Ciklus ureje
2. – Karbamil fosfat
3. –Citrulin
4. – Argininsukcinat
5. – Fumarat
6. – Arginin
7. – Urea
L-Asp = Aspartat
CPS-1 = Karbamilfosfat sintetaza I
OTC = Ornitin transkarbamilaza
ASS = Argininsukcinat sintetaza
ASL = Argininsukcinat liaza
ARG1 = Arginaza 1
Ciklus ureje[1] je metabolički ciklus u kojem sisari i još neki organizmi smanjuju koncentraciju amonijaka u krvi i vanćelijskom prostoru. Nakupljanje amonijaka u organizmu je posljedica katabolizma aminokiselina. Pošto amonijak, pri visokim koncentracijama, postaje toksičan, različiti organizmi su razvili posebne načine ekskrecije amonijaka iz tijela. Ribe izbaciju amonijev ion bez promjene, dok ga ptice metabolički pretvaraju u mokraćnu kiselinu (urat).
Ciklus ureje je prvi od otkrivenih metaboličkih ciklusa. Otkrili su ga Hans Adolf Krebs i Kurt Henseleit 1932. godine, ali su detaljan opis pojedinih reakcija kasnije objavili Sarah Ratner i Philip Cohen.[2]
Reakcije
[uredi | uredi izvor]Ciklus ureje počinje u mitohondriji reakcijom kondenzacije amonijevog iona NH4+ s ionom hidrogenkarbonata HCO3- i jednom molekulom fosfata. Ovu reakciju katalizira karbamil fosfat sintetaza I, a kao konačni produkt formira se molekula karbamil fosfata. U reakciji se potroše dvije molekule ATP.[3][4][5]
Nakon toga, lijedi nova (druga) reakcija kondenzacije karbamil fosfata s molekulom ornitina koja producira citrulin. Ovu reakciju katalizira enzim ornitin transkarbamilaza. Citrulin zatim izlazi iz mitohondrija u citosol i spaja se s jednom molekulom aspartata i formira arginin sukcinat. Ovu reakciju kondenzacije katalizira argininsukcinat sintetaza. Djelovanjem argininsukcinat liaze, molekula arginin sukcinata se cijepa na arginin i fumarat i fumarat pa se, kao prekursor za formiranje oksalacetata, koji se prethodno potrošio za formiranje aspartata procesom transaminacije, usmjerava u Krebsov ciklus.
Posljednja reakcija u ciklusu je je cijepanje molekule arginina u ornitin i ureu pomoću enzima arginaze. Urea potom izlazi iz stanice i izlučuje se u krvotok, koja je prenosi do bubrega, gdje biva rastvorena u urinu i eliminirana. Ornitin se pak vraća u mitohondrije i ulazi u naredni ciklus.[6][7][8][9][10]
Sve pomenute reakcije su ukratko prikazane u slijedećoj tabeli:
| Reakcija | Reaktanti | Produkti | Enzim | Lokacija |
|---|---|---|---|---|
| 1 | NH4+ + HCO3− + 2ATP | Karbamil fosfat + 2ADP + Pi | Karbamoilfosfat sintetaza (CPS1) | mitohondrij |
| 2 | Karbamoil fosfat + ornitin | Citrulin + Pi | Ornitin trankarbamilaza (OTC) | Mitohondrija |
| 3 | Citrulin + aspartat + ATP | Argininsukcinat + AMP + PPi | Argininsukcinat sintetaza (ASS) | Citosol |
| 4 | Argininsukcinat | Arginin + fumarat | Argininsukcinat lijaza (ASL) | Citosol |
| 5 | Arginin + H2O | Ornitin + urea | Arginaza (ARG1) | Citosol |
Konačna stehiokemijska jednadžba ciklusa ureje:
Za napomenuti je da se tokom ciklusa ureje formiraju dvije molekule NADH, tako da je sam ciklus oslobađa nešto više energije nego što je troši.
Prva molekula NADH se dobija djelovanjem enzima glutamat dehidrogenaze, koja katalizira pretvaranje glutamata u amonijev ion i α-ketoglutarat, reducirajući pri tome NAD+ u NADH. Glutamat u biti ima ulogu netoksičnog prenositelja amonijevih grupa. Amonijev ion potom ulazi u prvu reakciju ciklusa ureje.
Tokom četvrte reakcije ciklusa ureje, fumarat izlazi iz mitohondrija u citosol i biva pretvoren u malat, djelovajem enzima fumaraze u toku Krebsovog ciklusa. Malat se potom konvertira u oksalacetat, generirajući jednu molekulu NADH. Oksalacetat se obično koristi kao supstrat za transaminaciju, pretvarajući ga u aspartat, što pridonosi održavanju dotoka dušikovih spojeva u ciklus ureje.
Oba reducirana NADH mogu osloboditi dovoljno hemijske energije za proizvodnju 5 molekula adenozin trifosfata (ATP).
Regulacija ciklusa ureje
[uredi | uredi izvor]N-acetilglutaminska kiselina (NAcGlu) je molekula od koje zavisi sinteza karbamil fosfata, prvog produkta ciklusa ureje. Ona ima ulogu aktivatora enzima karbamoil fosfat sintetaze 1 (CPS1), koji katalizira prvu reakciju ciklusa. Molekula N-acetulglutaminske kiseline je proizvod katalize enzimom N-acetilglutamin sintetazom (NAGS). Eksperimentima je utvrđeno da povećanje koncentracije aminokiselina arginina i glutamata aktivira N-acetilglutamin sintetazu. Povećanje koncentracije slobodnih aminokiselina stoga ima ulogu aktivatora ciklusa ureje.
Ostali su enzimi koji djerluju u ciklusu ureje su kontrolirani vlastitim supstratima.
Patologija
[uredi | uredi izvor]Toksičnost NH4+ i mehanizam kojim ovaj spoj štetno deluje na organizam nisu temeljito objašnjeni. Ono što se zna je da su štetne velike količine NH4+ molekula u krvnim sudovima. Mozak je izrazito osejtljiv na koncentraciju NH4+ u krvotoku. Bilo kakav poremećaj u ciklusu, dovodi do nagomilavanja molekula NH4+, što izaziva mentalnu retardaciju i letargiju. Sa defektom ovog ciklusa najšeće su povezane bolesti citrulinemija i hiperamonemija.[11][12]
Hiperamonemija
[uredi | uredi izvor]Kao što sam naziv govori, hiperamonemija je metabolički poremećaj u kojem se u krvi akumulira prevelika količine amonija. Hiperamonemija je veoma ozbiljno stanje, a ukoliko nije pod kontrolom vodi do encefalopatije i smrti, jer amonijak sadrži dušik. Proizvod je katabolizma proteina. Prije izlučivanja iz organizma preko urina iz bubrega, amonij se prerađuje u ureu, koja je manje toksično jedinjenje za organizam. Prerada amonija u ureu je glavni fiziološki smisao ciklusa ureje. Hiperamonemija može imati primarni ili sekundarni oblik:
- Primarna hiperamonemija je posljedica genetičkog defekta koji uvjetuje ili smanjenu aktivnost jednog od enzima koji regulira ciklus ili potpuni nedostatak jednog od enzima. To rezultira u defektnom odvijanju metabolizma u ciklusu ureje.
- Sekundarna hiperamonemija je rezultat genetičkog defekta neke od molekula koja nije direktno uključena u ciklus ureje, ali može, indirektno, znantno uticati na regularnost odvijanja ciklusa.
Primjeri
[uredi | uredi izvor]- OMIM|311250 – Hiperamonemija kao posljedica nedostatka ornitin transkarbamilaze
- OMIM|606762 – Hiperinsulinizamska hipoamonemija;
- OMIM|238970 – Hiperornitinemija-hiperamonemija-homocitrunilerija;
- OMIM|237310 – Hiperamonemija kao posljedica nedostatka enzima N-acetilglutamin sintetaze;
- OMIM|237300 – Hiperamonemija kao posljedica nedostatka enzima Karbamil fosfat sintetaze 1;
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ http://www.wiley.com/college/math/chem/cg/sales/voet.html.
- ^ Voet D., Voet J. (1995): Biochemistry, 2nd Ed. Wiley, http://www.wiley.com/college/math/chem/cg/sales/voet.html.
- ^ Bugg T. (1997): An introduction to enzyme and coenzyme chemistry. Blackwell Science, Oxford, ISBN 0-86542-793-3.
- ^ Hall J. E., Guyton A. C. (2006): Textbook of medical physiology, 11th edition. Elsevier Saunders, St. Louis, Mo, ISBN 0-7216-0240-1.
- ^ Lindhorst|firs T. (2007): Essentials of carbohydrate chemistry and biochemistry. Wiley-VCH, ISBN 3527315284.
- ^ Kornberg A. (1989): For the love of enzymes – The Odyssay of a biochemist. Harvard University Press, Cambridge (Mass.), London,ISBN 0-674-30775-5, ISBN 0-674-30776-3.
- ^ Laidler K. J.(1978): Physical chemistry with biological applications. Benjamin/Cummings, Menlo Park, ISBN 0-8053-5680-0.
- ^ Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN 9958-9344-1-8.
- ^ Lindhorst T. K. (2007): Essentials of carbohydrate chemistry and biochemistry. Wiley-VCH, ISBN 3527315284.
- ^ Hunter G. K. (2000): Vital Forces. The discovery of the molecular basis of life. Academic Press, London 2000, ISBN 0-12-361811-8.
- ^ Nelson D. L., Cox M. M. (2013): Lehninger principles of biochemistry. W. H. Freeman and Co., ISBN 978-1-4641-0962-1.
- ^ Kapur Pojskić L., Ed. (2014): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju, 2. izdanje. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN 978-9958-9344-8-3.