Terapia intrauterina

Como se mencionó anteriormente, la genética está en posibilidad de corregir y
tratar algunos problemas de causa molecular. La meta es localizar una cascada genética
anormal, analizarla, silenciarla y reemplazar sus genes defectuosos por normales. Se
están logrando importantes avances en este campo con la Ingeniería Genética, aunque
todavía habrá que esperar para su utilización humana.
Algunas enfermedades fetales pueden corregirse con la administración de

fármacos a la madre que mejoran el desarrollo fetal respiratorio, la insuficiencia
cardíaca fetal, las deficiencias enzimáticas, minerales y avitaminosis o con corrección
de la dieta materna en caso de fabismo, galactosemia, etc. Otra alternativa es la
administración de sustancias por vía amniótica, como hormona tiroidea, nutrientes
específicos en el crecimiento intrauterino retardado (CIR) o cardiotónicos. El abordaje
terapéutico del feto a través del cordón umbilical es muy reciente y ha servido para
tratamientos farmacológicos específicos, transfusiones sanguíneas, etc. El tratamiento
quirúrgico intrauterino ha posibilitado corregir problemas como la hidrocefalia,
obstrucción urinaria, hernia diafragmática y defectos de cierre del tubo neural.

4.5. Consejo o asesoramiento genético
Esta es sin duda una de las labores más importantes y al mismo tiempo más
difíciles de la actividad de un médico genetista. Debe ser realizada por un experto
genetista ya que el manejo de riesgos de recurrencia, la interpretación de los estudios
genéticos, el desciframiento del tipo de herencia a partir del estudio del árbol
genealógico y el manejo de otras destrezas y conocimientos indispensables para una
buena orientación, son atributos casi exclusivos de su especialización.
El consejo o asesoramiento genético es tan importante como una receta acertada

de un médico clínico o una operación exitosa de un cirujano; es la culminación de la
relación médico-paciente-genetista. Por estas razones es indispensable considerar que el
asesoramiento genético debe estar precedido por una comprensión profunda de los
mecanismos hereditarios, de la enfermedad genética, de su pronóstico, evolución y
tratamientos disponibles; se debe tener un diagnóstico exacto del problema, conocer
perfectamente las formas de realizar un historial genético y las genealogías; conocer las
alternativas que un individuo o una pareja podrá seguir frente a su problema, dar la
información científica adecuada e imparcial; se deben además conocer los datos
poblacionales de la frecuencia e incidencia de las patologías. Otras consideraciones
adicionales importantes son: el peso o carga que impone la enfermedad al individuo, a
la familia y a la sociedad, el riesgo de que se repita la enfermedad en la descendencia,
de acuerdo al tipo de herencia y a su gravedad. Con estos antecedentes, los objetivos
que cumple el asesoramiento genético en el individuo son:

a) Reducir
familiar).
el dolor y el sufrimiento que causa la enfermedad (terapia psíquica individual y

b) Reducir la ansiedad y los sentimientos de minusvalía.

c) Ayudar al paciente a sobrellevar la enfermedad.

d) Plantear los posibles tratamientos y alternativas.

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Los objetivos del asesoramiento genético en la pareja son:

a) Ayudar a la pareja a tomar sus propias decisiones sobre su reproducción.
b) Dar opciones sobre la planificación familiar.

c) Reducir la ansiedad y los sentimientos de culpa.

d) Educar a la pareja y a la familia sobre la enfermedad en cuestión y la forma de afrontarla.
e) Favorecer mecanismos adaptativos que ayuden a sobrellevar problemas genéticos.
f) Estimular a las parejas para que tomen sus propias decisiones.
Las indicaciones del asesoramiento genético se detallan en el siguiente cuadro:

Tabla XV.14. Indicaciones del asesoramiento genético
Enfermedades Herencia
Enfermedades monogénicas Autosómicas dominantes
Autosómicas recesivas
Ligadas al sexo
Enfermedades poligénicas
Malformaciones diversas Menores o mayores
Aisladas o asociadas
Consanguinidad
Exposición a agentes genotóxicos o mutagénicos Químicos, fármacos
Cáncer familiar
En relación a las cromosomopatías, el asesoramiento genético será específico

según el tipo de alteración. En términos generales, el riesgo de recurrencia de un
problema cromosómico simple está por debajo del 1%. El síndrome de Down constituye
un buen ejemplo de cómo se comporta una alteración citogenética en relación con los
riesgos de tener descendencia afecta; esta dependerá del tipo de alteración citogenética
que se presente en los hijos afectos; además, si uno de los padres es portador de una
anomalía cromosómica estructural, aumenta el riesgo de una descendencia anormal.
En la siguiente tabla se aprecia que el riesgo de recurrencia varía según el tipo de

hallazgo citogenético en el primer hijo afecto o en los padres. Las mujeres que
previamente han tenido un hijo con trisomía 21, tienen un riesgo de recurrencia
adicional del 1 al 2%. El riesgo es de 30 a 50 veces mayor que el habitual si la madre
tiene un hijo con síndrome de Down cuando es menor de 25 años, y de 5 veces más si
está entre las edades de 25 a 29 años. Esto podría deberse a que uno de los progenitores
es portador de una translocación equilibrada. En términos generales, puede decirse que
1 de cada 60 mujeres con un hijo con esta enfermedad, engendrará posteriormente otro
hijo de similares características.
Los últimos estudios realizados en personas con síndrome de Down en el

Ecuador se relacionan con el Primer estudio biopsicosocial clínico genético de las
personas con discapacidad, dentro del programa gubernamental “Misión Solidaria
Manuela Espejo”. Ver el Capítulo VII, “Origen genético de las discapacidades en el
Ecuador”.

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Tabla XV.15. Riesgo de recurrencia en el síndrome de Down
Tipo Otras series Series Riesgo de recurrencia

(%) Ecuador (%) Sin cariotipo Con cariotipo
Trisomía primaria 94,5 94,4 5 a 50 veces más 1a2
que la población
Todos los demás tipos 5,5 5,6 5 a 50 veces más Tipo
t 3,5 5,5
t heredadas D/G 51 - - -
t 13/21, t 14/21, t 44 - - -
15/21
MPTE - - - 10
PPTE - - - 5
t G/G (21/22) 5,6 - - -
MPTE - - - 7
PPTE - - - 3
t G/G (21/21) 1,4 - - -
MPTE - - - 100
PPTE - - - 100
t esporádica 49 100 1 a 2% 1a2
t D/G 66 66,6 1 a 2% 1a2
t G/G 44 33,4 1 a 2% 1a2
(t) Translocación; (MPTE) Madre portadora de translocación equilibrada; (PPTE) Padre
portador de translocación equilibrada
5. TÉCNICAS UTILIZADAS PARA EL DIAGNÓSTICO PRENATAL
Existen actualmente varias técnicas para diagnóstico prenatal que permiten

estudiar al feto en su composición cromosómica, enzimática, bioquímica y molecular
mediante estudios del ADN. Entre las técnicas utilizadas actualmente para el
diagnóstico prenatal y que han aparecido secuencialmente, están:

a) Estudio en líquido amniótico (LA), punción transabdominal. Entre las 15 y 18 semanas de
embarazo.

b) Estudio de vellocidades coriales o biopsia corial (BC), transvaginal. Entre las 9 y 11
semanas de gestación.

c) Fetoscopia y estudio de LA, transabdominal. Entre las 15 y 22 semanas de embarazo.
d) Estudio de BC transabdominal. Entre las 15 y > 22 semanas de gestación.
e) Fetoscopia y estudio de BC, transvaginal. Entre las 9 y 11 semanas de embarazo.
f) Funiculocentesis, estudio directo de sangre detal de cordón. Entre las 18 y > 22

semanas de gestación.
g) Celomacentesis, estudio de las células fetales de la cavidad celómica, técnica

desarrollada por Davor Junkovic en Londres, que se realiza entre las 6 y 10 semanas de
embarazo, con una efectividad de hasta el 70%.
Cualquiera de las técnicas anteriormente anotadas sirve para estudios

cromosómicos, enzimáticos, bioquímicos y moleculares. La diferencia entre una y otra

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está en el grado de complejidad de cada técnica, la edad gestacional en que se la realiza

y sus riesgos. El siguiente cuadro muestra las posibilidades de diagnóstico prenatal
según el tipo de afección que se busque (Tabla XV.16).
Para un diagnóstico prenatal se recomienda cumplir los siguientes requisitos:

evaluación clínico-genética de la pareja, explicación de las alternativas para el
diagnóstico prenatal, de los riesgos de la prueba (1 a 2% de pérdida fetal en los 15 días
posteriores a la extracción de la muestra), de las posibilidades de falsos negativos y
falsos positivos (0,1 a 1%), de la probabilidad de no encontrar metafases o de no
crecimiento celular (1 a 3%) y de la real efectividad del diagnóstico prenatal que,
combinando las tres técnicas tradicionales: amniocentesis con estudio cromosómico,
bioquímico-enzimático (AFP) y ecosonografía, puede cubrir un 30% de posibilidades
malformativas fetales. Toda técnica de diagnóstico prenatal debe realizarse bajo
vigilancia ecosonográfica.
Tabla XV.16. Probabilidad del diagnóstico prenatal según la causa del problema
Causa Frecuencia Diagnóstico Procedimiento

Cromosómica 0,6% 100% Líquido amniótico, biopsia corial,
funiculosentesis
Monogénicas 1,4% < 40% Líquido amniótico, biopsia corial,
funiculocentesis (ADN, enzimas,
bioquímicos)
Poligénicas 3,0% 90% Ecosonograma, multifactoriales
radiológicos, fetoscopía, inmunológicos,
enzimáticos, bioquímicos
En el país se contaba con la tecnología del líquido amniótico y de la biopsia

corial para estudios cromosómicos y algunos enzimáticos. Con el avance del análisis de
enfermedades genéticas y cromosómicas, actualmente, existe la capacidad de analizar
más enfermedades que hace 30 años.
Hasta la fecha, los datos que tenemos sobre diagnóstico prenatal en Quito se
concentran en la siguiente tabla:
Tabla XV.17. Diagnóstico prenatal en líquido amniótico y vellosidades coriales
Indicación Casos Muestra

citogenética LA BC Normal Anormal
Hijo previo SD 23 22 1 22 1: (47,XX,+21)
Alta edad materna 55 55 1 51 4: (47,XY,+21); (47,XXY); (45,X0);
(46,XX,+mic)
Hijo previo 12 12 12
polimalformado
Translocaciones 7 7 7: t(2;18); t(4;11); t(5;14); t(6;7);
t(8;X); t(13;15); t(11;14)
Abortos previos 6 6 6
Angustia materna 8 8 7 1
Total 111 110 2 98 13
(SD) Síndrome de Down; (LA) Líquido amniótico; (BC) Biopsia corial

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Una lista de indicaciones para el estudio cromosómico en la pareja e

indicaciones del diagnóstico prenatal en líquido amniótico o biopsia corial se presenta
en el siguiente cuadro.

Indicaciones para el estudio cromosómico en la pareja

a) Abortos a repetición (> 1) sin causa aparente.
b) Historia de cromosomopatías anteriores, en hijos o familiares y antecedentes
malformativos.
c) Infertilidad o esterilidad de causa desconocida.
Indicaciones del diagnóstico prenatal en líquido amniótico o biopsia corial
a) Embarazo en una mujer mayor de 35 años.
b) Embarazo posterior a abortos a repeticiones.
c) Historia familiar de cromosomopatías.
d) Progenitor con una anomalía cromosómica estructural equilibrada.
En este capítulo se ha pretendido resolver algunas dudas sobre los riesgos

genéticos y malformativos en el embarazo en particular y paralelamente, llamar la
atención sobre aspectos que de una u otra manera contribuyan al desarrollo de la
Genética Médica y posibiliten mejorar o prevenir la salud en nuestra comunidad.
Algunas enfermedades que necesitan una guía médica y genética adecuada, con
sus posibles alternativas, se recogen en la Tabla XV.18.
De lo revisado anteriormente, se puede concluir que la Genética de Poblaciones

sirve en la práctica para ubicar comunidades genéticamente emparentadas, para estudiar
polimorfismos genéticos, hallar cercanías o alejamientos génicos, encontrar patrones
génicos comunes asociados a enfermedades o fenómenos biológicos peculiares de
grupos poblacionales aislados o racialmente emparentados. La Genética de Poblaciones
sirve además, para comprender los fenómenos de migración, flujo de genes, intercambio
de información genética, selección natural, al azar o artificial y la evolución de las
especies.
En Medicina (clínica, legal y forense) la información de genealogías, frecuencia

de enfermedades, asociaciones de marcadores genéticos, bioquímicos, enzimáticos y
proteicos, permite hacer cálculos bastante aproximados de riesgos de recurrencia de
enfermedades, ubicar poblaciones con mayor riesgo de enfermedades, resolver
problemas de paternidad y poder realizar un buen asesoramiento y consejo genético.
Finalmente, el estudio de los polimorfismos en las poblaciones humanas es útil para la
construcción de mapas de ligamiento y para establecer distancias entre los diferentes
genes en el genoma humano (Nussbaum et al., 2008).

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Tabla XV.18. Alternativas frente al riesgo genético
Interrupción terapéutica del embarazo

a) Defectos del cierre del tubo neural: anencefalia, encefalocele e hidrocefalia
b) Cromosomopatías: todas las que se acompañan de minusvalía severa
c) Malformaciones renales: agenesia, poliquistosis
d) Enfermedades genéticas graves: bioquímicas, metabólicas o hematólogicas
Tratamiento en útero
a) Anemia, eritroblastosis e hidrops
b) Hipotiroidismo y bocio
c) Hidronefrosis bilateral
d) Hidrocefalia obstructiva
e) Hernia diafragmática
f) Insuficiencia cardíaca fármaco convertible
Inducción pretermino
a) Bandas amnióticas
b) Crecimiento fetal retardado tipo II
c) Gastrosquisis
d) Hidrocefalia obstructiva progresiva
e) Hidronefrosis obstructiva
f) Hidrops fetal
Cesárea electiva
a) Siameses
b) Hidrocefalia
c) Higroma quístico
d) Mielomeningocele grande o roto
e) Onfalocele
f) Teratoma sacrocoxígeo
Corrección post parto inmediato

a) Atresia digestiva
b) Hernia diafragmática
c) Íleo meconial
d) Defectos de cierre de tubo neural. Higroma
e) Riñón multiquístico
6. NUEVA ERA DEL DIAGNÓSTICO PRENATAL EN EL ECUADOR

Una de las preocupaciones más grandes de la mujer embarazada es si su hijo
nacerá bien: íntegro, sano, con sus sentidos normales y plena capacidad mental.
Tradicionalmente, las técnicas de evaluación del producto del embarazo eran

limitadas: palpar y oír. El desarrollo de la medicina introdujo métodos sofisticados
como los rayos X y la ecosonografía, para evaluar intraútero cientos de enfermedades.
Hacia los años ochenta del siglo XX se desarrolló el diagnóstico prenatal cromosómico
y genético, a través del estudio del líquido amniótico extraído de la madre. La técnica
incluye la evaluación adicional de la proteína AFP que informa si el estuche óseo del
cerebro y columna vertebral están intactos. Juntas la ecosonografía, cromosomas y AFP
dan una información diagnóstica del feto hasta un 35% de problemas malformativos y
discapacitantes.

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La ecosonografía detecta hasta el 85% de problemas malformativos y el líquido

amniótico hasta unas 500 enfermedades cromosómicas. Pero esto no es suficiente. Aun
hay mucho por hacer ya que se conocen 9 mil enfermedades del ADN y solo mil tienen
diagnóstico.
Hoy, combinando los conocimientos en Microelectrónica y Biología Molecular

se han creado los biomicrochips (biochips), unión de ADN a lectores electrónicos de
alta sensibilidad. Los biochips podrían evaluar el genoma completo de un feto, pero, por
ahora, los primeros biochips para el diagnóstico prenatal se han desarrollado para las
150 enfermedades más comunes del ADN; adelanto acogido por la comunidad científica
y por las madres beneficiadas con complacencia y mucha esperanza.
El diagnóstico prenatal tiene objeciones que lindan con la moral. Injustamente se

lo asocia al aborto porque al diagnosticar prenatalmente un problema grave, 99% de
madres suelen solicitar una interrupción terapéutica de su embarazo, y eso está
prohibido en el Ecuador por caducas leyes. De todas maneras, ante un diagnóstico de
embarazo con malformaciones o enfermedades genéticas graves, las familias y las
mujeres buscan y terminan en una interrupción terapéutica, incluso al margen de la ley.
Este es justamente el tema central a ser resuelto desde el punto de vista ético y
científico, no moral.
Pese a los 30 años de vigencia de las técnicas del diagnóstico prenatal, en el

Ecuador muy pocos centros las ofrecen y, por los costos altos, son casi inaccesibles. Ni
se diga los biochips que no existen en el país ni hay planes de implementarlos. El
diagnóstico prenatal (DP) es un derecho de las mujeres, de la salud reproductiva, es una
posibilidad de tener hijos sanos y debería ser parte de los programas de salud pública y
prevención de discapacidades.

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Capítulo XVI
Aspectos bioéticos en la investigación
Las regulaciones bioéticas en las diversas áreas de investigación han permitido
de cierta forma controlar la metodología experimental en los diferentes laboratorios.
1. REGULACIÓN DE LAS INVESTIGACIONES A NIVEL MUNDIAL
Durante las últimas cuatro décadas se ha adquirido un conocimiento amplio

sobre el ADN, sus funciones y sus alternativas de manipulación molecular, lo que ha
creado nuevas ramas en la Biología y en la Medicina: la Ingeniería Genética y la
Biotecnología. Estas ramas han permitido la construcción artificial de moléculas de
ADN que pueden transmitir información genética entre células u organismos que no
tienen relación alguna, es decir, que se han obviado experimentalmente las barreras que
la naturaleza ha puesto para el intercambio genético entre organismos no emparentados
biológicamente. Esto ha determinado que entre los investigadores surjan debates
encaminados a la autoevaluación y autorregulación de esta depurada tecnología genética
que, al decir de algunos, conlleva riesgos inconvenientes para las especies, la evolución
y la ecología.
El debate entre científicos y no científicos se ha centrado en la validez o no de

las investigaciones biotecnológicas, sus resultados y aplicaciones. Muchos han
considerado que el asunto posee un tinte político importante frente al que es pertinente
pensar si la ciencia ha adquirido dimensiones suficientes como para dejarla en manos de
los propios científicos o si se debería permitir que sea regulada, normalizada y
controlada por los no científicos.
La tecnología del ADN recombinante se puede resumir en las siguientes

disciplinas: manipulación de genes procariontes, transferencia de genes intraespecie e
interespecie, mapeo y expresión artificial de ADN procarionte o eucarionte,
amplificación y regulación génica, manipulación de genes eucariontes, ingeniería
genética humana, terapia génica, tecnología reproductiva y embrionaria, clonación de
genes e individuos y manipulación genética de embriones, entre las principales
(Strachan & Rear, 2010).
Frente al desarrollo de la biotecnología, la avalancha de datos y experimentos

fue tan grande en un momento determinado que los científicos, en la reunión
denominada “Asilomar Conference on DNA Recombinant Molecules” (1975),
resolvieron parar las investigaciones hasta aclararse algunas cuestiones fundamentales
en la investigación biomolecular, sobre todo en referencia a algunos experimentos que
resultarían arriesgados. Las tendencias se polarizaron en los científicos, unos veían
como beneficiosa la manipulación genética y sus perspectivas, como eran la producción
de fármacos más eficaces y baratos, la mejor comprensión de las causas de ciertas
enfermedades genéticas y del cáncer, la producción alimentaria más abundante, la
producción de hormonas, terapia génica e incluso nuevos enfoques al problema de la
energía. Al otro extremo se ubicaron las tendencias pesimistas que consideraban a la
Biotecnología como un peligro, ya que su poco conocimiento podría encaminar a la

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ASPECTOS BIOÉTICOS EN LA INVESTIGACIÓN 298
humanidad a epidemias extrañas producidas por agentes patógenos de nueva creación,

amenaza de catastróficos desequilibrios ecológicos y confección de nuevas armas para
militaristas y terroristas con consecuencias políticas nefastas como el dominio y control
de la humanidad. Paralelamente a la decisión de detener las investigaciones
biotecnológicas se conformaron grupos de científicos y no científicos para evaluar el
producto obtenido hasta ese momento, con los siguientes tres objetivos:
a) Analizar los potenciales riesgos biológicos y ecológicos de los distintos tipos de moléculas
de ADN recombinante que se puedan obtener.
A continuación, se resume ciertas normas para el trabajo biotecnológico; que son
aceptadas por la mayoría
b) Promocionar de investigadores
el desarrollo y países
de procedimientos (OMS, 2005):
que minimicen la difusión de estas moléculas
entre los seres vivos, especialmente el hombre y los animales.
1.1. Normas de tipo físico
c) Establecer una normativa a seguir por los investigadores que trabajen en moléculas de
ADN recombinante que entrañen peligro potencial.
Existen cuatro normas de tipo físico:
Estas tres tareas se concretaron como respuesta a las tendencias pesimistas entre
los investigadores y como una autocrítica severa a los experimentos hasta entonces
realizados. Se ha argumentado que los peligros biológicos y ecológicos de la
manipulación biotecnológica surgen inadvertidamente y que los daños sociales pueden
ser producto de mentes maléficas. Hay que considerar que los posibles daños causados
por la investigación en Ingeniería Genética, no serían ni son la única causa de peligros
para la humanidad. Los beneficios obtenidos en la manipulación genética son enormes,
basta anotar las vacunas obtenidas por Ingeniería Genética o la terapia genética, en
desarrollo (Paz-y-Miño, 2013). Sin embargo, un hecho es cierto: nunca, hasta la fecha,
se ha producido un acontecimiento funesto en la investigación del ADN recombinante
ni en sus aplicaciones. Por esto, la comunidad científica consideró necesario llevar a
cabo una investigación orientada a reducir eficazmente el grado de duda actual acerca
del riesgo de determinados experimentos y crear comités de vigilancia, normalización y
evaluación de la experimentación biotecnológica. Surgió así el concepto de contención
biológica, es decir, el uso de cepas microbiológicas genéticamente deficiente con mayor
control en su manipulación.

En relación a las normas de tipo físico que existen en los diversos laboratorios a
nivel mundial, existen 4 niveles de bioseguridad que se basan en el tipo de muestras y
materiales utilizados, siendo el nivel 1 el más leve y el nivel 4 el más estricto. Sus
diferencias son las siguientes:

1.1.1. Nivel P1
Empleo de técnicas estériles, prohibiciones expresas (no comer, no fumar, etc.) y

esterilización de los desechos antes de ser eliminados.
1.1.2. Nivel P2

Normas similares a las anteriores, más el ingreso al laboratorio únicamente de
personal autorizado que conozca los riesgos a los que está expuesto.

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1.1.3. Nivel P3
Iguales indicaciones que las anteriores, pero las investigaciones se deben realizar
en laboratorios con presión negativa, y separados de otras áreas de trabajo. No se
permitirá la salida fuera del laboratorio de organismos viables, a menos que
permanezcan en recipientes irrompibles, sellados y descontaminados exteriormente.
1.1.4. Nivel P4
Nivel de máxima seguridad, destinado al trabajo con organismos altamente

patógenos o peligrosos. Aislamiento de las zonas de trabajo; apertura de recipientes en
gabinetes o campanas de bioseguridad tipo IV. Pocos laboratorios deberán ser
autorizados para este tipo de trabajo.
1.2. Normas de tipo biológico
Existen tres sistemas EK:
1.2.1. Sistema EK1
Empleo de cepas microbiológicas no patógenas, incapaces de colonizar al ser

humano; empleo de vectores no autorreproducibles como el fago lambda.
1.2.2. Sistema EK2
Empleo de cepas genéticamente alteradas que sean incapaces de vivir en

condiciones normales fuera del laboratorio y que tengan una probabilidad de
supervivencia fuera de éste de 10-8.
1.2.3. Sistema EK3
Iguales medidas que las anteriores y además que los recombinantes genéticos
sean probados en animales.
Con el propósito de tener mayor seguridad en el trabajo biotecnológico, se han

creado cepas bacterianas de Escherichia coli X1776 con 15 deficiencias genéticas que le
proporcionan destrucción de bacterias y de su información génica, si se intenta
cultivarlas fuera del laboratorio, aumento de la sensibilidad de las células a
determinadas condiciones físicas y ambientales, y dificultad de transmisión de la
información genética a otros microorganismos. Como se puede apreciar, las normas de
bioseguridad para el trabajo en biotecnología de alto riesgo son rigurosas y permiten
efectuar, con bastante seguridad, estas investigaciones.
En muchos países ya existen regulaciones legales para tratar los temas anotados;
en el nuestro, hay un vacío legal al respecto. Se ha intentado regular la acción médica en
casos conflictivos, como aquellos en los que se deba planificar las actividades de un
hospital o evaluar un caso en particular en función de las demandas sociales y
prioridades médicas e individuales.

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En Biomedicina, existen algunos aspectos puntuales a plantear en relación a

manipulación genética de embriones. Se sabe que esta orienta a:
d) Alterar los mecanismos de reproducción: Sea contracepción, fertilización artificial y

clonación de individuos.
aceptadas por la mayoría
e) Manipulación sobre losdecigotos
investigadores y Aborto
y embriones: países y(OMS, 2005):
parto inducido.
f) Manipulación perinatológica: Uso de órganos y experimentación terapéutica.

g) Eugenesia y eutanasia.
h) Manejo, intercambio y uso de los recursos genéticos de órganos y tejidos.
2. AVANCES EN LA TECNOLOGÍA DEL ADN RECOMBINANTE
El desarrollo de la tecnología del ADN recombinante ha desembocado al sueño

de los genetistas humanos, esto es el poder reemplazar genes anormales por normales.
Para este aspecto los tratados bioéticos son rigurosos. De las cuatro categorías de la
Ingeniería Genética Humana expuestas a continuación, tan solo la primera ha sido
aceptada como válida para la investigación en terapia génica:
a) Terapia de células somáticas: Su intención es corregir defectos genéticos en alteraciones

somáticas.
aceptadas por en
b) Terapia la mayoría de investigadores
células germinales: y países
Su finalidad (OMS,defectos
será corregir 2005): genéticos en células
germinales.
c) Incremento de una característica genética específica: Pretenderá estimular la producción
de un producto génico, por ejemplo la hormona de crecimiento.
d) Ingeniería genética eugénica: Una vez conocido el genoma humano, pretenderá alterar o
mejorar características humanas complejas, sean de origen mono o poligénico.
Un punto importante a ser tratado en relación a los aspectos éticos de la

manipulación genética es el impacto que la biotecnología tiene sobre los países en vías
de desarrollo; y la dependencia tecnológica y aún política que este tiene por permanecer
al margen de ciertas tecnologías de vanguardia. Habrá que meditar sobre la propiedad
de los descubrimientos del ADN recombinante, su comercialización y el mantenimiento
o no de su carácter secreto. La reunión sobre el ambiente en Río de Janeiro con su
documento sobre “Biodiversidad y bioprotección”, y la llamada “Agenda 21” (1992),
son pasos importantes en la protección de la rica biodiversidad genética de nuestros
pueblos, de las regulaciones sobre acceso a recursos genéticos, control, propiedad y
restricciones. Se habla actualmente de los riesgos de los bioprospectores y aun de un
biopirateo de las reservas genéticas humanas y de otras especies. Mientras los países "en
desarrollo" no planifiquen su desarrollo tecnológico, la dependencia científica y
económica hacia los "poseedores de la ciencia" será mayor. El acceso a la tecnología y a
los conocimientos científicos, cuya potencialidad no entrañe riesgo de muerte, no
produzca cambios en la identidad biológica e individual de la especie y garantice una
vida productiva y digna, es un derecho de toda la humanidad y su utilización en
beneficio de todos es un imperativo.

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El uso indebido de la información genética en los momentos actuales, ha

producido fenómenos socialmente extraños y que constituyen problemas éticos
especiales, estos son: la discriminación genética de los individuos afectos, la
discriminación genética de los familiares de afectos, la discriminación genética de
poblaciones de riesgo detectadas mediante pesquizaje poblacional, la discriminación de
enfermos crónicos e incurables (VIH, cáncer, demencia senil, ataxia, etc.); y el
biosaqueo de muestras biológicas (como la venta de ADN de población Huaorani por
empresas extranjeras). Este fenómeno relativamente nuevo en nuestra sociedad, pone en
alerta sobre el mal uso de la información científica que, de una u otra manera ha
tergiversado el hecho genético, ha incluido juicios de valor y ha llegado al máximo del
absurdo al tratar de justificar investigaciones, negocios y ganancias a costa del trabajo
genético serio.
Se debe considerar también que la investigación biotecnológica y de genética

molecular no son las únicas causas de desastres biológicos o ecológicos como pretenden
sostener los defensores de posiciones extremas. El propio desarrollo y tecnificación de
las sociedades puede ocasionar mayor daño a la humanidad en comparación con el
beneficio de las técnicas referidas; por ejemplo, la desaparición de especies animales y
vegetales no es y no ha sido necesariamente consecuencia de la investigación básica;
tómese en cuenta la presión que ejercen en su contra determinados grupos ecologistas
en la actualidad. Las aplicaciones de la investigación biomédica serán bienvenidas
cuando no atenten contra la evolución de las especies y estén orientadas a la utilización
eficaz de la tecnología, a mejorar la calidad de vida y a asegurar el futuro de la
sociedad.
En vista de que muchos de los temas que se plantean incluyen juicios de valor, el
debate de las tendencias biotecnológicas debe salir del campo estricto de la ciencia,
considerando que no existen "conocimientos prohibidos" y que el conocimiento
científico ha sido y es el motor del adelanto de la sociedad. Sería muy difícil evaluar lo
que se puede ganar o perder con un nuevo conocimiento, pero resultaría aún más difícil
evaluar el precio de no tenerlo; así mismo, sería preferible normalizar los conocimientos
y los productos que la sociedad tiene antes que privarla de los beneficios de su uso.

3. ACCIONES DE LA GENÉTICA EN LA SALUD PÚBLICA

La Genética Médica está orientada a identificar los principales problemas de
salud en la comunidad con la finalidad de realizar acciones encaminadas a prevenir las
enfermedades genéticas, prestar los servicios asistenciales y preventivos a individuos o
familiares afectos o en riesgo de padecer o transmitir a su descendencia enfermedades
genéticas. Puntualizando y siguiendo con los criterios de la OMS y la OPS, las
actividades de la genética en la comunidad tratan de alcanzar dos objetivos:

a) Reducir la prevalencia al nacimiento de las enfermedades genéticas y defectos congénitos.

b) Mejorar la calidad de vida, reduciendo al mínimo el daño al individuo y a su familia.

Para alcanzar estos objetivos se recomienda: detectar las poblaciones de riesgo
mediante el estudio adecuado de las genealogías de los casos índice, detectar

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poblaciones de mujeres gestantes de edad avanzada, ubicar zonas geográficas y grupos

étnicos predispuestos o de riesgo, implantar programas de diagnóstico prenatal y
asesoramiento genético como parte de los programas generales de salud del país y como
un programa nacional especial de control y prevención de las enfermedades genéticas.

Prevención primaria
a) Desalentar las gestaciones en mujeres mayores de 40 años.

b) Disminuir los niveles de exposición a mutágenos y teratógenos.
c) Llevar adelante programas para el control de defectos frecuentes en las poblaciones

y que disminuyen la capacidad productiva y de vida de los individuos, como son los
defectos de cierre del tubo neural, dislocación congénita de cadena, entre otros.
Prevención secundaria
a) Servicios y centros de genética que proporcionen el diagnóstico adecuado de los

casos índice y de las poblaciones en riesgo.
b) Asesoramiento genético al individuo y a la población de riesgo.
c) Diagnóstico prenatal de las enfermedades genéticas, en especial las más frecuentes.
Prevención tercearia
a) Educación genética a los trabajadores de la salud y a la población.
b) Formación de recursos humanos en genética.
c) Investigación de los principales problemas de la salud genética comunitaria en

investigación genética básica.
Para esto se debe contar con un sistema de registro de alteraciones genéticas y

malformaciones congénitas. Con este propósito se organizó el Registro Nacional
Colaborativo de Alteraciones y Variantes Cromosómicas Humanas; resta formar un
sistema nacional de registro de malformaciones congénitas y genéticas, que integre
bases de datos de instituciones de salud públicas y privadas (Paz-y-Miño, 1993a).
Recientemente, en nuestro país se está fomentando e implementando un

programa nacional de diagnóstico, prevención y control de enfermedades genéticas por
parte del Ministerio de Salud Pública. A pesar de ello, las acciones que se han venido
realizando a nivel de instituciones públicas y privadas han sido parciales, dependiendo
más de los criterios personales de los genetistas, que de una Política Estatal; cabe anotar
que la Sociedad Ecuatoriana de Genética Humana (SEGH) ha dado ya algunos pasos
para organizar la atención de los individuos afectos de patologías genéticas con el fin de
que se mantenga una estructura común. Las actividades de genética, en los diferentes
centros hospitalarios o universitarios; se pueden resumir a las siguientes:

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a) Diagnóstico de casos índice.

b) Búsqueda de antecedentes familiares.
c) Diagnóstico y asesoramiento genético.
d) Detección de ciertos grupos de riesgo.
e) Detección sistemática de defectos en recién nacidos.
f) Diagnóstico prenatal.
g) Consulta a expuestos a mutagénicos y teratógenos.
h) Educación continuada.
i) Investigación clínica y ciertas investigaciones básicas.
j) Formación de personal (especialistas en biomedicina y genética humana).

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Capítulo XVII
Biodiversidad y bioseguridad en Genética
A inicios de los años noventa, investigadores extranjeros determinaron, en un
grupo de indios cayapas de la provincia de Esmeraldas, una característica genética de la
inmunidad exclusiva de esa población (HLA) (Rickards et al., 1994). Todos nos
preguntamos ¿Qué ventajas trajo esta investigación a los cayapas? ¿Sabían aquellas
personas con qué fines eran investigados? ¿Hubo participación de científicos ecuatorianos
en aquellas pruebas? ¿Conocían las autoridades del país que se llevaba a cabo tal
investigación?
Este hecho que parece aislado, se está convirtiendo en un fenómeno frecuente en

los países que, como el nuestro, están sujetos a presiones científicas, económicas,
ideológicas y políticas. Tales acciones, si están fuera del respeto a los conocimientos
científicos tradicionales y milenarios o son conocimientos captados para un buen rédito
económico, o, peor aún, en búsqueda de especímenes biológicos o muestras de tejidos
humanos, se las ha calificado acertadamente como biopiratería, biosaqueo y colonialismo
científico. Antes de buscar responsabilidades en estos casos, debemos buscar mecanismos
de defensa de nuestra identidad biológica, genética y en suma nacional. El propósito de
este capítulo es revisar algunas de las implicaciones bioéticas, de bioprotección y
biodiversidad, que tienen algunos de los comportamientos investigativos y proyectos
internacionales, que de alguna manera podrían estar atentando contra algunos grupos
humanos. Pero también se pretende desmitificar cuestiones genéticas y tecnológicas que
han sido manejadas mal y que podrían repercutir en una posición contraria a la actividad
científica seria, solidaria y en defensa de la propia humanidad.
1. BIOPROTECCIÓN Y BIODIVERSIDAD
En primer lugar es importante aclarar el significado de los términos “bioseguridad”

y “bioprotección”. Es preferible hablar de bioprotección antes que de bioseguridad, debido
a que la palabra “bioseguridad” está entendida como una serie de conceptos, aseveraciones
y alternativas, que permitirían de alguna manera establecer un marco teórico, legal y de
consenso nacional, internacional y de investigadores, para proteger o denunciar aquellos
trabajos investigativos, bioprospección o biosaqueo de muestras biológicas o especímenes.
En definitiva, encontrar una fórmula para asegurar los recursos genéticos y los
conocimientos tradicionales o científicos que de ellos se deriven. Esta concepción de la
bioseguridad conduce directamente al aspecto legal de la propiedad intelectual, de las
patentes y aun el respeto a un código bioético en las investigaciones.
En el convenio sobre biodiversidad que varios países firmaron en Río de Janeiro,

Brasil (1992), en la Conferencia de Naciones Unidas sobre el Ambiente y el Desarrollo, y
que luego fue ratificado por el Ecuador (1993), se discutió otro documento, que es la
Agenda 21, en la que se detalla las estrategias del Gobierno, necesarias para el desarrollo
sustentable de los pueblos. En su fondo y forma de alguna manera estos dos documentos
son instrumentos base para la bioprotección. Otro de los documentos en esta línea es la
Decisión 391, aprobada en Venezuela bajo el amparo del Acuerdo de Cartagena (1996).

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BIODIVERSIDAD Y BIOSEGURIDAD EN GENÉTICA 308
La segunda acepción de bioseguridad y la más utilizada, hace relación a las

normas, reglamentos y acuerdos que los científicos tienen sobre la protección individual y
poblacional en relación a los posibles riesgos que entrañaría el trabajo con las técnicas de
Biología Molecular, Genética y Biotecnología.
Entendido así el término bioseguridad, y por la utilización que ya se le ha dado más

en relación a seguridad laboral y de riesgos biológicos, sería preferible hablar de
“bioprotección”, este término está más en conformidad con la primera definición que se ha
intentado y no prestaría a confusiones. En este documento se utilizará por lo tanto este
término: bioprotección.
Se entiende como biodiversidad la innumerable variedad de especies biológicas

existentes, cada una diferenciada de la otra por su información genética, su
anatomía/morfología, sus cualidades fisiológicas, bioquímicas y su rol dentro del
ambiente. Pero el concepto a la luz de los nuevos conocimientos científicos puede
extenderse a la variación no solo a nivel de interespecies, sino también en intraespecies,
así por ejemplo: la variación genética que los seres humanos presentan y que les confiere
características biológicas especiales como: etnicidad, susceptibilidad a enfermedades,
resistencia a enfermedades, adaptabilidad al medio, entre otros. Es decir, el concepto puede
convertirse en un asunto individual. Cada individuo por si mismo representa una unidad
diversa, corroborado por el criterio científico que no existen individuos iguales. En este
sentido la genética ha aportado datos valiosos.
Otro término que interesa en relación a la bioprotección y biodiversidad es el

recurso genético, que en Río de Janeiro se lo definió como “Todo material de origen
vegetal, animal, microbiano o de otro tipo que contenga unidades funcionales de la
herencia”, se agrega que recurso genético es todo “material genético de valor real o
potencial”, incluida cualquier porción del organismo que contenga unidades funcionales de
la herencia, esto es ADN, ARN, cromosomas, plásmidos, fagos, en suma secuencias
genéticas y epigenéticas. Aquí existe una limitación en el universo de acción de material
genético, así, todo lo que sea extracto de plantas, fluidos corporales, entre otros, que no
contengan material de la herencia, estarían excluidos de la definición y por lo tanto
merecerían otro tratamiento.
Desde el punto de vista que nos compete, esto significaría que podría ser utilizado
sin restricción o que se debería regular su utilización, explotación, bioprospección,
colección y biodisponibilidad.
2. ASPECTOS TEÓRICOS DE LA BIODIVERSIDAD Y BIOPROTECCIÓN
Al inicio de este capítulo se ha conceptualizado el término bioprotección. A

continuación, se tratará de algunos aspectos que se consideran importantes para aclarar la
posición que la mayoría de investigadores genetistas tiene en relación a lo que serían las
investigaciones compartidas, la seguridad en la investigación, la bioética y los
beneficiarios.
Muchos de los criterios que se expondrán han sido discutidos en varios congresos
latinoamericanos de Genética, y coinciden en su esencia con los planteamientos de la

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Conferencia del Ambiente en Río de Janeiro, de la Agenda 21 de 1992 y de la Decisión

391 del Acuerdo de Cartagena. Entre los puntos destacados están:
a) Buscar la aprobación de individuos y poblaciones para tomar sus muestras, lo que se

conoce como “consentimiento informado”. Algunas dudas quedan al respecto: ¿Quién da
el consentimiento, el individuo, el grupo implicado, la sociedad, el gobernante o el Estado?
¿Cómo se explicará el proyectp? ¿Los procedimientos tienen riesgos? ¿Cómo
repercutirá la investigación en la comunidad?
b) Se ha cuestionado si los investigadores tienen o no la facultad de extraer muestras

biológicas de las poblaciones. En este sentido, la mayoría de investigadores pensamos
que es válido el investigar con muestras biológicas, siempre y cuando las investigaciones
estén encaminadas a proteger al individuo, mejorar su calidad de vida, defender su
patrimonio cultural, tradicional, no atentar contra su esencia genética o biológica, y
cuidar su biodiversidad.
c) Se ha hablado de “custodios de los recursos genéticos”, con lo que se pretende que el

Estado, en caso de utilizar recursos que estén en una zona privada o comunal, consulte a
sus pobladores sobre sus planes de prospección o explotación de los recursos, y en el
mejor de los casos se realice un contrato entre los colectores y los custodios, o el propio
Estado.
En algunos casos la variabilidad genética de los seres humanos ha sido utilizada en

forma poco ética, sobre todo porque los beneficios que las personas esperan de su “aporte
voluntario de muestras biológicas”, está cargado a la esperanza de una mejor vida, de
resolución de problemas básicos de salud, económicos y de otra índole. Pero curiosamente,
mientras las poblaciones esperan esos beneficios, sus bioprospectores utilizan esas mismas
limitaciones vitales para canjear, argüir, comprar, biopiratear o regatear con las
poblaciones la obtención de sus preciadas muestras, sobre todo de sangre y pelo. El caso de
la mujer Ngöbe (guaymí) de Panamá, tal vez es el más sonado y pone en alerta sobre las
apropiaciones de recursos genéticos humanos. La personalidad de la mujer guaymí,
mantenida en secreto por sus “descubridores”, denota lo complicado del manejo de esta
temática. Esta mujer al parecer presenta una especial susceptibilidad genéticamente
comandada a un tipo de retrovirus, similar al virus VIH del SIDA; el virus se lo conoce
como linfotropical tipo II de indígenas guaymí. Este virus, en su relación con el huésped
humano, produce un tipo de leucemia (cáncer sanguíneo) y por ende tiene un interés
investigativo especial, ya que proporcionaría nuevas pistas en el entendimiento de los
mecanismos de oncogénesis y de infección viral. Su material genético guardaría algún tipo
de información valiosa desde el punto de vista de susceptibilidad a la infección por
retrovirus.
El caso de los cayapas y de los guaymí nos abren interrogantes interesantes en la

discusión de lo que es biodiversidad y bioprotección desde el punto de vista genético.
Existen algunas cuestiones que se deben considerar al respecto, que podrían servir de guía
en la bioprotección y que son el espíritu de los documentos de Río de Janeiro, Agenda 21 y
Decisión 391: El reconocimiento de los derechos soberanos de los estados sobre sus
recursos naturales y genéticos; los aspectos relacionados con la conservación in situ y ex
situ de la especie o sus tejidos; el uso sustentable de los recursos biológicos que aseguren
la supervivencia humana; el acceso a los recursos genéticos y a la tecnología relevante; el
acceso a los beneficios derivados de esas tecnologías o de sus hallazgos; la seguridad o
riesgo que implica la actividad con organismos modificados genéticamente; la elaboración

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y adaptación de políticas globales de conservación de la diversidad biológica y de la

bioprospección; la integración del concepto de diversidad biológica en las políticas
sectoriales existentes; la protección de los recursos que tengan carácter de diovidersos; la
legislación, evaluación y modernización de los convenios internacionales encaminados a
lograr una participación equitativa; los acuerdos sobre propiedad intelectual, patentes,
derechos y regalías por el uso y comercialización de los hallazgos genéticos; la educación
poblacional y comunitaria para la bioprotección y la mantención de la biodiversidad; el
acceso a información de primera mano e intercambio científico para el desarrollo regional;
y la protección y reconocimiento de los conceptos y conocimientos tradicionales de las
poblaciones.
3. FUNDAMENTOS GENÉTICOS DE LA BIODIVERSIDAD HUMANA
Uno de los problemas que más ha inquietado a la especie humana y a las

llamadas “razas”, es la similitud o diferencia de su componente genético.
Frecuentemente, diversos grupos poblacionales han reivindicado sus diferencias,
enfrascando a la humanidad en riñas absurdas. Los argumentos biológicos vertidos en
relación a las diferencias han creado confusión, más entre los no científicos que entre
los científicos. El tema parece que se está aclarando.
La posibilidad de variación de la información genética humana es

extremadamente amplia, no existen individuos iguales, ni aún los posibles clones
humanos serían iguales; la mezcla de 23 cromosomas de origen paterno y 23 maternos
durante la fecundación, asegura una variabilidad de 2x1023; más aún, la variabilidad
aumenta si se considera que un solo cromosoma humano contiene veinte mil millones
de bits de información, es decir, 4000 volúmenes de quinientas páginas, lo que
equivaldría a unos quinientos millones de palabras; esta cifra se debe multiplicar por 46
que es el número de cromosomas humanos, con lo que la información genética del
hombre es asombrosamente enorme. Pero esta aparente y gran variación de la
información hereditaria no es muy real, más bien la información genética tiende a
mantenerse estable en toda la especie humana y los cambios (mutaciones genéticas) se
presentan en proporciones muy bajas (1x10-8) y, cuando aparecen se producen
enfermedades genéticas (8000 conocidas hasta la fecha). Existen pequeñas variaciones
entre los seres humanos que provienen de diferencias en su material de la herencia, pero
que no atentan contra la uniformidad e igualdad de la especie humana y que han
ayudado a comprender algunos fenómenos humanos interesantes, como riesgos de
enfermedad, resistencia, predisposición, entre otros.
¿Cómo se puede saber si somos iguales o diferentes genéticamente unos con

otros? La primera cuestión es considerar lo que significa "especie", es decir, un grupo
poblacional semejante en sus características biológicas, físicas, químicas, entre otros.
(psíquicas en el hombre), que no presentan dificultades reproductivas al mezclarse. De
lo que se conoce, ningún grupo poblacional humano ha mostrado dificultad o
incompatibilidad reproductiva, significando eso, que la sustancia base de su naturaleza
humana, es decir el material de la herencia (ADN), es igual para todos. El cruzamiento
adecuado y efectivo de los diferentes grupos humanos significa que sus características
biológicas, físicas y psíquicas son también iguales. Entonces, desde el punto de vista de
la definición de especie, los humanos de aquí, de Asia, de Europa y de África somos y
pertenecemos a la misma especie: Homo sapiens sapiens, y nadie ha logrado demostrar

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lo contrario. La segunda cuestión a considerar es el concepto de "raza", o sea, un

subgrupo de individuos que presentan, o mejor, que acumulan características "físicas"
especiales; así, según la coloración de la piel habrán muchos grupos: blancos, negros,
amarillos, rojos, etc. La Antropología moderna se encargó mal o bien de agrupar a la
especie humana en caucasoides, mongoloides, negroides. Estos términos reflejan la
inseguridad de la clasificación, ya no se habla de "caucásicos o blancos", ya que nadie
está seguro de su pureza. Entre unos y otros seres humanos nos confundimos en uno u
otro grupo, no existen grupos puros; así, en el África existe una población de individuos
de piel negra que por sus características biológicas y bioquímicas se la ha clasificado
dentro de los caucasoides. El término “raza” es más bien de carácter físico-biológico,
pero mal usado política y socialmente, por lo que ahora se tiende a usar más bien los
términos: etnogrupos, genogrupos y etnoculturas.
¿Cómo la Genética ha aportado en la comprensión de estas semejanzas y

diferencias entre los etnogrupos? Los genetistas, investigando características
cuantificables, han descubierto que ciertos grupos poblacionales (genogrupos) presentan
en mayor o menor grado un rasgo; se podría entonces hablar de biodiversidad del
genoma humano, así, los grupos sanguíneos son un buen indicador de nuestros
parecidos, por ejemplo, los guaymí y los san blas, indígenas de Panamá; los Sumo de
Nicaragua; los aguaruna y ticuna del Perú, que alguna vez se los consideró puros, son
100% del grupo sanguíneo O, aunque presentan otras características que los hacen
mestizos, al igual que el resto de amerindios; mientras que la población europea del
norte son O (47%), A (42,4%), B (8,3%) y AB (1,4%), y los alemanes 36,5, 42,5, 14,5 y
6,5% respectivamente. La población ecuatoriana, según nuestras investigaciones y otras
analizadas, comprueban la variedad de grupos sanguíneos: en los indígenas la mayoría
son O (95,37%), pero hay A (3,35%), B (1,05%) y AB (0,23%). El estudio de otros
grupos sanguíneos como el factor RH, el MN, de otros factores hemáticos como las
hemoglobinas, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, transferrina y las proteínas
plasmáticas de la población ecuatoriana nos hacen parecidos a los mongoloides
(amerindios) y en menor grado a los caucasoides, aunque existen concentrados
negroides. En definitiva, genéticamente somos similares a la población mundial,
acumulamos ciertos "marcadores genéticos", que nos dan especiales características
(polimorfismos genéticos), manifestadas en un diferente riesgo de padecer ciertas
enfermedades como el cáncer de piel, estómago, mama, próstata, la dislocación
congénita de cadera, los pabellones auriculares pequeños (microtia), mayor riesgo a
determinadas infecciones, o que podrían relacionarse con resistencia a enfermedades
virales, bacteriana, micóticas, parasitarias, crónico-degenerativas, entre otros problemas
(Santiana, 1947; 1953).
Con el aparecimiento de las nuevas técnicas de la Genética Molecular, se ha

logrado determinar que el propio ADN presenta cierta variación interindividual o
interétnica en la longitud de algunas de sus porciones (genes), fenómeno llamado
polimorfismo de ADN, que se presenta en más del 1% de individuos. Muchos grupos
poblacionales presentan estos polimorfismos del ADN, lo que ha servido para reevaluar
proximidades o lejanías poblacionales. También con las técnicas de genética molecular
se ha estudiado el ADN de unos orgánulos celulares que tienen ADN, llamados
mitocondrias, encontrándose también polimorfismos de su ADN, es decir, variación del
tamaño de porciones específicas. Además, se han descubierto genes que presentan
variación en su tamaño (número de amplificaciones de nucleótidos) y que se relacionan
con enfermedades específicas como la enfermedad de Huntington.

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Los polimorfismos genéticos que presentan las poblaciones son el substrato

teórico para la bioprospección. El hallar genes o información genética relacionada con
riesgos diferenciales para padecer enfermedades o que aclaren puntos de discusión
evolutiva, son el motor preciado de los proyectos encaminados al estudio de la similitud
o diversidad genética de la información humana.
4. MITOS Y VERDADES DE LA MANIPULACIÓN GENÉTICA
El desarrollo de la Genética Molecular y la micromanipulación celular en las dos

últimas décadas ha sido abrumador, tanto que los descubrimientos hechos por esta
ciencia han revolucionado al mundo. Hoy en día se habla con libertad de los productos
de la manipulación de genes pero, ¿Qué existe de verdad en relación a esta tecnología?
Para empezar en este complicado tema, precisemos algunos aspectos. El material

genético de cada individuo es único. La información genética que los organismos
poseen y que han adquirido durante millones de años de evolución es imposible
recuperarla si la especie ha desaparecido, por lo que no se puede regenerar especies por
almacenamiento de sus tejidos o de sus genes. Desde el punto de vista biológico no se
puede mezclar células cuyo contenido genético sea diferente. De lograrlo, el nuevo
individuo está determinado a morir y no podrá reproducirse. Los cruces entre especies
biológicas próximas (burro y yegua = mula) son excepciones en la naturaleza, y así
mismo son infértiles. Lo que si se ha logrado mezclar en experimentos, son fragmentos
más o menos grandes de ADN formando ADN quimérico, o introducir genes enteros en
bacterias, virus y usarlos como vehículos para producir individuos transgénicos con
características nuevas, ninguno diseminado en la sociedad. De igual forma, el Instituto
Craig Venter logró crear una célula bacteriana controlada por un genoma sintetizado
químicamente (Gibson et al., 2010). Estas técnicas se han restringido a ciertas especies
inferiores y no a los humanos, con excepción de las nuevas técnicas de terapia genética
en que se ha logrado a través del conocimiento exacto de un gen humano, introducirlo
en enfermos y curar su dolencia.
5. PROYECTOS PARA CONOCER LA TOTALIDAD DEL GENOMA HUMANO

El desarrollo de las técnicas de manipulación de células con fines beneficiosos para
la humanidad empezó antes de 1799, cuando ya se realizaban, aunque en forma
rudimentaria, embarazos por inseminación artificial. Pero las técnicas de
micromanipulación celular, utilizadas científicamente y con éxito, datan de 1944, cuando
se logra la primera fertilización in vitro; luego en 1952 se logra clonar un sapo a partir de
células de renacuajo; en 1953 se conoce la estructura del ADN; luego en 1959 se logra la
primera fertilización artificial; en 1970 se consigue clonar embriones de ratón; en 1979 se
clona embriones de cordero, se realiza el primer análisis de ADN y se produce insulina por
ingeniería genética; hasta que en 1993 se clona embriones humanos y se inicia la terapia
génica.
La manipulación genética y celular ha producido logros importantes: producción de

fármacos y vacunas artificiales, caracterización de genes responsables de enfermedades,
producción biotecnológica de hormonas, transferencia de células fetales para la cura de
enfermedades como el Parkinson, la diabetes, lesiones de médula espinal y anemias se ha

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logrado también diagnóstico preciso de enfermedades genéticas, muchas aun antes de

implantar embriones fecundados artificialmente. Se ha logrado detectar genes productores
de cáncer (oncogenes), se conoce la acción de genes que producen “suicidio” celular, estos
se los está utilizando actualmente para terapia del cáncer.
Para llegar a estos conocimientos y técnicas científicas se debió pasar por

intrincados caminos como los cultivos celulares, el estudio de la ultraestructura del
material de la herencia (ADN), la manipulación genética y la ingeniería genética. El
complicado aparataje de la investigación subcelular, al mismo tiempo que ha provocado la
"revolución genética", ha iniciado una carrera, en algunos casos inescrupulosa, en la
descarnada lucha por patentar los conocimientos científicos, en especial los genéticos.
En 1988, Watson, antes galardonado con el premio Nobel, inició un insólito

programa de investigación para catalogar la totalidad de los genes humanos: el Proyecto
Genoma Humano, aglutinando a los investigadores en la Organización HUGO (Human
Genome Organization). Para el inicio del programa se asignó una suma similar a los bits
de información almacenados en el ADN, 3 billones de dólares; 200 millones de dólares
anuales hasta el año 2003, cuando concluyó el primer borrador del proyecto. Este
programa que se inició por interés científico “puro”, se ha visto empañado por intereses
políticos, económicos e industriales. Para algunos personajes, una inversión tan grande
debía rendir frutos, llegándose a plantear que lo que hay en juego es una llave hacia los
secretos de la salud, pero también una mina de oro: las empresas que dominen dicho
conocimiento tendrán garantizada una increíble rentabilidad futura, una vez que se aplique
dicha información a la Medicina Genética.
6. EL NUEVO NEGOCIO DEL CAPITALISMO
Desde que se realizó el primer trasplante de células fetales de hígado a un enfermo

con una deficiencia de la inmunidad (1968), y luego que se realizó la primera síntesis de
ADN en un laboratorio (1970), se han preparado hormonas y fármacos, se han creado
bancos de tejidos y células, y se han injertado genes. Los investigadores encuentran cada
vez mayor número de aplicaciones a la tecnología de la Genética Molecular, y sus
patrocinadores han puesto costos, claro está, inaccesible al común de las personas. Estos
conocimientos manejados como negocio, son un peligro. Cada vez que se haga una
intervención quirúrgica o se efectúe un diagnóstico que requiera el uso de conocimientos
genéticos o de micromanipulación celular, habrá que pagar derechos a los propietarios. En
el fondo se está jugando un "monopolio" con el cuerpo humano. Se trata de comprar genes
o sus partes aun cuando no se sabe exactamente para qué sirven, con la esperanza sí, de
que un día darán mucho dinero. La búsqueda del gen representa el nuevo negocio del
capitalismo del siglo XXI. Los científicos se han visto atraídos para formar sus propias
empresas o trabajar para las grandes multinacionales del gen. El descubrimiento de un gen
se lo patenta, simplemente, porque la ubicación de un gen humano cuesta unos 50 mil
dólares al año. La genética de patentes es agresiva; actúa más sobre las ventas que sobre el
individuo.
El interferón, la eritropoyetina, factor VIII, la insulina, vacunas, el gen FQ, entre

otros, son sustancias producidas genéticamente y comercializadas. Los propietarios de los
genes han invertido cantidades gigantescas en la obtención secreta de la “medicina
genética”. Una multinacional californiana invirtió 1600 millones de dólares para preparar

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hormona de crecimiento. El mercado genético proporciona ventas por más de 30000

millones de dólares anuales. Los fabricantes de Intrón A (usado para tratar 16
enfermedades, incluida la leucemia) han manejado 600000 dólares para su creación. En
1980, se confirió permiso para patentar seres vivos producidos por manipulación genética:
se han patentado ya microorganismos, plantas, animales y mamíferos transgénicos.
Otro grupo de científicos del gen organizó también un proyecto genético paralelo al
HUGO, es el Proyecto de Diversidad del Genoma Humano (PDGH), en el que todos los
grupos étnicos están incluidos: negros, indios y blancos. Para los retractores de este
proyecto, su objetivo es investigar la variedad de la información genética que presentan los
grupos étnicos indígenas en peligro de extinción, por lo que se haría prioritario obtener su
ADN para almacenarlo, usarlo o patentarlo de ser el caso. O dicho de otra manera,
preservar la diversidad genética humana a través de la inmortalización de líneas celulares o
en bancos de genes.
El PGH y el PDGH lograron secuenciar la totalidad de los 23000 genes. Cuando

surgió la idea del Proyecto Genoma Humano no se habló de qué genes humanos se
secuenciarían. Científicos del mundo quedaron un tanto consternados al percibir que se
secuenciarían los "genes de los rubios" y los descubrimientos serían patentados. Ante
estos sucesos, el grupo de científicos franceses hizo su propio proyecto genoma, en el
que consideraba las variaciones de los genogrupos o etnogrupos y sus polimorfismos de
ADN y además, divulgaba los resultados a través de la ONU.
El nuevo negocio del capitalismo se ve justamente mermado desde inicios del

2013, año en el que el Gobierno de Estados Unidos prohibió patentar genes y sus técnicas
de análisis, es por ello que ahora es posible realizar pruebas genéticas como por ejemplo
los genes BRCA1 y BRCA2, en los laboratorios alrededor del mundo.
7. BIOPIRATEO Y PATENTES
Lo que ha ocurrido con el descubrimiento de genes nuevos, de los polimorfismos

del ADN, de genes de predisposición a enfermedades o de resistencia a las mismas, es
que grupos de investigadores con tecnologías sofisticadas están saqueando muestras
biológicas de nuestras poblaciones indígenas ricas en polimorfismos del ADN, ya que
se las considera codiciados laboratorios biológicos, que les proporcionan datos
interesantes para sus registros, jamás devueltos para provecho local. Al no tener
nuestros científicos el apoyo ni el dinero necesarios para estos trabajos, la brecha y
dependencia científico-tecnológica se agranda, por lo que se hace imperioso regular e
investigar nuestra biodiversidad para autobeneficio y hacer una bioprotección eficaz.
El peligro de patentar conocimientos trae terribles injusticias. En Perú existe un

algodón natural de colores variados, cuya exportación significaba considerables ingresos al
país, hasta que un laboratorio detectó, aisló y manipuló el gen de los colores y patentó sus
semillas y "plantas genéticas". Artículos periodísticos dan cuenta de atentados contra los
conocimientos tradicionales y etnoculturales a los que estamos sometidos, así el caso en
Ecuador de las plantas conocidas como sangre de drago y ayahuasca, son las más
próximas. El golpe de las patentes a las economías poco desarrolladas hará que cada vez
más los países en vías de desarrollo se sumerjan en la oscuridad genética y biotecnológica.
Al mismo tiempo, las multinacionales de los genes han puesto su mira en nuestros países.

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Desorganizados, a oscuras, sin leyes de protección de nuestra biodiversidad y sin apoyo

serio a la investigación, somos presa fácil para el saqueo de nuestros genes o para
experimentaciones, sea en plantas con posibles substratos curativos del cáncer, del VIH o
resistentes a plagas, sea en animales con características genéticas especiales como
resistencia a enfermedades, sobrevida larga, bioactivos, entre otros; o en los propios seres
humanos, donadores de preciosas muestras biológicas, únicas, raras, nuestras. Ante el
poderío económico y ante nuestro solapado silencio, nos hemos convertido en preciados
laboratorios biogenéticos, conejillos de indias.
8. BIOBOICOT
Enfrentar a los apropiadores de los genes es el reto para todos, investigador y no

investigador. Debemos por un lado proteger nuestra biodiversidad, nuestra "ecogenética",
y por otro lado investigar nuestros propios y fascinantes genes. Los resultados de estas
investigaciones deben servirnos a nosotros y a toda la humanidad. La investigación en la
biodiversidad genética de las especies, incluido el hombre, abre una nueva discusión
bioética, demanda un autocontrol severo, exige inversión en investigación local para el
desarrollo científico-tecnológico independiente. Solo el apoyo a la investigación nacional
nos librará del saqueo biológico y de la sumisión a las patentes. Solo la investigación
oportuna y seria logrará detener el bioboicot.
9. CONCIENCIA BIOPROTECTORA

Un punto importante a ser tratado en relación a los aspectos éticos de la
manipulación genética es el impacto que la biotecnología tiene sobre el “tercer mundo”;
y la dependencia tecnológica y aún política que este tiene por permanecer al margen de
ciertas tecnologías de vanguardia. Habrá que meditar sobre la propiedad de los
descubrimientos del ADN recombinante, su comercialización y el mantenimiento o no
de su carácter secreto. Mientras los países "en desarrollo" no planifiquen su desarrollo
tecnológico, la dependencia científica y económica hacia los "poseedores de la ciencia"
será mayor. El acceso a la tecnología y a los conocimientos científicos, cuya
potencialidad no entrañe riesgo de muerte, no produzca cambios en la identidad
biológica e individual de la especie y garantice una vida productiva y digna, es un
derecho de toda la humanidad y su utilización en beneficio de todos es un imperativo.
En este punto entonces es importante plantear algunas consideraciones: el desarrollo de
la tecnología molecular es un tema estrictamente científico y no debe ser confundido
con los intereses comerciales. Lastimosamente, en la práctica esto no ocurre y muchos
inventos, descubrimientos e investigaciones están guiados por el interés económico real
o potencial, y es en ese momento en que la esencia de la investigación se altera y es
sustituida por intereses foráneos al quehacer científico. La cooperación entre científicos
y empresas productoras de los descubrimientos es algo reclamado reiteradamente por
los gobiernos y las instituciones dedicadas a investigación; algunos científicos reclaman
la práctica científica dentro de un contexto bioético, de respeto a las soberanías de los
pueblos, sus tradiciones, cultura, diversidad y a la no utilización privada de
conocimientos beneficiosos para toda la humanidad.
El uso indebido de la información genética en los momentos actuales ha

producido fenómenos socialmente extraños y que constituyen problemas éticos

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especiales, estos son la discriminación genética de: los individuos afectos, los familiares
de afectos, las poblaciones de riesgo detectadas mediante pesquizaje poblacional, de
enfermos crónicos e incurables, la bioprospección con fines económicos, las patentes de
invenciones genéticas y las patentes de organismos vivos. Este fenómeno relativamente
nuevo en nuestra sociedad, pone en alerta sobre el mal uso de la información científica
que, de una u otra manera ha tergiversado el hecho genético, ha incluido juicios de valor
peligrosos y ha llegado al máximo del absurdo al tratar de justificar investigaciones,
negocios y ganancias a costa del trabajo genético serio.
10. NORMAS DE BIOSEGURIDAD
Una de las preocupaciones constantes de las personas que trabajan en áreas de

laboratorio es la protección personal o lo que se conoce como bioseguridad. La OMS ha
reglamentado el uso de los laboratorios, su diseño y seguridades, tanto para el personal,
como para la maquinaria y los reactivos. Además, cada laboratorio, según su
complejidad y tipo de trabajo, debe adoptar normas más o menos estrictas, según sea el
caso (OMS, 2005). El laboratorio de genética, en muchas situaciones, funciona como
cualquier otro laboratorio pero, se convierte en un laboratorio especial debido al tipo de
muestras que se manipulan y los procedimientos que se aplican.
Las normas de bioseguridad se las puede dividir en tres tipos: 1) riesgos que
entrañan los reactivos, 2) riesgos que entrañan las muestras y, 3) riesgos para el
personal. Se ha llegado a este tipo de control del trabajo genético, por los potenciales
riesgos que este entraña. De acuerdo a esto, se estipula diferentes niveles de trabajo
investigativo y cada uno, más complejo que el anterior, demanda medidas de control de
los individuos, de los reactivos y de las muestras manipuladas, con la finalidad de
minimizar potenciales riesgos del trabajo biomédico.
10.1. Riesgos que entrañan los reactivos
Muchos reactivos utilizados en Genética son potencialmente tóxicos,

genotóxicos o mutagénicos, por lo que su manipulación debe ser idónea, evitando el
contacto directo con la piel y mucosas. El uso de pinzas, guantes, etc., es indispensable.
La misma recomendación debe considerarse con los reactivos que produzcan gases o
que sean volátiles. Se debe tomar en cuenta que la rotulación de los reactivos, su
taponamiento y su manipulación tienen que ser cuidadosas. En relación a los agentes
físicos que pueden producir efectos adversos, debe regularse su uso en relación a los
requerimientos, leyes o normas nacionales e internacionales, esto es especialmente
válido para el uso de sustancias que produzcan algún tipo de radiación (OMS, 2005).

10.2. Riesgos que entrañan las muestras
Las muestras que se usan en Genética deben ser bien manipuladas. Básicamente,
al trabajar con cultivos de células deben guardarse las normas de asepsia y esterilización
comunes. Los frascos de cultivo, pipetas y cualquier otro tipo de materiales que estarán
en contacto directo con la muestra, deben ser perfectamente lavados y esterilizados.
Actualmente, los frascos de cultivo para células son descartables y de plástico no tóxico;
en caso de uso de material de vidrio, el lavado con jabón desionizado y luego, la
corrección del pH, dan buenos resultados. Es ideal el trabajo con campanas de

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bioseguridad tipo II (flujo laminar), en las que se asegura el trabajo estéril con la
muestra y los medios de cultivo. La contaminación es tal vez el mayor problema del
trabajo con cultivos celulares y, pese a todas las medidas de asepsia, se recomienda el
uso de medios de cultivo con antibióticos y aún antimicóticos (OMS, 2005).
10.3. Riesgos para el personal
Una buena conducta con respecto al personal que labora dentro del laboratorio,
es llevar una ficha médica detallada en la que se registre el tiempo de trabajo, el tipo de
trabajo, los reactivos y muestras que maneja cada persona. Debe darse a este personal
las facilidades y comodidades indispensables; el trabajo debe ser una actividad
satisfactoria, social, psíquica y biológica. Es necesario destinar un lugar para cambio y
almacenamiento de ropas y utensilios personales y sitios para reuniones, descanso y
alimentación. Las muestras que llegan al laboratorio deben ser manipuladas con
guantes, en el caso de ser sangre u otras secreciones corporales contaminantes; como es
conocido, las muestras de sangre periférica entrañan riesgo de contagio de infecciones.
Todas las medidas de bioseguridad para el personal están encaminadas a evitar
accidentes, exposiciones a radiaciones, infecciones, intoxicaciones, quemaduras o
envenenamientos (OMS, 2005).

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Misión Solidaria Manuela Espejo www.manuelaespejo.com.ec
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Proyecto Genográgico genographic.nationalgeographic.com
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UCSC Genome Browser genome.ucsc.edu
Universal protein resource www.uniprot.org
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GLOSARIO 354
Glosario
Aberraciones cromosómicas: Anormalidad en el número o en la estructura de los cromosomas.
ADN: Molécula compleja, integrante de los cromosomas, que almacena la información

hereditaria en forma de variaciones en la secuencia de las bases de purina y pirimidina; esta
información se traduce en la síntesis de las proteínas, por lo que es determinante de todas las
características físicas y funcionales de las células y del organismo.
Acrocéntrico: Cromosoma que tiene su centrómero muy cercano al extremo de uno de sus

brazos, es decir los brazos cortos normalmente no son más que material satélite.
Adenocarcinoma: Tumor benigno desarrollado en el epitelio glandular o que forma estructuras

de tipo glandular.
Alelo: Cada una de las diversas formas de un gen que aparece en la misma posición relativa
(locus) de cromosomas homólogos.
Ambiente: Lo que rodea. Conjunto de todas las condiciones e influencias externas en las que
está sometido, en un determinado momento, el sistema sujeto a estudio.
Aminoácido Compuestos orgánicos que se combinan para formar proteínas. Los aminoácidos y

las proteínas son los pilares fundamentales de la vida.
Amplificación de genes: Producción de copias de una secuencia de ADN intra o extra

cromosómico. En los plásmidos, se refiere a un aumento de copias del plásmido por célula,
inducido por un tratamiento específico de las células transformadas.
Anamnesis: Parte del examen clínico que reúne todos los datos personales, hereditarios y
familiares del enfermo, anteriores a la enfermedad (consiste en hacer memoria de los
antecedentes).
Aneuploidía: Cualquier variación en el número de cromosomas que afecta a cromosomas

individuales más que a grupos completos de ellos.
Anticuerpo: Proteína plasmática secretada por los plasmocitos que posee la facultad de entrañar
ciertas reacciones (precipitación o aglutinación) con su correspondiente antígeno.
Antígeno: Es una sustancia que induce la formación de anticuerpos, debido a que el sistema
inmune la reconoce como una amenaza. Esta sustancia puede ser extraña (no nativa)
proveniente del ambiente (como químicos) o formada dentro del cuerpo (como toxinas virales o
bacterianas).
Apoptosis: Proceso fisiológico previsto de muerte y desintegración de tejidos dentro del

desarrollo normal de los seres vivos.
ARN de transferencia: El ARNt es una pequeña molécula de ARN que participa en la síntesis
de proteínas. Cada molécula de ARNt tiene dos áreas importantes: una región de trinucleótidos
denominada anticodón y una región donde se une un aminoácido específico.
ARN mensajero: El ARNm es el ácido ribonucleico que contiene la información genética

procedente del ADN para la síntesis de proteínas, es decir, determina el orden en que se unirán
los aminoácidos.

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GLOSARIO 355
ARN ribosómico: El ARNr se combina con distintas proteínas para formar los ribosomas, que
luego intervendrán en la síntesis de proteínas.
ARN: Significa ácido ribonucleico. Es una molécula importante con largas cadenas de
nucleótidos. Un nucleótido contiene una base nitrogenada, un azúcar ribosa y un fosfato. Justo
como el ADN, el ARN es vital para los seres vivos.
Asesoramiento genético: El asesoramiento genético ofrece información y apoyo a las personas

que tienen o pueden tener riesgos de trastornos genéticos.
Bioética: rama de la Ética que se ocupa de promulgar los principios que deberá observar la
conducta de un individuo en el campo médico.
Biomarcador: Medidas en los niveles molecular, bioquímico o celular, tanto en poblaciones

humanas, vegetales o animales, provenientes de hábitats contaminados, como en organismos
expuestos experimentalmente a contaminantes, y que indican que el organismo ha estado
expuesto a sustancias tóxicas y la magnitud de la respuesta del organismo al contaminante.
Bioseguridad: Es un conjunto de medidas preventivas encaminadas a reducir el riesgo de

transmisión de enfermedades infecciosas, las plagas de cuarentena, las especies exóticas
invasoras, organismos vivos modificados.
Cáncer: Denominación de las tumoraciones malignas. Los carcinomas se originan en las

células epiteliales; los sarcomas en el tejido conjuntivo.
Carcinogénesis: Este proceso puede ser resultado de eventos endógenos como errores en la
replicación del ADN, la inestabilidad intrínseca de ciertas bases del ADN o el ataque de
radicales libres generados durante el metabolismo celular. También puede ser resultado de
procesos exógenos como radiaciones ionizantes, radiaciones ultravioletas y carcinógenos
químicos.
Carcinógeno: Agente físico, químico o biológico capaz de incrementar la incidencia de

neoplasias malignas.
Carcinoma: Tumor maligno de células epiteliales.
Cariotipo: Es un examen que se hace para identificar anomalías cromosómicas como causa de
una malformación o de una enfermedad. El examen puede realizarse con una muestra de sangre,
médula ósea, líquido amniótico o tejido de la placenta
Caso-control, estudio: Estudio que se inicia con la identificación de individuos con una
determinación enfermedad de interés, y de un grupo control adecuado sano. Se examina la
relación de un atributo con la enfermedad mediante comparación del grupo enfermo y del sano
respecto a la presencia o cantidad del atributo en ambos.
Célula: Elemento constitutivo fundamental de los seres vivos, generalmente microscópico y

dotado de vida propia, que, según la teoría celular, constituye la unidad morfológica y
fisiológica de los seres vivos
Centrómero: Estrechamiento o constricción principal de las cromátidas, que constituye el lugar

por el que el cromosoma se une al huso acromático durante la división celular.
Cigoto: Célula resultante de la fusión del gameto masculino (espermatozoide) con el gameto
femenino (óvulo), hasta que se implanta en el útero.

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GLOSARIO 356
Cistrón: Es la unidad más pequeña de material genético capaz de ser responsable de

la síntesis de un polipéptido
Citogenética: Rama de la genética que relaciona la estructura y número de los cromosomas en

células aisladas, con la variación del fenotipo y genotipo.
Clastógeno: Agentes químicos que aumentan la velocidad de mutación genética interfiriendo la

función de los ácidos nucleicos.
Código genético: Es el conjunto de reglas usadas para traducir la secuencia de nucleótidos del
ARNm a una secuencia de proteína en el proceso de traducción.
Codominancia: Tipo de herencia que se manifiesta en algunos heterocigotos en los cuales los
dos alelos de un carácter se traducen en un fenotipo que presenta los dos caracteres en forma
simultánea, o como un estado intermedio.
Complejo mayor de histocompatibilidad: El complejo mayor de histocompatibilidad es un

conjunto de genes próximos en un único cromosoma, cuya función es codificar moléculas
indispensables para el reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T y así iniciar la
respuesta inmune.
Comunidad: En ecología, conjunto de poblaciones que viven en una misma área geográfica y
que se interrelacionan entre sí.
Confianza, intervalo de: Conjunto de valores ordenados en el que se encuentra comprendido el

valor de un parámetro de una población, con una probabilidad que viene determinada por un
nivel de confianza preestablecido (1 - ). Mide la precisión de la estimación del parámetro.
Consanguinidad: En los organismos, establecimiento de la homocigosis para todos los

caracteres en un plazo más o menos largo, con el riesgo de que el individuo presente anomalías
recesivas.
Control, grupo: Grupo seleccionado o establecido necesariamente antes de un estudio,

integrado por humanos, animales, células, en todo idéntico al grupo que estudia, y mantenido en
la misma situación y condiciones que este, pero sin someterlo a la exposición.
Craniosinostosis: Es un defecto congénito (presente en el momento de nacer) que causa el

cierre prematuro anormal de una o más suturas en la cabeza del bebé. Las suturas son
conexiones que separan cada uno de los huesos individuales del cráneo. Este cierre prematuro
de una sutura lleva a que se presente una forma anormal de la cabeza.
Cromatina: Complejo coloreable de ADN y proteínas presentes en el núcleo de una célula

eucariótica.
Cromosoma: Estructura autorreplicante formada por ADN asociado con proteínas, implicadas
en el almacenamiento y transmisión de la información genética; la estructura física que contiene
los genes.
Cromosomopatía: Grupo de enfermedades producidas por las variaciones numéricas,

estructurales o combinadas en la población normal de los cromosomas.
Crossing over: Proceso que ocurre en la meiosis e incluye la ruptura de un cromosoma materno
y uno paterno (homólogos), el intercambio de las correspondientes secciones de ADN y su
unión al otro cromosoma.

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GLOSARIO 357
Deleción: Una deleción es un tipo de mutación genética en la cual se pierde material genético,

desde un solo par de nucleótidos de ADN hasta todo un fragmento de cromosoma.
Deriva génica: Fluctuaciones arbitrarias en las frecuencias genéticas dentro de una población.
A menor población, mayor tendencia a la variación en cada generación, de forma que los grupos
pequeños aislados, con parentesco cerrado, se diferencian bastante, desde el punto de vista
genético, de los antecesores de quienes proceden.
Deshidrogenasa: Enzima que cataliza la oxidación de compuestos por sustracción de átomos de

hidrógeno.
Desnaturalización: Cambios en la estructura molecular de las proteínas, que impiden sus

funciones normales; generalmente se producen por alteraciones de los enlaces de hidrógeno
intramoleculares, por causa de sustancias reactivas o el calor.
Dismorfología: Estudio de malformaciones congénitas.
Dominancia: Propiedad de un gen de manifestarse siempre, tanto en el sujeto homocigoto como

en el heterocigoto, en donde enmascara los efectos del gen alelomorfo recesivo.
ECLAMC: El Estudio Colaborativo Latino Americano de Malformaciones Congénitas es un

programa que se dedica a la investigación de factores de riesgo como causas de anomalías
congénitas en hospitales de Latinoamérica, el cual utiliza una metodología caso-control.
Embriología: Ciencia que estudia la formación y desarrollo de los embriones.
Empalme alternativo: Fenómeno biológico por medio del cual, tras la transcripción génica, se
madura el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) en una forma tal que se lee alternativamente
exones y se descartan intrones, lo cual redunda en una gran diversidad de productos proteicos a
partir de un mismo gen.
Endogamia: Cruce entre individuos emparentados genéticamente.
Enfermedad: Situación patológica que presenta un conjunto de síntomas peculiares, que la

distingue como entidad anormal de otras situaciones normales o patológicas.
Enfermedades crónicas: Aquellas enfermedades de larga duración, cuyo fin o curación no

puede preverse claramente o no ocurrirá nunca.
Enzima: Catalizador de las reacciones bioquímicas, facilitando la transformación de los

sustratos.
Epigenética: La disciplina que se ocupa de investigar cómo los hijos pueden heredar y expresar
lo que aparentan ser nuevos rasgos provenientes del comportamiento y entorno de sus padres,
sin cambios en el ADN.
Etiología: Parte de la Medicina que se ocupa de las causas de las enfermedades.
Etnia: Se trata de una comunidad humana que puede ser definida por la afinidad cultural,
lingüística o racial.
Eucromatina: Material cromosómico, que se tiñe al máximo durante la metafase. Se trata de la

cromatina que forma parte de todos los cromosomas excepto los sexuales.

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GLOSARIO 358
Eutanasia: Acción de provocar la muerte a un enfermo incurable para evitarle mayores

sufrimientos físicos y psíquicos.
Exoma: Es la parte del genoma formado por los exones, es decir, las partes codificantes de los
genes.
Exón: Los exones son las regiones de un gen que codifican proteína.
Expresión génica: Es el proceso mediante el cual la información almacenada en el ADN es

usada para dirigir la síntesis de un producto génico específico.
Expresividad: Variabilidad con la que se modifican los patrones básicos de la herencia, tanto
en grado como en variedad, por efecto de un determinado gen en personas con un mismo
genotipo.
Factores de crecimiento: Mensajero químico capaz de inducir crecimiento celular de células

específicas para formar vasos sanguíneos, tendón, nervios, hueso, piel, etc.
Fármaco: Sustancia que sirve para curar o prevenir enfermedades, o para calmar un dolor
físico.
Fenotipo: Características observables de un organismo, estructurales y funcionales,

determinadas por el genotipo y moduladas por el ambiente.
Fluorocromo: Sustancia que tiene la propiedad de convertir en fluorescentes los objetos que
impregna (técnica de la microscopía fluorescente).
Fragmento de Okazaki: Fragmentos cortos de DNA de hebra simple (1000-2000 bases)

producto de la síntesis discontinua del DNA. Posteriormente se unen covalentemente originando
una hebra continua.
Frecuencia: Número de veces que sucede un evento, o el número de ocurrencias en un rango.
Funiculosentesis: Es la obtención de sangre fetal, mediante la punción de un vaso umbilical

guiada por ecografía. Se practica a partir de la semana 19-20. Es una técnica con indicaciones
mucho más selectivas, siendo útil para el estudio rápido de cromosomas fetales y para confirmar
infecciones o enfermedades graves del feto.
Gen: Unidad básica estructural y funcional de material hereditario: una secuencia ordenada de
nucleótidos que codifica la síntesis de una cadena de polipéptido (traducción), o una secuencia
reguladora que hace posible la traducción.
Gen supresor tumoral: Par de genes que hacen que la célula elabore una proteína que controla
el crecimiento de las células. Se puede contraer cáncer cuando la proteína de los antioncógenos
no funciona debido a mutaciones en los genes.
Genealogía: Conjunto de los antepasados de una persona. Ascendencia.
Genética: Es el estudio de la herencia; el proceso en el cual un padre les transmite

ciertos genes a sus hijos.
Genoma: Es el conjunto de secuencias de ADN que caracterizan a un individuo. Por extensión,

a las secuencias de ADN características de una especie, se les conoce igualmente como genoma.

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GLOSARIO 359
Genotipo: Composición alélica específica de una célula bien referida al total del genoma o, más
comúnmente, a un gen o conjunto de genes.
Genotoxicidad: Capacidad para causar daño al material genético; el daño puede ser de tipo
mutágeno o carcinógeno.
Genotóxico: Capacidad de los elementos físicos, químicos o biológicos de producir alteración

en el material genético por cambios en el ADN o en las estructuras intracelulares vinculadas al
funcionamiento o propiedades de los cromosomas. Las sustancias genotóxicas pueden unirse
directamente al ADN o actuar indirectamente mediante la afectación de las enzimas
involucradas en la replicación del ADN y causando, en consecuencia, mutaciones que pueden o
no desembocar en un cáncer. Las sustancias genotóxicas no son necesariamente cancerígenas,
pero la mayor parte de los cancerígenos son genotóxicos.
Hardy-Weinberg: Modelo estadístico que se utiliza para calcular las frecuencias genotípicas a
partir de las frecuencias alélicas.
Hemoglobina: Es una proteína en los glóbulos rojos que transporta oxígeno. Un examen
sanguíneo puede determinar qué tanta hemoglobina tiene uno en la sangre.
Herencia dominante: Quiere decir que un gen anormal de uno de los padres es capaz de causar
la enfermedad, aunque el gen paralelo del otro padre sea normal. El gen anormal domina.
Herencia recesiva: Significa que ambos genes de un par deben estar defectuosos para causar la
enfermedad.
Heterocigoto: Estado en el que los alelos del mismo locus en los cromosomas homólogos son
diferentes.
Heterocromatina: Región de la cromatina que no se descondensa durante la interfase,

manteniendo aparentemente la misma conformación altamente condensada que presenta en el
cromosoma en metafase
Homo sapiens: Es el nombre científico que se le otorga a la raza humana, la que constituye un
tipo o especie particular de animal. El Homo sapiens es el único animal en la Tierra que ha
podido desarrollar un pensamiento abstracto, con razonamiento incluido.
Homocigoto: Cuando hablamos de que un organismo es homocigoto con respecto a un gen

específico, significa que posee dos copias idénticas de ese gen para un rasgo dado en los dos
cromosomas correspondientes. Tales células u organismos se llaman homocigotos.
Idiograma: Es una representación gráfica de un cromosoma utilizando tinciones.
Incidencia: Número de casos de iniciación de enfermedad, o de personas que caen enfermas,

durante un determinado período de una población específica; usualmente se expresa como
razón, en la que el denominador es el número medio de personas durante dicho período, o el
número estimado de personas en la mitad del período. La incidencia se refiere a casos nuevos,
mientras que el término prevalencia abarca a todos los casos, nuevos y antiguos.
Inmunitario, sistema: Conjunto de órganos, células, vasos y ganglios linfáticos que participan
en la formación, activación, almacenamiento y distribución de anticuerpos y mediadores de las
reacciones de hipersensibilidad.
Intervalo de confianza: Rango de valores de la variable que se mide, que tiene gran
probabilidad de contener el valor verdadero de la media, o de la proporción en la población.

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GLOSARIO 360
Intrón: Es un fragmento de ADN que está presente en un gen pero que no codifica ningún
fragmento de la proteína. Los intrones son eliminados en el proceso de maduración del ARN.
Linfocito: Tipo de célula inmunitaria elaborada en la médula espinal; se encuentra en la sangre

y el tejido linfático. Los dos tipos de linfocitos son los linfocitos B y los linfocitos T. Los
linfocitos B elaboran anticuerpos y los linfocitos T ayudan a destruir las células tumorales y
ayudan a controlar las respuestas inmunitarias. Tipo de glóbulo blanco.
Malformación: Es una alteración de la forma producida por un trastorno del desarrollo. Así, las
malformaciones pueden concebirse como el resultado de una reacción patológica propia de las
estructuras biológicas en desarrollo. Esto significa que concluido el desarrollo deja de existir la
posibilidad de que se produzca una malformación.
Meiosis: Proceso de división celular propio de células diploides, por medio de cual cada núcleo
hijo recibe la mitad del número de cromosomas característicos de las células somáticas de la
especie. Da por resultado gametos en los animales y esporas en las plantas.
Metabolismo: Suma de todos los procesos químicos y físicos que tienen lugar en un organismo.
En sentido más estricto, cambios físicos y químicos que sufre una sustancia en un organismo.
Incluye la incorporación y distribución en el organismo de los componentes químicos, los
cambios y la eliminación de los compuestos y de sus metabolitos.
Metacéntricos: Cromosoma en el que el centrómero está ubicado más o menos en el centro, es

decir, los brazos p y q son aproximadamente de la misma longitud.
Metástasis: Movimiento de bacterias u otras células, especialmente las cancerosas, de una parte
del cuerpo a otra, dando lugar a modificaciones en la localización espacial de una enfermedad o
de sus síntomas. Crecimiento de microorganismos patógenos o de células anormales lejos de su
lugar de origen en el cuerpo.
Mitocondria: Orgánulo de las células eucarióticas rodeado de una membrana externa y de una
membrana interna. La interna presenta pliegues llamados crestas en las que tiene lugar la
síntesis del ATP en la fosforilación oxidativa en las células animales. En el interior, la matriz
mitocondrial contiene ribosomas, muchas enzimas oxidativas y una molécula de ADN circular
portadora de la información genética para algunas de estas enzimas.
Mitosis: Proceso por el cual el núcleo celular se divide en dos núcleos hijos, cada uno de ellos
con la misma dotación genética que la célula primitiva. Consta de cuatro etapas: profase,
metafase, anafase y telofase. La división de la célula suele tener lugar inmediatamente después
que la del núcleo durante la telofase mitótica.
Mortalidad: Ocurrencia de muerte, estudiada en una población o subpoblación dada. La

palabra mortalidad se utiliza a menudo de forma incorrecta en lugar de índice de mortalidad.
Mosaicismo: Se refiere a una condición en donde un individuo tiene dos o más poblaciones de
células que difieren en su composición genética. Esta situación puede afectar a cualquier tipo de
célula, incluyendo las células sanguíneas, gametos (ovarios y espermatozoides), y la piel.
Mutación: Cualquier cambio heredable, relativamente estable, del material genético que puede
ser una transformación química de un gen individual (mutación génica o puntual) que altera su
función, o un reordenamiento, ganancia o pérdida de un cromosoma, visible al microscopio. Las
mutaciones pueden ocurrir en células germinales y transmitirse a la descendencia o en células
somáticas y pasar de una célula a otra al dividirse estas.

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GLOSARIO 361
Mutagénicos: Una sustancia o agente físico que causa mutaciones, es decir, que altera de forma
permanente el ADN de las células.
Mutágeno: Cualquier sustancia que puede inducir cambios heredables (mutaciones) en el

genotipo de una célula, como consecuencia de alteraciones o de pérdida de genes, o de
cromosomas, o de parte de los mismos.
Necrosis: Muerte masiva de áreas de tejido rodeadas de zonas sanas. Cambios morfológicos
subsiguientes a la muerte celular, caracterizados frecuentemente por cambios nucleares.
Neoplasia: Formación nueva y anormal de tejido tumoral, o crecimiento por proliferación

celular más rápida de lo normal y que continúa después de haber cesado el estímulo inicial que
lo desencadenó.
Nucleosoma: Formación nuclear en la que el ADN se enrolla alrededor de proteínas de tipo

histona. Es el primer nivel de enrollamiento de ADN. Para transcribir el ADN que lo forma hay
que deshacer el nucleosoma.
Nucleótido: Es un compuesto orgánico que está formado por una base nitrogenada, un azúcar y
ácido fosfórico. Es posible dividir a los nucleótidos en ribonucleótidos (cuando el azúcar es la
ribosa) y desoxirribonucleótidos (si el azúcar es la desoxirribosa).
Odds ratio: Término inglés utilizado en estadística, sin equivalente en español. Es el cociente
obtenido al dividir un conjunto de “odds” por otro.
Oncogén: Es un gen que contribuye a convertir células normales en células cancerosas.

Cualquier gen que produce la estimulación, para que una célula se divida descontroladamente,
califica como un oncogén. Los oncogenes son versiones mutadas de los genes (llamados proto-
oncogenes) que juegan un papel en la mitosis normal.
Panmixia: Sistema de apareamiento en el que la elección de pareja se realiza al azar.
Paracéntricas: Los dos puntos de inversión se encuentran situados en el mismo brazo

cromosómico o bien son aquellas en las que el segmento invertido no incluye al centrómero.
PCR: La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es una técnica de Biología Molecular que
permite la rápida replicación del ADN. Con la PCR, cantidades mínimas de material genético
pueden ser amplificadas millones de veces en pocas horas, permitiendo la detección rápida y
fiable de los marcadores genéticos de enfermedades infecciosas, cáncer y desórdenes genéticos.
Penetrancia: Capacidad de un gen de originar un carácter dado, medida por el porcentaje de

casos en los que el carácter se manifiesta.
Pericéntricas: Ambos puntos de inversión (puntos de rotura y reunión) están en brazos

cromosómicos diferentes. También se pueden definir como aquellas en las que el segmento
invertido incluye al centrómero y por ello pueden modificar la morfología del cromosoma.
Pirimidina: Compuesto orgánico nitrogenado formado por un anillo hexagonal que contiene
cuatro átomos de carbono y dos de nitrógeno.
Pleiotropía: Es el fenómeno por el cual un solo gen es responsable de efectos fenotípicos o

caracteres distintos y no relacionados.

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GLOSARIO 362
Población en riesgo: Grupo de personas que pueden desarrollar un efecto adverso y que están
potencialmente expuestas a un factor de riesgo determinado. Aquellas personas que ya han
desarrollado la enfermedad se excluyen en los estudios de incidencia.
Población: Conjunto de individuos de una misma especie que viven en la misma área
geográfica.
Poligénico: Rasgo fenotípico o enfermedad causado por la interacción de varios genes.
Polimerasa: Enzima que ayuda a construir moléculas y cataliza, es decir interviene

químicamente, en la formación de ADN o ARN actuando como plantilla o molde a partir de
ADN o ARN preexistente.
Polimorfismo genético: Situación en la que un carácter genético aparece en más de una forma
en una población, lo que produce la coexistencia de más de un tipo morfológico.
Polimorfismo: Variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos
de una población. Aquellos polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o reguladora y
que producen cambios importantes en la estructura de la proteína o en el mecanismo de
regulación de la expresión, pueden traducirse en diferentes fenotipos.
Prión: Es un agente infeccioso que se compone principalmente de proteínas.
Prognosis: Es el acto de efectuar un pronóstico sobre la base de la previsión de algo concreto

que va a suceder en el futuro.
Pseudohermafroditismo: Anomalía física o trastorno de la diferenciación sexual, de tener la

constitución genética de un sexo y los órganos genitales de otro.
Purinas: Las purinas son un grupo de moléculas que se encuentran en la naturaleza en todos los
seres vivos. Están implicadas en una gran cantidad de rutas bioquímicas y son esenciales para la
vida. Proporcionan los ladrillos del esqueleto básico del ADN y ARN.
Radiación: Emisión de energía o de partículas, por parte de una sustancia radiactiva, que se
propaga por el espacio y a través de los cuerpos con un determinado poder de penetración.
Recesividad: Propiedad de un gen o de un carácter de manifestarse solamente en el sujeto

homocigoto; en el heterocigoto no puede presentarse puesto que está enmascarado por el
carácter dominante del gen alelomorfo.
Replicación: Reproducción exacta de una molécula de ácido nucleico monocatenario o

bicatenario.
RFLP: Los fragmentos de restricción de longitud polimórfica son un tipo de polimorfismo que
resulta de la variación en la secuencia de ADN reconocida por las enzimas de restricción. Estas
son enzimas bacterianas que utilizan los científicos para cortar moléculas de ADN en lugares
conocidos. Los RFLPs (se pronuncia "rif lips") se utilizan como marcadores en los mapas
genéticos.
Ribosoma: Es un orgánulo pequeño formado por ARNr y proteínas, cuya función es colaborar
en la traducción, una etapa de la síntesis de proteínas.
Riesgo: Probabilidad de que se produzcan efectos adversos o daños por exposición a un agente
tóxico, a causa de las propiedades inherentes del mismo y a las circunstancias o grados de la
exposición.

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GLOSARIO 363
Salud: Estado de bienestar completo, físico, mental y social, y no meramente la ausencia de

dolencia o enfermedad. Estado de equilibrio dinámico en el cual la capacidad de un individuo o
un grupo para hacer frente a las circunstancias, está en un nivel óptimo.
Satélite: Segmento distal de un cromosoma que está separado del resto del mismo por un
pedúnculo o constricción secundaria.
Segregación: Transmisión al azar de alelos de un locus de padres a hijos vía meiosis.
Significación, grado de (p): En un estudio comparativo, valora la verosimilitud de una

hipótesis respecto a los datos empíricos. Por convenio se considera significativo (que discrepa
de la hipótesis) todo desvío con un grado de significación p < 0,05, lo que lleva a rechazar la
hipótesis.
Síndrome: Conjunto de signos y síntomas que caracterizan a una determinada enfermedad.
Síntoma: Evidencia subjetiva de una afección o enfermedad, percibida por el propio sujeto que
la sufre.
Sistema nervioso central: Está constituido por el encéfalo (cerebro y cerebelo) y la médula
espinal (albergada en la columna vertebral), conectados por el tronco cerebral (bulbo raquídeo).
Sistema nervioso: Conjunto de nervios, centros, tejido y ganglios nerviosos. Existen nervios
sensitivos y nerviosos.
Sondas: Tubo delgado que se introduce en una persona para administrarle alimentos, extraerle
líquidos o explorar una cavidad.
Susceptibilidad: Condición en la que existe una disminución de la resistencia de un individuo

frente a determinada enfermedad o intoxicación, y que se experimenta con dosis a exposiciones
inferiores a las habitualmente nocivas para el resto de la población.
Telomerasa: Enzima de las células que las ayuda a mantenerse vivas al agregar ADN a los
telómeros (extremos de los cromosomas). Cada vez que una célula se multiplica, los telómeros
pierden una cantidad pequeña de ADN y se acortan. Con el transcurso del tiempo, los
cromosomas se dañan y las células mueren. La telomerasa ayuda a evitar que esto ocurra.
Terapia génica: Es un tratamiento médico que consiste en manipular la información genética

de células enfermas, para corregir un defecto genético o para dotar a las células de una nueva
función que les permita superar una alteración.
Teratógeno: Agente que por administración a la madre en período prenatal, induce a

malformaciones estructurales o defectos a la descendencia.
Toxicología: Disciplina científica dedicada al estudio del peligro actual o potencial presentado
por los efectos nocivos de las sustancias químicas sobre los organismos vivos y ecosistemas, de
las relaciones de tales efectos nocivos con la exposición, y de los mecanismos de acción,
diagnóstico, prevención y tratamiento de las intoxicaciones.
Traducción: Es el paso de la información transportada por el ARN-m a proteína. La

especificidad funcional de los polipéptidos reside en su secuencia lineal de aminoácidos que
determina su estructura primaria, secundaria y terciaria. De manera que los aminoácidos libres,
que hay en el citoplasma, tienen que unirse para formar los polipéptidos y la secuencia lineal de

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GLOSARIO 364
aminoácidos de un polipéptido depende de la secuencia lineal de ribonucleótidos en el ARN,

que a su vez está determinada por la secuencia lineal de bases nitrogenadas en el ADN.
Transcripción reversa: Proceso por el cual se realiza la síntesis de una cadena de ADN a partir
de una de ARN.
Transcripción: Proceso por el que la información genética, codificada en una secuencia lineal
de nucleótidos, en una rama de ADN, se copia en una secuencia exactamente complementaria
de ARN.
Translocación: Anomalía cromosómica debida al cambio de posición de un segmento

cromosómico. El segmento translocado puede situarse en el mismo cromosoma (translocación
intracromosómica) o en otro cromosoma (translocación intercromosómica).
Transposón: Secuencia de DNA que puede moverse de un lugar a otro del cromosoma, insertar
copias adicionales de ella misma en otros puntos o pasar de un cromosoma a otro. Tramo de
DNA que puede incorporarse en otras moléculas de DNA en lugares donde no hay homología
de secuencia.
Tumor: Inflamación o crecimiento anormal de un tejido, ya sea benigno o maligno.
Variabilidad genética: La variabilidad genética es una medida de la tendencia de los genotipos

de una población a diferenciarse. Los individuos de una misma especie no son idénticos. Si bien
son reconocibles como pertenecientes a la misma especie, existen muchas diferencias en su
forma, función y comportamiento.

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Índice analítico
A C
Ácido retinoico, 21 Caja CAT, 113
Acrocéntrico, 241-5, 274-8, 354 Caja TATA, 113-4
Adaptabilidad, 51, 308 Cáncer, 6-7, 9, 19, 21, 35, 40, 43, 58, 68, 74, 83,
ADN de secuencias repetidas, 34, 128, 136 113, 130, 135, 149, 185, 187-9, 194-5, 208-10,
ADN de secuencias únicas, 34 212, 215-7, 220, 222-5, 228-30, 232-3, 245,
ADN espaciador, 34-5 276, 289, 297, 301, 309, 311, 313, 315
ADN espaciador intergénico, 34 Carcinógenos, 41, 209, 214-5, 217, 219-20, 327,
ADN minisatélite, 35 355, 359
ADN mitocondrial, 65-6, 68, 153, 199 Cardiopatías congénitas, 58, 286
ADN para proteínas histonas, 34 Cariotipo, 25, 59, 95, 128, 210-1, 214, 237, 241,
ADN satélite, 35 243, 250-1, 253, 255-6, 265, 290, 355
ADN telomérico, 34 CCR2, 195-8
Alelo, 49-54, 62-3, 65, 72-3, 104-9, 111-3, 124, CCR5, 52, 74, 195-8
147, 150-2, 156, 165, 167-71, 176, 179-80, 192- CD209, 187-91, 193
202, 212, 216 CFTR, 113, 168-70
Alteraciones cromosómicas, 6, 7, 9, 15, 19, 26, CST3, 146, 149, 152-4
77-8, 210-2, 226, 237, 242, 245, 250-1, 263, CTSD, 146, 148, 152-4
272-4, 277, 329 CYP1A1, 214-7
Alteraciones de sexo gonadal, 264 CXCL12, 195-7
Alteraciones fetales, 43, 281 Célula/s, 3-8, 10, 23, 31, 34-6, 42-3, 53, 65-8,
Altura, 18, 19, 95, 119 72-3, 95, 103, 114, 116-7, 119, 137, 140, 146,
Aminoácido, 40, 69, 103, 113, 117-18, 146, 148, 151, 156, 163-5, 171-2, 174, 185, 187-8,
157, 172, 177, 180, 192, 208-10, 283, 354 191, 193-5, 197, 205-9, 214-5, 228-30, 238-9,
Amniocentesis, 285, 291 241, 244, 264, 270-3, 279, 283, 285, 290, 297,
Aminopterina, 21 299, 312-3, 316, 354-6, 358-9, 361, 363
Análisis absoluto, 122, 128 Centrómero, 35, 241-2, 246, 248-9, 254, 277,
Análisis relativo, 122 354-5, 360-1
Aneuploidía, 243, 250, 275, 277, 354 Cistrón, 10, 356
Anticoagulante, 21 Citogenética, 3, 5-8, 10, 32, 76, 230, 233, 237,
Anticuerpo, 34-5, 103, 185, 282, 354 243, 252, 275, 280, 283, 285, 287, 289, 291,
Antígeno, 104, 185, 187-8, 193, 198, 263, 265 356
354 Clastógeno, 41, 356
Apo E, 146-7, 150-2 Clorambucil, 21, 45
Arrays, 137, 253-4, 256 Código genético, 5, 8, 32, 66, 113, 117-8, 307,
ARN mensajero, 115-6, 119, 122, 137-9, 354 356
ARN ribosómico, 65, 118-9, 355 Complejo mayor de histocompatibilidad, 198,
ARN de interferencia, 137, 141 356
ARN de transferencia, 65, 116, 119, 354 Consanguinidad, 51, 54, 57-8, 74, 78-9, 89, 289,
Artritis reumatoidea, 200, 277 356
Autoinmunidad, 276 Consulta genética, 26, 57, 64
Autosomas, 59, 241 Craniosinostosis, 356
Autosómico dominante, 80, 243 Cromosoma/s, 6, 8, 10, 15, 20, 24, 32, 34-5, 40,
Autosómico recesivo, 177, 243, 263 42, 57-8, 63-4, 72-3, 95, 103-4, 111, 113, 116,
Autosomopatías, 251-2 118-9, 121, 127-8, 135, 146-50, 154, 156, 164,
168-73, 175, 177-8, 186-8, 195-9, 208-10, 215-
B 6, 224, 226-8, 230, 237-57, 261-2, 264, 270,
274-80, 283-5, 293, 308, 310, 354-60, 363-4
Bandeamiento gtg, 238
Cromosomopatía, 15-7, 26, 77-8, 94, 243, 247,
Biología Molecular, 103, 105, 120, 198, 294,
250-1, 273-4, 277, 280-1, 283-5, 289, 292-3,
308, 361
357
Biopsia corial, 7, 285, 287, 290-2
Crossing over, 53, 250, 356
Biosaqueo, 301, 307
Cultivo de linfocitos, 6, 283
Bioseguridad, 128, 298-9, 307-8, 316-7, 355
Biodiversidad, 11, 217, 300, 307-11, 315
Busulfan, 21 D
Darwin, 5, 6

ERRNVPHGLFRVRUJ
Deformación, 22, 23 F
Deleción, 67, 72, 168, 170, 173, 177-9, 195,
Factor de determinación testicular, 262
225, 245, 248-9, 251, 357
Factores de crecimiento, 271, 358
Deriva génica, 49, 51-3, 357
Fármaco, 9, 41, 44, 45, 57, 136, 145, 159, 288,
Diabetes, 15-6, 20, 61, 83, 94, 105, 113, 169,
289, 293, 297, 312, 313, 358
174, 282, 312
Fenilcetonuria, 21, 94, 114, 272, 278, 283
Diagnóstico genético, 8, 25, 57, 155, 241, 303
Fenotipo, 5, 6, 8, 11, 31, 49, 50, 53, 59-64, 67,
Diagnóstico prenatal, 6, 7, 57, 159, 171, 173,
68, 72-5, 80, 89, 104-6, 154, 155, 167, 193, 238,
243, 278, 282, 285, 287, 290-4, 302, 303
244-6, 250, 251, 253-6, 261, 262, 264, 269, 274,
Diferenciación sexual, 20, 261-6, 269, 279, 280,
275, 356, 358, 362
362
Fibrosis quística, 8, 28, 63, 73, 113, 136, 163,
Discapacidad, 83-6, 88-90, 94, 95, 97, 99, 176,
168, 272, 276
178, 282, 289, 294
FISH, 7, 225, 243, 245, 254
Discapacidad intelectual, 84-6, 89, 90, 99, 178
Fluorocromo, 125, 129, 132, 237, 358
Disgenesia gonadal, 264, 265
Fragmento de Okazaki, 358
Dismorfología, 19, 357
Frecuencia, 7, 16-9, 23, 24, 39, 41, 49-51, 53,
Distrofia muscular de Duchenne, 8, 64, 94, 163,
59-62, 70, 76-8, 80, 89, 90, 99, 103-8, 111-3,
171, 174, 272, 273, 276
122, 128, 145, 150-4, 164-8, 170, 176, 178, 180,
Distrofia muscular de Becker, 8, 64, 171
185, 189, 190, 193, 195, 196-202, 209-12, 216,
DMD, 64, 171-4
229, 230, 232, 244, 248, 250, 271-4, 277, 282,
Duplicación, 34, 39, 95, 115, 231, 245, 274
286, 288, 291, 292, 357-9
Funiculosentesis, 291, 358
E
ECLAMC, 16-8, 318, 357 G
Ecuador, 3, 5-9, 11, 15-9, 25, 62-4, 70-1, 76,
Gen, 8-11, 18, 20, 31, 32, 34, 35, 40, 42, 49, 51-
83-6, 88-90, 94-7, 99, 106, 110, 145-59, 163-81,
4, 59, 62-6, 68-74, 76, 80, 103-105, 107, 109,
185-202, 205-33, 248, 250, 275, 278, 289, 290,
110, 113-20, 122, 126-8, 130, 135-7, 141, 146-
293, 294, 307, 314
57, 164-79, 181, 186-9, 193, 195-200, 208-10,
Embriología, 5, 7, 20, 357
212, 214-6, 224, 225, 227, 239, 244, 251, 254,
Empalme alternativo, 10, 113, 114, 116, 117,
258, 261-3, 269, 270, 274-6, 278, 282, 287, 288,
120, 357
291, 292, 297, 300, 311-4, 356-62
Empaquetamiento del ADN, 32
Genealogía, 4, 59-61, 63, 64, 77, 199, 288, 292,
Enfermedades congénitas, 63, 64, 163-81
301, 358
Enfermedades crónicas, 16, 20, 83, 282, 357
Genes endógenos, 119, 122, 126, 127
Enfermedad de Alzheimer, 113, 145-9, 151-4,
Genética humana, 3, 4, 8-10, 32, 59, 171, 237,
208
298, 300, 302, 303, 310, 314
Enfermedad de Hirschsprung, 163, 164, 167,
Genoma, 8-10, 32-5, 39, 40, 52, 65-9, 107, 108,
168
110, 112-5, 121, 123-6, 128-30, 132, 134-6,
Enfermedad de Huntington, 63, 72, 107, 154,
139, 140, 155, 172, 186, 187, 208, 225, 228,
156-9, 311
230, 239, 292, 294, 300, 311-4, 358, 359
Enfermedades neurodegenerativas, 9, 63, 145-
Genotipo, 11, 35, 49, 50, 59, 62, 68, 72-5, 80,
59
105, 106, 108, 109, 147, 150-4, 165, 167, 168,
Enzima, 10, 18, 43, 52, 63, 65, 103, 105, 107,
171, 180, 181, 189-91, 193, 194, 216, 250, 262,
108, 114, 115, 120, 121, 131, 139, 145, 147,
269, 275, 356, 358, 359, 361, 364
148, 150-3, 159, 168, 171, 205, 206, 209, 210,
Genotóxico, 7, 9, 41, 205-33, 289, 316, 359
212, 214-6, 225, 233, 264, 275, 277, 285, 286,
Giemsa, 242, 277, 283
288, 290-2, 357, 359, 360, 362, 363
GJB2, 177, 178, 179, 181
Epigenética, 11, 73, 308, 357
GJB6, 177-9
Esterilidad, 15, 44, 225, 274, 279, 280, 284, 292
Glifosato, 90, 205-13
Estreptomicina, 21, 45
Glucogenosis, 272, 278
Etiología, 19, 20, 24, 43, 80, 89, 164, 170, 357
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, 52, 276, 311
Eucromatina, 32, 120, 283, 357
Gonosomopatías, 15, 251, 257, 280
Eugenesia, 4, 7, 300
GPX-1, 146, 147, 150-2
Eutanasia, 9, 300, 358
GSTP1, 208-12
Exoma, 130, 135, 358
Exón, 10, 65, 109, 112-7, 120, 146, 148, 149,
154, 156, 165, 169, 170, 172-4, 178, 179, 209, H
210, 216, 357, 358 Hamartosis, 26, 28
Expresión génica, 120-7, 137, 140, 358 Hardy-Weinberg, 9, 49, 51, 106, 359
Hematológico, 217, 282

ERRNVPHGLFRVRUJ
Hélice G-cuádruple, 35 Manipulación genética de embriones, 297, 300

Hemocromatosis, 8, 163, 174-6, 318 Manipulación perinatológica, 300
Hemofilia, 39, 64, 271-2, 276, 286 Meiosis, 43, 114-5, 250, 279-80, 356, 360, 363
Hemoglobina, 10, 52, 311, 359 Mendel, 4-6, 10, 31, 52, 58-9, 61-2, 65, 68, 80,
Hepatitis, 44, 105 106, 135, 318
Herencia dominante, 62-4, 75, 80, 359 Metacéntricos, 241, 360
Herencia dominante ligada al sexo, 64 Metotrexato, 21, 45
Herencia ligada al Y, 65 Misión Solidaria Manuela Espejo, 83-5, 88, 95,
Herencia mitocondrial, 10, 31, 65, 243 289, 318
Herencia por impresión génica, 10, 59, 243 Mitocondria, 10, 31-2, 59, 65-9, 71, 103, 111,
Herencia por impresión genómica, 275 113-5, 146, 149-50, 153, 158-9, 199, 206, 225,
Herencia recesiva ligada al sexo, 62 243, 311, 360
Hermafroditismo verdadero, 263, 265 Mitosis, 6, 42-3, 73, 114-5, 244, 250, 283, 360-
Heterocigoto, 10, 50-2, 61-5, 74, 106, 124, 167, 1
170, 180-1, 190-1, 250, 270, 278, 356-7, 359, MnSOD, 146, 149-153
362 Mosaico, 73, 95, 244, 248-50, 252, 257, 263-4,
Heterocromatina, 32, 63, 119, 283, 359 275
HFE, 175-6, 320 Mucopolisacaridosis, 27, 272
Hidrocarburos, 9, 41, 215, 217-9, 222-4, 318 Mutación, 8, 10-1, 21, 24, 32, 39, 40-3, 49, 51-
Hipoacusia, 63, 176-9, 180-1, 255 3, 62, 65, 86, 95, 103-5, 110, 115-6, 118, 120,
Historia familiar, 25, 278, 285, 292 124, 130, 148-51, 164, 166, 169-82, 198, 209-
Homocigoto, 10, 50, 54, 61-2, 106-7, 124, 170, 10, 232, 244, 271-3, 282, 310, 356-61
175, 180-1, 190-1, 194, 198, 270, 357, 359, 362 Mutación sin sentido, 180
Homo sapiens, 4, 310, 359 Mutagénicos, 20, 41, 215, 233, 244, 289, 303,
HTT, 154-6, 159 316, 361
I N
Idiograma, 241, 359 Nucleosoma, 238-9, 240, 361
IFNGR1, 188, 191-4 Nucleótido, 32, 40, 49, 103, 111-13, 117-8, 124,
Impresión génica, 10, 31, 59, 156, 243 129, 131-3, 137, 139, 170, 180, 210, 311, 361
Infecciones, 20, 58, 74, 90, 93, 140, 169-70,
187-8, 192, 194-5, 221, 286, 311, 317, 358 O
Infertilidad, 15, 21, 42, 168, 221, 225, 274, 279,
OMS, 213, 301, 316
280, 284, 292
Oncogén, 164, 166, 168, 361
Inserción, 40, 68, 214, 245, 249
OPS, 286, 301
Instituto de Investigaciones Biomédicas, 9, 120,
Osteocondrodisplasia, 26, 28
251-2, 318
Osteogénesis imperfecta, 63, 114, 272
Intersexo masculino, 264
Intersexo virilizante, 264
Intrón, 10, 69, 112-6, 164-6, 172-3, 314, 357, P
360 Panmixia, 49, 361
Inversión, 15, 248-9, 254, 313, 315, 316 Paracéntricas, 248, 249, 361
Investigación, 3, 5, 7, 9, 16, 26, 35-6, 63-4, 68- Paternidad, 8, 108-10
9, 79, 90, 94-5, 104, 120, 137, 140-1, 145-6, Patologías genéticas, 9, 94, 302
154, 163-7, 175-6, 178, 185-7, 194, 196, 198-9, PCR, 8, 69, 107, 109, 120-6, 128, 130, 155, 156,
205-7, 212, 214, 217, 222-6, 228, 230, 232, 244, 167, 169, 170, 172-5, 179, 189, 199, 361
251-2, 272, 297-303, 307-9, 311, 313, 315-6, Penetrancia, 57, 62, 63, 75, 79, 80, 154, 155,
318 164, 180, 205, 361
Pericéntrica, 248, 249, 361
L Perinatal, 25, 88, 90-2, 94, 98, 99
Pesticida, 7, 9, 41, 45, 90, 205-7, 210, 213-7
Lesch Nyhan, 272
Pirimidina, 32, 33, 70, 230, 354, 361
Ligado al sexo, 59, 243, 276
Pleiotropía, 63, 361
Líquido amniótico, 283, 285, 287, 291-3
Poligénico, 31, 73, 74, 286, 362
Lupus, 105, 277
Polimerasa, 8, 107, 115, 119, 120, 124, 130,
133, 208, 233, 361, 362
M Polimorfismo, 8, 10, 18, 19, 32, 40, 49, 70, 71,
Malformación, 4, 5, 7, 16-26, 41, 43-5, 75, 81, 103, 105-12, 118, 124, 129, 130, 136, 146-9
94, 210, 220, 225, 243, 277-9, 281, 282-5, 287, 153, 154, 164-8, 179, 180, 187-94, 196, 197,
289, 293-4, 302, 318, 355, 357, 360, 363 208-10, 212, 214-6, 257, 277, 278, 311, 312

ERRNVPHGLFRVRUJ
Postnatal, 19, 72, 88, 90, 93, 94, 98, 99, 269 T
Prenatal, 6, 7, 57, 58, 88-91, 94, 98, 99, 171,
Talidomina, 90
173, 243, 276, 278, 282, 285, 287, 290-4, 302
Telocéntrico, 241-2
Proyecto ENCODE, 135-7, 318
Telomerasa, 263
Proyecto genoma humano, 10, 135, 313, 314
Telómero, 34-5, 241, 248-9, 363
Proyecto varioma humano, 135, 136, 318
Terapia génica, 10, 297, 300, 313
Pseudohermafroditismo femenino, 257, 263,
Terapia intrauterina, 282, 288
265
Teratógenos, 41-4
Pseudohermafroditismo masculino, 257, 263,
Teratología, 19, 20
265
Tetraciclina, 21, 44, 68
Purina, 32, 33, 70, 71, 354, 362
TLR2, 186, 189-91
TLR4, 186-91
Q Topoisomerasa, 239
Quimeras, 39, 250, 264 Traducción, 117, 137, 140-1, 210, 352, 359, 363
Quito, 7, 8, 16-7, 19, 61, 76, 106, 223, 250, 277, Transcripción, 113-6, 119-20, 136-7, 141, 157,
291 159, 192-3, 239, 357, 364
Transgénico, 141, 312
R Translocación, 245-7, 252, 256-7, 289-90, 364
Transposón, 364
Radiación no ionizante, 43
Trisomía, 40, 43, 94-5, 105, 249, 252, 254, 257,
Radiación ionizante, 9, 21, 41, 42
275, 289-90
Reacción en cadena de la polimerasa, 107, 120,
361
Repetición en tándem, 154 U
Replicación, 20, 33, 35, 67, 114, 115, 134, 232, Úlcera gástrica, 105
233, 239, 270, 355, 359, 361, 362 Ultrasonografía, 285
RET, 164-8
Retinoblastoma, 28, 251, 272, 273 V
RFLP, 107, 167, 362
Variabilidad genética, 49, 51, 71, 103, 270, 309,
Ribosoma, 118, 362
364
VNTR, 107, 128
S
Satélite, 6, 35, 118, 241, 243, 277, 278, 354, W
363
Warfarina, 21, 45
Secuenciación, 8-10, 70, 71, 120, 128-35, 155,
156, 178, 287
Segregación, 39, 45, 244, 250, 363 X
Síndrome de Beckwith-Wiedemann, 27, 251 XRCC1, 208-9, 211-12
Síndrome de DiGeorge, 251
Síndrome de Down, 6, 7, 17, 18, 39, 89, 94-7,
245, 272-5, 282, 289-91
Z
Síndrome de genes contiguos, 251 Zn fingers, 119
Síndrome de Klinefelter, 7, 64, 94, 105, 149,
150, 257, 264, 265, 280
Síndrome de Langer-Giedion, 251
Síndrome de Marfan, 28, 94, 272, 273
Síndrome de Martin Bell, 27, 39, 105, 249, 276,
283
Síndrome de Miller-Dieker, 251
Síndrome de regresión sexual, 264
Síndrome de testículos rudimentarios, 264
Síndrome de Turner, 6, 43, 94, 105, 249, 257,
264, 275, 276, 280
Síndrome de X frágil, 8
Sistema de histocompatibilidad, 104
Solenoide, 114, 238-40
Sondas, 122, 124, 125, 172, 237, 254, 363
SRY, 261-3
Submetacéntrico, 241

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Fundamentos, Aplicaciones e Investigaciones en el Ecuador

a Pato, Paty, Richard, Nathy y Caro [ALC]

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Empresa Pública Yachay. Ciudad del Conocimiento Yachay.

Juan Luis García Hernández, PhD.

DERECHOS DE AUTOR No. 042851

CAPÍTULO I. HISTORIA DE LA GENÉTICA EN EL ECUADOR

1. ETAPAS DEL DESARROLLO HISTÓRICO DE LA GENÉTICA HUMANA 4

CAPÍTULO II. IMPACTO SOCIAL DE LOS TRASTORNOS GENÉTICOS

CAPÍTULO III. CONCEPTOS BÁSICOS DE LA GENÉTICA MOLECULAR

1. ENROLLAMIENTO DEL ADN 32

2. TIPOS DE ADN PRESENTES EN EL GENOMA HUMANO 33

CAPÍTULO IV. POBLACIÓN DE RIESGO GENÉTICO

CAPÍTULO V. NOCIONES SOBRE GENÉTICA DE POBLACIONES

CAPÍTULO VI. PATRONES DE LA HERENCIA

4. SÍNDROMES DE GENES CONTIGUOS 72

CAPÍTULO VII. ORIGEN GENÉTICO DE LAS DISCAPACIDADES EN EL

1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN, EXCLUSIÓN Y ESTRATEGIA DE TRABAJO 84

2. EPIDEMIOLOGÍA DE LAS DISCAPACIDADES EN EL ECUADOR 85

3. FACTORES GENÉTICOS ASOCIADOS A LAS DISCAPACIDADES 88

CAPÍTULO VIII. BIOLOGÍA MOLECULAR Y CARACTERIZACIÓN DE LAS

1. POLIMORFISMOS DEL ADN 107

4. TÉCNICAS DE BIOLOGÍA MOLECULAR 120

6. ENCICLOPEDIA DE LOS ELEMENTOS DEL ADN 136

7. PROCESOS DE INHIBICIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA 137

CAPÍTULO IX. INVESTIGACIONES MOLECULARES EN EL ECUADOR:

1. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER 145

CAPÍTULO X. INVESTIGACIONES MOLECULARES EN EL ECUADOR:

1. ENFERMEDAD DE HIRSCHSPRUNG 163

1. RECEPTORES BACTERIANOS 185

CAPÍTULO XII. INVESTIGACIONES MOLECULARES EN EL ECUADOR:

1. ASPERSIONES AÉREAS CON GLIFOSATO 205

CAPÍTULO XIII. CITOGENÉTICA

1. NIVELES DE COMPACTACIÓN DEL ADN 238

3. ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS 243

5. ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES 244

CAPÍTULO XIV. LA GENÉTICA DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL

1. DIFERENCIACIÓN SEXUAL 261

CAPÍTULO XV. ASPECTOS GENÉTICOS DEL CRECIMIENTO Y

1. FACTORES GENÉTICOS 269

6. NUEVA ERA DE DIAGNÓTICO PRENATAL EN EL ECUADOR 293

CAPÍTULO XVI. ASPECTOS BIOÉTICOS EN LA INVESTIGACIÓN

1. REGULACIÓN DE LAS INVESTIGACIONES A NIVEL MUNDIAL 297

3. ACCIONES DE LA GENÉTICA EN LA SALUD PÚBLICA 301

CAPÍTULO XVII. BIODIVERSIDAD Y BIOSEGURIDAD EN LA GENÉTICA

1. BIOPROTECCIÓN Y BIODIVERSIDAD 307

2. ASPECTOS TEÓRICOS DE LA BIODIVERSIDAD Y BIOPROTECCIÓN 308

3. FUNDAMENTOS GENÉTICOS DE LA BIODIVERSIDAD HUMANA 310

4. MITOS Y VERDADES DE LA MANIPULACIÓN GENÉTICA 312

5. PROYECTOS PARA CONOCER LA TOTALIDAD DEL GENOMA HUMANO 312

6. EL NUEVO NEGOCIO DEL CAPITALISMO 313

7. BIOPIRATEO Y PATENTES 314

9. CONCIENCIA BIOPROTECTORA 315

10. NORMAS DE BIOSEGURIDAD 316

María Eugenia Sánchez

María José Muñoz

Gabriela Jaramillo Koupermann