CAPITULO 1

Adaptaciones celulares,
lesión celular y muerte celular

INTRODUCCIÓN A LA PATOLOGÍA EJEMPLOS DE LESIÓN Y NECROSIS

CELULARES
ASPECTOS GENERALES DE LA
RESPUESTA CELULAR AL ESTRÉS Lesión isquémica e hipóxica
Y A LOS ESTÍMULOS NOCIVOS Lesión de isquemia-reperfusión
Lesión química
ADAPTACIONES CELULARES DEL
CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN APOPTOSIS
Hiperplasia Causas de apoptosis
Hiperplasia fisiológica Apoptosis en situaciones fisiológicas
Hiperplasia patológica Apoptosis en situaciones patológicas
Hipertrofia Características bioquímicas
Atrofia de la apoptosis
Metaplasia Mecanismos de la apoptosis
Ejemplos de apoptosis
ASPECTOS GENERALES DE LA
LESIÓN Y MUERTE CELULARES RESPUESTAS SUBCELULARES
A LA LESIÓN
CAUSAS DE LESIÓN CELULAR Catabolismo lisosomal
Inducción (hipertrofia) del retículo
MECANISMOS DE LESIÓN
CELULAR endoplásmico liso
Depleción de ATP Alteraciones mitocondriales
Daño mitocondrial Anomalías citoesqueléticas
Aflujo del calcio intracelular y pérdida ACÚMULOS INTRACELULARES
de la homeostasia del calcio Lípidos
Acumulación de radicales libres derivados Esteatosis (cambio graso)
Colesterol y esteres de colesterol
de oxígeno (estrés oxidativo)
Proteínas
Defectos en la permeabilidad
de membrana Cambio hialino
Glucógeno
LESIÓN CELULAR REVERSIBLE
E IRREVERSIBLE Pigmentos
CALCIFICACIÓN PATOLÓGICA
MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN
Calcificación distrófica
Y NECROSIS CELULARES
Lesión reversible Calcificación metastásica
Necrosis ENVEJECIMIENTO CELULAR
cortantes como la lesión celular para definii
racterísticas clínicas de la enfermedad.

setos generales de la respu

lar al estrés y a los estimule
vos
la normal está limitada a un abanico bastar
 CAPÍTULO 1 # Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 5

varios procesosfisiológicos,tales como la involución de tejidos

CÉLULA NORMAL respondedores a hormonas cuando se retira la hormona. Tam-
(homeostasia)
bién ocurre en ciertas afecciones patológicas, cuando las células se
dañan más allá de su reparación, y especialmente si el daño afecta
Estrés,
Estímulo al DNA nuclear de la célula. Más adelante en este capítulo volve-
demanda agresor
aumentada, remos a una exposición detallada de esas vías de muerte celular.
Diferentes tipos de estrés pueden inducir cambios celulares y
tisulares distintos de la adaptación, lesión celular y muerte (ver
AGRESIÓN ->. Tabla 1-1). Las células expuestas a estímulos subletales o crónicos
ADAPTACIÓN
Incapacidad CELULAR V
pueden no dañarse, sino mostrar diversas alteraciones subcelula-
de adaptación : . . . • : •

res. Los trastornos metabólicos en las células pueden asociarse con

FIGURA 1-1 Estadios en la respuesta celular al estrés y los es- acúmulos intracelulares de diversas sustancias, incluyendo proteí-
tímulos nocivos. nas, lípidos e hidratos de carbono. El calcio se deposita a menudo
en los sitios de muerte celular, dando lugar a calcificación patoló-
gica. Finalmente, el envejecimiento celular también se acompaña
de cambios morfológicos y funcionales característicos.
es una respuesta adaptativa en la que existe una disminución en el
tamaño y función de las células. En este capítulo primeramente exponemos cómo se adaptan las
Si se sobrepasan los límites de la respuesta adaptativa a un es- células al estrés, y después las causas, mecanismos y consecuencias
tímulo, o en ciertas situaciones cuando la célula está expuesta a un de diversas formas de daño celular agudo, incluyendo lesión celu-
agente lesivo o a estrés, se sucede una secuencia de acontecimien- lar y muerte celular. Concluimos con las alteraciones subcelulares
tos que se denomina inconcretamente como lesión celular. La inducidas por los estímulos subletales, acumulaciones intracelula-
lesión celular es reversible hasta cierto punto, pero si el estímulo res, calcificación patológica y envejecimiento celular.
persiste o es lo bastante intenso desde el principio la célula alcan-
za un «punto de no retorno» y sufre lesión celular irreversible y, Adaptaciones celulares
finalmente, muerte celular. La adaptación, lesión reversible^ muer-
te celular pueden considerarse estadios de deterioro progresivo de del crecimiento y diferenciación
la función y estructura normales de la célula (ver Fig. 1-1). Por Las células responden a un aumento de la demanda y del estímu-
ejemplo, en respuesta al aumento de cargas hemodinámicas, el lo externo con hiperplasia o hipertrofia, y responden con atrofia a
músculo cardíaco primero aumenta de tamaño, una forma de un suministro reducido de nutrientes y factores de crecimiento.
adaptación. Si el riego sanguíneo al miocardio es insuficiente para En algunas situaciones, las células cambian de un tipo a otro, un
hacer frente a la demanda, el músculo se lesiona reversiblemente proceso denominado metaplasia. Existen numerosos mecanismos
y,finalmente,acaece la muerte celular (Fig. 1-2). celulares para las adaptaciones celulares. Algunas adaptaciones
La muerte celular, el resultado último de la lesión celular, es uno están inducidas por el estímulo directo de las células por factores
de los acontecimientos más cruciales en la evolución de la enfer- producidos por las mismas células respondedoras o por otras
medad de cualquier tejido u órgano. Es el resultado de diversas células circundantes. Otras se deben a la activación de diversos
causas, incluyendo isquemia (falta de riego sanguíneo), infección, receptores celulares de superficie y de las vías de señalización sub-
toxinas y reacciones inmunitarias. Además, la muerte celular es siguientes. Las adaptaciones pueden asociarse con la inducción de
una parte normal y esencial de la embriogénesis, el desarrollo de una nueva síntesis proteica por las células diana, como ocurre en
órganos y el mantenimiento de la homeostasia, y es el objetivo la respuesta de las células musculares al aumento de la demanda
de la terapéutica del cáncer. Hay dos patrones principales de física, y la inducción de proliferación celular, como sucede en las
muerte celular: la necrosis y la apoptosis. La necrosis es el tipo respuestas del endometrio a estrógenos. Las adaptaciones pueden
de muerte celular que ocurre después de tipos de estrés anorma- implicar también un cambio celular desde la producción de un
les tales como isquemia y lesión química, y siempre es patológica. tipo de proteínas a otro o la hiperproducción marcada de una
La apoptosis ocurre cuando una célula muere por la activación de proteína; tal es el caso de las células que producen diversos tipos
un programa suicida controlado internamente. Está diseñada de colágeno y proteínas de matriz extracelular en la inflamación
para eliminar células indeseadas durante la embriogénesis y en crónica yfibrosis(Capítulos 2 y 3).

TABLA 1-1 Respuestas celulares a la lesión

Naturaleza e intensidad del estímulo lesivo Respuesta celular

Estímulo fisiológico alterado: Adaptaciones celulares:

• Aumento de la demanda, aumento del estímulo trófico (p. ej., factores de crecimiento, hormonas) • Hiperplasia, hipertrofia
• Disminución de nutrientes, estimulación • Atrofia
• Irritación crónica (química o física) • Metaplasia
Aporte reducido de oxígeno; lesión química; infección microbiana: Daño celular:
• Aguda y autolimitada • Lesión aguda reversible
• Progresiva y grave (incluyendo daño del DNA) • Lesión irreversible -» muerte celular
• Lesión crónica leve Necrosis
Apoptosis
• Alteraciones subcelulares en varias organelas
Alteraciones metabólicas, genéticas o adquiridas Acumulaciones intracelulares; calcificaciones
Duración prolongada de la vida con lesión subletal acumulativa Envejecimiento celular
6 UNIDAD I § Patología general

Miocito normal

Miocito
reversiblemente lesionado

FIGURA 1-2 Relaciones entre las células miocárdicas normales, adaptadas, reversiblemente lesionadas y muertas. La adaptación celu-
lar mostrada aquí es la hipertrofia, y el tipo de muerte celular la necrosis isquémica. En el miocardio reversiblemente lesionado, general-
mente hay efectos sólo funcionales, sin ningún cambio abiertamente aparente macroscópico ni siquiera microscópico. En el ejemplo de
la hipertrofia miocárdica, el ventrículo izquierdo tiene un grosor de más de 2 cm (lo normal es de 1 a 1,5 cm). En la muestra con necrosis,
el área clara transmural en el ventrículo izquierdo posterolateral representa un infarto de miocardio agudo. Las tres secciones transver-
sas se han teñido con cloruro de trifeniltetrazolio, un sustrato enzimático que colorea de magenta el miocardio viable. La ausencia de tin-
ción se debe a derrame enzimático tras la muerte celular.

HIPERPLASIA ña, y su hígado era devorado todos los días por un buitre para
regenerarse de nuevo cada noche1. El modelo experimental de
La hiperplasia es un aumento en el número de células en un órga-
hepatectomía parcial ha sido especialmente útil para examinar los
no o tejido, dando lugar habitualmente a un aumento del volu-
mecanismos que estimulan la proliferación de las células hepáti-
men del órgano o tejido. Aunque la hiperplasia y la hipertrofia
cas residuales y la regeneración del hígado (Capítulo 3). Proba-
son dos procesos distintos, frecuentemente ambos ocurren jun-
blemente, mecanismos similares estén implicados en otras situa-
tos, y pueden desencadenarse por el mismo estímulo externo. Por
ciones cuando el tejido restante crece para compensar la pérdida
ejemplo, el crecimiento inducido hormonalmente en el útero
parcial de tejido (p. ej., tras nefrectomía unilateral, cuando en el
implica a la vez un número aumentado de células musculares y
riñon restante se produce una hiperplasia compensadora).
células epiteliales y el agrandamiento de esas células. La hiperpla-
sia tiene lugar si la población celular es capaz de sintetizar DNA, Mecanismos de hiperplasia. La hiperplasia generalmente se
permitiendo así la división mitótica; en contraste, la hipertrofia debe a una producción local aumentada de factores de crecimien-
implica el agrandamiento celular sin división de la célula. La to, niveles aumentados de receptores de factor de crecimiento en
hiperplasia puede serfisiológicao patológica. las células respondedoras, o activación de una determinada vía de
señalización intracelular. Todos estos cambios dan lugar a la pro-
ducción de factores de transcripción que activan muchos genes
celulares, incluyendo genes que codifican factores de crecimiento,
Hiperplasia fisiológica receptores de factores de crecimiento y reguladores del ciclo celu-
2
La hiperplasiafisiológicapuede dividirse en: (1) hiperplasia hor- lar, con el resultado neto de una proliferación celular . En la
monal, que aumenta la capacidad funcional de un tejido cuando hiperplasia hormonal, las propias hormonas actúan como facto-
se necesita, y (2) hiperplasia compensadora, que aumenta la masa res de crecimiento y desencadenan la transcripción de diversos
tisular tras el daño o resección parcial. El mejor ejemplo de hiper- genes celulares. La fuente de factores de crecimiento en la hiper-
plasia hormonal es la proliferación del epitelio glandular de la plasia compensadora y el estímulo para la producción de estos
mama femenina en la pubertad y durante el embarazo y la hiper- factores están peor definidos. El aumento en la masa tisular tras
plasia fisiológica que ocurre en el útero grávido. La ilustración algunos tipos de pérdida celular se consigue no sólo por prolife-
clásica de hiperplasia compensadora deriva del mito de Prometeo, ración de las restantes células sino también por el desarrollo de
que muestra que los griegos antiguos reconocían la capacidad de nuevas células a partir de células madreiA. Por ejemplo, en el híga-
regeneración del hígado. Como castigo por haber robado el secre- do, las células madre intrahepáticas no desempeñan un papel
to del fuego a los dioses, Prometeo fue encadenado a una monta- importante en la hiperplasia que tiene lugar tras hepatectomía
 CAPÍTULO 1 % Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 7

pero pueden participar en la regeneración tras ciertas formas de males, probablemente porque las células se detienen en el ciclo
lesión hepática, tales como hepatitis crónica, en las cuales está celular sin llevar a cabo la mitosis.
comprometida la capacidad proliferativa de los hepatocitos. La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica y está produci-
Datos recientes de observaciones clínicas y estudios experimenta- da por un aumento de la demanda funcional o por estimulación
les han demostrado que la médula ósea contiene células madre hormonal específica. Las células del músculo estriado en el cora-
que pueden ser capaces de dar lugar a diversos tipos de células zón y en los músculos esqueléticos son capaces de una hipertrofia
diferenciadas, especializadas, incluyendo algunas células hepáti- tremenda, quizá porque no pueden adaptarse adecuadamente al
cas5. Estas observaciones ilustran la plasticidad de las células aumento de las demandas metabólicas por la división mitótica y
madre del adulto y sugieren la capacidad potencial de repoblar los la producción de más células para compartir el trabajo. El estí-
tejidos dañados con células madre derivadas de la médula ósea. mulo más frecuente para la hipertrofia del músculo es el aumen-
Volveremos a abordar el tema de las células madre, su biología to de su trabajo. Por ejemplo, los músculos voluminosos de los
y su importancia clínica en el Capítulo 3. culturistas implicados en el «bombeo de hierro» son el resultado
de un aumento en el tamaño de las fibras musculares individuales
en respuesta al aumento de la demanda. Así, la carga de trabajo
Hiperplasia patológica está compartida por una mayor masa de componentes celulares,
y a cada fibra muscular se le ahorra un exceso de trabajo y de esta
La mayoría de las formas de hiperplasia patológica están produci-
manera escapa a la lesión. La célula muscular agrandada consigue
das por un estímulo hormonal excesivo o factores de crecimiento
un nuevo equilibrio, permitiéndole funcionar a un mayor nivel de
que actúan sobre células diana. La hiperplasia endometrial es un
actividad. En el corazón, el estímulo para la hipertrofia habitual-
ejemplo de hiperplasia anormal inducida por hormonas. Tras un
mente es la sobrecarga hemodinámica crónica, como consecuencia
período menstrual normal, hay un estallido rápido de actividad
de la hipertensión o de válvulas defectuosas. Ocurre una sínte-
proliferativa que se estimula por hormonas hipofisarias y estróge-
sis de más proteínas y filamentos, consiguiéndose un equilibrio
no ovárico. Se detiene con los niveles crecientes de progesterona,
entre la demanda y la capacidad funcional de la célula. El mayor
aproximadamente a los 10 a 14 días antes del esperado período
número de miofilamentos por célula permite un aumento de carga
menstrual. Sin embargo, en algunos casos, el equilibrio entre
de trabajo con un nivel de actividad metabólica por unidad de
estrógeno y progesterona está alterado. Esto da lugar a aumentos
volumen celular no diferente del que soporta una célula normal.
absolutos o relativos de estrógeno, con la hiperplasia subsiguien-
te de las glándulas endometriales. Esta forma de hiperplasia es El crecimientofisiológicomasivo del útero durante el embara-
una causa frecuente de hemorragia menstrual anormal. La hiper- zo es un buen ejemplo del aumento del tamaño de un órgano
plasia prostática benigna es otro ejemplo frecuente de hiperplasia inducido por hormonas, que es el resultado tanto de hipertrofia
patológica inducida por respuestas a hormonas, en este caso como hiperplasia (Fig. 1-3A). La hipertrofia celular se estimula
andrógenos. Aunque estas formas de hiperplasia son anormales, por hormonas estrogénicas que actúan sobre los receptores estro-
el proceso permanece controlado, ya que la hiperplasia regresa génicos del músculo liso, dando lugar finalmente a una síntesis
si se elimina el estímulo hormonal. Como se expone en el Capítu- aumentada de las proteínas del músculo liso y a un aumento en el
lo 7, es esta respuesta a los mecanismos de control regulador nor- tamaño celular (Fig. 1-3B). De igual forma, la prolactina y
males lo que distingue a las hiperplasias benignas patológicas del el estrógeno producen hipertrofia de las mamas durante la lac-
cáncer, en el cual los mecanismos de control de crecimiento se tancia. Éstos son ejemplos de hipertrofiafisiológicainducida por
han hecho defectuosos. Sin embargo, la hiperplasia patológica estímulo hormonal.
constituye un terreno fértil en el cual, puede surgir posteriormente la Aunque el punto de vista tradicional sobre el músculo cardía-
proliferación cancerosa. Así pues, las pacientes con hiperplasia de co y esquelético es que estos tejidos son incapaces de proliferación
endometrio tienen un riesgo aumentado de desarrollar cáncer y, por lo tanto, su agrandamiento es el resultado enteramente de
de endometrio (Capítulo 22). la hipertrofia, los datos recientes sugieren que incluso estos tipos
La hiperplasia también es una respuesta importante de las célu- celulares son capaces de una proliferación limitada así como de
las del tejido conectivo en la curación de heridas, en las que la una repoblación a partir de precursores6. Este punto de vista
proliferación defibroblastosy vasos sanguíneos ayuda a la repa- subraya el concepto, mencionado anteriormente, de que la hiper-
ración (Capítulo 3). En estas circunstancias, los factores de creci- plasia y la hipertrofia a menudo ocurren concomitantemente
miento son responsables de la hiperplasia. El estímulo mediante durante las respuestas de los tejidos y órganos ante un aumento
factores de crecimiento también está implicado en la hiperplasia de estrés y pérdida celular.
que se asocia con ciertas infecciones víricas, tales como papiloma- Mecanismos de hipertrofia. La mayoría de nuestro conoci-
virus, que producen verrugas en la piel y una diversidad de lesio- miento sobre la hipertrofia se basa en estudios del corazón. Los
nes de las mucosas compuestas de masas de epitelio hiperplásico. mecanismos de la hipertrofia del músculo cardíaco implican
muchas vías de transducción de señal, dando lugar a la inducción
HIPERTROFIA de un número de genes que, a su vez, estimulan la síntesis de
numerosas proteínas celulares (Fig. 1-4)7'8. Los genes que se indu-
La hipertrofia se refiere a un aumento en el tamaño de las células, locen durante la hipertrofia incluyen los que codifican factores de
que da lugar a un aumento en el tamaño del órgano. Así pues, el transcripción (tales como c-fos, c-jun); factores de crecimiento
órgano hipertrofiado no tiene nuevas células, sino solamente (TGB-f$, factores de crecimiento de tipo insulina-1 [IGF-1], fac-
células mayores. El tamaño aumentado de las células no se debe a tor de crecimientofibroblástico),y agentes vasoactivos (agonistas
hinchazón celular sino a la síntesis de más componentes estructu- a-adrenérgicos, endotelina-1 y angiotensina II). Estos factores se
rales. Como se dijo antes, las células capaces de división pueden abordan en detalle en el Capítulo 3. También puede haber un
responder al estrés con hiperplasia y también con hipertrofia, cambio de las proteínas contráctiles del adulto a formas fetales o
mientras que en las células que no se dividen (p. ej., fibras miocár- neonatales. Por ejemplo, durante la hipertrofia muscular, la cade-
dicas) ocurre hipertrofia. Los núcleos en las células hipertrofiadas na pesada de a-miosina es sustituida por la forma |3 de la cadena
pueden tener un mayor contenido en DNA que las células nor- pesada de miosina, lo que da lugar a una disminución de la acti-
8 UNIDAD I '$ Patología general

FIGURA 1-3 Hipertrofia fisiológica del útero durante el embarazo. A, apariencia macroscópica de un útero normal (derecha) y un útero
grávido (extraído por hemorragia posparto) {izquierda). B, pequeñas células fusiformes del músculo liso uterino normal (izquierda) en
comparación con células grandes redondeadas en un útero grávido (derecha).

AGONISTAS: Hormonas Angiotensina I Endotelina Factores de crecimiento Distensión

a-adrenérgicas mecánica
RECEPTORES

FIGURA 1-4 Cambios en la expresión de genes seleccionados y proteínas durante la hipertrofia de miocardio.

vidad de la adenosintrifosfatasa (ATPasa) de la miosina y a una ¿Cuáles son los desencadenantes de la hipertrofia y de estos
contracción más lenta, energéticamente más económica. Además, cambios en la expresión del gen? En el corazón existen al menos
algunos genes que se expresan solamente durante el desarrollo dos grupos de señales: los desencadenantes mecánicos, tales como
precoz se vuelven a expresar en las células hipertróficas, y los pro- la distensión, y los desencadenantes tróficos, tales como los facto-
ductos de esos genes participan en la respuesta celular al estrés. res de crecimiento polipeptídicos (IGF-1) y los agentes vasoacti-
Por ejemplo, en el corazón embrionario, el gen para el factor vos (angiotensina II, agonistas ct-adrenérgicos). Los modelos
natriurético auricular (FNA) se expresa en la aurícula y en el ven- actuales sugieren que los factores de crecimiento o los agentes
trículo. Tras el nacimiento, la expresión ventricular del gen está vasoactivos producidos por células cardíacas no musculares o por
disminuida. Sin embargo, la hipertrofia cardíaca se asocia con la los mismos miocitos en respuesta al estrés hemodinámico, esti-
reinducción de la expresión del FNA9. El FNA es una hormona mulan la expresión de diversos genes, dando lugar a hipertrofia
peptídica que produce secreción de sal por el riñon, disminuye el miocítica. El tamaño de las células está regulado por nutrientes y
volumen y la presión sanguínea y, por lo tanto, sirve para reducir señales ambientales e implica varias vías de transducción de seña-
la carga hemodinámica. les que se están desentrañando 10 .
 CAPÍTULO 1 % Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 9

Cualquiera que sea el mecanismo exacto de la hipertrofia car- • Pérdida de inervación {atrofiapor denervación). La función
diaca, finalmente alcanza un límite más allá del cual el agranda- normal del músculo esquelético depende de su suminis-
miento de la masa muscular ya no es capaz de compensar el tro neurológico. El daño en los nervios da lugar a una atrofia
aumento de la carga y se sigue de insuficiencia cardíaca. En este rápida de las fibras musculares dirigidas por esos nervios
estadio, ocurren varios cambios degenerativos en las fibras mio- (Capítulo 27).
cárdicas, de los cuales los más importantes son la lisis y la pérdida • Riego sanguíneo disminuido. Una disminución en el riego
de los elementos contráctiles miofibrilares. La muerte del mioci- sanguíneo (isquemia) en un tejido resultado de una enferme-
to puede ocurrir por apoptosis o por necrosis". Los factores limi- dad arterial oclusiva da lugar a atrofia del tejido debida a una
tadores de la hipertrofia continuada y las causas de disfunción pérdida celular progresiva. En la vida adulta tardía, el cerebro
cardíaca se conocen poco; pueden deberse a una limitación del sufre una atrofia progresiva, presumiblemente porque la ate-
suministro vascular a lasfibrasaumentadas de tamaño, a capaci- rosclerosis restringe su riego sanguíneo (Fig. 1-5).
dades oxidativas disminuidas de la mitocondria, a alteraciones en • Nutrición inadecuada. Una gran malnutrición proteicocaló-
la síntesis proteica y la degradación, o a alteraciones citoesque- rica (marasmo) se asocia con el uso del músculo esquelético
léticas. como fuente de energía después de haberse agotado otras
reservas como los almacenes adiposos. Esto da lugar a un gran
consumo muscular {caquexia). La caquexia también se ve en
ATROFIA pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas y cáncer. Se
La disminución en el tamaño de la célula por pérdida de sustancia piensa que en las primeras, la hiperproducción crónica de la
celular se conoce como atrofia. Representa una forma de respuesta citocina inflamatoria factor de necrosis tumoral (TNF) es la
adaptativa y puede culminar en la muerte celular. Cuando está responsable de la supresión del apetito y de la atrofia muscular.
implicado un número suficiente de células, todo el tejido o el órga- • Pérdida del estímulo endocrino. Muchas glándulas endocri-
no disminuye de tamaño, o se hace atrófico. La atrofia puede ser nas, la mama y los órganos reproductores dependen del estí-
fisiológica o patológica. La atrofiafisiológicaes común durante el mulo endocrino para el metabolismo y función normales. La
principio del desarrollo. Algunas estructuras embrionarias, tales pérdida de estímulo estrogénico tras la menopausia da lugar a
como la notocorda y el conducto tireogloso, sufren atrofia duran- la atrofia fisiológica del endometrio, el epitelio vaginal y la
te el desarrollo fetal. El útero disminuye de tamaño poco después mama.
del parto, y ésta es una forma de atrofiafisiológica.La atrofia pato- • Envejecimiento {atrofia senil). El proceso de envejecimiento
lógica depende de la causa subyacente y puede ser localizada se asocia con pérdida celular, que se ve típicamente en los teji-
o generalizada. Las causas comunes de atrofia son las siguientes: dos que contienen células permanentes, particularmente el
corazón y el cerebro.
• Carga de trabajo disminuida {atrofia por desuso). Cuando un • Presión. La compresión tisular durante algún período de
miembro roto se inmoviliza con una escayola o cuando el tiempo puede producir atrofia. Un tumor benigno en creci-
paciente está sujeto a un reposo completo en cama, rápida- miento puede producir atrofia en los tejidos circundantes com-
mente se sigue de una atrofia muscular esquelética. La dismi- primidos. La atrofia en esta situación es, probablemente, el
nución rápida inicial en el tamaño celular es reversible una vez resultado de cambios isquémicos producidos por el compromi-
que se retoma la actividad. Con la falta de uso más prolongada so del riego sanguíneo a esos tejidos por la masa en expansión.
las fibras musculares esqueléticas disminuyen en número así
como en tamaño; esta atrofia puede acompañarse de un Los cambios celulares fundamentales asociados con atrofia son
aumento en la resorción ósea, dando lugar a osteoporosis por idénticos en todas estas circunstancias, representando una retira-
falta de uso. da celular a un tamaño menor en el cual la supervivencia todavía

FIGURA 1-5 A, atrofia del cerebro

en un hombre de 82 años con enfer-
medad aterosclerótica. La atrofia
cerebral se debe al envejecimiento
y a la disminución del riego san-
guíneo. Se han extirpado las menin-
ges. B, cerebro normal de un hom-
bre de 36 años. Nótese que la pér-
dida de sustancia cerebral estrecha
las circunvoluciones y ensancha los
surcos.
10 UNIDAD I # Patología general

es posible. La atrofia es el resultado de una reducción en los com-

ponentes estructurales de la célula. En el músculo atrófico, las
células contienen menos mitocondrias y miofilamentos y una
cantidad reducida de retículo endoplásmico. Ajusfando el volu-
men celular a los menores niveles de riego sanguíneo, nutrición o
estímulo trófico se consigue un nuevo equilibrio. Aunque las célu-
las atróficas pueden tener una función disminuida, no están muer-
tas. Sin embargo, la atrofia puede progresar hasta el punto en el Membrana Epitelio Células Metaplasia
basal columnar de reserva escamosa
que las células están lesionadas y mueren. En los tejidos isquémi- normal
cos, si el riego sanguíneo es inadecuado incluso para mantener la
vida de las células retraídas, pueden sobrevenir la lesión y
la muerte celular. Además, se puede inducir la apoptosis por las
mismas señales que producen la atrofia y, de esta manera, puede
contribuir a la pérdida de masa orgánica. Por ejemplo, la apopto-
sis contribuye a la regresión de órganos endocrinos tras la retira-
da hormonal.
Mecanismos de atrofia. Los mecanismos bioquímicos respon-
sables de atrofia no se conocen completamente pero quizás afec-
tan al equilibrio entre la síntesis proteica y su degradación. Un
aumento de la degradación proteica desempeña, probablemente,
un papel clave en la atrofia. Las células de mamíferos contienen
múltiples sistemas proteolíticos que tienen funciones diferentes.
Los lisosomas contienen hidrolasas acidas (p. ej., catepsinas) y
otras enzimas que degradan las proteínas captadas por endocito-
sis del entorno extracelular y de la superficie celular, así como
algunos componentes celulares. La vía ubicuitina-proteosoma es
responsable de la degradación de muchas proteínas citosólicas y
FIGURA 1-6 Metaplasia. A, diagrama esquemático de metaplasia
nucleares12. Las proteínas que se degradan por este proceso se columnar a escamosa. B, transformación metaplásica del epitelio
conjugan primeramente con la ubicuitina y después se degradan escamoso estratificado del esófago {izquierda) a epitelio columnar
dentro de una gran organela citoplasmática proteolítica denomi- maduro (la denominada metaplasia de Barrett).
nada proteosoma. Se piensa que esta vía es la responsable de la
proteólisis acelerada que se ve en una variedad de afecciones cata-
bólicas, incluyendo la caquexia cancerígena. Las hormonas, parti- epiteliales columnares ciliadas normales de la tráquea y de los
cularmente los glucocorticoides y la hormona tiroidea, estimulan bronquios están, a menudo, sustituidas localmente o difusamen-
la degradación proteica mediada por proteosoma; la insulina se te por células epiteliales escamosas estratificadas. Los cálculos en
opone a esas acciones. Adicionalmente, las citocinas, como el fac- los conductos excretores de las glándulas salivales, páncreas o
tor de necrosis tumoral (TNF), son capaces de aumentar la pro- conductos biliares pueden producir sustitución del epitelio
teólisis muscular mediante este mecanismo. columnar secretor normal por epitelio escamoso estratificado no
En muchas situaciones, la atrofia se acompaña también de un funcional. Una deficiencia en vitamina A (ácido retinoico) indu-
aumento marcado en el número de vacuolas autofágicas. Éstas son ce metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio, y el exceso en
vacuolas ligadas a la membrana dentro de la célula que contienen vitamina A suprime la queratinización (Capítulo 9). En todos
fragmentos de componentes celulares (p. ej., mitocondrias, re- estos casos, el más resistente epitelio escamoso estratificado es
tículo endoplásmico) que están destinados a su destrucción en los capaz de sobrevivir en circunstancias en que el más frágil epitelio
cuales los lisosomas descargan sus contenidos hidrolíticos. A con- columnar especializado probablemente habría sucumbido. Aun-
tinuación, los componentes celulares se digieren. Algunos de estos que las células escamosas metaplásicas del tracto respiratorio, por
residuos dentro de la vacuola autofágica pueden resistir la diges- ejemplo, sean capaces de sobrevivir, se pierde un mecanismo pro-
tión y persistir como cuerpos residuales ligados a la membrana tector importante -la secreción mucosa-. Por tanto, la metaplasia
que pueden permanecer como sarcófagos en el citoplasma. Un epitelial es una espada de doble filo y, en la mayoría de casos,
ejemplo de estos cuerpos residuales son los granulos de lipofuscina,representa un cambio indeseable. Más aún si persisten las influen-
que se abordan después en este capítulo. Cuando están presentes cias que predisponen a la metaplasia pueden inducir transformación
en cantidades suficientes, imparten un cambio de coloración neoplásica en el epitelio metaplásico. Así la presentación común de
marrón al tejido (atrofiaparda). cáncer en el tracto respiratorio está formada por células escamo-
sas, que surgen en áreas de metaplasia del epitelio columnar nor-
mal en epitelio escamoso.
METAPLASIA
La metaplasia del tipo escamoso a columnar también puede ocu-
La metaplasia es un cambio reversible por el cual una célula de rrir, como en el esófago de Barrett, en el cual el epitelio escamoso
tipo adulto (epitelial o mesenquimal) se sustituye por otro tipo esofágico se sustituye por células columnares semejantes a las
celular adulto13. Puede representar una sustitución adaptativa intestinales bajo la influencia de jugo gástrico refluido (Fig. 1-6B).
de células que son sensibles al estrés por tipos celulares mejor En esas áreas pueden surgir cánceres, y típicamente son
capacitados para soportar el ambiente adverso. (adeno)carcinomas glandulares (Capítulo 17).
La metaplasia epitelial más frecuente es de columnar a escamo- La metaplasia del tejido conectivo es la formación de cartílago,
sa (Fig. 1-6A), como ocurre en el tracto respiratorio como res- hueso o tejido adiposo (tejidos mesenquimales) en tejidos que nor-
puesta a la irritación crónica. En el fumador habitual, las células malmente no contienen esos elementos. Por ejemplo, la formación
 CAPÍTULO 1 « Adaptacionas cglulares, lesión celular y muerte celular 11

de hueso en el músculo, denominada miositis osificante, ocasional- ESTIMULO

mente ocurre tras una factura ósea. Este tipo de metaplasia se con- AGRESOR
templa menos claramente como una respuesta de adaptación.
Mecanismos de metaplasia. La metaplasia no resulta de un
cambio en el fenotipo de un tipo de célula diferenciada; en vez de
LESIÓN CELULAR ¿Estadio
ello, es el resultado de una reprogramación de las células madre REVERSIBLE reversible?
que se sabe que existen en los tejidos normales, o de las células
mesenquimales indiferenciadas presentes en el tejido conectivo. Punto de irreversibilidad
En un cambio metaplásico, estas células precursoras se diferen-
cian a lo largo de una nueva vía. La diferenciación de células
madre hacia un linaje particular se lleva a cabo mediante señales
generadas por citocinas, factores de crecimiento, y componentes NECROSIS APOPTOSIS
de la matriz extracelular en el entorno de las células. En el proce- __
so están implicados genes de diferenciación y específicos de teji- FIGURA 1-7 Estadios en la evolución de la lesión y muerte celulares.
do, y se está identificando un número creciente de ellos14. Por
ejemplo, las proteínas morfogenéticas óseas, miembros de la
superfamilia TGF-p\ inducen la expresión condrogénica u osteo-
génica en las células madre a la vez que suprimen la diferenciación Las células irreversiblemente lesionadas sufren, invariablemente
hacia músculo o grasa15. Estos factores de crecimiento, que actúan cambios morfológicos que se reconocen como muerte celular. Exist
como desencadenantes externos, inducen a continuación factores dos tipos de muerte celular, la necrosis y la apoptosis, que difieren
específicos de transcripción que dirigen la cascada de genes espe- en su morfología, mecanismos y papeles en la enfermedad y la
cíficos de fenotipo hacia una célula completamente diferenciada. fisiología (Fig. 1-9 y Tabla 1-2). Cuando el daño a las membranas
En la mayoría de los casos no está claro cómo se descontrolan es intenso, las enzimas lisosomales penetran en el citoplasma y
estas vías normales para producir metaplasia. En el caso de defi- digieren la célula, y los contenidos celulares se derraman, dando
ciencia o exceso de vitamina A, se sabe que el ácido retinoico lugar a necrosis. Algunos estímulos nocivos, especialmente los que
regula el crecimiento celular, la diferenciación y los patrones tisu- dañan al DNA, inducen otro tipo de muerte, la apoptosis, que se
lares y, de esta manera, puede influir en la vía de diferenciación de caracteriza por disolución nuclear sin pérdida completa de la inte-
las células madre16. Ciertos fármacos citostáticos causan una alte- gridad de la membrana. Mientras que la necrosis siempre es un pro-
ración de los patrones de metilación del DNA y pueden transfor- ceso patológico, la apoptosis sirve a muchas funciones normales y n
mar las células mesenquimales de un tipo (fibroblasto) a otro se asocia necesariamente a lesión celular. Aunque subrayamos las
(músculo, cartílago). distinciones entre necrosis y apoptosis, puede haber algún solapa-
miento y mecanismos comunes entre estas dos vías. Además, al
menos algunos tipos de estímulo pueden inducir apoptosis o
Aspectos generales de la lesión necrosis, dependiendo de la intensidad y duración del estímulo, la
rapidez del proceso de muerte y los trastornos bioquímicos indu-
y muerte celulares cidos en la célula lesionada. Los mecanismos y significado de estas
Como se dijo al principio del capítulo, la lesión celular es el resul- dos vías de muerte se abordan después en el capítulo.
tado de un estrés celular tan intenso que las células ya no son
capaces de adaptarse o de una exposición celular a agentes inhe- En las siguientes secciones tratamos las causas y mecanismos
rentemente lesivos. La lesión puede progresar a través de un esta- de lesión celular. Primeramente, describimos las secuencias de
dio reversible y culminar con la muerte celular (Fig. 1-7). En la acontecimientos en la lesión celular y su punto final, la necrosis,
Figura 1-8 se muestra una panorámica de los cambios morfológi- y comentamos ejemplos ilustrativos seleccionados de lesión y
cos en la lesión celular. Las alteraciones bioquímicas y las anoma- necrosis celular. Concluimos con la discusión del patrón singular
lías morfológicas asociadas se describen después en el apartado de de la muerte celular representado por la apoptosis.
«Mecanismos de lesión celular». Estas alteraciones pueden divi-
dirse en los siguientes estadios:
Causas de lesión celular
• Lesión celular reversible. Inicialmente, la lesión se manifiesta Las causas de lesión celular van desde la violencia física grosera
como cambios funcionales y morfológicos reversibles si se elimi- externa de un accidente de automóvil hasta causas endógenas
na el estímulo dañino. Las características de la lesión reversible internas, tales como una mutación genética sutil que produce la
son la reducción de la fosforilación oxidativa, la depleción del falta de una enzima vital que altera la función metabólica normal.
adenosintrifosfato (ATP), y la hinchazón celular producida por La mayoría de los estímulos lesivos pueden agruparse en las
cambios en las concentraciones iónicas y el aflujo de agua. siguientes categorías amplias.
• Lesión irreversible y muerte celular. Con el daño continuado, la Privación de oxígeno. La hipoxia es una deficiencia de oxíge-
lesión se hace irreversible, en cuyo momento la célula no puede no, que produce lesión celular reduciendo la respiración aeróbi-
recuperarse. ¿Hay un acontecimiento bioquímico crítico (el ca oxidativa. La hipoxia es una causa extremadamente im-
«golpe letal») responsable del punto de no retorno? No hay res- portante y frecuente de lesión y muerte de la célula. Debe
puestas claras a esta cuestión. Sin embargo, como se comenta distinguirse de la isquemia, que es una pérdida del riego sanguí-
después, en los tejidos isquémicos como el miocardio ciertos neo por un flujo sanguíneo obstaculizado o por drenaje venoso
cambios estructurales (p. ej., densidades amorfas mitocondria- reducido en un tejido. La isquemia compromete el suministro
les, indicativas de daño mitocondrial grave) y los cambios fun- no solamente de oxígeno, sino también de sustratos metabób-
cionales (p. ej., pérdida de permeabilidad de membrana) son cos, incluyendo glucosa (normalmente suministrada por el
indicativos de células que han sufrido una lesión irreversible. riego sanguíneo). Por lo tanto, los tejidos isquémicos se lesionan
12 UNIDAD I § Patología general

rr
o
z

UJ w Agrupamiento
ocr Tumefacción
del retículo de grumos de
OLu endoplásmico cromatina
y mitocondrias

Recuperación

Fragmentación
55 de la membrana
O celular y el núcleo
ce
rr o
< LU

Tumefacción del retículo Necrosis

UJ endoplásmico
ü I y pérdida de ribosomas
Condensación
O CQ
Rotura lisosomal nuclear w
VA
LUCE
- I LU (:. > J
> Mitocondrias hinchadas
UJ Protrusiones
de la membrana con densidades amorfas /
rr
Figuras de mielina

FIGURA 1-8 Representación esquemática de una célula normal y los cambios en la lesión celular reversible e irreversible. Se muestran
cambios morfológicos, que se describen en las páginas siguientes y se muestran en microfotografías electrónicas en la Figura 1-17. La
agresión reversible se caracteriza por tumefacción generalizada de la célula y sus organelas; protrusiones en la membrana plasmática;
desprendimiento de los ribosomas del retículo endoplásmico, y agrupación en grumos de la cromatina nuclear. La transición a lesión irre-
versible se caracteriza por un aumento de la tumefacción de la célula, hinchazón y rotura de los lisosomas; presencia de grandes densi-
dades amorfas en las mitocondrias hinchadas; rotura de las membranas celulares, y cambios nucleares profundos. Los últimos incluyen
condensación nuclear (picnosis), seguida de fragmentación (cariorrexis) y disolución del núcleo (cariólisis). Las estructuras laminares
(figuras de mielina) derivadas de las membranas dañadas de las organelas y de la membrana plasmática aparecen primero durante el
estadio reversible y se hacen más pronunciadas en las células dañadas irreversiblemente. Los mecanismos subyacentes a estos cambios
se comentan en el texto que sigue.

más rápido y más intensamente que los tejidos hipóxicos. Una mas (quemaduras y frío intenso), los cambios súbitos en la presión
causa de hipoxia es la oxigenación inadecuada de la sangre debi- atmosférica, la radiación y la descarga eléctrica (Capítulo 9).
da a una insuficiencia cardiorrespiratoria. La pérdida de la capa- Agentes químicos y fármacos. La lista de agentes químicos
cidad de transporte de oxígeno por la sangre, como en la anemia que pueden producir lesión celular desafía su compilación. Los
o en el envenenamiento por monóxido de carbono (que produ- productos químicos simples tales como la glucosa o la sal en
ce una monoxihemoglobina estable que bloquea el transporte concentraciones hipertónicas pueden producir lesión celular
de oxígeno), es una causa menos frecuente de privación de oxí- directamente o alterando la homeostasia electrolítica de las
geno que resulta en una lesión significativa. Dependiendo de la células. Incluso el oxígeno, en concentraciones altas, es altamen-
gravedad del estado hipóxico, las células pueden adaptarse, te tóxico. Cantidades mínimas de agentes conocidos como vene-
sufrir lesión o morir. Por ejemplo, si la arteria femoral se estre- nos, tales como arsénico, cianuro o sales de mercurio, pueden
cha, las células musculares esqueléticas de la pierna pueden dis- destruir el suficiente número de células en minutos u horas para
minuir de tamaño (atrofia). Esta reducción en la masa celular producir la muerte. Otras sustancias, sin embargo, son nuestros
consigue un equilibrio entre las necesidades metabólicas y el compañeros diarios: contaminantes ambientales y aéreos, insec-
suministro disponible de oxígeno. Una hipoxia más intensa ticidas y herbicidas; riesgos industriales y ocupacionales, como
induce lesión y muerte celular. el monóxido de carbono y el asbestos; estímulos sociales, tales
Agentes físicos. Los agentes físicos capaces de producir lesión como alcohol y narcóticos, y la variedad siempre creciente de
celular incluyen el traumatismo mecánico, las temperaturas extre- drogas terapéuticas.
 CAPÍTULO 1 # Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 13

NORMAL

FIGURA 1-9 Cambios ultraestructurales

secuenciales vistos en la necrosis (izquier-
da) y la apoptosis (derecha). En la apopto-
sis, los cambios iniciales consisten en
condensación de la cromatina nuclear y
fragmentación de la misma, seguidas de
formación de protrusiones citoplasmáti-
cas y fagocitosis de los cuerpos apoptóti- Digestión
cos formados. Signos de protrusiones enzimática
citoplasmáticas y digestión y escape de y escape
los componentes celulares. (Adaptado de los 't&
de Walker NI, et al: Patterns of cell death. _
Fagocitosis
contenidos ' >fSj| de células
Methods Archiv Exp Pathol 13:18-32, celulares Fagocito apoptóticas
1988. Reproducido con permiso de S. Kar-
y fragmentos
ger AG, Basiel.) NECROSIS APOPTOSIS

TABLA 1-2 Características de necrosis y apoptosis

Característica Necrosis Apoptosis

Tamaño celular Agrandado (tumefacción) Reducido (encogimiento)

Núcleo Picnosis -» cariorrexis -» cariólisis Desintegración en fragmentos de tamaño de nucleosoma
Membrana plasmática Rota : Intacta; estructura alterada, especialmente la orientación de los lípidos
Contenidos celulares Digestión enzimática; pueden salir de la célula Intactos; pueden liberarse en cuerpos apoptóticos
Inflamación adyacente Frecuente No
Papel fisiológico Invariablemente patológico (culminación de lesión A menudo fisiológica, forma de eliminar células no deseadas;
o patológico celular irreversible) puede ser patológica tras algunas formas de agresión celular,
especialmente el daño al DNA

Agentes infecciosos. Los agentes abarcan desde virus submi- falta de una enzima, son excelentes ejemplos de daño celular debi-
croscópicos hasta las grandes tenias. En medio están las rickettsias, do a alteraciones sutiles en el DNA. Las variaciones en la dotación
bacterias, hongos y las formas más evolucionadas de parásitos. Las genética pueden influir también sobre la susceptibilidad de las
maneras por las que este grupo heterogéneo de agentes biológicos células a la lesión por productos químicos y otras agresiones
producen lesión son diversas y se abordan en el Capítulo 8. ambientales.
Reacciones inmunológicas. Aunque el sistema inmunitario Desequilibrios nutricionales. Los desequilibrios nutricionales
sirve como función esencial en la defensa contra patógenos infec- siguen siendo causas importantes de lesión celular. Las deficiencias
ciosos, las reacciones inmunitarias, de hecho, pueden producir proteinocalóricas producen un número alarmante de muertes, fun-
lesión celular. La reacción anafiláctica ante una proteína extraña o damentalmente en las poblaciones menos privilegiadas. Las defi-
un fármaco es un buen ejemplo, y las reacciones ante autoantíge- ciencias de vitaminas específicas se encuentran en todo el mundo
nos endógenos son responsables de varias enfermedades autoin- (Capítulo 9). Los problemas nutricionales pueden ser autoimpues-
munitarias (Capítulo 6). tos, como ocurre en la anorexia nerviosa o en la inanición autoin-
Trastornos genéticos. Los defectos genéticos como causas de ducida. Irónicamente, los excesos nutricionales también han llega-
lesión celular son del mayor interés para científicos y médicos hoy do a ser causas importantes de lesión celular. Los excesos de lípidos
día (Capítulo 5). La lesión genética puede dar lugar a un defecto predisponen a la aterosclerosis, y la obesidad es una manifestación
tan grave como las malformaciones congénitas asociadas con el de sobrecarga grasa de algunas células corporales. La aterosclerosis
síndrome de Down, producido por una anomalía cromosómica, es virtualmente endémica en Estados Unidos, y la obesidad sigue
o tan sutil como la disminución en la vida de los hematíes produ- aumentando. Además de los problemas de hiponutrición e hiper-
cida por una sustitución de un único aminoácido en la hemoglo- nutrición, la composición de la dieta contribuye significativamen-
bina S en la anemia falciforme. Los diversos errores innatos del te a varias enfermedades. Las enfermedades metabólicas tales como
metabolismo derivados de anomalías enzimáticas, usualmente la la diabetes también causan una lesión celular grave.
14 UNIDAD I « Patología general

Mecanismos de lesión celular DEPLECION DE ATP

Los mecanismos bioquímicos responsables de la lesión celular La depleción de ATP y la síntesis disminuida de ATP se asocian fre-
son complejos. Sin embargo, hay un número de principios que cuentemente con lesión hipóxica y química (tóxica) (Fig. 1-11). Se
tienen que ver con la mayoría de las formas de lesión celular: requiere fosfato de alta energía en forma de ATP para muchos
procesos sintéticos y degradativos en la célula. Éstos incluyen el
• La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo transporte
de de membrana, la síntesis de proteína, la lipogénesis y
lesión, su duración y su intensidad. Así, las dosis pequeñas de las reacciones de desacetilación-reacetilación necesarias para el
una toxina química o breves períodos de isquemia pueden ciclo fosfolipídico. El ATP se produce de dos maneras. La vía más
inducir una lesión reversible, mientras que las dosis grandes de importante en las células del mamífero es la fosforilación oxidati-
la misma toxina o una isquemia más prolongada podrían dar va del adenosindifosfato, en una reacción que da lugar a la reduc-
lugar a la muerte celular instantánea o una lesión lenta irrever- ción del oxígeno mediante el sistema de transferencia de electro-
sible dando lugar a la muerte celular con el tiempo. nes en las mitocondrias. La segunda es la vía glucolítica, que puede
producir ATP en ausencia de oxígeno utilizando glucosa derivada
• Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y
adaptabilidad de la célula lesionada. El estado nutricional y hor-de los líquidos corporales o de la hidrólisis de glucógeno. Así, los
monal de la célula y sus necesidades metabólicas son importan-
tes en la respuesta a la lesión. ¿Cuan vulnerable es, por ejemplo,
Isquemia
una célula ante la pérdida del riego sanguíneo e hipoxia? La célu-
la muscular estriada en la pierna puede colocarse enteramente
en reposo cuando se le priva de su riego sanguíneo, no así el
músculo estriado del corazón. La exposición de dos individuos a
concentraciones idénticas de una toxina, como el tetracloruro de
carbono, puede no producir el efecto en uno y muerte celular en
el otro. Esto puede deberse a variaciones genéticas que afectan a Mitocondria
la cantidad y actividad de enzimas hepáticas que convierten el
tetracloruro de carbono en productos intermedios tóxicos
I Fosforilación oxidativa
(Capítulo 9). Con el mapa del genoma humano completo existe
un gran interés en la identificación de polimorfismos genéticos 1
que afecten a la respuesta celular ante agentes lesivos. tATP
• La lesión celular es el resultado de anomalías funcionales y bio-
químicas en uno o más de los varios componentes celulares esen- i Bomba de Na+ t Glucólisis anaeróbica Otros
ciales (Fig. 1-10). Las dianas más importantes de los estímulos I efectos
lesivos son: (1) la respiración aeróbica que implica la fosforila- -
ción oxidativa mitocondrial y la producción de ATP; (2) la J f ^ 1 1
integridad de las membranas celulares, de la cual dependen t Entrada de Ca ++ * Glucógeno tpH Desprendimiento
+
la homeostasia iónica y osmótica de la célula y sus organelas; H2O y Na de ribosomas, etc.
+
(3) la síntesis proteica; (4) el citoesqueleto, y (5) la integridad t Salida de K { j
del aparato genético de la célula.

En la sección siguiente describimos cada uno de los mecanis-

Í Grumos
de cromatina
* Síntesis
proteica
Tumefacción del RE nuclear I
mos bioquímicos responsables de la lesión celular inducida por Tumefacción celular "
diferentes estímulos. Debe notarse que con la mayoría de los estí- Pérdida Depósito
mulos múltiples mecanismos contribuyen a la lesión y, en el caso de microvellosidades de lípidos
de muchos estímulos lesivos, la localización bioquímica real de la Protrusiones
lesión permanece desconocida. FIGURA 1-11 Consecuencias funcionales y morfológicas de la
disminución intracelular de ATP durante la agresión celular.

ESTÍMULO AGRESOR

I
\ ATP DAÑO f Ca 2+ INTRACELULAR FORMAS
DE MEMBRANA DE OXÍGENO
REACTIVO
Mitocondria Lisosoma Membrana o2-
plasmática H202
<0> OH*

\
Pérdida de funciones Muerte Digestión Pérdida Fragmentación proteica
celulares dependientes celular enzimática de contenidos Daño al DNA
de energía de componentes de la célula
celulares

FIGURA 1-10 Sitios celulares y bioquímicos de daño en la agresión celular.

 CAPÍTULO ( y Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 15

tejidos con mayor capacidad glucolítica (p. ej., hígado) están en alta conductibilidad, lo que se ha llamado transición a la permea-
ventaja cuando disminuyan los niveles de ATP por la inhibición bilidad mitocondrial, en la membrana interna de la mitocondria
del metabolismo oxidativo por la lesión. (Fig. 1-12)17. Aunque es reversible en los primeros estadios, este
La depleción del ATP a menos del 5 al 10% de los niveles norma- poro no selectivo se hace permanente si persiste el estímulo
les tiene efectos amplios sobre muchos sistemas celulares críticos: desencadenante, impidiendo el mantenimiento de la fuerza pro-
tónica mitocondrial, o potencial. Dado que el mantenimiento del
• La actividad de la bomba de sodio de la membrana plasmáti- potencial de membrana es crítico para la fosforilación oxidativa
ca dependiente de energía (ATPasa-Na+,K+ sensible a ouabaína) mitocondrial, se desprende que la transición a la permeabilidad
está reducida. La insuficiencia de este sistema de transporte mitocondrial irreversible es un golpe mortal para la célula. El
activo, debido a la concentración disminuida de ATP y aumen- daño mitocondrial también puede asociarse con salida del cito-
to de la actividad ATPasa, da lugar a la acumulación intracelu- cromo c al citosol. Dado que el citocromo c es un componente
lar de sodio y a que el potasio salga de la célula. La ganancia integral de la cadena de transporte de electrones y puede desen-
neta de solutos se acompaña por ganancia isosmótica de agua, cadenar las vías de la muerte apoptótica en el citosol (ver más
produciendo tumefacción celulary dilatación del retículo endo- adelante), este acontecimiento patológico es, asimismo, con pro-
plásmico (verFig. 1-8). babilidad un determinante clave de la muerte celular.
• El metabolismo energético celular está alterado. Si el suminis-
tro de oxígeno a las células se reduce, como ocurre en la isque-
mia, la fosforilación oxidativa cesa y las células dependen de la
glucólisis para la producción de energía. Este cambio al meta- Lesión o disfunción mitocondrial
(aumento de Ca 2+ citosólico, estrés oxidativo, peroxidación lipídica)
bolismo anaeróbico está controlado por metabolitos de la vía
de energía que actúan sobre enzimas glucolíticas. La disminu-
ción en ATP celular y el aumento asociado en adenosín mono-
fosfato estimulan las actividades de fosfofructocinasa y fosfori-
lasa. Esto da lugar a una tasa aumentada de glucólisis anaeróbica
diseñada para mantener la fuente de energía celular mediante
la generación de ATP por el metabolismo de la glucosa deriva-
da del glucógeno. Como consecuencia, los almacenes de glucó-
geno se agotan rápidamente. La glucólisis tiene como resultado
la acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos de la
hidrólisis de los esteres de fosfato. Esto reduce el pH intracelu-
lar dando lugar a disminución de la actividad de muchas enzi-
mas celulares.
• El fallo de la bomba de Ca2+ da lugar a entrada de Ca2+, con
efectos lesivos sobre numerosos componentes celulares, descri-
tos más adelante.
• Con la depleción prolongada o empeorada de ATP ocurre
una alteración estructural del aparato sintético de proteínas,
manifestada como un desprendimiento de ribosomas del re- Transición otras proteínas
tículo endoplásmico rugoso y una disociación de polisomas a de la permeabilidad pro-apoptóticas
mitocondrial (TPM)
monosomas, con una reducción consecuente en la síntesis protei-
ca. Alfinal,hay un daño irreversible en las mitocondrias y las
Apoptosis
membranas lisosomales, y la célula sufre necrosis (ver Fig. 1 -8).
• En las células privadas de oxígeno o glucosa, las proteínas FIGURA 1-12 Disfunción mitocondrial en la lesión celular.
pueden plegarse erróneamente, y estas proteínas mal plegadas
desencadenan una reacción celular denominada respuesta de la
proteína desplegada que puede dar lugar a lesión celular e inclu- AFLUJO DE CALCIO IIMTRACELULAR
so muerte. Este proceso se describe más adelante en el capítulo. Y PÉRDIDA DE LA HOMEOSTASIA
El plegamiento defectuoso de la proteína también se ve en las DEL CALCIO
células expuestas a estrés, tales como calor, y cuando las pro-
teínas se dañan por enzimas (tales como enzimas que respon- Los iones de calcio son mediadores importantes de la lesión celu-
den a Ca2+, descritas más adelante) y radicales libres. lar18. El calcio citosólico libre se mantiene a concentraciones
extremadamente bajas (siendo menor de 0,1 umol) en compara-
ción con los niveles extracelulares de 1,3 mmol, y la mayoría del
DAÑO MITOCONDRIAL
calcio intracelular está secuestrado en las mitocondrias y en el
Las mitocondrias son dianas importantes de virtualmente todos retículo endoplásmico. Tales gradientes están modulados por
los tipos de estímulos lesivos, incluyendo hipoxia y toxinas. Fre- ATPasas-Mg2+,Ca2+, dependientes de energía, asociadas a la mem-
cuentemente, el daño celular se acompaña de cambios morfológi- brana. La isquemia y ciertas toxinas producen un aumento precoz
cos en las mitocondrias. Las mitocondrias pueden lesionarse por en la concentración citosólica de calcio, debido al aflujo neto de
aumentos del Ca2+ citosólico, por estrés oxidativo, por degrada- Ca2+ a través de la membrana plasmática y la liberación de Ca2+ de
ción de fosfolípidos a través de las vías de fosfolipasa A2 y esfingo- las mitocondrias y del retículo endoplásmico (Fig. 1-13). Los
mielina, y por productos de la degradación de los lípidos deriva- aumentos mantenidos subsiguientes de Ca2+ intracelular derivan
dos de aquí, tales como ácidos grasos libres y ceramida. A de aumentos inespecíficos en la permeabilidad de membrana.
menudo, el daño mitocondrial da lugar a la formación de canal de A su vez, el aumento de Ca2+ activa varias enzimas, con efectos
16 UNIDAD I « Patología general

Los radicales libres son especies químicas que tienen un único

electrón sin su par en una órbita externa. La energía creada por
esta configuración inestable se libera a través de reacciones con
moléculas adyacentes, tales como productos químicos inorgáni-
cos u orgánicos -proteínas, lípidos, hidratos de carbono- parti-
cularmente con moléculas clave en las membranas y ácidos
nucleicos. Además, los radicales libres inician reacciones autoca-
talíticas, en las cuales las moléculas con las que reaccionan se con-
vierten a su vez en radicales libres, propagando el daño en cadena.
Los radicales libres pueden iniciarse dentro de las células de
diversas maneras (Fig. 1-14):

• Absorción de la energía radiante (p. ej., luz ultravioleta, rayos

X). Por ejemplo, la radiación ionizante puede hidrolizar el agua
en radicales libres hidroxilo (OH) e hidrógeno (H).
• Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos exó-
genos (p. ej., tetracloruro de carbono [CCLJ que puede generar
CC13, descrito más adelante en este capítulo).
• Las reacciones de reducción-oxidación que ocurren durante los
procesos metabólicos normales. Durante la respiración normal, el
oxígeno molecular se reduce secuencialmente mediante la adi-
ción de cuatro electrones para generar agua. Tal conversión
tiene lugar mediante enzimas oxidativas en el retículo endo-
plásmico, citosol, mitocondrias, peroxisomas y lisosomas. En
este proceso se producen pequeñas cantidades de intermedia-
rios tóxicos; éstos incluyen el radical anión superóxido (CV),
FIGURA 1-13 Fuentes y consecuencias del aumento de calcio peróxido de hidrógeno (H202) e iones hidroxilo (OH). Duran-
citosólico en la agresión celular. ATP: adenosintrifosfato.
te la inflamación, ocurren estallidos rápidos de producción de
superóxido en los leucocitos polimorfonucleares activados. Esto
ocurre por una reacción muy precisamente controlada en un
complejo multiproteína de la membrana plasmática que utiliza
celulares potencialmente deletéreos. Las enzimas que se sabe que NADPH oxidasa para la reacción rédox (Capítulo 2). Además,
se activan por el calcio incluyen ATPasas (que por lo tanto acele- algunas oxidasas intracelulares (como la xantina oxidasa) gene-
ran la depleción del ATP), fosfolipasas (que producen lesión en la ran radicales superóxido como consecuencia de su actividad.
membrana), proteasas (que rompen las proteínas de membrana y • Metales de transición tales como hierro y cobre donan o
citoesqueléticas), y endonucleasas (que son responsables de la aceptan electrones libres durante las reacciones intracelulares y
fragmentación del DNA y la cromatina). Los niveles aumentados catalizan la formación de radicales libres, como en la reacción
de Ca2+ intracelular también dan lugar a un aumento de la per- de Fenton (H202 + Fe2+ -+ Fe3+ + OH + OH"). Como la mayo-
meabilidad mitocondrial e inducción de apoptosis18"20. Aunque la ría del hierro libre intracelular está en estado férrico (Fe3+),
lesión celular a menudo origina un aumento de calcio intracelu- debe reducirse primeramente a la forma ferrosa (Fe2+) para
lar y, a su vez, esto media varios efectos deletéreos, incluyendo participar en la reacción de Fenton. Esta reducción puede
muerte celular, la pérdida de la homeostasia de calcio no siempre potenciarse por superóxido, y por ello se requieren fuentes de
es un episodio proximal en la lesión celular irreversible. hierro y superóxido para un daño celular oxidativo máximo.
• El óxido nítrico (ON), un mediador químico importante
ACUMULACIÓN DE RADICALES generado por las células endoteliales, macrófagos, neuronas y
LIBRES DERIVADOS DE OXÍGENO otros tipos celulares (Capítulo 2), puede actuar como radical
(ESTRÉS OXIDATIVO) libre y también puede convertirse en un anión peroxinitrito
altamente reactivo (ONOO~) así como en N0 2 y N03".
Las células generan energía reduciendo el oxígeno molecular a
agua. Durante este proceso se producen pequeñas cantidades de Los efectos de estas especies reactivas son de un rango amplio,
formas reactivas de oxígeno parcialmente reducidas como un pero tres reacciones son particularmente relevantes en la lesión
subproducto inevitable de la respiración mitocondrial. Algunas celular (ver Fig. 1-14):
de estas formas son radicales libres que pueden dañar lípidos,
proteínas y ácidos nucleicos. Son referidos como especies de oxíge- • Peroxidación lipídica de membranas. Los radicales libres en
no reactivo. Las células tienen sistemas de defensa para prevenir la presencia de oxígeno pueden producir peroxidación de lípidos
lesión causada por estos productos. Un desequilibrio entre los sis- dentro del plasma y de las membranas de las organelas. El daño
temas generadores y limpiadores de radicales libres da lugar a oxidativo se inicia cuando los enlaces dobles de los ácidos gra-
estrés oxidativo, una situación que se ha asociado con la lesión sos insaturados de los lípidos de la membrana son atacados por
celular observada en muchas afecciones patológicas. El daño radicales libres derivados del oxígeno, particularmente por OH.
mediado por radicales libres contribuye a procesos diversos como Las interacciones lípido-radical libre dan lugar a peróxidos, que
la lesión química y por radiación, la lesión de isquemia-reperfu- a su vez son inestables y reactivos, y se siguen de una reacción en
sión (inducida por la restauración del riego sanguíneo en el teji- cadena autocatalítica (denominada propagación), que puede
do isquémico), el envejecimiento celular y la muerte microbiana dar lugar a un daño extenso en la membrana, organelas y en la
por los fagocitos21"24. célula. Otras opciones de terminación más favorables tienen
 CAPÍTULO 1 i Adaptaci ones celulares, lesión celular y muerte celular 17

A. PRODUCCIÓN DE RADICALES LIBRES

Oxidasa
Inflamación P450 Enzimas de la cadena respiratoria
Radiación
Toxicidad
Enzimas citosólicas
del oxígeno
Agentes químicos Oxidasa
Lesión NADPH' Oxidasa
por reperfusión

Formas de oxígeno ¡ Formas de oxígeno Fe+2 Fenton Fe+3

reactivo: reactivo
0 2 T , H 2 0 2 , OH - 0 2 T , H 2 0 2 , OH" . SOD
Og* > H2O2 -+- =*:OH-+OH-
Glutatión
\
Todas las membranas Catalasa H20
peroxidasa
Peroxidación de los lípidos • Vitaminas E y A GSSG 2GSH
de membrana • p-caroteno H
2° \ Glutatión
reductasa

Mitocondria
•SOD
• Glutatión
Citosol peroxidasa
•SOD
• Vitamina C Peroxisomas
• Glutatión • Catalasa
peroxidasa
• Ferritina
Fragmentación Entrecruzamiento
y fragmentación proteicos • Ceruloplasmina
del DNA
B. LESIÓN CELULAR POR RADICALES LIBRES C. NEUTRALIZACIÓN DE RADICALES LIBRES (AUSENCIA DE LESIÓN CELULAR)

FIGURA 1-14 Papel de las formas de oxígeno reactivo en la lesión celular. El 0 2 se convierte en superóxido (02") por enzimas oxidativas
en el retículo endoplásmico (RE), mitocondrias, membrana plasmática, peroxisomas y citosol. El 0 2 " se convierte en H202 por dismutación
y, de ahí, a OH por la reacción de Fenton catalizada por Cu27Fe2+. El H202 también se deriva directamente de las oxidasas de los peroxiso-
mas. No se muestra otro radical potencialmente lesivo, el oxígeno singlet. Los radicales libres resultantes dañan a los lípidos (peroxida-
ción), a las proteínas y al DNA, lo que conduce a diversas formas de lesión celular. Nótese que el superóxido cataliza la reducción de Fe3+
a Fe2*, aumentando así la producción de OH por la reacción de Fenton. Las principales enzimas antioxidantes son las superóxido dismu-
tasa (SOD), la catalasa y la glutatión peroxidasa. GSH: glutatión reducido; GSSG: glutatión oxidado; NADPH: forma reducida de la nicoti-
namida adenina dinucleótido fosfato.

lugar cuando el radical libre se captura por un limpiador tal enzimáticos y enzimáticos que contribuyen a la inactivación de las
como la vitamina E, embutida en la membrana celular. reacciones de radicales libres (ver Fig. 1-14). Son los siguientes:
• Modificación oxidativa de proteínas. Los radicales libres fa-
vorecen la oxidación de las cadenas laterales de los residuos de • Los antioxidantes o bien bloquean el inicio de la formación
aminoácido, formación de enlaces cruzados proteína-proteína del radical libre o lo inactivan (p. ej., eliminan) radicales libres y
(p. ej., enlaces disulfuro), y oxidación del esqueleto proteico, terminan el daño radical. Son ejemplos las vitaminas liposolu-
dando lugar a la fragmentación proteica. La modificación oxidati- bles E y A así como el ácido ascórbico y el glutatión en el citosol.
va potencia la degradación de proteínas críticas mediante el com- • Según hemos visto, el hierro y el cobre pueden catalizar la
plejo multicatalítico proteosoma, causando estragos en la célula. formación de especies de oxígeno reactivo. Los niveles de estas
• Lesiones en el DNA. Las reacciones con la timina en el DNA formas reactivas se minimizan mediante la unión de iones a las
nuclear y mitocondrial producen roturas de una cadena del proteínas de almacenamiento y de transporte (p. ej., transferri-
DNA. Este daño en el DNA se ha implicado en el envejecimien- na, ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina), minimizando con
to celular (comentado más adelante en este capítulo) y en la ello la formación de OH.
transformación neoplásica de las células (Capítulo 7). • Una serie de enzimas actúa como sistemas de eliminación de
radicales libres y descompone el peróxido de hidrógeno y el
Las células han desarrollado múltiples mecanismos para eliminar anión superóxido. Estas enzimas se localizan cerca de los sitios
los radicales libres y, por lo tanto, para minimizar la lesión. Los radi- de generación de estos oxidantes e incluyen las siguientes:
cales libres son inherentemente inestables y, en general, se degra- • Catalasa, presente en peroxisomas, que descompone el
dan espontáneamente. Por ejemplo, el superóxido es inestable y se H 2 0 2 (2 H 2 0 2 ^ 0 2 + 2 H 2 0).
degrada (se dismuta) espontáneamente en oxígeno y agua oxige- • Superóxido dismutasas, que se encuentran en muchos tipos
nada en presencia de agua. Sin embargo, existen varios sistemas no celulares y convierten el superóxido en H 2 0 2 (2 02~+ 2 H —>
18 UNIDAD I % Patología general

H202 + 02)23. Este grupo incluye la manganeso-superóxido a todas las membranas celulares, incluyendo las mismas mito-
dismutasa, que se localiza en la mitocondria, y la cobre- condrias. A la vez, el aumento en el calcio citosólico, asociado
cinc-superóxido dismutasa, que se encuentra en el citosol. con depleción del ATP, da lugar a una captación aumentada de
• Glutatión peroxidasa, que protege también contra la lesión Ca2+ por las mitocondrias, activando las fosfolipasas y dando
al catalizar la descomposición de radicales libres (H 2 0 2 + lugar a una descomposición de los fosfolípidos. El resultado
2 GSH - • GSSG [homodímero glutatión] + 2 H 2 0, o 2 OH neto es la depleción de fosfolípidos de las mitocondrias y otras
+ 2 GSH -» GSSG + 2 H 2 0). La proporción intracelular de membranas celulares, y la acumulación de ácidos grasos libres.
glutatión oxidado (GSSG) respecto a glutatión reducido En la mitocondria, estos cambios producen defectos de per-
(GSH) es un reflejo del estado oxidativo de la célula, y es meabilidad, tales como los de transición de la permeabilidad de
un aspecto importante de la capacidad celular para desin- la mitocondria17,26 dando lugar a una lesión celular progresiva
toxicar especies de oxígeno reactivo. (ver Fig. 1-12).
• Pérdida de fosfolípidos de membrana. La lesión celular grave
En muchos procesos patológicos, los efectos finales inducidos se asocia con una disminución en el contenido de fosfolípidos
por los radicales libres dependen del equilibrio neto entre la for- de membrana, por la degradación debida probablemente a la
mación de radical libre y su terminación. Como se ha afirmado activación de fosfolipasas endógenas por los niveles aumenta-
antes, se piensa que los radicales libres están implicados en dos de calcio citosólico26. La pérdida fosfolipídica también
muchos procesos patológicos yfisiológicos,que se mencionarán a puede ocurrir secundariamente a una disminución de la reace-
lo largo del libro. tilación dependiente de ATP o a una disminución de la síntesis
de novo de fosfolípidos.
DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD • Anormalidades citoesqueléticas. Los filamentos citoesqueléti-
DE MEMBRANA cos sirven como anclajes que conectan la membrana plasmáti-
ca con el interior de la célula. La activación de proteasas por el
La pérdida precoz de la permeabilidad selectiva de la membrana, aumento del calcio citosólico puede producir daño en los ele-
que conducefinalmentea un daño manifiesto de la misma, es una mentos del citoesqueleto. En presencia de tumefacción celular,
característica constante de la mayoría de las formas de lesión celu- este cambio da lugar, particularmente en las células miocárdi-
lar. El daño de la membrana puede afectar a las mitocondrias, la cas, al despegamiento de la membrana celular del citoesquele-
membrana plasmática y otras membranas celulares. En las células to haciendo que ésta sea susceptible a la distensión y rotura.
isquémicas, los defectos de membrana pueden ser el resultado de • Especies de oxígeno reactivo. Los radicales libres de oxígeno
una serie de acontecimientos que implican la depleción del ATP y parcialmente reducido causan lesión en las membranas celula-
la activación de las fosfolipasas moduladas por calcio (ver más res y en otros constituyentes de la célula mediante mecanismos
adelante). Sin embargo, la membrana plasmática puede dañarse que se discutieron antes.
también directamente por ciertas toxinas bacterianas, proteínas • Productos de descomposición de los lípidos. Incluyen los áci-
víricas, componentes líticos del complemento, y una variedad de dos grasos libres no esterificados, la acilcarnitina y los lisofos-
agentes físicos y químicos. Varios mecanismos bioquímicos pue- folípidos, productos catabólicos que se sabe que se acumulan
den contribuir al daño de la membrana (Fig. 1-15): en las células lesionadas como resultado de la degradación fos-
folipídica. Tienen un efecto detergente sobre las membranas.
• Disfunción mitocondrial. La función mitocondrial defectuo- Asimismo, pueden bien insertarse en la bicapa lipídica de la
sa da lugar a una síntesis disminuida de fosfolípido, que afecta membrana o bien intercambiarse con los fosfolípidos de mem-

f Ca 2+ citosólico

Activación Activación
de fosfolipasa de proteasa
Disfunción
mitocondrial
^ Reacilación/ f Degradación Daño \ i .
síntesis de fosfolípidos citoesquelético^W^Í.
de fosfolípidos

1 |
I Productos
Pérdida de la FIGURA 1-15 Mecanismos del daño de la mem-
de fosfolípidos degradación brana en la lesión celular. La disminución de 0 2 y el
lipídica aumento del Ca2* citosólico se ven, típicamente, en
\ la isquemia pero pueden acompañar a otras formas
de lesión celular. Las formas de oxígeno reactivo,
que se producen a menudo en la reperfusión de los
tejidos isquémicos, producen también daño de la
DAÑO DE MEMBRANA membrana (no mostrado).
 CAPÍTULO 1 % Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 19

brana, causando potencialmente cambios en la permeabilidad sión original. El segundo es el desarrollo de intensos trastornos en
y alteraciones electrofisiológicas17. función de membrana. Como se mencionó antes, la agresión a las
membranas hsosomales da lugar a liberación de sus enzimas al
El daño en las membranas mitocondriales tiene consecuencias citoplasma; las hidrolasas acidas se activan con la disminución del
que se describieron anteriormente. El daño en la membrana plas- pH intracelular de una célula isquémica y degradan los compo-
mática da lugar a pérdida del equilibrio osmótico y aflujo de nentes citoplásmicos y nucleares. Esta disolución de la célula
líquidos e iones, así como a una pérdida de proteínas, enzimas, lesionada es característica de la necrosis, uno de los patrones reco-
coenzimas y ácidos ribonucleicos. Las células también pueden nocidos de la muerte celular. Existe también una liberación dise-
perder metabolitos, que son vitales en la reconstitución del ATP, minada de enzimas celulares potencialmente destructivas al espa-
vaciando así aún más la carga neta de fosfatos intracelulares de cio extracelular, con daño de los tejidos adyacentes y una
alta energía. La lesión de las membranas Hsosomales da lugar a larespuesta del huésped (Capítulo 2). Cualesquiera que sean los
liberación de sus enzimas en el citoplasma y activación de las mis- mecanismos del daño de membrana, el resultadofinales una libe-
mas. Los lisosomas contienen RNasas, DNasas, proteasas, fosfata- ración masiva de materiales intracelulares y un aflujo masivo de
sas, glucosidasas y catepsinas. La activación de esas enzimas da calcio, con las consecuencias descritas anteriormente.
lugar a digestión enzimática de los componentes celulares, provo- Merece la pena subrayar que la liberación a la circulación peri-
cando la pérdida de la ribonucleoproteína, desoxirribonucleo- férica de proteínas intracelulares a través de la membrana celular
proteína y glucógeno, y las células mueren por necrosis. degradada proporciona un medio de detectar la lesión y muerte
celular específica de tejido utilizando muestras de suero sanguí-
Lesión celular reversible neo. El músculo cardíaco, por ejemplo, contiene una isoforma
específica de la enzima creatincinasa y de la proteína contráctil
e irreversible troponina; el hígado (y específicamente el epitelio de las vías bilia-
Hasta este momento hemos enfocado nuestra atención sobre las res) contiene una forma termorresistente en la enzima fosfatasa
causas y mecanismos bioquímicos generales de la lesión celular. En alcalina, y los hepatocitos contienen transaminasas. La lesión irre-
esta sección volcaremos nuestra atención sobre las vías subyacentes versible y la muerte celular en estos tejidos se reflejan, en conse-
cuencia, en niveles aumentados de tales proteínas en la sangre.
a la secuencia de sucesos por los cuales la lesión reversible se hace irre-
versible, dando lugar a la muerte celular, principalmente necrosis.
Como se ha comentado previamente, los primeros cambios Morfología de la lesión
asociados con las diversas formas de lesión celular son la produc-
ción disminuida de ATP, la pérdida de la integridad de la mem- y necrosis celulares
brana celular, los defectos en la síntesis de proteínas, el daño en el Las células sufren cambios secuenciales bioquímicos y morfológi-
citoesqueleto y el daño en el DNA. Con ciertos límites, la célula cos según se lesionan progresivamente y, al final, mueren por
puede compensar esos trastornos y, si disminuye el estímulo lesi- necrosis. Todos los tipos de estrés e influencias nocivas ejercen sus
vo, volverá a la normalidad. Sin embargo, la lesión persistente o efectos primero a un nivel molecular o bioquímico. Hay un hiato de
excesiva hace que las células traspasen el umbral hasta la lesión tiempo entre el estrés y los cambios morfológicos de la lesión o
irreversible (ver Fig. 1-8). Esto se asocia con un gran daño en todas muerte celular; la duración de este retraso puede variar de acuerdo
las membranas celulares, hinchazón de lisosomas y vacuolización con la sensibilidad de los métodos utilizados para detectar dichos
de las mitocondrias con capacidad reducida para producir ATP. El cambios (Fig. 1-16). Con las técnicas histoquímicas o ultraestruc-
calcio extracelular penetra en la célula y los almacenes de calcio turales, los cambios pueden verse en minutos u horas tras la lesión
intracelulares se vacían, dando lugar a la activación de enzimas isquémica; sin embargo, puede tardarse considerablemente más
que pueden catabolizar membranas, proteínas, ATP y ácidos tiempo (horas a días) antes de que los cambios puedan verse con
nucleicos. Tras esto, existe una pérdida continua de proteínas,
coenzimas esenciales y ácidos ribonucleicos a través de la mem-
brana plasmática hiperpermeable, perdiéndose metabolitos celu-
lares que son vitales para la reconstitución del ATP y agotando
aún más los fosfatos intracelulares de alta energía. Lesión celular Lesión celular Cambios
reversible irreversible Cambios al
Los mecanismos moleculares que conectan la mayoría de las ultraestructurales microscopio
formas de lesión celular con la muerte celularfinalse nos escapan óptico
por varias razones. Primeramente, existen claramente muchas
vías de lesión celular, no todas ellas invariablemente letales. En
segundo lugar, las numerosas macromoléculas, enzimas y organe-
las dentro de la célula son tan estrechamente interdependientes
que es difícil distinguir una lesión primaria de efectos secundarios
(y no necesariamente importantes). En tercer lugar, el «punto de
no retorno» en el que ha habido un daño irreversible todavía es en
gran parte indeterminado; así, no tenemos un punto de corte pre-
ciso para separar causa y efecto. Finalmente, es posible que no
haya una víafinalcomún única por la que mueren las células. Por
lo tanto, es difícil definir el estadio más allá del cual la célula está
irrecuperablemente condenada a la destrucción. ¿Y cuándo
muere realmente la célula? Dos fenómenos caracterizan consis-
tentemente la irreversibilidad. El primero es la incapacidad de DURACIÓN DE LA AGRESIÓN
revertir la disfunción mitocondrial (falta de fosforilación oxidativa FIGURA 1-16 Cronología de los cambios bioquímicos y moiíoM
y producción de ATP) incluso después de la resolución de la agre- gicos en la agresión celular.
20 UNIDAD I f§ Patología gengral

microscopía óptica o examen macroscópico. Como podría esperar-

se, las manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan más en
Morfología. La tumefacción celular es la primera manifesta-
desarrollarse que las del daño reversible. Por ejemplo, la tumefac-
ción de casi todas las formas de agresión a las células. Es un
ción celular es un cambio morfológico reversible, y puede ocu-
cambio morfológico difícil de apreciar con el microscopio ópti-
rrir en cuestión de minutos. Sin embargo, los cambios inconfundi-
co; puede ser más aparente desde el punto de vista de todo el
bles en un microscopio óptico de la muerte celular no ocurren en el
miocardio hasta 4 a 12 horas tras la isquemia total, aunque sabemos órgano. Cuando afecta a muchas células en un órgano, produ-
que existe una lesión irreversible entre los 20 y 60 minutos. ce algo de palidez, mayor turgencia y aumento del peso de los
órganos. Al examen microscópico pueden verse vacuolas
pequeñas claras dentro del citoplasma; representan segmen-
Lesión reversible tos distendidos y desprendidos del retículo endoplásmico.
Este patrón de lesión no letal se denomina, a veces, cambio
Con el microscopio óptico pueden reconocerse dos patrones de
lesión celular reversible: tumefacción celular y cambio graso. La hidrópico o degeneración vacuolar. La hinchazón de las células
tumefacción celular aparece siempre que las células son incapa- es reversible.
ces de mantener la homeostasia iónica y de líquidos, y es el resul- Los cambios estructurales de la lesión celular reversible
tado de la pérdida de función de las bombas iónicas de la mem- (Fig. 1-17) incluyen:
brana plasmática dependientes de energía. El cambio graso
ocurre en la lesión hipóxica y en varias formas de lesión tóxica o 1. Alteraciones de la membrana plasmática, tales como
metabólica. Se manifiesta por la aparición de pequeñas o grandes protrusiones, borrado y distorsión de las microvellosida-
vacuolas lipídicas en el citoplasma y ocurre en la hipoxia y en des; creación de figuras de mielina, y aflojamiento de las
diversas formas de lesión tóxica. Se encuentra principalmente uniones intercelulares.
en las células implicadas en y dependientes del metabolismo 2. Cambios mitocondriales, que incluyen hinchazón, rare-
graso, tales como el hepatocito y la célula miocárdica. Los meca- facción y la aparición de pequeñas densidades amorfas
nismos del cambio graso se abordan con mayor detalle más ade- ricas en fosfolípidos.
lante en el capítulo.

FIGURA 1-17 Cambios morfológicos en

~":.;¿;^ lesión celular reversible e irreversible. A,
microfotografía electrónica de una célula epi-
telial normal del túbulo renal proximal.
Nótense las microvellosidades (mv) abun-
dantes revistiendo la luz (L). N: núcleo; V:
vacuolas apicales (que son estructuras nor-
males en este tipo de célula). B, célula epite-
lial del túbulo proximal mostrando cambios
isquémicos reversibles. Se pierden las micro-
vellosidades (mv) que se han incorporado al
citoplasma apical; se han formado protrusio-
nes que se expulsan a la luz (L). Las mitocon-
drias están ligeramente dilatadas. (Comparar
con A.) C, célula tubular proximal que mues-
tra una lesión isquémica irreversible. Nóten-
se la mitocondrias marcadamente hinchadas
que contienen densidades amorfas, mem-
branas celulares rotas y un núcleo picnótico
denso. (Cortesía del Dr. M.A. Venkatachalam,
University of Texas, San Antonio, TX.)
 CAPÍTULO 1 # Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 21

3. Dilatación del retículo endoplásmico, con desprendi- máticas desnaturalizadas (Fig. 1-18). La célula necrótica puede
miento y desagregación de los polisomas. tener una apariencia homogénea más cristalina que la de las
4. Alteraciones nucleares, con desagregación de los ele- células normales, principalmente como resultado de la pérdida
mentos granulares y fibrilares. de las partículas de glucógeno. Cuando las enzimas han digeri-
do las organelas citoplasmáticas, el citoplasma se hace vacuo-
lado y aparece como comido por polillas. Finalmente, puede
ocurrir calcificación de las células muertas. Al final, las células
Necrosis
muertas pueden sustituirse por grandes masas de fosfolípidos
La necrosis se refiere a un espectro de cambios morfológicos que arremolinados denominados figuras de mielina. Estos precipi-
sigue a la muerte celular en el tejido vivo como resultado, en gran tados fosfolipídicos son entonces fagocitados por otras células
medida, de la acción degradante progresiva de las enzimas en la o degradados ulteriormente a ácidos grasos; la calcificación
célula letalmente lesionada (las células fijadas inmediatamente de tales residuos de ácidos grasos da lugar a la generación de
están muertas pero no necróticas). Como se usa habitualmente, la jabones de calcio. Por microscopia electrónica las células
necrosis es la correlación macroscópica e histológica de la muerte necróticas se caracterizan por discontinuidades manifiestas en
celular que ocurre en una situación de lesión exógena irreversible. la membrana plasmática y de las organelas, marcada dilatación
Las células necróticas son incapaces de mantener la integridad de de las mltocondrias con la apariencia de grandes densidades
la membrana y, a menudo, sus contenidos se escapan. Esto puede amorfas, figuras intracitoplasmáticas de mielina, residuos
ocasionar inflamación en el tejido circundante. osmiofílicos amorfos y agregados de material algodonoso
representando, probablemente, proteína desnaturalizada (ver
La apariencia morfológica de la necrosis es el resultado de la
Fig. 1-17C).
desnaturalización de las proteínas intracelulares y de la digestión
enzimática de la célula. Las enzimas se derivan de los lisosomas de Los cambios nucleares aparecen en forma de uno de tres
las mismas células muertas, en cuyo caso la digestión enzimática patrones, todos debidos a la fragmentación inespecífica del
se denomina autólisis, o de los lisosomas de los leucocitos que han DNA (ver Figs. 1 -8 y 1 -17C). La basofilia de la cromatina puede
inmigrado durante las reacciones inflamatorias. Estos procesos desvanecerse (cariólisis), un cambio que posiblemente refleja
tardan horas en desarrollarse y, de esta manera, puede no haber la actividad DNasa. Un segundo patrón (que se ve también en la
cambios detectables en la célula si, por ejemplo, un infarto mio- muerte celular apoptótica) es la picnosis, caracterizada por
cárdico produce una muerte súbita. La única evidencia manifies- encogimiento nuclear y aumento de la basofilia. Aquí el DNA
ta podría ser la oclusión de una arteria coronaria. La evidencia aparentemente se condensa en una masa sólida, encogida,
histológica más precoz de la necrosis miocárdica no se hace mani- basofílica. En el tercer patrón, conocido como cariorrexis, los
fiesta hasta 4 a 12 horas más tarde, pero las enzimas específicas del núcleos picnóticos o parcialmente picnóticos sufren fragmenta-
corazón y las proteínas que se liberan del músculo necrótico pue- ción. Con el paso del tiempo (1 o 2 días), el núcleo de la célula
den detectarse en sangre tan pronto como 2 horas tras la muerte necrótica desaparece totalmente.
de la célula miocárdica. Una vez que las células necróticas han sufrido las precoces
alteraciones descritas, la masa de células necróticas puede
tener varios patrones morfológicos. Aunque los términos están
Morfología. Las células necróticas muestran eosinofilia algo pasados de moda, se utilizan rutinariamente y los patólo-
aumentada atribuible, en parte, a la pérdida de la basofilia nor- gos y los clínicos comprenden sus significados. Cuando la
mal impartida por el RNA del citoplasma y, en parte, por el desnaturalización es el patrón primario, se desarrolla una
aumento de la unión de la eosina a las proteínas intracitoplas- necrosis de coagulación. En caso de digestión enzimática

FIGURA 1-18 Necrosis isquémica del miocardio. A, miocardio normal. B, miocardio con necrosis de coagulación (dos tercios superiores
de la figura), mostrando fibras miocárdicas anucleadas fuertemente eosinofílicas. Los leucocitos en el intersticio forman parte de la reac-
ción precoz al músculo necrótico. Comparar con A y con las fibras normales en la parte inferior de la figura.
22 UNIDAD I % Patología general

dominante, el resultado es la necrosis por licuefacción; en licuefactiva de las bacterias y los leucocitos atraídos (denomi-
circunstancias especiales, puede haber necrosis caseosa nada gangrena húmeda).
y necrosis grasa. La necrosis caseosa, una forma distintiva de necrosis por
La necrosis por coagulación implica la conservación del coagulación, se encuentra muy a menudo en los focos de infec-
contorno básico de la célula coagulada durante un período de ción tuberculosa (Capítulo 8). El término caseoso se deriva de la
al menos algunos días (Fig. 1 -19/4). Los tejidos afectados apariencia macroscópica blanca, en aspecto de queso, del área
muestran una textura firme. Presumiblemente, la lesión o la de necrosis (Fig. 1 -20). Al microscopio, en el foco necrótico apa-
subsiguiente y creciente acidosis intracelular desnaturaliza no recen residuos granulares amorfos compuestos, aparentemen-
solamente las proteínas estructurales sino también las enzimas te, de células fragmentadas, coaguladas y residuos granulares
y, de esta manera, bloquea la proteólisis de la célula. El infarto amorfos rodeados por un reborde inflamatorio definido, conoci-
de miocardio es un excelente ejemplo en el cual las células aci- do como reacción granulomatosa (Capítulo 2). A diferencia de la
dófilas coaguladas anucleadas pueden persistir durante sema- necrosis por coagulación, la arquitectura tisular está completa-
nas. Finalmente, las células miocárdicas necróticas se eliminan mente alterada.
por fragmentación y fagocitosis de los residuos celulares por los La necrosis grasa es un término que está bien establecido
leucocitos limpiadores y por la acción de enzimas lisosomales
en la jerga médica pero no denota realmente un patrón especí-
proteolíticas, traídas por los leucocitos que han imigrado. El pro-
fico de necrosis. Más bien es descriptivo de áreas focales de
ceso de necrosis por coagulación, con conservación de la arqui-
tectura general del tejido, es característico de la muerte hipóxica
en todos los tejidos, excepto en el cerebro.
La necrosis por licuefacción es característica de infeccio-
nes bacterianas focales u, ocasionalmente, fúngicas, ya que
los microbios estimulan la acumulación de células inflamatorias
(Fig. 1-198). Por razones no bien entendidas, la muerte hipóxi-
ca de las células dentro del sistema nervioso central evoca, a
menudo, la necrosis por licuefacción. Cualquiera que sea la
patogénesis, la licuefacción digiere completamente las células
muertas. El resultado final es la transformación del tejido en
una masa viscosa líquida. Si el proceso se inició por una infla-
mación aguda (Capítulo 2), frecuentemente el material es ama-
rillo cremoso por la presencia de leucocitos muertos y se deno-
mina pus. Aunque la necrosis gangrenosa no es un patrón
distintivo de la muerte celular, el término todavía se usa habi-
tualmente en la práctica clínica quirúrgica. Habitualmente, se
aplica a una extremidad, generalmente la parte inferior de la
pierna, que ha perdido su riego sanguíneo y ha sufrido necro-
sis por coagulación. Cuando la infección bacteriana se super-
FIGURA 1-20 Pulmón tuberculoso con una gran área de necro-
pone, la necrosis por coagulación se modifica por la acción sis caseosa. Los residuos caseosos son blanco-amarillos y con
consistencia de queso.

-- y
\¿$*x&».

FIGURA 1-19 Necrosis de coagulación y licuefacción. A, infarto renal que exhibe una necrosis de coagulación, con pérdida de núcleos y
formación de grumos en el citoplasma pero con conservación de los contornos básicos de la arquitectura glomerular y tubular. 6, un foco
de necrosis de licuefacción en el riñon producida por una infección fúngica. El foco está relleno con leucocitos y residuos celulares,
creando un absceso renal que altera la arquitectura normal.
 CAPÍTULO 1 % Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 23

en algunas de estas situaciones, tiene características distintivas

rucción grasa, que ocurren típicamente como resultado de y, por lo tanto, se aborda más adelante en el capítulo.
liberación de lipasas pancreáticas activadas en la sustancia
I páncreas y en la cavidad peritoneal. Esto ocurre en la
encia abdominal calamitosa conocida como pancreatitis
LESIÓN ISQUÉMICA E HIPÓXICA
uda (Capítulo 19). En este trastorno, las enzimas pancreáti- Éste es el tipo más frecuente de lesión celular en medicina clínica
activadas se escapan de las células y conductos acinares, y se ha estudiado extensamente en humanos, en animales de
enzimas activadas licúan las membranas de las células adí- experimentación y en sistemas de cultivo27"29. Han emergido esce-
as, y las lipasas activadas escinden los esteres de triglicé- narios razonables respecto a los mecanismos subyacentes a los
ridos contenidos dentro de las células grasas. Los ácidos gra- cambios morfológicos. La hipoxia se refiere a cualquier estado de
sos
sos liberados se combinan con el calcio para producir áreas disponibilidad reducida de oxígeno. Puede estar causada por can-
ncas, de aspecto de tiza, visibles macroscópicamente tidades disminuidas o por reducción de la saturación de la hemo-
saponificación de la grasa), que permiten al cirujano y al pató- globina. La isquemia, por otra parte, sobreviene por un riego san-
(sai
logo identificar las lesiones (Fig. 1-21). En el examen histológi- guíneo disminuido, habitualmente como consecuencia de una
, la necrosis toma la forma de focos de células grasas necró- obstrucción mecánica en el sistema arterial, pero, a veces, como
icas, con contornos borrosos con depósitos basofílícos de resultado de una caída catastrófica en la presión sanguínea o pér-
calcio y rodeados de una reacción inflamatoria. dida de sangre. En contraste con la hipoxia, durante la cual la pro-
ducción de energía glucolítica puede continuar, la isquemia com-
promete el suministro de sustratos para la glucólisis. Así pues, en
los tejidos isquémicos, la generación de energía anaeróbica se
para después de que se han consumido los sustratos glucolíticos,
o la función glucolítica se inhibe por la acumulación de metabo-
litos que, de otra manera, deberían haberse eliminado por el riego
sanguíneo. Por esta razón, la isquemia tiende a lesionar los tejidos
más rápido que la hipoxia.
Tipos de lesión isquémica. La lesión isquémica es la expresión
clínica más frecuente de la lesión celular por la privación de oxí-
geno. Los modelos más útiles para estudiar la lesión isquémica
implican la oclusión completa de una de las arterias terminales de
un órgano (p. ej., una arteria coronaria) y el examen del tejido (p.
ej., músculo cardíaco) en las áreas irrigadas por la arteria. Duran-
te la isquemia ocurren cambios patológicos complejos en los
diversos sistemas celulares. Hasta cierto punto, con una duración
que varía con los diferentes tipos de células, la lesión es reparable,
y las células afectadas pueden recuperarse si los sustratos metabó-
licos y el oxígeno están de nuevo disponibles con la restauración
del riego sanguíneo. Cuando la duración de la isquemia se pro-
longa más, la estructura celular continúa deteriorándose, debido
a la progresión incesante de los mecanismos lesivos en curso. Con
el tiempo, la maquinaria energética de la célula -la central oxida-
FIGURA 1-21 Focos de necrosis grasa con saponificación en el
mesenterio. Las áreas de depósitos blancos de aspecto de tiza tiva mitocondrial y la vía glucolítica- se daña irreparablemente, y
representan formación de jabón de calcio en los sitios de degra- la restauración del riego sanguíneo (reperfusión) no puede resca-
dación lipídica. tar la célula lesionada. Incluso cuando la maquinaria energética
celular permanece intacta, un daño irreparable en el genoma o en
las membranas celulares dará lugar a un resultado letal, indepen-
dientemente de la reperfusión. Esta lesión irreversible se mani-
Finalmente, en el paciente vivo, la mayoría de las células necró-
fiesta, habitualmente, como necrosis, pero la apoptosis también
ticas y sus residuos desaparecen con un proceso combinado de
puede desempeñar un papel.
digestión enzimática y fragmentación, seguido de fagocitosis
En determinadas circunstancias, cuando el riego sanguíneo se
de las partículas de residuos por los leucocitos. Si las células
necróticas y los residuos celulares no se destruyen y reabsorben restaura en las células que previamente han estado en isquemia
rápidamente, tienden a atraer sales de calcio y otros minerales y a pero no han muerto, con frecuencia la lesión se exacerba paradó-
calcificarse. Este fenómeno, denominado calcificación distrófica, se jicamente y prosigue a un ritmo acelerado. Como consecuencia,
comenta más adelante en este capítulo. los tejidos reperfundidos pueden sufrir pérdida de células además
de las células que están irreversiblemente dañadas al final de la
isquemia. Éste es un proceso clínicamente importante que contri-
Ejemplos de lesión buye al daño tisular neto durante los infartos miocárdicos y celu-
y necrosis celulares lares, como se aborda en los Capítulos 12 y 28. Esta denominada
lesión por isquemia-reperfusión (comentada más adelante) es par-
Habiendo revisado brevemente las causas generales, mecanismos ticularmente significativa porque el tratamiento médico apropia-
y morfología de la lesión celular y de la muerte necrótica de la do puede disminuir la fracción de células que, de otra manera,
célula, ahora describimos algunas formas habituales de lesión estaban destinadas a morir en el «área en riesgo».
celular, esto es, la lesión isquémica e hipóxica, y algunos tipos de Mecanismos de lesión celular isquémica. La secuencia de sucesos
lesión tóxica. Aunque la apoptosis contribuye a la muerte celular
tras la hipoxia se describió antes y se resume en la Figura 1 -2228'29.
24 UNIDAD I « Patología general

De forma breve, según disminuye la presión de oxígeno dentro de la va, probablemente, por liberación de moléculas proapoptóticas
célula, hay una pérdida de fosforilación oxidativa y generación dis- de la mitocondria dañada. Tras la muerte, los componentes celu-
minuida de ATP. La depleción del ATP da lugar a la insuficiencia de lares se degradan progresivamente, y existe un escape diseminado
la bomba de sodio, con pérdida de potasio, aflujo de sodio y agua, y de las enzimas celulares al espacio extracelular y, al revés, entra-
tumefacción celular. Hay una pérdida progresiva de glucógeno y una da de macromoléculas extracelulares del espacio intersticial a las
disminución de la síntesis proteica. Puede haber varias consecuen- células agonizantes. Finalmente, la célula muerta puede reempla-
cias funcionales graves en este estadio. Por ejemplo, el músculo car- zarse por grandes masas compuestas de fosfolípidos en forma de
díaco deja de contraerse a los 60 segundos de oclusión coronaria. Sin figuras de mielina. A continuación, éstas son fagocitadas por otras
embargo, nótese que la pérdida de contractilidad no significa muer- células o degradadas posteriormente a ácidos grasos. Puede haber
te celular. Si se continúa la hipoxia, el empeoramiento de la deple- calcificación de estos residuos de ácidos grasos con formación de
ción del ATP produce un deterioro morfológico ulterior. El citoes- jabones de calcio.
queleto se dispersa, dando lugar a la pérdida de características Como se mencionó antes, el escape de enzimas intracelulares y
estructurales tales como las microvellosidades y la formación de otras proteínas a través de la membrana plasmática, anormalmen-
«burbujas» en la superficie celular (ver Fig. 1-17). Pueden verse te permeable, y hacia el plasma proporciona parámetros clínicos
«figuras de mielina», derivadas de las membranas plasmáticas y de importantes de muerte celular. Por ejemplo, los niveles séricos ele-
las organelas dentro del citoplasma o extracelularmente. Se piensa vados de la creatincinasa MB y de troponina del músculo cardíaco
que son el resultado de la disociación de lipoproteínas, poniendo al son unos valiosos indicadores clínicos de infarto de miocardio, un
descubierto grupos fosfatídicos, favoreciendo la captación e interca- área de muerte celular en el músculo cardíaco (Capítulo 12).
lación de agua entre las capas laminares de las membranas. En este
momento, las mitocondrias habitualmente están hinchadas debido
a la pérdida del control del volumen por estas organelas; el retículo LESIÓN DE ISQUEMIA REPERFUSION
endoplásmico permanece dilatado, y toda la célula está marcada-
mente hinchada, con concentraciones aumentadas de agua, sodio y La restauración del riego sanguíneo a los tejidos isquémicos puede
cloro, y una concentración disminuida de potasio. Si se restablece el dar lugar a recuperación de células si éstas están reversiblemente
oxígeno, todas estas alteraciones son reversibles. lesionadas, o no afecta al resultado cuando ha habido un daño
celular irreversible. Sin embargo, dependiendo de la intensidad y
Si la isquemia persiste, se sigue de lesión irreversible y necrosis.duración
La de la agresión isquémica, un número variable de células
lesión irreversible se asocia, morfológicamente, con intensa tume- puede encaminarse hasta la muerte tras restaurarse el riego san-
facción de las mitocondrias, daño extenso de las membranas plas- guíneo, mediante necrosis así como apoptosis30. A menudo, los
máticas e hinchazón de los lisosomas (ver Fig. 1-17C). Se desa- tejidos afectados muestran infiltrados neutrofílicos. Como se citó
rrollan grandes densidades, amorfas floculantes, en la matriz anteriormente, esta lesión de isquemia-reperfusión es un proceso
mitocondrial. En el miocardio, hay indicios de lesión irreversible clínicamente importante en situaciones como el infarto de mio-
que pueden verse tan pronto como de 30 a 40 minutos después de cardio y el accidente vascular cerebral, y puede ser tratable.
la isquemia. Entonces ocurre un aflujo masivo de calcio hacia ¿Cómo ocurre la lesión de reperfusión? La respuesta probable
dentro de las células, particularmente si la zona isquémica se per- es que se establecen nuevos procesos lesivos durante la reperfusión,
funde nuevamente. La muerte acaece principalmente por necro- produciendo la muerte de las células que, de otra manera, podrían
sis, pero también contribuye la apoptosis; la vía apoptótica se acti- haberse recuperado31,32. Se han propuesto varios mecanismos:

LESIÓN REVERSIBLE LESIÓN IRREVERSIBLE

(muerte celular)

Lesión Pérdida t Escape

de la de fosfolípidos enzimático
membrana Alteraciones (CK, LDH)
citoesquelétlcas
Radicales libres \
Degradación f Entrada
de lípidos de Ca 2+
Tumefacción celular •— Otros —
t Entrada de Ca 2+ Pérdida de microvellosidades
Mitocondria í Bomba . H 2 0, yNa + Protrusiones
t Fosforilación deNa + Salida de K+
Hinchazón del RE
oxidativa Figuras de mielina

Agrupamiento
de cromatina nuclear
tATP t Glucólisis Liberación
intracelular tBasofilia(íRNP)
y activación Cambios nucleares
Otros i Glucógeno Digestión proteica
de enzimas
efectos lisosomales
\ Desprendimiento t Síntesis Depósito
de ribosomas de proteína lipídico
FIGURA 1-22 Secuencia postulada de acontecimientos en la lesión celular isquémica reversible e irreversible. Nótese que, aunque la
reducción de la fosforilación oxidativa y de los niveles de ATP tiene un papel central, la isquemia puede producir daño directo en la mem-
brana. RE: retículo endoplásmico; CK: creatincinasa; LDH: lactato deshidrogenasa; RNP: ribonucleoproteína.
 CAPÍTULO 1 # Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 25

• El nuevo daño puede iniciarse durante la reoxigenación por la • La mayoría de los demás agentes químicos no son biológica-
generación aumentada de radicales libres de oxígeno por el parén- mente activos, sino que deben convertirse en metabolitos tóxi-
quima y las células endoteliales y de los leucocitos infiltrantes31,33. cos o reactivos que, entonces, actúan sobre las células diana.
Los aniones superóxido pueden producirse en el tejido reirriga- Esta modificación se consigue, habitualmente, por las oxidasas
do como resultado de una reducción incompleta y vicariante de P450 de función mixta, en el retículo endoplásmico liso del
oxígeno por las mitocondrias dañadas o por la acción de oxida- hígado y de otros órganos37,38. Aunque estos metabolitos pue-
sas derivadas de los leucocitos, células endoteliales o células den causar daño en la membrana y lesión celular mediante una
parenquimatosas32. Los mecanismos celulares de defensa anti- unión covalente directa a la proteína y lípidos de la membrana,
oxidante también pueden estar afectados por la isquemia, favo- el mecanismo más importante con diferencia de la lesión de la
reciendo la acumulación de radicales. Los limpiadores de radica- membrana implica la formación de radicales libres reactivos
les libres pueden ser terapéuticamente beneficiosos. y la peroxidación lipídica subsiguiente.
• Las especies de oxígeno reactivo pueden, ulteriormente,
favorecer la transición de la permeabilidad mitocondrial, referi- Los diversos mecanismos de lesión química quedan bien ilus-
da anteriormente, que, cuando ocurre, impide la recuperación trados por el tetracloruro de carbono y el paracetamol. El tetra-
energética mitocondrial y la recuperación celular de ATP, cloruro de carbono (CC14) se utilizó ampliamente en tiempos en la
y conduce a la muerte celular25. industria de limpieza en seco39. El efecto tóxico del CC14 se debe a
• La lesión isquémica se asocia con inflamación como resulta- su conversión mediante el P450 al radical libre tóxico altamente
do de la producción de citocinas y expresión aumentada de reactivo CC13 (CCL, + e ~» CC13 + CL) (Fig. 1-23). Los radicales
moléculas de adhesión por el parénquima hipóxico y las célu-
las endoteliales31'33. Estas moléculas recluían leucocitos poli- CCI 4
morfonucleares circulantes para tejido reperfundido; la infla-
1 REL
mación subsiguiente produce lesión adicional (Capítulo 2). La
importancia del aflujo de neutrófilos en la lesión reperfundida CCI|
se ha demostrado con estudios experimentales que han utiliza- I Ácido graso polienoico microsomal
do tratamientos antiinflamatorios, tales como anticuerpos
anticitocinas o antimoléculas de adhesión, para reducir la Radicales lipidíeos
amplitud de la lesión30,32. l+02
• Datos recientes sugieren que la activación de la vía del comple-
PEROXIDACIÓN DE LÍQUIDOS —
mento puede contribuir a la lesión de isquemia-reperfusión34. El
Diseminación autocatalítica a lo largo
sistema del complemento está implicado en la defensa del hués- de la membrana microsomal
ped y es un mecanismo importante de lesión inmunitaria (Capí-
tulo 6). Por razones desconocidas, algunos anticuerpos IgM tien-
den a depositarse en los tejidos isquémicos y, cuando se restablece Daño de la Liberación de productos
el riego sanguíneo, las proteínas del complemento se unen a los membrana del RER de peroxidación lipídica
anticuerpos, se activan y producen lesión celular e inflamación.
Los ratones defectivos (knockouf), que carecen de varias proteínas 1 1
Daño en la membrana
del complemento, son resistentes a este tipo de lesión35. i T
Desprendimiento
plasmática

del polisoma \
LESIÓN QUÍMICA 1 í Permeabilidad de
Na+, H 2 0, Ca 2+
Los mecanismos por los que agentes químicos, ciertos fármacos y
toxinas producen lesión se describen con mayor detalle en el Capítu-
lo 9, en la exposición de la enfermedad ambiental. Aquí describimos
1
* Síntesis
\
Tumefacción celular
dos formas de lesión inducida químicamente como ejemplos de la de apoproteína
secuencia de acontecimientos que conducen a la muerte celular.
Los agentes químicos inducen lesión celular por uno de dos Entrada masiva de Ca 2+
mecanismos generales36:
Hígado graso Inactivación de mitocondrias,
• Algunos agentes químicos pueden actuar directamente com- enzimas celulares
binándose con algún componente molecular crítico o con una y desnaturalización
de proteínas
organela celular. Por ejemplo, en el envenenamiento por cloruro
de mercurio, el mercurio se une a los grupos sulfidrilo de la mem-
brana celular y de otras proteínas, produciendo un aumento de
la permeabilidad de la membrana e inhibición del transporte
dependiente de ATPasa. En tales situaciones, el mayor daño se
produce, habitualmente, en las células que usan, absorben, excre-
tan o concentran los agentes químicos -en el caso del cloruro de
mercurio, las células del tracto gastrointestinal y del riñon (Capí-
tulo 9)-. El cianuro envenena la citocromo oxidasa mitocondrial
y bloquea la fosforilación oxidativa. Muchos agentes quimiote- FIGURA 1-23 Secuenci a de acontecimientos que dan lugar a la
degeneración grasa y a la necrosis celular en la toxicidad por el
rápicos antineoplásicos y fármacos antibióticos también inducen tetracloruro de carbono (CCI4). REL: retículo endoplásmico liso;
un daño celular mediante efectos citotóxicos directos. RER: retículo endoplásm co rugoso.
26 UNIDAD I f Patología general

libres producidos localmente producen autooxidación de los áci- totoxicidad se correlaciona con la peroxidación lipídica y puede
dos grasos polienoicos presentes dentro de los fosfolípidos de reducirse con la administración de antioxidantes, sugiriendo que,
membrana. Allí se inicia la descomposición oxidativa del lípido y en la toxicidad principal del fármaco41, el daño oxidativo puede
se forman peróxidos orgánicos tras reaccionar con oxígeno (pero- ser más importante que la unión covalente.
xidación lipídica). Esta reacción es autocatalíticaya que los nuevos
radicales se forman a partir de los propios radicales peróxidos. La
rápida rotura de la estructura y de la función del retículo endo-
Apoptosis
plásmico se debe a la descomposición del lípido. Por lo tanto, no La apoptosis es una vía de muerte celular inducida por un progra-
sorprende el hecho de que la lesión de la célula hepática inducida ma intracelular estrechamente regulado en el cual las células des-
por CCl4 es grave y, además, de comienzo extremadamente rápido.tinadas a morir activan enzimas que degradan el propio DNA de
En menos de 30 minutos hay una disminución en la síntesis pro- la célula y las proteínas nucleares y citoplasmáticas. La membrana
teicohepática; a las 2 horas, hay una tumefacción del retículo plasmática de las células permanece intacta, pero su estructura
endoplásmico liso y disociación de los ribosomas del retícu- está alterada, de tal manera que la célula apoptótica se transforma
lo endoplásmico rugoso. La exportación lipídica desde los hepa- en un blanco ávido para la fagocitosis. La célula muerta se elimi-
tocitos se reduce debido a su incapacidad de sintetizar apoproteí- na rápidamente, antes de que su contenido se escape, y por lo
na para unirse con los triglicéridos y, por lo tanto, facilitar la tanto la muerte celular por esta vía no suscita una reacción infla-
secreción lipoproteica. El resultado es el hígado graso de la intoxi- matoria en el huésped. Así pues, la apoptosis es fundamental-
cación por CCI4 (Fig. 1-24). (El hígado graso se comenta después mente diferente de la necrosis, que se caracteriza por pérdida de la
en este capítulo.) La lesión mitocondrial ocurre a continuación, y integridad de membrana, digestión enzimática de las células
se sigue de progresiva tumefacción de las células debida a una per- y, frecuentemente, una reacción del huésped (ver Fig. 1 -9 y Ta-
meabilidad aumentada de la membrana plasmática. Se piensa que bla 1-2). Sin embargo, la apoptosis y la necrosis coexisten a veces,
el daño de la membrana plasmática está producido por aldehidos y pueden compartir algunas características y mecanismos.
grasos relativamente estables, que se producen por la peroxida-
ción lipídica en el retículo endoplásmico liso pero que son capa-
ces de actuar a distancia. Esto es seguido por el aflujo masivo de CAUSAS DE APOPTOSIS
calcio y muerte celular (ver Fig. 1-23). La apoptosis se reconoció inicialmente en 1972 por su morfología
distintiva, y se denominó según la designación griega para «caída
o decaimiento»42. Ocurre normalmente en muchas situaciones, y
sirve para eliminar células indeseadas o potencialmente dañinas
y las células que ya no son útiles. Asimismo, es un acontecimien-
to patológico cuando las células están dañadas sin remisión, espe-
cialmente cuando el daño afecta a su DNA; en estas situaciones, la
célula irremediablemente dañada se elimina. La apoptosis es res-
ponsable de numerosos acontecimientosfisiológicos,adaptativos
y patológicos, enumerados a continuación.

Apoptosis en situaciones fisiológicas

La muerte por apoptosis es un fenómeno normal que sirve para
eliminar células que ya no se necesitan, como por ejemplo duran-
te el desarrollo, y para mantener un número fijo de diversas
poblaciones celulares en los tejidos. Es importante en las siguien-
tes situaciones fisiológicas:

• Destrucción programada de las células durante la embriogéne-

sis, incluyendo la implantación, organogénesis, involución
durante el desarrollo y metamorfosis. El término «muerte celu-
lar programada» se acuñó originalmente para denotar la muer-
te de tipos celulares específicos en tiempos determinados
durante el desarrollo43. La apoptosis es un término genérico
El paracetamol, un fármaco analgésico frecuentemente utiliza- para este modo de muerte celular, independientemente del
do, se desintoxica en el hígado por la sulfatación y glucuroniza- contexto, pero a menudo se utiliza indistintamente con «muer-
ción, y pequeñas cantidades son convertidas, por la oxidación te celular programada».
catalizada por el citocromo P450, a un metabolito electrofílico • Involución hormonodependiente en el adulto, como la rotura
altamente tóxico40. A su vez, este metabolito se desintoxica por celular endometrial durante el ciclo menstrual, la atresia foli-
interacción con el GSH. Cuando se ingieren grandes dosis del fár- cular ovárica en la menopausia, la regresión de la mama lac-
maco, el GSH se agota y, entonces, los metabolitos tóxicos se acu- tante tras el destete, y la atrofia prostática tras la castración.
mulan en la célula, destruyen las macromoléculas nucleofílicas, y • Eliminación celular en las poblaciones celulares proliferativas,
se unen covalentemente proteínas y ácidos nucleicos. La disminu- como el epitelio de las criptas intestinales, afinde mantener un
ción en la concentración de GSH, junto con la unión covalente de número constante.
los metabolitos tóxicos, aumenta la toxicidad del fármaco, dando • Muerte de células del huésped que han cumplido su propósito,
lugar a una necrosis masiva de la célula hepática, habitualmente como los neutrófilos en una respuesta inflamatoria aguda, y los
de 3 a 5 días después de la ingestión de la dosis tóxica. Esta hepa- linfocitos alfinalde una respuesta inmunitaria. En estas situacio-
 CAPITULO '§' Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 27

nes, las células sufren apoptosis porque carecen de las señales de

supervivencia necesarias, tales como los factores de crecimiento.
• Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente dañi-
nos, bien antes o bien después de que han completado su
maduración (Capítulo 6).
• Muerte celular inducida por linfocitos T citotóxicos, un meca-
nismo de defensa contra los virus y tumores que sirve para eli-
minar las células infectadas por virus y las neoplásicas. El
mismo mecanismo es responsable del rechazo celular en los
trasplantes (Capítulo 6).

Apoptosis en situaciones patológicas

La muerte por apoptosis también es responsable de la pérdida de
células en diversos estados patológicos:

• Muerte celular producida por una variedad de estímulos lesi-

FIGURA 1-25 Características ultraestructurales de la apoptosis.
vos. Por ejemplo, la radiación y los fármacos antineoplásicos Algunos fragmentos nucleares muestran semilunas periféricas de
citotóxicos dañan el DNA y, si los mecanismos de reparación cromatina compactada, mientras que otros son uniformemente
no dan abasto con la lesión, las células se destruyen a sí mismas densos. (De Kerr JFR, Harmon BV: Definition and incidence
por apoptosis. En estas situaciones, la eliminación de la célula of apoptosis: a historical perspective. En Tomei LD, Cope FO [eds]:
puede ser una alternativa mejor que el riesgo de mutaciones y Apoptosis: The Molecular Basis of Cell Death. Cold Spring Harbor,
NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1991, pp 5-29.)
traslocaciones en el DNA dañado, que puede dar lugar a trans-
formación maligna. Estos estímulos lesivos, además del calor y
de la hipoxia, pueden inducir apoptosis si la agresión es leve,
pero las dosis elevadas del mismo estímulo dan lugar a la
muerte celular por necrosis. El estrés del retículo endoplásmi-
co (RE), que está inducido por acumulación de proteínas des- • Formación de protrusiones citoplasmáticas y cuerpos
plegadas, también desencadena la muerte apoptótica de la apoptóticos. La célula apoptótica muestra, primeramente,
célula (descrito más adelante en el capítulo). formación extensa de protrusiones en la superficie, a conti-
• Lesión celular en ciertas enfermedades víricas, tales como nuación sufre fragmentación en cuerpos apoptóticos li-
hepatitis vírica, en las cuales la pérdida de las células infectadas gados a la membrana, compuestos de citoplasma y orga-
se debe, en su mayor parte, a la muerte apoptótica. nelas empaquetadas estrechamente, con o sin fragmentos
• Atrofia patológica en los órganos parenquimatosos tras obs- nucleares.
trucción ductal, como ocurre en el páncreas, glándula parótida • Fagocitosis de las células apoptóticas o cuerpos celula-
y riñon. res, habitualmente por los macrófagos. Los cuerpos
• Muerte celular en tumores, más frecuentemente durante la apoptóticos se degradan rápidamente dentro de los lisoso-
regresión pero también en los tumores en crecimiento activo. mas, y las células sanas adyacentes migran o proliferan para
• Según se mencionó antes, incluso en situaciones en que la
reemplazar el espacio ocupado por la célula apoptótica
muerte celular se debe principalmente a necrosis, la vía de
ahora suprimida.
la apoptosis puede contribuir. Por ejemplo, estímulos lesivos
que producen aumento de la permeabilidad en las mitocon-
drias desencadenan la apoptosis. Se piensa que las membranas plasmáticas permanecen
intactas durante la apoptosis, hasta los últimos estadios en los
Antes de que se aborden los mecanismos de la apoptosis, des- que se hacen permeables a solutos normalmente retenidos.
cribimos las características morfológicas y bioquímicas de este Esta descripción clásica es precisa respecto a la apoptosis
proceso. durante condiciones fisiológicas tales como la embriogénesis y
la eliminación de células inmunitarias. Sin embargo, tras estí-
mulos agresivos, no son infrecuentes formas de muerte celular
Morfología. Las siguientes características morfológicas, con características de necrosis así como de apoptosis44. Sin
algunas observables mejor con el microscopio electrónico, embargo, en tales condiciones, la intensidad, más que la espe-
caracterizan a las células que sufren apoptosis (Fig. 1-25). cificidad, del estímulo determina la forma en la cual se expresa
la muerte. Si las características necróticas son predominantes,
• Encogimiento celular. La célula tiene menor tamaño; el cito- ocurre el daño precoz de la membrana plasmática, y se ve
plasma es denso; las organelas, aunque relativamente norma- tumefacción celular más que encogimiento.
les, están empaquetadas más estrechamente. En el examen histológico de los tejidos teñidos con hemato-
• Condensación de la cromatina. Ésta es la apariencia más xilina y eosina, la apoptosis afecta a células aisladas o a
característica de la apoptosis. La cromatina se agrega peri- pequeñas agrupaciones celulares. La célula apoptótica apare-
féricamente, debajo de la membrana nuclear, en masas den- ce como una masa redondeada u oval de citoplasma intensa-
sas de varias configuraciones y tamaños. El propio núcleo mente eosinofílico, con fragmentos densos de cromatina
puede romperse, produciendo dos o más fragmentos. nuclear (Fig. 1-26). Dado que el encogimiento celular y la for-
28 UNIDAD I * Patología general

FIGURA 1-26 A, apoptosis de células epidérmicas en una reacción mediada inmunológicamente. Las células apoptóticas son visibles en
la epidermis con citoplasma intensamente eosinofílico y núcleos pequeños, densos. Tinción H&E. (Cortesía del Dr. Scott Granter, Brigham
and Womens Hospital, Boston, MA.) 6, gran aumento de una célula apoptótica en el hígado con una lesión celular mediada inmunológi-
camente. (Cortesía del Dr. Dhanpat Jain, Yale University, New Haven, CT.)

mación de cuerpos apoptóticos son rápidos, y los fragmentos

son fagocitados rápidamente, puede haber una considerable
apoptosis en los tejidos antes de que se haga aparente en los
cortes histológicos. Además, la apoptosis -a diferencia de la
necrosis- no desencadena inflamación, haciéndose más difícil
de detectar histológicamente.

CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS
DE LA APOPTOSIS
Las células apoptóticas habitualmente muestran un conjunto dis-
tintivo de modificaciones bioquímicas que subyacen a los cam-
bios estructurales descritos anteriormente. Algunas de estas
características también pueden verse en las células necróticas,
pero otras alteraciones son más específicas.
Escisión de proteína. Una característica específica de la apop-
tosis es la hidrólisis proteica implicada en la activación de varios
miembros de una familia de proteasascisteínicas, denominadas
caspasas43. Muchas caspasas están presentes en las células nórma-
les como proenzimas inactivas, y necesitan activarse para inducir
apoptosis. Las caspasas activas escinden muchas proteínas celula-
res vitales, tales como láminas, y así rompen el armazón nuclear y FIGURA 1-27 Electroforesis en gel de agarosa del DNA extraído
de células en cultivo. Tinción con bromuro de etidio; fotografiado
el citoesqueleto; además, las caspasas activan las DNasas, que con iluminación ultravioleta. Línea A, cultivo control. Línea B, culti-
degradan el DNA nuclear. Estos cambios subyacen en las altera- vo de células expuestas al calor mostrando apoptosis externa;
ciones estructurales nucleares y citoplasmáticas que ocurren en nótese el patrón en escalera de los fragmentos de DNA, que repre-
las células apoptóticas. senta múltiplos de oligonucleosomas. Línea C, cultivo que muestra
una necrosis masiva; nótese la extensión difusa del DNA. El patrón
Fragmentación del DNA. Las células apoptóticas exhiben una en escalera está producido por la escisión enzimática del DNA
fragmentación característica del DNA en grandes fragmentos de nuclear en fragmentos de tamaño del nucleosoma, habitualmente
50 a 300 kilobases46. Subsiguientemente, hay una escisión inter- múltiplos de 180-200 pares de bases, fsfos patrones son caracte-
rísticos de la apoptosis y de la necrosis, respectivamente, pero no
nucleosomal del DNA a oligonucleosomas, en múltiplos de 180 a específicos de ellas. (De Kerr JFR, Harmon BV: Definition and inci-
200 pares de bases, por las endonucleasas dependientes de Ca2+ y dence of apoptosis: a historical perspective. En Tomei LD, Cope FO
Mg2+. Los fragmentos pueden visualizarse mediante electroforesis [eds]: Apoptosis: The Molecular Basis of Cell Death. Cold Spring
en gel de agarosa como escaleras de DNA (Fig. 1 -27). La actividad Harbor. NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1991, p 13.)
 CAPITULO ® Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 29

de la endonucleasa también es la base de la detección de la muer- apoptótica dispone de las células con afectación mínima del teji-
te celular mediante técnicas citoquímicas que reconocen roturas do circundante.
de la doble cadena de DNA47. Sin embargo, la escisión internu-
cleosomal del DNA no es específica de la apoptosis. Se piensa que
MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
el patrón «difuso» de la (smeared) fragmentación del DNA en un
gel es indicativo de necrosis, pero esto puede ser un fenómeno La apoptosis se induce por una cascada de acontecimientos mole-
autolítico tardío, y las típicas escaleras de DNA pueden verse, ade- culares que se inicia de distintas maneras y culmina con la activa-
más, en las células necróticas47. ción de caspasas (Fig. 1-28)45. Puesto que se piensa que un exceso
Reconocimiento fagocítico. Las células apoptóticas expresan o un defecto de apoptosis subyace en muchas enfermedades,
fosfatidilserina en las capas externas de sus membranas plasmáti- como las enfermedades degenerativas y el cáncer, existe un gran
cas, en las que los fosfolípidos se han «dado la vuelta» hacia fuera interés en dilucidar los mecanismos de esta forma de muerte celu-
desde las capas internas. (A causa de estos cambios, las células lar. Se han hecho tremendos progresos en nuestro conocimiento
apoptóticas pueden identificarse por la fijación de colorantes sobre la apoptosis. Uno de los hechos notables que emergen es
específicos tales como Annexin V.) En algunos tipos de apoptosis, que los mecanismos básicos de apoptosis están conservados en
la trombospondina, una glucoproteína de adhesión, también se todos los metazoos50. De hecho, algunos de los principales avan-
expresa en las superficies de los cuerpos apoptóticos, y otras pro- ces derivan de las observaciones hechas en el nematodo Caenor-
teínas segregadas por los fagocitos pueden unirse a las células habditis elegans, cuyo desarrollo sigue el procedimiento de un
apoptóticas y opsonizarlas para su fagocitosis48. Estas alteraciones patrón altamente reproducible de crecimiento celular seguido de
permiten el reconocimiento precoz de la muerte celular por los muerte celular. Los estudios de gusanos mutantes han permitido
macrófagos, dando lugar a fagocitosis sin liberación de compo- la identificación de genes específicos (denominados genes ced,
nentes celulares proinflamatorios49. De esta manera, la respuesta que significa muerte celular anormal) que inician o inhiben la

Vía intrínseca Vía extrínseca

(mitocondrial) (muerte iniciada
en el receptor)

„ . . , ... Cuerpo apoptótico

Protrusion citoplasmatica
FIGURA 1-28 Mecanismos de apoptosis. Los marcados (1) son algunos de los mayores inductores de apoptosis. Incluyen los ligandos
específicos de muerte (factor de necrosis tumoral [TNF] y ligandos Fas), la retirada de factores de crecimiento u hormonas, y agentes lesi-
vos (p. ej., radiación). Algunos estímulos (tales como células citotóxicas) activan directamente las caspasas de ejecución {derecha). Otros
actúan por medio de proteínas adaptadoras y caspasas iniciadoras, o por acontecimientos mitocondriales que implican al citocromo c.
(2) El control y la regulación están influidos por miembros de la familia de proteínas Bcl-2, que pueden inhibir o favorecer la muerte de la
célula. (3) Las caspasas ejecutoras activan proteasas y endonucleasas latentes del citoplasma que degradan las proteínas del núcleo y
citoesqueleto. Esto da lugar a una cascada en la degradación intracelular, incluyendo la fragmentación de la cromatina nuclear y rotura
del citoesqueleto. (4) El resultado final es la formación de cuerpos apoptóticos que contienen organelas ¡ntracelulares y otros compo-
nentes citosólicos; estos cuerpos también expresan nuevos ligandos para unirse y ser captados por células fagocíticas.
30 UNIDAD I # Patología general

apoptosis y para los que existen homólogos definidos en los dominio de muerte. Así pues, múltiples moléculas pro-caspasa-8
mamíferos. se aproximan, y se escinden unas a otras para generar caspa-
El proceso de apoptosis puede dividirse en una fase de inicia- sa-8 activa. Entonces, la enzima desencadena una cascada de acti-
ción, durante la cual las caspasas se hacen catalíticamente activas, vación de caspasa escindiendo, y así activando, otras pro-caspa-
y la fase de ejecución, durante la cual esas enzimas actúan produ- sas, y las enzimas activas median en la fase de ejecución de la
ciendo muerte celular. La iniciación de la apoptosis ocurre prin- apoptosis (comentada después). Esta vía de apoptosis puede inhi-
cipalmente por señales procedentes de dos vías distintas pero birse por una proteína denominada FLIP, que se une a la pro-cas-
convergentes: la vía extrínseca o iniciada en el receptor, y la intrín- pasa-8, pero no puede escindir y activar la enzima porque le falta
seca o mitocondrial. Ambas vías convergen en la activación de la actividad enzimática52. Algunos virus y células normales pro-
caspasas. Describimos estas dos vías por separado porque impli- ducen FLIP y utilizan este inhibidor para proteger a las células
can interacciones moleculares bastante distintas, pero es impor- infectadas y normales de la apoptosis mediada por Fas. El esfin-
tante recordar que están interconectadas en numerosos pasos. golípido ceramida se ha implicado como un intermediario entre
Vía extrínseca (muerte iniciada en el receptor). Esta vía se ini- los receptores de muerte y la activación de caspasa, pero su papel
cia por la implicación del receptor de muerte de la superficie celu- en esta vía no está claro y sigue siendo controvertido53.
lar en una diversidad de células51. Los receptores de muerte son Vía intrínseca (mitocondrial). Esta vía de apoptosis es el
miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumo- resultado de una permeabilidad mitocondrial aumentada y libe-
ral que contiene un dominio citoplásmico implicado en las in- ración de moléculas pro-apoptóticas al citoplasma sin interven-
teracciones proteína-proteína que se denomina el dominio de ción de los receptores de muerte34'55. Los factores de crecimiento y
muerte, dado su papel esencial en el suministro de señales apop- otras señales de supervivencia estimulan la producción de miem-
tóticas. (Algunos miembros de la familia del receptor de TNF no bros antiapoptóticos de la familia de proteínas Bcl-256. Esta fami-
contienen dominios citoplásmicos de muerte; su papel en el lia se denomina a partir del Bcl-2, que se identificó como un
desencadenamiento de la apoptosis está mucho menos estableci- oncogén en linfomas de células B y es homólogo a la proteína
do.) Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptor de Ced-9 de C. elegans. Existen más de 20 proteínas en esta familia,
TNF de tipo 1 (TNFR1) y una proteína relacionada denominada todas las cuales funcionan regulando la apoptosis; las dos anti-
Fas (CD95), pero se han descrito otros diversos. El mecanismo de apoptóticas principales son Bcl-2 y Bcl-x. Estas proteínas an-
apoptosis inducido por estos receptores de muerte se ilustra bien tiapoptóticas residen normalmente en las membranas mitocon-
con Fas (Fig. 1-29). Cuando Fas se une cruzadamente por medio driales y en el citoplasma. Cuando las células no reciben de
de su ligando, el ligando Fas unido a la membrana (FasL), tres o señales de supervivencia o están sujetas a estrés, la membrana
más moléculas de Fas se juntan y sus dominios de muerte cito- mitocondrial pierde Bcl-2 y/o Bcl-x que se sustituyen por miem-
plasmáticos forman un sitio de unión para una proteína adapta- bros pro-apoptóticos de la familia, tales como Bak, Bax y Bim.
dora que contiene también un dominio de muerte denominado Cuando disminuyen los niveles de Bcl-2/Bcl-x, la permeabilidad
FADD (Fas-associated death domain). El FADD que se une a los de la membrana mitocondrial aumenta, y se escapan varias prote-
receptores de muerte se une, a su vez, a una forma inactiva de la ínas que pueden activar la cascada de la caspasa (Fig. 1-30). Una
caspasa-8 (y, en humanos, caspasa-10), otra vez a través de un de esas proteínas es el citocromo c, bien conocido por su papel en
la respiración mitocondrial. En el citosol, el citocromo c se une a
una proteína denominada Apaf-1 {apoptosis activating factor-1,
homólogo a Ced-4 de C. elegans), y el complejo activa a la caspa-
sa-957. (Bcl-2 y Bcl-x pueden, asimismo, inhibir directamente la
activación de Apaf-1, y su pérdida por las células puede permitir
la activación de Apaf-1.) Otras proteínas mitocondriales, tales
como el factor inductor de apoptosis (AIF), penetran en el cito-
plasma donde se unen, y neutralizan, a diversos inhibidores de la
apoptosis, cuya función normal es bloquear la activación de cas-
pasas'8. El resultado neto es la iniciación de una cascada de caspa-
sa. Así pues, la esencia de esta vía intrínseca es un equilibrio entre
moléculas pro-apoptóticas y protectoras que regulan la permeabili-
dad mitocondrial y la liberación de inductores de muerte que están
normalmente secuestrados dentro de la mitocondria.
Existe una considerable evidencia de que la vía intrínseca de la
apoptosis puede desencadenarse sin que intervengan las mito-
condrias59. La apoptosis puede iniciarse mediante la activación de
caspasa previa a la mitocondria, y el aumento subsiguiente en la
permeabilidad mitocondrial y la liberación de moléculas pro-
apoptóticas amplifican la señal de muerte46. Sin embargo, esas vías
de apoptosis que implican la iniciación independiente de las
mitocondrias no están bien definidas. Hemos descrito las vías
Caspasas ejecutoras
extrínsecas e intrínsecas de iniciación de la apoptosis como dis-
tintas, pero puede haber superposiciones entre ellas. Por ejemplo,
\ en los hepatocitos, la señal de Fas activa un miembro pro-apoptó-
APOPTOSIS tico de la familia Bel,,denominado Bid, que a su vez activa la vía
FIGURA 1-29 Vía extrínseca (muerte iniciada en el receptor) de la mitocondrial. No se sabe si esas interacciones cooperativas entre
apoptosis, ilustrada por acontecimientos que siguen a la unión de Fas las vías apoptóticas están activas en la mayoría de los demás tipos
(ver texto). celulares.
 CAPÍTULO 1 # Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 31

CITOSOL
Se une
Membrana a y neutraliza
Otras proteínas Inhibidores
interna
pro-apoptóticas de apoptosis
(p. ej., AIF) (IAP)
Citocromo c

Apaf-1

Activación
de caspasa
MATRIZ
MITOCONDRIAL

FIGURA 1-30 Vía intrínseca (mito-

condrial) de la apoptosis. Los agonis-
tas de la muerte producen cambios
en la membrana mitocondrial interna, Membrana externa Caspasas ejecutoras •#-
dando lugar a la transición de la per-
meabilidad mitocondrial (TPM) y a la
liberación de citocromo c y otras pro-
teínas pro-apoptóticas en el citosol, APOPTOSIS
que activan las caspasas (ver texto).

Fase de ejecución. La fasefinalde la apoptosis está mediada por mación). Como ya se ha referido, las células apoptóticas y sus
una cascada proteolítica, hacia la cual convergen los diversos fragmentos tienen moléculas marcadoras en su superficie que
mecanismos de iniciación. Las proteasas que median la fase de facilitan el reconocimiento precoz por las células adyacentes o
ejecución se conservan en gran medida en las distintas especies y fagocitos para la captación y eliminación fagocítica. Se ha demos-
pertenecen a la familia de la caspasa, según se ha mencionado pre- trado que numerosos receptores macrofágicos están implicados
viamente. Son homologas en mamíferos del gen ced-3 de C. ele- en la unión e ingestión de las células apoptóticas. Además, los
gansu. El término caspasa se basa en dos propiedades de esta macrófagos también pueden segregar sustancias que se unen
familia de enzimas: la «c» se refiere a una proteasa cisteínica (es específicamente a las células apoptóticas, pero no a las vivas, y las
decir, una enzima con cisteína en su sitio activo), y «aspasa» se opsonizan para su fagocitosis. En contraste con los marcadores en
refiere a la capacidad singular de estas enzimas para escindir a células apoptóticas, parece que las células viables evitan su propia
continuación los residuos de ácido aspártico60. La familia caspasa, ingestión por los macrófagos mediante la expresión de ciertas
que incluye actualmente más de diez miembros, puede dividirse moléculas de superficie (tales como CD31). Este proceso de fago-
funcionalmente en dos grupos básicos -iniciador y ejecutor- citosis de células apoptóticas es tan eficiente que las células muer-
dependiendo del orden en que se activan durante la apoptosis60. tas desaparecen sin dejar rastro y la inflamación está virtualmen-
Las caspasas iniciadoras, como hemos visto, incluyen caspasa-8 y te ausente.
caspasa-9. Varias caspasas, entre ellas caspasa-3 y caspasa-6, sirven
como ejecutoras.
EJEMPLOS DE APOPTOSIS
Como muchas proteasas, las caspasas existen como proenzimas
inactivas, o zimógenos, y deben sufrir una escisión activadora para Las señales que inducen apoptosis incluyen la falta de factor u hor-
que se inicie la apoptosis. Las caspasas tienen sus propios sitios de mona de crecimiento, la implicación específica de los receptores de
escisión que pueden hidrolizarse no solamente por otras caspasas muerte y agentes lesivos concretos. Aunque el ejemplo clásico de
sino también autocatalíticamente. Después de que una caspasa ini- apoptosis ha sido la muerte programada de células durante la
ciadora es escindida para producir su forma activa, el programa embriogénesis, todavía no sabemos lo que desencadena la apop-
de muerte enzimática se pone en movimiento por la activación tosis en esta situación. Sin embargo, se conocen muchos otros
rápida y secuencial de otras caspasas. Las caspasas ejecutoras ejemplos de apoptosis bien definidos.
actúan sobre muchos componentes celulares. Escinden el citoes- Apoptosis tras privación de factor de crecimiento. Las células
queleto y las proteínas de la matriz nuclear y, de esta manera, sensibles a hormonas privadas de la correspondiente hormona,
rompen el primero y dan lugar a la fragmentación del núcleo60. los linfocitos que no estén estimulados por antígenos y citocinas
En el núcleo, las dianas de la activación de caspasas incluyen pro- y las neuronas privadas de factor de crecimiento nervioso mueren
teínas implicadas en la transcripción, replicación y reparación del por apoptosis62. En todas estas situaciones, la apoptosis está
DNA. En particular, la activación de la caspasa-3 convierte a una desencadenada por la vía intrínseca (mitocondrial) y es atribuible
DNasa citoplasmática en una forma activa escindiendo un inhibi- a un exceso de miembros pro-apoptóticos de la familia Bel en
dor de la enzima; esta DNasa induce la característica escisión relación con miembros antiapoptóticos.
internucleosomal del DNA, descrita anteriormente. Apoptosis mediada por daño del DNA. La exposición de célu-
Eliminación de células muertas. En los primeros estadios de las a radiación o a agentes quimioterápicos induce la apoptosis
la apoptosis, las células moribundas segregan factores solubles por un mecanismo que se inicia con el daño al DNA (estrés
que reclutan los fagocitos61. Esto facilita la eliminación rápida de genotóxico) y que implica al gen supresor tumoral p536>. p53 se
células apoptóticas antes de que sufran necrosis secundaria y libe- acumula cuando el DNA está dañado y detiene el ciclo celular
ración de sus contenidos celulares (que puede dar lugar a infla- (en la fase Gj) para dar tiempo a su reparación (Capítulo 7). Sin
32 UNIDAD I % Patología general

embargo, si falla el proceso de reparación del DNA, p53 desenca- • Trastornos asociados con apoptosis defectuosa y aumento de la
dena la apoptosis. Cuando p53 está mutado o ausente (como supervivencia celular. Aquí, una tasa inadecuadamente baja de
ocurre en ciertos cánceres), es incapaz de inducir apoptosis y apoptosis puede prolongar la supervivencia o reducir el recam-
favorece la supervivencia celular. Así pues, parece que p53 sirve bio de células anormales. Estas células acumuladas pueden dar
como un conmutador crítico «vida o muerte» en caso de estrés lugar a: (1) cánceres, especialmente tumores con mutaciones de
genotóxico. El mecanismo por el cual p53 desencadena la maqui- p53, o tumores dependientes de hormonas, tales como cánceres
naria efectora mortal distal -las caspasas- es complejo, pero su de mama, próstata u ovario (Capítulo 7), y (2) trastornos autoin-
bien caracterizada función de activación de la transcripción munitarios, que pueden surgir si los linfocitos autorreactivos no
parece estar implicada. Entre las proteínas cuya producción está se eliminan tras encontrarse con autoantígenos (Capítulo 6).
estimulada por p53 hay varios miembros pro-apoptóticos de la • Trastornos asociados con aumento de apoptosis y muerte celu-
familia Bel, especialmente Bax y Bak, así como Apaf-1, mencio- lar excesiva. Estas enfermedades se caracterizan por una mar-
nados antes. Estas proteínas activan las caspasas y producen cada pérdida de células normales o protectoras e incluyen: (1)
apoptosis. enfermedades neurodegenerativas, manifestadas por pérdida de
Apoptosis inducida por la familia de receptores del factor de grupos específicos de neuronas, tales como atrofias musculares
necrosis tumoral. Como se expuso antes, el receptor de superficie espinales (Capítulo 27); (2) lesión isquémica, como en el infar-
celular Fas (CD95) induce apoptosis cuando se le une su ligando to de miocardio (Capítulo 12) y el accidente vascular cerebral
(FasL o CD95L), que es producido por células del sistema inmu- (Capítulo 28), y (3) muerte de células infectadas por virus, en
nitario. Este sistema es importante en la eliminación de linfocitos muchas infecciones víricas (Capítulo 8).
que reconocen autoantígenos, y las mutaciones en Fas o FasL dan
lugar a enfermedades autoinmunitarias en humanos y ratones
(Capítulo 6)64. Respuestas subcelulares a la lesión
La citocina TNF es un importante de la reacción inflamatoria Hasta este punto en el capítulo la atención se ha enfocado sobre la
(Capítulo 2), pero también es capaz de inducir apoptosis. célula como una unidad. Sin embargo, ciertos trastornos se aso-
(El nombre «factor de necrosis tumoral» surgió no porque la cito- cian con alteraciones distintivas en las organelas celulares o en el
cina destruya directamente las células tumorales, sino porque citoesqueleto. Algunas de estas alteraciones coexisten con las des-
induce trombosis de los vasos sanguíneos tumorales, dando lugar critas en la lesión letal aguda; otras representan formas más cróni-
a la muerte isquémica del tumor.) La unión de TNF a TNFR1 cas de lesión celular; aún otras son respuestas de adaptación que
conduce a la asociación del receptor con la proteína adaptadora sirven para mantener la homeostasia. Aquí tratamos solamente
TRADD (proteína que contiene TNF receptor-associated death algunas de estas reacciones más frecuentes o más interesantes.
domairi). A su vez, TRADD se une a FADD y da lugar a la apopto-
sis a través de la activación de caspasa, lo mismo que las interac-
ciones Fas-FasL52. Sin embargo, las principales funciones del TNF CATABOLISMO LISOSOMAL
no están mediadas por la inducción de la apoptosis sino por la Los lisosomas primarios son organelas intracelulares unidas a la
activación del importante factor de transcripción factor KB nuclear membrana que contienen una diversidad de enzimas hidrolíticas,
(NF-KB). Las señales mediadas por TNF realizan esto estimulan- incluyendo fosfatasa acida, glucuronidasa, sulfatasa, ribonucleasa
do la degradación del inhibidor de NF-KB (IKB) 65 . El sistema y colagenasa. Estas enzimas se sintetizan en el retículo endoplás-
regulador de la transcripción NF-KB/IKB es importante para la mico rugoso y después se empaquetan dentro de vesículas, en el
supervivencia celular y, como veremos en el Capítulo 2, para aparato de Golgi. Los lisosomas primarios se unen a las vacuolas
numerosas respuestas inflamatorias. Dado que el TNF puede ligadas a la membrana, vacuolas que contienen material para
inducir la muerte celular y promover la supervivencia de la célu- digerir, formando lisosomas secundarios o fagolisosomas. Los liso-
la, ¿qué determina este ying y yang de su acción? La respuesta no somas están implicados en la fragmentación del material fago-
está clara, pero probablemente dependa de qué proteína adapta- citado de dos posibles formas: heterofagia y autofagia (Fig. 1-31).
dora se una al receptor de TNF tras fijar la citocina. TRADD y
FADD favorecen la apoptosis, y otras proteínas adaptadoras
• Heterofagia. La heterofagia es el proceso de la digestión liso-
denominadas TRAF (factores asociados al receptor TNF) favore-
somal de materiales ingeridos del ambiente extracelular. Los
cen la activación de NF-KB y la supervivencia.
materiales extracelulares son captados por las células median-
Apoptosis mediada por linfocito T citotóxico. Los linfocitos T te el proceso general de endocitosis. La captación de partículas
citotóxicos (LTCs) reconocen los antígenos ajenos presentados de material se conoce como fagocitosis; la captación de macro-
sobre la superficie de células infectadas del huésped (Capítulo 6). moléculas solubles menores se denomina pinocitosis. Los mate-
En el reconocimiento, los LTCs segregan perforina, una molécula riales extracelulares son introducidos por endocitosis en
formadora de poros transmembrana, que permite la entrada de la vacuolas (endosomas o fagosomas) que,finalmente,se funden
serina proteasa del granulo del LCT, denominada granzima B. La con los lisosomas para formar fagolisosomas, donde el material
granzima B tiene la capacidad de escindir proteínas en los resi- ingerido se digiere. La heterofagia es más frecuente en los fago-
duos aspartato y también de activar diversas caspasas celulares66. citos «profesionales», tales como neutrófilos y macrófagos,
De esta manera, el LTC destruye las células diana cortocircuitando aunque también puede ocurrir en otros tipos celulares. Ejem-
las señales precedentes e induciendo directamente la fase efectora deplos de heterofagocitosis incluyen la captación y digestión de
la apoptosis. Los LTCs también expresan FasL en su superficie y bacterias por neutrófilos y la eliminación de células apoptóti-
destruyen las células diana uniéndose a los receptores Fas, como cas por macrófagos.
se describió antes. • Autofagia. La autofagia se refiere a la digestión lisosomal de
Se ha postulado la apoptosis disregulada («demasiado o dema- los propios componentes de la célula. En este proceso, las orga-
siado poco») para explicar componentes de un amplio rango de nelas intracelulares y porciones del citosol son primeramente
enfermedades67. En esencia, dos grupos de trastornos pueden ser secuestradas del citoplasma en una vacuola autofágica formada
el resultado de esta disregulación: por regiones del retículo endoplásmico rugoso libres de ribo-
 CAPITULO 1 # Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 33

HETEROFAGIA AUTOFAGIA carbono inhaladas de la atmósfera o pigmentos inoculados en los

tatuajes, pueden persistir en los fagolisosomas de los macrófagos
Lisosoma primario Lisosoma primario durante décadas.
Los lisosomas también son sitios de depósito en los que las célu-
las secuestran sustancias anormales que no pueden metabolizarse
completamente. Los trastornos hereditarios de almacenamiento
lisosomal causados por deficiencias de enzimas que degradan
diversas macromoléculas, dan lugar a la acumulación de cantida-
des anormales de esos compuestos en los lisosomas de las células
por todo el cuerpo, particularmente las neuronas, produciendo
anomalías graves (Capítulo 5). Ciertos fármacos pueden alterar la
función lisosomal y producir enfermedades lisosómicas adquiridas
o inducidas por fármacos {iatrogénicas). Los fármacos de este grupo
incluyen cloroquina, un agente antimalárico que eleva el pH inter-
no del lisosoma, inactivando así sus enzimas. Inhibiendo las enzi-
mas lisosomales, la cloroquina reduce el daño tisular en las reac-
ciones inflamatorias, que están mediadas, en parte, por enzimas
liberadas por los leucocitos; esta acción es la base del uso del fár-
maco en enfermedades autoinmunitarias como la artritis reuma-
toide. Sin embargo, la misma inhibición de las enzimas puede dar
lugar a la acumulación anormal de glucógeno y fosfolípidos en los
lisosomas, produciendo una miopatía tóxica.

INDUCCIÓN (HIPERTROFIA) DEL RETÍCULO

ENDOPLÁSMICO LISO
El RE liso está implicado en el metabolismo de diversos produc-
tos químicos, y las células expuestas a estos productos muestran
hipertrofia del RE como una respuesta de adaptación que puede
tener consecuencias funcionales importantes. El uso prolongado
de barbitúricos da lugar a un estado de tolerancia, con una dismi-
nución en los efectos del fármaco y la necesidad de utilizar dosis
crecientes. Se dice que los pacientes se han «adaptado» a la medi-
cación. Esta adaptación se debe a un volumen aumentado (hiper-
trofia) del RE liso de los hepatocitos, que metaboliza el fármaco
(Fig. 1-32). Los barbitúricos se modifican en el hígado mediante
una desmetilación oxidativa, que implica al sistema oxidasa P450
de función mixta que se encuentra en el RE liso. El papel de estas
modificaciones enzimáticas es aumentar la solubilidad de una

somas. La vacuola se funde con lisosomas o elementos de Golgi

para formar un autofagolisosoma6*'69. La autofagia es un fenó-
meno frecuente implicado en la eliminación de organelas
dañadas durante la lesión celular y en la remodelación celular
de la diferenciación, y es particularmente pronunciada en célu-
las que sufren atrofia inducida por privación de nutrientes
o involución hormonal.

Las enzimas en los lisosomas son capaces de degradar la mayo-

ría de las proteínas e hidratos de carbono, pero algunos lípidos
permanecen sin digerir. Los lisosomas con residuos no digeridos FIGURA 1-32 Microfotografía electrónica del hígado de rata tra-
pueden persistir dentro de la célula como cuerpos residuales tada con fenobarbital que muestra un marcado aumento en la can-
tidad de retículo endoplásmico. (De Jones AL, Fawcett DW: Hyper-
o pueden expulsarse. Los granulos del pigmento lipofuscina repre- trophy of the agranular endoplasmic reticulum in hámster liver
sentan material no digerido derivado de la peroxidación lipídica induced by Phenobarbital. J Histochem Cytochem 14:215, 1966.
intracelular. Ciertos pigmentos no digeribles, como partículas de Cortesía del Dr. Fawcett.)
34 UNIDAD I « Patología general

variedad de compuestos (p. ej., alcohol, esteroides, eicosanoides y ANOMALÍAS CITOESQUELETICAS

carcinógenos, así como insecticidas y otros contaminantes
Las anomalías del citoesqueleto subyacen en varios estados pa-
ambientales) y así facilitar su secreción37. Aunque a menudo se
tológicos. El citoesqueleto consta de microtúbulos (de 20 a 25 nm
piensa que esto es una forma de «desintoxicación», muchos com-
de diámetro), filamentos delgados de actina (de 6 a 8 nm), fila-
puestos se tornan más lesivos por la modificación de P450. Ade- mentos gruesos de miosina (15 nm), y varias clases de filamentos
más, los productos formados por este metabolismo oxidativo intermedios (10 nm). También existen varias otras formas de pro-
incluyen formas de oxígeno reactivo, que pueden producir lesión teínas contráctiles no polimerizadas y no filamentosas. Las
de la célula. Con el uso prolongado, los barbitúricos (y muchos anomalías citoesqueléticas pueden ponerse de manifiesto por: (1)
otros agentes) estimulan la síntesis de más enzimas, así como más defectos en la función celular, como la locomoción celular y los
RE liso. De esta manera, la célula tiene mejor capacidad para movimientos intracelulares de organelas, y (2) en algunos casos,
modificar los agentes químicos y adaptarse a su ambiente altera- por acumulaciones intracelulares de material fibrilar. Se citan
do. Las células adaptadas a un medicamento tienen capacidad solamente unos pocos ejemplos:
aumentada para metabolizar otros compuestos manejados por el
sistema. Así, si los pacientes que toman fenobarbital para la epi-
• Filamentos delgados. Los filamentos delgados están com-
lepsia aumentan su ingestión de alcohol pueden tener niveles sub-
puestos de actina, miosina y sus proteínas reguladoras asocia-
terapéuticos de la medicación anticonvulsivante por la inducción das71. Los filamentos delgados funcionantes son esenciales en
del RE liso en respuesta al alcohol. varios estadios del movimiento leucocitario o en la capacidad
de estas células de llevar a cabo adecuadamente la fagocitosis.
ALTERACIONES MITOCONDRIALES Algunos fármacos y toxinas tienen por diana losfilamentosde
actina y, de esta manera, afectan a estos procesos. Por ejemplo,
Hemos visto que la disfunción mitocondrial desempeña un la citocalasina B evita la polimerización de los filamentos de
importante papel en la lesión celular y la apoptosis. Además, en actina y la faloidina, una toxina del hongo Amanita phaloides,
algunas afecciones patológicas, ocurren diversas alteraciones en el también se une a losfilamentosde actina.
número, tamaño y forma de las mitocondrias. Por ejemplo, en la • Microtúbulos. Defectos en la organización de los microtúbu-
hipertrofia y atrofia celulares, existen un aumento y una disminu- los pueden inhibir la motilidad del esperma, produciendo este-
ción, respectivamente, en el número de mitocondrias en las célu- rilidad masculina, y pueden inmovilizar los cilios del epitelio
las. Las mitocondrias pueden asumir formas extremadamente respiratorio, produciendo interferencia con la capacidad de
grandes y anormales (megamitocondria), como puede verse en el este epitelio para eliminar bacterias inhaladas, dando lugar a
hígado de la hepatopatía alcohólica y en ciertas deficiencias nutri- bronquiectasias (síndrome de Kartagener, o síndrome del cilio
cionales (Fig. 1-33). Actualmente, se sabe que las anomalías de las inmóvil; Capítulo 15). Los microtúbulos, como los microfila-
mitocondrias son la base de muchas enfermedades genéticas70 mentos, son esenciales para la migración y fagocitosis de los
(Capítulo 5). En ciertas enfermedades hereditarias del músculo leucocitos. Los agentes químicos, tales como la colchicina, se
esquelético, las miopatías mitocondriales, los defectos en el meta- unen a la tubulina y evitan la alineación de los microtúbulos.
bolismo mitocondrial se asocian con una mayor cantidad de Este agente se utiliza en las crisis agudas de gota para evitar la
mitocondrias que, a menudo, son anormalmente grandes, tienen migración de leucocitos y la fagocitosis en respuesta al depósi-
crestas anormales y contienen cristaloides (Capítulo 27). Además, to de cristales de urato. Los microtúbulos son un componente
ciertos tumores benignos encontrados en las glándulas salivales, esencial del huso mitótico, que se requiere para la división celu-
tiroides, paratiroides y ríñones consisten en células (a veces deno- lar. Los fármacos que se unen a los microtúbulos (p. ej., alcaloi-
minadas «oncocitos») con abundantes mitocondrias agrandadas, des de la vinca) pueden ser antiproliferativos y, por lo tanto,
dando a la célula una apariencia eosinofílica distintiva. actúan como agentes antitumorales.
• Filamentos intermedios. Estos componentes proporcionan
un andamiaje intracelular flexible que organiza el citoplasma y
resiste las fuerzas aplicadas a la célula72. Los filamentos inter-
medios se dividen en cinco clases, incluyendo filamentos de
queratina (característicos de células epiteliales), neurofilamen-
tos (neuronas), filamentos de desmina (células musculares),
filamentos de vimentina (células del tejido conectivo) y fila-
mentos guales (astrocitos). La acumulación de filamentos de
queratina y neurofilamentos se asocia con ciertos tipos
de lesión celular. Por ejemplo, el cuerpo de Mallory, o «hialina
alcohólica», es una inclusión intracitoplasmática eosinofílica
en los hepatocitos característica de la hepatopatía alcohólica73,
aunque puede estar presente en otros procesos. Tales inclusio-
nes están compuestas, predominantemente, de filamentos
intermedios de queratina (Fig. 1-34). En el sistema nervioso,
los neurofilamentos están presentes en el axón, donde propor-
cionan un apoyo estructural. El ovillo neurofibrilar que se
encuentra en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer contie-
ne proteínas asociadas a microtúbulos y neurofilamentos, que
son un reflejo de una rotura del citoesqueleto neuronal (Capí-
FIGURA 1-33 Mitocondria agrandada con morfología anormal
tulo 28). Las mutaciones en los genes de filamentos interme-
del hígado de un paciente con cirrosis alcohólica. Nótense, asi- dios pueden producir múltiples trastornos humanos, incluyen-
mismo, las formaciones cristalinas en la mitocondria. do miopatías, enfermedades neurológicas y dermopatías.
 CAPÍTULO 1 % Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 35

FIGURA 1-34 A, hígado por abuso de alcohol (alcoholismo crónico). Las inclusiones hialinas en la célula del parénquima hepático en el
centro aparecen como una red eosinofílica dispuesta alrededor del núcleo {flecha). B, microfotografía electrónica de hialina alcohólica.
El material está compuesto de filamentos intermedios (prequeratina) y una matriz amorfa.

La mayoría del énfasis sobre la función del citoesqueleto se ha 2. Una sustancia endógena normal o anormal se acumula por de
ejercido en su papel mecánico, manteniendo la arquitectura celu- tos genéticos o adquiridos en el metabolismo, empaquetamie
lar, en la adhesión celular y la locomoción. Recientemente, se ha transporte o secreción de estas sustancias. Un ejemplo es el gru
reconocido que las proteínas del citoesqueleto están conectadas con de trastornos producido por defectos genéticos de enzimas
muchos receptores celulares, tales como receptores linfocitarios específicas implicadas en el metabolismo de lípidos e hidratos
para antígenos, y son participantes activos en la transducción de de carbono dando lugar al depósito intracelular de estas sus-
señal por estos receptores (Capítulo 3). Por lo tanto, los defectos tancias, en gran parte en los lisosomas. Las así llamadas enfer-
en las uniones entre los receptores y las proteínas del citoesquele- medades de almacenamiento se comentan en el Capítulo 5.
to pueden afectar a muchas respuestas celulares. El síndrome de Otro es la deficiencia en alfa,-antitripsina, en la cual la sustitu-
Wiskott-Aldrich es una enfermedad hereditaria caracterizada por ción de un único aminoácido en la enzima da lugar a defectos
eccema, anomalías plaquetarias e inmunodeficiencia. La proteína en el plegamiento de la proteína y acumulo de la enzima en el
que está mutada en esta enfermedad está implicada en la unión de retículo endoplásmico del hígado en forma de inclusiones glo-
receptores antigénicos linfocitarios (y quizás otros receptores) al bulares eosinofílicas (ver más adelante y Capítulo 18).
citoesqueleto, y los defectos en la proteína interfieren con diversas 3. Una sustancia exógena anormal se deposita y se acumula por
respuestas celulares (Capítulo 6)74. que la célula no tiene ni la maquinaria enzimática para
degradar la sustancia ni la capacidad de transportarla a otros
sitios. Los acúmulos de partículas de carbón y productos quí-
Acúmulos intracelulares micos no metabolizables, como las partículas de sílice, son
Una de las manifestaciones de los trastornos metabólicos en las ejemplos de este tipo de alteración.
células es la acumulación intracelular de cantidades anormales de
diversas sustancias. Las sustancias acumuladas se dividen en tres Sea cual sea la naturaleza u origen del acumulo intracelular,
categorías: (1) un constituyente celular normal acumulado en implica el almacenamiento de algún producto por las células indiv
exceso, como agua, lípidos, proteínas e hidratos de carbono; (2) duales. Si la sobrecarga se debe a un trastorno sistémico y puede
una sustancia anormal, ya sea exógena, como mineral o productos controlarse, la acumulación es reversible. En las enfermedades
de agentes infecciosos, o endógena, como un producto de síntesis genéticas de almacenamiento la acumulación es progresiva, y las
o metabolismo anormal, y (3) un pigmento. Estas sustancias pue- células pueden llegar a estar tan sobrecargadas que llega a produ-
den acumularse transitoria o permanentemente, y pueden ser cirse una lesión secundaria, dando lugar, en algunos casos, a la
inocuas para las células pero, en ocasiones, son altamente tóxicas. muerte del tejido y del paciente.
La sustancia puede localizarse en el citoplasma (frecuentemente
dentro de los fagolisosomas) o en el núcleo. En algunos casos, la
célula puede estar produciendo la sustancia anormal, y en otros LÍPIDOS
puede ser meramente un almacén de productos de procesos pa- Todas las clases principales de lípidos pueden acumularse en las
tológicos que ocurren en otro sitio del cuerpo. células: triglicéridos, colesterol/ésteres de colesterol y fosfolípidos.
Muchos procesos dan lugar a acúmulos intracelulares anorma- Los fosfolípidos son componentes de lasfigurasde mielina que se
les, pero la mayoría de ellos son atribuibles a tres tipos de anoma- encuentran en las células necróticas. Además, complejos anorma-
lías (Fig. 1-35): les de lípidos e hidratos de carbono se acumulan en las enferme-
dades lisosómicas de almacenamiento (Capítulo 5). Aquí nos cen-
1. Una sustancia endógena normal se produce a un ritmo normaltramos en las acumulaciones de triglicéridos y colesterol.
o aumentado pero el del metabolismo es inadecuado para eli-
minarla. Un ejemplo de este tipo de proceso es el cambio
graso en el hígado por la acumulación intracelular de trigli- Esteatosis (cambio graso)
céridos (ver más adelante). Otro es la aparición de gotitas de Los términos esteatosis y cambio graso describen los acúmulos
proteína reabsorbida en los túbulos renales por un escape anormales de triglicéridos dentro de las células parenquimatosas.
aumentado de proteína en los glomérulos. A menudo, el cambio graso se ve en el hígado porque es el órgano
36 UNIDAD I • Patología general

Diferentes mecanismos-son responsables de la acumulación de

triglicéridos en el hígado. Los ácidos grasos libres del tejido adi-
poso o del alimento ingerido se transportan normalmente a los
hepatocitos. En el hígado se esterifican a triglicéridos, se convier-
ten en colesterol o fosfolípidos, o se oxidan a cuerpos cetónicos.
Algunos ácidos grasos también se sintetizan a partir del acetato.
La liberación de triglicéridos por los hepatocitos requiere la aso-
ciación con apoproteínas para formar lipoproteínas, que entonces
pueden viajar por la circulación (Capítulo 4). El exceso de acumu-
lación de triglicéridos en el hígado puede ser el resultado de defec
Célula normal Hígado graso en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entr
da de ácido graso a la salida de lipoproteína (Fig. 1-36A). Varios de
SQ O
o Mutación proteica °
estos defectos están inducidos por el alcohol, una hepatotoxina
Plegamiento
que altera las funciones mitocondriales y microsomales. El CC14 y
0 proteico,
transporte
la malnutrición proteica actúan disminuyendo la síntesis de apo-
proteínas. La anoxia inhibe la oxidación de ácidos grasos. La ina-
- X -
Acidos grasos libres

Falta
CAPTACIÓN

i
Ácidos grasos
Acetato

Oxidación a
cuerpos cetónicos, CO2

O a-glicero- V ^ ^ - Fosfolípidos
de enzima
w fosfato
_l > Esteres de colesterol
o
m
Sustrato ^~ productos
complejo L j ^ # '"solubles 'Sustrato ^L^.™
i Triglicéridos

1
v Enzima > complejo /^^® O Apoproteína

Enfermedad de almacenamiento
lisosómico: Lipoproteínas
acumulación de materiales
endógenos
¿/¿¿£ o
SECRECIÓN
Ingestión Acumulación de lípidos
de materiales
no digeribles
•

Acumulación
de materiales exógenos

FIGURA 1-35 Mecanismos de acumulaciones ¡ntracelulares: (1)

metabolismo anormal, como en la degeneración grasa del hígado;
(2) mutaciones que producen alteraciones en el plegamiento de
las proteínas y su transporte, como en el déficit de cxrantitripsina;
(3) deficiencia de enzimas críticas que evitan la degradación de
sustratos que se acumulan en los Msosomas, como en las enfer-
medades lisosómicas de almacenamiento, y (4) incapacidad de
degradar partículas fagocitadas, como en la hemosiderosis y en la
acumulación del pigmento del carbón.
FIGURA 1-36 Hígado graso. A, diagrama esquemático de posi-
bles mecanismos que dan lugar a la acumulación de triglicéridos
más importante implicado en el metabolismo de las grasas, pero en el hígado graso. Los defectos en alguno de los pasos de capta-
también ocurre en el corazón, músculo y riñon. Las causas de ción, catabolismo o secreción pueden dar lugar a la acumulación
esteatosis incluyen toxinas, malnutrición proteica, diabetes melli- lipídica. B, detalle a gran aumento del cambio graso del hígado. En
tus, obesidad y anoxia. En los países industrializados, la causa másla mayoría de las células, el núcleo bien conservado está compri-
mido contra un anillo desplazado del citoplasma alrededor de la
frecuente, con diferencia, degeneración grasa significativa del híga-
vacuola grasa. (6, cortesía del Dr. James Crawford, Department of
do (hígado graso) es el abuso de alcohol (Capítulo 18)75. Pathology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT.)
 CAPÍTULO 1 % Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 37

nición aumenta la movilización de ácidos grasos desde los alma-

cenes periféricos. más oscuro, rojo-marrón, no afectado (efecto atigrado). El
El significado de la degeneración grasa depende de la causa y la otro patrón de hipoxia está producido por una hipoxia más pro-
intensidad de la acumulación. Cuando es leve, puede no tener funda o por alguna forma de miocarditis (p. ej., difteria) y mues-
efectos sobre la función celular. El cambio graso más grave puede tra miocitos más uniformemente afectados.
empeorar la función celular, típicamente cuando algunos proce-
sos intracelulares vitales también están obstaculizados (p. ej., en la
intoxicación por CC14). En una forma grave de lesión, la degene- Colesterol y esteres de colesterol
ración grasa puede ser un precursor de la muerte celular. En años
recientes se han reconocido la esteatohepatitis no alcohólica y la El metabolismo celular del colesterol (abordado con detalle en el
hepatopatía grasa no alcohólica como entidades bastante comu- Capítulo 5) está estrechamente regulado, de tal manera que la mayo-
nes que pueden dar lugar a cirrosis e incluso cáncer hepatocelular ría de las células utilizan el colesterol para la síntesis de membranas
(Capítulo 18). celulares sin acumulación intracelular de colesterol o de sus esteres.
Sin embargo, las acumulaciones, manifestadas histológicamente
como vacuolas intracelulares, se ven en varios procesos patológicos:

• Aterosclerosis. En las placas ateroscleróticas, las células muscu-

Morfología. La degeneración grasa se ve más a menudo en lares lisas y los macrófagos dentro de la capa íntima de la aorta y
el hígado y en el corazón. En todos los órganos, el cambio de las grandes arterias están rellenas de vacuolas lipídicas, la
graso aparece como vacuolas claras dentro de las células del mayoría de las cuales están formadas por colesterol y sus esteres.
parénquima. Las acumulaciones intracelulares de agua o poli- Tales células tienen una apariencia espumosa (células espumo-
sacáridos (p. ej., glucógeno) también pueden producir vacuo-
sas), y su acumulo en la íntima produce los ateromas amarillos
cargados de colesterol, característicos de este serio trastorno.
las claras, y es necesario recurrir a técnicas especiales para
Algunas de estas células cargadas de grasa se rompen, liberando
distinguir estos tres tipos de vacuolas claras. La identificación
lípidos en el espacio extracelular. Los mecanismos de la acumula-
de lípidos requiere evitar los disolventes de grasas comúnmen-
ción de colesterol en ambos tipos celulares en la aterosclerosis se
te utilizados para la inclusión en parafina para las tinciones ruti- comentan en detalle en el Capítulo 11. Los esteres de colesterol
narias de hematoxilina y eosina. Para identificar la grasa.es extracelular pueden cristalizar en forma de agujas largas, produ-
necesario preparar los cortes congelados de tejido a partir de ciendo hendiduras muy características en las secciones tisulares.
tejidos frescos o fijados con formol acuoso. Las secciones • Xantomas. La acumulación intracelular de colesterol dentro
pueden teñirse a continuación con Sudán IV u Oil Red-0, y de los macrófagos también es característica de los estados
ambos darán un color naranja-rojo a los lípidos contenidos. hiperlipidémicos adquiridos y hereditarios. Se encuentran
Finalmente, se emplea la reacción de ácido peryódico-Schiff agrupaciones de células espumosas en el tejido conectivo sub-
(PAS) para identificar el glucógeno, aunque no es específica en epitelial de la piel y tendones, produciendo masas tumorales
absoluto. Cuando no pueden demostrarse ni grasa ni polisacá- conocidas como xantomas.
ridos en una vacuola clara, se presume que contiene agua o • Inflamación y necrosis. Los macrófagos espumosos se
líquido con un contenido bajo en proteínas. encuentran frecuentemente en sitios de lesión celular e infla-
mación, debido a la fagocitosis de colesterol de las membranas
Hígado. En el hígado la degeneración grasa leve puede no de las células lesionadas, incluyendo células parenquimatosas,
afectar a la apariencia macroscópica. Con la acumulación pro- leucocitos y eritrocitos. En los focos inflamatorios también se
gresiva, el órgano se agranda y se hace cada vez más amarillo encuentran fosfolípidos y figuras de mielina. Cuando son
hasta que, en circunstancias extremas, el hígado puede llegar abundantes, los macrófagos cargados de colesterol proporcio-
a pesar de 3 a 6 kg y transformarse en un órgano amarillo, blan-
nan una coloración amarillenta en estos focos inflamatorios.
do y grasiento.
• Colesterolosis. Este término se refiere al acumulo focal de
macrófagos cargados de colesterol en la lámina propia de la
La degeneración grasa empieza con el desarrollo de inclu-
vesícula biliar (Fig. 1-37). Se desconoce el mecanismo de acu-
siones diminutas, ligadas a la membrana (liposomas), pegadas
mulación.
estrechamente al retículo endoplásmico. La degeneración • Enfermedad de Niemann-Pick tipo C. En esta enfermedad
grasa se ve primeramente con el microscopio óptico como lisosómica de almacenamiento está mutada una enzima im-
pequeñas vacuolas en el citoplasma alrededor del núcleo. Al plicada en el tráfico de colesterol y, por ello, el colesterol se
progresar el proceso, las vacuolas se funden, creando espa- acumula en múltiples órganos (Capítulo 5).
cios claros que desplazan al núcleo hasta la periferia de la célu-
la (Fig. 1 -366). Ocasionalmente, las células contiguas se rom-
pen, y los glóbulos de grasa incluidos se funden produciendo PROTEÍNAS
los denominados quistes de grasa. Por lo general, la acumulación intracelular de proteínas se mani-
Corazón. Los lípidos se encuentran en el músculo cardíaco fiesta como gotitas eosinofílicas redondeadas, vacuolas o agrega-
en forma de pequeñas gotitas, que ocurren con dos patrones. dos en el citoplasma. Al microscopio electrónico pueden tener una
En uno, la hipoxia prolongada moderada, tal como la produci- apariencia amorfa, fibrilar o cristalina. En algunos procesos, tales
da por una anemia profunda, produce depósitos intracelulares
como ciertas formas de amiloidosis, las proteínas anormales se
depositan primariamente en el espacio extracelular (Capítulo 6).
de grasa, que crean una apariencia macroscópica de bandas
El exceso de proteínas dentro de las células en cantidades sufi-
de miocardio amarillento alternando con bandas de miocardio cientes para producir acumulación visible morfológicamente
tiene diversas causas:
38 UNIDAD I « Patología general

• Defectos en el plegamiento de proteínas que pueden subyacer

en algunos de estos depósitos en diversas enfermedades no
relacionadas76. Las cadenas polipeptídicas nacientes de proteí-
nas, fabricadas en los ribosomas, finalmente se disponen en
hélice a o en lámina p, y la configuración apropiada de estas
disposiciones (plegamiento proteico) es crítica para la función
de cada proteína y su transporte a las organelas celulares77. En
el proceso de plegamiento, surgen formas intermedias parcial-
mente plegadas, y pueden formar agregados intracelulares
entre ellas o incluyendo otras proteínas. Sin embargo, en con-
diciones normales, estos intermedios se estabilizan mediante
varias chaperonas moleculares, que interactúan con las proteí-
nas directamente78. Las chaperonas ayudan al plegamiento
apropiado y en el transporte a través del RE, complejo de Golgi
y más allá (Fig. 1-39). Algunas chaperonas se sintetizan consti-
tutivamente y afectan el tráfico normal intracelular de proteí-
FIGURA 1-37 Colesterolosis. Macrófagos cargados de colesterol nas, mientras que otras están inducidas por el estrés, tales
(células espumosas) de un foco de colesterolosis de vesícula biliar como el calor (proteína de choque calórico, p. ej., hsp70,
{flecha). (Cortesía del Dr. Matthew Yeh, Universityof Washington, hsp90), y «rescatan» a las proteínas estresadas por el choque del
Seattle, WA.) plegamiento erróneo. Si el proceso de plegamiento no tiene
éxito, las chaperonas facilitan la degradación de la proteína
dañada. Este proceso degradativo a menudo implica a la ubi-
cuitina (también una proteína de choque calórico), que se
• Gotitas de reabsorción en los túbulos renales proximales que se
añade a la proteína anormal y la marca para su degradación
ven en las enfermedades renales asociadas con pérdida de pro-
por el complejo proteosómico. Existen varios mecanismos por
teínas en la orina (proteinuria). En el riñon, pequeñas cantidades
los que el defecto en el plegamiento proteico puede producir
de proteínas filtradas a través de los glomérulos se reabsorben
acumulación intracelular o dar lugar a enfermedad.
normalmente por pinocitosis en el túbulo proximal. En trastor-
nos con un gran escape proteico a través del filtro glomerular, • Defectuosos transporte intracelular y secreción de proteínas
hay una reabsorción aumentada de proteínas en vesículas. Estas críticas. En el déficit de a,-antitripsina, las mutaciones en la
vesículas se runden con los lisosomas para producir fagolisoso- proteína ralentizan significativamente el plegamiento,
mas, que aparecen como gotitas hialinas rosadas dentro del cito- dando lugar a la construcción de intermediarios parcial-
plasma de la célula del túbulo (Fig. 1-38). El proceso es reversi- mente plegados, que se agregan en el RE del hígado y no
ble; si la proteinuria disminuye, las gotitas de proteína se son segregados. La deficiencia resultante de la enzima cir-
metabolizan y desaparecen. culante produce enfisema (Capítulo 15). En hfibrosis quís-
tica, la mutación retrasa la disociación de una proteína del
canal del cloro de una de sus chaperonas, dando lugar a un
plegamiento anormal y pérdida de la función (Capítulo
10). En la hipercolesterolemia familiar, las mutaciones en
los receptores de lipoproteína de baja densidad interfieren
con el plegamiento apropiado de las proteínas del receptor
(Capítulo 5).
• El estrés del RE inducido por proteínas no plegadas y mal ple-
gadas. Las proteínas no plegadas o con mal plegamiento se
acumulan en el RE y desencadenan varias respuestas celu-
lares, denominadas colectivamente como la respuesta de
proteína no plegada79's]. La respuesta de proteína no plega-
da está mediada por varias proteínas que residen y se
extienden en la membrana del RE. Los dominios lumina-
les de estas proteínas captan las alteraciones en el plega-
miento proteico, y los dominios citoplásmicos activan las
vías de señalización que reducen los niveles de proteínas
FIGURA 1-38 Gotas de reabsorción proteica en el epitelio tubular mal plegadas en la célula, aumentando la producción de
renal. (Cortesía del Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, chaperonas y ralentizando la traducción proteica. Paradó-
Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.) jicamente, la activación de la respuesta de proteína no ple-
gada da lugar también a la muerte celular por la activación
de caspasas, particularmente de una caspasa residente en el
RE, denominada caspasa-12. Así pues, las proteínas mal
• Un segundo caso es la síntesis de cantidades excesivas de plegadas desencadenan, inicialmente, la función citopro-
proteína secretora normal, como ocurre en ciertas células plas- tectora de esta respuesta, pero, si persisten estas proteínas
máticas comprometidas en la síntesis activa de inmunoglobu- anormales, las funciones citotóxicas pro-apoptóticas
linas. El RE se distiende enormemente produciendo grandes toman el relevo. La agregación de proteínas anormalmen-
inclusiones homogéneas, eosinofílicas, denominadas cuerpos te plegadas, producidas por mutaciones genéticas, enveje-
de Russell. cimiento o factores ambientales desconocidos, actualmen-
 CAPÍTULO 1 %• Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 39

A PRODUCCIÓN Y ENSAMBLAJE DE PROTEÍNAS Chaperona mitocondrial (p. ej., Hsp 60)

Chaperona
(p. ej., Hsp

Péptido
naciente
Proteína
nitocondrial
madura
plegada

Proteínas maduras
plegadas
RNAm Rlbosomas
Chaperona secundarla

B REPARACIÓN DE PROTEÍNAS DAÑADAS Chaperona (p. ej., Hsp)

ESTRÉS
(UV, calor, agresión por radicales libres, etc.)

Proteína
Proteínas no funcionales
y agregados
x-''J
Fragmentos peptídicos
MUERTE CELULAR Ubicuitina Proteosoma degradados

FIGURA 1-39 Mecanismos de plegamiento proteico y papel de las chaperonas. A, las chaperonas, como las proteínas de choque calóri-
co (Hsp), protegen a las proteínas plegadas o parcialmente plegadas de la degradación y guían a las proteínas hacia las organelas. B, Las
chaperonas reparan proteínas mal plegadas; cuando este proceso es ineficaz, las proteínas son marcadas para degradación en el pro-
teasoma y si las proteínas mal plegadas se acumulan, se desencadena la apoptosis.

te se reconoce como una característica de un número de específico de acumulación. Las acumulaciones intracelulares de
enfermedades neurodegenerativas, incluyendo las enfer- proteína descritas antes (gotitas de reabsorción, cuerpos de Rus-
medades de Alzheimer, Huntington y Parkinson (Capítulo sell, hialina alcohólica de Mallory) son ejemplos de depósitos hia-
28), y posiblemente la diabetes tipo II. La deprivación de linos intracelulares.
glucosa y oxígeno y el estrés como el calor también dan La hialina extracelular ha sido algo más difícil de analizar. El
lugar a un mal plegamiento de las proteínas y desencade- tejido fibroso colágeno en las antiguas cicatrices puede aparecer
nan la respuesta de proteína no plegada, culminando en hialinizado, pero el mecanismofisioquímicosubyacente en que se
' lesión celular y muerte. basa este cambio no está claro. En la hipertensión prolongada y en
• Agregación de proteínas anormales. Las proteínas anorma- la diabetes mellitus, las paredes de las arteriolas, especialmente
les o mal plegadas pueden depositarse en tejidos e interfie- en el riñon, se tornan hialinizadas debido a la proteína plasmáti-
ren con las funciones normales. Los depósitos pueden ser ca extravasada y al depósito del material de la membrana basal.
intracelulares, extracelularés o ambos, y existe una eviden-
cia acumulada de que los agregados pueden producir cam-
bios patológicos directa o indirectamente. Ciertas formas GLUCÓGENO
de amiloidosis (Capítulo 6) entran en la categoría de estas El glucógeno es un almacén de energía fácilmente disponible pre-
enfermedades. A esos trastornos se les denomina, a veces, sente en el citoplasma. El exceso de depósitos intracelulares de
proteinopatías o enfermedades por agregación de proteínas.glucógeno se ve en pacientes con anomalías en el metabolismo
de la glucosa o del glucógeno. Cualquiera que sea el grupo clínico,
las masas de glucógeno aparecen como vacuolas claras dentro del
CAMBIO HIALINO
citoplasma. El glucógeno se conserva mejor con fijadores no
El término hialino se refiere, habitualmente, a una alteración den- acuosos; para su localización, los tejidos se fijan mejor con alco-
tro de las proteínas o en el espacio extracelular que confiere una hol absoluto. La tinción con carmín Best o el ácido peryódico de
apariencia homogénea cristalina rosada en los cortes histológicos Schiff (PAS) imparte un color entre rosa-y-violeta al glucógeno, y
de rutina teñidos con hematoxilina y eosina. Se utiliza amplia- la digestión con diastasa de una sección paralela antes de la tin-
mente como un término histológico descriptivo más que un mar- ción sirve como un control ulterior al hidrolizar el glucógeno.
cador específico de lesión celular. Este cambio tintorial está pro- La diabetes mellitus es el principal ejemplo de un trastorno del
ducido por diversas alteraciones y no representa un patrón metabolismo de la glucosa. En esta enfermedad, el glucógeno se
40 UNIDAD I % Patología general

encuentra en las células epiteliales, en las porciones distales de los teína, sugiriendo que se deriva de la peroxidación lipídica de los
tubos contorneados proximales y, a veces, en el asa descendente de lípidos poliinsaturados de las membranas subcelulares. La lipo-
Henle, así como en los hepatocitos, células |3 de los islotes de Lan- fuscina no es lesiva para la célula o sus funciones. Su importancia
gerhans y en las células del músculo cardíaco. radica en que es un signo delator de lesión por radicales libres
El glucógeno también se acumula dentro de las células en un y peroxidación lipídica. El término deriva del latín (fuscus
grupo de trastornos estrechamente relacionados, todos ellos = marrón), por tanto, lípido marrón. En las secciones tisulares
genéticos, referidos colectivamente como enfermedades de alma- aparece como un pigmentofinamentegranular amarillo-marrón
cenamiento de glucógeno o glucogenosis (Capítulo 5). En estas intracitoplásmico, a menudo perinuclear (Fig. 1-40). Se ve en las
enfermedades, los defectos enzimáticos de la síntesis o fragmen- células sometidas a cambios regresivos lentos y es particularmen-
tación del glucógeno dan lugar a una acumulación masiva, con te prominente en el hígado y en el corazón de los pacientes ancia-
lesión secundaria y muerte celular. nos o en los pacientes con malnutrición grave o caquexia cance-
rosa. En el microscopio electrónico, los granulos son muy
electrondensos, a menudo tienen estructuras membranosas en su
PIGMENTOS medio y, habitualmente, son de localización perinuclear.
Los pigmentos son sustancias coloreadas, algunas de las cuales La melanina, derivado del griego (melas = negro), es un pig-
son constituyentes normales de las células (p. ej., melanina), mento endógeno, no derivado de la hemoglobina, marrón-negro,
mientras que otras son anormales y se coleccionan en las células formado cuando la enzima tirosinasa cataliza la oxidación de la
solamente en circunstancias especiales. Los pigmentos pueden ser tirosina a dihidroxifenilalanina en los melanocitos. Se comenta
exógenos, provenientes del exterior del cuerpo, o endógenos, sin- después en el Capítulo 25. Desde un punto de vista práctico la
tetizados dentro del propio cuerpo. melanina es el único pigmento marrón-negro endógeno. Única-
Pigmentos exógenos. El más frecuente de los pigmentos exóge- mente el otro que puede considerarse en esta categoría es el ácido
nos es el carbón, o polvo de carbón, que es un contaminante aéreo homogentísico, un pigmento negro que ocurre en pacientes con
ubicuo en la vida urbana. Cuando se inhala, es captado por los alcaptonuria, una enfermedad metabólica rara. Aquí, el pigmento
macrófagos dentro de los alvéolos y, después, transportado por se deposita en la piel, tejido conectivo y cartílago, y la pigmenta-
los canales linfáticos hasta los ganglios linfáticos regionales en la ción se conoce como ocronosis (Capítulo 5).
región traqueobronquial. Las acumulaciones de este pigmento La hemosiderina es un pigmento derivado de la hemoglobina,
ennegrecen los tejidos pulmonares (antracosis) y los ganglios lin- de color amarillo dorado a marrón, granular o cristalino, en cuya
fáticos afectados. En los mineros de carbón, los agregados de forma el hierro se almacena en las células. El metabolismo del hie-
polvo de carbón pueden inducir una reacción fibroblástica o rro y la síntesis de ferritina y hemosiderina se consideran en deta-
incluso enfisema y producir, así, una neumopatía grave conocida lle en el Capítulo 13. Normalmente, el hierro está transportado
como neumoconiosis del trabajador del carbón (Capítulo 15). El por proteínas de transporte específicas, las transferrinas. En las
tatuaje es una forma de pigmentación exógena localizada en la células se almacena asociado a una proteína, la apoferritina, para
piel. Los pigmentos inoculados son fagocitados por los macrófa- formar micelas de ferritina. La ferritina es un elemento constitu-
gos dérmicos, en los que residen por el resto de la vida de la per- yente de muchos tipos celulares. Cuando hay un exceso local o sis-
sona embellecida (¡a veces con consecuencias embarazosas para el témico de hierro, la ferritina forma granulos de hemosiderina, que
portador del tatuaje!). Por lo general, los pigmentos no desenca- se ven fácilmente con el microscopio óptico (Fig. 1-41). Así pues,
denan una respuesta inflamatoria. el pigmento hemosiderínico representa agregados de micelas de
Pigmentos endógenos. La lipofuscina es un pigmento insolu- ferritina. En condiciones normales se pueden ver pequeñas canti-
ble, conocido también como lipocromo, o pigmento de usar y dades de hemosiderina en los fagocitos mononucleares de la
tirar o pigmento de la vejez. La lipofuscina está compuesta de médula ósea, bazo e hígado, todos ellos comprometidos activa-
polímeros de lípidos y fosfolípidos unidos en complejos con pro- mente en la degradación de los hematíes.

FIGURA 1-40 Granulos de lipofuscina en un miocito cardíaco según se muestran en A, microscopio óptico (depósitos indicados por fle-
chas), y B, microscopio electrónico (nótese la localización perinuclear ¡ntralisosomal).
 CAPÍTULO 1 <Q Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 41

FIGURA 1-41 Granulos de hemosiderina en hepatocitos. A, corte con H&E que muestra pigmentos finamente granulares de color dora-
do-marrón. B, reacción de azul de Prusia específica para hierro.

El exceso de hierro hace que la hemosiderina se acumule en las

células, bien como un proceso localizado o como un trastorno sis- En la mayoría de los casos de hemosiderosis sistémica, el
témico. Los excesos locales de hierro y hemosiderina son el resul- pigmento no daña a las células parenquimatosas ni deteriora la
tado de grandes hemorragias o de la miríada de hemorragias función del órgano. Sin embargo, la acumulación más extrema-
diminutas que acompañan a la congestión vascular intensa. El da del hierro, en una enfermedad denominada hemocromato-
mejor ejemplo de hemosiderosis localizada es el cardenal común. sis, se asocia con daño en el hígado, corazón y páncreas, dando
Tras la hemorragia local, al principio el área está de color rojo- lugar a fibrosis del hígado, insuficiencia cardíaca y diabetes
azul. Con la lisis de los eritrocitos, la hemoglobina se transforma mellitus (Capítulo 18).
finalmente en hemosiderina. Los macrófagos toman parte en este
proceso fagocitando los residuos de los hematíes y,finalmente,las
enzimas lisosomales convierten la hemoglobina, a través de una
secuencia de pigmentos, en hemosiderina. Los sucesivos colores La bilirrubina es el pigmento normal más importante que se
por los que atraviesa el cardenal reflejan estas transformaciones. encuentra en la bilis. Deriva de la hemoglobina pero no contiene
El color original rojo-azul de la hemoglobina se transforma en hierro. Su formación normal y excreción son vitales para la salud,
varios tonos de verde a zul, que reflejan la formación local de bili- y la ictericia es un trastorno clínico frecuente producido por el
verdina (bilis verde), después bilirrubina (bilis roja) y, a partir de exceso de este pigmento en células y tejidos. El metabolismo de la
aquí, el componente de hierro de la hemoglobina se deposita en bilirrubina y la ictericia se abordan en el Capítulo 18.
hemosiderina, de color amarillo-dorado.
Siempre que haya causas de sobrecarga sistémica de hierro la
hemosiderina se depositará en muchos órganos y tejidos, una Calcificación patológica
situación denominada hemosiderosis. Se ve con: (1) absorción La calcificación patológica es el depósito anormal en los tejidos de
aumentada de hierro de la dieta; (2) uso alterado del hierro; (3) sales de calcio junto con cantidades menores de hierro, magnesio
anemias hemolíticas, y (4) transfusiones, ya que los hematíes y otras sales minerales. Es un proceso frecuente que ocurre en
transfundidos constituyen una carga exógena de hierro. Estas diversas situaciones patológicas. Existen dos formas de calcifica-
afecciones se abordan en el Capítulo 18. ción patológica. Cuando el depósito ocurre ¡ocalmente en tejidos
que están muriendo, se denomina calcificación distrófica; ocurre a
pesar de niveles séricos normales de calcio y en ausencia de tras-
tornos en el metabolismo del calcio. En contraste, el depósito de
Morfología. El pigmento de hierro tiene apariencia de un sales de calcio en tejidos por otra parte normales se conoce como
pigmento granular tosco, dorado, depositado dentro del cito- calcificación metastásica, y casi siempre es el resultado de hipercal-
plasma de las células. Cuando la causa básica es la rotura cemia secundaria a algún trastorno en el metabolismo del calcio.
localizada de hematíes, primero la pigmentación se encuentra
en los fagocitos del área. En la hemosiderosis sistémica, al
principio se encuentra en los fagocitos mononucleares del CALCIFICACIÓN DISTRÓFICA
hígado, médula ósea, bazo y ganglios linfáticos, y en macrófa- La calcificación distrófica se encuentra en zonas de necrosis, ya
gos dispersos a través de otros órganos tales como la piel, el sea de tipo por coagulación, caseosa o por licuefacción, y en focos
páncreas y los ríñones. Con la acumulación progresiva las de necrosis enzimática de la grasa. La calcificación casi siempre es
células parenquimatosas de todo el cuerpo (principalmente en inevitable en los ateromas de la aterosclerosis avanzada. También
el hígado, páncreas, corazón y órganos endocrinos) se pig- se desarrolla en las válvulas cardíacas envejecidas o dañadas, obs-
mentan. El hierro puede visualizarse en los tejidos con la reac- taculizando aún más su función (Fig. 1-42). Cualquiera que sea el
ción histoquímica de azul de Prusia, en la cual el ferrocianuro sitio de depósito, las sales de calcio aparecen macroscópicamente
potásico, incoloro, se convierte por el hierro en ferrocianu- como finos granulos blancos o grumos, a menudo como depósi-
ro férrico, azul oscuro (Fig. 1-416). tos granulares al tacto. A veces un ganglio linfático tuberculoso
adquiere una consistencia pétrea.
42 UNIDAD I ' « Patología general

propagación en la formación del cristal depende de la concen-

tración de Ca2+ y P0 4 y la presencia de inhibidores y otras pro-
teínas en el espacio extracelular, como las proteínas matriciales
del tejido conectivo.
Aunque la calcificación distrófica puede ser simplemente un
signo delator de una lesión celular previa, a menudo es la causa de
disfunción del órgano. Tal es el caso en la enfermedad valvular
calcificada y en la aterosclerosis, como se aclarará en la exposición
ulterior sobre estas enfermedades.

CALCIFICACIÓN METASTÁSICA
La calcificación metastásica puede ocurrir en tejidos normales
siempre que haya hipercalcemia. La hipercalcemia también acen-
túa la calcificación distrófica. Hay cuatro causas principales de
FIGURA 1-42 Vista desde arriba de la válvula aórtica cerrada en
hipercalcemia: (1) secreción aumentada de hormona paratiroidea
un corazón con estenosis aórtica calcificada. Las cúspides semilu- (PTH) con resorción ósea subsiguiente, como en el hiperparati-
nares están engrosadas y fibróticas. Detrás de cada cúspide se ven roidismo debido a tumores paratiroideos y la secreción ectópica de
masas irregulares y calcificación distrófica apilada. proteína relacionada con la PTH por tumores malignos (Capítulo
7); (2) destrucción del tejido óseo, que ocurre en los tumores pri-
marios de médula ósea (p. ej., mieloma múltiple, leucemia) o
metástasis esqueléticas difusas (p. ej., cáncer de mama), recambio
Morfología. Histológicamente, con la tinción habitual de óseo acelerado (p. ej., enfermedad de Paget), o inmovilización; (3)
hematoxilina y eosina las sales de calcio tienen una apariencia trastornos relacionados con la vitamina D, incluyendo intoxicación
basofílica granular amorfa, a veces agrupada. Pueden ser intra- por vitamina D, sarcoidosis (en la cual los macrófagos activan un
celulares, extracelulares, o con ambas localizaciones. Con el precursor de la vitamina D), e hipercalcemia idiopática de la infan-
transcurso del tiempo puede formarse hueso heterotópico en cia (síndrome de Williams), caracterizado por sensibilidad anor-
los focos de calcificación. A veces, las células necróticas aisla- mal a la vitamina D, y (4) insuficiencia renal, que produce reten-
das pueden constituir el inicio para el depósito de minerales. La ción de fosfato, dando lugar a hiperparatiroidismo secundario. Las
adquisición progresiva de capas externas puede crear configu- causas menos comunes incluyen intoxicación por aluminio, que
raciones laminares, denominadas cuerpos de psamoma por ocurre en pacientes en diálisis renal crónica, y en el síndrome de
su semejanza con granulos de arena. Algunos tipos de cáncer leche-alcalinos, que se debe a una ingestión excesiva de calcio
papilar (p. ej., de tiroides) tienen propensión a desarrollar cuer- y antiácidos absorbibles como la leche o el carbonato calcico.
pos de psamoma. Cuando las sales de calcio y hierro se juntan La calcificación metastásica puede ocurrir ampliamente en
alrededor de largas espículas delgadas de asbestos en el pul- todo el cuerpo pero afecta, principalmente, a los tejidos intersti-
món, emergen concreciones extrañas que crean formas exóti- ciales de la mucosa gástrica, ríñones, pulmones, arterias sistémi-
cas, arrosariadas, en aspecto de pesa. cas y venas pulmonares. Aunque completamente diferentes en su
localización, todos estos tejidos pierden ácido y, por lo tanto, tie-
nen un compartimento alcalino interno que los predispone a la
calcificación metastásica. En todos esos sitios, las sales de calcio se
asemejan morfológicamente a las descritas en la calcificación dis-
Patogenia. En la patogénesis de la calcificación distrófica, la vía trófica. Por tanto, pueden ocurrir como depósitos amorfos no
final común es la formación de mineral de fosfato calcico cristali- cristalinos y, otras veces, como cristales de hidroxiapatita.
no en forma de apatita, similar a la hidroxiapatita del hueso. El Habitualmente, las sales minerales no producen disfunción clí-
proceso tiene dos fases principales: iniciación (o nucleación) y nica pero, a veces, la afectación masiva de los pulmones produce
propagación; ambas ocurren intracelular y extracelularmente. La radiografías llamativas y deficiencias respiratorias. Los depósitos
iniciación de la calcificación intracelular ocurre en las mitocon- masivos en el riñon (nefrocalcinosis) pueden producir, con el
drias de las células muertas o moribundas que acumulan calcio. tiempo, daño renal (Capítulo 20).
Entre los iniciadores de la calcificación distrófica extracelular se
incluyen los fosfolípidos, que se encuentran en vesículas ligadas a
la membrana, con un diámetro de aproximadamente 200 nm; en Envejecimiento celular
el cartílago y en el hueso se conocen como vesículas matriciales y, Probablemente Shakespeare fuera el mejor en caracterizar el
en la calcificación patológica, derivan de células degeneradas o envejecimiento en su elegante descripción de las siete edades del
envejecidas. Se piensa que el calcio se concentra en estas vesícu- hombre. Comienza en el momento de la concepción, implica la
las por un proceso de calcificación facilitado por la membrana diferenciación y maduración del organismo y sus células, en
de varias etapas: (1) el ion calcio se une a los fosfolípidos pre- algún punto variable del tiempo da lugar a la pérdida progresiva
sentes en la membrana de la vesícula; (2) las fosfatasas asociadas de la capacidad funcional característica de la senectud, y acaba en
a la membrana generan grupos fosfato, que se unen al calcio; la muerte.
(3) se repite el ciclo de unión entre calcio y fosfato, elevando las Con la edad, hay alteracionesfisiológicasy estructurales en casi
concentraciones locales y produciendo un depósito cerca de todos los órganos y sistemas. El envejecimiento en los individuos
la membrana, y (4) ocurre un cambio estructural en la disposi- está afectado en gran medida por factores genéticos, la dieta, con-
ción de los grupos de calcio y fosfato, generando un microcris- diciones sociales y la aparición de enfermedades relacionadas con
tal que, entonces, puede propagarse y perforar la membrana. La la edad, como la aterosclerosis, la diabetes y la artritis. Además,
 CAPÍTULO 1 % Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 43

existe buena evidencia de que las alteraciones celulares inducidas 20

por la edad son componentes importantes del envejecimiento del
organismo. Exponemos aquí el envejecimiento celular porque
podría representar la acumulación progresiva con los años de Recién nacido
lesión subletal que podría dar lugar a la muerte celular o, al 15 -
menos, a una capacidad disminuida de la célula para responder
a la lesión.
3
El envejecimiento celular es el resultado de la declinación progre- 10
siva en la capacidadproliferativa y la duración de la vida de las célu-
las, y de los efectos de la exposición continuada a influencias exóge-D
nas que dan lugar a la acumulación progresiva de daño celular y O (Z
5-
molecular (Fig. 1-43). Estos procesos se revisan a continuación. LU

Cambios estructurales y bioquímicos del envejecimiento celu-

lar. Varias funciones celulares declinan progresivamente con
la edad. La fosforilación oxidativa por las mitocondrias está redu- -i 1—•—i * i • i
cida, así como la síntesis de ácidos nucleicos y las proteínas estruc- 10 20 30 40 50 60 70 80
turales y enzimáticas, los receptores celulares y los factores de NIVEL DE DUPLICACIÓN CELULAR
transcripción. Las células senescentes tienen una capacidad dis-
FIGURA 1-44 Duplicaciones finitas de la población de fibroblas-
minuida para captar nutrientes y reparar el daño cromosómico. tos humanos primarios tomados de un recién nacido, una perso-
Las alteraciones morfológicas en las células envejecidas incluyen na de 100 años y un paciente de 20 años con síndrome de Werner.
núcleos irregulares y anormalmente lobulados, mitocondrias La capacidad de las células para crecer hasta una monocapa con-
pleomórficas vacuoladas, retículo endoplásmico disminuido y fluente disminuye con los niveles crecientes de duplicación de la
aparato de Golgi distorsionado. A la vez, hay una acumulación población. (De Dice JF: Cellular and molecular mechanisms of
aging. Physiol Rev 73:150, 1993.)
continuada del pigmento lipofuscina que, como hemos visto,
representa un producto de peroxidación lipídica y evidencia de
daño oxidativo; productos terminales de la glucación avanzada, que
son el resultado de la glucosilación no enzimática y son capaces de reducida in vitro. Tras un número determinado de divisiones,
establecer enlaces cruzados entre proteínas adyacentes, y la acu- todas las células se paran en un estado terminal sin división,
mulación de proteínas anormalmente plegadas. El papel del daño conocido como senescencia celular. Durante el envejecimiento
oxidativo se comenta más adelante. Los productos terminales de celular ocurren muchos cambios en la expresión del gen, pero una
la glucación avanzada son importantes en la patogenia de la dia- cuestión clave es cuáles son las causas y cuáles los efectos de la
betes mellitus y se exponen en el Capítulo 24, pero también pue- senescencia celular83. Por ejemplo, algunas de las proteínas que
den participar en el envejecimiento. Por ejemplo, la glucosilación inhiben la progresión del ciclo de crecimiento celular (como se
de las proteínas del cristalino relacionada con la edad puede sub- detalla en el Capítulo 7) -tales como los productos de los genes
yacer en las cataratas seniles. La naturaleza de las proteínas anor- inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (p. ej., p21)- se
malmente plegadas se comentó antes en este capítulo. sobreexpresan en las células senescentes.
Senescencia replicativa. El concepto de que las células tienen El cómo las células en división pueden contar sus divisiones es
una capacidad limitada de replicación se desarrolló a partir de un el objeto de una intensa investigación. Un mecanismo probable
modelo experimental simple de envejecimiento. Los fibroblastos es el que en cada división celular existe una replicación incomple-
humanos normales, cuando se colocan en un cultivo tisular, tie- ta de los extremos de los cromosomas (acortamiento del telómero),
nen un potencial de división limitado82. Las células de los niños que finalmente da lugar a la detención del ciclo celular. Los telóme-
sufren más ciclos de replicación que las células de personas mayo- ros son secuencias cortas repetidas de DNA (TTAGGG) presentes
res (Fig. 1-44). En contraste, las células de los pacientes con sín- en el extremo lineal de los cromosomas y son importantes para
drome de Werner, una enfermedad rara caracterizada por enveje- asegurar la replicación completa de las terminales cromosómicas
cimiento prematuro, tienen una duración de vida marcadamente y proteger dichas terminales de la fusión y degradación84'85.

FACTORES GENÉTICOS FACTORES AMBIENTALES

Defectos en la reparación Varias Agresiones ambientales
del DNA anomalías genéticas
(p. ej., víadellGF-1) T Actividad reducida
Daño mediado del proteosoma
por radicales libres

Acumulación Señalización Acumulación de proteínas

de mutaciones celular anormal y organelas celulares dañadas
I I I
FIGURA 1-43 Mecanismos de enveje- Senescencia Capacidad reducida
cimiento celular. Los factores genéticos replicativa para producir
y las agresiones ambientales se combi- nuevas células 1
nan para producir las anomalías celula- •

res características del envejecimiento. ENVEJECIMIENTO CELULAR

44 UNIDAD I % Patología general

Cuando las células somáticas se replican, una pequPña sección células cancerosas inmortales, la telomerasa se reactiva y los teló-
del telómero no se duplica, y los telómeros se acortan progresiva- meros no están acortados, sugiriendo que la elongación del te-
mente. Según los telómeros se van acortando, los extremos de los lómero podría ser un paso importante -posiblemente esencial-
cromosomas no pueden protegerse y se ven como DNA roto, lo en la formación del tumor85. Sin embargo, a pesar de tales atracti-
que señaliza la detención del ciclo celular. Las longitudes de los vas observaciones, aún queda por establecer por completo la rela-
telómeros se mantienen normales por adición de nucleótido ción entre la actividad telomerasa y la longitud telomérica con el
mediada por una enzima denominada telomerasa. La telomerasa envejecimiento y el cáncer86.
es un complejo especializado de RNA-proteína que utiliza su pro- Genes que influyen sobre el proceso de envejecimiento. Los
pio RNA como un molde para añadir nucleótidos en los extremos estudios con Drosophüa, C. elegans y ratones están conduciendo
de los cromosomas (Fig. 1-45). La actividad de la telomerasa está al descubrimiento de genes que influyen sobre el proceso de enve-
reprimida por proteínas reguladoras que restringen la elongación jecimiento87. Un grupo interesante de genes implica la vía de insu-
del telómero, proporcionando así un mecanismo sensor de longi- lina/factor de crecimiento insulínico-1. La disminución de seña-
tud. La actividad telomerasa se expresa en las células germinales y lización a través del receptor de IGF-1 como resultado de una
está presente en niveles bajos en las células madre, pero está habi- disminución de la ingestión calórica, o mutaciones en el receptor
tualmente ausente en la mayoría de los tejidos somáticos. Por lo dan lugar a una prolongación de la vida de C. elegans. Las señales
tanto, según envejecen las células, sus telómeros se hacen más cor- posteriores al receptor de IGF-1 implican varias cinasas y pueden
tos y salen del ciclo celular dando lugar a la incapacidad de gene- dar lugar al silenciamiento de genes concretos, favoreciendo así el
rar nuevas células para reemplazar las dañadas. A la inversa, en las envejecimiento. Los análisis de humanos con envejecimiento pre-

I I I I I I I I I II I I I I I ~Hebra ori inal

9
TTAGGGTTAGGGTTAG
AATCCCA
•L-L51 — Hebra de nueva síntesis
(incompleta)
Unión
de telomerasa
Molde de RNA

mmmmmr
AATCCCA

Células germinales
Extensión
del extremo 3'
X^s^s^-
.GGGTTAGGGTUUGTÍAG
AATCCCA

o
cE
E
•o \. Célula cancerosa
B Activación -
"o de la telomer asa .
x> »*
*

un
•o
*
Detención \
del crecimiento *,
\
La polimerasa de DNA completa
la hebra retrasada B
Divisiones celulares

FIGURA 1-45 Papel de los t e l ó m e r o s y de la t e l o m e r a s a en la senescencia replicativa de las células. A, la t e l o m e r a s a d i r i g e la síntesis de

D N A d e p e n d i e n t e del m o l d e de RNA, en la que los n u c l e ó t i d o s se añaden a una hebra al final de un c r o m o s o m a . La hebra retrasada se
c o m p l e t a , p r e s u m i b l e m e n t e , m e d i a n t e la p o l i m e r a s a a de DNA. La secuencia de RNA en la t e l o m e r a s a es diferente en las diversas espe-
cies ( M o d i f i c a d o de A l b e r t s BR, et al: Molecular B i o l o g y of the Cell, 2002, Garland Science, N e w York.) 6, hipótesis t e l ó m e r o - t e l o m e r a s a
y capacidad proliferativa. La l o n g i t u d del t e l ó m e r o se c o m p a r a con el n ú m e r o de divisiones celulares. En las células somáticas n o r m a l e s ,
no hay actividad telomerasa y los t e l ó m e r o s se acortan p r o g r e s i v a m e n t e al a u m e n t a r las divisiones celulares hasta que ocurre la d e t e n -
ción del c r e c i m i e n t o o senescencia. Las células g e r m i n a l e s y las células m a d r e c o n t i e n e n t e l o m e r a s a activa, pero s o l a m e n t e las células
g e r m i n a l e s presentan suficientes niveles de la enzima para estabilizar c o m p l e t a m e n t e la l o n g i t u d del t e l ó m e r o . La activación de la t e l o -
merasa en células cancerosas inactiva el reloj t e l o m é r i c o que limita la capacidad proliferativa de las células somáticas n o r m a l e s . ( M o d i -
f i c a d o y r e d i s e ñ a d o c o n p e r m i s o de Holt SE, et a l . : R e f i n i n g t h e t e l o m e r - t e l o m e r a s e h y p o t h e s i s of a g i n g a n d cáncer. N a t u r e B i o t e c h
14:836,1996. C o p y r i g h t 1996, M a c m i l l a n Magazines Limited.)
 CAPÍTULO 1 # Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular 45

maturo también están estableciendo el concepto fundamental de maquinaria proteolítica que sirve para eliminar proteínas intra-
que el envejecimiento no es un proceso al azar sino que está regu- celulares anormales o indeseadas92.
lado por genes, receptores y señales específicos88.
Acumulación de daño metabólico y genético. Además de la En conclusión, debería quedar claro que las diversas formas de
importancia del tiempo como reloj genético, la duración de deterioros celulares y adaptaciones descritas en este capítulo
la vida celular también puede estar determinada por el equilibrio cubren un espectro amplio, que se extiende desde adaptaciones en
entre el daño celular resultante de acontecimientos metabólicos que el tamaño celular, crecimiento y función, pasando por las formas
ocurren dentro de la célula y las respuestas moleculares opuestas reversibles e irreversibles de la lesión celular aguda, por el tipo de
que pueden reparar el daño. Por lo general, los animales pequeños muerte celular regulada representada por la apoptosis, por las
tienen duraciones de vida más cortas y tasas metabólicas más alteraciones patológicas en las organelas celulares y hasta las for-
rápidas, sugiriendo que la duración de la vida de las especies está mas menos ominosas de acumulación intracelular, incluyendo las
limitada por el consumo metabólico total fijo a lo largo de la pigmentaciones. A lo largo de este libro se hace referencia a todas
vida89. Un grupo de productos de un metabolismo normal son las estas alteraciones porque toda lesión orgánica y, en última instan-
formas de oxígeno reactivo. Como hemos visto, estos subproduc- cia, todas las enfermedades clínicas se originan de alteraciones en
tos de la fosforilación oxidativa producen modificaciones cova- la estructura y función celulares.
lentes de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. La cantidad de
daño oxidativo, que aumenta al envejecer el organismo, puede ser BIBLIOGRAFÍA
un componente importante de la senescencia, y la acumulación
de lipofuscina en las células envejecidas se considera un signo de 1. Majno G: The Healing Hand: Man and Wound in the Ancient World.
tal daño. Con esta propuesta son coherentes las siguientes obser- Cambridge: Harvard University Press, 1975, p 43.
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vaciones: (1) la variación en la longevidad en diferentes especies 3. Thorgeirsson SS: Hepatic stem cells in liver regeneration. FASEB J
se correlaciona inversamente con las tasas de generación del radi- 10:1249, 1996.
cal anión superóxido en las mitocondrias, y (2) la sobreexpresión 4. Forbes S, et al: Hepatic stem cells. J Pathol 197:510, 2002.
de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa (SOD) y cata- 5. Korbling M, Estrovz Z: Adult stem cells for tissue repair: a new thera-
peutic concept? New Eng J Med 349:570, 2003.
lasa prolonga la duración de la vida en las formas transgénicas de 6. Anversa P, Nadal-Ginard B: Myocyte renewal and ventricular remodel-
Drosophila. Así pues, parte del mecanismo de control de la crono- ing. Nature 415:240, 2002.
logía del envejecimiento puede ser el daño acumulado que se 7. Molkentin JD, Dorn GW: íytoplasmic signaling pathways that regúlate
genera por subproductos tóxicos del metabolismo, tales como cardiac hypertrophy. Annu Rev Physiol 63:391, 2001.
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como la radiación ionizante, la reducción progresiva de los meca- gene in ventricle of human failing heart. J Clin Invest 83:298, 1989.
nismos de defensa antioxidante (p. ej., vitamina E, glutatión pero- 10. Kozma SC, Thomas G: Regulation of cell size in growth, development
and human disease: PI3K, PKB and S6K. Bioessays 24:65, 2002.
xidasa) o ambas cosas. 11. Anversa P, et al: Myocyte death in heart failure. Curr Opin Cardiol
11:245,1996.
Varias respuestas protectoras contrarrestan el daño progresivo 12. Glickman MH, Ciechanover A: The ubiquitin-proteasome proteolytic
en las células, y una importante es el reconocimiento y reparación pathway: destruction for the sake of construction. Physiol Rev 82:373,
2002.
del DNA dañado90. Aunque la mayor parte del daño del DNA se 13. Lugo M, Putong PB: Metaplasia: an overview. Arch Pathol Lab Med
repara mediante las enzimas endógenas reparadoras del DNA, 108:185, 1984.
algo persiste y se acumula a medida que las células envejecen. 14. Tosh D, Slack JM: How cells change their phenotype. Nat Rev Mol Cell
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Varias líneas de evidencia apuntan a la importancia de la repara- 15. Reddi HA: BMPs: actions in flesh and bone. Nat Med 3:837, 1997.
ción del DNA en el proceso de envejecimiento. Los pacientes con 16. Ross SA, McCaffrey PJ, Drager UC, DeLuca LM: Retinoids in embry-
síndrome de Werner muestran envejecimiento prematuro, y el onal development. Physiol Rev 80:1021, 2000.
producto de los genes defectuosos es una helicasa de DNA -una 17. Newmeyer DD, Ferguson-Miller S: Mitochondria: releasing power for
life and unleashing the machtneries of death. Cell 112:481, 2003.
proteína implicada en la replicación y reparación del DNA y en 18. Trump BF, Berezesky I: The reactions of cells to lethal injury: oncosis
otras funciones que requieren el desenrollamiento del DNA91-. and necrosis—the role of calcium. In Lockshin RA (ed): When Cells
Un defecto en esta enzima produce una acumulación rápida de Die—A Comprehensive Evaluation of Apoptosis and Programmed Cell
daño cromosómico que simula la lesión que normalmente se acu- Death. New York: Wiley-Liss, 1998, p 57.
19. Orrenius S, Zhivotovsky B, Nicotera P: Regulation of cell death: the
mula durante el envejecimiento celular. La inestabilidad genética calcium-apoptosis link. Nat Rev Mol Cell Biol 4:552, 2003.
en células somáticas también es característica de otros trastornos 20. Paschen W: Role of calcium in neuronal cell injury: which subcellular
en los que los pacientes exhiben alguna de las manifestaciones del compartment is involved? Brain Res Bull 53:409, 2000.
envejecimiento acelerado, como la ataxia-telangiectasia, en la cual 21. Droge W: Free radicáis in the physiological control of cell function.
Physiol Rev 82:47, 2002.
el gen mutado codifica una proteína implicada en la reparación 22. Hensley K, Robinson KA, Gabbita SP, Salsman S, Floyd RA: Reactive
de las roturas de la doble cadena del DNA (Capítulo 7). Los estu- oxygen species, cell signaling, and cell injury. Free Radie Biol Med
dios de los mutantes de levaduras asexuadas y C. elegans muestran 28:1456,2000.
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que la duración de la vida se prolonga si están aumentadas las res- ischemic injury. Curr Opin Investig Drugs 3:886, 2002.
puestas al daño del DNA. Así pues, el equilibrio entre el daño 24. Li C, Jackson RM: Reactive species mechanisms of cellular hypoxia-
metabólico acumulativo y la respuesta a este daño podría deter- reoxygenation injury. Am J Physiol Cell Physiol 282:C227, 2002.
minar la velocidad a la cual envejecemos. En este escenario el 25. Mitch WE, Goldberg AE: Mechanisms of muscle wasting: the role of
the ubiquitin-proteosome pathway. N Engl J Med 335:1897, 1996.
envejecimiento puede retrasarse disminuyendo la acumulación 26. Kim JS, He L, Lemasters JJ: Mitochondrial permeability transition: a
del daño o aumentando la respuesta al mismo. common pathway to necrosis and apoptosis. Biochem Biophys Res
Commun 304:463, 2003.
Además del DNA dañado, también las organelas celulares 27. Trump BF, et al: Cell injury and cell death: apoptosis, oncosis, and
dañadas se acumulan al envejecer las células. En parte esto puede necrosis. In Acosta D (ed): Cardiovascular Toxicology, 3rd ed. London
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46 UNIDAD I '« Patología general

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