I.- ENFERMEDAD DE MEMBRANA HIALINA. 1.- Epidemiologa 1.1.

- Definicin:
El Sndrome de distress respiratorio idioptico (SDRI), conocido tambin como enfermedad de membrana hialina, se origina en la deficiencia de surfactante pulmonar. ste ltimo, mezcla de fosfolpidos, principalmente dipalmitoil fosfatidil colina, es el responsable de la estabilizacin distal del alvolo a volmenes pulmonares bajos al final de la espiracin, gracias a que reduce la tensin superficial. Cuando existe dficit de surfactante, el recin nacido puede no ser capaz de generar el aumento de la presin inspiratoria requerido para insuflar las unidades alveolares, lo que resulta en el desarrollo de atelectasia progresiva (1).

1.2.- Fisiopatologa:
La hipoxemia se produce inicialmente por una alteracin de la relacin ventilacin perfusin debido al colapso difuso del pulmn, contribuyendo posteriormente al desarrollo de shunts intra y extrapulmonares. El dficit de surfactante tambin origina inflamacin pulmonar y dao del epitelio respiratorio conduciendo a edema pulmonar y aumento de la resistencia de la va area. Esto ltimo contribuye al dao pulmonar con mayor deterioro de la funcin pulmonar. Paralelamente, el pulmn daado disminuye su capacidad de reabsorcin de lquido, la que resulta ineficiente, contribuyendo al edema pulmonar. Finalmente, ste ltimo puede estar, adems, exacerbado por las respuestas sistmicas al sndrome de distress respiratorio que contribuyen a la retencin de lquidos. El dficit de surfactante y el edema pulmonar conducen a anormalidades en la funcin pulmonar que llevan a hipoxemia. Las anormalidades primarias en la mecnica pulmonar son la disminucin de la compliance y la disminucin del volumen pulmonar que se refleja en la disminucin de la capacidad residual funcional.

1.3.- Cuadro clnico:

Los recin nacidos con este sndrome casi siempre son prematuros. Las manifestaciones clnicas son el resultado de la funcin pulmonar anormal y la hipoxemia. El sndrome de dificultad respiratoria y la cianosis se presentan rpidamente despus del nacimiento. Los recin nacidos afectados presentan taquipnea y distintos grados de dificultad respiratoria. La taquipnea, al acortar el tiempo espiratorio, reduce la prdida del volumen pulmonar en el pulmn con dficit de surfactante. Otros signos tpicos son el quejido, un esfuerzo compensatorio para prevenir el colapso alveolar al final de la espiracin; aleteo nasal que reduce la resistencia nasal y refleja la utilizacin de musculatura respiratoria accesoria; y retraccin esternal, subcostal e intercostal debido a la disminucin de la compliance pulmonar asociado a una pared torcica muy complaciente. A la auscultacin, los sonidos respiratorios estarn disminuidos. Los recin nacidos aparecern plidos con disminucin de los pulsos perifricos. La diuresis habitualmente es baja durante las primeras 24 a 48 horas y es comn el edema.

1.4.- Historia natural:

Dado que corresponde a un trastorno primario del desarrollo de la produccin de surfactante, el sndrome de dificultad respiratoria se presenta tpicamente al nacer. Si no se trata empeora progresivamente durante las primeras 48 horas de vida. En algunos casos, los recin nacidos pueden no manifestar enfermedad inmediatamente despus de nacer y desarrollan dificultad respiratoria y cianosis dentro de las primeras horas de vida. Estos recin nacidos pueden tener una cantidad lmite de surfactante pulmonar que se consume o se inactiva rpidamente. La historia natural de la enfermedad se modifica enormemente por el tratamiento con surfactante exgeno. Antes del uso de surfactante, la enfermedad de membrana hialina no complicada progresaba tpicamente durante las primeras 48 a 72 horas, lo que iba seguido de una mejora de la funcin respiratoria asociada a la produccin de surfactante endgeno para resolverse alrededor de la semana de vida. La mejora era precedida de una diuresis marcada. La administracin de surfactante generalmente acorta el curso clnico de la enfermedad (2,3).

1.5.- Factores de riesgo.

Los factores que afectan el grado de desarrollo del pulmn al nacer incluyen, prematuridad, diabetes materna y factores genticos como por ejemplo, raza blanca, historia enfermedad de membrana hialina en hijos previos, sexo masculino. Las malformaciones torcicas que originan hipoplasia pulmonar, tales como hernia diafragmtica, pueden aumentar el riesgo de deficiencia de surfactante. El dficit congnito de protena B del surfactante, da origen a proteinosis alveolar congnita que en sus primeras etapas simula una enfermedad de membrana hialina y es generalmente letal. Otros factores que pueden afectar en forma aguda la produccin, liberacin o funcin del surfactante incluyen la asfixia perinatal en prematuros y cesreas sin trabajo de parto. Los recin nacidos que nacen antes del trabajo de parto, no se benefician de la liberacin de hormonas adrenrgicas y esteroidales que se liberan durante el trabajo de parto, las cuales aumentan la produccin y liberacin del surfactante. Finalmente, el uso antenatal de corticosteroides tiene relevancia en la incidencia de la enfermedad, como se analizar ms adelante (4).

2.- Diagnstico 2.1.- Radiologa:

El diagnstico de enfermedad de membrana hialina se confirma por radiografa de trax la que tpicamente muestra una disminucin del volumen pulmonar y la opacidad difusa reticulonodular que simula el aspecto del vidrio esmerilado con broncograma areo. Este patrn radiolgico es el resultado de la atelectasia alveolar que contrasta con zonas aireadas. El edema pulmonar puede contribuir tambin a la apariencia difusa. El neumotrax y las otras formas de escapes areos pueden tambin ser evidentes a la radiologa.

2.2.- Otros estudios:

El anlisis de gases en sangre muestra hipoxemia que responde a la administracin de oxgeno suplementario. La pCO2 puede estar inicialmente normal o levemente elevada. Habitualmente se eleva en la medida de que la enfermedad empeora. Al progresar la enfermedad, el recin nacido puede

desarrollar hiponatremia como resultado de la retencin de lquido, la que habitualmente mejora con la restriccin de volumen.

2.3.- Diagnstico diferencial.

Otras causas de dificultad respiratoria incluyen, taquipnea transitoria neonatal, neumona connatal, escape areo y anomalas congnitas del pulmn o el corazn. La enfermedad de membrana hialina puede distinguirse de la taquipnea transitoria neonatal porque los recin nacidos en la primera condicin se deterioran mientras que en la segunda van mejorando rpidamente. Los recin nacidos con enfermedad de membrana hialina suelen requerir altas concentraciones de oxgeno suplementario y/o ventilacin a presin positiva mientras que la hipoxemia en la taquipnea transitoria, si es que est presente, es habitualmente leve. La enfermedad de membrana hialina puede ser difcil de diferenciar de la neumona bacteriana, por lo que se suele tratar a los recin nacidos, con antibiticos en la espera de la confirmacin diagnstica con hemocultivos. Los escapes areos son evidentes a la radiografa de trax y las anomalas congnitas pueden ser detectadas por estudio de imgenes que incluyan ecocardiografa. Algunas formas severas de enfermedad de membrana hialina pueden ser difciles de distinguir de algunas formas de cardiopata congnita. Se debe realizar una ecocardiografa en estos casos para descartar enfermedad cardiaca estructural en los nios con hipoxemia arterial severa, si la funcin pulmonar y la radiografa de trax no mejoran con el soporte ventilatorio y la administracin de surfactante (2).

3.- Complicaciones
Las principales complicaciones corresponden a los sndromes de escape areo, displasia broncopulmonar, neumonas asociadas a ventilacin mecnica y hemorragia pulmonar.

4.- Prevencin
Existe evidencia cientfica que justifica el uso de glucocorticoides antenatales para mejorar los resultados neonatales en mujeres en riesgo de parto prematuro (5).

4.1.- Mecanismo de accin: El mecanismo de accin radica en su capacidad

de mejorar la funcin pulmonar neonatal por dos mecanismos: inducir cambios madurativos en la arquitectura pulmonar y la induccin de de enzimas pulmonares que determinan maduracin bioqumica (6,7).

4.1.1.- Efecto estructural: Los corticoides antenatales aceleran el desarrollo

morfolgico de los neumocitos tipo I y tipo II, lo que se observa histolgicamente como, aplanamiento de las clulas epiteliales, adelgazamiento de los septums interalveolares, aumento de la citodiferenciacin, los que en conjunto con otros cambios aumentan el volumen pulmonar y la compliance.

4.1.2.- Efectos bioqumicos: Los efectos bioqumicos comprenden la

regulacin de enzimas en los neumocitos tipo II que estimulan la sntesis de fosfolpidos y la posterior liberacin de surfactante (8). De esta manera los cambios estructurales y bioqumicos inducidos por la terapia con corticoides antenatales mejoran tanto la mecnica pulmonar como el intercambio gaseoso.

4.2.- Evidencias de eficacia clnica: 4.2.1.- Disminucin del SDRI: en el trabajo original de Liggins y Howie, se
demostr el beneficio de la betametasona sobre el placebo cuando se aleatoriz embarazadas menores de 37 semanas de gestacin, demostrndose un beneficio significativo cuando se administraba la droga entre las 26 y 32 semanas de edad gestacional espacialmente cuando el parto se produca despus de 48 horas y antes de siete das de administrada la droga (9). Todos los estudios realizados con posterioridad en todo el mundo han demostrado una reduccin en la frecuencia de SDRI de aproximadamente el 50% entre los nios que recibieron corticoides antenatales (10).

4.2.2.- Reduccin de HIC, ECN y mortalidad neonatal. Otros beneficios

de la terapia antenatal con glucocorticoides que han sido demostrados por metanlisis incluyen, reduccin en el riesgo de hemorragia intraventricular (OR 0.38), enterocolitis necrotizante (OR 0.32), y mortalidad neonatal (OR 0.6) (10). Algunos de estos beneficios derivan del efecto positivo sobre la morbilidad respiratoria; sin embargo, el efecto madurativo en los diferentes tejidos secundario al efecto estimulador de los glucocorticoides sobre genes

reguladores o sobre las funciones fisiolgicas sugieren una accin independiente.

4.3.- Terapia farmacolgica: se han descrito dos tipos de terapia que han
demostrado su efectividad para acelerar la madurez pulmonar fetal:

4.3.1.- Betametasona: dos dosis de 12 mg administrados con un intervalo de

24 horas, intramuscular.

4.3.2.- Dexametasona: cuatro dosis de 6 mg administrados con intervalos de

12 horas, intramuscular.

4.4.- Edad gestacional al momento de la administracin: no se debe

utilizar antes de las 24 ni despus de las 34 semanas de edad gestacional. No hay evidencias que justifiquen el uso de corticoides antenatales antes de las 24 semanas de gestacin dado que existe poca alveolizacin donde los corticosteroides puedan ejercer algn efecto. Para los neonatos nacidos entre las 24 a 28 semanas de gestacin, existe una reduccin en la severidad del SDRI, incidencia de hemorragia intraventricular (HIV) y mortalidad, pero los corticosteroides no reducen significativamente la incidencia de SDRI. No obstante la terapia antenatal con corticosteroides claramente reduce la incidencia de SDRI y la mortalidad global en los recin nacidos de 29 a 34 semanas de gestacin. Por otro lado, no se ha demostrado mejora en los resultados neonatales cuando se usa despus de las 34 semanas. Ms an, el riesgo terico de mal desarrollo del sistema nervioso central es mayor a esta edad gestacional dado el mayor crecimiento cerebral y mitosis activa durante este periodo.

4.5.- Tiempo al momento de la administracin. Se debe administrar la

terapia antenatal con corticoides a toda mujer con alto riesgo de parto prematuro salvo que se anticipe un parto inminente, es decir, antes de una hora. Desafortunadamente, no se ha definido con claridad el intervalo mnimo de tiempo requerido entre la inyeccin de betametasona y el parto para observar un beneficio, a la vez que la hora en que se producir el parto prematuro tampoco es predecible con certeza. Adems, los nios que han recibido slo una dosis del esquema teraputico in tero porque nacieron antes

de la administracin de la segunda dosis, tienen mejor resultado neonatal que si no hubiesen recibido ninguna.

4.6.- Inutilidad de dosis repetidas. Los datos originales de Liggins y Howie

no demostraron diferencias en la incidencia de SDRI entre los grupos tratados versus placebo cuando pasaban ms de 7 das desde la administracin, lo que condujo a la controversia de si deban repetirse semanalmente si el parto prematuro no ocurra. Aparentemente, datos experimentales sealaban que el efecto de induccin de surfactante era reversible en el tiempo, mientras que los cambios estructurales permanecan en el tiempo. El metanlisis Cochrane, sin embargo, no demostr diferencias significativas en los resultados neonatales comparando dosis nica versus dosis repetidas (11).

4.7.- Uso en rotura prematura de membranas. El periodo perinatal,

especialmente en presencia de rotura de membranas, es un perodo de alto riesgo de infeccin materna, fetal y neonatal donde el efecto inmunosupresor de los corticoides podran aumentar este riesgo. Sin embargo, en 1994, el NIH concluy que los beneficios superaban los riesgos, al demostrarse mejores resultados neonatales con el uso de corticoides antenatales en rotura de membranas en menores de 30 a 32 semanas, sin evidencias de corioamnionitis (12, 13, 14).

4.8.- Recomendacin:
Recomendacin Toda embarazada, en riesgo de parto prematuro, entre las 24 y 34 semanas de EG, debe recibir corticoides antenatales en ausencia de corioamnionitis. (R1) Recomendacin La dosis nica de corticosteroides antenatales consiste en 12 mg IM de betametasona cada 24 horas por dos dosis o cuatro dosis de 6 mg de dexametasona cada 12 horas (R1). 1a A Nivel Grado 1a A Nivel Grado

Recomendacin El uso de dosis repetidas de corticosteroides en aquellas embarazadas que no han tenido an el parto despus de siete das no ha demostrado beneficios sobre la dosis nica (R2) Recomendacin Se recomienda el uso de la terapia antenatal con corticosteroides en embarazos de pretrmino con rotura prematura de membranas a las 24 a 32 semanas de gestacin en la ausencia de sntomas clnicos de corioamnionitis (R1)

Nivel

Grado

1a

Nivel

Grado

1a

Debido a que la informacin disponible es insuficiente con respecto a los riesgos y beneficios de los corticoides antenatales en la medida que el embarazo avanza, no se recomienda su uso despus de las 34 semanas.

5. - Tratamiento
El enfrentamiento inicial a un recin nacido con sndrome de dificultad respiratoria independientemente de su etiologa consiste en revertir la cianosis con aporte de oxgeno adicional y proveer ventilacin asistida en los casos que lo requieran. Se deber solicitar una radiografa de trax para precisar el diagnstico y para identificar complicaciones tales como neumotrax que pueden requerir tratamiento urgente. El manejo adecuado de la condiciones metablicas y del aporte de fluidos al igual que la provisin de un ambiente trmico neutro, reducir el consumo energtico y de oxgeno del recin nacido.

5.1. - Restriccin de fluidos: la restriccin de volumen y el adecuado

monitoreo metablico son componentes importantes del manejo general de estos recin nacidos. El dbito urinario est disminuido en los recin nacidos con distress respiratorio, an cuando el gasto cardaco es adecuado. Esta respuesta es primariamente originada en los niveles aumentados de arginina vasopresina circulante y los niveles disminuidos del factor atrial natriurtico. Adems, el dao pulmonar causado por la propia enfermedad respiratoria o por su terapia puede resultar en aumento de la filtracin de fluidos en la

microcirculacin pulmonar, dando origen a edema pulmonar. Ms an, se ha observado que la mortalidad y morbilidad en los pacientes prematuros ha sido menor en los grupos que han sido sometidos a restriccin de lquidos, en comparacin a los que no fueron restringidos (15). Recomendacin En la fase aguda del distress respiratorio, la administracin de volumen deber estar restringida al volumen suficiente para cubrir las prdidas insensibles y reponer la prdida urinaria. Se debe administrar glucosa a una carga suficiente para minimizar el catabolismo y evitar hipoglicemia. El aporte de electrolitos de mantencin se inicia despus de las primeras 24 horas. (R3) 1a A Nivel Grado

5.2.- Surfactante exgeno: La administracin de surfactante exgeno a los

recin nacidos con enfermedad de membrana hialina, mejora la sobrevida. El tratamiento con surfactante mejora la oxigenacin y la funcin pulmonar y reduce la incidencia de escapes areos (16). El tratamiento con surfactante se ha estudiado en tres modalidades generales:

5.2.1.- Surfactante profilctico: administrado en la sala de partos pudiendo

ser desde antes del inicio de la ventilacin hasta los primeros 20 minutos de vida en recin nacidos con alto riesgo de desarrollar enfermedad de membrana hialina, es decir, aquellos menores de 30 a 32 semanas de gestacin (17). En recin nacidos de menos de 30 semanas de gestacin, el uso profilctico con surfactante exgeno puede mejorar la sobrevida comparado con la administracin que se posterga hasta el desarrollo de una enfermedad de membrana hialina ya establecida. La reduccin ms significativa de la mortalidad ocurre en los menores de 30 semanas de gestacin. Recomendacin La administracin de surfactante profilctico Nivel 1a Grado A

reduce la incidencia de neumotrax, enfisema intersticial pulmonar y mortalidad cuando se compara con la administracin de surfactante una vez establecida la enfermedad de membrana hialina (R4)

5.2.2.- Surfactante precoz, administrado dentro de las dos horas de nacer a

recin nacidos intubados por dificultad respiratoria disminuye la incidencia del neumotrax, enfisema insterticial, enfermedad pulmonar crnica y la mortalidad neonatal sin mayores riesgos comparado con la administracin de surfactante una vez instalado el cuadro de membrana hialina (18). Recomendacin Se recomienda la administracin precoz de surfactante pulmonar a recin nacidos prematuros con SDR (R5) 1a A Nivel Grado

5.2.3.- Uso selectivo o de rescate de surfactante en aquellos recin

nacidos con enfermedad de membrana hialina establecida que cumplan con los criterios de uso de surfactante, que como regla general tienen un requerimiento de oxgeno que supera el 40 % asociado a otros hallazgos clnicos y radiolgicos consistentes con el diagnostico de enfermedad de membrana hialina (16). El uso post natal de surfactante de rescate en el SDRI disminuye la incidencia de neumotrax, enfisema intersticial, mortalidad neonatal y displasia broncopulmonar o muerte a los 28 das. En menor grado tambin es efectivo en la disminucin de la frecuencia de Ductus persistente, Hemorragia intraventricular, Displasia broncopulmonar, mortalidad previo al alta y mortalidad al ao. Recomendacin Se recomienda la administracin de surfactante pulmonar a recin nacidos con enfermedad de membrana hialina instalada (R6) 1a A Nivel Grado

5.3.- Apoyo ventilatorio.

5.3.1.- No invasivo: los recin nacidos con una enfermedad de membrana

hialina se pueden beneficiar del uso precoz de CPAP nasal. En prematuros, la administracin precoz de CPAP nasal redujo la incidencia de falla de la terapia (ventilacin asistida o muerte) y la mortalidad en el grupo de ms de 1500 grs. de peso al nacer (20). No hay evidencias de que el uso profilactico de CPAP nasal sea beneficioso en el prematuro de muy bajo peso de nacimiento (22). Recomendacin En recin nacido pretrminos, con peso mayor de 1500 gr, con enfermedad de membrana hialina, el uso de CPAP disminuye la falla respiratoria y mortalidad. (R7) Recomendacin En recin nacido pretrminos, con peso menor de 1500 gr, el uso de CPAP nasal profilctico no disminuye la falla respiratoria ni mortalidad. (R8) 1a A Nivel Grado 1a A Nivel Grado

5.3.2.- Ventilacin mecnica convencional. Cuando se requiera

ventilacin mecnica, la estrategia ventilatoria a utilizar debera minimizar el dao pulmonar. Esto habitualmente se consigue con el uso de ventilacin mecnica convencional utilizando presin positiva al final de la espiracin (PEEP) y bajos volmenes corrientes. Se debe intentar extubar al recin nacido tan pronto como sea posible y pasar a CPAP nasal post extubacin, dado que ha demostrado disminuir el riesgo de fracasos de extubacin (21). La evidencia actual es aun insuficiente para demostrar el beneficio de las modalidades ventilatorias con sincronizacin (23). Adems, las evidencias indican que los recin nacidos con alto riesgo de SDRI tratados con surfactante precoz y CPAP nasal despus de una ventilacin breve tienen menos probabilidad de requerir ventilacin mecnica que aquellos nios tratados con CPAP nasal y terapia tarda con surfactante (19). El problema es la definicin de alto riesgo de SDR que implica seleccionar a

aquellos recin nacidos en los que se tendr que utilizar el surfactante profilactico o precoz, para extubar lo mas rapidamente posible a CPAP nasal. Recomendacin No hay evidencias del beneficio de la modalidad ventilatoria sincronizado (SIMV) en el tratamiento de la enfermedad de membrana hilaina. (R9) Recomendacin La ventilacin mecnica convencional, en la enfermedad de membrana hialina, debe considerar CPAP nasal al extubar. (R10) Recomendacin La administracin de surfactante en el prematuro de alto riesgo de enfermedad de membrana hialina, debe ser precoz, seguida de una ventilacin mecnica breve, para extubar rpidamente a CPAP nasal. (R11) 1a A Nivel Grado 1a A Nivel Grado 1a A Nivel Grado

5.3.3.- Ventilacin de alta frecuencia 5.3.3.1.- Electiva: se ha descrito disminucin de la incidencia de enfermedad
pulmonar crnica en neonatos ventilados electivamente en ventilacin de alta frecuencia, aleatorizados en el momento de requerir ventilacin mecnica, pero con un aumento significativo de las incidencias de hemorragia intraventricular grados 3 y 4 y de leucomalacia periventricular, por lo que no se recomienda su uso en forma electiva (24).

5.3.3.2.- De rescate: no existe evidencia de que la ventilacin de alta

frecuencia utilizada como terapia de rescate sea beneficiosa en prematuros con respecto a la incidencia de enfermedad pulmonar crnica, agregndose un mayor riesgo de hemorragia intraventricular grave (25). Recomendacin No se recomienda el uso electivo de ventilacin Nivel 1a Grado A

de alta frecuencia en prematuros con enfermedad de membrana hialina. (R12) Recomendacin No se recomienda el uso de ventilacin de alta frecuencia en el tratamiento de prematuros con enfermedad de membrana hialina ante el fracaso de la ventilacin convencional. (R13) 1a A Nivel Grado

5.3.4.- Uso de Oxido ntrico: No existe evidencia que justifique el uso de

xido ntrico inhalado en el paciente prematuro con insuficiencia respiratoria (26) Recomendacin No se recomienda el uso xido ntrico inhalado en el tratamiento de prematuros con enfermedad de membrana hialina. (R14) 1a A Nivel Grado

5.4.- Estrategias de manejo:

El manejo respiratorio especfico de los recin nacidos con enfermedad de membrana hialina depende de la edad gestacional o el peso de nacimiento, la severidad de la enfermedad, y la respuesta a tratamiento. Los esfuerzos teraputicos van dirigidos a facilitar un intercambio gaseoso adecuado minimizando el dao pulmonar. Una aproximacin de acuerdo al peso de nacimiento sera:

5.4.1.- Menos de 1000 grs.: administrar surfactante profilctico o precoz

asociado a ventilacin mecnica de acuerdo a la necesidad. La duracin de la ventilacin mecnica debe ser minimizada para reducir el riesgo de dao pulmonar y el desarrollo de enfermedad pulmonar crnica.

5.4.2.- 1000 a 1500 grs.: para enfermedad de membrana hialina leve a

moderada, administrar CPAP nasal. Si el requerimiento de oxgeno del recin nacido es alto (FiO2 > 50%) se debe considerar la administracin de surfactante y la ventilacin mecnica.

5.4.3.- Mayores de 1500 grs.: los recin nacidos pueden ser tratados con
oxgeno adicional en hood, o CPAP nasal. As como en los recin nacidos pequeos, si el requerimiento de oxgeno es alto (FiO2 > 50%), se debe considerar la administracin de surfactante y ventilacin mecnica.