GRUPO: A

MESA

:2

INTEGRANTES:

AGUILAR PUENTE ANTONIO MARTN.

CASAS MOYA GIANELLA DELIA.
CHUCO SUTTA LUIS ALBERTO.

PROFESOR(ES):

Dra. QF. MONTOYA ALFARO MARA ELENA.

Mg. QF. PREZ LEN CAMBORDA JUAN ROBERTO.

2014

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
NDICE
I.

GENERALIDADES

1.1 DEFINICIN DE LA MAO

Estructura
Localizacin
Funcin
Reaccin que cataliza

1.2 ISOFORMAS DE LA MAO

MAO A
o Sustrato
o Inhibicin
o Localizacin
MAO B
o Sustrato
o Inhibicin
o Localizacin

1.3 PATOLOGAS.

II.

Depresin
Funcin de la Mao en la depresin.
Mecanismo de accin
Relacin de la IMAO-Tiramina.

CLASIFICACIN DE LOS INHIBIDORES DE LA MAO

2.1 PRIMERA GENERACIN. NO SELECTIVOS E IRREVERSIBLES
Relacin estructura actividad
Relacin estructura receptor
Propiedades fisicoqumicas:
o Pka
o LogP
o LogS
o Solubilidad.
Frmacos
o Fenelzina
o Tranilcipromida

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
2.2 SEGUNDA GENERACIN. SELECTIVOS E IRREVERSIBLES
A. IMAO A

Relacin estructura actividad

Relacin estructura receptor

Propiedades fisicoqumicas:
o Pka
o LogP
o LogS
o Solubilidad.
Frmacos
o Clorgilina

B. IMAO B

Relacin estructura actividad

Relacin estructura receptor
Propiedades fisicoqumicas:
Frmacos
o Selegilina
o Pargilina

2.3 TERCERA GENERACIN. SELECTIVOS Y REVERSIBLES

III.

Introduccin
Semejanzas estructurales
Relacin estructura receptor
Propiedades fisicoqumicas:
o Pka
o Constante de reparto
o Constante de distribucin
o Punto isoelectrico
Frmacos
o Moclobemida
o Brofaromina
o Toloxatona
o Befloxatona

ANEXO

ARTCULO CIENTFICO

A new series of 3- phenylcoumarins aspotent and selective MAO B inhibitors

DINMICA

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

MARCO TERICO
I.

GENERALIDADES

1.1 DEFINICIN DE LA MAO

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
La monoaminooxidasa (MAO) (EC 1.4.3.4) ,es un grupo de isoenzimas dependientes de
flavina ya que tiene el FAD (flavinadeninucletido)como cofactor para catalizar la
reaccin de desaminacion oxidativa de monoaminas naturales, como los
neurotransmisores (noradrenalina,adrenalina,serotonina,dopamina,etc.)y las aminas
biognicas (tiramina), es decir de aminas endgenas y exgenas.1
Los sustratos de esta enzima son las aminas primarias ,algunas secundarias , aminas
aromticas y aminas alifticas pero se degradar con mayor eficiencia aquellas aminas
con menor nmero de radicales hidroxilos , por lo que la noradrenalina al poseer tres
grupos de radicales hidroxilos es un mal sustrato para la desaminacin oxidativa en
relacin a la dopamina que posee dos grupos hidroxilos en su estructura, es decir este es
un mejor sustrato2.
Tambin se dice que el mejor sustrato de la MAO son las aminas primarias no
ramificadas en posicin en relacin al nitrgeno de la amina primaria.3

Imagen1. Noradrenalina

Imagen2. Dopamina

ESTRUCTURA

Las MAOs estn formadas por dos subunidades unidas por un puente disulfuro,
asociado con un grupo FAD que acta como cofactor en la reaccin de desaminacin
oxidativa , el cual se localiza prxima al extremo C terminal de la protena , el cual se
une covalentemente por un enlace 8--S-cistenico al pentapptido Ser-Gly-Gly-Cis(FAD)-Try.incluido en una secuencia de 20 aminocidos idnticos en MAO de
diferentes fuentes.
Adems presenta una zona central en la estructura primaria de la protena de una
secuencia altamente conservada, esta sera el centro activo de la enzima.
Tambin se han encontrado residuos en la secuencia de aminocidos observndose
diferencias de estos en las distintas especies

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Imagen3. Estructura de la monoaminooxidasa.

LOCALIZACIN DE LA MAO

Las MAO son flavoenzimas ubicuas altamente conservadas en eucariotas y situadas a

nivel subcelular en la membrana mitocondrial externa, ya sea en las terminales
nerviosas, en el hgado, intestino , cerebro,intestino,otros rganos.
La ubicacin de MAOs dentro de las neuronas no necesariamente corresponde a aquella
de su sustrato natural: MAO-A est a menudo presente en las neuronas
catecolaminrgicas y MAO-B en las neuronas serotoninrgicas.

FUNCIN DE LA MAO

Tienen un rol primordial en el mantenimiento de la homeostasis de las monoaminas y

catecolaminas como adrenalina, noradrenalina,etc. en el control de sus concentraciones,
especialmente a nivel de las vesculas sinpticas (sistema nervioso). Y en la
desintoxicacin, incluyendo el metabolismo de las monoaminas dietarias, como la
Tiramina.

REACCIN ENZIMTICA

Catalizan la desaminacin oxidativa de aminas primarias alifticas y aromticas, as

como algunas aminas secundarias y terciarias, de acuerdo con la siguiente reaccin
general:

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Esta reaccin se desarrolla en tres etapas:

1.

El grupo amino del sustrato(en este caso una amina primaria) transfiere su
electrn al anillo de la flavina dando lugar a la oxidacin del sustrato dando
como producto al grupo imino y reduciendo al complejo enzima-FAD a Enzima
FAFH2(hidroquinona) es decir se da una reduccin completa.(fig.5)
2. El grupo imino sufre una reaccin de hidrolisis dando como producto el
respectivo grupo aldehdo del sustrato y se libera amoniaco.
3. Se da la reoxidacin del cofactor FAD por el oxgeno, se produce perxido de
hidrgeno.

*Reaccin 1: RCH2NH2 + E-FAD RCH=NH +

E-FADH2
*Reaccin 2: RCH=NH + H2O R-CHO + NH3
*Reaccin 3: E-FADH2 + O2 E-FAD + H2O2
Imagen4. Etapas de la reaccin enzimtica de la MAO

Imagen5. Formacin del grupo imino a partir de una

amina primaria.

Una vez formada el grupo aldehdo se convierte a continuacin en cido carboxlico por
la enzima aldehdo-deshidrogenasa o en un alcohol por la enzima aldehdo-reductasa.1

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

1.2 ISOFORMAS DE LA MAO

Las isoformas de la MAO son la MAO A y la MAO-B se diferencian por
especificidad de sustrato, la localizacin y la inhibicin que se da por diversos
frmacos.
MAO A:
Localizacin
Se localiza principalmente en Terminaciones nerviosas adrenrgicas perifricas ,
Mucosa intestinal y Placenta humana.
Sustratos
Serotonina , norepinefrina y noradrenalina.
Inhibicin
Es inhibido principalmente por clorgilina y moclobemida.
MAO-B:

Localizacin
Se localiza principalmente en reas del encfalo y Plaquetas .

Sustratos
Degrada preferentemente a la Feniletilamina a metilhistamina.
Inhibicin
Es inhibido principalmente por selegilina(inhibidor selectivo) importante para el
tratamiento del Parkinson.
Ambas MAO metabolizan a la dopamina ,triptamina y tiramina y ambas se
encuentran en el hgado .2

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

TABLA1 . SUSTRATOS DE LA MAO

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

TABLA2.INHIBIDORES DE LA MAO

10

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

TABLA3. DISTRIBUCIN DE LA MAO

11

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
1.3 PATOLOGA-DEPRESIN.

La depresin es la exageracin persistente de los sentimientos habituales de tristeza .la

depresin se considera una enfermedad grave que puede durar varias semanas o meses
que afecta tanto al cuerpo como a la mente. 4
La causa de la depresin es La deficiencia de un neurotransmisor llamado
serotonina(amina aromtica), que el cuerpo crea a partir del triptfano, pudiendo causar
un tipo de depresin caracterizada por tristeza, irritabilidad o estallidos agresivos,
ansiedad, problemas de sueo y obsesiones. Debido a que este neurotransmisor que
controla el estado de nimo y el sueo; ya que la serotonina es un precursor de la
melatonina (hormona de sueo).
El triptfano es un aminocido que se encuentra en las protenas que ingerimos con la
alimentacin. Una vez que el triptfano est dentro de nuestro organismo, se transforma
en 5-hidroxytriptfano (5-HTP)por accin de la enzima triptfano hidroxilasa que, a su
vez, se convierte en serotonina por accin de la enzima 5-HTP descarboxilasa.5

Imagen6. Sntesis de Serotonina

FUNCIN DE LA MAO EN LA DEPRESIN Y SU MECANISMO DE

ACCIN
Cuando una neurona es estimulada por un impulso nervioso genera un potencial de
accin el cual va a generar una respuesta de liberacin del neurotransmisor en este caso
se da la liberacin de Serotonina, debido a que las vesculas que contienen la serotonina
que estn dentro de la neurona pre-sinptica se desplaza hacia la hendidura sinptica,
una vez que se libera la Serotonina se une a sus receptores especficos que se encuentran
en la membrana post-sinptica.
La serotonina se puede eliminar de la sinapsis de dos formas; la primera es por la
reabsorcin de Serotonina de la neurona pre-sinptica, este mecanismo se basa en hacer
regresar a la serotonina del lugar de donde fue liberada. Y la segunda es por la accin de
la enzima Monoaminooxidasa(MAO), el cual mediante una reaccin de desaminacin
oxidativa hace que la Serotonina pase a 5-hidroxiindol acetaldehdo ,luego por accin
de la enzima aldehdo deshidrogenasa forma el 5-hidroxiindolactico,el cual es una de
las formas de eliminacin de la serotonina.
Ambos mecanismo (MAO y reabsorcin de Serotonina) tienen como finalidad reducir la
cantidad de serotonina disponible en la sinapsis.

12

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Impulso nervioso o
potencial de accin

Proceso de
reabsorcin.
MAO.

Serotonina disponible
en la sinapsis

Figura2.
depresin
Imagen7. Formas
de eliminacin
de Serotonina

MAO

Aldehdo
deshidrogenasa

Imagen8. Formacin del 5-hidroxiindolactico.

13

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
Uno de los tratamientos para las personas con depresin es el uso de los inhibidores de
la monoaminooxidasa(IMAO) , el cual inhibe la degradacin de la serotonina de modo
que habr mayor cantidad disponible para su liberacin ,reduciendo as los sntomas de
la depresin.6

RELACIN DE LA IMAO CON LA TIRAMINA.

Los inhibidores de la monoamino-oxidasa inactivan la MAO intestinal y heptica. Por

ello , si los pacientes estn con tratamiento de IMAO e ingieren aminas vasoactivas
presentes en la comida, stas no se catabolizan; sino que entran en la corriente
sangunea y son captados por los terminales nerviosos simpticos. Estas aminas
exgenas pueden provocar la liberacin de catecolaminas endgenas, lo que puede dar
lugar a una crisis hiperadrenrgica con hipertensin grave, hiperpirexia y otros sntomas
de hiperactividad simptica como taquicardia.
Cierto nmero de aminas, especialmente la tiramina presentes en la comida (queso,
vino) pueden provocar esta crisis simpaticomimtica en los pacientes tratados con
IMAO.7

II.

CLASIFICACIN DE LOS INHIBIDORES DE LA MAO

2.1 PRIMERA GENERACIN. NO SELECTIVOS E IRREVERSIBLES

Se llaman de primera generacin debido a que fueron los primeros en ser usados para el
tratamiento de la depresin pero se dejaron de usar debido a que podan provocar
episodios hipertensivos]; es decir producan una toxicidad elevada adems tena
interacciones con varios alimentos y frmacos.
Se llaman no selectivos por que no posean selectividad es decir actuaban tanto con la
MAO A como con la MAO B y eran irreversibles porque estos IMAO se unan
formando un enlace covalente.8
1. DERIVADOS DE HIDRAZINA: FENELZINA SULFATO (NOMBRE
COMERCIAL NARDIL)

o
o

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
pH: 1,4 1,9.
SOLUBILIDAD:
Parcialmente soluble en agua.
Insoluble en alcohol , cloroformo y ter.
Susceptible a la oxidacin.
Protegido del calor y luz.
Pka: 5,50(ms fuerte de base)
LogP: 1,2
LogS: -1,1

PKa: logaritmo negativo de la constante de disociacin (Cuanto ms fuerte es

una base, ms se ioniza en solucin acuosa y ms alto es su pKa).
LogP: Medida de liofilia (por lo general menor a 5)
LogS: medida de la solubilidad acuosa( Afecta a la absorcin y distribucin)

14

FENELZINA
Imagen9.fenelzina

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

RELACIN ESTRUCTURA-RECEPTOR- ACTIVIDAD.

Las hidrazidas son pro frmacos que requieren una hidrolisis metabolica , ya que as
liberan la hidrazida la cual es el inhibe irreversiblemente a la MAO. El resto del grupo
que es el arilacilo participa modulando la distribucin y las propiedades fisicoqumicas
del frmaco. Esta inhibicin se considera de tipo suicida debido a que la especie que
inactiva al resto de la flavina es el producto de la descomposicin del grupo
diazeno.Este grupo diazeno resulta de la oxidacin de la amina primaria . 3

Imagen10.Mecanismo de accin de la fenelzina

1.
2.
3.
4.

Oxidacin de la amina primaria

Formacin del diazeno
Descomposicin del diazeno
Unin covalente del producto de la descomposicin del diazeno al anillo de
flavina
5. inhibicin

2. NO DERIVADOS DE LA HIDRAZINA :TRANILCIPROMINA (ciclacin

de la anfetamina)

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS

SOLUBILIDAD EN AGUA: 1,49g/l

Pka: 8,2 (mas fuerte bsico)
LogP: 1,34
LogS: -1,9

Imagen11.tranilcipromina

15

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

RELACIN ESTRUCTURA-RECEPTOR - ACTIVIDAD.

Es una reaccin cataltica en el cual el inhibidor se une covalentemente al centro activo

de la enzima .El inhibidor se une inicialmente de una forma reversible producindose la
oxidacin del mismo como ocurre con el sustrato. esto da lugar a un intermediario
reactivo que reacciona covalentemente con el centro reactivo de la enzima que podra
ser un resto de serina.9

Imagen12 .Mecanismo de accin de la Tranilcipromina

2.2 SEGUNDA GENERACIN. SELECTIVOS E IRREVERSIBLES

Se dice inhibidores de segunda generacin debido a que fueron creados despus con la
intencin de mejorar los efectos secundarios y hepatotxicos que producan los
inhibidores de primera generacin. Siendo estos selectivos de las enzimas monoamina
oxidasa que ya haban sido clasificados por su especificidad de sustrato tanto MAO A o
las MAO B e irreversibles por que formaban enlaces covalentes con la misma estructura
difciles de romper

1. IMAO-A:
Los IMAO A han sido considerado de acuerdo a la enzima que van a
atacar siendo las enzimas especficas de sustratos como la Serotonina y Noradrenalina.

16

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
La MAO es una flavoprotena tiene un grupo prosttico flavnico (FAD) fundamental
para la catlisis. Los inhibidores suicidas de la MAO inactivan al cofactor FAD.

CLORGILINA

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
Imagen13.estructura de la clorgilina

Nombre IUPAC:
N-[3-(2,4-diclorofenoxi) propil]-N-metil-prop-2-in-1-amina
Masa Molar
272.17 g/mol

Se ha observado que slo la Clorgilina es efectiva como antidepresivo. Esta aparente

selectividad de accin y el hecho de que las monoaminas que parecen ser importantes en
la depresin (NA y 5-HT) son desaminadas por la MAO tipo A

RELACIN ESTRUCTURA-RECEPTOR - ACTIVIDAD.

Como se puede observar en la figura 13 la estructura de la Clorgilina pertenece a una

propargilamina la cual posee enlaces acetilnicos que le van a dar esa caracterstica
inhibitoria al frmaco ya que ah donde va interactuar con la parte Flavina de la enzima
MAO-A obteniendo asi una Flavina modifica

17

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

2. IMAO-B:

PARGILINA

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
Imagen14.estructura de la Pargilina

Nombre IUPAC
Bencil (metil) (prop-2-in-1-il) amina
Formula Molecular:

C11H13N

Peso Molecular:

159.22

Porcentaje de Composicin:
C 82.97%, H 8.23%, N 8.80%
pKa

(fuerte base) 8.13

Pargilina es una monoamina oxidasa B (MAO-B) inhibidor con propiedades

antihipertensivas. Los pacientes que toman pargilina deben evitar el consumo conjunto
de alimentos que contienen tiramina como el queso azul y la cerveza, ya que esto puede
conducir a una crisis hipertensiva.

18

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Flavina

Flavina modificada

Imagen 15.Mecanismo de la inhibicin de la MAO por la Pargilina

SELEGILINA

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS

Nombre IUPAC
Metil (1-fenil-propan-2-il) (prop-2-in-1-il) amina
Formula Molecular:

C13H17N

Peso Molecular:

187.29

Imagen 16 estructura de la Selegilina

Porcentaje de Composicin:
C 83.37%, H 9.15%, N 7.48%
Punto de fusin

141-142 C

pKa (fuerte base)

8.67

Antiparkinsoniano (Selegilina) Molcula pequea.

19

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
La MAO-B est implicada en la desaminacin oxidativa de dopamina en el cerebro. La
Selegilina puede tambin aumentar la actividad dopaminrgica a travs de mecanismos
distintos de la inhibicin de la MAO-B.
Los inhibidores selectivos de la MAO-B han recibido comparativamente menor
atencin en la teraputica de la depresin, como consecuencia de la aparente inactividad
del Deprenilo como antidepresivo. No obstante, como la MAO-B predomina en el
cerebro humano y la reversibilidad no es un requisito necesario ya que el bloqueo de la
MAO-B no afecta la degradacin de la tiramina por la MAO-A, podra argumentarse
que los inhibidores selectivos de la MAO-B presentaran ventajas en el tratamiento de la
depresin. De hecho, el Deprenilo (tambin denominado Selegilina) ha mostrado su
eficacia antidepresiva a dosis altas, lo que parece ser consecuencia de una prdida de
selectividad de la inhibicin sobre la MAO-B a estas dosis elevadas, empezando a jugar
un papel la inhibicin de la MAO-A y de la recaptacin de la dopamina. No obstante, a
pesar de estos argumentos a favor de la utilizacin de los inhibidores selectivos MAO-B
en el tratamiento de la depresin, la mayora de los estudios estn dirigidos hacia su
potencial proteccin neuronal en enfermedades degenerativas centrales, particularmente
la enfermedad de Parkinson y Alzheimer

Imagen 17 cantidad de dopamina normal

20

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
Imagen 18 esquema de accin de la Selegilina

Flavina

Selegilina

Flavina modificada

Selegilina

Imagen 19 Selegilina

21

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

IV.

ANEXO

22

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

ARTCULO CIENTFICO

A new series of 3- phenylcoumarins aspotent and selective MAO B inhibitors

23

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

DINMICA

DINMICA 1 (DIFERENCIAS ENTRE LAS ISOFORMAS DE LA MAO)

La dinmica consisti en que uno de los participantes del grupo A identificara las
diferencias de la MAO A y de la MAOB ya que inicialmente se encontraban de manera
desordenada, en cuanto a su sustrato, localizacin e inhibidores.

24

DINMICA 2

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
(RECONOCIMIENTO DE LAS CARATERISTICAS DE LAS IMAO DE
LAS 3 GENERACIONES)
Esta dinmica consiste en elegir 4 participantes al azar de los auditores las
cuales cada uno de ellos tienen por tarea el reconocimiento de algunas
caractersticas ms sobresalientes de las IMAO de las 3 generaciones es as que
se le pide al primer participante el reconocimiento del nombre de las 4
estructuras seguida del segundo participante del reconocimiento de la
clasificacin por generacin de cada una de las 4 estructuras luego el tercer
participante debe de reconocer la selectividad de cada uno de las estructura y por
ltimo el cuarto participante tiene por misin reconocer las principales las
patologas relacionado a cada uno de las estructuras.

25

Fenelzina

Clorgilina

1 Generacin

2 Generacin

IMAO A

Depresin

Depresin

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

26

Selegilina

Moclobemida

2 Generacin

3 Generacin

IMAO B

IMAO A

Parkinson

Depresin

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

REFERENCIA BIBLIOGRFICAS
1. Beatriz Pomilio A., Ciprian Ollivier J. , Alberto Vitale A. Flavoproteins acting
as amine oxidases: Structure, function and clinical significance. Bioqumica
Clnica. 2013; 47(2).[Revisado el 15 de abril del 2014]
2. Rojtenberg L. Sergio.Depresiones y antidepresivos:de la neurona,de la mente,de
la molcula y de la palabra.1ed. Madrid:Editorial Panamericana;2001.Pg74
[Revisado el 15 de abril del 2014]
3. Delgado Cirilo A. Minguilln Llombard C. Joglar Tamargo J. Introduccin a la
qumica terapeutica. 2 ed. Madird: Ediciones Daz Santos;2004. Pg259.
[Revisado el 15 de abril del 2014]
4. Dr.San Molina,Dra Arranz Mart B. El mdico en casa Comprender la
depresin.1ed.Barcelona:Editorial Amat;2010.pg9. [Revisado el 15 de abril
del 2014]
5. Bsqued M.Dr.Ruiz Roso B.Triptfano ,el secreto para volver a ser t.1Ed.
Barcelona:Editorial Amat;2012.Captulo6. [Revisado el 15 de abril del 2014]
6. Irwin G. Sarason,Barbara R. Psicopatologa: psicologa anormal : El problema
de la conducta inadaptada.11ed.Mxicoo:Edicin Pearson ;2006.Pg342-343.
[Revisado el 15 de abril del 2014]
7. Carmiglia C. Soto R.Galaz Y. Mecanismos de accin de los Antidepresivos.
Universidad Santo Toms, Escuela de Psicologa ;2008. [Revisado el 15 de abril
del 2014]
8. Triphati.K.Farmacologa en Odontologa Fundamentos.1ed. Buenos Aires:
Edicin Panamericana;2005. Pg166 [Revisado el 15 de abril del 2014]
9. Fernandez Garca concepcin. Sntesis y estudio de derivados de N-alenicos y
N-acetilenicos de 2 indolilalquilaminas como inhibidores selectivos de las
monoaminooxidasas A y B.Facultad de ciencias qumicas.1992.pg14 .
[Revisado el 15 de abril del 2014]

27