CONTROL DE CALIDAD PARA PREPARADOS ESTRILES

CONTROL DE CALIDAD A PREPARADOS LQUIDOS ESTRILES

Control en proceso de preparados estriles.

Control de calidad a preparados inyectables de gran

volumen.
Control de calidad a preparados inyectables de

pequeo volumen.

CLASIFICACIN DE MEDICAMENTOS ESTRILES

SOLUCIONES

LQUIDOS

HETERODISPERSOS

SUSPENSIONES EMULSIONES

SEMISLIDOS

UNGENTOS Y GELES INSERTOS OFTLMICOS POLVO PARA RECONSTITUIR INSERTOS OFTLMICOS

SLIDOS

DISPOSITIVOS INTRAUTERINOS SISTEMAS DISPOSITIVOS OCULARES TERAPUTICOS IMPLANTES

INYECTABLES
Son formas de dosificacin farmacuticas estriles y libre de pirgenos para ser inyectadas por va:
intravenosa (IV) intracutnea (IC): subcutnea e intradrmica intramuscular (IM) intratecal (IT): intrarraqudea, epidural, intra-articular

INYECTABLES
Es una preparacin para administracin parenteral, para

reconstituir o diluir antes de su administracin (USP).

Son soluciones, suspensiones o emulsiones estriles

que contienen uno o ms frmacos, preparados por disolucin o suspensin del(os) principio(s) activo(s) y otros aditivos en agua para inyeccin o en un lquido no acuoso o en una mezcla de lquidos miscibles, envasado en recipientes adecuados que se destinan para ser introducidos al organismo va parenteral.

IMPORTANCIA DE LOS INYECTABLES

Cuando se necesita la accin inmediata de un

medicamento, se logra por la accin intravenosa.

La respuesta teraputica de un medicamento se

controla ms parenteral.

fcilmente

con

su

administracin

Se administran de estas formas cuando no es posible

por va oral por inconsciencia del paciente o falta de cooperacin del paciente o por la inactivacin o falta de absorcin en el tracto intestinal.

DESVENTAJAS DE LOS INYECTABLES

Esta forma tiene requerimientos de asepsia, el riesgo

de toxicidad tisular por irritacin local, el factor dolor real o psicolgico y la dificultad de corregir un error que pueda cometerse.
Las

inyecciones destinadas a la administracin intraocular, intraespinal, intracisternal e intratecal requieren los estndares de pureza ms altos por la sensibilidad de los tejidos a las sustancias irritantes y txicas.

CONTROL EN PROCESO DE PREPARADOS ESTRILES

AMPOLLA O VIAL EN SOLUCIN FASE Produccin de agua libre de pirgenos Preparacin de la solucin CONTROLES Anlisis de agua Caractersticas organolpticas, pH, osmolaridad, valoracin.

Filtracin estril
Envasado y sellado Esterilizacin final

Control de membrana.
Control de llenado y sellado. Caractersticas organolpticas, pH, valoracin, esterilidad, control de endotoxinas, osmolaridad.

INYECTABLES SEGN USP

Inyectables de gran volumen (LVIs):
Inyecciones de dosis nica para administracin intravenosa y empacadas en envases rotulados con ms de 100 mL.

Inyectables de pequeo volumen (SVIs):

Se aplica a una inyeccin que es empacada en envases rotulados con un contenido de 100 mL o menos.

GUA TCNICA DE ANLISIS-2002 LQUIDOS ESTRILES

PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIN, SUSPENSIN Y EMULSIN, SOLUCIONES PARA IRRIGACIN, OFTLMICAS Y OTICAS CUANDO SE REQUIERA
1. ROTULACIN 1.1 Nombre Comercial y Genrico 1.2 Nmero del Registro Sanitario 1.3 Laboratorio fabricante y titular del registro 1.4 Nmero de lote 1.5 Fecha de expiracin 1.6 Forma farmacutica 1.7 Formulacin del producto

1.8 Volumen rotulado del producto 1.9 Gotas contenidas en un mililitro (cuando se requiera) 1.10 Condiciones de almacenamiento (cuando se requiera) 1.11 Va de administracin (I.M., I.V., subcutnea, de infusin intravenosa y otras) 1.12 Contraindicaciones 1.13 Leyenda venta bajo frmula mdica u odontolgica o venta libre, segn el caso 1.14 Precio mximo de venta al pblico 1.15 Leyenda mantngase fuera del alcance de los nios 2. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE 2.1 Tipo de envase 2.2 Tipo de cierre 2.3 Tipo de empaque secundario

ANLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIN, SUSPENSIN Y EMULSIN, SOLUCIONES PARA IRRIGACIN, OFTLMICAS Y TICAS (CUANDO SE REQUIERE) 3. ENSAYOS FSICOS Y QUMICOS 3.1 Hermeticidad del cierre 3.2 Caractersticas organolpticas (aspecto, color, olor y otros) 3.3 Volumen y variacin de volumen 3.4 Partculas extraas 3.5 pH 3.6 Limpidez (soluciones) 3.7 Uniformidad y tamao de partculas (suspensiones y emulsiones)

3.8 Redispersin (suspensiones) 3.9 Densidad 3.10 Anlisis cualitativo de principio(s) activo(s) 3.11 Anlisis cuantitativo de principio(s) activo(s) 3.12 Productos de degradacin (si se requiere) 3.13 Sustancias relacionadas (si se requiere) 3.14 Impurezas (si se requiere)
4. ENSAYOS BIOLGICOS 4.1. Esterilidad

4.2. Pirgenos
4.3. Valoracin biolgica (si se requiere) 4.4. Toxicidad o inocuidad (si se requiere

4.5. Lmite de endotoxinas (si se requiere)

4.6. Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).

ANLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

LQUIDOS ESTRILES

1. ROTULACIN: Todos los requisitos

Va de administracin (IM, IV, subcutnea, infusin intravenosa). 2. ENSAYOS FSICOS Y QUMICOS 2.1 HERMETICIDAD DEL CIERRE Por inmersin en azul de metileno: sometiendo las ampollas a presin o en vaco durante un tiempo determinado.

2.2 CARACTERSTICAS ORGANOLPTICAS Aspecto, color, olor y otros.

VOLUMEN Y VARIACIN DE VOLUMEN EXCESO RECOMENDADO EN EL VOLUMEN DE LLENADO

CANTIDAD ROTULADA
VOLUMEN EN EXCESO RECOMENDADO LIQUIDOS MVILES LQUIDOS VISCOSOS

0.5 mL 1.0 mL 2.0 mL 5.0 mL

0.10 mL 0.10 mL 0.15 mL 0.30 mL

0.12 mL 0.15 mL 0.25 mL 0.50 mL

10.0 mL
20.0 mL 30.0 mL 50.0 mL o ms

0.50 mL
0.60 mL 0.80 mL 2%

0.70 mL
0.90 mL 1.20 mL 3%

ANLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

2.3 PARTCULAS EXTRAAS
Se realiza por inspeccin visual.

Limpidez (soluciones):
Ausencia de partculas (vidrio, carbonizacin, precipitacin, caucho, plstico, fibras de celulosa).

ANLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

2.4 pH

El pH de los lquidos del organismo: 7,3 7,4

El pH del preparado garantiza:
La estabilidad.
Puede evitar la sensacin de dolor, la irritacin y la

necrosis.
Puede evitarse el crecimiento microbiano. Garantiza la actividad farmacolgica.

ANLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

2.5 UNIFORMIDAD Y TAMAO DE LAS PARTCULAS
En suspensiones y emulsiones Redispersin En suspensiones.

2.6 IDENTIFICACIN DE PRINCIPIOS ACTIVOS

2.7 VALORACIN DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS 2.8 PRODUCTOS DE DEGRADACIN (SI SE REQUIERE)

2.9 SUSTANCIAS RELACIONADAS (SI SE REQUIERE)

2.10 IMPUREZAS (SI SE REQUIERE)

ANLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

ENSAYOS BIOLGICOS
Prueba de esterilidad: ausencia de microorganismos

viables en el producto.
Pirgenos. Valoracin biolgica (si se requiere). Toxicidad o inocuidad (si se requiere). Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).

OBJETIVO DE LA PRUEBA DE ESTERILIDAD

Comprobar que la materia prima, el lquido de enjuague o el producto terminado no muestran la presencia de microorganismos viables.

MUESTREO
Muestra Anlisis Resultado

LOTE Inicio Parte media Final

Los contaminantes no estn distribuidos de manera homognea en el producto.

PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Cantidad de envases a ser ensayados

NMERO DE UNIDADES EN EL LOTE (parenterales)
No ms de 100 envases

NMERO DE UNIDADES A SER ENSAYADAS

10% o 4 envases (lo que resulte mayor).

Ms de 100 pero no ms de 500 envases

Ms de 500 unidades

10 envases
2% o 20 envases (lo que resulte menor).

2% o 10 envases (lo que Parenterales de gran volumen resulte menor).

PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Cantidad de envases a ser ensayados

NMERO DE UNIDADES EN EL NMERO DE UNIDADES LOTE (antibiticos slidos) A SER ENSAYADAS

Envasados farmacuticos a granel (< 5g)

Envasados farmacuticos a granel (5g)

20 envases
6 envases

PRUEBA DE ESTERILIDAD
MEDIOS DE CULTIVO
Cultivo y aislamiento de anaerobios estrictos, facultativos y microaerfilos Cultivo desde aerobios, facultativos hasta las ms exigentes, hongos.

Medio fludo tioglicolato

Caldo tripticasa soya (CASO)

PRUEBA DE APTITUD DEL MEDIO

Prueba de Aptitud del Medio
Medio adecuado = no presenta ningn crecimiento

Prueba de Promocin del crecimiento

Medio adecuado = si se produce crecimiento de microorganismos

PRUEBA DE ESTERILIDAD
CEPAS DE MICROORGANISMOS PARA LA PRUEBA DE PROMOCIN DEL CRECIMIENTO Y LA PRUEBA DE VALIDACIN BACTERIAS AEROBIAS Staphylococcus aureus Bacillus subtilis REFERENCIA DE LA CEPA ATCC 6538 ATCC 6633

Pseudomonas aeruginosa
BACTERIA ANAEROBIA Clostridium sporogenes HONGOS Candida albicans

ATCC 9027
ATCC 19404, ATCC 11437

ATCC 10231

Aspergillus niger

ATCC 16404

PRUEBA DE ESTERILIDAD
2- PROMOCIN DEL CRECIMIENTO Clostridium sporogenes Medio fluido de tioglicolato Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus
Incubar durante 3 das a 32.5 2.5C Medio digerido de casena y soya (CASO)
Aspergillus niger (hasta 5 das)
Bacillus subtilis (hasta 3 das) Candida albicans (hasta 5 das)

Incubar durante 5 das a 22.5 2.5C

Criterio de aceptacin: los medios son adecuados si hay un crecimiento claramente visible de los microorganismos.

PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ADECUACIN DEL MTODO (VALIDACIN)

Objetivo
Demostrar la validez del mtodo de prueba usado para recuperar un pequeo nmero de microorganismos en presencia del producto. MTODOS PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD
Mtodo de filtracin por membrana:

Se transfiere el contenido de cada envase a la membrana.

MTODO DE FILTRACIN POR MEMBRANA

Membrana (d=50 mm) de tamao de poro 0,45 m.

Filtros de nitrato de celulosa: Para soluciones acuosas,

aceitosas o dbilmente alcohlicas.

Filtros de acetato de celulosa: Para soluciones fuertemente

alcohlicas.
Requiere de fluidos para lavar la membrana. Nmero de enjuagues: entre 3 y 5 con lquidos de dilucin y

lavado estriles.
Los diluyentes pueden contener sustancias neutralizantes

adecuadas y sustancias inactivantes apropiadas. Ej: en el caso de los antibiticos -lactamasa (penicilinas y cefalosporinas).

PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ADECUACIN DEL MTODO (VALIDACIN)

Esta validacin se lleva a cabo:
1. Cuando la prueba de esterilidad tiene que realizarse en

un producto nuevo.
2. Siempre que haya un cambio en las condiciones

experimentales de la prueba. La validacin se puede hacer de manera simultanea con la prueba de esterilidad en el producto a examinar.

PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ADECUACIN DEL MTODO (VALIDACIN) Cmo?

Se adicionan los microorganismos viables certificados establecidos por la USP al medio que contiene el producto, si es por el mtodo directo; o a la membrana despus de pasar el producto si es el mtodo de filtracin. Criterio de aceptacin
Si se presenta un crecimiento del microorganismo claramente visible y comparable con el del control positivo, sin producto, se concluye que el producto no posee actividad antimicrobiana bajo las condiciones de prueba y que esta actividad ha sido satisfactoriamente eliminada.

PRUEBA DE ADECUACIN DEL MTODO (VALIDACIN)

Qu sucede si no ocurre crecimiento comparable al del control sin producto (control positivo)?

El producto tiene propiedades antimicrobianas.

Repetir la prueba de validacin modificando las condiciones con el fin de eliminar la actividad antimicrobiana.

PRUEBA DE ESTERILIDAD
INSTALACIONES PERSONAL: ENTRENADO Minimizar riesgos de contaminacin (muestreo adecuado del rea de trabajo y realizacin de controles apropiados).

PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ESTERILIDAD PARA EL PRODUCTO A EXAMINAR
Tcnica de filtracin por membrana. Tcnica de inoculacin directa del medio de cultivo.

TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO

Preparacin de los envases y cierres. Cantidad de contenido adecuado, que no sobrepase el

10% del volumen del medio.

PRUEBA DE ESTERILIDAD
Cantidad de contenido del envase en cada medio para inoculacin directa
Volumen (mL) por envase Lquidos distintos a antibiticos Menos de 1 mL Entre 1 y 40 mL Ms de 40 y no ms de 100 mL. Mayor de 100 mL El contenido total de cada envase. La mitad del contenido de cada envase, pero no menos de 1 mL. 20 mL. 10% del contenido, pero no menos de 20 mL. 15 40 80 200 Volumen (mL) mnimo a usar Volumen (mL) mnimo medio

PRUEBA DE ESTERILIDAD
TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (cont.)
Mezclar contenido envases con el medio de cultivo. Siempre realizar el control negativo.

Incubacin
Caldo tioglicolato: 32.5 2.5C, 14 das. Caldo CASOY: temperatura ambiente (22.5 2.5C)

durante 14 das.

PRUEBA DE ESTERILIDAD
TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Observacin Observar diariamente
Interpretacin

Evidencia de crecimiento

No se hallan evidencias del crecimiento microbiano

El producto cumple con la prueba de esterilidad

PRUEBA DE ESTERILIDAD
TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretacin Se hallan evidencias del crecimiento microbiano y se confirma microbiolgicamente.

El producto NO cumple con la prueba de esterilidad

PRUEBA DE ESTERILIDAD
TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretacin La prueba se considera invlida cuando:
Se produce crecimiento microbiano en el control negativo. Los datos de monitoreo biolgico de las instalaciones para las pruebas demuestran falla. Una revisin del procedimiento analtico realizado durante la prueba revela falla. Al aislar las especies microbianas, estas provienen de fallas con respecto al material o la tcnica.

PRUEBA DE ESTERILIDAD
TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretacin La prueba se considera invlida

Repetir la prueba original con el mismo nmero de unidades

PRUEBA DE ESTERILIDAD
TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretacin No se hallan evidencias del crecimiento microbiano en la prueba repetida

El producto cumple con la prueba de esterilidad

PRUEBA DE ESTERILIDAD
TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretacin Se hallan evidencias del crecimiento microbiano en la prueba repetida

El producto no cumple con la prueba de esterilidad

GUA TCNICA DE ANLISIS-2002

DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR

GUA TCNICA DE ANLISIS-2002

DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR

GUA TCNICA DE ANLISIS-2002

DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR

GUA TCNICA DE ANLISIS-2002

DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR

GUA TCNICA DE ANLISIS-2002

DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR

GUA TCNICA DE ANLISIS-2002

DEFECTOS EN LA FORMA FARMACUTICA

GUA TCNICA DE ANLISIS-2002

DEFECTOS EN LA FORMA FARMACUTICA

GUA TCNICA DE ANLISIS-2002

DEFECTOS EN LA FORMA FARMACUTICA

GUA TCNICA DE ANLISIS-2002

NIVEL DE ACEPTABILIDAD PARA CADA DEFECTO:
DEFECTO CRITICO El producto se acepta con cero (0) defectos crticos. Cuando hay algn defecto crtico el producto es calificado como no aceptable. DEFECTO MAYOR Se condiciona la aceptacin hasta nueva inspeccin del producto. DEFECTO MENOR Se acepta con todos los defectos menores, informando al fabricante para su correccin y realizando una nueva inspeccin del producto.

GUA TCNICA DE ANLISIS-2002

ROTULACION DEL ENVASE DE LOS MEDICAMENTOS EN

VOLUMEN MENOR A 5 mL La finalidad de esta norma es establecer la informacin mnima que debe llevar un envase de un volumen menor a 5 mL: Todo envase debe llevar impreso: nombre del producto, formulacin del producto, nmero de registro, nmero de lote, fecha de expiracin y va de administracin.
Nivel de aceptabilidad

La ausencia total o parcial de esta informacin se considera defecto crtico.

BIBLIOGRAFA
GENNARO, AR.

Remington: Ciencia y Prctica de la Farmacia. 2003. Editorial Mdica Panamericana. Buenos Aires. Pg 933 HALLS, N. Microbiological Contamination Control in Pharmaceutical Clean Rooms. 2004. CRC Press. Sue Horwood Publishing. USA. Pg. 4 Merck Microbiology Manual. 12th ed. 2005. Merck KGaA. Darmstadt. Pg 688 y 475. MOLDENHAUER, J., SUTTON, S.W. Towards and improved sterility test. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. 2004. Vol 58 (6): 284-286. THERAPEUTIC GOODS ADMINISTRATION. TGA Guidelines for sterility testing of therapeutic goods. 2002. Commonwealth Department of Health and Ageing. United States Pharmacopeia (USP). 32 Ed. First Supplement 2009. U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD. Pag 3934. Manual de Normas Tcnicas de Calidad-Gua Tcnica de Anlisis2002.