FISIOLOGA

GENERAL
Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge

COMUNICACIN NEURONAL: SINAPSIS

La caracterstica esencial del sistema nervioso es la capacidad de remitirse informacin unas clulas a otras. Esta propiedad no es un proceso pasivo de entrega de mensajes cerrados, sino que en cada paso se realiza un anlisis del mensaje, procesndole y perfilando con exactitud sus contenidos. El trasvase informativo entre las neuronas se produce a nivel de una unin especializada denominada sinapsis. A travs de ella, la actividad elctrica de una neurona, denominada neurona presinptica, influencia la actividad de una segunda denominada neurona postsinptica. Si la sinapsis se establece entre una neurona y un efector, sea msculo o glndula, se llama unin neuromuscular o neuroglandular. Cada neurona establece un promedio de unas 1000 conexiones sinpticas y probablemente sobre ella recaen unas 10 veces ms. Se ha estimado que si en el encfalo existen unas 1011 neuronas, habr unas 1014 sinapsis. Las sinapsis que recibe una neurona se localizan en su mayor parte a nivel de las dendritas, sinapsis axo-dendrticas, en menor medida a nivel del soma, sinapsis axo-somticas y en algunos casos en el axon, sinapsis axo-axnicas. Independientemente de donde se localicen, desde el punto de vista funcional existen dos mecanismos de transmisin sinptica; la transmisin elctrica y qumica.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge 1. SINAPSIS ELCTRICA En la sinapsis elctrica las membranas de las clulas pre y postsinpticas estn unidas por una unin tipo gap, o unin comunicante. Esta unin deja en su centro un canal de comunicacin a travs del cual fluye la corriente inica de una clula a otra de forma directa. Estos canales de las uniones gap tienen una baja resistencia (o una alta conductancia), por lo que el paso de corriente, sea de carga positiva o negativa, fluye desde la neurona presinptica a la postsinptica despolarizndola o hiperpolarizndola. Un potencial local conducido as pasivamente puede propagarse en ambos sentidos haciendo que la sinapsis sea bidireccional. Las sinapsis elctricas no son exclusivas de las neuronas, se encuentran tambin en el msculo cardaco, liso y en los hepatocitos. Es un tipo de transmisin rpida y estandarizada, que sirve para transmitir seales sencillas, pero no para realizar transmisiones muy elaboradas o cambios a largo plazo. La transmisin elctrica produce una activacin rpida y sincronizada de las neuronas, lo cual en determinadas situaciones presenta ventajas adaptativas, ya que permite a las clulas actuar acopladamente al mismo tiempo.

Comparacin de las sinapsis elctricas (A) y qumicas (B) ( Outslider).

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge 2. SINAPSIS QUMICA En la sinapsis qumica, no hay continuidad entra las neuronas, la transmisin de informacin se produce cuando la neurona presinptica libera una sustancia qumica o neurotransmisor, que se une a receptores localizados en la membrana postsinptica. La unin neurotransmisor-receptor desencadena cambios en la permeabilidad de la membrana que producirn un potencial graduado, el potencial postsinptico o, sencillamente, el potencial sinptico.

2.1 Elementos de una sinapsis qumica

Elemento presinptico, botn terminal o botn sinptico. En la terminacin del axn se encuentran almacenadas las vesculas sinpticas en cantidades variables. En el interior de las mismas se acumulan las molculas de neurotransmisor en nmero fijo que puede ir desde 10.000 a 50.000 por vescula, dependiendo del neurotransmisor analizado. Hendidura sinptica o espacio extracelular existente entre las membranas de la neurona pre y postsinptica. Este espacio puede ir desde los 20 nm hasta los 50 nm. Elemento postsinptico o receptores de membrana. En la membrana de la neurona postinptica se acumulan los receptores para los neurotransmisores. La unin del neurotransmisor con el receptor dar lugar a travs de diferentes mecanismos a modificaciones del potencial de membrana de la neurona postsinptica.

2.2 Secuencia de acontecimientos en el desarrollo de una sinapsis qumica En el desarrollo de una sinapsis qumica se diferencian tres etapas: a) Liberacin del neurotransmisor. b) Unin con el receptor. c) Transduccin en la neurona postsinptica: potenciales postsinpticos.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge a) Liberacin del neurotransmisor

( Surachit).

Aunque la salida del neurotransmisor puede realizarse a veces de manera espontnea, la mayor parte de las veces se produce slo cuando un potencial de accin alcanza el terminal axnico. En la membrana del botn sinptico el nmero de canales de Ca++ dependientes de voltaje es 10 veces ms alto que en otras partes de la membrana neuronal y cuando el potencial de accin despolariza esta membrana, abre estos canales y el Ca++ difunde masivamente al interior del axon. La concentracin intracelular de Ca++ llega ser de esta forma 1000 veces mayor en cuestin de unos pocos cientos de microsegundos. Este incremento tan fuerte y tan rpido facilita la sincronizacin en la liberacin del neurotransmisor. La entrada de Ca++ produce la fusin y apertura de las vesculas situadas en la zona activa o compartimento disponible, y la movilizacin de las vesculas de un segundo compartimento de almacenamiento. A medida que entra ms Ca++ en el terminal presinptico, mayor es la cantidad de vesculas sinpticas que llevan a cabo la exocitosis, y por lo tanto la cantidad de neurotransmisor vertido a la hendidura sinptica. La liberacin del neurotransmisor se realiza de forma cuntica, es decir en cuantos (quanta) o paquetes, ya que cada vescula contiene una cantidad fija de neurotransmisor y la liberacin se hace por vesculas y no por molculas de neurotransmisor. As si una vescula da lugar a la liberacin de por ejemplo 10.000 molculas de neurotransmisor, la exocitosis de dos o tres las liberar una cantidad de neurotransmisor doble o triple.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge b) Unin con el receptor El neurotransmisor difunde en la hendidura sinptica de una forma muy rpida, y una parte del mismo se une con los receptores postsinpticos. El efecto de los neurotransmisores sobre la clula postsinptica no depende de las propiedades qumicas de ste, sino de las propiedades de los receptores a los que se une. Un mismo neurotransmisor puede causar efectos antagnicos sobre dos clulas, de lo que se deduce que es el receptor y no el ligando el responsable de la respuesta. Dentro de los receptores sinpticos hay dos sistemas bsicos: Un tipo de receptores que activa directamente canales inicos, ya que el propio receptor es una protena canal, denominados receptores ionotropos, y Un segundo tipo que activa canales de forma indirecta a travs de mltiples mecanismos de transduccin que permiten que sea un segundo mensajero quien active el canal, denominados receptores metabotropos. Esta unin, abra directa o indirectamente canales inicos, modifica la permeabilidad de la membrana y produce una corriente de iones especficos a travs de la membrana, generando la respuesta sinptica. La corriente inica a travs de los canales inicos cesa cuando se produce la eliminacin del neurotransmisor. Si el neurotransmisor permaneciese indefinidamente en la hendidura impedira nuevas comunicaciones sinpticas. Existen varios mecanismos para llevar a cabo este proceso: Difusin del neurotransmisor lejos del receptor a travs del lquido extracelular. Degradacin enzimtica: como la unin del neurotransmisor con el receptor es disociable, las molculas disociadas son degradadas a travs de reacciones simples que convierten el neurotransmisor en una sustancia inactiva. Recaptacin del neurotransmisor por la neurona presinptica y por las clulas gliales.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge 3. TRANSDUCCIN EN LA NEURONA POSTSINPTICA: POTENCIALES POSTSINPTICOS

Hay dos tipos de sinapsis qumicas: 1) Sinapsis excitatoria: la unin del neurotransmisor al receptor produce una despolarizacin de la membrana postsinptica llamada potencial excitatorio postsintico, PEPS. El PEPS es un potencial electrotnico o graduado; su amplitud depende del nmero de canales abiertos y se propaga con decremento. 2) Sinapsis inhibitoria: la unin del neurotransmisor al receptor produce una hiperpolarizacin de la membrana postsinptica llamada potencial inhibitorio postsinptico, PIPS. El PIPS es igualmente un potencial graduado.

3.1 Caractersticas de los potenciales postsinpticos a) Amplitud: los potenciales postsinpticos son de pequea amplitud, ya que pueden medir entre 0,2 a 0,4 mV. Normalmente se requieren mltiples potenciales postsinpticos para que la neurona postsinptica alcance el umbral. b) Duracin: a diferencia de los potenciales de accin que tienen un desarrollo temporal muy rpido, los potenciales postsinpticos presentan una duracin muy larga, por trmino medio pueden durar unos 15 mseg. c) Retardo o retraso sinptico: desde la llegada del potencial de accin al terminal presinptico hasta que se producen los cambios de potencial en la membrana postsinptica hay una latencia de 0,3 a 0,5 ms. d) Fatiga sinptica: la respuesta postsinptica va declinando en amplitud pudiendo llegar a desaparecer si la frecuencia de potenciales de accin de la neurona presinptica es muy alta. Esto es debido al agotamiento del neurotransmisor, ya que si se aplica externamente la sinapsis responde. e) Dependencia del medio externo, las sinapsis qumica por el hecho de utilizar una sustancia que ha de recorrer el espacio extracelular est sometida a las influencias que se puedan producir en dicho medio.
The depolarization caused by a synaptic response is called an excitatory postsynaptic potential (EPSP) ( Nrets).

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge 3.2 Bases inicas de los potenciales postsinpticos La generacin de un PEPS puede obtenerse normalmente mediante la apertura de canales de Na+ y K+, la fuerza de conduccin es mucho mayor para el Na+ que para el K+ , lo cual provoca un flujo neto de entrada de Na+ despolarizando la membrana. Tambin la apertura de canales de Ca++ o el cierre de canales de K+ da lugar a un respuesta excitatoria. La generacin de un PIPS puede realizarse bien por apertura de canales de Cl- o K+ y tambin por el cierre de canales de Na+.

3.3

Activacin de la neurona postsinptica o la neurona postsinptica como un integrador

La mayora de las neuronas tiene miles de sinapsis sobre su membrana, y probablemente, cientos de ellas estn activas simultneamente. En un momento dado, por tanto, el potencial de membrana de una neurona depende del nmero de sinapsis activas, tanto excitatorias como inhibitorias. Los potenciales postsinpticos presentan una amplitud muy pequea. Para que la membrana de una neurona se despolarice hasta el valor umbral (de 15 a 25 mV. ms positivo que el valor de reposo) y genere un potencial de accin, es necesario que se sumen los efectos de muchas sinapsis de tipo excitador. As sobre la membrana postsinptica se van produciendo procesos sumatorios que permitir (o no) que el potencial de membrana alcance el umbral de despolarizacin y se genere un potencial de accin. Mecanismos de integracin sinptica Existen varios mecanismos mediante los cuales una neurona postsinptica puede realizar la integracin de las entradas sinpticas: 1) Sumacin. Este proceso implica que la neurona postsinptica esta realizando un proceso continuo de suma de los potenciales sinpticos que llegan hasta ella. Existen dos tipos de sumacin. a) Espacial: cuando los potenciales sinpticos se producen de forma simultnea en diferentes regiones de la membrana neuronal. b) Temporal: cuando los potenciales sinpticos se producen en la misma regin de membrana, pero se suman en el tiempo ya que aprovechando su larga duracin se genera un potencial sinptico sin haber concluido el anterior, es decir sin que la membrana haya vuelto a su valor de reposo.
Synaptic Integration Diagram shows electrical response of a neuron to multiple synaptic inputs. Synaptic responses summate in order to bring the postsynaptic neuron to fire an action potential ( Nrets).

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge 2) Facilitacin e inhibicin presinptica. Se puede variar la eficacia sinptica a corto plazo mediante modificaciones en la entrada y acumulacin de Ca++ en el terminal presinptico, afectando logicamente de esta manera a la cantidad de neurotransmisor liberado. Este tipo de modulacin se realiza a travs de sinapsis axo-axnicas, las cuales permiten cambiar el potencial de membrana en reposo de la neurona presinptica, pudiendo as hacer inoperante una sinapsis eficaz; o, por el contrario, obtener una gran eficacia en una sinapsis dbil.

4. PLASTICIDAD SINPTICA Con este trmino se describe la capacidad de cambio a largo plazo que pueden experimentar las sinapsis. La base de la plasticidad son las modificaciones sinpticas que se generan como respuestas adaptativas ante determinados estmulos. Cuando una neurona acta insistentemente sobre otra, se establece un mecanismo de reforzamiento sinptico entre ellas, lo que hace ms fcil y probable su siguiente interaccin. Estos cambios pueden ser de forma genrica de dos tipos:

4.1 Cambios morfolgicos, que conllevan un cambio estructural permanente como: Incremento de la superficie sinptica. Formacin de nuevas sinapsis. Traslocacin de contactos sinpticos, etc. Afectan al nmero y a la localizacin de las sinapsis y son el sustrato de funciones tales como la memoria, el aprendizaje o el entrenamiento. En el sistema nervioso hay redes neuronales estables y otras muy plsticas en las que el aprendizaje permite modificar en un porcentaje muy elevado la arquitectura del sistema nervioso.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge 4.2 Cambios neuroqumicos, no apreciables microscpicamente pero que afectan al funcionamiento de la sinapsis, como: Cantidad de neurotransmisor liberado. Nmero de receptores postsinpticos. Cambios en la velocidad de eliminacin del neurotransmisor. Cambios en la cascada de los segundos mensajeros, etc. Dentro de los mecanismos de plasticidad en los mamferos, los mejor conocidos son: Potenciacin a largo plazo: se describe con este trmino al incremento en la eficacia de la respuesta sinptica despus de una estimulacin repetida de la misma que persiste das o semanas. Depresin a largo plazo: fenmeno opuesto al anterior, en el que se observa que ante una estimulacin repetida, disminuye la eficacia sinptica obtenindose menores respuestas e incluso la desaparicin total.

5. NEUROTRANSMISORES Los neurotransmisores son sustancias qumicas que liberan los terminales axnicos. Se unen a receptores de membrana postsinptica. Un gran nmero de sustancias han sido identificadas como neurotransmisores, una clasificacin de los mismos lo ms simple posible los divide en dos grupos: transmisores de pequeo tamao molecular y transmisores de tamao grande (Pptidos).

5.1 Neurotransmisores de pequeo tamao Constituyen un grupo muy heterogneo desde el punto de vista qumico, ya que su nico punto en comn, que adems da nombre al grupo es que presentan un tamao molecular pequeo. - Monoaminas 1) Acetilcolina: Es utilizada por el sistema nervioso central y perifrico, en sinapsis excitatorias e inhibitorias. A nivel perifrico en la unin neuromuscular es siempre excitatoria. Las neuronas que utilizan esta molcula se denominan neuronas colinrgicas.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge Los receptores colinrgicos son de dos tipos: nicotnicos y muscarnicos, denominados as por las sustancias (nicotina y muscarina) que se utilizaron para su distincin farmacolgica. El receptor nicotnico al unir acetilcolina cambia de conformacin dando lugar a que su porcin de canal se abra permitiendo la entrada de Na+ y la consecuente despolarizacin. El receptor muscarnico, que dispone de cinco subtipos (M1 a M5) ejerce sus efectos a travs de protenas G, pudiendo producir despolarizaciones o hiperpolarizaciones. 2) Catecolaminas: Contienen un anillo catecol. La sntesis se realiza a partir del aminocido tirosina que dependiendo del tipo neuronal dispondr (o no) de unos enzimas que le permitirn llevar ms lejos la ruta biosinttica que sera: L-Tirosina L-DOPA Dopamina Noradrenalina Adrenalina Las neuronas que forman dopamina se denominan dopaminrgicas y existen cinco tipos de receptores dopaminrgicos (D1 a D5) que estn ligados a protenas G. Los receptores adrenrgicos unen adrenalina y noradrenalina y son de dos tipos: receptores (alfa) y (beta). Despus de su liberacin a la hendidura sinptica las catecolaminas son degradadas por dos enzimas: la monoaminooxidasa (MAO) que separa el grupo amino del resto de la molcula y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT) que metila un grupo del anillo catecol. Los productos de la degradacin se excretan a travs de la orina. Sin embargo la mayora (80%) de la noradrenalina es recaptada rpidamente por el terminal presinptico. En el interior se almacena en vesculas y se recicla. 3) Serotonina o 5-hidroxi-triptamina (5-HT): La actividad de las neuronas serotoninrgicas es alta durante los estados de alerta y disminuye durante el sueo. Su sntesis se realiza a partir del aminocido triptfano. Se une a varios subtipos (14) de receptores (5-HT1- 5HT7). 4) Histamina: la mayor parte de las neuronas histaminrgicas estn concentradas en el hipotlamo y suelen utilizar otros neurotransmisores adems de la histamina. Existen tres tipos de receptores para la histamina (H1 ,H2, H3) ligados a proteinas G. - Aminocidos 1) Inhibitorios. - GABA: es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC. Las neuronas gabaergicas son las interneuronas inhibitorias ms abundantes en el SNC. - Glicina: es menos utilizado que el GABA, se encuentra en nmero limitado en las sinapsis inhibitorias en la mdula espinal y en el tronco del encfalo. 2) Excitatorios. Glutamato y aspartato son aminocidos que se interconvierten fcilmente entre s, y los dos estimulan a los mismos receptores.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge - Nucletidos y nuclesidos purcos El ATP y la adenosina actan como neurotransmisores en el sistema nervioso central y perifrico. El primero presenta acciones excitadoras y se ha comprobado su coliberacin con otros neurotransmisores (nordrenalina en el sistema vegetativo); la adenosina sin embargo presenta acciones inhibidoras.

- Oxido nitrico (NO) Adems de su funcin como mediador local en muchas clulas, el NO funciona como neurotransmisor en el sistema nervioso central y en el perifrico. Se diferencia en que no se almacena en vesculas, ya que al ser un gas, en el momento en que se forma se libera por difusin.

- Esteroides Adems de los efectos hormonales manifiestos a largo plazo, los esteroides presentan acciones a corto plazo desarrollados a travs de la membrana neuronal. Los receptores para el desarrollo de estas acciones pueden ser especficos o utilizar los de otros neurotransmisores, aunque tambin es posible que su accin no est asociada a la activacin de ningn receptor.

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