Metilmalonska acidemija
| Metilmalonska acidemija (MMA) (Metilmalonska acidurija) | |
|---|---|
 | |
| Klasifikacija i vanjski resursi | |
| ICD-10 | E71.1 |
| ICD-9 | 270.3 |
| OMIM | 251000 OMIM: 251100 OMIM: 251110 OMIM: 277380 OMIM: 277400 OMIM: 277410 OMIM: 606169 |
| DiseasesDB | 29509 |
| MedlinePlus | 001162 |
| eMedicine | neuro/576 |
Metilmalonska acidemija ili metilmalonska acidurija,[help 1] je autosomno recesivni[1] metabolički poremećaj koji remeti normalan metabolizam aminokiselina.[2] To je klasični tip acidemije.[3] Posljedica ovog stanja je nemogućnost pravilnog varenja specifičnih masti i proteina, što zauzvrat dovodi do nakupljanja toksičnog nivoa metilmalonske kiseline u krvi.[4]
Metilmalonska acidemija posljedica je nekoliko genotipova,[5] svi oblici poremećaja koji se obično dijagnosticira u ranom neonatusnom periodu, koji predstavljaju progresivnu encefalopatiju i sekundarnu hiperamonemiju. Poremećaj može dovesti do smrti ako se ne dijagnosticira ili ne liječi. Procjenjuje se da ovaj poremećaj ima učestalost od 1/48.000 porođaja, iako visoka stopa smrtnosti u dijagnosticiranim slučajevima otežava precizno određivanje.[4] Metilmalonske acidemije se nalaze s jednakom učestalošću preko etničkih granica.[6]
Simptomi i znaci
[uredi | uredi izvor]Ovisno o zahvaćenom gen(ima), ovaj poremećaj može imati simptome koji variraju od blagih do životno opasnih.
- Moždani udar[4]
- Progresivna encefalopatija[4]
- Napadi[4][7]
- Zatajenje bubrega[4][8]
- Povraćanje[4][7][8]
- Dehidracija[4][7][8]
- Neuspeh u napredovanju i zastoji u razvoju[4][7][8]
- Letargija[4][7][8]
- Ponovljene gljivične infekcije[4]
- Acidoza[7]
- Hepatomegalija[7][8]
- Hipotonija[7][8]
- Pankreatitis[8]
- Respiratorni distres[7]
Uzroci
[uredi | uredi izvor]Genetički
[uredi | uredi izvor]
Naslijeđeni oblici metilmalonske acidemije uzrokuju defekte u metaboličkom putu, gdje se metilmalonil-koenzim A (CoA) pretvara u sukcinil-CoA, pomoću enzima metilmalonil-CoA mutaze.[9]
Vitamin B12 je također potreban za konverziju metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA. Mutacije koje dovode do poremećaja u metabolizmu vitamina B12 ili u njegovom transportu često dovode do razvoja metilmalonske acidemije.
Ovaj poremećaj ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja, što znači da je defektni gen lociran na autosomu, a dvije kopije gena – po jedna od svakog roditelja – moraju biti naslijeđene da bi bili pogođeni poremećajem. Roditelji djeteta sa autosomno recesivnim poremećajem su nositelji jedne kopije defektnog gena, ali obično nisu pogođeni poremećajem.
Prehrambeni
[uredi | uredi izvor]Iako nije uvijek grupiran zajedno sa naslijeđenim verzijama, ozbiljan nutritivni nedostatak vitamina B12 također može rezultirati sindromom s identičnim simptomima i tretmanima kao i genetičke metilmalonske acidemije.[10] Metilmalonil-CoA zahtijeva vitamin B12 da bi se formirao sukcinil-CoA. Kada je količina B12 nedovoljna za konverziju kofaktora metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA, nakupljanje neiskorištenog metilmalonil-CoA na kraju dovodi do metilmalonske acidemije. Ova dijagnoza koristi se često kao pokazatelj nedostatka vitamina B12 u serumu.[11]
Mehanizam
[uredi | uredi izvor]Patofiziologija
[uredi | uredi izvor]Kod metilmalonske acidemije, organizam nije u stanju da razgradi aminokiseline metionin, treonin, izoleucin i valin; kao posljedica toga, metilmalonska kiselina se nakuplja u krvi i tkivima. Oni koji pate od ovog poremećaja ili nemaju funkcionalne kopije ili adekvatne nivoe jednog ili više od sljedećih enzima: metilmalonil-CoA mutaza, metilmalonil-CoA epimeraza, ili onih koji su uključeni u sintezu adenozilkobalamina.[7][8]
Metilmalonil-CoA mutaza
[uredi | uredi izvor]Procjenjuje se da je čak 60% slučajeva rezultat mutiranog MUT gena koji kodira protein metilmalonil-CoA mutazu. Ovaj enzim odgovoran je za probavu potencijalno toksičnih derivata razgradnje gore navedenih aminokiselina i masti, prvenstveno holesterola,[8] ovaj enzim posebno pretvara metilmalonil-CoA u sukcinil -CoA.[12] Bez ovog enzima, organizam nema sredstva za neutralizaciju ili uklanjanje metilmalonske kiseline i srodnih spojeva. Djelovanje ovog enzima također može biti osakaćeno mutacijama u genima MMAA, MMAB i MMADHC, od kojih svaki kodira protein potreban za normalno funkcionisanje metilmalonil-CoA mutaze.[8]
Metilmalonil-CoA epimeraza
[uredi | uredi izvor]Mutacije u genu "MCEE", koji kodira protein metilmalonil-CoA epimerazu, zvani i metilmalonil racemaza, uzrokovat će mnogo blaži oblik poremećaja od srodne varijante metilmalonil-CoA mutaze. Kao i mutaza, epimeraza također funkcionira u razgradnji istih supstanci, ali u znatno manjoj mjeri nego mutaza.[8] Fenotipske razlike uzrokovane nedostatkom epimeraza, za razliku od mutaza, toliko su blage da se unutar medicinske zajednice vodi debata o tome može li se ovaj genetički nedostatak smatrati poremećajem ili kliničkim sindromom ili ne.[13]
Adenozilkobalamin
[uredi | uredi izvor]Poznat i kao vitamin B12, ovaj oblik kobalamina je neophodan kofaktor metilmalonil-CoA mutaze. Čak i sa funkcionalnom verzijom enzima na fiziološki normalnim nivoima, ako se B12 ne može pretvoriti u ovaj aktivni oblik, mutaza neće moći funkcionirati.[8]
Progresija
[uredi | uredi izvor]Iako ne postoje različite faze bolesti, metilmalonska acidemija je napredujuće stanje; simptomi ovog poremećaja se pojačavaju kako se koncentracija metilmalonske kiseline povećava. Ako se proteini i masti ne uklone iz ishrane, ovo nakupljanje može dovesti do nepopravljivog oštećenja bubrega ili jetre i na kraju smrti.[4]
Dijagnoza
[uredi | uredi izvor]Jedan od, ako ne i najčešći oblik organske acidemije,[14] metilmalonska acidemija nije očigledna pri rođenju jer se simptomi obično ne pojavljuju sve dok se u ishranu bebe ne dodaju proteini.[4] Zbog toga se simptomi obično manifestuju bilo kada u prvoj godini života.[14] Zbog težine i brzine u kojoj ovaj poremećaj može uzrokovati komplikacije ako se ne dijagnosticira, skrining na metilmalonsku acidemiju često je uključen u skrininškipregled novorođenčeta.[4][15]
Zbog nemogućnosti potpunog razlaganja aminokiselina, nusprodukt probave proteina, spoj metilmalonska kiselina, nalazi se u nesrazmjernoj koncentraciji u krvi i urinu oboljelih. Ovi abnormalni nivoi koriste se kao glavni dijagnostički kriteriji za dijagnosticiranje poremećaja. Ovaj poremećaj se obično utvrđuje analizom mokraće ili krvnog panela.[14] Na prisustvo metilmalonske acidemije može se posumnjati i putem korištenje CT ili MRI skeniranja]] ili testa na amonijak; međutim ovi testovi nikako nisu specifični i zahtijevaju kliničku i metaboličku/korelaciju.[4] Povišeni nivoi amonijaka, glicina i ketonska tijela također mogu biti prisutni u krvi i urinu.[7]
Tipovi
[uredi | uredi izvor]Metilmalonska acidemija ima različite dijagnoze, potrebe liječenja i prognoze, koje su određene specifičnom genetičkom mutacijom koja uzrokuje nasljedni oblik poremećaja.[5] Za metilmalonsku acidemiju odgovorni su sljedeći su poznati genotipovi:
| OMIM | Naziv | Gen |
|---|---|---|
| OMIM: 251100 | cblA tip | MMAA |
| OMIM: 251110 | cblB tip | MMAB |
| OMIM: 277400 | cblC tip | MMACHC |
| OMIM: 277410 | cblD tip | MMADHC[16] |
| OMIM: 277380 | cblF tip | LMBRD1[17] |
| OMIM: 251000 | MUT tip | MUT |
Tip MUT se dalje može podijeliti na mut0 i mut-podtipove, pri čemu mut0 karakterizira potpuni nedostatak metilmalonil-CoA mutaze i teži simptomi i mut- karakterizira smanjena količina mutazne aktivnosti.[6]
Utvrđeno je da mut –, cblB i cblA verzijuće metilmalonske acidemije reaguju na kobalamin. Mut0 je varijanta koja ne reaguje.[6]
Liječenje
[uredi | uredi izvor]Dijeta
[uredi | uredi izvor]Liječenje svih oblika ovog stanja prvenstveno se oslanja na niskoproteinsku dijetu, a ovisno o tome od koje varijante poremećaja osoba boluje, razne dijetetske suplemente. Sve varijante reaguju na levo izomere karnitina, jer nepravilna razgradnja zahvaćenih supstanci dovodi do toga da oboljeli razvijaju nedostatak karnitina. Karnitin također pomaže u uklanjanju acil-CoA, čije je nakupljanje uobičajeno u dijetama s niskim sadržajem proteina, pretvarajući ga u acil-karnitin koji se može izlučiti urinom. Iako svi oblici metilmalonil acidemije ne reagiraju na kobalamin, suplementi cijanokobalamina koriste se često u liječenju prve linije za ovaj poremećaj.[12] Ako se pokaže da pogođeni reagiraju i na suplemente kobalamina i karnitina, onda možda im je moguće da unose supstance koje uključuju male količine problematičnih aminokiselina: izoleucin, treonin, metionin i valin bez izazivanja napada.[4]
Hirurški
[uredi | uredi izvor]Ekstremniji tretman uključuje transplantaciju bubrega ili jetre od donora bez tog stanja. Strani organi će proizvesti funkcionalnu verziju defektnih enzima i probaviti metilmalonsku kiselinu, ali svi nedostaci transplantacije organa su naravno primjenjivi u ovoj situaciji.[4] Postoje dokazi koji upućuju da centralni nervni sistem može metabolisati metilmalonil-CoA u sistemu izolovanom od ostatka tijla. Ako je to slučaj, transplantacija možda neće poništiti neurološke učinke metilmalonske kiseline prije transplantacije ili spriječiti daljnje oštećenje mozga kontinuiranim nagomilavanjem.[12]
Prognoza
[uredi | uredi izvor]Prognoza varira ovisno o ozbiljnosti stanja i individualnom odgovoru na liječenje. Prognoza je tipski bolja za one sa varijantama koje reaguju na kobalamin, a ne obećavajuća kod onih koji pate od varijanti koje ne reaguju na kobalamin.[12] Blaže varijante imaju veću učestalost pojavljivanja u populaciji od težih.[14] Čak i uz modifikaciju ishrane i kontinuiranu medicinsku njegu, možda neće biti moguće spriječiti neurološka oštećenja kod osoba s acidemijom koja ne reagira.[12] Bez odgovarajućeg liječenja ili dijagnoze , nije neuobičajeno da prvi acidemijski napad bude fatalan.[4]
Unatoč ovim izazovima, otkako je prvi put identificirano 1967. godine, liječenje i razumijevanje ovog stanja poboljšali su se do te mjere da nije nečuveno da čak i oni s nereagirajućim oblicima metilmalonske acidemije mogu doživjeti odraslu dob, pa čak i nositi i sigurno rađati djecu.
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]- Kombinovana malonska i metilmalonska acidurija (CMAMMA)
- Izovalerična acidemija
- Propionska acidemija
- Bolest urina s mirisom javorovog sirupa
Napomene
[uredi | uredi izvor]- ^ Nazivi metilmalonska acidemija i metilmalonska acidurija, koji se ponekad pišu i kao lingvističk spoj (metilmalononskacidemija i metilmalonacidurija), koriste sufikse –emija]] i –urija]] i doslovno znače "[višak] metilmalonske kiseline u krvi" i "[višak] metilmalonske kiseline u mokraći; koriste se za označavanje i nalaza analize tečnosti i entiteta bolesti koji ih uzrokuje.
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ Radmanesh, A; Zaman, T; Ghanaati, H; Molaei, S; Robertson, Rl; Zamani, Aa (juli 2008). "Methylmalonic acidemia: brain imaging findings in 52 children and a review of the literature". Pediatric Radiology. 38 (10): 1054–61. doi:10.1007/s00247-008-0940-8. PMID 18636250. S2CID 24915585.
- ^ "MMA Study: FAQ About Our Study". genome.gov. Pristupljeno 26. 4. 2016.
- ^ Dionisi-Vici C, Deodato F, Raschinger W, Rhead W, Wilcken B (2006). "Classical organic acidurias, propionic aciduria, methylmalonic aciduria, and isovaleric aciduria: long-term outcome and effects of expanded newborn screening using tandem mass spectrometry". J Inherit Metab Dis. 29 (2–3): 383–389. doi:10.1007/s10545-006-0278-z. PMID 16763906. S2CID 19710669.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r "Methylmalonic acidemia: MedlinePlus Medical Encyclopedia". www.nlm.nih.gov. Pristupljeno 27. 10. 2015.
- ^ a b Matsui, Sm; Mahoney, Mj; Rosenberg, Le (april 1983). "The natural history of the inherited methylmalonic acidemias" (Free full text). The New England Journal of Medicine. 308 (15): 857–61. doi:10.1056/NEJM198304143081501. ISSN 0028-4793. PMID 6132336.
- ^ a b c "MMA Study: General Information". www.genome.gov. Pristupljeno 3. 11. 2015.
- ^ a b c d e f g h i j k "Acidemia, Methylmalonic - NORD (National Organization for Rare Disorders)". NORD (National Organization for Rare Disorders) (jezik: engleski). Pristupljeno 29. 10. 2015.
- ^ a b c d e f g h i j k l m "Methylmalonic acidemia". Genetics Home Reference. 26. 10. 2015. Pristupljeno 2. 11. 2015.
- ^ Sakomoto O, Ohura T, Matsubara Y, Takayanagi M, Tsuchiya S (2007). "Mutation and haplotype analyses of the MUT gene in Japanese patients with methylmalonic acidemia". Journal of Human Genetics. 52 (1): 48–55. doi:10.1007/s10038-006-0077-2. PMID 17075691.
- ^ Higginbottom MC, Sweetman L, Nyhan WL (1978). "A syndrome of methylmalonic aciduria, homocystinuria, megaloblastic anemia and neurological abnormalities in a vitamin B12-deficient breast-fed infant of a strict vegetarian". N Engl J Med. 299 (7): 317–323. doi:10.1056/NEJM197808172990701. PMID 683264.
- ^ http://www.biology.arizona.edu/biochemistry/problem_sets/b12/04t.html
Vitamin B12 deficiency - The methylmalonic aciduria connection - ^ a b c d e "Methylmalonic Acidemia: Brief Overview of Methylmalonic Acidemia, Etiology and Neuropathology, Evaluation of Methylmalonic Acidemia". 5. 3. 2019. journal zahtijeva
|journal=(pomoć) - ^ "OMIM Entry- # 251120 - METHYLMALONYL-CoA EPIMERASE DEFICIENCY". www.omim.org. Pristupljeno 11. 11. 2015.
- ^ a b c d Saini, N (mart 2015). "Methylmalonic acidemia mimicking diabetic ketoacidosis and septic shock in infants". Indian Journal of Critical Care Medicine. 19 (3): 183–185. doi:10.4103/0972-5229.152776. PMC 4366921. PMID 25810618.
- ^ Kimberly G Lee. "Newborn screening tests". nih.gov. Division of Neonatology, Medical University of South Carolina, Charleston, SC. Review provided VeriMed Healthcare Network. Also reviewed by David Zieve, MD, MHA, Isla Ogilvie, PhD, and the A.D.A.M. Editorial team. Pristupljeno 26. 4. 2016.
- ^ Coelho D, Suormala T, Stucki M, Lerner-Ellis JP, Rosenblatt DS, Newbold RF, Baumgartner MR, Fowler B (2008). "Gene identification for the cblD defect of vitamin B12 metabolism". N Engl J Med. 358 (14): 1454–64. doi:10.1056/NEJMoa072200. PMID 18385497.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ^ Rutsch F, Gailus S, Miousse IR, Suormala T, Sagné C, Toliat MR, Nürnberg G, Wittkampf T, Buers I, Sharifi A, Stucki M, Becker C, Baumgartner M, Robenek H, Marquardt T, Höhne W, Gasnier B, Rosenblatt DS, Fowler B, Nürnberg P (Feb 2009). "Identification of a putative lysosomal cobalamin exporter altered in the cblF defect of vitamin B12 metabolism". Nat Genet. 41 (2): 234–9. doi:10.1038/ng.294. PMID 19136951. S2CID 28006539.
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- GeneReviews article on Methylmalonic Acidemia
- GeneReviews article on Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism