Bericht

Brustkrebsfrüherkennung mittels
Röntgenmammographie
bei Frauen ab 70 Jahren
Wissenschaftliche Bewertung
des Bundesamtes für Strahlenschutz
gemäß § 84 Absatz 3 Strahlenschutzgesetz

BfS-44/22
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Oktober/2022

2
Der vorliegende wissenschaftliche Bericht des Bundesamtes für Strahlenschutz (BfS) zur Früherkennung von
Brustkrebs mittels Röntgenmammographie bei Frauen ab 70 Jahren wurde gemäß § 84 Absatz 3
Strahlenschutzgesetz (StrlSchG) in Verbindung mit der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur
wissenschaftlichen Bewertung von Früherkennungsuntersuchungen zur Ermittlung nicht übertragbarer
Krankheiten (StrlSchGVwV-Früherkennung) erarbeitet. Dabei wurde das BfS gemäß StrlSchGVwV-
Früherkennung Nr. 4 von einer interdisziplinär besetzten Gruppe von Sachverständigen beraten, die ihre
Beratungstätigkeit weisungsfrei ausüben und die Regeln eines wissenschaftlichen Diskurses wahren. Die
Sachverständigengruppe hat unter dem Vorsitz des BfS dreimal getagt, alle relevanten Aspekte diskutiert
und den Empfehlungen des BfS im Konsens zugestimmt. Abschließend wurden die im Rahmen eines
Konsultationsverfahrens übermittelten Stellungnahmen einschlägiger Fachkreise geprüft und soweit
möglich berücksichtigt.

Die Mitglieder dieser Sachverständigengruppe waren (in alphabetischer Reihenfolge):

Prof. Dr. Ute-Susann Albert Universitätsklinikum Würzburg

Prof. Dr. Stefan Delorme Deutsches Krebsforschungszentrum

Prof. Dr. Nadia Harbeck Klinikum der Universität München

Prof. Dr. Sylvia H. Heywang-Köbrunner Referenzzentrum Mammographie München

Dr. Vanessa Kääb-Sanyal Bundesverband Deutscher Pathologen e.V.

Dr. Norbert Loskamp Verband der privaten Krankenversicherung e.V.

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im

Prof. Dr. Stefan Sauerland
Gesundheitswesen

Dipl.-Ing. Stephan Schopphoven Referenzzentrum Mammographie SüdWest

Prof. Dr. Evelyn Wenkel Universitätsklinikum Erlangen

Leibniz-Institut für Präventionsforschung und

Prof. Dr. Hajo Zeeb
Epidemiologie - BIPS
Der Gemeinsame Bundesausschuss war durch ein
Mitglied der Geschäftsstelle vertreten.

3
Seitens des Bundesamtes für Strahlenschutz waren folgende Personen an der Erstellung des Berichts
beteiligt (in alphabetischer Reihenfolge):

Prof. Dr. Gunnar Brix

Dr. Augusto Giussani

Dr. Theresa Hunger

Dr. Erik Mille

Abteilung „Medizinischer und beruflicher Strahlenschutz“
Dr. Elke Nekolla

Dr. Helmut Schlattl

Dr. Eva Wanka-Pail

Dr. Stella Winter

Das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz, nukleare Sicherheit und Verbraucherschutz (BMUV) war
durch Herrn Oliver Piel bei den gemeinsamen Sitzungen von BfS und Sachverständigengruppe vertreten.

4
Inhaltsverzeichnis
Kurzfassung................................................................................................................................ 7

Abstract ..................................................................................................................................... 8

1 Einleitung ........................................................................................................................ 9

1.1 Hintergrund zur Erkrankung........................................................................................................ 9

1.2 Hintergrund zur Röntgenmammographie .................................................................................... 9

1.3 Mammographie in der Früherkennung ...................................................................................... 10

2 Nutzen-Risiko-Bewertung anhand von RCT .................................................................... 10

2.1 Forschungsfrage und Herangehensweise .................................................................................. 10

2.2 Systematische Literaturübersicht .............................................................................................. 11

2.2.1 Methoden ................................................................................................................................ 11

2.2.1.1 Literaturrecherche ......................................................................................................................... 11

2.2.1.2 Ein- und Ausschlusskriterien .......................................................................................................... 12

2.2.1.3 Literaturselektion, Qualitätsbewertung und Datenextraktion ...................................................... 12

2.2.1.4 Informationssynthese .................................................................................................................... 13

2.2.2 Ergebnisse der Literaturrecherche ............................................................................................ 13

2.2.2.1 Literaturselektion ........................................................................................................................... 13

2.2.2.2 Charakteristika der eingeschlossenen Studien .............................................................................. 14

2.2.2.3 Bewertung der eingeschlossenen Studien ..................................................................................... 16

2.2.2.4 Ergebnisse der Suche in Studienregistern ...................................................................................... 17

2.2.3 Ergebnisse zu Endpunkten ........................................................................................................ 17

2.2.3.1 Mortalität ....................................................................................................................................... 17

2.2.3.2 Morbidität ...................................................................................................................................... 18

2.2.3.3 Lebensqualität ................................................................................................................................ 19

2.2.3.4 Sicherheit und Schadenspotential.................................................................................................. 19

2.2.4 Diskussion ................................................................................................................................ 20

5
3 Zusätzliche Evidenz aus nicht-RCT .................................................................................. 21

3.1 Mammographie-Screening-Programm in den Niederlanden ...................................................... 21

3.2 Mammographie-Screening-Programm in Deutschland ............................................................... 22

3.3 Mammographie-Screening-Programm in den USA ..................................................................... 23

3.4 Diskussion ................................................................................................................................ 24

4 Strahlenrisiko und Nutzen-Risiko-Verhältnis .................................................................. 25

4.1 Hintergrund ............................................................................................................................. 25

4.1.1 Basis-Risikomodelle.................................................................................................................. 25

4.1.2 Risikotransfer zwischen Populationen mit unterschiedlichen Normalraten ................................ 26

4.1.3 Risikomodelle für Brustkrebs .................................................................................................... 27

4.2 Verwendeter Ansatz zur Abschätzung des zusätzlichen Lebenszeitrisikos für Brustkrebs ............ 28

4.3 Verwendete Ansätze zur Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnis.......................................... 29

4.4 Ergebnisse................................................................................................................................ 29

4.5 Diskussion ................................................................................................................................ 32

5 Bedingungen und Anforderungen an die Brustkrebsfrüherkennung ............................... 33

6 Zusammenfassende Bewertung ..................................................................................... 33

Anhang .................................................................................................................................... 35

A.1 Recherchesyntax ...................................................................................................................... 35

A.2 In die systematische Literaturübersicht eingeschlossene Publikationen ..................................... 36

A.3 Im Rahmen der systematischen Literaturübersicht ausgeschlossene Volltexte mit Begründung .. 36

Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................................... 41

Abbildungsverzeichnis .......................................................................................................................... 43

Tabellenverzeichnis .............................................................................................................................. 44

Literaturverzeichnis ............................................................................................................................. 45

6
BRUSTKREBSFRÜHERKENNUNG MITTELS
RÖNTGENMAMMOGRAPHIE BEI FRAUEN AB 70 JAHREN
Kurzfassung
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung und auch die häufigste Krebstodesursache bei Frauen in
Deutschland. Fortgeschrittene Mammakarzinome werden oft als Knoten oder Verhärtungen in der Brust
wahrgenommen, gerade im Frühstadium machen sie sich jedoch klinisch oft nicht bemerkbar. Die Prognose
für Mammakarzinome in den Stadien I und II ist deutlich günstiger als in späteren Stadien, so dass der
Früherkennung eine wichtige Rolle zukommt. In Deutschland wurde daher bundesweit ein organisiertes
Mammographie-Screening-Programm (MSP) für 50- bis 69-jährige Frauen eingeführt. Grundlage dafür
waren Studien aus den späten 1970er Jahren, in denen gezeigt wurde, dass ein MSP die
Brustkrebssterblichkeit in dieser Altersgruppe um etwa 20-30 % reduzieren konnte. Im vorliegenden Bericht
soll nun bewertet werden, welchen Nutzen und welche Risiken die Fortführung des MSP bei Frauen über
70 Jahren in Deutschland hätte.
Für diese Nutzen-Risiko-Bewertung der Brustkrebsfrüherkennung mittels Röntgenmammographie bei
Frauen ab 70 Jahren wurden in einer systematischen Literaturübersicht zwei randomisierte kontrollierte
Studien (randomized controlled trial, RCT) aus Schweden identifiziert. Die Malmö I-Studie und die Two-
County-Studie wurden 1976 bzw. 1977 initiiert und luden Frauen zu zwei bzw. sieben
Mammographieuntersuchungen im Abstand von 18-33 Monaten ein. Zusammengenommen umfassten die
beiden Studien 18.233 Frauen im Alter von 70 Jahren und älter, davon 10.635 in der Screening-Gruppe und
7.598 in der Kontrollgruppe. Die Metaanalyse der Brustkrebstodesfälle ergab eine statistisch nicht
signifikante Reduktion der Brustkrebsmortalität um 23 % (risk ratio=0,77; 95%-Konfidenzintervall:
0,54-1,09). In den wenigen verfügbaren Daten unterscheidet sich die Brustkrebsinzidenz zwischen
Screening- und Kontrollgruppe nur bezüglich Tumoren im Stadium I statistisch signifikant, nicht aber für die
fortgeschrittenen Tumorstadien. Zu Effekten des Screenings auf die Lebensqualität und mögliche Schäden
durch invasive Abklärungsmaßnahmen oder Überdiagnose wird keine Aussage gemacht. Es ist aber
anzunehmen, dass vor allem unter den im Frühstadium diagnostizierten Tumoren in der Screening-Gruppe
einige klinisch nie in Erscheinung getreten wären und daher als Überdiagnose zu werten sind. Das Risiko für
eine Überdiagnose kann auf ca. 17 % aller diagnostizierten Tumoren geschätzt werden. Insgesamt ist bei
der Bewertung der Ergebnisse der RCT der technische Fortschritt und der gesellschaftliche Wandel seit den
1970er Jahren, insbesondere die gestiegene Lebenserwartung, zu berücksichtigen.
Ergänzend zu den beiden RCT wurden Daten aus dem niederländischen MSP herangezogen, welches Frauen
bis 74 Jahre umfasst, sowie Erkenntnisse über die älteren Kohorten im deutschen MSP. Beide etablierten
Programme stützen die Ergebnisse der RCT, dass auch ältere Frauen von der Früherkennung profitieren
können.
Das strahlenbedingte Krebsrisiko nimmt mit zunehmendem Alter bei Exposition ab und spielt für Screening-
Untersuchungen ab 70 Jahren praktisch keine Rolle. Die minimal erforderliche Reduktion der
Brustkrebsmortalität, um ein Nutzen-Risiko-Verhältnis von 10 zu erhalten, liegt für ein Screening bis
75 Jahre unterhalb von vier Prozent.
Frauen, welche eine Fortführung der Früherkennungsmammographie wünschen, sollte diese Möglichkeit
im qualitätsgesicherten MSP angeboten werden, auch, um einem opportunistischen Screening in der
genannten Altersgruppe vorzubeugen.
Aufgrund der – wenn auch schwachen – Hinweise auf einen Nutzen und unter Berücksichtigung des
geringen Strahlenrisikos erscheint aus Sicht des Strahlenschutzes eine Fortführung des Mammographie-
Screenings bis zum Alter von 75 Jahren im Rahmen des bereits etablierten, organisierten und
qualitätsgesicherten MSP gerechtfertigt. Für Frauen über 75 Jahre finden sich keine validen Studiendaten
für eine Fortsetzung des Mammographie-Screenings.

7
BREAST CANCER SCREENING BY X-RAY MAMMOGRAPHY IN
WOMEN AGED 70 AND OVER
Abstract
Breast cancer is the most common cancer and also the most common cause of cancer death in women in
Germany. Advanced breast cancer is often perceived as a lump or hardening in the breast, but early stages
in particular are often clinically occult. The prognosis for breast cancer in stages I and II is significantly
better than in later stages, thus early detection plays an important role. In Germany, an organized
nationwide mammography screening program (MSP) for 50 to 69-year-old women has therefore been
established. This was based on studies from the late 1970s, which showed that an MSP could reduce breast
cancer mortality in this age group by around 20-30 %. In the present report, the aim is to assess the
benefits and risks of continuing the MSP for women older than 70 years in Germany.

For this risk-benefit assessment of breast cancer screening using X-ray mammography in women aged 70
and over, two randomized controlled trials (RCT) from Sweden were identified in a systematic review of the
literature. The Malmö I study and the Two County study were initiated in 1976 and 1977, respectively, and
invited women to two and seven mammography examinations at 18-33 months intervals, respectively.
Taken together, the two studies included 18,233 women aged 70 years and older, 10,635 in the screening
group and 7,598 in the control group. The meta-analysis of breast cancer deaths revealed a statistically
non-significant reduction in breast cancer mortality by 23 % (risk ratio=0.77; 95% confidence interval:
0.54-1.09). In the few data available, the breast cancer incidence between the screening and control groups
differs statistically significantly only for stage I tumours, but not for advanced tumour stages. No statement
is made on the effects of screening on the quality of life and possible harm from invasive diagnostic
measures and overdiagnosis. However, it can be assumed that some of the tumours detected at early
stages in particular in the screening group would never become clinically apparent and should therefore be
regarded as overdiagnosis. The risk of overdiagnosis can be estimated at about 17 % of all diagnosed
tumours. Overall, the technical progress and social changes since the 1970s, particularly the increased life
expectancy, must be considered when evaluating the results of the RCT.

In addition to the two RCT, data from the Dutch MSP, which includes women up to the age of 74, and
information about the older cohorts in the German MSP were used. Both established programs support the
results of the RCT that older women can also benefit from screening.
The radiation-related cancer risk decreases with increasing age and is practically irrelevant for screening
examinations after the age of 70. For this age group, the minimum required reduction in breast cancer
mortality to obtain a risk/benefit ratio of 10 is less than four percent when women are screened until
75 years.
Women who wish to continue screening mammography should be offered this option in the quality-
assured MSP, also to prevent opportunistic screening in this age group.
Due to the – albeit weak – indications of a benefit and considering the low radiation risk, continuation of
mammography screening up to the age of 75 within the established, organized and quality-assured MSP
seems justified from the perspective of radiation protection. There are no valid study data for the
continuation of mammography screening for women over 75 years of age.

8
1 Einleitung
Nach § 83 Absatz 2 Strahlenschutzgesetz (StrlSchG) sind Strahlenanwendungen am Menschen nur zulässig,
wenn der Nutzen das Strahlenrisiko überwiegt. Dieses Rechtfertigungsprinzip gilt für jede Anwendung
ionisierender Strahlung oder radioaktiver Stoffe am Menschen. Früherkennungsuntersuchungen stellen für
die Rechtfertigung allerdings eine besondere Herausforderung dar, da die überwiegende Anzahl der
untersuchten Personen nicht erkrankt ist und somit keinen unmittelbaren gesundheitlichen Nutzen aus der
Früherkennung zieht. Weiterhin ist die Früherkennung mittels ionisierender Strahlung oder radioaktiver
Stoffe zur Ermittlung nicht übertragbarer Krankheiten nach dem StrlSchG nur zulässig, wenn eine
Rechtsverordnung nach § 84 Absatz 2 StrlSchG dies vorsieht. Das Bundesministerium für Umwelt,
Naturschutz, nukleare Sicherheit und Verbraucherschutz (BMUV) ist ermächtigt, durch Rechtsverordnung
festzulegen, welche Früherkennungsuntersuchungen unter welchen Voraussetzungen für eine besonders
betroffene Personengruppe zulässig sind. Dabei sind die Ergebnisse der wissenschaftlichen Bewertung des
Bundesamts für Strahlenschutz (BfS) zu berücksichtigen. Das Verfahren der wissenschaftlichen Bewertung
durch das BfS ist in der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur wissenschaftlichen Bewertung von
Früherkennungsuntersuchungen zur Ermittlung nicht übertragbarer Krankheiten (StrlSchGVwV-
Früherkennung) geregelt [1]. Danach beinhaltet die ausführliche Begutachtung eine Nutzen-Risiko-
Bewertung sowie die Darlegung von Bedingungen und Anforderungen an die Durchführung der
Früherkennungsuntersuchung (Nummer 3.2 StrlSchGVwV-Früherkennung).
Der vorliegende Bericht enthält die ausführliche Begutachtung für die Brustkrebsfrüherkennung mittels
Röntgenmammographie für Frauen ab 70 Jahren, welche das BfS unter Beteiligung von Sachverständigen
erstellt hat. Der Entwurf des Berichts wurde im Rahmen eines Konsultationsverfahrens zur Stellungnahme
an einschlägige Fachkreise übermittelt. Die Stellungnahmen wurden geprüft und soweit möglich
berücksichtigt.

1.1 Hintergrund zur Erkrankung

Als Brustkrebs (Mammakarzinom) werden bösartige Neubildungen der Brustdrüse bezeichnet. Brustkrebs
ist die häufigste Krebserkrankung und krebsbedingte Todesursache bei Frauen in Deutschland [2].
Fortgeschrittene Mammakarzinome werden oft als Knoten oder Verhärtungen in der Brust
wahrgenommen, gerade Frühstadien machen sich jedoch oft nicht bemerkbar.
Im Jahr 2018 erkrankten in Deutschland 69.900 Frauen an Brustkrebs und 18.591 starben daran, der
Großteil davon mit 70 Jahren oder älter. Das Lebenszeitrisiko für Frauen an Brustkrebs zu erkranken beträgt
12,4 %, d. h., etwa eine von acht Frauen erkrankt im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs [2]. Die relative
5-Jahres-Überlebensrate beträgt 88 % (10-Jahres-Überlebensrate: 83 %) [2] und ist abhängig vom
Tumorstadium bei Diagnosestellung. Die Prognose für Mammakarzinome in den Stadien I und II ist deutlich
günstiger als in den Stadien III und IV. Für die Stadien I und II liegt die relative 5-Jahres-Überlebensrate bei
95 % und mehr [2].

1.2 Hintergrund zur Röntgenmammographie

Die 2D-Mammographie (im Folgenden: Mammographie) ist eine Röntgenuntersuchung der Brust. Unter
Kompression der Brust wird mithilfe niederenergetischer Röntgenstrahlung das Brustgewebe dargestellt.
Die Untersuchung erfolgt in der Regel in zwei Ebenen (craniocaudal und mediolateral oblique, kurz:
oblique). Mammographiesysteme machen Dichte und Zusammensetzung des Gewebes auf den Aufnahmen
erkennbar, so dass zwischen Fettgewebe, Drüsengewebe und Verkalkungen unterschieden werden kann.
Mikrokalk ist ein wichtiger Hinweis auf entstehenden Brustkrebs.
Bei dichtem Brustgewebe erschwert der hohe Anteil an Drüsengewebe die Brustkrebsentdeckung und
somit die Früherkennung. Meist nimmt die Dichte der Brust nach der Menopause ab [3], so dass dieser
Aspekt dann eine geringere Rolle spielt.

9
Die Mammographie, heutzutage meist als digitale Vollfeldmammographie, wird als Standardverfahren der
Mamma-Diagnostik und insbesondere auch zur Brustkrebsfrüherkennung eingesetzt. Auch die
Tomosynthese wird für die Brustkrebsfrüherkennung angewendet, jedoch derzeit nicht als
Standardverfahren. Zur Abklärung bei der Brustkrebsfrüherkennung können weitere bildgebende Verfahren
wie z. B. Tomosynthese, Magnetresonanztomographie, Ultraschall sowie Biopsien zum Einsatz kommen.

1.3 Mammographie in der Früherkennung

Der Nutzen der Brustkrebsfrüherkennung mittels Röntgenmammographie wurde anhand mehrerer
randomisierter, kontrollierter Studien (randomized controlled trial, RCT) gezeigt. Die International Agency
for Research on Cancer (IARC) schließt in ihrem Bericht aus 2016 aus den Metaanalysen der RCT, dass bei
Frauen im Alter von 50-69 Jahren die Brustkrebsmortalität um etwa 23 % reduziert wird [4].
Nach einer Implementierungsphase ab 2005 existiert in Deutschland seit 2009 für die Altersgruppe der
50- bis 69-jährigen Frauen flächendeckend ein organisiertes Mammographie-Screening-Programm (MSP), in
welchem die betreffenden Frauen im Abstand von zwei Jahren zur Teilnahme eingeladen werden [5].
Die World Health Organization (WHO) empfiehlt in ihrem Positionspapier von 2014 ein organisiertes,
populations-bezogenes MSP für Frauen zwischen 70 und 75 Jahren nur dann, wenn es durch Forschung
begleitet wird, das Gesundheitssystem bestimmte Voraussetzungen erfüllt und die Frauen eine
selbstbestimmte Entscheidung treffen können (bedingte Empfehlung basierend auf niedriger Evidenz),
allerdings besteht Unsicherheit bezüglich der Balance von Nutzen und Schaden [6].
Die Guidelines Development Group (GDG) der European Commission Initiative on Breast Cancer (ECIBC)
empfiehlt für asymptomatische Frauen von 70-74 Jahren mit einem durchschnittlichen Risiko für Brustkrebs
im Rahmen eines organisierten Programms das Mammographie-Screening (bedingte Empfehlung,
moderate Evidenz) alle drei Jahre (bedingte Empfehlung, sehr niedrige Evidenz) [7]. Aktuelle Beratungen
der EU-Kommission betonen auch das Potential risikoadaptierter Screening-Strategien [8].
Die US Preventive Services Task Force (USPSTF) empfiehlt Frauen von 50-74 Jahren seit 2016 ein
zweijährliches Screening mittels Mammographie (hohe Sicherheit, dass der Nettonutzen moderat ist, oder
moderate Sicherheit, dass der Nettonutzen moderat oder beträchtlich ist) [9]. Die Empfehlungen der
USPSTF werden derzeit überarbeitet.
Nur in wenigen europäischen Ländern existieren flächendeckend MSP für Frauen älter als 70 Jahre [4, 10]:
lediglich in drei Ländern wird ein Screening bis 74 oder 75 Jahre angeboten (Frankreich, Niederlande,
Schweden). Zusätzlich gibt es in Italien und Portugal einige Regionen, in denen auch Frauen bis 74 Jahren
am Mammographie-Screening teilnehmen können. In Tschechien gibt es formal keine obere Altersgrenze.
In einigen Ländern der EU ist eine Selbsteinladung nach Erreichen des offiziellen oberen Screening-Alters
möglich.

2 Nutzen-Risiko-Bewertung anhand von RCT

2.1 Forschungsfrage und Herangehensweise
Die Fragestellung der Nutzen-Risiko-Bewertung lautet: Welchen Nutzen und welche Risiken hat die
Brustkrebsfrüherkennung mittels Röntgenmammographie bei Frauen ab 70 Jahren? Dabei ist in erster Linie
das Fortsetzen des Mammographie-Screenings nach dem 69. Lebensjahr gemeint, nicht der Neueinstieg in
ein Screening ab dem Alter von 70 Jahren.
Die Betrachtung des Nutzens fokussiert sich auf positive Effekte der Früherkennungsuntersuchung, die
relevant für die Zielgruppe sind. Das Risiko umfasst sowohl den Schaden durch unerwünschte Wirkungen
als auch das Strahlenrisiko. Die unerwünschten Wirkungen können aus der Früherkennungsuntersuchung
selbst sowie aus der nachfolgenden Abklärungsdiagnostik resultieren.
Grundlage der Nutzen-Risiko-Bewertung in diesem Kapitel ist eine systematische Literaturübersicht
(Kapitel 2.2). Zur Beurteilung der Strahlenexposition und des damit verbundenen Strahlenrisikos wurden
eigene Analysen durchgeführt (Kapitel 4).

10
2.2 Systematische Literaturübersicht

2.2.1 Methoden
Die Forschungsfrage wurde anhand einer systematischen Literaturübersicht nach den Methoden der
evidenzbasierten Medizin untersucht. Als Grundlage für das Vorgehen dienten das PRISMA-Statement
(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) [11] sowie das Handbuch der
Cochrane Collaboration [12]. Um möglichst effizient vorzugehen, wurden in der ersten Stufe systematische
Übersichtsarbeiten zum Thema gesucht, auf deren Basis anschließend in der zweiten Stufe nach weiteren,
neueren Publikationen zu RCT gesucht wurde.
Um die Forschungsfrage im Hinblick auf die Literatursuche und -auswahl zu präzisieren, wurden ihre
Kernelemente nach dem PICOS-Schema (Population, Intervention, Comparator, Outcome (Zielkriterien),
Studientypen) in der untenstehenden Tabelle näher definiert (Tabelle 2.2-1).

Tabelle 2.2-1 Forschungsfrage im PICOS-Schema

Population - Alter: ab 70 Jahren

- Geschlecht: Frauen
- Asymptomatisch bzgl. Brustkrebs
- Kein früherer Brustkrebs

Intervention - Mammographie-Screening

Komparator - Kein Screening mit bildgebenden Verfahren

- Übliche Versorgung

Outcome Primär:
- Krankheitsspezifische Mortalität
Sekundär:
- Gesamtmortalität
- Krankheitsspezifische Morbidität (Inzidenz und Stadienverteilung)
- Invasive Abklärung falsch-positiver Befunde
- Komplikationen bei invasiver Abklärung
- Überdiagnose
- Lebensqualität

Studientypen - 1. Stufe: Systematischer Review

- 2. Stufe: RCT
RCT: randomized controlled trial

2.2.1.1 Literaturrecherche
Die Literaturrecherche für die erste Stufe wurde am 17.06.2021 in den elektronischen Datenbanken
MEDLINE (via PubMed®) und Cochrane Database of Systematic Reviews durchgeführt. Die Suchstrategie
beinhaltete Thesaurus- und Klartextbegriffe für Brustneoplasien, Bevölkerungs-Screening, Mammographie
und systematische Übersichtsarbeiten sowie Metaanalysen, die mit geeigneten Operatoren verknüpft
wurden (Anhang A.1 – Tabelle 1-1). Publikationszeitraum und Sprache wurden auf Ebene der
Datenbankabfrage nicht eingegrenzt. In der Literaturrecherche wurden systematische Reviews mit oder
ohne Metaanalyse gesucht, welche die Forschungsfrage zu Nutzen und Risiken des Mammographie-
Screenings für Frauen ab 70 Jahren adressieren.
Die Literaturrecherche für die zweite Stufe wurde am 21.06.2021 in den elektronischen Datenbanken
MEDLINE (via PubMed®) und Cochrane Central Register of Controlled Trials durchgeführt. Der Suchzeitraum

11
wurde mit Beginn im April 2016 so gewählt, dass er an den letzten Suchzeitpunkt des Ausgangsreviews
anschloss. Die Suchstrategie war bis auf einen Filter für die Selektion nach RCT statt Klartextbegriffen für
systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen identisch zu dem der ersten Stufe (Anhang A.1 –
Tabelle 1-2).
Zusätzlich zur elektronischen Datenbanksuche wurden die Referenzlisten eingeschlossener Publikationen
hinsichtlich möglicher weiterer relevanter Veröffentlichungen gesichtet. Außerdem wurde in
Studienregistern (ClinicalTrials.gov, EU-CTR, Deutsches Register Klinischer Studien) nach bisher
unveröffentlichten Studien zum Thema recherchiert.

2.2.1.2 Ein- und Ausschlusskriterien

Die Ein- und Ausschlusskriterien für die Auswahl der Literaturstellen aus der Datenbankrecherche
orientierten sich für die Endpunkte Mortalität und Morbidität an der PICOS-Fragestellung (Tabelle 2.2-2).
Für die Analyse der weiteren Endpunkte wurden ebenfalls die Referenzen der elektronischen
Datenbankrecherche herangezogen.
Die Zielpopulation sind Frauen im Alter ab 70 Jahren, daher wurden nur Studien eingeschlossen, die
Ergebnisse für die (Sub-)Gruppe von Frauen berichten, die zu Studienbeginn 70 Jahre alt waren oder im
Laufe der Screening-Phase das 70. Lebensjahr erreichten. Gemäß Tabelle 2.2-1 wurde als Intervention das
Mammographie-Screening definiert. Dabei ist im Sinne des „intention-to-treat“-Prinzips die Einladung einer
Frau zum Screening entscheidend, nicht die tatsächliche Durchführung der Mammographie. Die
Vergleichsintervention sollte aus keinem Screening mit bildgebenden Verfahren bzw. üblicher Versorgung
bestehen. Das primäre Zielkriterium war die brustkrebsspezifische Mortalität. Weitere Zielkriterien waren
Gesamtmortalität, Morbidität und Stadienverteilung sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität und
Schaden in Form von Überdiagnose, falsch-positiven Ergebnissen und invasiven Eingriffen. Studien mit dem
Endpunkt Testcharakteristika bzw. diagnostische Güte der Mammographie tragen nicht direkt zur
Beantwortung der Forschungsfrage bei, so dass reine Diagnostikstudien nicht eingeschlossen wurden.

Tabelle 2.2-2 Ein- und Ausschlusskriterien der Literaturselektion

Einschlusskriterien Ausschlusskriterien

- Frauen ab 70 Jahren, auch wenn sie nur eine - Keine Ergebnisse zum primären Outcome
Subgruppe der Studienpopulation darstellen krankheitsspezifischer Mortalität
- Intervention: systematisches Screening mittels - Vergleich von Mammographie mit anderen
Mammographie bildgebenden Screening-Verfahren
- Studiendesign: RCT - Keine Angaben zu Outcomes separat für Frauen
ab 70 Jahren
- Kein Vergleich mit Kontrollgruppe
- Besondere Risikofaktoren neben Alter (z. B.
genetische Disposition)
- Vorangegangene Brustkrebsdiagnose oder
vorhandene brustkrebsspezifische Symptome
- Keine volle Publikation verfügbar
RCT: randomized controlled trial

2.2.1.3 Literaturselektion, Qualitätsbewertung und Datenextraktion

Die Literaturstellen aus der Datenbankrecherche wurden in einem zweistufigen Prozess geprüft und
selektiert. In der ersten Selektionsrunde wurden auf der Ebene von Titel und Abstract alle Referenzen
ausgewählt, die zunächst relevant für die Forschungsfrage erschienen. Dazu selektierten zwei Personen mit
epidemiologischer Expertise unabhängig voneinander Referenzen aus der Trefferliste der
Datenbankabfrage. Die ausgewählten Referenzen wurden im Volltext beschafft. In der zweiten

12
Selektionsrunde wurden von einer Person anhand des Volltextes die Artikel ausgewählt, die alle
Einschlusskriterien erfüllen. Eine zweite Person prüfte unabhängig die Auswahl. Gründe für den Ausschluss
von Artikeln wurden dokumentiert. Das Vorgehen bei der Literaturselektion verlief für die erste und zweite
Stufe der Recherche identisch.
Da methodische Mängel der Studien zu einer Verzerrung der Ergebnisse führen können, wurde das
Verzerrungsrisiko anhand der Kriterien des Cochrane Risk of Bias-Tool (Version 2) [13] bewertet.
Anhand eines festgelegten Extraktionsschemas wurden aus allen eingeschlossenen Artikeln relevante
Daten zum Studiendesign, den Teilnehmenden, der Intervention und dem Vergleich sowie zu den
Endpunkten extrahiert. Bei Dopplung von Informationen zu einer Studie in mehreren Artikeln wurden nur
die jeweils neuesten Angaben berücksichtigt.

2.2.1.4 Informationssynthese
Für die Endpunkte brustkrebsspezifische Mortalität und Gesamtmortalität wurde eine Metaanalyse mit
Zufallseffekten (random effects model) mit der Software Review Manager 5 der Cochrane Collaboration
durchgeführt. Alle anderen Outcomes wurden in Evidenztabellen und narrativer Evidenzsynthese
zusammengeführt.

2.2.2 Ergebnisse der Literaturrecherche

2.2.2.1 Literaturselektion
Die Literaturrecherche in den elektronischen Datenbanken ergab 1.106 Treffer, die Handsuche lieferte
34 Referenzen. Nach Ausschluss von Duplikaten, Sichtung und Selektion wurden neun Publikationen zu
zwei RCT für die Evidenzsynthese eingeschlossen (Abbildung 1, Tabelle 2.2-3). Eine Liste mit
ausgeschlossenen Volltext-Publikationen inklusive Begründung ist in Anhang 1A.3 zu finden.

Abbildung 1: PRISMA-Flussdiagramm der Literaturselektion

T/A: Titel/Abstract; Studie: kein RCT; Alter: keine Ergebnisse zu Outcomes separat für Frauen ab 70 Jahre; Outcome: keine
Ergebnisse für primären Outcome-Parameter; Population: auch Frauen mit Risikofaktoren, vorangegangenem Brustkrebs oder
brustkrebsspezifischen Symptomen eingeschlossen; Update: es gibt ein Update bzw. neuere Ergebnisse; Volltext: kein Volltext
vorhanden; Publikation: z. B. Kurzmitteilung o. ä.

13
Folgende RCT wurden in die Evidenzsynthese eingeschlossen, wobei Nyström et al. in den hier genannten
Publikationen zu beiden Studien Ergebnisse anführen:
• Malmö I-Trial aus Schweden [14-17]
• Two-County-Trial aus Schweden [15, 17-22]

Angaben zur brustkrebsspezifischen Mortalität finden sich in sieben von neun Publikationen [15-17, 19-22].
Zur Gesamtmortalität wird in drei Publikationen berichtet [15, 19, 21]. Angaben zu Inzidenz bzw.
Überdiagnose [14, 15, 18-20, 22], Stadienverteilung [18] und Intervalltumoren [14, 22] finden sich nur in
wenigen Publikationen. In keiner der neun eingeschlossenen Publikationen werden Angaben zur invasiven
Abklärung, Komplikationen oder Lebensqualität gemacht.
Bei den ausgeschlossenen Studien handelte es sich entweder nicht um RCT, und/oder es wurden nicht die
interessierenden Endpunkte behandelt, und/oder sie umfassten auch andere Populationen als die in der
Forschungsfrage spezifizierten. Häufig umfassten diese Populationen Frauen im Alter von 50-69 Jahren in
Screening-Programmen.

2.2.2.2 Charakteristika der eingeschlossenen Studien

Systematischer Review
Für die erste Stufe wurde im Rahmen der Literaturrecherche ein systematischer Review gesucht
(Ausgangsreview), welcher die Forschungsfrage zu Nutzen und Risiken des Mammographie-Screenings für
Frauen ab 70 Jahren adressiert. Bei der Sichtung der Trefferliste der Datenbankrecherche hat sich die
systematische Übersichtsarbeit von Canelo-Aybar et al. [23] als aktuell und geeignet erwiesen, welche für
die ECIBC erstellt wurde, und den Nutzen und Schaden des Mammographie-Screenings für Frauen mit
einem durchschnittlichen Risiko für Brustkrebs untersucht. Die Hauptfragestellung dort lautete: Welches ist
der beste Altersbereich, um ein Brustkrebs-Screening durchzuführen? Dabei wurden drei Altersgruppen
untersucht: Frauen jünger als 50 Jahre, Frauen von 50-69 Jahren und Frauen von 70-74 Jahren. Die initiale
Literatursuche wurde im März und April 2016 durchgeführt. Im Juni 2018 ist die Recherche erneut
durchgeführt worden, es konnten jedoch keine relevanten Studien gefunden werden, die möglicherweise
die Empfehlungen geändert hätten, weshalb die Literaturübersicht nicht aktualisiert wurde. Die Publikation
von Canelo-Aybar [23] umfasst also alle bis März/April 2016 in den durchsuchten Datenbanken
veröffentlichten Publikationen. In diese wurden RCT eingeschlossen, welche die Einladung zum Brustkrebs-
Screening mit keiner Einladung zum Brustkrebs-Screening verglichen. Wurden zu einem Zielparameter
keine RCT identifiziert, so wurden systematische Reviews von Beobachtungsstudien eingeschlossen. Die
Autor*innen berücksichtigten nur Studien, die innerhalb einer Programmstruktur durchgeführt wurden. Für
die Altersgruppe 70-74 Jahre konnten fünf Publikationen zu insgesamt zwei RCT (Malmö I- und
Two-County-Trial) eingeschlossen werden [14, 15, 19, 24, 25]. Die Autor*innen kommen zu dem Schluss,
dass das Mammographie-Screening die Brustkrebsmortalität von 70-74-jährigen Frauen um 23 % senkt (risk
ratio (RR)=0,77; 95%-Konfidenzintervall (KI): 0,54-1,09; hohe Evidenz), und dass die Gesamtmortalität durch
das Brustkrebs-Screening nicht beeinflusst werden dürfte (RR=1,01; 95%-KI: 0,91-1,10; niedrige Evidenz).

Randomisierte kontrollierte Studien

In der zweiten Stufe der Recherche wurde auf Basis des Ausgangsreviews nach weiteren oder auch neueren
Publikationen von RCT gesucht, welche nach dem Suchzeitpunkt des systematischen Reviews [23] publiziert
wurden. Es wurden keine neuen RCT identifiziert. Es konnten jedoch weitere Publikation zu den beiden
schwedischen Studien Malmö I und Two-County gefunden werden, welche nicht in den systematischen
Review von Canelo-Aybar et al. eingeschlossen [17, 18] bzw. erst nach der initialen Recherche von Canelo-
Aybar publiziert [16] wurden. Die Publikation von Fagerberg [18] liefert Angaben nach Altersgruppen
getrennt für die Stadienverteilung, die Publikation von Nyström [17] liefert keine zusätzlichen Daten, erfüllt
aber formal die Einschlusskriterien.
Für die Malmö I-Studie [14-17] wurden zwischen 1976 und 1978 Frauen der Geburtsjahrgänge 1908-1932
(zum Zeitpunkt der Einladung 44-68 Jahre alt) eingeladen, 21.088 für die Screening-Gruppe und 21.195 für

14
die Kontrollgruppe [14]. Die Randomisierung erfolgte individuell nach Geburtskohorte. Die Teilnahmerate
betrug insgesamt 73 %. Mittels analoger Film-Folien-Mammographie wurden in den ersten beiden
Screening-Runden Aufnahmen in zwei Ebenen angefertigt (craniocaudal und oblique), danach nur noch bei
dichter Brust, ansonsten oblique alleine. Es fand eine Doppelbefundung statt. Für die Malmö I-Studie
wurden nur 587 Frauen im Alter von 70 Jahren randomisiert, davon 296 in den Screening-Arm [15].
Allerdings waren aufgrund der langen Studiendauer zu Studienende 15.622 Frauen von den bei
Randomisierung 60-70-Jährigen (Geburtskohorten 1908-1917) zwischen 70 und 78 Jahre alt [16]. Im
Studienzentrum fanden in Abhängigkeit vom Alter bei Randomisierung sechs bis sieben Screening-Runden
im Abstand von 18-24 Monaten statt [16]. Bei einer zufälligen Stichprobe der Kontrollgruppe zeigte sich
eine Kontamination von 13 % bei von zu Studienbeginn 65-69 Jahre alten Frauen, d. h. die Frauen in der
Kontrollgruppe erhielten auch eine Mammographie [14]. Teilweise bekamen auch Frauen in der Screening-
Gruppe Mammographien zwischen den Screening-Terminen außerhalb des Studien-Settings [14]. Das letzte
Mortalitäts-Follow-up wurde 2007 durchgeführt [16]. Die Follow-up-Dauer betrug dabei im Median
30 Jahre [16]. Die Autor*innen konnten eine Reduktion der Brustkrebsmortalität von 27 % bei Frauen im
Alter von 60-70 Jahren bei Randomisierung zeigen, diese ist jedoch nicht signifikant [16]. Im Anschluss an
die Rekrutierungszeit der Malmö I-Studie wurden weitere Frauen im Alter von 45 Jahren zur analog
konzipierten Malmö II-Studie eingeladen. Im Jahr 1990 wurde dann ein MSP in Malmö implementiert, so
dass hier auch die Kontrollgruppe der Malmö I-Studie bis zum Alter von 70 Jahren am allgemeinen
Mammographie-Screening teilnehmen konnte. Dies betraf allerdings nicht die in der vorliegenden
Auswertung des BfS analysierten Geburtskohorten, da sie die Altersgrenze dafür bereits überschritten
hatten.
Die zweite schwedische Studie [15, 17-22], die Two-County-Studie, wurde Ende der 1970er Jahre in zwei
Regionen von Schweden implementiert: Kopparberg, heute Dalarna (Zentralschweden) und Östergötland
(Südschweden). Insgesamt wurden 17.646 Frauen im Alter von 70-74 Jahren randomisiert (davon 10.339 in
den Screening-Arm) [19]. An mindestens einer von zwei Screening-Runden nahmen 78,8 % der Frauen
zwischen 70 und 74 Jahre teil, von den Frauen älter als 75 Jahre waren es nur 46,1 % [18]. Mittels analoger
Film-Folien-Mammographie wurden Aufnahmen in einer Ebene angefertigt (oblique). Die Aufnahmen
wurden zentral, jedoch nur einfach befundet. Frauen im Alter von 70-74 Jahren wurden im Abstand von ca.
33 Monaten zum Screening eingeladen [19]. Für die Kontrollgruppe wird eine Kontamination von 13 %
angegeben [14]. Aufgrund mangelnder Compliance wurden Frauen ab 70 Jahren nach der zweiten Runde
nicht mehr eingeladen [22]. Das letzte Mortalitäts-Follow-up fand Ende 1998 statt [19]. Erste
Auswertungen zur Brustkrebsmortalität zeigten eine signifikante Reduktion für die gesamte zum Screening
eingeladene Studiengruppe. Aufgrund dieses deutlichen Vorteils wurde die passive Studiengruppe (initial
ohne Einladung) nun sieben bis acht Jahre nach Randomisierung ebenfalls zum Screening eingeladen [22].
Für die Altersgruppe 70-74 Jahre betrug die Reduktion 24 % (statistisch nicht signifikant) [19].

15
Tabelle 2.2-3 Studiendesign und Einschlusskriterien

Malmö I Two-County

Land Schweden Schweden

Rekrutierungszeitraum 1976-1978 1977-1981

Anzahl Studienzentren 1 2

Alter Geburtsjahrgänge 1908-1932 40-74 Jahre bei Randomisierung

Screening-Intervall 18-24 (insgesamt) 33 (50-74-Jährige)

[Monate]

Anzahl Screening-Runden 6-7 (60-70-Jährige) je nach Alter bei 2 (70-74-Jährige)

Randomisierung

Kontrolle kein Screening für 60-70-Jährige kein Screening für 70-74-Jährige

Letztes Mortalitäts-Follow- 2007 1998

up

2.2.2.3 Bewertung der eingeschlossenen Studien

Die Bewertung des Verzerrungspotentials der eingeschlossenen Studien anhand des Cochrane Risk of Bias
Tools [13] zeigte bei beiden Studien Mängel (Abbildung 2). In erster Linie fehlen Angaben zum
Randomisierungsprozess, z. B. bei der verdeckten Zuteilung der Studiengruppen (allocation concealment).
Es ist nicht zu beurteilen, ob lediglich die Beschreibung in den Publikationen lückenhaft ist, oder ob die
Randomisierung tatsächlich mangelhaft durchgeführt wurde. Die Verblindung der Teilnehmenden und des
Studienpersonals wurde in keiner Studie umgesetzt, was der begrenzten Praktikabilität beim
Mammographie-Screening geschuldet ist. Trotzdem ist dieser Aspekt nicht als kritisch für das
Verzerrungsrisiko einzustufen, da die Brustkrebsmortalität ein objektiver Endpunkt ist, der zudem in der
Regel extern adjudiziert wurde.
Die Two-County-Studie gibt an, dass ältere Frauen, vor allem über 75 Jahre, eine deutlich geringere
Compliance zeigten als Jüngere [18]. Aus diesem Grund wurden Frauen ab 70 Jahren nach der
zweiten Screening-Runde nicht mehr zur dritten Runde eingeladen. Eine mangelnde Compliance der
Teilnehmenden kann dazu führen, dass der Effekt des Screenings in der Studie unterschätzt wird.

16
Abbildung 2: Bewertung des Verzerrungsrisikos für den Endpunkt (Brustkrebs-)Mortalität
Grün bedeutet, es besteht kein Verzerrungsrisiko, gelb zeigt eine mögliches Verzerrungsrisiko oder unzureichende Informationen
an, bei rot besteht ein hohes Verzerrungsrisiko.

2.2.2.4 Ergebnisse der Suche in Studienregistern

Die Suche in Studienregistern lieferte einen Hinweis auf einen laufenden RCT. Der Nationwide Cluster-
randomised Trial of Extending the NHS Breast Screening Age Range in England (AgeX) untersucht Nutzen
und Risiken einer Erweiterung des bestehenden MSP in England durch die Einladung zu i) einer zusätzlichen
Mammographie für Frauen im Alter von 47-49 Jahren und ii) bis zu drei zusätzlichen Mammographien im
Abstand von drei Jahren für Frauen älter als 70 Jahre (www.agex.uk, National Clinical Trial-Nummer
NCT01081288). Die Studie startete 2009 und randomisierte bis 2020 ca. vier Millionen Frauen. Erste
Mortalitätsauswertungen werden 2026 erwartet.

2.2.3 Ergebnisse zu Endpunkten

2.2.3.1 Mortalität

Brustkrebsmortalität
In der Malmö I-Studie war der älteste eingeschlossene Geburtsjahrgang (1908) zu Studienbeginn 70 Jahre
alt. Die Frauen wurden zu sechs bis sieben Screening-Runden eingeladen und insgesamt ca. 20 Jahre
nachbeobachtet. Von den 587 Frauen waren 296 in der Screening-Gruppe und 297 in der Kontrollgruppe. In
beiden Studiengruppen starben jeweils drei Frauen an Brustkrebs. Aufgrund der niedrigen Fallzahl konnte
kein Effekt des Mammographie-Screenings für diese Altersgruppe festgestellt werden (RR=0,98; 95%-KI:
0,20-4,83).
Die Two-County-Studie berichtet Brustkrebstodesfälle für Frauen, die bei Studienbeginn 70-74 Jahre alt
waren und zu zwei Screening-Runden eingeladen worden waren mit einer Nachbeobachtungszeit von ca.
20 Jahren [19]. Von 10.339 Frauen in der Screening-Gruppe starben 61 an Brustkrebs und von den
7.307 Frauen der Kontrollgruppe starben 57 an Brustkerbs. Daraus ergibt sich eine statistisch nicht
signifikante relative Risikoreduktion von 24 % (RR=0,76; 95%-KI: 0,53-1,08) für die Screening-Gruppe.
Die gemeinsame Analyse der Brustkrebstodesfälle von Frauen ab 70 Jahren aus der Malmö I und der Two-
County-Studie nach einem Follow-Up von ca. 20 Jahren ergibt eine statistisch nicht signifikante Reduktion
der Brustkrebsmortalität um 23 % (RR=0,77; 95%-KI: 0,54-1,09) (Abbildung 3).

17
Abbildung 3: Forest Plot Brustkrebsmortalität
Quadrate mit Balken zeigen den Effektschätzer der einzelnen Studien mit Konfidenzintervall an. Die Größe des Quadrats bildet die
Gewichtung der Studie ab. Die Raute symbolisiert den gemeinsamen Effekt mehrerer Studien.

Um die Fallzahl in der Malmö I-Studie zu erhöhen, wurden in einer Sensitivitätsanalyse auch die Jahrgänge
bis 1917 berücksichtigt und somit Frauen, die bei Studienbeginn 60-70 Jahre alt waren. Aufgrund der
langen Screening-Phase überschritten alle Frauen dieser Kohorte bis Screening-Ende das 70. Lebensjahr.
Für sie erfolgte das letzte Mortalitäts-Follow-up 2007, 30 Jahre nach Randomisierung [16]. Die erweiterte
Kohorte umfasst 7.816 Frauen in der Screening-Gruppe, von denen 32 an Brustkrebs starben, und
7.806 Frauen in der Kontrollgruppe, von denen 48 an Brustkrebs starben. Damit ergibt sich ebenfalls kein
statistisch signifikantes Ergebnis. Jedoch ist ein Effekt in Richtung Senkung der Brustkrebsmortalität für die
Screening-Gruppe zu erkennen und das Konfidenzintervall wird deutlich kleiner (RR=0,67; 95%-KI:
0,43-1,04). Die gemeinsame Analyse mit der Two-County-Studie zeigt dann eine statistisch signifikante
Reduktion der Brustkrebsmortalität von 28 % (RR=0,72; 95%-KI: 0,54-0,95) (Abbildung 4).

Abbildung 4: Forest Plot Sensitivitätsanalyse zur Brustkrebsmortalität

Quadrate mit Balken zeigen den Effektschätzer der einzelnen Studien mit Konfidenzintervall an. Die Größe des Quadrats bildet die
Gewichtung der Studie ab. Die Raute symbolisiert den gemeinsamen Effekt mehrerer Studien.

Gesamtmortalität
Die Studien waren nicht dafür ausgelegt, einen Effekt des Screenings auf die Gesamtmortalität zu zeigen.
Eine gemeinsame Auswertung der Malmö- und eines County (Östergötland) der Two-County-Studie zeigt
keinen Unterschied bzgl. der Gesamtsterblichkeit in der Screening- und der Kontrollgruppe (RR=0,99;
95%-KI: 0,91-1,07) [15].

2.2.3.2 Morbidität
In der Two-County-Studie wurde bei 259 von 10.339 der bei Randomisierung 70-74-jährigen Frauen in der
Screening-Gruppe ein Mammakarzinom diagnostiziert und in der Kontrollgruppe bei 148 von 7.307 [19].
Zweiundzwanzig Tumoren in der Screening-Gruppe (21 %) wurden nicht in einer der beiden Screening-
Runden, sondern als Intervalltumoren diagnostiziert. Der Beobachtungszeitraum betrug insgesamt
20 Jahre, dabei wird nicht aufgeschlüsselt, wie viele der Tumoren in der aktiven Studienphase diagnostiziert
wurden. Unter diesen Voraussetzungen ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Brustkrebs diagnostiziert wird,
in der Screening-Gruppe um 24 % erhöht (RR=1,24; 95%-KI: 1,01-1,51).
Die Malmö I-Studie berichtet die Brustkrebsfälle nur nach Alter bei Diagnose und nicht nach Alter bei
Studienbeginn [14]. Nach fünf bis sechs Screening-Runden und innerhalb von 8,8 Jahren Beobachtungszeit
ab Randomisierung erhielten im Alter von 70-79 Jahren 103 von 7.816 Frauen in der Screening-Gruppe und

18
85 von 7.806 Frauen in der Kontrollgruppe eine Brustkrebsdiagnose. Die Wahrscheinlichkeit einer
Brustkrebsdiagnose in diesem Alter unterscheidet sich damit statistisch nicht signifikant zwischen den
beiden Studiengruppen (RR=1,21; 95%-KI: 0,91-1,61). Fünfzehn (6 %) Tumoren wurden als Intervalltumoren
diagnostiziert.
Hinsichtlich der Morbidität ist das Auftreten fortgeschrittener Tumoren das relevante Zielkriterium.
Allerdings wird nur für die Two-County-Studie die Stadienverteilung der diagnostizierten Tumoren
berichtet, und nur für den Zeitraum von Randomisierung bis Ende 1984 [18]. Die Inzidenz der einzelnen
Tumorstadien unterscheidet sich zwischen Screening- und Kontrollgruppe nur bezüglich Tumoren im
Stadium I statistisch signifikant. Für die fortgeschrittenen Tumorstadien zusammengenommen (Stadien II
bis IV) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Allerdings sind diese
Angaben einerseits durch die kleinen Fallzahlen limitiert. Zudem beträgt der Beobachtungszeittraum für die
Brustkrebsfälle mit Stadienangaben nur acht Jahre und betrifft nur die aktive Studienphase.

Tabelle 2.2-4 Stadienverteilung als Anzahl (Anteil) der diagnostizierten Tumoren in der Two-County-
Studie

Screening Kontrolle
(n=10.339) (n=7.307)
Brustkrebsdiagnosen von Studienbeginn bis 31.12.1984 92 51
Stadium I 56 (62,2 %)* 19 (37,3 %)*
Stadium II 31 (34,4 %) 27 (52,9 %)
Stadium III/IV 3 (3,3 %) 5 (9,8 %)
Keine Angabe 2 (2,2 %) 0
*statistisch signifikant (p < 0,05)

2.2.3.3 Lebensqualität
In den für die Nutzen-Risiko-Bewertung eingeschlossenen RCT finden sich keine Analysen zu Auswirkungen
auf die Lebensqualität des Mammographie-Screenings für Frauen älter als 70 Jahre. Der systematische
Review von Canelo-Aybar et al. identifiziert wenige Publikationen, die sich mit den psychologischen
Effekten des Mammographie-Screenings im Allgemeinen oder der Auswirkung von falsch-positiven
Screening-Ergebnissen im Speziellen befassen, jedoch wird in keinem der dort zitierten Reviews eine
gesonderte Auswertung für Frauen älter als 70 Jahre durchgeführt [23]. In den zitierten Publikationen
waren Frauen ab 40 bis 69 Jahren eingeschlossen. Für diese Frauen können weiterführende
Untersuchungen nach einem suspekten Screening-Befund in Abhängigkeit von der durchzuführenden
Untersuchung kurzzeitig oder auch längerfristig Angstgefühle hervorrufen [26]. Das Risiko negativer Effekte
war größer, je invasiver die Untersuchung war (Biopsie versus weitere Mammographie) [27]. Falsch-positive
Screening-Ergebnisse können auch knapp drei Jahre später noch negative Auswirkungen auf die Psyche
haben [27]. Die Ergebnisse für die Population der 40-69-Jährigen lassen sich vermutlich für die Altersgruppe
der über 70-Jährigen verallgemeinern.

2.2.3.4 Sicherheit und Schadenspotential

Überdiagnose
Überdiagnose ist der Nachweis einer Erkrankung durch eine (Screening-)Untersuchung, welche in der
Lebenszeit der jeweiligen Frau klinisch nicht manifest geworden wäre. Überdiagnose wird als Schaden des
Screenings angesehen, da sie zu Folgemaßnahmen, Wiederholungsuntersuchungen und unnötigen
Behandlungen (Übertherapie) führen kann. Überdiagnose kann auch in kontrollierten Studien nicht direkt
gemessen, sondern nur abgeschätzt werden [28]. Als einfachste Näherung kann Überdiagnose durch den
Überschuss an Brustkrebsdiagnosen in der Screening-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe abgeschätzt
werden. Dieser Überschuss wird ins Verhältnis gesetzt entweder nur zu den mittels Screening entdeckten
und verifizierten Brustkrebsfällen oder zu allen in der Screening-Gruppe diagnostizierten Brustkrebsfällen
inklusive der Intervalltumoren [29]. Die Follow-up-Dauer muss dabei ausreichend lang sein, um zwischen

19
Überdiagnose und einem Effekt der vorverlegten Diagnose durch die Früherkennung (lead time) zu
differenzieren. Wenn davon ausgegangen wird, dass Tumoren auch ohne Früherkennung irgendwann durch
Symptome auffallen, müsste sich nach einiger Zeit die Inzidenz angleichen.
In Kapitel 2.2.3.2 wurde dargelegt, dass in den beiden schwedischen RCT die Brustkrebsinzidenz in der
Screening-Gruppe höher war als in der Kontrollgruppe. Daraus leitet sich unter Berücksichtigung der
unterschiedlich großen Studiengruppen ein Risiko für eine Überdiagnose von 17 % (95%-KI: 11-26 %) der
Brustkrebsdiagnosen in der Malmö I Studie bzw. 19 % (95%-KI: 15-25 %) in der Two-County-Studie ab.
Dieses bezieht sich bei der Malmö I-Studie auf alle Brustkrebsdiagnosen bei Frauen im Alter von
70-79 Jahren und bei der Two-County-Studie auf alle Brustkrebsdiagnosen bei Frauen, die im Alter von
70-74 Jahren in die Studie eingeschlossen wurden. Die Two-County-Studie deckt für die Inzidenz einen
Nachbeobachtungszeittraum von 15 Jahren nach Ende des Screenings ab [19]. Das ist ausreichend, um
einen lead time-Effekt auszuschließen. Bei der Malmö I-Studie beziehen sich die Fallzahlen nur auf die
aktive Studienphase [14]. Es ist daher nicht auszuschließen, dass sich die Anzahl der Diagnosen noch
angleichen würde. Eine spätere Analyse der Malmö I-Studie mit 15 Jahren Nachbeobachtung zeigt für die
Kohorte der zu Studienbeginn 55-69-Jährigen und somit zu Studienende 65-79-Jährigen eine Überdiagnose
von ca. 10 % der Brustkrebsfälle [25].

Invasive Abklärungsdiagnostik und Komplikationen

Keine der eingeschlossenen Studien macht Angaben zur Häufigkeit invasiver Abklärungsuntersuchungen
(z. B. Biopsien) in Folge des Screenings oder zu damit verbundenen Komplikationen.

Strahlenexposition und Strahlenrisiko

Die Strahlenexposition und das Strahlenrisiko werden in den betrachteten RCT nicht berichtet.

2.2.4 Diskussion
Der Review der ECIBC [23], welcher die Evidenzbasis für die EU-Empfehlung zum Mammographie-Screening
bildet, stellt weitgehend die aktuelle Literaturlage dar. Da dort keine Aussagen zur altersspezifischen
Stadienverteilung abgeleitet werden konnten und zudem die Möglichkeit bestand, die Datengrundlage für
den primären Endpunkt zu erweitern, wurden zusätzliche eigene Analysen angestellt.
Die Metaanalyse der beiden betrachteten schwedischen RCT zeigt eine statistisch nicht signifikante
Reduktion der Brustkrebsmortalität durch das Mammographie-Screening bei Frauen ab 70 Jahren. Die
Erweiterung der Analyse auf die Altersgruppe derjenigen Frauen aus der Malmö I-Studie, die erst im
Studienverlauf ihren 70. Geburtstag haben, lässt zwar einen deutlicheren Effekt des Mammographie-
Screenings erkennen, allerdings handelt es sich hier um den vermischten Effekt der Altersgruppen (unter
70 Jahren, zwischen 70-74 Jahren und über 74 Jahren während der Screening-Phase). Zudem ergeben
statistische Methoden, welche stärkere Annahmen bezüglich der Heterogenität zwischen den Studien
machen, für den gepoolten Schätzer ein deutlich weiteres Konfidenzintervall, welches die 1 umfasst und
somit keine statistische Signifikanz des Ergebnisses zeigt [30]. Diese Daten können daher nur begrenzt für
eine Einschätzung der altersspezifischen Brustkrebsmortalitätsreduktion herangezogen werden.
Die wenigen Daten zur Inzidenz fortgeschrittener Stadien aus einem der RCT zeigten keinen deutlichen
Unterschied zwischen der Studiengruppe mit und ohne Screening, aber eine höhere Inzidenz an Tumoren
im Stadium I in der Screening-Gruppe nach acht Jahren Beobachtungsdauer [18]. Wenn im Screening mehr
frühe Tumorstadien diagnostiziert werden, ohne dass - auch nach ausreichender Beobachtungszeit - die
Häufigkeit fortgeschrittener Tumoren abnimmt, kann dies als Hinweis auf Überdiagnose gewertet werden.
Auch wenn das Risiko der Überdiagnose schwer zu quantifizieren ist, kann davon ausgegangen werden,
dass in der Altersgruppe ab 70 Jahren im Vergleich zu jüngeren Frauen ein höheres Risiko für
Überdiagnosen besteht, da bei geringerer verbleibender Lebenszeit und zunehmenden konkurrierenden
Sterberisiken sowie möglicherweise langsamerem Tumorwachstum [31] häufiger keine symptomatische
Krebserkrankung mehr erlebt wird. Dies gilt umso mehr für Frauen ab 75 Jahren.
Beide Studien sind mit Limitationen behaftet und in ihrer Übertragbarkeit begrenzt. Die Studien wurden in
den 1970er Jahren unter gesellschaftlichen und medizinischen Bedingungen durchgeführt, die nicht der

20
heutigen Situation entsprechen. Frauen, die Mitte der 1970er Jahre bis zum Alter von 65 Jahren gescreent
wurden, hatten noch eine mittlere Lebenserwartung von 15 Jahren. Heute liegt diese bei ca. 21 Jahren und
bei Frauen im Alter von 70 Jahren bei 17 Jahren. Andere Lebensumstände und ein verändertes
Reproduktionsverhalten können außerdem das Hintergrundrisiko für Brustkrebs in der Bevölkerung
beeinflussen. Des Weiteren steht heute mit der digitalen Mammographie und der standardisierten
Durchführung in zwei Ebenen eine verbesserte Bildgebung zur Verfügung im Vergleich zu den Geräten und
Protokollen, die bei den beiden schwedischen Studien verwendet wurden. Die 2-Ebenen-Bildgebung hat
insgesamt im Vergleich zu einer Ebene eine höhere Sensitivität und detektiert vor allem mehr kleine
Tumoren bei gleichzeitig niedrigerer Wiedereinbestellungsrate [32-34]. Die digitale Vollfeldmammographie
reduziert die Strahlenexposition [4]. Die Abklärungsmaßnahmen im Screening entdeckter Karzinome sind
heutzutage weitestgehend minimal-invasiv, 94 % der Karzinome können so präoperativ gesichert werden
[35]. Auch das Spektrum der therapeutischen Interventionen hat sich durch die in der Zwischenzeit
eingeführten Systemtherapien verändert (z. B. Antihormontherapie), wovon heute auch ältere Frauen
vermehrt profitieren.

3 Zusätzliche Evidenz aus nicht-RCT

3.1 Mammographie-Screening-Programm in den Niederlanden
In den Niederlanden wurde 1989 ein bevölkerungsweites Mammographie-Screening-Programm für Frauen
von 50-69 Jahren eingeführt, zu welchem seit 1997 auch 70-75-Jährige alle zwei Jahre zu einer
Mammographie eingeladen werden. Das Programm weist insgesamt eine hohe Teilnahmerate von ca. 80 %
auf [36].
Mehrere Studien, die den zeitlichen Trend der Brustkrebsmortalität in den Niederlanden untersuchten,
zeigten insgesamt eine Reduktion der Brustkrebsmortalität bei Frauen über 70 Jahren in den vergangenen
Dekaden. Diese Trendstudien sehen einen Knickpunkt Ende der 1990er Jahre [37, 38], ab dem der
Mortalitätsabfall besonders deutlich auftritt. Die Studienautor*innen kamen zu dem Schluss, dass die
Erweiterung des Screenings auf ältere Frauen mit einem zeitlichen Verzug von wenigen Jahren die
Brustkrebsmortalität in dieser Altersgruppe gesenkt hat. Autier et. al. berichteten 20 Jahre nach Screening-
Beginn eine 34 % niedrigere Brustkrebsmortalitätsrate bei Frauen, die zwischen 70-74 Jahren zum
Screening eingeladen wurden [37]. Sankatsing et. al weisen darauf hin, dass diese Entwicklung auch bei
Frauen von 75-79 Jahren zu beobachten war, obwohl diese nicht Teil des MSP waren [39]. Die
Autoren*innen werten dies als Nachwirkung des Screenings dieser Frauen bis zum 74. Lebensjahr.
Hinsichtlich der Inzidenz früher und fortgeschrittener Tumoren zeigen die Studien erwartungsgemäß einen
Anstieg der In-situ-Tumoren und Tumoren im Stadium I bei Frauen ab 70 Jahren, der in zeitlichem Einklang
mit der Anhebung der Altersgrenze im MSP steht [37, 40]. Andererseits geht dies nicht mit einer deutlichen
Abnahme der fortgeschrittenen Tumorstadien einher. Die Einführung des Screenings konnte also das
Auftreten fortgeschrittener Tumoren nicht signifikant verringern, unter anderem, weil viele davon als
Intervalltumoren zwischen den Screening-Untersuchungen auftraten [40, 41]. Daraus leiten die
Autor*innen ein hohes Ausmaß an Überdiagnose unter den diagnostizierten In-situ-Tumoren und Tumoren
im Stadium I ab. Autier et al. gehen bei Frauen im Alter von 70-74 Jahren von einer doppelt so hohen Rate
an Überdiagnose wie bei Frauen im Alter von 50-69 Jahren aus [37].
Eine Gegenüberstellung von Konsequenzen des Screenings bei Frauen unter 70 Jahren versus 70-75 Jahren
in den ersten Jahren nach Anhebung der Altersgrenze im niederländischen MSP zeigte, dass in der älteren
Gruppe seltener eine weiterführende Bildgebung durchgeführt wurde (33,9 % versus 24,9 %). Die höhere
Prävalenz bei Älteren führte aber zu mehr Biopsien (Biopsierate 5,9/1.000 versus 12,6/1.000) bei
gleichzeitig höherem positivem Vorhersagewert der Biopsien (70 % versus 79 %) [31].
Zusammenfassend sind die Trendstudien des niederländischen MSP mit den Aussagen der RCT vereinbar,
dass ein Mammographie-Screening auch bei Frauen ab 70 Jahren die Brustkrebsmortalität senken kann,
jedoch zu vermehrten Überdiagnosen führen dürfte.

21
3.2 Mammographie-Screening-Programm in Deutschland
Seit 2005 wird in Deutschland für 50-69-jährige Frauen ein organisiertes, qualitätsgesichertes MSP zur
Früherkennung von Brustkrebs angeboten, in welchem die betreffenden Frauen im Abstand von
zwei Jahren zur Teilnahme eingeladen werden. Flächendeckend wurde dieses Programm bis 2009
implementiert. Im Jahr 2019 wurden ca. 5,7 Millionen Einladungen an anspruchsberechtigte Frauen
versandt. Ungefähr 50 % der eingeladenen Frauen nehmen jährlich an einer Screening-Untersuchung teil
[35]. Die Teilnahmerate liegt unter der von der EU-Leitlinie empfohlenen Teilnahmerate von 70 % [42]. Die
Mammographien werden in zertifizierten Screening-Einheiten durchgeführt und unabhängig voneinander,
also räumlich oder zeitlich getrennt, von zwei erfahrenen Ärzten befundet.
Studien, die sich mit den Auswirkungen der Implementierung des deutschen MSP auf verschiedene
Zielparameter befassen, basieren entweder auf Daten der Krebsregister oder auf Daten direkt aus dem
MSP. Da keine Frauen über 70 Jahre am MSP teilnehmen, können lediglich Krebsregisterdaten analysiert
werden, um Aussagen zur Brustkrebsinzidenz und -mortalität bei Frauen älter als 70 Jahre treffen zu
können. Die retrospektiven Auswertungen erfolgen entweder als Vergleich von Altersgruppen innerhalb
der Zielpopulation (50-69-Jährige) des MSP oder auch als Vergleich mit Frauen älter als 70 Jahre. Häufig
werden dabei verschiedene Zeiträume – vor, während oder nach der Implementierung – miteinander
verglichen bzw. der zeitliche Verlauf eines Zielparameters dargestellt. Einige Publikationen beschränken
sich auf eine Region in NRW (Münster), da hier das MSP initial implementiert wurde. Bei Auswertungen für
Deutschland basierend auf Krebsregisterdaten fehlen häufig Daten einzelner Bundesländer, sodass keine
flächendeckende Aussage getroffen werden kann, sondern von einer Übertragbarkeit auf die fehlenden
Regionen ausgegangen wird.
Der zeitliche Verlauf der brustkrebsspezifischen Mortalität zeigt etwa seit den 1990er Jahren einen
kontinuierlichen Rückgang, welcher auch nach Implementierung des MSP in der zum Screening
berechtigten Altersgruppe keine Veränderung aufweist [43-45]. Für die Frauen älter als 70 Jahre zeigt sich
hingegen, dass es hier seit ca. 2008 zu einer Zunahme der Brustkrebsmortalität kommt [43-45]. Katalinic et
al. zeigen, dass diese Zunahme der Brustkrebsmortalität insbesondere durch Frauen älter als 80 Jahre
verursacht sein dürfte, da hier die Zunahme 13,9 % beträgt, während die Rate für Frauen im Alter von
70-79 Jahren im Vergleich zu der Zeit vor Einführung des MSP insgesamt um 2,5 % abgenommen hat [45].
Für die Gruppe der anspruchsberechtigten Frauen ist mit Beginn der Einführung des MSP ein deutlicher
Inzidenzgipfel zu erkennen, welcher sich bei den über 70-Jährigen nicht [44] bzw. nur als leichter Anstieg im
Vergleich zu der Zeit vor der Einführung des Screenings zeigt [43, 45]. Dementsprechend ist der Rückgang
der Inzidenz ab ca. 2008 bei den 50-69-Jährigen wesentlich deutlicher ausgeprägt als bei den über
70-Jährigen [44].
Tritt nach der Einführung eines MSP ein Überschuss an Brustkrebsdiagnosen auf, kann dies auf
Überdiagnose hindeuten. Die Ergebnisse von Katalinic et al. deuten 10 Jahre nach der Einführung des MSP
auf einen Screening-bedingten Überschuss der Brustkrebsinzidenz von 17-19 % bei den
anspruchsberechtigten Frauen hin und somit auf einen moderaten Anteil an überdiagnostizierten
Brusttumoren [45].
Analysen zur Stadienverteilung zeigen unterschiedliche Ergebnisse. Differenziert nach Stadien kommt es
nach Implementierung des MSP im Vergleich zu vorher in der Screening-Gruppe zu einer signifikanten
Zunahme von Tumoren im Stadium I und einer Abnahme von Tumoren im Stadium II und höher,
wohingegen bei Frauen über 70 Jahre in allen Stadien eine Zunahme beobachtet wurde [46]. Eine andere
Analyse zeigt, dass es mit Einführung des MSP in Deutschland in der Altersgruppe der Screening-
berechtigten Frauen zu einer deutlichen Zunahme der Stadien bis Stadium II kommt und zeitlich etwas
später zu einer Abnahme der Stadien III/IV [43, 45]. Für Frauen über 70 Jahren zeigen sich ähnliche, jedoch
weniger stark ausgeprägte Veränderungen; insbesondere die Abnahme von Tumoren der Stadien I und II ist
wesentlich geringer [43, 45].
Weiterhin hat das Mammographie-Screening das Potenzial einer Diagnosevorverlagerung aggressiver
Tumorsubtypen (Her2+ oder Triple-negativ). Unter den im Screening detektierten Tumoren befinden sich

22
dreimal so viele aggressive Subtypen wie bei den Intervalltumoren [47]. Insgesamt entspricht die Verteilung
der Tumorsubtypen, die im Screening der 50-69-Jährigen entdeckt werden, der Verteilung in der
Altersgruppe über 70 ohne Screening [48].
Nicht nur aggressive Tumoren, sondern auch Tumorvorstufen, sogenannte DCIS (ductal carcinoma in situ),
können mittels Mammographie detektiert werden. Basierend auf Krebsregisterdaten konnten Weigel et al.
[49] zeigen, dass die Detektionsrate bei Frauen mit dem Alter zunimmt (signifikant für Frauen von
65-69 Jahren), insgesamt werden mehr DCIS mit hohem als mit niedrigem Kernmalignitätsgrad entdeckt.
Die Veränderungen der Stadien insbesondere bei Frauen zwischen 50 und 69 Jahren – hin zu mehr
Tumoren in niedrigen Stadien – entsprechen den Erwartungen an die Einführung eines MSP. Die – etwas
schwächer ausgeprägten – Veränderungen der Stadienverteilung bei Frauen über 70 Jahren werden von
den Autor*innen mit einer erhöhten Aufmerksamkeit bezüglich der Erkrankung und opportunistischem
Screening begründet [43]. Für letzteres ziehen die Autor*innen als Indikator die leichte Zunahme von In-
situ-Karzinomen auch nach 2005 heran, da diese in der Regel symptomlos bleiben und fast ausschließlich
bei bildgebenden Untersuchungsmethoden identifiziert werden. Die Auswertung von Katalinic et al. stützt
die Aussage bezüglich eines opportunistischen Mammographie-Screenings bei Frauen ab 70 Jahren, da
nach Einführung des MSP eine Zunahme von DCIS in der Altersgruppe der 70-79-Jährigen von 54,7 % im
Vergleich zu vor Einführung des MSP zu verzeichnen ist [45]. Für die Gruppe der anspruchsberechtigten
Frauen ist diese Zunahme allerdings ca. dreimal so hoch (156,6 % für 50-59-Jährige, 164,1 % für
60-69-Jährige) [45].
Der Bericht des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zur Überprüfung
der Altersgrenzen des MSP beinhaltet eine Modellierungsstudie, welche anhand eines
entscheidungsanalytischen Markov-Modells den Langzeitnutzen sowie das Nutzen-Schaden-Verhältnis
verschiedener Screening-Strategien abbildet [50]. Das Modell verwendet epidemiologische und klinische
Daten aus Deutschland sowie Daten aus internationalen Studien zur Lebensqualität, Brustdichte und
Testgüte der Mammographie. Das Strahlenrisiko wurde nicht berücksichtigt. Betrachtet man die
zusätzlichen Lebensjahre in voller Gesundheit (in qualitätsadjustierten Lebensjahren, quality-adjusted life
years, QALY), so ist durch die Erweiterung des zweijährlichen Screenings auf Frauen im Alter von
70-74 Jahren mit einem Zusatznutzen von 0,6 gewonnenen QALY pro 100 Frauen gegenüber dem
derzeitigen MSP zu rechnen. Ein dreijährliches Screening ab dem Alter von 70 Jahren weist einen ähnlichen
Zusatznutzen auf (0,5 QALY). Bei reiner Betrachtung der gewonnenen Lebensjahre bringt ein Screening bis
79 Jahre den größten Nutzenzuwachs. Bezüglich der Schadensparameter (Anzahl durchgeführter
Mammographien, positive und falsch-positive Screening-Befunde sowie Überdiagnose) geht diese Strategie
jedoch mit zusätzlichen Belastungen im Vergleich zum derzeitigen MSP einher. Die Angaben zur
Überdiagnose sind allerdings mit größeren Unsicherheiten behaftet. Die Anzahl an Teilnehmerinnen, die
gescreent werden müssen, um einen Brustkrebs-bedingten Todesfall zu vermeiden (number needed to
screen, NNS), beläuft sich beim zweijährlichen Screening im Alter von 50-74 Jahren auf 68 beim
dreijährlichen Screening dieser Altersgruppe auf 75 und beim derzeitigen MSP auf 81.

3.3 Mammographie-Screening-Programm in den USA

In den USA ist die Teilnahme am MSP bis zum Alter von 74 Jahren empfohlen und wird von ca. 73 % der
betroffenen Frauen wahrgenommen [9]. Nach Angaben der Nationalen Gesundheitsstatistik ist aber auch
über dieses Alter hinaus die Inanspruchnahme der Mammographie relativ hoch. In Befragungen geben ca.
50 % der Frauen mit 75 Jahren oder älter an, in den vergangenen ein bis zwei Jahren eine Mammographie
erhalten zu haben [51]. Es ist anzunehmen, dass ein Großteil davon als opportunistisches Screening
erfolgte. Anhand der Daten von über einer Million Versicherten im U.S. Medicare-Programm untersuchte
eine Studie den Effekt der Fortführung der Mammographie über das 70. Lebensjahr hinaus [52]. Bei Frauen
mit Früherkennungs-Mammographien im Alter von 70-74 Jahren starb im Vergleich zu Frauen, die das
Screening nicht über das Alter von 69 Jahren hinaus fortführten, innerhalb von 8 Jahren pro
1.000 Teilnehmerinnen eine Frau weniger an Brustkrebs (hazard ratio (HR) 0,78; 95%-KI: 0,63-0,95). Bei
Frauen, die zwischen 75 und 84 Jahren Mammographien erhielten, war kein Unterschied erkennbar (HR
1,00; 95%-KI: 0,83-1,19).

23
Abbildung 5: Differenz der kumulativen Inzidenzkurven für Brustkrebsmortalität nach Screening-Strategie und
Altersgruppe (adaptiert nach [52])
Dünne Linien: 95%-Konfidenzintervalle

3.4 Diskussion
Etliche Studien untersuchten die Auswirkungen des niederländischen und deutschen MSP auf die
Brustkrebsmortalität und die Inzidenz fortgeschrittener Tumorstadien. Häufig wird dabei der zeitliche
Verlauf eines Endpunkts mit dem Zeitpunkt der Einführung des Screening-Programms in Zusammenhang
gebracht. Andere Studien verglichen Regionen, in welchen das Screening früh implementiert wurde, mit
Regionen, die noch kein Screening eingeführt hatten. Solche retrospektiven Beobachtungsstudien sind
jedoch mit so vielen Limitationen behaftet, dass kein kausaler Zusammenhang abgeleitet werden kann.
Einerseits fehlt eine valide Kontrollgruppe, andererseits kann nicht differenziert werden, ob ein positiver
Effekt dem Screening oder anderen Einflüssen, z. B. dem Therapiefortschritt, zuzurechnen ist [53]. Zudem
wird nicht berücksichtigt, ob bei einem Brustkrebstodesfall die Diagnose der Erkrankung vor oder nach
Einführung des Screenings erfolgte, ob diese also überhaupt durch das Screening hätte vorverlegt werden
können. Bei der Analyse der deutschen Krebsregisterdaten ist zu berücksichtigen, dass keine Information
dazu vorliegt, ob Frauen im Screening-Alter zwischen 50 und 69 Jahren am MSP teilgenommen haben.
Somit könnte es sein, dass bei 70-74-Jährigen, die vorher (im Alter von 50-69 Jahren) am MSP
teilgenommen haben, weniger späte Tumorstadien detektiert werden, da diese Läsionen bereits im
Frühstadium im Screening entdeckt und behandelt wurden. Für die Stadienverteilung in der Gruppe der
Frauen älter als 70 Jahre in den Krebsregisterdaten hätte das zur Folge, dass diese nicht das Bild einer
ungescreenten Population wiedergibt. Der nachwirkende Effekt des Screenings würde gegebenenfalls auch
Mortalitätsvergleiche verzerren. Die Analysen und Schlussfolgerungen für Daten aus Deutschland sowohl
für Frauen von 50-69 Jahren als auch für Frauen älter als 70 Jahre sind also – je nach Auswertung – mit
verschiedenen Unsicherheiten behaftet.
Einen Versuch, die genannten Limitationen der Beobachtungsstudien zu adressieren, unternimmt die
Versichertenstudie aus den USA, indem sie Designelemente von RCT auf die Analyse der vorhandenen

24
Beobachtungsdaten angewendet hat (sogenannte Target Trial Emulation [54]). Dieselbe Methodik wird
aktuell bei der Evaluation der Brustkrebsmortalität im deutschen MSP angewendet [55].
Die Studien aus den existierenden MSP können insgesamt nur als Zusatzinformation bzgl. der
Auswirkungen einer Erweiterung des Screening-Programms für Frauen über 70 Jahre dienen.

4 Strahlenrisiko und Nutzen-Risiko-Verhältnis

4.1 Hintergrund
Aufgrund der relativ niedrigen und auf die Brust beschränkten Strahlenexposition, die mit Mammographien
einhergeht, wird im Folgenden lediglich auf stochastische Strahlenwirkungen eingegangen und hierbei
speziell auf die strahlenbedingte Entstehung von Brustkrebs.
Das Risiko strahlenbedingter maligner Erkrankungen wird aus strahlenepidemiologischen Studien zumeist
höher strahlenexponierter Personengruppen abgeleitet, bei denen im Vergleich zu nicht-exponierten
Personen erhöhte Krebsraten beobachtet wurden. Strahlenepidemiologisch ist eine signifikante Erhöhung
des Krebsrisikos allerdings erst bei Dosiswerten nachzuweisen, die sehr viel höher sind als die mit den
meisten Röntgenuntersuchungen verbundene Strahlendosis. Selbst für eine große Anzahl von Personen, die
geringen Dosen von nur einigen Millisievert ausgesetzt sind, sind stochastische Strahlenwirkungen
statistisch nicht direkt belegbar [56]. Für den Niedrigdosisbereich lassen sich somit keine sicheren Angaben
zum Verlauf der Dosis-Effekt-Kurve machen, so dass man auf eine Extrapolation der im höheren
Dosisbereich beobachtbaren Wirkungen hin zu kleinen Dosen angewiesen ist. Hierzu wird im Strahlenschutz
von einem linearen Zusammenhang zwischen Krebsrisiko und Dosis ohne Annahme einer Schwellendosis
ausgegangen (linear non threshold, LNT). Die Verwendung des LNT-Modells stellt nach Ansicht der
Internationalen Strahlenschutzkommission (International Commission on Radiological Protection, ICRP) den
besten praktischen Ansatz zur Bewertung des Strahlenrisikos dar und ist dem Vorsorgeprinzip geschuldet
[57]. Die ICRP nimmt allerdings für den niedrigen Dosisbereich einen Dosis- und Dosisraten-
Effektivitätsfaktor (DDREF) von 2 für solide Krebserkrankungen an. Bei dem DDREF handelt es sich um einen
Reduktionsfaktor, der die von der ICRP angenommene geringere biologische Wirksamkeit (pro Dosiseinheit)
der Strahlenexposition bei niedrigen Dosen und niedrigen Dosisleistungen im Vergleich zu Expositionen bei
hohen Dosen und hohen Dosisleistungen berücksichtigen soll. Andere Kommissionen nehmen einen DDREF
von 1,5 (BEIR VII-Komitee [58]; Biological Effects of Ionising Radiation, BEIR) bzw. von 1
(Strahlenschutzkommission, SSK [59]) an. Das BfS teilt die Einschätzung der SSK.
Die Abschätzung von Strahlenrisiken kann sich auf eine solide Basis epidemiologischer Daten stützen. Die
sogenannte Life Span Study (LSS) der japanischen Atombombenüberlebenden stellt aufgrund ihres
Umfangs (mehr als 85.000 Personen beider Geschlechter und aller Altersstufen mit Dosisschätzungen), der
langen Beobachtungsdauer (> 50 Jahre) sowie der großen internen Kontrollgruppe gering oder nicht
exponierter Überlebender die Hauptquelle des derzeitigen Wissens über Strahlenrisiken dar und bildet die
wichtigste Basis für quantitative Risikoabschätzungen [58, 60]. Für die japanische LSS liegen Daten sowohl
zu Krebsinzidenz (Follow-up ab 1958, dem Beginn der Krebsregister in Hiroshima und Nagasaki) als auch zu
Krebsmortalität (Follow-up ab 1950) vor. Darüber hinaus sind speziell für Brustkrebs auch Studien von
westlichen Kohorten relevant, die aus diagnostischen oder therapeutischen Gründen ionisierender
Strahlung ausgesetzt waren; beispielsweise die Studie von Boice et al. [61] über strahleninduzierten
Brustkrebs bei Frauen, die aufgrund einer Tuberkuloseerkrankung eine Pneumothorax-Therapie erhielten,
bei der zur Kontrolle wiederholt Thorax-Durchleuchtungen durchgeführt wurden. Für eine Übersicht
relevanter Studien siehe BEIR VII [58], Nekolla et al. [62] und eine Empfehlung mit wissenschaftlicher
Begründung der SSK [63]. Insbesondere ist hier auch eine Metaanalyse von Preston et al. [64] zu nennen.

4.1.1 Basis-Risikomodelle
Im Folgenden bezieht sich die Terminologie auf die Krebsinzidenz. Die dazu eingeführten Begriffe gelten
entsprechend auch für Krebsmortalität.

25
Bei der altersspezifischen Spontanrate (oder Normalrate) r0(a) handelt es sich um die Erkrankungsrate einer
bestimmten Krebsart, die in einer Normalbevölkerung in einem gegebenen Alter (a) auftritt. Die zusätzliche
Rate ear(a,e,D) ist die durch eine Strahlenexposition im Alter (e) mit der Organdosis (D) verursachte
altersspezifische absolute Krebsrate (excess absolute rate, ear).
Die strahlenbedingt erhöhte Krebsrate r(a,e,D) setzt sich dann zusammen aus der Normalrate r0(a) und der
zusätzlichen Rate ear(a,e,D):

𝑟(𝑎, 𝑒, 𝐷) = 𝑟0 (𝑎) + 𝑒𝑎𝑟(𝑎, 𝑒, 𝐷) . (1)

Im sogenannten absoluten (auch: additiven) Risikomodell wird angenommen, dass die zusätzliche absolute
Rate unabhängig von der Normalrate ist, entsprechend der Gleichung (1). Dagegen beruht das relative
(auch: multiplikative) Risikomodell auf der Annahme, dass die zusätzliche Rate von der Normalrate
abhängig, also ein gewisses Vielfaches der Normalrate ist:

𝑟(𝑎, 𝑒, 𝐷) = 𝑟0 (𝑎) ∙ (1 + 𝑒𝑟𝑟(𝑎, 𝑒, 𝐷)) . (2)

Dabei handelt es sich bei err(a,e,D) um die so genannte zusätzliche relative Rate, also die durch eine
Strahlenexposition im Alter (e) mit der Organdosis (D) verursachte altersspezifische relative Krebsrate
(excess relative rate, err). Beim relativen Risikomodell gilt: ear = r0 ∙ err. Eine zusätzliche relative Rate von 1
bedeutet beispielsweise, dass die in der Expositionsgruppe beobachtete Krebsrate doppelt so hoch ist wie
erwartet, also im Vergleich zur Normalrate (r = r0 ∙ 2).
Das zusätzliche Lebenszeitrisiko (lifetime attributable risk, LAR) ist das strahlenbedingt zusätzliche Risiko, ab
dem Alter bei Exposition + lag bis zum Lebensende (amax) an Krebs zu erkranken. Dabei wird mit lag die
minimale Latenzzeit bis zur klinischen Manifestation einer strahleninduzierten Krebserkrankung bezeichnet.
Üblicherweise werden hierfür fünf oder zehn Jahre angenommen. Das LAR entspricht der über die Zeit ab
e+lag integrierten zusätzlichen absoluten Krebsrate ear. Um konkurrierende (Lebenszeit verkürzende)
Risiken zu berücksichtigen, wird ear vor Integration üblicherweise mit der altersspezifischen bedingten
Überlebenswahrscheinlichkeit S(a,e) einer Person, die bereits das Alter (e) erreicht hat, multipliziert [58]:
max𝑎
𝐿𝐴𝑅(𝑒, 𝐷) = ∫𝑒+𝑙𝑎𝑔 𝑆(𝑦, 𝑒) ∙ 𝑒𝑎𝑟(𝑦, 𝑒, 𝐷) 𝑑𝑦 . (3)

In die Abschätzung des LAR gehen dabei die Formeln und Parameter spezifischer Risikomodelle für die
zusätzliche Rate ear ein, die wiederum aus der Risikomodellierung strahlenepidemiologischer Daten –
zumeist der Atombombenüberlebenden – hervorgegangen sind.

4.1.2 Risikotransfer zwischen Populationen mit unterschiedlichen Normalraten

Für Gammastrahlung beruhen Risikoschätzungen bzw. -modelle zumeist auf Analysen der Kohorte der
japanischen Atombombenüberlebenden. Bei der Übertragung von Risikoschätzungen auf westliche
Populationen stellt sich dann die Frage, ob das relative Risikomodell verwendet werden kann
(multiplikatives Transfermodell), um das zusätzliche Risiko in der westlichen Bevölkerung zu bestimmen,
oder das absolute Risikomodell (additives Transfermodell). Im ersten Fall geht nach Gleichung (2) die
Normalrate der (westlichen) Bevölkerung ein, für die das Strahlenrisiko abgeschätzt werden soll, im zweiten
Fall nach Gleichung (1) lediglich die zusätzliche Rate des (japanischen) Studienkollektivs.
Bei Krebserkrankungen, für die die Normalraten verschiedener Bevölkerungen beträchtliche Unterschiede
aufweisen, spielt die Art des Risikotransfers eine erhebliche Rolle. Gerade bei Brustkrebs sind die Raten in
Deutschland deutlich höher als diejenigen in Japan. Hier führt die Wahl des Transfermodells (multiplikativer
oder additiver Ansatz) zu deutlich unterschiedlichen Ergebnissen in der Abschätzung des Strahlenrisikos:
nach dem relativen Risikomodell wäre die Risikoschätzung höher als nach dem absoluten Modell [65].
Neben dem reinen additiven bzw. multiplikativen Modell existieren auch komplexere Modelle wie die
Modelle des BEIR VII-Komitees [58] (Kapitel 4.1.3).

26
4.1.3 Risikomodelle für Brustkrebs
Im Jahr 2006 wurde der zurzeit aktuellste Bericht des BEIR-Komitees publiziert [58]. Er ist der siebte Report
in einer Reihe von Beiträgen des National Research Council der USA, der sich mit der Wirkung ionisierender
Strahlung im niedrigen Dosisbereich befasst hat.
Für den BEIR VII-Bericht erfolgten Risikomodellierungen mit Daten der Atombombenüberlebenden sowohl
mit relativen als auch mit absoluten Risikomodellen für strahlenbedingt erhöhte Raten (Gleichungen (1)
und (2)). Für Personen, die im Alter von 30 Jahren oder höher strahlenexponiert wurden, handelt es sich für
solide Tumoren um Modelle, die neben der Organdosis (D) und dem Geschlecht auch vom erreichten
Lebensalter (a) abhängig sind. Für solide Tumoren wird von einer linearen Dosiswirkungsbeziehungen
ausgegangen.
Für Brustkrebs führte das BEIR VII-Komitee einerseits eine Risikomodellierung für die japanischen LSS-Daten
für Brustkrebs mit einem relativen Modell durch:
𝜂
𝑒𝑟𝑟(𝑎, 𝑒, 𝐷) = 𝛽 ∙ 𝐷 ∙ (𝑎⁄60) . (4)

Andererseits wird im BEIR VII-Bericht für Brustkrebs ein absolutes Risikomodell auf der Basis einer
Metaanalyse von Preston et al. [64] angegeben:
𝜂
𝑒𝑎𝑟(𝑎, 𝑒, 𝐷) = 𝛽 ∙ 𝐷 ∙ exp(𝛾 ∙ (𝑒 − 25)) ∙ (𝑎⁄60) . (5)

Die mit griechischen Buchstaben benannten Parameter sind hierbei jeweils das Ergebnis einer Maximum-
Likelihood-Anpassung an die strahlenepidemiologischen Daten, wobei diese für das relative und absolute
Risikomodell unterschiedliche Werte annehmen. Das BEIR VII-Komitee favorisierte das absolute
Risikomodell von Preston et al. [64], da hier bei der Modellierung auch Daten westlicher Kohorten
berücksichtigt wurden, bei denen aus medizinischen Gründen eine Strahlenexposition stattgefunden hatte
(Kapitel 4.1).
Für die meisten Entitäten wird im BEIR VII-Bericht ein gemischter Ansatz des Risikotransfers verwendet, so
dass sowohl das relative Risikomodell als auch das absolute Risikomodell – mit unterschiedlichem
Gewicht – in das Ergebnis der Risikokalkulation einfließen. Dabei wird nach Abschätzung des LAR
(Gleichung (3)) nach dem relativen und dem absoluten Modell das geometrische Mittel der jeweiligen
Schätzwerte LARrel und LARabs mit den Wichtungsfaktoren wrel und wabs gebildet:

𝐿𝐴𝑅 = 𝐿𝐴𝑅rel 𝑤rel ∙ 𝐿𝐴𝑅abs 𝑤abs . (6)

Das BEIR VII-Komitee geht zumeist von einem überwiegend multiplikativen Ansatz aus (wrel = 0,7 und
wabs = 0,3). Die höhere Wichtung des relativen Modells wurde damit begründet, dass relative Risikomodelle
häufig eine etwas bessere Anpassung an die Daten liefern. Zudem nahm das BEIR VII-Komitee an, dass
relative Risikomodelle weniger anfällig hinsichtlich eines möglichen Bias‘ durch eine Untererfassung von
Krebsfällen sind.
Nach Veröffentlichung des BEIR VII-Berichts in 2006 erschien eine Publikation von Preston et al. [66], in
dem die Inzidenzdaten aller solider Krebserkrankungen in der japanischen LSS-Kohorte analysiert wurden.
Im Wesentlichen handelte es sich hierbei jedoch um den gleichen Datensatz, der auch im BEIR VII-Bericht
für die Modellierung verwendet wurde. Für Brustkrebs wurde eine ausgeprägte Abhängigkeit des
zusätzlichen relativen Risikos pro Gray vom erreichten Lebensalter beobachtet. Dies steht im Einklang mit
dem relativen Risikomodell der Metaanalyse zu Brustkrebs von Preston et al. [64], die vom BEIR VII-
Komitee übernommen wurde (Gleichung (5)). Für Frauen, die bei Exposition älter als 40 Jahre waren, war
das strahlenbedingte Risiko statistisch nicht signifikant erhöht. Analog zu dem absoluten Risikomodell des
BEIR VII-Komitees wurde auch bei [64] für das zusätzliche absolute Risiko pro Gray eine ausgeprägte
Abhängigkeit vom erreichten Lebensalter beobachtet.

27
4.2 Verwendeter Ansatz zur Abschätzung des zusätzlichen Lebenszeitrisikos für Brustkrebs
Für die Abschätzung des altersspezifischen LAR für eine deutsche weibliche Bevölkerung wurden aktuelle
deutsche Baseline-Raten für Brustkrebsinzidenz und -mortalität sowie aktuelle Daten deutscher
Sterbetafeln für die bedingte Lebenswahrscheinlichkeit verwendet. Abweichend vom BEIR VII-Ansatz wurde
konservativ sowohl das absolute Risikomodell nach Gleichung (5) (basierend auf [64]) als auch das relative
Risikomodell nach Gleichung (4) von BEIR VII berücksichtigt. Einem gemischten Ansatz entsprechend wurde
für den Risikotransfer eine Wichtung der beiden resultierenden LAR-Schätzungen gemäß Gleichung (6)
durchgeführt, wobei dem absoluten Modell mehr Gewicht gegeben wurde (wrel = 0,3 und wabs = 0,7).
Hierbei wurde der Begründung des BEIR VII-Komitees gefolgt, welches das absolute Modell präferiert, da
hier bei der Modellierung auch die Daten westlicher Kohorten eingeflossen sind. Abweichend von BEIR VII
wurde ein DDREF von 1 angenommen.
In Tabelle 4.2-1 sind die Unterschiede zwischen der BEIR VII-Methodik und dem BfS-Ansatz
zusammengefasst.

Tabelle 4.2-1 Unterschiede zwischen dem BEIR VII-Ansatz und dem BfS-Ansatz

BEIR VII-Ansatz Ansatz des BfS auf Basis der BEIR VII-Modelle für
Brustkrebs

DDREF = 1,5 DDREF = 1

Abschätzung des LAR auf Basis US-amerikanischer Abschätzung des LAR auf Basis aktueller deutscher
Brustkrebsraten und Sterbetafeln aus den 1990er Brustkrebsraten [2] und Sterbetafeln
Jahren

Abschätzung des LAR auf Basis des absoluten Abschätzung des LAR auf Basis des absoluten und
Risikomodells des relativen Risikomodells mit Wichtung wabs = 0,7
und wrel = 0,3
DDREF: Dosis- und Dosisraten-Effektivitätsfaktor; wabs: Wichtungsfaktor absolutes Modell; wrel: Wichtungsfaktor relatives Modell

Die nachfolgende Abbildung gibt für eine einmalige Mammographie-Untersuchung das zusätzliche
Lebenszeitrisiko für Brustkrebsinzidenz in Abhängigkeit von Alter bei Untersuchung an. Als repräsentative
mittlere Organäquivalentdosis der Brust (Brustdosis) für eine beidseitige Mammographie in zwei Ebenen
wurden 3 mSv angenommen. Die obere Kurve resultiert aus der Annahme des relativen Modells, die untere
aus der Annahme des absoluten Modells. Die mittlere Kurve entspricht den LAR-Werten, die sich aus dem
BfS-Ansatz mit unterschiedlicher Wichtung beider Modelle ergeben.

28
Abbildung 6: Zusätzliches Lebenszeitrisiko LAR (Krebsinzidenz) in Abhängigkeit vom Alter bei Exposition nach
einmaliger Exposition mit einer mittleren Brustdosis von 3 mSv für verschiede Risikomodelle

4.3 Verwendete Ansätze zur Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnis

Bei der quantitativen Nutzen-Risiko-Bewertung von Screening-Verfahren mit ionisierender Strahlung ist der
konventionelle Ansatz, den Nutzen (also die relative Mortalitätsreduktion MR multipliziert mit dem
Baseline-Lebenszeitrisiko für die Brustmortalität LR0 (die „gewonnenen“ Leben)) mit dem strahlenbedingt
zusätzlichen Lebenszeitrisiko LAR (den „strahlenbedingten“ Krebstodesfälle) zu vergleichen. Dabei beziehen
sich beide Größen auf die Lebenszeit ab der ersten Screening-Maßnahme unter Berücksichtigung einer
minimalen Latenzzeit für das Strahlenrisiko. Die bekannten RCT deuten für ein zweijährliches Screening von
Frauen zwischen 50 und 69 Jahren auf eine Reduktion der Brustkrebsmortalität MR von ca. 24 % hin [4]. Im
vorliegenden Bericht wird eine nicht signifikante Reduktion infolge eines zweijährlichen Screenings
zwischen 70 und 74 Jahren von ca. 23 % abgeschätzt. Vereinfachend wird im Folgenden durchgängig eine
MR von 23 % für alle Screening-Alter angenommen.

Ein anderer Ansatz für eine Nutzen-Risiko-Bewertung ist, die erforderliche Reduktion MRmin der
Brustkrebsmortalität zu ermitteln, um ein Nutzen-Risiko-Verhältnis von mindestens 10 zu erreichen:

𝑀𝑅𝑚𝑖𝑛 = 10 ∙ 𝐿𝐴𝑅/𝐿𝑅0 . (7)

Dabei bezeichnet LR0 das Baseline-Lebenszeitrisiko für Brustkrebsmortalität ab Screening-Beginn. Der Wert
10 wurde gewählt, um eine vorsichtige Schätzung der erforderlichen Reduktion zu erhalten, da sowohl das
geschätzte Strahlenrisiko als auch die Schätzung der Reduktion der Brustkrebsmortalität mit Unsicherheiten
behaftet sind.

4.4 Ergebnisse
Nachfolgend werden die Abschätzungen für das Lebenszeitrisiko sowie das daraus resultierende Nutzen-
Risiko-Verhältnis gegeben. Konservativ werden drei Screening-Runden ab 70 Jahren angenommen, d. h.
gegebenenfalls ein Screening bis zu einem Alter von 75 Jahren.
In Abbildung 7 ist in Abhängigkeit vom Alter bei Screening-Beginn das LAR für ein zweijährliches Screening
bis 69 Jahre (10 Screening-Runden) bzw. bis 75 Jahre (13 Screening-Runden) dargestellt. Das LAR liegt bei
Inanspruchnahme aller 13 Screening-Runden und Beginn mit 50 Jahren bei ca. 0,03 %. Wird ein Screening
bis 75 Jahre angenommen, so liegt das LAR ca. 0,002 % bis 0,003 % über dem LAR, das mit dem bislang
üblichen Screening bis 69 Jahre assoziiert ist.

29
Abbildung 7: Zusätzliches Lebenszeitrisiko LAR (Krebsinzidenz) nach dem BfS-Ansatz in Abhängigkeit vom Alter bei
Screening-Beginn unter Annahme eines zweijährlichen Mammographie-Screenings (mittlere Brustdosis = 3 mSv pro
Runde)
Durchgezogene Linie: Screening bis 75 Jahre; gestrichelte Linie: Screening bis 69 Jahre

Abbildung 8 gibt Schätzungen für das Nutzen-Risiko-Verhältnis für unterschiedliche Screening-Szenarien

wieder. Sowohl für ein Screening zwischen 50 und 69 Jahren als auch für ein Screening zwischen 50 und
75 Jahren liegt das Nutzen-Risiko-Verhältnis oberhalb von 50. Bei einem Screening ab einem Alter von
60 Jahren liegen die Werte oberhalb von 100.

Abbildung 8: Nutzen-Risiko-Verhältnis nach dem BfS-Ansatz unter Annahme einer Reduktion der Brustkrebsmortalität
von 23 % für ein zweijährliches Mammographie-Screening für unterschiedliche Screening-Szenarien (mittlere
Brustdosis = 3 mSv pro Runde)

In Abbildung 9 sind die Werte für MRmin für verschiedene Screening-Szenarien angegeben. Sowohl bei
einem Screening zwischen 50 und 69 Jahren als auch bei einer Erweiterung der oberen Altersgrenze auf
75 Jahre liegt der Mindestwert für die Reduktion der Brustkrebsmortalität unterhalb von 4 %. Bei einem
Screening ab einem Alter von 60 Jahren liegen die Werte unterhalb von 2 %. Der Mindestwert für die
Reduktion der Brustkrebsmortalität liegt bei alleiniger Betrachtung von drei Screening-Runden ab 70 Jahren
bei ca. 0,5 %. Abbildung 10 präsentiert einen Vergleich der Werte für MRmin bei Annahme unterschiedlicher
Risikomodelle. Die blauen Balken stimmen mit denjenigen in Abbildung 9 überein (Abschätzung nach dem
BfS-Ansatz). Die grünen Balken geben Abschätzungen nach dem reinen relativen (linke Balken) bzw. dem
reinen absoluten Risikomodell (rechte Balken) wieder.

30
In Abbildung 11 sind die Werte für MRmin für ein Brustkrebs-Screening bis zu einem Alter von 69 bzw.
75 Jahren in Abhängigkeit vom Alter bei Screening-Beginn dargestellt.

Abbildung 9: Reduktion der Brustkrebsmortalität, die mindestens erreicht werden muss, um nach dem BfS-Ansatz ein
Nutzen-Risiko-Verhältnis von 10 zu erreichen, für ein zweijährliches Mammographie-Screening für unterschiedliche
Screening-Szenarien (mittlere Brustdosis = 3 mSv pro Runde)

Abbildung 10: Reduktion der Brustkrebsmortalität, die mindestens erreicht werden muss, um ein Nutzen-Risiko-
Verhältnis von 10 zu erreichen, für ein zweijährliches Mammographie-Screening unterschiedlicher Screening-Szenarien
(mittlere Brustdosis = 3 mSv pro Runde) und verschiedene Risikomodelle

31
Abbildung 11: Reduktion der Brustkrebsmortalität, die mindestens erreicht werden muss, um nach dem BfS-Ansatz ein
Nutzen-Risiko-Verhältnis von 10 zu erreichen, in Abhängigkeit vom Alter bei Screening-Beginn für ein zweijährliches
Mammographie-Screening bis zum Alter von 75 Jahren (mittlere Brustdosis = 3 mSv pro Runde)
Durchgezogene Linie: Screening bis 75 Jahre; gestrichelte Linie: Screening bis 69 Jahre

4.5 Diskussion
Die abgeschätzten Strahlenrisiken durch das Mammographie-Screening sind sowohl im bislang üblichen Fall
(50 bis 69 Jahre) als auch unter Annahme einer Erweiterung der oberen Altersgrenze relativ gering. Werden
lediglich die drei letzten Runden ab 70 Jahren betrachtet, so liegt das LAR bei etwa 0,003 % und ist somit
vernachlässigbar. Dabei sind die Annahmen für obige Risikoschätzungen und Nutzen-Risiko-Analysen durch
die Verwendung eines DDREF von 1 und des BfS-Ansatzes für die Abschätzung des zusätzlichen
Lebenszeitrisikos konservativ. Selbst unter Verwendung des reinen relativen Risikomodells beliefe sich das
LAR bei drei Screening-Runden ab 70 Jahren lediglich auf etwa 0,01 %.
Alle Abschätzungen beziehen sich auf eine mittlere Brustdosis von 3 mSv pro Screening-Runde. Da
bezüglich des Strahlenrisikos eine lineare Abhängigkeit von der Dosis angenommen werden kann, lassen
sich die Schätzwerte leicht für andere Dosiswerte umrechnen.
Der Mindestwert für die Reduktion der Brustkrebsmortalität, um ein Nutzen-Risiko-Verhältnis von 10 zu
erhalten, ist für ein Screening zwischen 50 und 69 Jahren vergleichbar mit dem entsprechenden Wert für
ein Screening zwischen 50 und 75 Jahren. Werden nur drei Runden ab 70 Jahren betrachtet, so liegt der
Mindestwert unterhalb von einem Prozent. Selbst unter der sehr konservativen Annahme eines relativen
Risikomodells für strahlenbedingten Brustkrebs, läge der Wert unterhalb von zwei Prozent (Abbildung 10).
Dies impliziert, dass der mögliche Nutzen eines Screenings über 69 Jahre hinaus aus Sicht des
Strahlenschutzes – unter Vernachlässigung der nicht-strahlenbedingten anderen Risiken – sehr gering sein
müsste, um eine nach oben erweiterte Altersgrenze für das MSP zu rechtfertigen.
Wie immer bei Früherkennungsmaßnahmen, die mit einem Strahlenrisiko einhergehen, ist auch beim
Mammographie-Screening weiterhin zu berücksichtigen:
• Einen unmittelbaren Nutzen aus der Teilnahme am Screening haben nur Frauen, die an Brustkrebs
erkrankt sind, wohingegen das Strahlenrisiko alle Screening-Teilnehmerinnen betrifft.
• Erkrankte Personen haben einen unmittelbaren Nutzen durch die Initiierung einer Therapie,
während eine strahlenbedingte Krebserkrankung von hypothetischem Charakter ist und
gegebenenfalls erst nach einer längeren Latenzzeit auftreten würde. Die Latenzzeit ist ein wichtiger
Faktor insbesondere für Teilnehmerinnen, die erst in einem höheren Alter in das Screening
eintreten.

32
5 Bedingungen und Anforderungen an die Brustkrebsfrüherkennung
Um sicherzustellen, dass auch in der Versorgungsrealität der Nutzen gegenüber den unerwünschten
Wirkungen und dem Strahlenrisiko überwiegt, sind Bedingungen und Anforderungen an den
Früherkennungsprozess festzulegen (Nummer 3.2.2 StrlSchGVwV-Früherkennung).
Da in Deutschland seit vielen Jahren ein qualitätsgesichertes und evaluiertes MSP für Frauen zwischen 50
und 69 Jahren etabliert ist, sollte dieses unter den gleichen Regularien, d. h. identischen Bedingungen und
Anforderungen, auf Frauen zwischen 70 und 75 Jahren erweitert werden. Für die Bewertung
altersabhängiger Effekte wird eine altersgruppenspezifische Berichterstattung und Evaluation für alle
Altersgruppen als notwendig erachtet.
Bei einem gleichbleibenden Screening-Intervall von zwei Jahren resultiert dies in drei zusätzlichen
Screening-Runden nach der letzten Einladung. Die Beibehaltung des Screening-Intervalls ist auch aus
Akzeptanzgründen und organisatorischen Gegebenheiten empfehlenswert [7]. Eine Verlängerung des
Screening-Intervalls würde zwar das ohnehin sehr geringe Strahlenrisiko weiter reduzieren, aber
andererseits das Risiko bergen, invasive und vor allem aggressive Karzinome nicht rechtzeitig zu entdecken.
Ein systematischer Review für die ECIBC schlussfolgert auf Basis schwacher Evidenz, dass die Unterschiede
bezüglich der Vor- und Nachteile bei Screening-Intervallen von einem, zwei oder drei Jahren für Frauen von
70-74 Jahren sehr gering zu sein scheinen. Im Vergleich zum zweijährlichen Screening zeigt ein dreijähriges
Intervall zwar geringeren Schaden (falsch-positiv Raten, falsch positive Biopsie-Empfehlungen,
Überdiagnosen) aber auch eine geringere Mortalitätsreduktion. Gegenüber jährlichem Screening weisen
längere Intervalle eine günstigere Gesamtbilanz auf [67]. Die Modellierung aus dem IQWiG-Bericht sieht
kaum Unterschiede zwischen zwei- und dreijährlichem Intervall [50]. Neben den klinischen Vorteilen bei
der Behandlung eines frühzeitig entdeckten Brusttumors auch im höheren Alter ist bei der Aufklärung aber
die bislang noch eingeschränkte Studienlage zur Mortalitätsreduktion durch das Mammographie-Screening
bei Frauen zwischen 70 und 74 Jahren zu thematisieren, um ihnen eine informierte Entscheidung für oder
gegen die weitere Teilnahme am qualitätsgesicherten MSP zu ermöglichen.

6 Zusammenfassende Bewertung
Die Daten aus den in diesem Bericht berücksichtigten RCT weisen darauf hin, dass ein zweijährliches
Mammographie-Screening bei Frauen im Alter von 70-74 Jahren die Brustkrebssterblichkeit reduzieren
kann. Allerdings ist die Datenlage bislang begrenzt und der beobachtete positive Effekt aufgrund der
kleinen Zahlen statistisch nicht signifikant. Zur Bewertung der Gesamtmortalität ist keine verlässliche
Aussage möglich, da die Studien hierfür nicht ausgelegt waren. Für Frauen über 75 Jahren liegen keine
separaten Ergebnisse zur Brustkrebsmortalität aus RCT vor. Über einen Nutzen des Screenings für die
Altersgruppe der Frauen über 75 Jahre kann daher anhand der Daten der RCT keine Aussage getroffen
werden.
Die Größenordnung der festgestellten relativen Reduktion der Brustkrebsmortalität der beim Screening
70 bis 74-Jährigen entspricht in etwa derjenigen bei jüngeren Altersgruppen, der Effekt ist aber mit
größeren Unsicherheiten behaftet. Es scheint allerdings plausibel anzunehmen, dass der Nutzen, der für
Frauen mit Screening-Alter bis 69 Jahren nachgewiesen ist, auch bei einem Screening nach dem
70. Geburtstag noch einige weitere Jahre besteht. Modellierungsstudien aus Deutschland, die für die
Bewertung des IQWiG durchgeführt wurden, sowie aus den USA stützen diese Annahme.
Allerdings erhöht sich mit zunehmendem Alter auch das Risiko der Überdiagnose eines Mammakarzinoms,
das z. B. aufgrund anderer Todesursachen nicht mehr klinisch bemerkt worden wäre. Bezüglich
Lebensqualität und Umfang von invasiven Eingriffen sowie diesbezüglichen Komplikationen kann trotz
fehlender altersspezifischer Evidenz vermutlich von einem ähnlichen Ausmaß wie bei Frauen mit Screening-
Alter unter 70 Jahren ausgegangen werden. Möglicherweise kommt es aufgrund der besseren
Detektierbarkeit von Läsionen in fettreichem Brustgewebe bei älteren Frauen zu weniger falsch-positiven
Befunden sowie unnötigen invasiven Abklärungsmaßnahmen.

33
Die Ergebnisse aus dem niederländischen Screening-Programm liefern für sich genommen keine
ausreichend valide Evidenz, stützen aber die Hinweise, dass das Screening auch für Frauen bis 74 Jahre
einen Nutzen hinsichtlich der Brustkrebsmortalität erzielen kann. Auch aus dem deutschen MSP können
keine direkten Aussagen für Frauen über 69 Jahren abgeleitet werden. Auswertungen basierend auf MSP-
Daten zeigten jedoch, dass auch unter den älteren Teilnehmerinnen frühe Tumorstadien gut im Screening
detektiert werden. Auswertungen von deutschen Krebsregisterdaten von Frauen im Screening-Alter von
60-69 Jahren stützen dieses Ergebnis. Sie lassen außerdem vermuten, dass bei Frauen über 70 Jahren
opportunistisches Screening durchgeführt wird, da in dieser Altersgruppe Krebsvorstufen entdeckt werden,
die fast ausschließlich symptomlos auftreten und daher in der Regel nur mittels Bildgebung identifiziert
werden.
Die Europäische Leitlinie zur Brustkrebsfrüherkennung konstatiert ebenfalls die eingeschränkte Evidenzlage
und gibt daher eine bedingte Empfehlung zur Weiterführung des Screenings bei 70-74-Jährigen im Rahmen
organisierter MSP ab. Das IQWiG sieht in seinem Abschlussbericht zur Überprüfung der Altersgrenzen im
MSP in der Gesamtschau einen Anhaltspunkt für einen Nutzen des Mammografie-Screenings im Vergleich
zu keinem Screening bei Frauen zwischen 70 und 74 Jahren.
Das BfS bewertet insbesondere den Aspekt des Strahlenschutzes und den möglichen Nutzen in Relation
zum Strahlenrisiko. Das strahlenbedingte Krebsrisiko nimmt mit zunehmendem Alter bei Exposition
deutlich ab und spielt für Screening-Untersuchungen ab 70 Jahren praktisch keine Rolle. Um ein Nutzen-
Risiko-Verhältnis von 10 für ein Screening von 50 bis 75 Jahren zu erhalten, ist eine Reduktion der
Brustkrebsmortalität von knapp 4 % erforderlich. Dies ist vergleichbar mit dem entsprechenden
Mindestwert für ein Screening von 50 bis 69 Jahre (ca. 3,5 %). Für den wohl eher unwahrscheinlichen Fall,
dass eine Frau lediglich ab einem Alter von 70 Jahren am Screening teilnimmt, liegt der Mindestwert
unterhalb von einem Prozent. Aus Sicht des Strahlenschutzes ist die Fortführung des Screenings bei Frauen
bis zu einem Alter von 75 Jahren gerechtfertigt. So könnten bei einem Screening-Intervall von zwei Jahren
allen Frauen ab 70 Jahren drei weitere Untersuchungen angeboten werden.
Da eine potentielle Ausweitung der Altersgrenze primär Frauen betrifft, die bereits in jüngeren Jahren am
Mammographie-Screening-Programm teilgenommen haben, ist nicht zu erwarten, dass die
Teilnahmebereitschaft ab 70 Jahren substantiell nachlässt. Auch bei den derzeitigen Anspruchsberechtigten
zeigt sich, dass die Teilnahmerate höher ist, wenn es sich um Folgetermine handelt und mit zunehmendem
Alter relativ stabil bleibt [68, 69].
Frauen, welche eine Fortführung der Brustkrebsfrüherkennung mittels Mammographie wünschen, sollte
diese Möglichkeit im qualitätsgesicherten MSP gegeben werden, auch um einem opportunistischen
Screening keinen Vorschub zu leisten. Unter Berücksichtigung des höheren Überdiagnoserisikos mit
zunehmendem Alter und der insgesamt begrenzten Evidenzlage ist bei Frauen ab 70 Jahren eine
umfassende Information speziell zu den für diese Altersgruppe größeren Unsicherheiten bzgl. der
individuellen Vor- und Nachteile unerlässlich. Für Frauen ab 75 Jahre gibt es keine belastbaren
Studiendaten für eine Fortsetzung des Mammographie-Screenings.
Eine Reevaluation der Fragestellung dieses Berichts wird gemäß StrlSchGVwV-Früherkennung regulär nach
fünf Jahren erfolgen, im Falle substantiell neuer Erkenntnisse auch früher.

34
Anhang
A.1 Recherchesyntax

Anhang A.1 – Tabelle 1-1 Recherchesyntax in PubMed für systematische Übersichtsarbeiten

Search Query

#1 (breast neoplasm [MeSH Terms]) OR (breast cancer [Title/Abstract])

#2 (mammography [MeSH Terms]) OR (mammogra*[Title/Abstract])

#3 (mass screening [MeSH Terms]) OR (screen* [Title/Abstract]) OR (early detection of cancer

[MeSH Terms]) OR (early detection of cancer [Title/Abstract])

#4 ((systematic review [Title/Abstract]) OR (systematic [sb])) OR ((meta-analysis [Publication

Type]) OR (meta-analys* [Title/Abstract]) OR (metaanalys* [Title/Abstract]))

#5 (animals [mh] NOT humans [mh])

#6 (#1 AND #2 AND #3 AND #4) NOT #5

Anhang A.1 – Tabelle 1-2 Recherchesyntax in PubMed für RCT mit RCT-Filter nach Cochrane Handbuch

Search Query

#1 (breast neoplasm [MeSH Terms]) OR (breast cancer [Title/Abstract])

#2 (mammography [MeSH Terms]) OR (mammogra*[Title/Abstract])

#3 (mass screening [MeSH Terms]) OR (screen* [Title/Abstract]) OR (early detection of cancer

[MeSH Terms]) OR (early detection of cancer [Title/Abstract])

#4 (randomized controlled trial [Publication Type]) OR (controlled clinical trial [Publication Type])
OR (randomized [Title/Abstract]) OR (placebo [Title/Abstract]) OR (Drug Therapy [MeSH
Subheading]) OR (randomly [Title/Abstract]) OR (trial [Title/Abstract]) OR (groups
[Title/Abstract])

#5 (animals [mh] NOT humans [mh])

#6 "2016/04/01" [Date - Entry] : "3000" [Date - Entry]

#7 ((#1 AND #2 AND #3 AND #4) NOT #5) AND #6

RCT-Filter (#4 NOT #5) nach [70]

35
A.2 In die systematische Literaturübersicht eingeschlossene Publikationen

Anhang A.2 – Tabelle 2-1 In die systematische Literaturübersicht eingeschlossene Publikationen

Referenz Studie

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A.3 Im Rahmen der systematischen Literaturübersicht ausgeschlossene Volltexte mit Begründung

Die folgenden Volltext-Veröffentlichungen wurden anhand der Ausschlusskriterien in Kapitel 2.2.1.2 nicht
berücksichtigt:
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40
Abkürzungsverzeichnis
BEIR Biological Effects of Ionising Radiation

BfS Bundesamt für Strahlenschutz

BMUV Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz, nukleare Sicherheit und

Verbraucherschutz

DCIS ductal carcinoma in situ

DDREF dose and dose rate effectiveness factor

ear excess absolute rate

ECIBC European Commission Initiative on Breast Cancer

err excess relative rate

e. V. eingetragener Verein

GDG Guidelines Development Group

HR hazard ratio

IARC International Agency for Research on Cancer

ICRP International Commission on Radiological Protection

IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

KI Konfidenzintervall

LAR lifetime attributable risk

LNT linear no threshold

LR0 lifetime baseline risk

LSS Life Span Study der japanischen Atombombenüberlebenden (im Text 'japanische LSS')

MR Mortalitätsreduktion

MSP Mammographie-Screening-Programm

NNS number needed to screen

PICOS Population, Intervention, Comparator, Outcome (Zielkriterien), Studientypen

PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses

QALY quality-adjusted life year

r0 altersspezifische Spontanrate

RCT randomized controlled trial

41
RR risk ratio

SSK Strahlenschutzkommission

StrlSchG Strahlenschutzgesetz

StrlSchGVwV- Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur wissenschaftlichen Bewertung von

Früherkennung Früherkennungsuntersuchungen zur Ermittlung nicht übertragbarer Krankheiten

USPSTF U. S. Preventive Services Task Force

WHO World Health Organization

42
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: PRISMA-Flussdiagramm der Literaturselektion ......................................................................... 13

Abbildung 2: Bewertung des Verzerrungsrisikos für den Endpunkt (Brustkrebs-)Mortalität ......................... 17

Abbildung 3: Forest Plot Brustkrebsmortalität ............................................................................................... 18

Abbildung 4: Forest Plot Sensitivitätsanalyse zur Brustkrebsmortalität ......................................................... 18

Abbildung 5: Differenz der kumulativen Inzidenzkurven für Brustkrebsmortalität nach Screening-Strategie

und Altersgruppe (adaptiert nach [52]).............................................................................................. 24

Abbildung 6: Zusätzliches Lebenszeitrisiko LAR (Krebsinzidenz) in Abhängigkeit vom Alter bei Exposition
nach einmaliger Exposition mit einer mittleren Brustdosis von 3 mSv für verschiede Risikomodelle
............................................................................................................................................................ 29

Abbildung 7: Zusätzliches Lebenszeitrisiko LAR (Krebsinzidenz) nach dem BfS-Ansatz in Abhängigkeit vom
Alter bei Screening-Beginn unter Annahme eines zweijährlichen Mammographie-Screenings
(mittlere Brustdosis = 3 mSv pro Runde) ............................................................................................ 30

Abbildung 8: Nutzen-Risiko-Verhältnis nach dem BfS-Ansatz unter Annahme einer Reduktion der
Brustkrebsmortalität von 23 % für ein zweijährliches Mammographie-Screening für
unterschiedliche Screening-Szenarien (mittlere Brustdosis = 3 mSv pro Runde) .............................. 30

Abbildung 9: Reduktion der Brustkrebsmortalität, die mindestens erreicht werden muss, um nach dem BfS-
Ansatz ein Nutzen-Risiko-Verhältnis von 10 zu erreichen, für ein zweijährliches Mammographie-
Screening für unterschiedliche Screening-Szenarien (mittlere Brustdosis = 3 mSv pro Runde) ........ 31

Abbildung 10: Reduktion der Brustkrebsmortalität, die mindestens erreicht werden muss, um ein Nutzen-
Risiko-Verhältnis von 10 zu erreichen, für ein zweijährliches Mammographie-Screening
unterschiedlicher Screening-Szenarien (mittlere Brustdosis = 3 mSv pro Runde) und verschiedene
Risikomodelle...................................................................................................................................... 31

Abbildung 11: Reduktion der Brustkrebsmortalität, die mindestens erreicht werden muss, um nach dem
BfS-Ansatz ein Nutzen-Risiko-Verhältnis von 10 zu erreichen, in Abhängigkeit vom Alter bei
Screening-Beginn für ein zweijährliches Mammographie-Screening bis zum Alter von 75 Jahren
(mittlere Brustdosis = 3 mSv pro Runde) ............................................................................................ 32

43
Tabellenverzeichnis
Tabelle 2.2-1 Forschungsfrage im PICOS-Schema ........................................................................................... 11

Tabelle 2.2-2 Ein- und Ausschlusskriterien der Literaturselektion .................................................................. 12

Tabelle 2.2-3 Studiendesign und Einschlusskriterien ...................................................................................... 16

Tabelle 2.2-4 Stadienverteilung als Anzahl (Anteil) der diagnostizierten Tumoren in der Two-County-Studie
............................................................................................................................................................ 19

Tabelle 4.2-1 Unterschiede zwischen dem BEIR VII-Ansatz und dem BfS-Ansatz ........................................... 28

Anhang A.1 – Tabelle 1-1 Recherchesyntax in PubMed für systematische Übersichtsarbeiten..................... 35

Anhang A.1 – Tabelle 1-2 Recherchesyntax in PubMed für RCT mit RCT-Filter nach Cochrane Handbuch.... 35

Anhang A.2 – Tabelle 2-1 In die systematische Literaturübersicht eingeschlossene Publikationen .............. 36

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