Janus kinázy
Janus kinázy (JAKs) tvoří proteinovou rodinu patřící do tyrosinkinázové superrodiny. Tyto vnitromembránové proteiny asociují s širokou škálou cytokinových receptorů a představují způsob, jak tyto receptory přenášejí signál, jelikož samy o sobě nemají kinázovou aktivitu. Hlavní funkcí JAK proteinů je fosforylace proteinů rodiny STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), což je rodina transkripčních faktorů. Dohromady tvoří klíčovou součást signální dráhy JAK/STAT. Tato rodina má u savců celkem 4 zástupce : JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2 (Tyrosin kináza 2). Její jméno je odvozeno od jména římského boha počátků, duality, cest a konců, Januse, jelikož JAK proteiny obsahují dvě kinázové domény (jedna z nich je neaktivní, ale hraje regulační úlohu).
Členové
editovatJanus kináza 1 (JAK1) – JAK1 je exprimovaná ubikvitně a je důležitá pro signalizaci těmito cytokiny : IFN α/β, IFN γ, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, rodina cytokinů IL-6, rodina cytokinů IL-10.[1]
Janus kináza 2 (JAK2) – JAK2 je exprimovaná ubikvitně a je důležitá pro signalizaci těmito cytokiny : IFN γ, IL-3, IL-5, GM-CSF, EPO, TPO, G-CSF, GH, leptin.[1]
Janus kináza 3 (JAK3) – JAK3 je exprimovaná především v buňkách imunitního systému a je klíčová v procesu zrání buněk imunitního systému. Je důležitá pro signalizaci těmito cytokiny : IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21.[1]
Tyrosin kináza 2 (TYK2) – TYK2 je exprimovaná ubikvitně a je důležitá pro signalizaci těmito cytokiny : IFN α/β, IL-12, IL-23.[1]
Struktura
editovat
Proteiny této rodiny mají kolem 1100 aminokyselin a molekulární hmotnost mezi 120 až 140 kDa. Skládají se ze 4 funkčních domén, kterými jsou (od N-konce) FERM (band 4.1, ezrin, radixin, moesin), SH2 doména (Src homology 2), pseudokinázová doména a kinázová doména. Tyto domény jsou dále členěny na tzv. JAK homology (JH) domény, kterých je celkem 7 (JH1-JH7). JH1 představuje kinázovou doménu, JH2 pseudokinázovou doménu a JH3-4 SH2 doménu a JH5-7 FERM doménu.[1][2]
Funkce
editovatJAK proteiny slouží jako přenašeče cytokinových a hormonálních signálů, důležité pro iniciaci správného typu imunitní odpovědi, zrání buněk imunitního systému a vývoj.[3][4] Jsou konstitutivně asociovány s proximálními vnitrobuněčnými oblastmi cytokinových receptorů bohatých na prolin (box1) a hydrofobické aminokyseliny (box2). K asociaci s oblastí "box1" dochází pomocí FERM domény a k asociaci s oblastí "box2" pomocí SH2 domény.[5] Po signalizaci odpovídajícím ligandem a dimerizaci receptorů dochází k trans-fosforylaci JAK proteinů a jejich aktivaci. Následně JAK proteiny fosforylují tyrosinové zbytky na distálním konci asociovaných receptorů, čímž vytváří místo pro vazbu STAT proteinů skrze jejich SH2 doménu. Po vazbě STAT proteinů na fosforylovaný tyrosinový zbytek dochází k fosforylaci tyrosinového zbytku na STAT proteinu, jeho disociaci a následné dimerizaci.[1]
Regulace
editovatPřesný mechanismus regulace JAK proteinů je prozatím neúplný, ovšem z dosavadních poznatků lze rámcově rozdělit jejich regulaci na dvě části. První je regulace za pomoci domén přítomných v JAK proteinech, z nichž má v tomto smyslu klíčovou funkci pseudokinázová doména.[6] Druhá je regulace za pomoci dalších proteinů, a to buď fosfatázami (SHP1[7], SHP2[8], PTP1B[9], TCPTP[10], CD45[11]) a nebo rodinami proteinů obsahující SH2 doménu (SOCS[12][13], LNK[14]).
Využití v terapii
editovatZ terapeutického hlediska je velký zájem o inhibitory těchto kináz, které mohou regulovat nežádoucí efekty a defekty těchto kináz a potažmo JAK/STAT dráhy (jakinibs).[15]
Reference
editovat- ↑ a b c d e f KISSELEVA, T.; BHATTACHARYA, S.; BRAUNSTEIN, J. Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges. Gene. 2002-02-20, roč. 285, čís. 1–2, s. 1–24. PMID 12039028. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. ISSN 0378-1119. PMID 12039028.
- ↑ YAMAOKA, Kunihiro; SAHARINEN, Pipsa; PESU, Marko. The Janus kinases (Jaks). Genome Biology. 2004, roč. 5, čís. 12, s. 253. PMID 15575979 PMCID: PMC545791. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. ISSN 1465-6906. DOI 10.1186/gb-2004-5-12-253. PMID 15575979.
- ↑ O'SHEA, John J.; KANNO, Yuka; VILLARINO, Alejandro V. Mechanisms and consequences of Jak–STAT signaling in the immune system. Nature Immunology. 2017-04, roč. 18, čís. 4, s. 374–384. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. ISSN 1529-2916. DOI 10.1038/ni.3691. (anglicky)
- ↑ NICOLAS, Celine S.; AMICI, Mascia; BORTOLOTTO, Zuner A. The role of JAK-STAT signaling within the CNS. JAK-STAT. 2013-01-01, roč. 2, čís. 1. PMID 24058789 PMCID: PMC3670265. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. ISSN 2162-3988. DOI 10.4161/jkst.22925. PMID 24058789.
- ↑ FERRAO, Ryan; LUPARDUS, Patrick J. The Janus Kinase (JAK) FERM and SH2 Domains: Bringing Specificity to JAK–Receptor Interactions. Frontiers in Endocrinology. 2017-04-18, roč. 8. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. ISSN 1664-2392. DOI 10.3389/fendo.2017.00071. PMID 28458652.
- ↑ BABON, Jeffrey J.; LUCET, Isabelle S.; MURPHY, James M. The molecular regulation of Janus kinase (JAK) activation. The Biochemical Journal. 2014-08-15, roč. 462, čís. 1, s. 1–13. PMID 25057888 PMCID: PMC4112375. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. ISSN 1470-8728. DOI 10.1042/BJ20140712. PMID 25057888.
- ↑ ALICEA-VELÁZQUEZ, Nilda L.; JAKONCIC, Jean; BOGGON, Titus J. Structure-guided studies of the SHP-1/JAK1 interaction provide new insights into phosphatase catalytic domain substrate recognition. Journal of Structural Biology. 2013-3, roč. 181, čís. 3, s. 243–251. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. DOI 10.1016/j.jsb.2012.12.009. (anglicky)
- ↑ YIN, T.; SHEN, R.; FENG, G. S. Molecular characterization of specific interactions between SHP-2 phosphatase and JAK tyrosine kinases. The Journal of Biological Chemistry. 1997-01-10, roč. 272, čís. 2, s. 1032–1037. PMID 8995399. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. ISSN 0021-9258. PMID 8995399.
- ↑ MYERS, M. P.; ANDERSEN, J. N.; CHENG, A. TYK2 and JAK2 are substrates of protein-tyrosine phosphatase 1B. The Journal of Biological Chemistry. 2001-12-21, roč. 276, čís. 51, s. 47771–47774. PMID 11694501. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.C100583200. PMID 11694501.
- ↑ COOLS, Jan; HAFERLACH, Torsten; MACINTYRE, Elizabeth A. PTPN 2 negatively regulates oncogenic JAK 1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia. www.semanticscholar.org [online]. 2011 [cit. 2019-02-23]. Dostupné online. (anglicky)
- ↑ PENNINGER, Josef M.; ROTHSTEIN, David M.; LIU, Peter. CD45 is a JAK phosphatase and negatively regulates cytokine receptor signalling. Nature. 2001-01, roč. 409, čís. 6818, s. 349–354. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. ISSN 1476-4687. DOI 10.1038/35053086. (anglicky)
- ↑ YASUKAWA, H. The JAK-binding protein JAB inhibits Janus tyrosine kinase activity through binding in the activation loop. The EMBO Journal. 1999-03-01, roč. 18, čís. 5, s. 1309–1320. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. DOI 10.1093/emboj/18.5.1309. PMID 10064597.
- ↑ KERSHAW, Nadia J; MURPHY, James M; LIAU, Nicholas P D. SOCS3 binds specific receptor–JAK complexes to control cytokine signaling by direct kinase inhibition. Nature Structural & Molecular Biology. 2013-4, roč. 20, čís. 4, s. 469–476. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. ISSN 1545-9993. DOI 10.1038/nsmb.2519. PMID 23454976. (anglicky)
- ↑ KURZER, J. H.; SAHARINEN, P.; SILVENNOINEN, O. Binding of SH2-B Family Members within a Potential Negative Regulatory Region Maintains JAK2 in an Active State. Molecular and Cellular Biology. 2006-09-01, roč. 26, čís. 17, s. 6381–6394. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. ISSN 0270-7306. DOI 10.1128/MCB.00570-06. (anglicky)
- ↑ O'SHEA, John J.; SCHWARTZ, Daniella M.; VILLARINO, Alejandro V. The JAK-STAT Pathway: Impact on Human Disease and Therapeutic Intervention. Annual Review of Medicine. 2015-01-14, roč. 66, čís. 1, s. 311–328. Dostupné online [cit. 2019-02-23]. ISSN 0066-4219. DOI 10.1146/annurev-med-051113-024537. PMID 25587654. (anglicky) Archivováno 2. 3. 2020 na Wayback Machine.