Uniones celulares, adhesin celular y matriz extracelular

De todas las interacciones sociales que establecen las clulas en un organismo pluricelular,
las ms importantes son aquellas que les permiten mantenerse unidas. Las clulas pueden
adherirse unas a otras a travs de uniones intercelulares directas o mediante materiales
extracelulares que ellas mismas secretan; de un modo u otro, las clulas tienen que
cohesionarse y formar una estructura pluricelular organizada.
Los mecanismos de cohesin controlan la arquitectura del organismo: la forma, la resistencia
y la disposicin de sus diferentes tipos celulares. Las uniones entre las clulas generan vas
de comunicacin, permitindoles intercambiar seales que coordinan su comportamiento y
regulan sus patrones de expresin gnica. Controla la orientacin de la estructura interna de
cada clula y la manera en la que las clulas se desplazan dentro del organismo. As, el
sistema formado por las uniones celulares, los mecanismos de adhesin celular y la matriz
extracelular es esencial para cada aspecto de la organizacin, funcin y dinmica de las
estructuras pluricelulares. Las alteraciones en este aparato conllevan una gran variedad de
enfermedades.
Una de las estrategias depende de la resistencia que ofrece la matriz extracelular, una red
compleja de protenas y cadenas de polisacridos secretados por las clulas. La otra
estrategia depende de la resistencia del citoesqueleto interno y de las uniones intercelulares
que conectan los citoesqueletos de las clulas vecinas.
Los
tejidos
animales
son
extraordinariamente
variados
pero la mayora de ellos se
pueden clasificar en dos tipos
que representan dos extremos
arquitectnicos. En los tejidos
conjuntivos
la
matriz
extracelular es muy abundante,
mientras que las clulas estn
esparcidas dentro de ella. La
matriz
es
la
principal
responsable de la respuesta a las tensiones mecnicas a las que est sujeto el tejido. Las
interacciones directas entre clulas son poco frecuentes y la unin de estas a la matriz perite
mantener una traccin mutua.
Por el contrario, en los tejidos epiteliales, las clulas se encuentran muy unidas unas a otras
formando laminas que se denominan epitelios. La matriz extracelular es escasa y est
constituida sobre todo por un delgado entramado denominado lmina basal (o membrana
basal) que se localiza en la base de los epitelios. Dentro de los epitelios, las clulas se unen
entre s mediante diversos tipos de adhesiones intercelulares, a las que se anclan los
filamentos del citoesqueleto, transmitiendo tensiones intracelulares desde un lugar de
adhesin a otro punto de adhesin.

La unin fsica es importante,

tanto en tejidos epiteliales
como en no epiteliales, pero
los contactos intercelulares y
los de clula-matriz varan en
cuanto a estructura y aportan
algo ms que la transmisin
de las fuerzas. Se distinguen
cuatro funciones principales, cada una de las cuales sigue diferentes bases moleculares:
1. Uniones de anclaje, que incluyen adhesiones intercelulares y clula-matriz, que
transmiten tensiones y son sostenas por los filamentos del citoesqueleto intracelular.
2. Uniones oclusivas, que sellan los espacios entre las clulas epiteliales constituyendo
una barrera impermeable (o selectivamente permeable)
3. Uniones formadoras de canales, que generan conductos que comunican los citoplasmas
de las clulas adyacentes.
4. Uniones transmisoras de seales, que permiten transmitir seales de clula a clula a
travs de sus membranas plasmticas en las regiones de contacto clula-clula.

Las sinapsis qumicas en el sistema nervioso y las sinapsis inmunolgicas son claros ejemplos
de uniones transmisoras de seal, pero no son las nicas. Adems, hay que destacar que las
uniones de anclaje, las uniones oclusivas y las formadoras de canales, por vas distintas,
tambin desempean un papel importante en la transmisin de seales.

Cadherinas y adhesin intercelular

Las estructuras de las adhesiones intercelulares son claramente visibles en epitelios maduros
y otros tejidos que se mantienen cohesionados por fuertes anclajes intercelulares.
La figura ilustra esquemticamente los tipos de uniones que se visualizan en una regin del
epitelio maduro al microscopio electrnico y muestra como estn distribuidas las adhesiones
intercelulares (uniones de anclaje) en relacin a otros tipos de uniones. El esquema muestra
la disposicin tpica en un epitelio columnar simple formado por una nica capa de clulas
altas apoyadas sobre una lmina basal, con su cara ms externa, o apical, libre y expuesta al
medio extracelular. En sus lados, o caras laterales, se forman las uniones con las clulas
adyacentes. Cerca del pice se encuentran las uniones oclusivas (uniones estrechas en
vertebrados), que evitan que se puedan filtrar molculas a travs de los espacios
intercelulares del epitelio. Por debajo se localizan otros dos tipos de uniones intercelulares: las
uniones adherentes, que son regiones de anclaje para los filamentos de actina, y los

desmosomas, regiones de anclaje para

los filamentos intermedios. Ms abajo, a
menudo
mezclados
con
los
desmososmas, se encuentran uniones
formadoras de canales denominadas
uniones de tipo gap.
Otros grupos de adhesiones anclan las
clulas epiteliales a la lmina basal.
Estas adhesiones clula-matriz se
clasifican, del mismo modo que las
uniones
intercelulares,
segn
sus
conexiones con el citoesqueleto: las
adhesiones clula-matriz dependientes de actina anclan los filamentos de actina a la matriz,
mientras que los hemidesmosomas anclan los filamentos intermedios.
En cada una de estas uniones de anclaje, el papel principal siempre lo desempean las
protenas transmembrana de adhesin, las cuales atraviesan la membrana y presentan un
dominio intracelular unido al citoesqueleto y un dominio extracelular unido a otras
estructuras. Estas molculas transmembrana asociadas al citoesqueleto se dividen en dos
superfamilias que se corresponden con los dos tipos bsicos de anclaje extracelular. Las
protenas de la superfamilia de las cadherinas median principalmente las uniones
intercelulares, mientras que las
de la familia de las integrinas se
encargan sobre todo de las
uniones clula-matriz. Dentro de
cada
familia
existen
especializaciones:
algunas
cadherinas se unen a actina y
forman
uniones
adherentes,
mientras que otras se unen a
filamentos intermedios y forman
los desmosomas. Del mismo
modo algunas integrinas se unen a actina y forman las adhesiones clula-matriz dependientes
de actina, mientras que otras se unen a filamentos intermedios y forman hemidesmosomas.
Existen algunas excepciones a esta regla.
Las cadherinas median la adhesin intercelular dependiente de Ca 2+ en los tejidos
animales
Las cadherinas constituyen una parte esencial de lo que es un animal. Reciben su nombre de
su dependencia a iones de calcio: la eliminacin del calcio extracelular provoca que las
uniones por cadherina se desorganicen. En algunos casos, especialmente en tejidos
embrionarios, esto es suficiente para separar las clulas. En otros casos es necesario un
tratamiento ms severo como, por ejemplo, combinar la eliminacin del calcio con la adicin
de proteasas como la tripsina. En cualquier caso, cuando las clulas disociadas se colocan en
un medio de cultivo normal, las adhesiones se reconstruyen y las clulas vuelven a unirse
entre s.
Este tipo de asociacin intercelular proporcion uno de los primeros ensayos que permitieron
identificar las molculas de adhesin celular.

Casi todas las clulas de los vertebrados, y probablemente las de otros animales, expresan
una o ms protenas de la familia de las cadherinas, dependiendo del tipo celular. Adems,
diversas evidencias indican que las cadherinas constituyen las molculas de adhesin
encargadas de mantener unidas las clulas de los tejidos embrionarios tempranos. Estudios
en embriones tempranos de ratn ilustran el papel que tienen las cadherinas sobre el
desarrollo. Hasta el estadio de ocho clulas, las clulas embrionarias de ratn se encuentran
unidas de manera muy laxa y son
esfricas. Entonces, mediante un
cambio
morfolgico
sbito
denominado
compactacin,
las
clulas se compactan y forman
uniones
intercelulares
ms
potentes. Los anticuerpos contra
una cadherina especfica, la Ecadherina, bloquean esta compactacin. Las mutaciones que inactivan la E-cadherina causan
la desorganizacin de los embriones y su muerte en estadios tempranos del desarrollo.
En vertebrados, la superfamilia de las cadherinas est constituida por cientos de
protenas diferentes e incluye algunas que presentan funciones de sealizacin
Las tres primeras cadherinas caracterizadas fueron la E-cadherina, N-cadherina y P-cadherina.
Estas y otras cadherinas clsicas presentan cierta morfologa en sus dominios extracelulares e
intracelulares. Mientras que todas ellas
presentan
funciones
adhesivas
bien
definidas, tambin son importantes en la
sealizacin a travs de sus dominios
intracelulares.
Tambin existe un gran nmero de
cadherinas no clsicas cuyas secuencias
son menos homologas. Las cadherinas no
clsicas agrupan a protenas con capacidad
adhesiva reconocida, tales como diversas
protocadherinas localizadas en el cerebro y
las
desmocolinas
y
desmoglenas
formadores de los desmosomas. Tambin
incluyen protenas que parecen estar
implicadas principalmente en sealizacin,
como la T-cadherina, que carece de dominio
transmembrana y se ancla a la membrana
de neuronas y fibras musuclares a travs
de GPI, y las protenas Fat y Flamingo que
regulan respectivamente el crecimiento epitelial y la polaridad celular. El conjunto formado
por cadherinas clsicas y no clsicas constituye la superfamilia de las cadherinas.

Las cadherinas median adhesiones homoflicas

Habitualmente
las
uniones
de
anclaje
intercelulares son simtricas: si por ejemplo se
asocian a actina a un lado de la unin, tambin
habr actina en el otro lado. De hecho, la unin
entre cadherinas es homoflica: las molculas
de cadherina de un subtipo especfico
expresadas por una clula interaccionan con
molculas del mismo subtipo, u otro muy
parecido,
expresadas
por
las
clulas
adyacentes. Segn el modelo actual, la
interaccin tiene lugar en los extremos N-terminal de las molculas de cadherina. La protena
forma una protuberancia o nudo, adyacente a una invaginacin, de manera que las
molculas de cadherinas que emergen desde las membranas celulares opuestas se unen
mediante la insercin del nudo de una en la invaginacin de la otra.
El espacio que existe entre las membranas celulares en una unin
de anclaje est delimitado con precisin y depende de la
estructura de las molculas de cadherina que participan en ella.
Por definicin, todos los miembros de la superfamilia presentan
una regin extracelular que consiste en varias copias de un motivo
denominado dominio cadherina. Las cadherinas clsicas de los
vertebrados presentan 5 de estas repeticiones. Cada dominio
cadherina forma una unidad ms o menos rgida que se une al
siguiente dominio cadherina mediante una regin bisagra. Los
iones de calcio se unn cerca de cada regin bisagra impidiendo su
flexin, de manera que el conjunto de los dominios cadherina se
comportan como una barra rgida, aunque ligeramente curvada.
Cuando el calcio es eliminado, las regiones bisagra se pueden flexionar y el conjunto de la
estructura se vuelve flexible y disminuye la afinidad por la molcula de cadherina de la clula
opuesta.

Las cadherinas (como la mayora de otras protenas de adhesin intercelular)

se unen a otras cadherinas con una afinidad relativamente baja. Cuando se
unen a sus parejas, orientadas en sentido opuesto en otra clula, a menudo
las molculas de cadherina se agrupan de forma lateral con otras cadherinas
de la misma clula. De esta manera un gran nmero de molculas de
cadherina agrupadas lateralmente colaboran formando una unin de anclaje.
La fuerza de esta unin es bastante mayor que cualquiera de los enlaces
intermoleculares individuales.
La adhesin selectiva clula-clula posibilita
vertebrados reagruparse en tejidos organizados

las

clulas

disociadas

de

Por lo general, las clulas disociadas se adhieren ms fcilmente a los agregados de su propio
rgano que a los agregados de otros rganos. Es evidente que existen sistemas de
reconocimiento intracelular que hacen que las clulas de un mismo tejido diferenciado se
adhieran entre s de manera preferente.
Las cadherinas controlan la mezcla selectiva de las clulas
La aparicin y desaparicin de cadherinas especficas estn
correlacionadas con las etapas del desarrollo embrionario en las que las
clulas se reagrupan y cambian sus contactos dando lugar a nuevas
estructuras tisulares. As, por ejemplo, mientras se forma el tubo neural
y se separa del ectodermo, las clulas de este tubo pierden la expresin
de la E-cadherina y adquieren la expresin de otras cadherinas,
incluyendo la N-cadherina, mientras que las clulas del ectodermo
continan expresando E-cadherina. Despus, cuando las clulas de la
cresta neural migran desde el tubo neural, estas cadherinas son
difcilmente detectables, mientras que otra cadherina (la cadherina-7)
mantiene unidas a las clulas en migracin dando lugar a grupos poco
asociados.

Estudios realizados con cultivos celulares sostienen la hiptesis de que la unin homoflica de
las cadherinas controla estos procesos de segregacin tisular.
Las cateninas conectan las cadherinas clsicas con el citoesqueleto de actina
Los dominios extracelulares de las cadherinas median las uniones homoflicas y, por otro lado,
los dominios intracelulares de las cadherinas proporcionan el anclaje para los filamentos del
citoesqueleto: anclaje a la actina en las uniones adherentes y a los filamentos intermedios en
los desmosomas. La unin del citoesqueleto es indirecta y depende de un grupo de protenas
de anclaje intracelular accesorias que se ensamblan en la cola de la cadherina. Esta unin
incluye diferentes componentes, en general, las que tienen un papel ms relevante son la cadherina y la -cadherina.
Las uniones adherentes coordinan la motilidad basada en la actina en clulas
adyacentes

La unin indirecta de los filamentos de una clula a los de sus vecinas permite a las clulas de
un tejido utilizar sus citoesqueletos de actina de forma coordinada.
Las uniones adherentes se presentan de diferentes formas
pero los ejemplos prototpicos de uniones adherentes se
producen en los epitelios, en los que a menudo forman un
cinturn de adhesin continuo (zonula adherens) justo debajo
de la cara apical del epitelio, rodeando cada una de las
clulas que interactan en la lmina. En el interior de cada
clula, adyacente al cinturn de adhesin. Se encuentra un
haz contrctil de filamentos de actina orientados de forman
paralela a la membrana plasmtica y sujetos a ella por
cadherinas y protenas intracelulares de anclaje. Los haces de
actina estn unidos mediante cadherinas y protenas de
anclaje a una extensa red transcelular. Este entramado se
puede contraer con ayuda de las miosinas y proporciona la
fuerza motriz de un proceso fundamental en la morfognesis animal: el plegamiento de las
lminas celulares epiteliales en tubos, vesculas y otras estructuras relacionadas.
Los desmosomas confieren resistencia mecnica a los epitelios
Los desmosomas son estructuralmente similares a las uniones adherentes pero no se enlazan
a actina sino a filamentos intermedios. Su principal funcin es proporcionar resistencia
mecnica. Son importantes en los vertebrados y estn presentes en la mayora de los
epitelios maduros siendo especialmente abundantes en la epidermis.
La figura muestra la estructura
general de un desmosoma y
algunas de las protenas que lo
forman. Los desmosomas suelen
aparecer
como
manchas
remachando las clulas entre s.
En el interior de la clula, los
haces en forma de cordn de
filamentos intermedios, que estn
anclados a los desmosomas,
forman una estructura de gran
resistencia a la traccin, se unen a haces similares de las
clulas adyacentes y generan un entramado que se
extiende por todo el tejido. El tipo de filamentos intermedios
que se une a los desmosomas depende del tipo de clula.
La importancia de los desmosomas queda desmostrada en algunas formas de una grave
enfermedad de la piel, el pnfigo. Los individuos afectados por esta enfermedad fabrican
anticuerpos contra una de sus propias cadherinas desmosomales.
Las uniones intercelulares envan seales al interior de la clula
Existe una intercomunicacin compleja entre la maquinaria de adhesin y las vas de
sealizacin qumica.

Uniones estrechas y organizacin de los epitelios

El revestimiento epitelial sera uno de los caracteres ms ancestrales en la evolucin de los
animales, el cual se diversificara de diferentes maneras, pero que en la mayora de los

epitelios mantendra una organizacin basada en un conjunto de mecanismos moleculares

conservados.
Esencialmente todos los epitelios estn anclados a otros tejidos, por la cara basal, y son libres
por la cara opuesta, la cara apical. La lmina basal est localizada en la interfase entre el
epitelio y el tejido adyacente mediando esta unin, mientas que la cara superficial del epitelio
generalmente est baada por un fluido extracelular). Por lo tanto, se considera que todos los
epitelios son estructuras polarizadas, igual que sus propias clulas: la cara basal de la clula
est unida por debajo a la lmina basal, mientras que la cara apical est expuesta por encima
a un medio extracelular.
Todos los epitelios tienen una importante funcin en comn: constituir barreras de
permeabilidad selectiva que separan fluidos de diferente composicin qumica. Esta funcin
de barrera requiere que las clulas adyacentes estn unidas mediante uniones oclusivas con
el fin de que las molculas no puedan filtrarse libremente a travs de la lmina epitelial y
mantiene la arquitectura polarizada del epitelio.
Las uniones estrechas sellan las clulas entre s y forman una barrera entre los
dominios de membrana
Las uniones oclusivas de los epitelios de los vertebrados se denominan uniones estrechas. El
transporte transcelular depende de dos grupos de protenas transportadoras localizadas en la
membrana plasmtica. Uno de ellos se encuentra en la superficie apical de la clula epitelial y
transporta de forma activa y selectiva determinadas
molculas hasta el interior de la clula. El otro grupo
de protenas est situado en la superficie basolateral
(basal y lateral) y permite que estas mismas
molculas abandonen la clula mediante difusin
facilitada hacia el lquido extracelular situado en la
otra cara del epitelio. Para que esta actividad de
transporte sea efectiva, los espacios situados entre las
clulas epiteliales tienen que estar sellados
hermticamente, de forma que las molculas
transportadas no puedan difundir de forma pasiva a la
luz intestinal a travs de estos espacios. Adems, las
protenas que forman estas bombas y canales tienen
que estar distribuidas de forma correcta en las
membranas celulares. En efecto, el grupo de protenas
apicales de transporte activo tiene que situarse en la
cara ms apical, evitando que migren a la superficie
basolateral, mientras que las protenas que forman
canales tienen que situarse exclusivamente en la
superficie
basolateral.
Las
uniones
estrechas
funcionan como barreras que separan dominios de
membrana de cada clula impidiendo que las
protenas de la membrana apical difundan a la regin
basal y viceversa.
La funcin selladora de las uniones estrechas es fcil
de demostrar de modo experimental cual se inyecta
un marcador de bajo peso molecular en una de las caras del epitelio, el marcador no
atravesar las uniones estrechas. Este sellado no es en absoluto universal. En efecto, aunque
todas las uniones estrechas son impermeables al paso de macromolculas, cuando

consideramos molculas de pequeo tamao, su permeabilidad vara mucho entre diversos

epitelios.
Las clulas epiteliales pueden modificar transitoriamente sus uniones estrechas permitiendo
un aumento del flujo de solutos y de agua. Este transporte paracelular es sobre todo
importante en la absorcin de aminocidos y monosacridos desde la luz intestinal.
Cuando las uniones estrechas son
procesadas por criofractura y
observadas
mediante
el
microscopio electrnico, parece
que estn compuestas por una red
de cordones selladores que rodea
por completo la zona apical de
cada clula epitelial. Mediante
microscopa
electrnica
de
transmisin
convencional
se
observa
que
esos
cordones
selladores se localizan en los
lugares en los que se produce la
aposicin entre las dos hemimembranas
externas de clulas adyacentes. Cada
cordn sellador de la unin estrecha se
compone de una hilera de protenas
transmembrana de adhesin, situadas en
cada una de las dos membranas
plasmticas
que
interaccionan.
Los
dominios extracelulares de estas protenas
interaccionan entre s de forma directa y se
produce la oclusin del espacio intercelular.
Las principales protenas transmembrana
presentes en estos cordones son las claudinas, las cuales son esenciales para la formacin y
funcin de estas uniones estrechas. Tambin presentan un segundo tipo de protenas
transmembrana denominada ocludina, cuya funcin todava es incierta y no parece ser tan
esencial como las claudinas. Es necesaria una tercera protena transmembrana, la tricelulina
para sellar las membranas celulares entre s.
Las protenas de armazn de los complejos de unin desempean un papel
importante en el control de la proliferacin celular
Las claudinas y ocludinas tienen que mantenerse en la
posicin correcta dentro de la clula con el fin de formar los
cordones selladores de la red de uniones estrechas. Por lo
general esta red se sita justo por encima de las uniones
adherentes y de los desmosomas: el conjunto de estas
estructuras se denomina complejo de unin.
En invertebrados las uniones oclusivas tienen una morfologa
diferente y se denominan uniones septadas.

Canales intercelulares: uniones de tipo GAP y plasmodesmos

Las uniones estrechas bloquean la difusin entre los espacios intercelulares y evitan el paso
de molculas de una cara del epitelio a la otra. Otro tipo de unin ejerce una funcin
radicalmente distinta: construye canales entre clulas adyacentes generando un transporte
directo desde el citoplasma de una clula al de otra clula. Estos canales en los tejidos
animales reciben el nombre de uniones de tipo gap y en vegetales plasmodesmos. Su funcin
es similar: permitir el intercambio de pequeas molculas entre clulas adyacentes.
Las uniones de tipo gap acoplan las clulas, elctrica y metablicamente
Las uniones de tipo gap estn presentes en la mayora de los tejidos animales. Cada unin de
tipo gap se observa como un parche en el que las membranas de dos clulas adyacentes
estn separadas por un espacio uniforme de unos 2 a 4 nm de amplitud. Este espacio est
constituido por protenas formadoras de canales, las cuales pertenecen a dos familias
distintas: las conexinas y las inexinas. En vertebrados predominan las conexinas.
Los canales formados por las protenas de unin de tipo gap permiten el paso directo de iones
inorgnicos y de otras molculas hidrosolubles de pequeo tamao desde el citoplasma de
una clula al de la clula adyacente, de manera que se forma un
acoplamiento elctrico y metablico entre ambas clulas.
Experimentos basados en la inyeccin de colorantes de diferentes
tamaos, sugieren que esos canales de conexin presentan un
dimetro funcional mximo de alrededor de 15 nm, lo cual implica que
las clulas acopladas comparten las molculas pequeas pero no las macromolculas.
Un conexn de uniones de tipo gap est compuesto por seis subunidades
transmembrana de tipo conexina
Las conexinas son protenas que
contienen
cuatro
hlices
transmembrana que se ensamblan de
seis en seis formando un hemicanal o
conexn. Cuando los conexones
situados
en
las
membranas
plasmticas
de
dos
clulas
adyacentes estn alineados, forman
un canal acuoso continuo que conecta ambos citoplasmas.
Una unin tipo gap consiste en varios pares de estos
conexones dispuestos en paralelo que forman un conjunto de
coladores moleculares. Los conexones mantienen
separadas las membranas plasmticas a una distancia
fija; por este motivo, se denominan gap.
La mayora de los tipos celulares expresan ms de un
tipo de conexina y dos conexinas distintas pueden
unirse formando un conexn heteromrico con
propiedades
caractersticas.
Adems,
clulas
adyacentes que expresen diferentes conexinas pueden
formar canales intercelulares en los que cada hemicanal participante sea diferente.

Cada placa de unin de tipo gap es una estructura dinmica que se puede formar, deshacer o
remodelar con rapidez y que puede contener desde pocos hasta miles de conexones.
Las uniones tipo gap tienen diversas funciones
En los tejidos que tienen clulas excitables elctricamente, el acoplamiento intercelular
mediante uniones de tipo gap tiene una funcin obvia. Por ejemplo, el acoplamiento elctrico
entre clulas nerviosas permite el transporte rpido de los potenciales de accin de una
clula a otra sin el retraso impuesto por la sinapsis qumica. De forma similar, en vertebrados
superiores el acoplamiento elctrico sincroniza las contracciones de las fibras musculares
cardacas o de las fibras musculares lisas responsables del movimiento peristltico del
intestino.
Las uniones de tipo gap tambin se localizan en numerosos tejidos en cuya composicin no
intervienen clulas excitables elctricamente. En principio, el compartir pequeos metabolitos
e iones constituye un mecanismo de coordinacin de las actividades de las clulas que
forman aquellos tejidos y de amortiguacin de las fluctuaciones en la concentracin de
molculas pequeas que se presentan de forma aleatoria entre diferentes clulas.
Parece que el acoplamiento celular mediante estas uniones tambin desempea un papel
importante durante la embriognesis. A partir de los estadios embrionario iniciales de los
vertebrados, que en el caso del ratn se sita en las postrimeras del estadio de 8 celulas, la
mayor parte de las clulas estn acopladas elctricamente entre s.
Las clulas pueden regular la permeabilidad de sus uniones tipo gap
Como los canales inicos convencionales, los canales de las uniones tipo gap no permanecen
abiertos continuamente sino que alternan estados abiertos con cerrados. Adems, la
permeabilidad de las uniones de tipo gap puede disminuir de manera rpida y de forma
reversible, mediante manipulaciones experimentales que impliquen un descenso del pH
celular o un incremento importante en la concentracin del calcio libre citoplasmtico.

La lmina basal
Los tejidos no solo estn formados por clulas. Una parte de su volumen lo constituye el
espacio extracelular, que est ocupado por una red macromolecular que constituye la matriz
extracelular. Esta matriz est compuesta por diversos polisacridos y protenas secretados y
ensamblados localmente formando una compleja red que se encuentra en ntima asociacin
con las superficies de las clulas que la produce.
En los animales en general, desde un punto de vista evolutivo, adquiere importancia un tipo
de matriz extracelular que forma una estructura llamada lmina basal (tambin denominada
membrana basal). Esta delgada, resistente y flexible lmina de molculas de matriz es
esencial para el sostenimiento de los epitelios y desempea un papel crucial en la
arquitectura del cuerpo.
Las lminas basales subyacen a todos los epitelios y envuelven algunos tipos
celulares no epiteliales
La capa de lmina basal no solo subyace a todos los epitelios sino que tambin envuelve
individualmente a clulas musculares, adipocitos y clulas de Schwann. De esta manera, las
lminas basales separan las clulas y epitelios de los tejidos conjuntivos subyacentes o
perifricos y forman la conexin mecnica entre ellos. Sin embargo, la lmina basal ejerce
otras funciones adems de las estructurales y de filtrado, ya que tambin puede determinar
la polaridad celular, influir en el metabolismo celular, organizar las protenas de las

membranas plasmticas adyacentes, promover la supervivencia, proliferacin y diferenciacin

celulares, y actuar como va especfica para la migracin celular.
No obstante, su funcin mecnica es esencial. Las personas que tienen defectos genticos en
protenas de la lmina basal o en ciertos tipos de colgena que unen la lmina basal al tejido
conjuntivo subyacente, presentan una epidermis separada de la dermis. Este hecho causa la
epidermlisis bullosa juntural, un grave trastorno que cursa con vesculas en la piel que en
ocasiones es letal.
La laminina es el principal componente de la lmina basal
La lmina basal se sintetiza por las clulas que se encuentran en cada una de sus caras: las
clulas epiteliales sintetizan un grupo de componentes mientras que las clulas del tejido
conjuntivo subyacente contribuyen a la sntesis de otros componentes. La lmina basal
consiste en dos clases de macromolculas extracelulares: protenas fibrosas y cadenas de
polisacridos de tipo glucosaminoglucanos que por lo general se encuentran formando
proteoglucanos.
Aunque su composicin exacta vara de un tejido a otro e incluso de una regin a otra en la
misma lmina, la mayora de lminas basales maduras contienen colgena de tipo IV,
proteoglucano del tipo heparn sulfato denominado perlecano y glucoprotenas como la
laminina y el nidgeno. Junto a todos estos componentes las lminas basales incluyen en su
interior, o estn estrechamente asociadas a ellas, otras molculas como la colgena de tipo
XVIII y la fibronectina.
Parece que la laminina es el organizador primario de la estructura laminar, ya que se ha
descrito que en los primeros estadios del desarrollo la lmina basal est constituida
mayoritariamente por esta molcula. La laminina-1 es una protena grande y flexible que se
compone de tres cadenas polipeptdicas muy largas (, y ) unidas entre s por enlaces
disulfuro y organizadas en forma de ramillete asimtrico parecido a un ramo de tres flores
cuyos troncos estn enrollados entre s en la base pero separados en el extremo superior.
Las colgenas de tipo IV confieren a la lmina basal resistencia a la traccin
Las colgenas de tipo IV son el segundo componente esencial de las lminas basales maduras
y tambin se presentan en diferentes isoformas. Las colgenas de tipo IV son molculas
constituidas por tres cadenas proteicas largas, sintetizadas por separado y que se enrollan
entre s formando una superhlice en forma de cuerda. Esta estructura se ve interrumpida en
regiones formando mltiples puntos por los que se dobla. Interaccionan formando una red
extracelular flexible y proporcionando a la lmina basal resistencia a la traccin.
Las molculas de laminina presentan varios dominios funcionales, incluyendo el que se une al
proteoglucano perlecano, que a su vez se une a nidgeno. La colgena de tipo IV tambin
presenta dominios que se unen a nidgeno y perlecano. Por lo tanto, se supone que el
nidgeno y el perlecano actan como enlaces que conectan las redes de laminina y de
colgena de tipo IV.

Las molculas de laminina se unen

entre s mientras se hallan unidas a los
receptores situados en la superficie de
las clulas que los producen. Estos
receptores de superficie son de
diferentes tipos y muchos de los cuales
pertenecen a la familia de las
integrinas. Otro tipo importante de
receptor
de
laminina
es
el
distroglucano. El conjunto de estos
receptores organiza el ensamblaje de la
lmina basal sujetando las molculas
de laminina por sus dominios basales y
dejando los dominios apicales libres
para interaccionar y formar as una red
bidimensional
que,
seguramente,
coordina, a su vez, el ensamblaje de
otros componentes de la lmina basal.
Las lminas basales realizan varias funciones
La lmina basal puede actuar como una barrera selectiva para la migracin de las clulas y
como filtro para determinadas molculas. Sin embargo no es obstculo para el paso de
clulas tales como macrfagos, linfocitos o terminales nerviosos, que usan enzimas proteasas
especficas que para atravesarla abren huecos en ella. La lmina basal tambin constituye un
elemento importante para la regeneracin de tejidos daados. Cuando se produce un dao o
muerte celular en tejidos como el muscular, el nervioso o el epitelial, la lmina basal se
mantiene, proporcionando un entramado a travs del cual las clulas regeneradas puede
migrar, lo cual facilita la reconstruccin de la arquitectura del tejido original.
Experimentos muestran que la lmina basal tambin controla la localizacin de receptores de
acetilcolina que se agrupan en la membrana plasmtica de la fibra muscular de la unin
neuromuscular.
Las lminas basales confieren un soporte mecnico a los epitelios, forman la interfase y la
unin entre epitelios y tejido conjuntivo, actan de filtro en el rin, como barreras que
mantienen a las clulas en su compartimento adecuado, influyen en la polaridad y
diferenciacin celulares, guan las migraciones celulares y algunas molculas incrustadas en
ellas participan en la organizacin de estructuras complejas como las sinapsis
neuromusculares. Cuando las clulas sufren un dao o mueren, a menudo las lminas basales
sobreviven y guan la posterior regeneracin tisular.

Integrinas y adhesin clula-matriz

Las clulas sintetizan, organizan y degradan la matriz extracelular y esta, a su vez, ejerce una
gran influencia sobre las clulas. Estas influencias son ejercidas principalmente a travs de
protenas transmembrana de adhesin celular que actan como receptores de matriz. Este
tipo de protenas enlazan la matriz extracelular al citoesqueleto intracelular, pero su funcin
va ms all de ser una simple unin mecnica pasiva. A travs de ellas, los componentes de
la matriz pueden influir en la mayora de los aspectos del comportamiento celular.
Los principales receptores en clulas animales son las integrinas, que se unen a la mayora de
las protenas de la matriz extracelular. Como ocurre con las cadherinas y con los componentes
clave de la lmina basal, las integrinas son unas de las herramientas arquitectnicas

fundamentales que caracterizan a los animales pluricelulares. Los miembros de esta gran
familia de molculas transmembrana de adhesin poseen la habilidad de transmitir seales
en ambos sentidos a travs de la membrana celular.
Las integrinas son heterodmeros transmembrana que se unen al citoesqueleto
Existe una gran variedad de integrinas pero todas ellas siguen un
mismo patrn. Una molcula de integrina est constituida por dos
subunidades transmembrana glucoproteicas unidas entre s de
forma no covalente, denominadas y . Ambas subunidades se
localizan en la membrana celular y presentan pequeas colas
intracelulares C-terminales y largos dominios extracelulares Nterminales. La porcin extracelular de un dmero de integrina se
une a protenas de matriz extracelular, tales como las lamininas o
fibronectinas. La porcin intracelular se una a un complejo de
protenas que forman la unin con el citoesqueleto.
En todas menos una de las 24 variedades de integrinas humanas,
esta unin intracelular a filamentos de actina se lleva a cabo
mediante talina y un grupo de otras protenas de anclaje
intracelular. Parece que la talina componente clave de este enlace. Las uniones clula-matriz
asociadas a actina y formadas por integrinas pueden
ser pequeas, discretas y transitorias, o bien grandes,
prominentes y duraderas.
En los epitelios, las regiones de unin clula-matriz
ms prominentes son los hemidesmosomas, en los
que un tipo especfico de integrina (la 64) ancla las
clulas a la laminina de la lmina basal. En este caso
nico, el enlace intracelular se realiza con filamentos
de queratina mediante protenas de anclaje
intracelular como la pectina y la distonina.
Las integrinas pueden cambiar de una conformacin activa a otra inactiva
Una clula que migra por un tejido tiene que ser capaz de formar y romper uniones a la
matriz; cuando ms rpido lo haga, ms rpido migrar. Si la fuerza es aplicada donde es
necesaria, la formacin y la destruccin de las uniones extracelulares tiene que estar
asociada al repentino ensamblaje y desensamblaje de las uniones intracelulares del
citoesqueleto. Las molculas de integrina localizadas en membrana y que median las uniones
no pueden ser simples objetos rgidos y pasivos con regiones de adhesin en sus dos
extremos, sino que tienen que ser capaces de cambiar de un estado activo a un estado
inactivo y la unin a sus ligandos en una cara de la membrana tiene que alterar
su predisposicin a unirse a otros grupos de ligandos en la cara opuesta.
La base para estos fenmenos dinmicos es la regulacin alostrica: en el
momento en que una integrina se une o se separa de sus ligando se producen
cambios conformacionales que afectan a los terminales intra y extracelulares de
la molcula. Un cambio estructural en uno de los dominios terminales se asocia
a un cambio en el otro extremo por lo que la seal puede ser transmitida hacia cualquier
sentido a travs de la membrana celular.
Los cambios estructurales en las integrinas se pueden demostrar mediante una preparacin
purificada de estas molculas. Si se mantienen las integrinas en un medio enriquecido en
calcio similar al fluido extracelular normal, pero con algn ligando extracelular y, a

continuacin, rpidamente son procesadas para microscopa, aparecen

como objetos perfectamente doblados en forma de V. Pero si al medio
se le aade un pequeo pptido sinttico que contenga una secuencia
que imita el dominio de unin a integrina de una protena de matriz
extracelular, las integrinas se unen a esta molcula y cambian de
conformacin, con dos extremos separados como si fueran patas que
aguantan una cabeza superior. Esta par de estructuras se
pueden analizar con ms detalle mediante cristalografa
de rayos X, la cual pone de manifiesto que las dos patas
corresponden a cadenas y de integrina. La cabeza en
la que coinciden ambas cadenas contiene la regin de
unin a los ligandos extracelulares. As, la unin de un
ligando distorsionara esta regin de modo que la
molcula adopta la conformacin extendida, es decir, la
conformacin activa. La adopcin de la conformacin
extendida genera una regin ms favorable que tenga una
mayor afinidad con sus ligandos.
En su forma plegada, o estado inactivo, los dominios intracelulares de sus cadenas y
permanecen juntos y se adhieren entre s. Cuando el dominio extracelular se despliega, este
contacto se rompe y las zonas intracelulares (y tambin las zonas transmembrana) de estas
cadenas se separan. Como resultado de ello, en la cola de la cadena queda expuesta una
regin de unin a talina. Esta unin a talina provoca el ensamblaje de filamentos de actina en
el extremo intracelular de la molcula de integrina. De esta manera, cuando una integrina se
une a su ligando fuera de la clula, reacciona uniendo su citoesqueleto a la molcula de
integrina, por lo que puede aplicar una fuerza en el punto de fijacin. Este mecanismo se
conoce como activacin fuera hacia dentro.
Esta cadena causa-efecto puede funcionar a la inversa, de dentro hacia fuera. La talina
compite con las cadenas de de integrina por la unin a las cadenas . As, cuando la telina
se une a una cadena , impide la unin -, con lo que las dos patas de la molcula
permanecen separadas. Este fenmeno conlleva que la porcin extracelular de la integrina
cambie a la forma extendida o activa.
Esta activacin de dentro a fuera se desencadena por la accin de molculas reguladoras
intracelulares. De este modo, una seal generada dentro de la clula puede desencadenar
que la integrina encuentre y se una a sus ligandos extracelulares.
Molculas de seal como el PIP 2 se
producen en respuesta a seales
recibidas desde el exterior de la clula
a travs de otros tipos de receptores de
superficie celular tales como los
receptores acoplados a protena G o los
receptores tirosina quinasa, los cuales
controlan as la activacin de la
integrina.
Defectos en la integrina son los
responsables
de
numerosas
enfermedades genticas
A pesar de que existe un solapamiento en las actividades de las diferentes integrinas hay que
destacar la diversidad de funciones de las integrinas.

Las uniones a la matriz extracelular actan a travs de las integrinas controlando

la proliferacin y la supervivencia celulares
Como ocurre con otras protenas de adhesin, las integrinas hacen algo ms que generar
anclajes. Tambin activan vas de sealizacin intracelular que permiten el control de casi
todos los aspectos del comportamiento celular segn la naturaleza de la matriz que envuelve
la clula y el estado de la unin entre ellas.
Estudios in vitro muestran que algunas clulas no pueden crecer ni proliferar a menos que
estn unidas a la matriz extracelular, aunque algunos tipos celulares dependen incluso de
esta unin a la matriz para poder sobrevivir. Cuando estas clulas pierden el contacto con la
matriz, sufren una muerte celular programada o apoptosis. Esta dependencia de unin a
sustrato para que la clula pueda crecer y sobrevivir se conoce como dependencia de anclaje,
la cual est mediada principalmente por integrinas y por las seales intracelulares que ests
generan. Las mutaciones que interrumpen o anulan esta forma de control, provocando que las
clulas escapen de la dependencia de anclaje, son las que se observan en clulas
cancergenas y son las principales causantes de su carcter invasivo.
La extensin fsica de una clula sobre la matriz tambin ejerce una fuerte influencia sobre los
eventos intracelulares. Las clulas que son obligadas a extenderse a lo largo de una gran rea
sobreviven mejor y proliferan ms rpido. El efecto que estimula a una clula al extenderse
facilita la regeneracin de los tejidos.
Las integrinas reclutan protenas de sealizacin intracelular en regiones de
adhesin clula-sustrato
Los mecanismos por los cuales las integrinas envan la seal hacia el interior de la clula son
complejos y diversos. Adems, las integrinas y los receptores de sealizacin a menudo
influyen uno sobre el otro y pueden actuar conjuntamente regulando el comportamiento de la
clula.
Una de las formas de sealizacin mejor
estudiadas de la integrina es la que
depende
de
una
protena
quinasa
citoplasmtica denominada quinasa de las
adhesiones focales (FAK). A menudo, en las
clulas en cultivo, estas adhesiones focales
constituyen los principales lugares de
fosforilacin de residuos de tirosina; la FAK
es una de las protenas ms fosforiladas en
estos residuos. Simultneamente a la
agrupacin de integrinas en los lugares de contacto entre la clula y la matriz, FAK es
reclutada en las adhesiones focales mediante protenas intracelulares de anclaje como la
talina (que se une a la subunidad de la integrina) o la paxilina (que se une a un tipo de
subunidad de la integrina). Una vez reclutadas, las molculas FAK se autofosforilan en un
residuo especfico de tirosina y generan un lugar en el que se puedan anclar protenas de la
familia Src de tirosina quinasas citoplasmticas. Estas quinasas fosforilan nuevos residuos de
tirosina tanto en FAK como en otras protenas de las adhesiones focales generando nuevos
puntos de reconocimientos para numerosas protenas sealizadoras citoplasmticas. De esta
manera, la seal se transmite al interior celular.

Matriz extracelular de los tejidos conjuntivos animales

La lmina basal es el ejemplo que sirve de arquetipo de la matriz

extracelular. En esta seccin trataremos las variadas formas de
matriz extracelular que se encuentran en los tejidos conjuntivos.
En estos tejidos, la matriz suele ser ms abundante y determina
las propiedades fsicas del tejido.
No existen muchas diferencias en cuanto a las clases de
macromolculas que constituyen la matriz extracelular de los
tejidos animales, ni en la lmina basal ni en otras formas de matriz. Sin embargo, si
consideramos las cantidades relativas de cada una de estas clases de macromolculas o sus
patrones de organizacin en el contexto de la matriz extracelular, existe una sorprendente
diversidad de materiales. La matriz puede calcificarse, ser una sustancia transparente o
constituir organizaciones semejantes a tensores. La matriz extracelular es ms que un mero
armazn que confiere un soporte fsico, ejerce un papel activo y complejo en la regulacin del
comportamiento de las clulas que estn en contacto con ella, que habitan en ella o incluso
que circulan en ella, influyendo en su supervivencia, desarrollo, migracin, proliferacin,
forma y funcin.
Todas las diferentes formas de matriz tienen un papel importante en la mayora de los
organismos pluricelulares.
La matriz extracelular est producida y orientada por las clulas incluidas en ella
En general, las macromolculas que constituyen la matriz extracelular son producidas
localmente por las clulas incluidas en la matriz. Tal como se analizar ms adelante, estas
clulas tambin contribuyen a organizar la matriz, ya que la orientacin de su citoesqueleto
controlar la orientacin de la matriz que estas produzcan. En la mayor parte de los diferentes
tipos de tejido conjuntivo, estas macromolculas son secretadas sobre todo por los
fibroblastos. En algunos tejidos conjuntivos especializados son secretadas por clulas
emparentadas con los fibroblastos pero que reciben denominaciones especficas.
Como en el caso de la lmina basal, las dos principales clases de macromolculas que
constituyen la matriz en los tejidos conjuntivos son: proteoglucanos y protenas fibrosas.
En el tejido conjuntivo, por lo general las molculas de proteoglucanos forman una sustancia
fundamental altamente hidratada y parecida a un gel, en la que estn embebidas las
protenas fibrosas. El gel de polisacrido opone resistencia a las fuerzas de compresin que
afectan a la matriz, al tiempo que facilita la rpida difusin de nutrientes, metabolitos y
hormonas entre la sangre y las clulas que forman los tejidos. Las fibras de colagena
refuerzan la matriz y colaboran en su organizacin, mientras que otras proteicas fibrosas
como la elastina le confieren elasticidad. Finalmente, hay que sealar que michas protenas
de la matriz facilitan la migracin, el anclaje y la diferenciacin celulares en las localizaciones
adecuadas.
Las cadenas de glucosaminoglucanos (GAG) forman geles hidratados y ocupan
grandes volmenes
Los glucosaminoglucanos son cadenas de polisacridos no ramificadas, compuestas por
unidades repetidas de disacridos. Debido a la presencia de grupos sulfato o carboxilo, la
mayora de los residuos glucdicos de los glucosaminoglucanos presentan una gran carga
negativa. En funcin de dichos residuos glucdicos, el tipo de enlace que se produce entre
ellos y el nmero y localizacin de los grupos sulfato, se pueden distinguir cuatro grupos
principales de GAG: el cido hialurnico, el controitn sulfato y el dermatn sulfato, el heparn
sulfato y queratn sulfato.

Los GAG tienden a adoptar conformaciones muy extendidas que ocupan un gran volumen en
relacin a su masa y forman geles incluso a concentraciones muy bajas. La elevada densidad
de carga negativa que presentan es la causa de la captacin de numerosos cationes, sobre
todo sodio que, debido a su actividad osmtica, dan lugar a la acumulacin de grandes
cantidades de agua en la matriz, que la capacita para oponerse a las fuerzas de compresin.
Defectos en la produccin de GAG pueden afectar a muchos sistemas corporales. En una rara
enfermedad gentica humana, por ejemplo, hay una grave deficiencia en la sntesis de
disacridos del tipo dermatn sulfato. Los individuos afectados son enanos, envejecen de
forma prematura y tienen defectos generalizados en la piel, las articulaciones, en la
musculatura y en los huesos.
El cido hialurnico acta como relleno y facilita la migracin celular durante la
morfognesis y la reparacin de los tejidos
El cido hialurnico es el GAG de estructura molecular
ms sencilla. Consta de una secuencia repetida de hasta
25000 unidades de disacridos. Se encuentra en
proporciones variables en todos los tejidos y fluidos de
animales adultos, aunque es especialmente abundante en
los primeros estadios embrionarios. Su estructura no es la
tpica ya que no contiene azcares sulfatados, todos sus
disacridos son idnticos, la longitud de la cadena es
enorme y, habitualmente, no estn unidos de forma covalente a protenas. La cadena de
cido hialurnico crece en la superficie celular.
Se cree que el cido hialurnico acta ofreciendo resistencia a las fuerzas compresivas en los
tejidos y articulaciones. Tambin tiene una funcin importante durante el desarrollo
embrionario.
Muchas de las funciones del cido hialurnico dependen de las interacciones especficas que
establece con otras molculas, entre las que se encuentran protenas y proteoglucanos.
Los proteoglucanos estn compuestos por cadenas de GAG unidas covalentemente
a una protena central
Con la excepcin del cido hialurnico, los dems GAG se encuentran unidos covalentemente
a una protena constituyen los denominados proteoglucanos, sintetizados por la mayora de
clulas animales. Los ribosomas sintetizan la cadena polipeptdica de los proteoglucanos o
protena central mientras que la unin de las cadenas de polisacrido a la protena central
tiene lugar sobre todo en el complejo de Golgi. En
primer lugar, se une un tetrasacrido de unin
especfico a un resto de serina de la protena
central, que acta como un cebador del
crecimiento de la cadena de polisacrido y, a
continuacin, se aaden de forma individual los
residuos glucdicos mediante glucosiltransferasas
especficas. Mientras permanece en el complejo de
Golgi, muchos de sus residuos glucdicos son
modificados covalentemente. As, se altera la configuracin de los sustituyentes, en torno a
determinados tomos de carbono de la molcula glucdica, y mediante sulfatacin se
incrementa la carga negativa.

En principio, los proteoglucanos poseen una heterogeneidad potencial casi ilimitada. Cada
tipo de protena central vara en gran medida tanto en el nmero como en el tipo de cadenas
de GAG que se unen a ella.
Los proteoglucanos pueden regular las actividades de las protenas secretadas
Los proteoglucanos son tan diversos en su funcin como lo son en sus caractersticas
qumicas y estructurales. Podran intervenir como filtro selectivo en la regulacin del trfico
de molculas y clulas, selecionndolas en funcin de su tamao y carga.
Los proteoglucanos desempean un papel importante en la sealizacin qumica entre las
clulas, ya que se unen a diversas molculas de sealizacin tales como factores de
crecimiento proteicos, controlando su difusin a travs de la matriz, su rango de accin y su
tiempo de vida, o inhibiendo su actividad sealizadora.
Tambin se unen y regulan las actividades de otros tipos de protenas de secrecin, tales
como proteasas y sus inhibidores, participando de este modo en el control tanto del
ensamblaje como de la degradacin de otros componentes de la matriz extracelular.
Los proteoglucanos localizados en la superficie celular actan como correceptores
No todos los proteoglucanos son componentes de matriz extracelular que han sido
secretados. Algunos de ellos son componentes integrales de las membranas plasmticas y
tienen su protena central insertada en la bicapa lipdica o unida a esta mediante GPI. Algunos
de estos proteoglucanos de membrana actan como correceptores que colaboran con
protenas receptoras de la superficie celular.
Entre los proteoglucanos de membrana mejor caracterizados se encuentran los sindecanos.
La importancia de los proteoglucanos como receptores y como reguladores de la distribucin
y actividad de molculas sealizadoras se demuestra en los graves defectos en el desarrollo
que se producen cuando determinados proteoglucanos se inactivan mediante una mutacin.
Las colgenas son las principales protenas de la matriz extracelular
Las protenas fibrosas, como componentes de la matriz extracelular, no son menos
importantes que los proteoglucanos. Entre las ms destacadas encontramos las colgenas,
una familia de protenas fibrosas que se encuentran en todos los animales pluricelulares. Son
secretadas en grandes cantidades por las clulas del tejido conjuntivo y por otros muchos
tipos celulares pero en menor cantidad. Son los componentes ms abundantes de la piel y de
los huesos, por lo que son las protenas ms abundantes de los mamferos.
Las caractersticas fundamentales de las molculas de colgena son su longitud, su rigidez y
su estructura helicoidal trimrica, en la cual tres polipptidos de colgena, denominados
cadenas , se enrollan sobre s mismos formando una superhlice filiforme. Las colgenas son
muy ricas en prolina y glicina. La prolina estabiliza la conformacin helicoidal en cada una de
las cadenas , mientras que la glicina favorece un denso empaquetamiento de las tres
cadenas formando la superhlice de colgena.

El genoma humano contiene 42 genes distintos que codifican diferentes

cadenas de colgena, expresndose diversas combinaciones de estos
genes en los diferentes tejidos. Solo se han identificado 40 tipos de
molculas de colgena. Las de tipo I son, con diferencia, las ms comunes
y constituyen la principal colgena de la piel y del hueso. Pertenecen a la
clase de colgenas fibrilares, o colgenas formadoras de fibrillas. Una vez
secretados al espacio extracelular, estos tipos moleculares se organizan
formando unos polmeros altamente ordenados denominados fibrillas de
colgena.
Los tipos IX y XII son las denominadas colgenas asociadas a fibrillas. Se
supone que unen a las fibrillas, entre s y a otros componentes de la
matriz extracelular. Por su parte, el tipo IV, tal como ya hemos
comentado, es una colgena formadora de redes, mientras que las
molculas de tipo VII forman dmeros que se ensamblan constituyendo estructuras
especializadas denominadas fibras de anclaje.
Tambin existen algunas protenas semejantes a colgena entre las que se incluye el tipo
XVII y el tipo XVIII.
Las cadenas de colgena sufren una serie de modificaciones postraduccionales
Las cadenas polipeptdicas de colgena estn sintetizadas por los ribosomas unidos a
membrana y son translocadas al lumen del RE en forma de grandes precursores,
denominados procadenas . Estos precursores no solo tienen el pptido seal sino que en los
extremos N y C terminal tambin presentan aminocidos adicionales denominados
propptidos, que son escindidos en la ltima fase del ensamblaje de la colgena. Adems, en
la luz del RE, determinados residuos de prolina y lisina son hidroxilados, dando lugar a
hidroxiprolina e hidroxilisina, respectivamente, y alguna de estas hidroxilisinas son despus
glucosiladas.
En el escorbuto, una enfermedad causada por la deficiencia de vitamina C, las procadenas
defectuosas sintetizadas son incapaces de formar la triple hlice, por lo que acaban por ser
degradadas por la propia clula y se produce una inhibicin de la sntesis de nueva colgena.
En los tejidos sanos, la colgena es degradada y reemplazada continuamente, con un tiempo
de renovacin de meses o aos dependiendo de los tejidos. En el caso del escorbuto, esta
renovacin falla y, en pocos meses de una prdida gradual de la colgena existente en la
matriz, los vasos sanguneos se vuelven frgiles, los dientes se caen y las heridas dejan de
cicatrizar.
Tras su secrecin, los proptidos son escindidos de la procolgena permitiendo la
organizacin de las fibrillas
Tras su secrecin, los propptidos de las molculas de procolgena fibrilar son degradados
convirtiendo las molculas de procolgena en molculas de colgena, las cuales se asocian
en el espacio extracelular formando fibrillas de colgena. Los propptidos tienen como
mnimo dos funciones. En primer lugar, dirigen la formacin intracelular del trmero de
colgena. En segundo lugar, y como consecuencia de que son retenidos hasta despus de su
secrecin, previenen la formacin intracelular de grandes fibrillas de colgena, lo cual sera
catastrfico para la clula.
El citoesqueleto cortical puede influir sobre el lugar, la velocidad y la orientacin del
ensamblaje fibrilar.

En la sntesis y el ensamblaje de las fibrillas de colgena, dado el gran nmero de pasos

enzimticos implicados, no es sorprendente que haya muchas enfermedades genticas que
afecten la formacin de la fibrilla. Las mutaciones que afectan a la colgena tipo I causan la
osteognesis imperfecta, las que afectan a la colgena tipo II causan condrodisplasias y las
mutaciones que afectan a la colgena tipo III causan el sndrome de Ehlers-Danlos.
Las colgenas asociadas a fibrillas de secrecin intervienen en la organizacin de
las fibrillas
Las fibrillas de colgena forman estructuras que resisten fuerzas de traccin. Las fibrillas
pueden presentar un dimetro muy variable y estn organizadas de formas distintas en los
diferentes tejidos.
La elastina confiere elasticidad a los tejidos
Muchos tejidos de vertebrados para poder ejercer su funcin tienen que ser a la vez elsticos
y resistentes. Una red de fibras elsticas en la matriz extracelular de estos tejidos les confiere
la elasticidad necesaria para recobrar su conformacin inicial despus de una deformacin
transitoria.
El componente principal de las fibras elsticas es la elastina, una protena muy hidrofbica y
que, como la colgena, es muy rica en prolina y glicina. La elastina no est glucosilada,
presenta poca hidroxiprolina y carece de hidroxilisina.
La fibronectina es una protena extracelular que interviene en el anclaje de la
clula a la matriz
La matriz extracelular contiene un cierto nmero de protenas que presentan varios dominios,
cada uno de los cuales tiene lugares de unin especficos para otras macromolculas de la
matriz y para receptores de la superficie celular. De esta forma, estas protenas facilitan tanto
la organizacin de la matriz como el anclaje de las clulas a la matriz y, del mismo modo que
los proteoglucanos, guan las migraciones celulares durante el desarrollo tisular, ya que sirven
de camino para las clulas o como seales repelentes que mantienen las clulas fuera de
regiones inadecuadas.
La primera de esta clase de protenas de matriz en ser caracterizada fue la fibronectina, una
glucoprotena que se halla presente en todos los vertebrados y es importante en las
interacciones clula-matriz. Por ejemplo, los ratones mutantes deficientes en fibronectina
mueren en estadios tempranos de embriognesis, ya que sus clulas endoteliales no pueden
formar vasos sanguneos.
La fibronectina es un dmero compuesto por dos subunidades muy largas que se encuentran
unidas mediante un par de enlaces disulfuro situados cerca del extremo carboxilo. Cada
subunidad est organizada en una serie de dominios que a su vez estn compuestos por
mdulos ms pequeos que, al repetirse de forma secuencial y estar codificados por un exn
diferente, sugieren que el gen de la fibronectina se origin por duplicaciones exnicas
mltiples. Las regiones del mdulo principal, denominado repeticin de fibronectina de tipo III,
interaccionan con las integrinas y, por tanto, con las superficies celulares.
La fibronectina se une a integrinas a travs de motivos RGD
Mediante la utilizacin de pptidos sinteticos correspondientes al dominio de unin a la clula
se pudo identificar una secuencia tripeptdica especfica (Arg-Gly-Asp o RGD), localizada en
una de las repeticiones de tipo III y que constitua un elemento esencial del sitio de unin a
una clula. Incluso los pptidos muy cortos que contienen esta secuencia RGD compiten con
la fibronectina por el receptor de las clulas y bloquean su adhesin a una matriz de

fibronectina. Se estos pptidos se inmovilizan sobre una superficie slida, se consigue que las
clulas se adhieran a ella.
Adems de la fibronectina, algunas protenas extracelulares tambin tienen una secuencia
RGD que media su unin a la superficie celular.
Los receptores de superficie celular que se unen a protenas que contienen RGD son
miembros de la familia de las integrinas.